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Verfahren zur Herstellung von 4- (Pyridincarbonsäureamido- bzw. -alkylamido) -l-phenyl- 2, 3-dimethylpyrazolonen- (5)
Aus der deutschen Patentschrift Nr. 897407 ist es bekannt, 4- (Pyridin-3 carbonsäure-amido- bzw. alkylamido) -1-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolone- (5) durch Umsetzung von Nicotinsäurehalogeniden mit 4-Amino-bzw. Monoalkylamino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5) herzustellen. Diese Umsetzung wurde bisher unter Eiskühlung und unter Verwendung von mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, verdünntem Pyridin als Kondensations- und Säurebindemittel vorgenommen.
Die Herstellung von Nicotinsäurechlorid erfolgt gewöhnlich durch Einwirkung von Thionylchlorid auf Nicotinsäure. Dabei entsteht jedoch nicht das reine Säurechlorid, sondern die Chlorhydratverbindung des Säurechlorids gemäss folgendem Schema :
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Dieses Chlorhydrat des Säurechlorids ist aber in den gewöhnlichen Lösungsmitteln, wie Benzol oder Toluol, nicht löslich. Um es löslich zu machen, muss man das Chlorhydrat zunächst mit Alkali versetzen, um das Säurechlorid freizumachen. Für diesen Zweck schreibt das Verfahren gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 897407 den Zusatz einer weiteren Menge Pyridin vor.
Die in der angegebenen Patentschrift genannten Bedingungen erlauben es nicht, das Verfahren mit dem gewünschten Erfolg und befriedigenden Ausbeuten durchzuführen. Abgesehen davon, dass die Verwendung von Pyridin, welches giftig ist und eine erhebliche Geruchsbelästigung verursacht, die geschilderte Arbeitsweise wirtschaftlich ungünstig gestaltet und die Notwendigkeit der Kälteanwendung während der Umsetzung einen Nachteil darstellt, führt das bekannte Verfahren-zufolge von Nebenreaktionen-zu verhältnismässig unreinen Endprodukten, deren Reinigung durch mehrfaches Umkristallisieren später in wirtschaftlich tragbarer Form nicht mehr gelingt.
Es wurde nun gefunden, dass es nicht nötig ist, Pyridin als Säurebindemittel zu verwenden und unter Kälteanwendung zu arbeiten. Man erhält vielmehr-gerade im Gegenteil-bessere Ausbeuten und reinere Endprodukte, wenn man so verfährt, dass ein Metallsalz, vorzugsweise ein Alkalisalz, einer Pyridin- mono-oder-dicarbonsäure mit der praktisch äquivalenten Menge Thionylchlorid unter Erwärmen umsetzt, worauf das entstandene freie Carbonsäure-Chlorid oder-Anhydrid, vorzugsweise in direkter Verfahrensführung, in Abwesenheit eines Säurebindemittels ohne Kühlung, wobei sich eine Arbeitstemperatur von etwa 60 bis 70 C einstellt, mit einem 4-Amino- bzw.
-monoalkylamino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5) in Gegenwart von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, umgesetzt und das entstandene Pyrazolonderivat isoliert wird.
Die Umsetzung des Alkalisalzes der Nicotinsäure mit Thionylchlorid bietet den entscheidenden Vorteil, dass hiebei unmittelbar das freie Säurechlorid und daneben Kochsalz entsteht, gemäss dem Schema :
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Dieses Säurechlorid ist in den gewöhnlichen Kohlenwasserstoff-Lösungsmitteln löslich, und diese Lösung kann unmittelbar, allenfalls nach Austreiben des bei der Umsetzung gebildeten gasförmigen Schwefeldioxyds, für die weitere Reaktion mit dem Pyrazolon verwendet werden.
Aus dem hiebei erhaltenen Reaktionsgemisch gewinnt man das Endprodukt vorzugsweise in der Art, dass man das bei der Umsetzung ausgefallene Gemisch aus dem Hydrochlorid des Endproduktes und dem
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Metallchlorid von überschüssigen Lösungsmitteln befreit, die Chloride in Wasser löst und aus der wässerigen Lösung mit Natronlauge das 4- (Pyridincarbonsäureamido- bzw. -akylamido) -I-phenyl-2, 3-dimethyl- pyrazolon fällt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung, bei welchem von einem Salz der Nicotinsäure ausgegangen wird, hat nicht nur den Vorteil der Ersparnis eines Arbeitsganges, weil man die Lösung des Säurechlorids ohne weiteres auf das gewünschte Endprodukt weiterverarbeiten kann ; sie besitzt überdies den Vorteil, dass man das giftige, übelriechende Pyridin als Lösungsmittel erspart. Gleichzeitig werden mit dieser Arbeitsweise besonders hohe Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt erzielt, welches sich durch ungewöhnliche Reinheit auszeichnet.
