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Verfahren zur Herstellung von 5-Aralkylamino-9-ldialkylaminobenzo-
[a] -phenoxazimen
Die Erfindung betrifft die Herstellung von 5-Aralkylamino-9-dialkylamino-benzo-[a]-phenoxazimen.
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5-Benzylamino-9-diäthylamino-benzo-[a]-phenoxazim ist schon als blauer
Farbstoff hergestellt worden.
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Diese Verbindung besitzt eine gewisse Aktivität gegenüber Tuberkelbazillen.
Für die Differentialfärbung von Fettgeweben in vivo ist sie im wesentliclren ungeeignet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wurde nun gefunden, daß solche j-Benzylamino-g-dialkylamino-benzo-[a]-phenoxazime,
die als Substituenten der gständigen Aminogruppe einen Alkylrest mit mit 3 bis 6
Kohlenwasserstoffatomen und einen weiteren mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen enthalten,
eine beträchtlich gesteigerte Antituberkulose-Åktivität zeigen; hierbei wird ein
sehr ausgeprägter Spitzenwert erhalten, wenn beide Alkylgruppen 4 Kohlenstoffatome
besitzen. Die längerkettigen Alkylgruppen am Stickstoff in 9-Stellung verleihen
den Verbindungen außerdem die Fähigkeit, vorzugsweise fette Gewebe bei lebenden
Tieren, z. B. bei der Maus, anzufärben, und machen die Verbindungen für biologische
Untersuchungen wertvoll. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine sehr
wirksame Differentialfärbung möglich.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer freien Basen
durch folgende Formel dar gestellt werden:
In dieser Formel bedeuten R1 und R2 Alkylreste mit 3 bis 6 bzw. 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R3 einen Phenylrest, der durch Halogen, einen niedrigmolekularen Alkylrest oder
Alkoxyrest oder den Methylendioxyrest substituiert sein kann, und R4 und R5 Wasserstoffatome
oder niedrigmolekulare Alkylreste.
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Da die Verbindungen Basen sind, sind sie zurBildung von Additionssalzen
mit gewöhnlichen starken Säuren, wie der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure und Phosphorsäure, befähigt.
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Es wurden bereits verschiedene Formulierungen für die Salzform vorgeschlagen,
jedoch wird die nachstehend angegebene Formel für Salze einwertiger Säuren bevorzugt,
die dem experimentellen Befund am besten zu entsprechen scheint:
In dieser Formel bedeutet X das Säureanion. Es sei erwähnt, daß die Erfindung auf
keinerlei Theorie über die genaue Strukturform der Additionssalze beschränkt sein
soll. Die vorstehend angegebene Formel wird lediglich aus Zweckmäßigkeitsgründen
benutzt. Auch andere Formulierungeri, in denen das Anion an den Ringsauerstoff gebunden
ist, sind vorgeschlagen worden.
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Die folgende Tabelle zeigt die relative Antituberkulose-Aktivität
von drei typischen, unter die allgemeine Formel (I) fallenden Verbindungsgruppen
bei Verabreichung an Mäuse, die mit einem Bazillenstamm der Rindertuberkulose infiziert
worden waren.
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Die Aktivitäten sind auf die Aktivität der- 5-Benzylamino-9-diäthylaminoverbindungen
bezogen.
