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Es wurde gefunden, dass man 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure erhält, wenn man ss-Cyclocitral (I) mit y-Halogen-ss-methyl-crotonitril (II) in Gegenwart von Zink unter den Bedingungen der Reformatsky- Synthese umsetzt, das gebildete #-Imido-lacton (III) in das isomere Y, 8-ungesättigte Carbonsäureamid (IV) überführt und dieses zur 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure (V) verseift.
Der Reaktionsverlauf wird durch folgendes Formelschema wiedergegeben :
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Als y-Halogen-ss-methylcrotonitrile kommen vorzugsweise die Brom-, Jod- und Chlorverbindungen in Frage.
Die Umsetzung des erfindungsgemäss verwendeten ss-Cyclocitrals mit dem y-Halogen-ss-methyl- crotonitril erfolgt unter den Bedingungen der Reformatsky'schen Reaktion, indem man z. B. das ss-Cyclocitral in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Gemischen dieser Lösungsmittel mit Diäthyläther, löst, das für die Umsetzung erforderliche Zink in einer der üblichen Formen, z. B. als Zinkstaub, Zinkwolle oder Zinkspäne, zugibt und dann das-gegebenenfalls in einem der oben erwähnten Lösungsmittel gelöste-y-Halogen-ss-methylcrotonitril zusetzt, wobei man die Umsetzung vorteilhafterweise bei etwas erhöhter Temperatur, etwa im Bereich von 40 bis 110 C, vornimmt.
Die Umsetzung kann aber auch so durchgeführt werden, dass man dem Zink ein Gemisch der gegebenenfalls in einem Lösungsmittel gelösten Reaktionskomponenten allmählich zusetzt. Es kann dabei zur Erzielung guter Ausbeuten zweckmässig sein, das γ-Halogen-ss-methylcrotonitril im Überschuss, bezogen auf das ss-Cyclocitral, einzusetzen. Dafür kommen 1, 2-1, 5 Mole Halogen-Komponente pro Mol ss-Cyc1ocítral in Frage. Das Zink wird im Überschuss oder in einer der Bromkomponente entsprechenden Menge eingesetzt.
Das bei dieser Umsetzung gebildete Reaktionsprodukt kann nach den üblichen Methoden der Reformatsky-Synthese aufgearbeitet werden, z. B. durch eine Behandlung mit verdünnten Säuren, z. B.
Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure. Dabei enthält die saure wässerige Phase das
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Imidolacton als Salz gelöst, während ein in geringerer Ausbeute entstehendes Hydroxynitril leicht mit Äther extrahiert werden kann. Das Salz des Imidolactons kann nach üblichen Methoden isoliert werden, z. B. indem man die wässerige Lösung mit Natriumchlorid sättigt und das ausgesalzene Produkt mit einem
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chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ausschüttelt. Aus dem Salz kann man das freie Imidolacton nach üblichen Verfahren, z. B. durch eine Behandlung mit wässerigen Alkalien, wie Natronlauge, Kalilauge oder Lösungen von Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, erhalten.
Das bei der Reformatsky-Reaktion anfallende Reaktionsgemisch kann jedoch auch durch eine Behandlung mit wässeriger Ammoniumchloridlösung aufgearbeitet werden. In diesem Falle fällt das gebildete Imidolacton als eine praktisch äther- und wasserunlösliche, zinkhaltige Verbindung an. Die Überführung des freien Imidolactons in das entsprechende Amid (IV) kann durch eine Wärmebehandlung erfolgen. Zweckmässigerweise erfolgt diese Wärmebehandlung im Temperaturbereich zwischen 50 und 200 C, vorzugsweise um 130-170 C, unter Ausschluss von Sauerstoff, z. B. im Hochvakuum oder in einer Inertgasatmosphäre. Das Amid kann auch durch Erhitzen des freien Imidolactons in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, erhalten werden.
