WO2024122467A1 - Suppression of renal disorder induced by cyclodextrin - Google Patents
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Abstract
The present invention addresses one problem of providing a means for suppressing renal disorders induced by cyclodextrin or a derivative thereof. The present invention uses cilastatin and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Description
本発明は、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害の抑制に関する。
The present invention relates to the suppression of renal damage induced by cyclodextrin or its derivatives.
シクロデキストリン（以下、「ＣＤ」とも記載する）の内、天然型のシクロデキストリンは、グルコピラノース６分子、７分子、及び８分子からなる環状オリゴ糖であり、通常それぞれα－ＣＤ、β－ＣＤ、及びγ－ＣＤと呼ばれる。これらはドーナツ型の立体構造をとるが、分子内で隣接するグルコピラノース分子のＣ２－及びＣ３－ヒドロキシル基の水素結合が大開口部、Ｃ６－ヒドロキシル基が小開口部に位置することで、酸素結合が空洞の内部で近接し、当該内部が電子に富む疎水性となる。ＣＤは空洞の大きさに合った大きさの疎水性化合物などをゲスト分子として取り込み、ゲスト分子と共に包接複合体を形成することができる。この疎水性の空洞の大きさは、ＣＤを形成するグルコピラノース分子の数により決まる。
Among cyclodextrins (hereinafter also referred to as "CD"), natural cyclodextrins are cyclic oligosaccharides consisting of 6, 7, and 8 glucopyranose molecules, and are usually called α-CD, β-CD, and γ-CD, respectively. They have a doughnut-shaped three-dimensional structure, but the hydrogen bonds between the C2- and C3-hydroxyl groups of adjacent glucopyranose molecules in the molecule are located at the large opening, and the C6-hydroxyl group is located at the small opening, so that the oxygen bonds are close to each other inside the cavity, making the inside electron-rich and hydrophobic. CDs can take in hydrophobic compounds of a size that matches the size of the cavity as guest molecules and form inclusion complexes with the guest molecules. The size of this hydrophobic cavity is determined by the number of glucopyranose molecules that form the CD.
ＣＤやその誘導体によるゲスト分子の包接は、溶解性改善、安定化、油状・低融点物質の粉体化、揮散防止、矯味・矯臭、局所刺激性の軽減、バイオアベイラビリティの改善などの目的で、食品、医薬品、化粧品、工業等など様々な領域で応用されている。
The inclusion of guest molecules by CDs and their derivatives is used in a variety of fields, including food, pharmaceuticals, cosmetics, and industry, for purposes such as improving solubility, stabilization, powdering oily and low-melting substances, preventing evaporation, masking flavors and odors, reducing local irritation, and improving bioavailability.
例えば、特許文献１には、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン誘導体を用いて薬物の薬物動態又はバイオアベイラビリティを改善する技術が記載されており、特許文献２や３では、薬物を可溶化又は安定化させるために、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン誘導体が用いられている。
For example, Patent Document 1 describes a technique for improving the pharmacokinetics or bioavailability of drugs using cyclodextrin derivatives such as sulfobutyl ether β-cyclodextrin, and Patent Documents 2 and 3 use cyclodextrin derivatives such as hydroxypropyl-β-cyclodextrin to solubilize or stabilize drugs.
一方で、シクロデキストリン又はその誘導体に関しては毒性の問題が報告されている。例えば、シクロデキストリン誘導体が配合された医薬の添付文書（非特許文献１）には、当該誘導体が腎機能障害のある患者で蓄積し、腎機能の悪化等を引き起こす恐れがあることが記載されている。
On the other hand, toxicity problems have been reported regarding cyclodextrin and its derivatives. For example, the package insert for a medicine containing a cyclodextrin derivative (Non-Patent Document 1) states that the derivative may accumulate in patients with renal dysfunction, causing deterioration of renal function, etc.