| R, | R2 |
| Zahl |
| der Kohlenstoff- \g=>CM3 | \\0H3 Cl |
| atome - |
| I I 0,25 0,5 0,5 |
| 2 2 I,O 0,5 1,0 |
| 3 3 2,0 2,0 4,0 |
| 4 4 8,o 4,0 8,o |
| 5 5 2,0 1,0 4,0 |
| 6 6 1,0 0,25 1,0 |
Die aktivsten Verbindungen, z. B. diejenigen, in denen R1 und R2 3 und 4 Kohlenstoffatome
enthalten,. besitzen eine Aktivität bei Mäusen, die wesentlich -größer als die Aktivität
von Streptomycin ist. Die Antituberkulose-Aktivität hängt in erster Linie von der
Gesamtzahl der Kohlenstoffatome ab, die durch R1 und R2 dargestellt wird. Während
es sich zeigte, daß die Dihexylaminoverbindungen im allgemeinen den Diäthylaminoverbindungen
unterlegen oder nicht überlegen sind, zeigen Verbindungen mit Resten, wie Äthylhexyl
oder Propylhexyl, Aktivitäten, die beträchtlich höher sind. Aus der Tabelle ist
ersichtlich, daß die Aktivität mit dem Substituenten R3 etwas variiert. Andere typische
Verbindungen, die ebenfalls erhöhte Aktivitäten innerhalb ihrer Verbindungsreihe
zeigen, sind diejenigen, in denen R3
bedeutet. Verbindungen, in denen Rs
bedeutet, sind etwas weniger aktiv.
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Der stark ausgeprägte Spitzenwert bei der Antituberkulose-Aktivität
der 9-Dibutylaminoverbindung ist durchaus verschieden von dem Fall der entsprechenden
in Patent 9in540 beschriebenen und beanspruchten 5-Arylaminoverbindungen, wo die
9-Dipropylaminoverbindungen den größten Wert besaßen und die Dibutylaminoverbindung
nicht besser als die Diäthylaminoverbindung war. Es ist nicht bekannt, weshalb bei
den erfindungsgemäßen Verbindungen ein völlig verschiedener Wert für die maximale
Aktivität gefunden wird. Die Antituberkulose-Aktivität variiert mit der Strukturänderung
bei beiden Verbindungsreihen in verschiedener Weise. Es ist nicht bekannt, warum
bei den beiden verschiedenen Verbindungsreihen verschieden ausgeprägte Spitzenwerte
für die maximale Aktivität gefunden werden; es ist daher nicht beabsichtigt, die
vorliegende Erfindung auf irgendeine Theorie über das Zustandekommen der überraschend
hohen Antituberkulose-Aktivität bei bestimmten Strukturen zu beschränken. Es ist
auch nicht bekannt, warum die erfindungsgemäßen Verbindungen sowohl in Form ihrer
freien Basen als auch in Form ihrer Salze für die Differentialfärbung von Geweben
in vivo durch einfachen Zusatz zum tierischen Futter mit Vorteil vew vendet werden
können. Der Mechanismus, nach dem diese unter-
scheidende Gewebsfärbung
eintritt, ist bis jetzt nicht bekannt; es scheint jedoch gesichert zu sein, daß
die Farbe mindestens zum Teil in der Blutbahn transportiert wird. Die Erfindung
ist deshalb auch auf keine Therorie über das Zustandekommen der wirksamen Differentialfärbung
beschränkt, obwohl sie zur Verwendung eines wichtigen Hilfsmittels für den Tierversuch
geführt hat.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von 5- Aralkylamino-9
- dialkylamino -benzo-[a]-phenoxazimen der allgemeinen Formel (I) und deren Phenazoxoniumsalzen
besteht darin, daß man ein 2-Nitroso-s-dialkylamino-phenol der Formel
in Gegenwart einer starken Säure bzw. ein Salz dieser Verbindung mit einer starken
Säure mit einem substituierten Naphthylamin der Formel
oder ein 2-Amino-5-dialkylamino-phenol der Formel
in Gegenwart einer starken Säure bzw. ein Salz dieser Verbindung mit einer starken
Säure mit einem o-Chinonderivat eines substituierten Naphthylamins der Formel
am Rückfluß erhitzt und gewünschtenfalls das entstehende Säureadditionssalz neutralisiert,
um die freie Base herzustellen.