Als Salze der Pyridincarbonsäuren, von denen das Verfahren der Erfindung ausgeht und welche mit Thionylchlorid umgesetzt werden, kommen vorzugsweise die Alkalisalze, aber auch andere Metallsalze, beispielsweise die der Schwermetalle, wie Kupfer, in Betracht.
Das neue Verfahren, nach welchem die Säurechloride bzw. Anhydride von Pyridinmono- und -di-
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bzw. -Monoa1kylamino-dimethylpyrazolons- (5) einen Schmelzpunkt von 256/257 0 C hat. Ferner ergibt das Verfahren im Vergleich zu der bekannten Arbeitsweise eine Ausbeutesteigerung. (Bezüglich eines zahlenmässigenAusbeutevergleichs siehe die späteren Ausführungen. ) Eine wesentliche Vereinfachung stellt es auch dar, dass bei der neuen Arbeitsweise das Pyridincarbonsäurehalogenid nicht in einem Arbeitsgang für sich hergestellt und getrocknet zu werden braucht, dass vielmehr die bei der Umsetzung des betreffenden pyridincarbonsauren Salzes, mit Thionylchlorid erhaltene salzsäurefreie Säurechlorid-bzw.
Säurechlorid-Lösungsmittel-Mischung- allenfalls nach dem Austreiben der restlichen S02-Menge - im Herstellungsgefäss, d. h. unmittelbar für die Umsetzung verwendet werden kann und sich aus ihr bei der Umsetzung keine Salzsäure mehr ab-
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würde.
Es ist auch nicht nötig, die Säurechlorid-Lösungsmittel-Mischung herunterzukühlen ; im Gegenteil, eine höhere Anfangstemperatur ist für den folgenden Arbeitsprozess sogar erwünscht. Die Kondensation erfolgt einfach derart, dass man eine heiss gesättigte Lösung von 4-Amino-l-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-(5) in Benzol unter Verwendung eines schnell laufenden Rührwerks in die Pyridincarbonsäurechlorid-Suspension einlaufen lässt. Das geschieht ohne Kühlung, weil eine Arbeitstemperatur von 60 bis 70 C, die bei dem Prozess entsteht, sich als vorteilhaft in bezug auf Ausbeute und Qualität des Endproduktes erwiesen hat.
Die nach Beendigung der geschilderten Umsetzung als fester Körper ausfallende Substanz, bestehend
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Betrieb zurückgeht, trennen. Danach werden die Chloride mit Wasser behandelt, das sie löst. Die Lösung wird mit etwas Entfärbungskohle versetzt und schwach erwärmt, dann filtriert, gekühlt und mit Natronlauge versetzt. Die dabei entstehende Fällung ist beispielsweise im Falle der Umsetzung von Nicotinsäurechlorid das durch die Lösestufe vom Metallchlorid befreite 4- (Pyridin-3-carbonsäureamido)-l-phenyl 2, 3-dimethylpyrazolon- (5) in rohem Zustand (Schmelzpunkt etwa 251/252 C).
Das nutschen bzw. zentrifugenfeuchte Rohprodukt erfährt dann durch eine einfache Umkristallisation durch mit Wasser verdünntes Methanol eine Reinigung, die, im Falle der Umsetzung von Nicotinsäurechlorid, zu dem Endprodukt mit dem ausserordentlich hohen Schmelzpunkt von 256/257 C führt, ohne dass weitere Reinigungsoperationen erforderlich sind. Die Ausbeute ist sehr hoch, sie liegt zwischen 85 und 95% der Theorie Demgegenüber lässt sich nach dem bekannten Verfahren nur ein Produkt vom Schmelzpunkt 250 C in einer Ausbeute von 70 bis 80% der Theorie erhalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Ausführungsbeispielen näher beschrieben :
Beispiel 1 : 1, 450 kg trockenes nicotinsaures Natrium werden mit 3, 5 1 trockenem Benzol versetzt und zu dieser Mischung 1, 260 kg Thionylchlorid, verdünnt mit 11 Rein-Benzol, zugegeben. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren langsam auf 80 C erwärmt, wobei eine kräftige S02-Entwicklung erfolgt. Die Chlorierung ist in etwa 3 Stunden beendet. Der Hauptteil des S02 entweicht bereits im ersten Drittel dieser Zeit ; der Rest wird durch kurzes Ausdampfen nach Beendigung der Reaktion entfernt. Die in dem Reaktionsgefäss verbleibende Mischung lässt man vorteilhaft nur bis auf etwa 30-35 C abkühlen.