シラスタチンは、近位尿細管細胞に発現するメガリンに結合する薬剤に対してメガリン受容体上で拮抗することで、いくつかの薬剤による腎障害を抑制できることが報告されている（非特許文献２、特許文献４）。
Cilastatin has been reported to be able to suppress renal damage caused by several drugs by antagonizing drugs that bind to megalin expressed in proximal tubule cells at the megalin receptor (Non-Patent Document 2, Patent Document 4).
本発明の課題は、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害を抑制するための新たな手段を提供することである。
The objective of the present invention is to provide a new means for suppressing renal damage induced by cyclodextrin or its derivatives.
本発明の別の側面において、本発明の課題は、腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みを抑制するための新たな手段を提供することである。
In another aspect, an object of the present invention is to provide a new means for inhibiting the uptake of cyclodextrin or its derivatives into renal tissue.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、シラスタチンが、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害の抑制に有効であることを見出した。また、シラスタチンが、腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みも抑制することも見出した。
The inventors conducted extensive research to solve the above problems and discovered that cilastatin is effective in suppressing renal damage induced by cyclodextrin or its derivatives. They also discovered that cilastatin suppresses the uptake of cyclodextrin or its derivatives into renal tissue.
本発明は以下の態様を包含するが、それらに限定されない。
１．有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害の抑制剤。
２．前記シクロデキストリン又はその誘導体が、β－シクロデキストリン又はその誘導体である、１に記載の抑制剤。
３．前記β－シクロデキストリン又はその誘導体が、メチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、トリメチル－β－シクロデキストリン、部分メチル化β－シクロデキストリン、エチル－β－シクロデキストリン、ジエチル－β－シクロデキストリン、トリエチル－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシエチル）－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２，３－ジヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシイソブチル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、およびマルトシル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される、２に記載の抑制剤。
４．注射剤の形態である、１～３のいずれか一項に記載の抑制剤。
５．シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、シクロデキストリン又はその誘導体とを含む、医薬組成物。
６．有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みの抑制剤。 The present invention includes, but is not limited to, the following aspects.
1. An agent for suppressing renal damage induced by cyclodextrin or a derivative thereof, comprising cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
2. The inhibitor according to 1, wherein the cyclodextrin or a derivative thereof is β-cyclodextrin or a derivative thereof.
3. The inhibitor according to 2, wherein the β-cyclodextrin or a derivative thereof is selected from the group consisting of methyl-β-cyclodextrin, dimethyl-β-cyclodextrin, trimethyl-β-cyclodextrin, partially methylated β-cyclodextrin, ethyl-β-cyclodextrin, diethyl-β-cyclodextrin, triethyl-β-cyclodextrin, (2-hydroxyethyl)-β-cyclodextrin, (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (3-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (2,3-dihydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (2-hydroxyisobutyl)-β-cyclodextrin, sulfobutyl ether β-cyclodextrin, glucosyl-β-cyclodextrin, and maltosyl-β-cyclodextrin.
4. The inhibitor according to any one of 1 to 3, which is in the form of an injection.
5. A pharmaceutical composition comprising cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and cyclodextrin or a derivative thereof.
6. An inhibitor of the uptake of cyclodextrin or its derivatives into renal tissue, comprising cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
１．有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害の抑制剤。
２．前記シクロデキストリン又はその誘導体が、β－シクロデキストリン又はその誘導体である、１に記載の抑制剤。
３．前記β－シクロデキストリン又はその誘導体が、メチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、トリメチル－β－シクロデキストリン、部分メチル化β－シクロデキストリン、エチル－β－シクロデキストリン、ジエチル－β－シクロデキストリン、トリエチル－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシエチル）－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２，３－ジヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシイソブチル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、およびマルトシル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される、２に記載の抑制剤。
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５．シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、シクロデキストリン又はその誘導体とを含む、医薬組成物。
６．有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みの抑制剤。 The present invention includes, but is not limited to, the following aspects.
1. An agent for suppressing renal damage induced by cyclodextrin or a derivative thereof, comprising cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
2. The inhibitor according to 1, wherein the cyclodextrin or a derivative thereof is β-cyclodextrin or a derivative thereof.
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4. The inhibitor according to any one of 1 to 3, which is in the form of an injection.
