AR060431A1 - Compuestos para el tratamiento de la hipertension pulmonar - Google Patents

Compuestos para el tratamiento de la hipertension pulmonar

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Abstract

Composiciones farmacéuticas y combinaciones para tratar, prevenir o atender la hipertension pulmonar que comprenden productos farmacéuticos heterocíclicos de moléculas pequenas y, más en particular, piridinas y piridazinas sustituidas combinadas opcionalmente con al menos un agente terapéutico adicional. Reivindicacion 1: Uso de un compuesto de formula 1 o una sal, polimorfo, solvato, hidrato, metabolito, profármaco o forma diastereoisomérica del mismo farmacéuticamente aceptable, para fabricacion de un medicamento para tratar, prevenir o atender la hipertension pulmonar, en la que R1 y R2 forman juntos un puente que contiene dos restos T2 y un resto T3, formando dicho puente, tomado conjuntamente con el anillo al cual está unido, un bicíclico de estructura 2 a 4 en la que cada T2 representa independientemente N, CH o CG1 y T3 representa S, O, CR4G1, C(R4)2 o NR3; y en la que G1 es un sustituyente seleccionado independientemente entre el grupo constituido por -N(R6)2; - NR3COR6, halogeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halogeno, alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquil inferior amino; alquilo sustituido con N,N-dialquil inferior amino; alquilo sustituido con N-alcanoil inferior amino; alquilo sustituido con hidroxi; alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halogeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquil inferior amino; alquilamino sustituido con N,N-dialquil inferior amino; alquilamino sustituido con N-alcanoil inferior amino; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; -OR6, -SR6, -S(O)R6; -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado, alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6; -COR6; -CO2R6; -CON(R6)2; -CH2OR3; -NO2; -CN; amidino, guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilalquilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; heterociclilalquilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; -OCO2R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p(heteroarilo opcionalmente sustituido; heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; - OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; R3 es H o alquilo inferior; R6 se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H; alquilo; cicloalquilo; arilo opcionalmente sustituido; y arilalquilo inferior opcionalmente sustituido; alquilo inferior-N(R3)2; y alquilo inferior-OH; R4 es H, halogeno o alquilo inferior; p es 0, 1 o 2; X se selecciona entre el grupo constituido por O, S y NR3; Y se selecciona entre el grupo constituido por alquileno inferior; -CH2-O-; -CH2-S-; -CH2-NH-; -O- , -S-; -NH-; -(CR42)n-S(O)p-(heteroarilo de 5 miembros)-(CR42)s-; -(CR42)n-C(G2)(R4)-(CR42)s-; en la que n y s son cada uno independientemente 0 o un numero entero de 1 a 2; G2 se selecciona entre el grupo constituido por -CN, -CO2R3, -CON(R6)2 y - CH2N(R6)2; -O-CH2-; -S(O)-, -S(O)2-; -SCH2-; -S(O)CH2-; -S(O)2CH2-; -CH2S(O)-; y -CH2S(O)2-; Z es CR4 o N; q es 0, 1 o 2; G3 es un resto monovalente o bivalente seleccionado entre el grupo por: alquilo inferior; -NR3COR6; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6; -S(O)R6; -S(O)2R6, -OCOR6, -COR6, -CO2R6, -CH2OR3, -CON(R6)2, -S(O)2N(R6)2; -NO2, -CN; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; heterociclilo saturado opcionalmente sustituido; heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p(heteroarilaIquilo opcionalmente sustituido); -OCON(R6)2, -NR3CO2R6, -NR3CON(R6)2 y puente bivalente de estructura T2 = T2-T3 en la que cada T2 representa independientemente N, CH o CG3'; y T3 representa S, O, CR4G3', C(R4)2 o NR3 en la que G3' representa cualquiera de los restos definidos anteriormente G3 que son monovalentes; y el terminal T2 está unido a L y T3 está unido a D, formando un anillo condensado de 5 miembros; A y D representan independientemente N o CH; B y E representan independientemente N o CH; L representa N o CH; y con las condiciones de que a) el numero total de átomos de N en el anillo que contiene A, B, D, E y L es 0, 1, 2 o 3; y b) cuando L representa CH y cualquiera G3 es un sustituyente monovalente, al menos uno de A y D es un átomo de N ; y c) cuando L representa CH y un G3 es un puente bivalente de estructura T2 =T2-T3, entonces A, B, D y E son también CH; J es un anillo seleccionado entre el grupo constituido por arilo; piridilo; y cicloalquilo; q' representa el numero de sustituyentes G4 en el anillo J y es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y G4 es un resto