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Die Reste R1, R2, R3, R4 und R5 dieser Formeln haben die oben angegebene
Bedeutung Die beiden alternativen Arbeitsweisen können allgemein durch die folgenden
Gleichungen, welche die Herstellung der 5-Benzylaminoverbindungen erläutern, wiedergegeben
werden:
| /\ f + t Säure |
| ii -OH \2 |
| R2 ~~ |
| 6 NOCH, % |
| Säureadditionssalz von |
| R,N-9IN i#\½ |
| k2 X NCH2 |
| R2 |
| R2 + OOO¼½\/ Säure |
| 0/NHCH2 < |
| Säureadditionssalz von |
| yN |
| R2xN\X\o/XMN C H2 - |
| 2 |
Die zuerst genannte Arbeitsweise ist für die Herstellung der meisten dieser Verbindungen
bevorzugt, weil das einfache N-Aralkylnaphthylamin verwendet wird, das leichter
als die entsprechenden o-Chinone hergestellt werden kann.
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Im folgenden soll das erfindungsgemäße Verfahren an Hand von einigen
Ausführungsbeispielen näher erläutert werden. Wenn nicht anders angegeben, bedeuten
die Teile Gewichtsteile.
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Beispiel I 5-Benzylamino-9-dipropylaminobenzo-[al-phenazoxonium-chlorid
Zu einer Suspension von II7 Teilen N-Benzyla-naphthylamin in 600 Teilen Äthylalkohol
werden 194 Teile 2-Nitroso-5-dipropylamino-phenol-hydrochlorid, hergestellt durch
Allcylierung von 3-Aminophenol mit Propylbromid und Nitrosieren des entstehenden
Produktes mit NaNO2 in wäßriger Säurelösung, und einige Tropfen konzentrierter Salzsäure
gegeben. Das Ganze wird dann unter Rühren während einer Gesamtdauer von etwa 3 Stunden
auf Rückfluß temperatur erhitzt; während dieser Zeit ändert sich die Farbe über
Braun und Grün in intensives Blau.
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Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene, glänzende, grüne, aus dem
Chloridsalz bestehende Produkt durch Filtrieren abgetrennt und durch Umkristallisieren
aus Essigsäure gereinigtr wobei mindestens 2,5 Teile Essigsäure auf I Teil. des
Produktes verwendet werden.
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Die Base wird durch Behandlung einer äthanolischen Aufschlämmung
oder Suspension des Chlorids mit wäßriger Ammoniumhydroxydlösung hergestellt.
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Die Base wird als rötlichbrauner fester Stoff erhalten, der in äthanolischer
Lösung eine rötliche Farbe zeigt.
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Eine äthanolische Lösung des Chlorids zeigt eine intensive blaue
Farbe mit einem Absorptionsmaximum bei etwa 645 m, æ, spektrophotometrisch gemessen.
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Eine äthanolische Lösung der Base zeigt eine rote -Farbe mit einem
Absorptionsmaximum bei etwa 518 mµ, spektrophotometrisch bestimmt.
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Beispiel 2 5-(4-Methylbenzylamino)-9-dipropylamino-benzo-[a]-phenazoxonium-chlorid
Es wird, wie in Beispiel 1 angegeben, gearbeitet, mit der Ausnahme, daß I24 Teile
N-(p-Methylbenzyl)-a-naphthylamin an Stelle von 117 Teilen N-Benzyla-naphthylamin
verwendet werden.
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Die Eigenschaften des 4-methylsubstituierten Derivats - sind denen
des im Beispiel 1 beschriebenen Phenylderivats ähnlich.
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Das in diesem Beispiel verwendete, N-(p-Methylbenzyl)-a-naphthylamin
vom F. etwa 66 bis 67" wird durch Reduktion von N- (p-Methylbenzal) -a-naphthylamin
mit Magnesiumspänen in Methanol hergestellt, das seinerseits durch Behandlung von
p-Toluylaldehyd 1 mit a-Naphthylamin in alkoholischer Lösung bei Rückflußtemperatur
erhalten wurde.