5. A pharmaceutical composition comprising cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof and cyclodextrin or a derivative thereof.
6. An inhibitor of the uptake of cyclodextrin or its derivatives into renal tissue, comprising cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
本発明は、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害を抑制することができる。
The present invention can suppress renal damage induced by cyclodextrin or its derivatives.
シクロデキストリン又はその誘導体は、メガリンを介して腎組織に取り込まれて、腎障害を生じるものと考えられる。本発明においては、シラスタチンが、メガリンとシクロデキストリン又はその誘導体との結合を抑制し、腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みを抑制して、腎障害を抑制するものと考えられる。
It is believed that cyclodextrin or its derivatives are taken up into renal tissue via megalin, causing renal damage. In the present invention, it is believed that cilastatin inhibits the binding between megalin and cyclodextrin or its derivatives, inhibits the uptake of cyclodextrin or its derivatives into renal tissue, and thus inhibits renal damage.
なお、本明細書において腎障害に関して使用される「抑制する」との用語は、症状を全く発現させないこと、当該症状を軽減すること等を意味する。そして、前記「軽減」は、前記症状の発現量を低減させること、発生した症状を低減させること、及び発生した症状を完全に消失させることを含む。本明細書では、疾患の症状を全く発現させないか、又は発現量を低減することを「予防」と称する。また、「抑制する」ための医薬を「抑制剤」と称する。「抑制」に関するこれらの説明は、適宜修正の上、取り込みの「抑制」にも適用される。
The term "suppress" as used herein in relation to renal disorders means that symptoms do not appear at all, that the symptoms are alleviated, etc. The "alleviation" includes reducing the amount of the symptoms that appear, reducing symptoms that have already appeared, and completely eliminating symptoms that have already appeared. In this specification, preventing disease symptoms from appearing at all or reducing the amount of symptoms that appear is referred to as "prevention." Furthermore, medicines for "suppressing" are referred to as "inhibitors." These explanations regarding "suppression" also apply, with appropriate modifications, to "suppressing" uptake.
本発明の上記の効果は、医薬品業界において非常に有用である。
The above effects of the present invention are extremely useful in the pharmaceutical industry.
例えば、シクロデキストリン又はその誘導体の配合が必須である医薬品の製剤化においては、シクロデキストリン又はその誘導体による腎障害がその配合量を制限する可能性がある。しかしながら、シラスタチンを併用すれば、腎障害を回避しつつより多くの量のシクロデキストリン又はその誘導体の配合が可能となる。このため、本発明は、医薬品の開発を促進する効果が期待できる。例えば、有効成分の難溶性の問題のために、腎への影響を無視できない配合量のシクロデキストリン又はその誘導体が必要となる状況において、腎への影響を回避しつつ、高用量のシクロデキストリン又はその誘導体を含有する医薬品の開発が容易となる。したがって、現在未知の難溶性の有効成分であっても臨床応用の可能性が広がる。
For example, in the formulation of pharmaceuticals that require the inclusion of cyclodextrin or its derivatives, renal damage caused by cyclodextrin or its derivatives may limit the amount of cyclodextrin or its derivatives. However, by using cilastatin in combination, it is possible to incorporate a larger amount of cyclodextrin or its derivatives while avoiding renal damage. Therefore, the present invention is expected to have an effect of promoting pharmaceutical development. For example, in a situation where a quantity of cyclodextrin or its derivatives is required that has a significant effect on the kidneys due to the problem of poor solubility of the active ingredient, the development of pharmaceuticals containing high doses of cyclodextrin or its derivatives while avoiding the effect on the kidneys will be facilitated. Therefore, the possibility of clinical application of currently unknown poorly soluble active ingredients is expanded.
また、本発明により腎障害の懸念が低下すれば、腎機能に不安のある患者を含むあらゆる患者に対してシクロデキストリン又はその誘導体を含有する医薬品による薬剤治療の機会を確保することが可能となる。
Furthermore, if the present invention reduces concerns about kidney damage, it will be possible to ensure that all patients, including those with concerns about renal function, have the opportunity to receive drug treatment with medicines containing cyclodextrin or its derivatives.
