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Verfahren zur Darstellung von l-Pyridyl-2. 3-dimethyl-5-pyrazolonderivaten.
Es ist seit langem bekannt, dass man Pyrazolonderivate, wie z. B. das p-Methoxyphenylmethyl- pyrazolon durch Einführung einer weiteren Methylgruppe in den Pyrazolonring in therapeutisch anwendbare Verbindungen überführen kann (s. Deutsche Patentsehr. Nr. 69930).
Es wurde nun gefunden, dass man auch Pyridylpyrazolone durch Behandeln mit alkylierenden Mitteln in die entsprechenden Alkylpyrazolonderivate überführen und hiedurch neue therapeutisch wertvolle Verbindungen erhalten kann. Die Durchführbarkeit dieses Verfahrens war nicht vorauszusehen.
Bei der bekannten Behandlung von Phenylpyrazolonen mit alkylierenden Mitteln, wie z. B. Dimethylsulfat, Jodalkyl u. dgl. bietet der Phenylrest keine Möglichkeit für einen Angriff der Alkylierungsmittel.
Ganz anders liegt die Sache aber bei Pyridylpyrazolonen ; hier musste damit gerechnet werden, dass das Alkylierungsmittel gleichzeitig, wenn nicht sogar vorzugsweise zuerst auf den Pyridinrest, unter Bildung der entsprechenden quaternären Basen reagieren würde. Es hat sich jedoch überraschenderweise herausgestellt, dass dies nicht der Fall ist, sondern dass der azidifizierende Einfluss des Pyrazolonringes auf den in Seitenstellung befindlichen Pyridinkern ein so starker ist, dass die zu befürchtende Bildung quarternärer Basen nicht erfolgt.
In Ausübung der Erfindung wird z. B. derart verfahren, dass man auf im Pyridinkern substituierte oder unsubstituierte 1-Pyridyl-3-methyl-5-pyrazolone Alkylierungsmittel, wie Halogenalkyl, Alkyl-oder Dialkylsulfate od. dgl., einwirken lässt. Die Alkylierung wird zweckmässig in Gegenwart von Verdünnungs-oder Lösungsmitteln vorgenommen. Die Alkylierungsmittel können in äquimolekularer Menge oder auch im Überschuss angewendet werden ; der Überschuss kann beliebig gross gewählt werden, da der Pyridinring mit dem überschüssigen Alkylierungsmittel keine quarternäre Base bildet.
Das ist insofern von Bedeutung, als man hiedurch leicht durch Anwendung überschüssiger Mengen des Alkylierungsmittels eine möglichst vollständige Alkylierung des Pyrazolonkernes bewerkstelligen kann. Die anzuwendenden Temperaturen werden zweckmässig von Fall zu Fall durch Vorversuche ermittelt.
Die nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen sollen in der Therapie oder als Ausgangsstoffe für die Erzeugung anderer therapeutisch wertvoller Verbindungen verwendet werden. Wie gefunden wurde, zeichnen sich die neuen Verbindungen dadurch aus, dass sie zentral erregende Wirkungen ausüben.
Beispie]l: 9 g l-[ss'-Nitropyridyl-(ot) -3-methyl-5-pyrazolon werden in 275 cm3 Methylalkohol nach Zugabe von 3 g Kaliumhydroxyd und 3 g Dimethylsulfat mehrere Stunden am Rückflusskühler gekocht ; allmählich setzt man nochmals 3 g Dimethylsulfat hinzu. Nach dem Erkalten wird vom Ausgeschiedenen abfiltriert und das Filtrat eingedunstet. Das zurückbleibende zähe Öl wird aus Wasser umkristallisiert und die erhaltenen Kristalle nach dem Ausziehen mit Ligroin aus Methylalkohol umkristallisiert.
Man erhält so das 1-[ss'-Nitropyridyl-(α)]-2,3-dimethyl-5-pyrazolon
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Beispiel 2 : 6,5 g 1-[α'-Oxypyridyl-(ss)]-3-methyl-5-pyrazolon werden in 200 cm2 Methylalkohol unter Zugabe von 4 g Kaliumhydroxyd und 3 g Dimethylsulfat ungefähr drei Stunden am Rückfluss-
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gelblich gefärbten Nadeln vom Fp. ungefähr 180 .
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Beispiel 3 : 8 g 1-[α'-Chlorpyridyl-(ss)]-3-methyl-5-pyrazolon werden mit 100 cm3 Äther über-
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Gemisch gibt man im Laufe von einigen Stunden allmählich 6 g Dimethylsulfat hinzu ; beim Erkalten scheiden sich im Kolben haarfeine weisse Kristalle ab.
Der Körper lässt sich aus Benzol umkristallisieren ; man erhält sodann 1-[α'-Chloropyridyl-(ss)]-2,3-dimethyl-5-pyrazolon in weissen Nadeln vom Fp. 135".
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Beispiel 4 : 9 g 1-[α'-Oxypyridyl-(ss)]-3-methyl-5-pyrazolon werden unter Zugabe von 3, 5 g festem Kaliumhydroxyd in 200 cm3 Alkohol gelöst. In die auf dem Wasserbade zum Sieden erhitzte Lösung lässt man allmählich eine Lösung von 10 g Jodmethyl in 20 cm3 Alkohol hinzufliessen. Man hält noch ungefähr ein bis zwei Stunden im Sieden, filtriert heiss und dunstet sodann den Alkohol ab. Der zurückbleibende zähflüssige und bald erstarrende Rückstand wird nach dem Zerkleinern mit Ligroin ausgezogen.
Der verbleibende Rückstand ergibt dann nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol das l-[a'-Oxypyridyl- (ss)]-2. 3-dimethyl-5-pyrazolom. Die Verbindung stellt schwach gelb gefärbte Nadeln vom Fp. ungef. 180 dar und ist in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln, ausgenommen Alkohol, schwer löslich,
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung von 1-Pyridyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolonderivaten, dadurch gekenn- zeichnet, dass man im Pyridinkern substituierte oder unsubstituierte 1-Pyridyl-3-methyl-5-pyrazolone mit alkylierenden Mitteln behandelt.