Verwendet man für die Herstellung des Amids nicht das freie Imidolacton sondern die bei der Aufarbeitung des bei der Reformatskyschen Umsetzung anfallenden Reaktionsgemisches mit wässerigem Ammoniumchlorid erhaltene zinkhaltige Verbindung oder das Salz des Imidolactons, so kann man das Amid aus diesen Verbindungen auch durch Einwirkung von nucleophilen Agenzien erhalten, indem man diese Verbindungen z. B. einige Zeit mit alkoholischer Alkalilauge oder mit einem Alkoholat in absolutem Alkohol bei Zimmertemperatur oder etwas erhöhter Temperatur behandelt.
Es war völlig überraschend, dass sich das 2-cis-ss-Jonylidenacetamid durch übliche Verseifungsmethoden, z. B. durch mehrstündiges Kochen mit überschüssiger alkoholischer Kali- oder Natronlauge glatt in die
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atmosphäre, vorgenommen.
Die 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Synthese von Vitamin A, -Carotin und ss-Carotinoiden.
Beispiel : a) -Imidolacton der 5- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (l')-yl]-5-hydroxy-3-methylpenten- (2)-säure- (l) {6- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (l')-yl]-4-methyl-5, 6-dihydro-2-imino-l, 2-pyran} :
In einem Dreihalskolben mit Rückflusskühler, Thermometer, Tropftrichter, Rührer und Einleitungsrohr für Stickstoff erwärmt man das Gemisch aus 15, 2 g ss-Cyclocitral und 20 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 11 g Zinkstaub (zweckmässig mit 2% iger Salzsäure angeätzt, mit Wasser, Äthanol, Aceton und schliesslich mit absolutem Äther gewaschen und im Vakuum bei 100 C getrocknet) unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf zirka 70 C und lässt dann das Gemisch von 22 g y-Brom-ss-methylcrotonitril und 20 ml absolutem Tetrahydrofuran allmählich unter leichtem Erwärmen zutropfen,
so dass der Kolbeninhalt lebhaft siedet. Die Reaktionstemperatur beträgt 73-75 C. Wenn alles zugetropft und die Reaktion abgeklungen ist, erhitzt man zur Vervollständigung der Umsetzung noch 15-20 Minuten zum Sieden. Danach wird der Kolbeninhalt auf etwa 0 C abgekühlt und unter Rühren mit cirka 100 ml Äther versetzt. Nun lässt man unter Aussenkühlung 200-250 ml n-Salzsäure zufliessen, überführt den Kolbeninhalt in einen Scheidetrichter, setzt noch 100-150 ml Wasser hinzu, schüttelt gut durch, trennt die Phasen und schüttelt die Ätherphase (Anteil A) noch zweimal mit n-Salzsäure aus. Die vereinigten wässerigen Phasen (Anteil B) werden bei 0 C mit festem Natriumhydrogencarbonat bis zur schwach-alkalischen Reaktion versetzt.
Man äthert das sich abscheidende ölige Reaktionsprodukt aus, wäscht die ätherische Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und verdampft den Äther unter vermindertem Druck.
Man erhält zirka 19, 5 g 6-[2', 6', 6'- Trimethylcyclohexen- (1') -yl]-4-methyl-5, 6-dihydro-2-imino-1, 2-pyran (83-84% der Theorie) als zähes gelbes Öl.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt das für 2 konjugierte Doppelbindungen charakteristische Maximumbei223m (s = 15. 500). Das Infrarot-Absorptionsspektrum besitzt die für die =N-H-Gruppe
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Produkt mit Ameisensäuremethylester aus. Die so erhaltene Lösung wird mehrfach mit gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 22, 5 g Hydrochlorid des 6-[2',6',6'-Trimethylcyohexen-(1')-yl]-
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4-methyl-5, 6-dihydro-2-imino-l, 2-pyrans als zähes harziges gelbbraunes Produkt Ausbeute : 83, 5% der Theorie. c) 2-cis-ss-Jonylidenacetamid :
I.