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Beispiel 3 5-(4-Chlorbenzylamino)-9-dipropylamino-benzo-[a]-phneazoxonium-chlorid
Es w xd, wie in Beispiel 1 angegeben, gearbeitet, jedoch werden I34 Teile N-(p-Chlorbenzyl)-a-naphthylamin
an Stelle von II7 Teilen N-Benzyl-a-naph thylamin verwendet.
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Bei Zugabe von überschüssiger Ammoniumhydroxydlösung zur blauen alkoholischen
Lösung des Salzes des Reaktionsproduktes fällt die gebildete rotbraune Base aus.
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Beispiel 4 5-(3,4-Methylendioxybenzylamino)-9-dipropylamino-benzo-[a]-phenazoxonium-chlorid
Es wird, wie in Beispiel 1 angegeben, gearbeitet, jedoch werden 139 Teile N-(3,
4-Methylendioxybenzyl)-a-naphthylamin an Stelle von II7 Teilen N-Ben zyl-a-naphthylamin
verwendet.
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Das N-(3, 4-Methylendioxybenzyl)-a-naphthylamin, das einen Schmelzpunkt
von etwa 65 bis 67" aufweist, wird wie folgt hergestellt: Zu einer Suspension von
275 Teilen N-(3, 4-Methylen-dioxybenzal)-a-naphthylamin in 8ooo: Teilen Methylalkohol
werden 420 Teile Magnesiumspäne in kleinen Anteilen zugesetzt, wobei die gesamte
Mischung am Rückflußkühler erhitzt wird. Der überschüssige Methylalkohol wird dann
durch Destillation entfernt und das Benzylnaphthylaminderivat durch Behandlung mit
Essigsäure und Wasser erhalten; diese Behandlung bewirkt die Auflösung der Magnesiumverbindungen,
wobei das wasserunlösliche N-(3, 4-Methylendioxybenzyl)-a-naphthylamin zurückbleibt.
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Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt.
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Beispiel 5 5-(2-Chlorbenzylamino)-9-dipropylamino-benzo.
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Ta] -phenazoxonium-chlorid
Es wird, wie in Beispiel 1 angegeben, gearbeitet, jedoch werden I34 Teile N-(o-Chlorbenzyl)-a-naphthylamin
an Stelle von II7 Teilen N-Benzyl-a-naphthylamin verwendet.
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In alkoholischer oder essigsaurer Lösung zeigt das Produkt eine blaue
Farbe. Die Zugabe von Ammonlumhydroxydlösung zu einer alkoholischen Lösung des Salzes
ergibt eine bräunlichrote Lösung der Base; in fester Form wird die Base als dunkelrotbraunes
Material gewonnen.
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Das'bei der Herstellung verwendete o-Chlorbenzylnaphthylamin besitzt
einen Schmelzpunkt von etwa 110 bis 1120 und wird durch Reduktion von Chlorbenzal)-a-naphthylamin
mit Magnesiumspänen in Methylalkohol unter Verwendung einer ähnlichen Methode, wie
der in Beispiel 4 für die Herstellung von N-(3, 4-Methylendioxybenzyl) -a-naphthylamin
beschrieben, gewonnen.
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Beispiel 6 s-Benzylamino-g-dipropylaminobenzo-[a]-phenazoxonium-chlorid
Zu ungefähr 3000 Teilen Äthylalkohol werden 281 Teile 2-Amino-5-dipropylamino-phenol-dihydrochlorid,
das durch Reduktion des 2-Nitroso-5-dipropylaminophenolhydrochlorids von Beispiels
inStannochloridlösung erhalten wurde, und 263 Teile 4-Benzylamino-I, 2-naphthochinon
zugegeben. Die Mischung wird etwa 1212 bis 2 Stunden unter gelegentlichem Rühren
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Es wird eine intensiv blaue Lösung erhalten, aus
der beim Abkühlen ein glänzend grünes, festes Produkt ausfällt. Dieses kristalline
Material, das ein Chloridsalz darstellt, wird durch Filtrieren abgetrennt und kann
durch Umkristallisieren aus Essigsäure gereinigt werden.