In einem zweiten Gefäss werden 2 kg 4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon- (5) in 8 1 Benzol heiss gelöst. Die Lösung lässt man innerhalb eines Zeitraumes von 30 bis 40 min. in die Nicotinsäurechlorid-Suspension einfliessen, was unter Verwendung eines schnell laufenden Rührwerks geschehen muss, da das Kondensationsprodukt zum Zusammenballen neigt, aber homogen bleiben muss. Die Temperatur steigt während der Umsetzung auf 60-70 C. Gekühlt wird nicht. Zur Nachreaktion lässt man noch 40-50 min. weiter rühren, wobei die Temperatur konstant bleibt.
Die bei der Kondensation entstandene Substanz Gemisch aus dem Hydrochlorid des 4- (Pyridin- 3'-carbonsäureamido)2,3-dimethyl-1-phenylpyrazolon2-(5) und Natriumchlorid wird vom Benzol, das
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sich wieder verwenden lässt, getrennt und in Wasser bzw. wässeriger Mutterlauge (aus einem vorhergehenden Ansatz) gelöst. Die wässerige Lösung der Chloride behandelt man vorteilhaft mit etwas Aktivkohle unter schwachem Erwärmen. Nach Filtration und Abkühlung folgt dann die Neutralisation mit 20%iger Natronlauge, wobei die gesuchte Verbindung ausfällt (Ausbeute 2, 770 kg = zirka 90% der Theorie), das Kochsalz aber in Lösung bleibt.
Im Anschluss daran wird das feuchte Rohprodukt aus der fünffachen Menge wässerigen, 50% i n Methanols umkristallisiert. Ein Zusatz von Aktivkohle ist nicht mehr erforderlich, weil er nicht mehr zu einer Verbesserung des Schmelzpunktes der Endkristalle führt.
Die durch die Umkristallisation gereinigte Ware ist von einheitlicher Struktur und hellgelber Farbe.
Sie weist einen Schmelzpunkt von 256/257 C auf.
In analoger Weise lassen sich auch die andern Kondensationsprodukte des 4-Amino- bzw. Mono- alkylamino-l-phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolons- (5) mit Pyridinmono- oder -dicarbonsäurehalogeniden herstellen. Unter Verwendung der gleichen Mengen und bei Beachtung der gleichen Arbeitsweise, wie im Ausführungsbeispiel beschrieben, entsteht z. B. aus dem Pyridin-4-carbonsäurechlorid das 4- (Pyridin- 4'-carbonsäureamido)-2, 3-dimethyl-l-phenyl-pyrazolon- (5) in einer Ausbeute von 2, 515 kg = 83% der Theorie (Schmelzpunkt unter Zersetzung 272 C).
Beispiel 2 : Kondensation eines 4-Monoalkylamino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolons mit einem Pyridinmonocarbonsäurehalogenid.
1, 450 kg trockenes nicotinsaures Natrium werden mit 41 trockenem Benzol versetzt und dieser Mischung
1, 260 kg Thionylchlorid, verdünnt mit 1 1 Rein-Benzol, zugegeben. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren langsam auf 80 C erwärmt, wobei eine kräftige S02-Entwicklung erfolgt. Die Chlorierung ist in etwa 3 Stunden beendet. Der Hauptteil des S02 entweicht bereits im ersten Drittel dieser Zeit, der Rest wird durch kurzes Ausdampfen nach Beendigung der Reaktion entfernt. Die in dem Reaktionsgefäss verbleibende Mischung lässt man vorteilhaft nur bis auf etwa 30-35 C abkühlen.
In einem zweiten Gefäss werden 2, 200 kg 4-Methylamino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon in 8 1 Benzol unter mässiger Erwärmung gelöst. Die Lösung lässt man innerhalb eines Zeitraumes von 30 bis 40 min. in die Nicotinsäurechlorid-Suspension einfliessen, was unter Verwendung eines schnell laufenden Rührwerks geschehen muss, da das Kondensationsprodukt zum Zusammenballen neigt, aber homogen bleiben muss. Die Temperatur steigt während der Umsetzung auf 60-70 C. Gekühlt wird nicht. Zur Nachreaktion lässt man noch 40-50 min. weiter rühren, wobei die Temperatur konstant bleibt.
Die bei der Kondensation entstandene Substanz (Gemisch aus dem Hydrochlorid des 4- (Pyridin- 3-carbonsäuremethylamido) -2, 3-dimethy1-1-phenyl-5-pyrazolons und Natriumchlorid) wird vom Benzol, das sich wieder verwenden lässt, getrennt und in 2, 5 1 mit Ammoniak gesättigtem Methanol aufgenommen. Es resultiert die freie Base, die im Gemisch mit Natriumchlorid und Ammoniumchlorid nach kurzer Zeit in fester Form ausfällt (das Hydrochlorid ist in Methanol löslich). Das Gemisch der Base mit Natriumund Ammoniumchlorid wird abgenutscht und-zwecks Trennung der Base von Natrium- und Ammoniumchlorid-mit Methyläthylketon behandelt (Natriumchlorid und Ammoniumchlorid sind in Methyläthylketon nicht löslich).