In einem Vakuumsublimations-Apparat erhitzt man 4 g 6- [2', 6', 6'-Trimethylcyclohexen- (l')-yl]-4- methyl-5, 6-dihydro-2-imino-I, 2-pyran 4-5 Stunden bei 0, 08 Torr auf 135-140'C (Ölbadtemperatur) und erhält etwa 3, 8 g (= 95% der Theorie) gelbliches 2-cis-ss-Jonylidenacetamid, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther in farblosen Kristallen vom Fp. 131-132 C anfällt.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigt 2 Maxima bei 307 mit (± = 13.000 und 250 me 11. 200).
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Absorption bei 972 cm-1.
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> CisH2ON <SEP> (Mol.-Gew. <SEP> 233, <SEP> 4), <SEP>
<tb> ber. <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 20% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 94% <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 00%, <SEP>
<tb> gef. <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 34% <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 84% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 72%. <SEP>
<tb>
II) 4, 5 g des unter 1 c I. verwendeten Imidolactons werden in einem Rundkolben 20 Minuten bei 0, 08 Torr auf 160 C erhitzt. Nach dem Erkalten erstarrt der Kolbeninhalt zu einer braunen kristallinen Masse, aus der man durch Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther 3, 8 g 2-cis-ss- Jonylidenacetamid erhält (= 84, 5% der Theorie).
III. 4 g des unter 1 c I. verwendeten Imidolactons werden in 40 cm3 absolutem Benzol unter Stickstoff und Feuchtigkeitsausschluss 20-25 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Nach dem Verdampfen des Benzols unter vermindertem Druck kristallisiert der Rückstand sofort durch.
Man erhält daraus nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther zirka 3, 4 g 2-cis-ss-C1 ; ; -Amid (= 85% der Theorie).
IV. Die Lösung von 5 g des nach dem Verfahren des Beispiels l b) erhaltenen Imidolactonhydrochlorids in 15 ml absolutem Äthanol wird bei 0 C mit der Lösung von zirka 1 g metallischem Natrium in 30 ml absolutem Äthanol vereinigt, worauf sofort ein Niederschlag von Natriumchlorid gebildet wird. Man belässt das Gemisch 5-12 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft dann den grössten Teil des Äthanols unter vermindertem Druck, versetzt den Rückstand mit Wasser und äthert mehrfach aus. Die ätherische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Äthers unter vermindertem Druck und Umkristallisieren des Rückstandes aus einem Gemisch von Äther und Petroläther erhält man zirka 2, 8 g (= 65% der Theorie) 2-cis-ss-Jonylidenacetamid. d) 2-trans-ss-JonyIidenessigsäure :
5 g 2-cis-ss-Jonylidenacetamid löst man in 15 cm3 Äthanol, setzt die Lösung von 15 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser und 25 ml Äthanol hinzu und erhitzt das Gemisch in einer Stickstoffatmosphäre 20 bis 25 Stunden am Rückflusskühler zum Sieden. Danach verdampft man den Alkohol zum grössten Teil unter vermindertem Druck, verdünnt den Rückstand mit Wasser, schüttelt einmal mit Äther aus und säuert die wässerige Phase bei 0 C mit 10%iger Phosphorsäure an.
Die 2-trans-ss-C15-Säure fällt sofort in kristalliner Form an ; man äthert den Niederschlag aus, trocknet die Lösung über Natriumsulfat, verdampft den Äther und erhält zirka 4, 5 g (= 90% der Theorie) 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äther und Petroläther bei 127-128 C schmilzt. Der Mischschmelzpunkt mit 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure, die nach anderen bekannten Verfahren erhalten wurde (z. B. nach C. D. Robeson und Mitarbeitern im "Journal of the American Chemical Society" Bd. 77 (1955) S. 4111) zeigt keine Depression.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man ss-Cyclocitral (I) mit y-Halogen-ss-methylcrotonitril (II) in Gegenwart von Zink unter den Bedingungen der Reformatsky-Synthese umsetzt, das dabei gebildete Mmidolacton (III) in das isomere 2-cis-ss-Jonylidenacetamid (IV) überführt und dieses zur 2-trans-ss-Jonylidenessigsäure (V) verseift.