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Das grüne Produkt ist in Äthylalkohol mit tiefblauer Farbe etwas
löslich. Die Base wird durch Behandlung einer Aufschlämmung des Chloridsalzes in
Alkohol mit überschüssigem Ammoniumhydroxyd gebildet. Die rotbraune feste Base zeigt
zuweilen die Neigung, sich beim Aufbewahren zu zersetzen; daher ist ein Salz der
Base, z. B. das Chlorid, viel leichter zu handhaben. Das erhaltene Reaktionsprodukt
ist identisch mit dem Produkt, das bei Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen
Verfahrens erhalten wird.
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Beispiel 7 5-Renzylamino-9-dibutylaminobenzo-[a]-phenazoxonium-chlorid
Durch Butylieren von 3-Aminophenol mit Butylbromid und Nitrosieren des entstehenden
Produktes mit NaNO, in alkoholischer Lösung in Gegenwart von H C1 wurde 2-Nitroso-5-dibutylaminophenolhydrochlorid
hergestellt. 115 Teile 2-Nitroso-5-dibutylaminophenol-hydrochlorid werden langsam
zu einer Lösung von 62 Teilen N-Benzyl-a-naphthylamin in 400 Teilen Äthylalkohol
zugesetzt und das Ganze 2 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das
grüne, feste Produkt, das sich beim Abkühlen der Reaktionsmischung bildet, wird
durch Filtrieren abgetrennt und durch Umkristallisieren aus etwa 500 Teilen Äthylalkohol
gereinigt. Dieses Produkt, das ein Chloridsalz darstellt, wird als glänzend grünes,
kristallines MateIial erhalten, das in alkoholischer Lösung eine intensive blaue
Farbe aufweist. Diese Lösung zeigt ein Absorptionsmaximum bei etwa 647 mit, spektrophotometrisch
gemessen. Eine äthanolische Lösung der frisch hergestellten Base zeigt ein Absorptionsmaximum
bei etwa 5Ig m, u.
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Die Base dieses Produktes wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxydlösung
zu einer alkoholischen Suspension oder Lösung des oben angegebenen Chlorids gebildet,
wobei die Base als rotbrauner fester Körper erhalten wird. Diese Base zeigt in fester
Form die Neigung, sich zu zersetzen, und deshalb ist ein Salz dieser Base, z. B.
das Chlorid, bevorzugt, wenn das Material längere Zeit aufbewahrt werden soll.
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Iselsplel b 5-(4-Methylbenzylamino)-9-dibutylamino-benzo-[a]-phenazoxnium-chlorid
Dieses Produkt und die entsprechende Base werden in gleicher Weise
erhalten, wie im Beispiel 7 an- -gegeben, mit der Ausnahme, daß 65 Teile N-(p-Methylbenzyl)-a-naphthylamin
an Stelle von 62 Teilen N-Benzyl-a-naphthylamin verwendet werden.
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Beispiel g 5- (4-Chlorbenzylamino) -9-dibutylamino-benzo- [a] thenazöxonium-chlorid
Dieses Produkt und die entsprechende Base werden in der in Beispiel 7 beschriebenen
Weise hergestellt, jedoch werden 7I Teile N- (p-Chlorbenzyl) -a-naphthylamin an
Stelle von 62 Teilen N-Benzyl-a-naphthylamin verwendet.
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Beispiel 10 5 - (3, 4-Methylendioxybenzylamino)-g-dibutylamino-benzo-[a]-phenazoxonium-nitrat
II5 Teile von 2-Nitroso-5-dibutylaminophenolhydrochlorid, die nach dem Verfahren
von Beispiel'7 hergestellt wurden, werden langsam zu einer Lösung von 73 Teilen
N-(3, 4 - Methylendioxybenzyl) -a-naphthylamin in 400 Teilen Äthylalkohol zugesetzt
und das Ganze 2 Stunden unter Rühren auf Rückfluß temperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen
der Reaktionsmischung werden etwa 30 Teile Salpetersäure unter Rühren zugegeben,
wodurch das Nitrat ausfällt.