monovalente o bivalente seleccionado entre el grupo constituido por -N(R6)2; -NR3COR6, halogeno; alquilo; cicloalquilo; alquenilo inferior; cicloalquenilo inferior; alquilo sustituido con halogeno; alquilo sustituido con amino; alquilo sustituido con N-alquil inferior amino; alquilo sustituido con N,N-dialquil inferior amino; alquilo sustituido con N- alcanoil inferior amino; alquilo sustituido con hidroxi, alquilo sustituido con ciano; alquilo sustituido con carboxi; alquilo sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilo sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con halogeno; alquilamino sustituido con amino; alquilamino sustituido con N-alquil inferior amino; alquilamino sustituido con N,N-dialquil inferior amino; alquilamino sustituido con N-alcanoil inferior amino; alquilamino sustituido con hidroxi; alquilamino sustituido con ciano; alquilamino sustituido con carboxi; alquilamino sustituido con alcoxicarbonilo inferior; alquilamino sustituido con fenilalcoxicarbonilo inferior; -OR6; -SR6, -S(O)R6, -S(O)2R6; alcoxi inferior halogenado; alquiltio inferior halogenado; alquilsulfonilo inferior halogenado; -OCOR6, -COR6, -CO2R6; -CON(R6)2, -CH2OR3, -NO2, -CN; amidino; guanidino; sulfo; -B(OH)2; arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo saturado opcionalmente sustituido, heterociclilo parcialmente insaturado opcionalmente sustituido, -OCO2R3; heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; heteroariloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p(heteroarilo opcionalmente sustituido); heteroarilalquiloxi opcionalmente sustituido; -S(O)p(heteroarilalquilo opcionalmente sustituido); -CHO; -OCON(R6)2; -NR3CO2R6; -NR3CON(R6)2; y puentes bivalentes de formacion de anillo condensados unidos a y que conectan posiciones adyacentes del anillo J, teniendo dichos puentes las estructuras a) T2=T2-T3 en la que cada T2 representa independientemente N, CH o CG4; T3 representa S, O, CR4G4', C(R4)2 o NR3; en la que G4' representa cualquiera de los restos definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la union con el anillo J se consigue a través de átomos terminales T2 y T3 b) T2=T2-T2=T2 en la que cada T2 representa independientemente N, CH o CG4'; en la que G4' representa cualquiera de los restos definidos anteriormente G4 que son 10 monovalentes; y con la condicion de que un máximo de dos átomos T2 del puente puede ser N; y la union con el anillo J se consigue a través de átomos terminales T2 y c) T4-T4, T5-T6-T5, T5-T6-T6-T5, T5-T6-T6-T6-T5, o T5-T6-T6-T6-T6-T5 en la que cada T4, T5 y T6 representa independientemente O, S, CR4G4', C(R4)2 o NR3 en la que G4' representa cualquiera de los restos definidos anteriormente G4 que son monovalentes; y la union con el anillo J se consigue a través de átomos terminales T4 o T5; con las condiciones de que i) cuando un T4 es O, S o NR3, el otro T4 es CR4G4' o C(R4)2; ii) un puente que comprende átomos T5 y T6 puede contener un máximo de dos heteroátomos O, S o N; y iii) en un puente que comprende átomos T5 y T6, cuando un grupo T5 y un grupo T6 son átomos de O o dos grupos T6 son átomos de O, dichos átomos de O están separados por al menos un átomo de C; cuando G4 es un grupo alquilo situado en el anillo J adyacente a la union-(CR42)p- y X es NR3 en la que R3 es un sustituyente alquilo, entonces G4 y el sustituyente alquilo R3 es X pueden unirse para formar un puente de estructura -(CH2)p'- en la que p' es 2, 3 o 4, con la condicion de que la suma de p y p' es 2, 3 o 4, de lo que se obtiene la formacion de un anillo que contiene N de 5, 6 o 7 miembros; y con las condiciones adicionales de que: en G1, G2, G3 y G4, cuando dos grupos R3 o R6 son cada uno alquilo y están situados en el mismo átomo de N pueden ligarse por un enlace, un O, un S o NR3 para formar un heterociclo que contiene N de 5 a 7 átomos en el anillo; cuando un anillo de arilo, heteroarilo, o heterociclilo está opcionalmente sustituido, ese anillo puede llevar hasta 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por amino, amino monosustituido con monoalquilo inferior, amino disustituido con alquilo inferior, alcanoilamino inferior, halogeno, alquilo inferior, alquilo inferior halogenado, hidroxi, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior halogenado, alquiltio inferior halogenado, alcanoiloxi inferior, -CO2R3, -CHO, -CH2OR3, -OCO2R3, -CON(R6)2, -OCON(R6)2, -NR3CON(R6)2, nitro, amidino, guanidino, mercapto, sulfo y ciano; y cuando cualquier grupo alquilo se une a O, S o N y lleva un sustituyente hidroxilo, entonces dicho sustituyente hidroxilo está separado por al menos dos átomos de carbono del O, S o N al que está unido
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