Die erste Kristallisation der Base aus dem Methyläthylketon ergibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 180/183 C. Zwecks weiterer Reinigung wird das Produkt noch ein zweites Mal aus Methyläthylketon umkristallisiert. Das jetzt resultierende Rein-Produkt weist einen Schmelzpunkt von 182/183 C auf.
Es stellt ein weisslich-gelbes, mikrokristallines Pulver dar. Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie.
Verwendet man statt der Mono- eine Dicarbonsäure bzw. deren Alkalisalz als Ausgangsmaterial, so bildet sich bei der Umsetzung mit Thionylchlorid nicht das Säurechlorid, sondern das Säureanhydrid.
Dieses reagiert jedoch mit dem Pyrazolon in gleicher Weise, wie das folgende Beispiel erkennen lässt.
Beispiel 3 : Kondensation von 4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon mit einer Pyridindicarbonsäure.
Bei der Einwirkung von Thionylchlorid auf Chinolinsäure entsteht nicht das Säurechlorid, sondern das Anhydrid. Die Kondensation dieses Anhydrids mit 4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon ist ebenfalls möglich ; dabei geht das 4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon an die Zwei-Stellung des Pyridinringes, während in der Drei-Stellung die COOH-Gruppe bleibt. Das entstehende Produkt ist also 4- (Pyridin-3-carbonsäure-2-carbonsäureamido)-2, 3-dimethyl-l-phenyl-5-pyrazolon.
2, 100 kg trockenes, chinolinsaures Natrium werden mit 9 1 trockenem Benzol versetzt und zu dieser Mischung 1, 260 kg Thionylchlorid, verdünnt mit 11 Rein-Benzol, zugegeben. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren langsam auf 800 C erwärmt, wobei eine kräftige S02- Entwicklung erfolgt. Die Anhydridbildung ist in etwa 3 Stunden beendet. Der Hauptteil des S02 entweicht bereits im ersten Drittel dieser Zeit ; der Rest wird durch kurzes Ausdampfen nach Beendigung der Reaktion entfernt. Die in dem Reaktionsgefäss verbleibende Mischung lässt man vorteilhaft nur bis auf etwa 30-35 C abkühlen.
In einem zweiten Gefäss werden 2, 050 kg 4-Amino-l-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon in 10 1 Benzol gelöst. Die Lösung lässt man innerhalb eines Zeitraumes von 30 bis 40 min. in die Chinolinsäureanhydridsuspension einfliessen, was unter Verwendung eines schnell laufenden Rührwerkes geschehen muss, da das Kondensationsprodukt zum Zusammenballen neigt, aber homogen bleiben muss. Die Tem-
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Das bei der Kondensation entstandene Substanzgemisch wird vom Benzol, das sich wieder verwenden lässt, getrennt und mit Wasser versetzt, wodurch das Natriumchlorid in Lösung geht. Anschliessend wird mit etwas Schwefelsäure versetzt zwecks Aufspaltung eines bei der Kondensation mehr oder weniger entstehenden Anlagerungsproduktes aus der gewünschten Verbindung und überschüssigem 4-Amino- 1-phenyl-2, 3-dimethylpyrazolon. Die dadurch entstehende Nachfällung erhöht die Ausbeute.
Die ausgeschiedene Verbindung wird abgenutscht und mit wenig kaltem Wasser gewaschen (sie ist
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umkristallisiert.PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von 4- (Pyridincarbonsäureamido- bzw.-alkylamido)-l-phenyl-2, 3- dimethylpyrazolonen- (5) über Pyridincarbonsäure-Halogenide oder-Anhydride, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallsalz, vorzugsweise ein Alkalisalz, einer Pyridinmono- oder -dicarbonsäure mit der praktisch äquivalenten Menge Thionylchlorid unter Erwärmen umsetzt, worauf das entstandene freie Carbonsäure-Chlorid oder-Anhydrid, vorzugsweise in direkter Verfahrensführung, in Abwesenheit eines Säurebindemittels ohne Kühlung, wobei sich eine Arbeitstemperatur von etwa 60 bis 70 C einstellt, mit einem 4-Amino-bzw.-monoalkylamino-l-phenyl-2,
3-dimethylpyrazolon- (5) in Gegenwart von aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, umgesetzt und das entstandene Pyrazolonderivat isoliert wird.