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Nachdem das Nitrat durch Filtrieren abgetrennt worden ist, wird es
durch Umkristallisieren aus etwa 1000 Teilen Äthylalkohol gereinigt.
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Die Base dieses Produktes wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxydlösung
zu einer Aufschlämmung des Nitrats in Alkohol erhalten.
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Beispiel II 5-Benzylamino-9-diamylaminobenzo-0a]-phenazoxonium-chlorid
31,5 Teile 2-Nitroso-5-diamylamino-phenol-hydrochlorid, das nach dem Verfahren von
Beispiel 7 aus 3-Aminophenol und Amylbromid hergestellt war, werden langsam zu einer
Lösung von 15,4 Teilen N-Benzyl-a-naphthylamin-in 100 Teilen Alkohol hinzugefügt.
Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt und etwa I5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt und filtriert.
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Das Produkt wird nach dem Umkristallisieren aus 50 Teilen Äthylalkohol
als dunkelrotes, kristallines Material erhalten. Dieses Produkt gibt eine blaue
Lösung in Alkohol und ist im Wasser unlöslich.
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Eine Mischung aus 14,6 Teilen 5-Benzylaminog-diamylamino-benzo-[a]-phenazoxonium-chlorid
und 100 Teilen Alkohol wird mäßig erwärmt und mit etwa 3 Teilen konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung
(die im Überschuß anwesend ist) behandelt.
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Während dieser Herstellung wird die Mischung kräftig gerührt. Die
Base, ein dunkler, fester Stoff, wird durch Filtrieren erhalten und ist in Butanol
löslich, in Methanol und Äthanol wenig löslich und in Wasser unlöslich. Die Base
ist unbeständig und zersetzt sich langsam beim Stehen unter Bildung einer schwarzen,
zähen, übelriechenden Masse.
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Beispiel I2 5- (4- Chlorbenzylamino) -9- damylamino -benzo- [a] -phenazoxonium-chlorid
Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise, wie in Beispiel 11 beschrieben, hergestellt,
mit der Ausnahme, daß in diesem Fall I7, 6 Teile N-(p-Chlorbenzyl)-a-naphthylamin
an Stelle von 15,4 Teilen N-Benzyla-naphthylamin verwendet werden.
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Es wird das gereinigte Chlorid erhalten; es löst sich in Alkohol
mit blauer Farbe.
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Eine Mischung aus 17,7 Teilen 5-(4-Chlorbenzylamino)-g- diamylamino-
benzo- [a]-phenazoxoniumchlorid und 350 Teilen Alkohol wird mäßig erwärmt und filtriert;
zu dem Filtrat werden 20 Teile konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung unter kräftigem
Rühren hinzugefügt, nach dem Filtrieren wird die braungrfine Base vom F. etwa 74
bis 75" erhalten.
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Diese Base ist unbeständig und zersetzt sich allmählich in eine schwarze,
teerige, übelriechende Masse.
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Beispiel I3 5- (4-Methylbenzylamino)-9-diamylaminobenzo-ea] -phenazoxonium-nitrat
Eine Lösung von 12,5 Teilen 3-Diamylamino-phenol, 35 Teilen Äthylalkohol und 15
Teilen konzentrierter Salzsäure wird auf 5° abgekühlt und mit 3,8 Teilen Natriumnitrit
im Verlauf von etwa 2 Stunden behandelt. Nachdem etwa eine weitere 1/2 Stunde gerührt
wurde, wird die Mischung filtriert und das Filtrat zu einer Lösung von 8,2 Teilen
N-(p-Methylbenzyl)-a-naphthylamin in 50 Teilen Äthylalkohol zugesetzt.
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Die erhaltene Lösung wird etwa 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann
etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und danach im Eisschrank stehen gelassen.
Nach dem Zusatz von 25 Teilen 6n-Salpetersäure erhält man das Nitrat als grünen,
festen Stoff.
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Das Nitrat besitzt nach dem Trocknen und Mahlen eine rotbraune Farbe;
es ist in Alkohol löslich und in Wasser unlöslich.
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Beispiel 14 5- (4-Methoxybenzylamino)-9-diamylaminobenzo-[a]-phenazoxonium-chlorid
3I,5 Teile 2-Nitroso-5-diamylamino-phenol-hydrochIorid, das nach dem Verfahren von
Beispiel II hergestellt wurde, werden langsam zu einer Lösung von I7,4 Teilen N-(p-Methoxybenzyl)-a-naphthylamin
in 100 Teilen Äthylalkohol zugesetzt. Man erhitzt etwa 1 Stunde unter Rückfluß,
rührt dann etwa I5 Stunden bei Raumtemperatur und läßt dann die Lösung stehen. Der
Alkohol verdampft, wodurch sich das Produkt verfestigt; es ist unlöslich in Wasser,
wenig löslich in Benzol, ziemlich löslich in Dioxan und löslich in Alkohol.
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Beispiel 15 5-Benzylamino-g-äthylpropylaminobenzo- [a] -phenazoxonium-chlorid
Eine 600 Teile Äthylalkohol, 117 Teile N-Benzyla-naphthylamin und 7 Teile konzentrierte
Salzsäure enthaltende Lösung wird bis zu ihrem Siedepunkt erhitzt. Zu der warmen
Lösung werden 184 Teile 2-Nitroso-5-äthylpropylaminophenolhydrochlorid, das durch
Alkylieren von 3-Äthylaminophenol mit Propylbromid und Nitrosieren mit Nach, in
wäßriger Säurelösung hergestellt wurde, zugegeben und das Ganze unter Rühren etwa
3 Stunden auf Rückfluß temperatur erhitzt.
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Nach dem Abkühlen im Eisbad fällt das Produkt als glänzend grüner,
fester Stoff aus und wird durch Filtrieren abgetrennt und durch Umkristallisieren
aus etwa 2000 Teilen Essigsäure gereinigt.
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Wenn man das Chlorid in Äthylalkohol löst, erhält man eine intensiv
blaue Lösung. Der Zusatz einer alkalischen Verbindung zu der Lösung bewirkt eine
Farbänderung nach Rot unter gleichzeitigem Freie setzen der Base.
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Beispiel I6 5-(4-Chlorbenzylamino)-9-äthylpropylamin benzo- [a] -phenazoxonium-chlorid
Es wird, wie in Beispiel 1 angegeben, gearbeitet, jedoch werden I34 Teile N- (4-Chlorbenzyl)
-a-naphthylamin an Stelle von II7 Teilen N-Benzyl-a-naphthylamin verwendet.
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Beispiel I7 5-B enzylamino-9-äthylhexylamino benzo-[a]-phenazoxonium-chlorid
28,7 Teile 2-Nitroso-5- (äthylhexyl) -aminophenolhydrochlorid, das aus 3-Aminophenol
durch stufenweise Alkylierung mit Hexylbromid und Äthylbromid und anschließende
Nitrosierung mit NaN O2 hergestellt wurde, werden zu einer unter Rückfluß siedenden
Lösung von I5;4 Teilen N-Benzyl-a-naphthylamin in 100 Teilen Äthylalkohol im Verlaufe
von etwa 40 Minuten hinzugefügt. Man erhitzt die Mischung eine weitere Stunde unter
Rückfluß, läßt sie dann etwa 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen und filtriert.
Nach dem Umkristallisieren aus 300 Teilen Eisessig wird das Produkt als grüner kristallinerZ
fester Stoff erhalten, der in Wasser unlöslich und in Alkohol mit blauer Farbe löslich
ist.
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Beispiel I8 5- (4-Chlorbenzylamino) -9-äthylhexylaminobenzo-[a] -phenazoxonium-chlorid
Diese Verbindung wird in ähnlicher Weise hergestellt, wie in Beispiel 17 angegeben,
mit der Ausnahme, daß in diesem Falle 17,6 Teile N-(p-Chlorbenzyl)-a-naphthylamin
an Stelle von 15,4 Teilen N-Benzyla-naphthylamin verwendet werden.
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Das grüne, kristalline Chlorid wird zur Reinigung aus heißer Ameisensäure
umkristallisiert. Es ist in Wasser unlöslich und in Alkohol unter Bildung einer
blauen Lösung löslich.
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Beispiel -Ig 5-(4-Chlorbenzylamino)-g-äthylpropylamino-Io-methyl-benzo-[a]-phen
azoxonium-chlorid
Durch Alkylieren von N-Äthyl-o-toluidin mit Propylbromid, Sulfonierung des entstehenden
Produktes mit 20 /, Oleum und Umwandeln in die entsprechenden Phenolderivate durch
Schmelzen mit Kaliumhydroxyd wurde 2-Nitroso-4-methyl-5-äthylpropylaminophenol hergestellt.
Zu einer Suspension von 267 Teilen N-(p-Chlorbenzyl) -a-naphthylamin in I500 Teilen
Äthylalkohol werden 488 Teile 2-Nitroso-4-methyl-5-äthylpropylaminophenol-hydrochlorid
zugegeben.
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Die Mischung wird dann etwa 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt,
dann wird die tiefblaue Lösung gekühlt und im Eisschrank aufbewahrt. Das Produkt
scheidet sich langsam ab und wird in Form eines Gemisches von grünem, glänzendem,
festem Stoff und etwas blauem, festem Produkt abgetrennt.
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Das gereinigte Chlorid wird durch Umkristallisieren aus Essigsäure
erhalten.
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Das Produkt ist in Äthylalkohol genügend löslich, um eine tiefblaue
Lösung zu bilden. Durch Zusatz von wäßriger Ammoniaklösung wird die Base in Freiheit
gesetzt unter Bildung einer rötlichbraunen Lösung.
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Der Zusatz eines kleinen Überschusses von Salzsäure. zu einer blauen,
alkoholischen Lösung des Chloridsalzes führt zur Änderung der blauen Farbe unter
Bildung einer tiefgelbbraunen Lösung. Die blaue Farbe des Monochlorids bildet sich
erneut durch partielle Neutralisation mit Ammoniumhydroxydlösung.
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Beispiel 20 5-B enzylamino-9-äthylpropylamino-Io-methyl-benzo- [a]-phenazoxonium-chlorid
Das im Beispiel umrissene Verfahren wird angewandt mit der Ausnahme, daß 233 Teile
N-Benzyla-naphthylamin an Stelle von 267 Teilen N-(p-Chlorbenzyl)-α-naphthylamin
benutzt werden.
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Beispiel.aI 5-Benzylamino-9-dipropylaminobenzo-[a]-phenazoxonium-chlorid
goo Teile Äthylalkohol werden mit 70 Teilen 2-Amino-5-dipropylaminophenol-dihydrochlorid
und 65 Teilen 4-Benzylamino-I, 2-naphthochinon versetzt.
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Die Mischung wird 5 Stunden unter Rühren auf Rückflußtemperatur erhitzt;
während dieser Zeit zeigt'sich eine intensiv blaue Farbe. Das Produkt fällt beim
Kühlen in Form eines glänzenden, grünen, festen Stoffes aus und wird durch Filtrieren
abgetrennt.
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Es wird durch Umkristallisieren aus Eisessig gereinigt und besitzt
identische Eigenschaften mit dem Material, das unter Verwendung des im Beispiel
6 beschriebenen Verfahrens erhalten wurde.