（シラスタチン）
本発明においてはシラスタチン又はその薬学的に許容される塩を用いる。 (Cilastatin)
In the present invention, cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is used.
本発明においてはシラスタチン又はその薬学的に許容される塩を用いる。 (Cilastatin)
In the present invention, cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof is used.
シラスタチンは、（Ｚ）－７－［［（Ｒ）－２－Ａｍｉｎｏ－２－ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏ］－２－［［［（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］－２－ｈｅｐｔｅｎｏｉｃ ａｃｉｄのことである。確認的に記載するが、シラスタチンが水和物を生成する場合には、水和物を用いる場合も本発明の範囲に含まれる。
Cilastatin is (Z)-7-[[(R)-2-amino-2-carboxyethyl]thio]-2-[[[(S)-2,2-dimethylcyclopropyl]carbonyl]amino]-2-heptenoic acid. Just to be clear, if cilastatin forms a hydrate, the use of the hydrate is also within the scope of the present invention.
シラスタチンの薬学的に許容される塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩；亜鉛塩、アルミニウム塩；有機アミン塩、例えばコリン塩、エタノールアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルアミン塩、フェネチルベンジルアミン塩、プロカイン塩、モルホリン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、ピペラジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩；アンモニウム塩；塩基性アミノ酸塩、例えばリジン塩、アルギニン塩；等が挙げられる。特に好ましい塩は、シラスタチンナトリウムである。確認的に記載するが、薬学的に許容される塩の範囲には、塩水和物も含まれる。
Examples of pharma-
ceutically acceptable salts of cilastatin include alkali metal salts, such as lithium salt, sodium salt, and potassium salt; alkaline earth metal salts, such as magnesium salt and calcium salt; zinc salt and aluminum salt; organic amine salts, such as choline salt, ethanolamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, dibenzylamine salt, phenethylbenzylamine salt, procaine salt, morpholine salt, pyridine salt, piperidine salt, piperazine salt, and N-ethylpiperidine salt; ammonium salts; basic amino acid salts, such as lysine salt and arginine salt; and the like. A particularly preferred salt is cilastatin sodium. It should be noted that the scope of pharma-
ceutically acceptable salts also includes salt hydrates.
シラスタチン又はその薬学的に許容される塩は、例えば市販品を用いるか、又はそれ自体公知の方法若しくは公知の方法に準じる方法によって製造又は入手することができる。
Cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof can be, for example, a commercially available product, or can be produced or obtained by a method known per se or a method similar to a known method.
（シクロデキストリン又はその誘導体）
本明細書において用いられる用語「シクロデキストリン」は、（α－１，４）結合型α－Ｄ－グルコピラノース単位で構成される非修飾型の環状オリゴ糖を指す。その例は、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、及びγ－シクロデキストリンである。 (Cyclodextrin or its derivatives)
As used herein, the term "cyclodextrin" refers to unmodified cyclic oligosaccharides composed of (α-1,4)-linked α-D-glucopyranose units, examples of which are α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, and γ-cyclodextrin.
本明細書において用いられる用語「シクロデキストリン」は、（α－１，４）結合型α－Ｄ－グルコピラノース単位で構成される非修飾型の環状オリゴ糖を指す。その例は、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、及びγ－シクロデキストリンである。 (Cyclodextrin or its derivatives)
As used herein, the term "cyclodextrin" refers to unmodified cyclic oligosaccharides composed of (α-1,4)-linked α-D-glucopyranose units, examples of which are α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, and γ-cyclodextrin.
本明細書において用いられる用語「シクロデキストリン誘導体」は、シクロデキストリン分子中のα－Ｄ－グルコピラノース単位の２位、３位、及び６位に存在する水酸基のうちの一つ以上が化学的に修飾された化合物を意味する。当該誘導体には、薬学的に許容可能な塩の形態をとった誘導体も含まれる。
The term "cyclodextrin derivative" as used herein means a compound in which one or more of the hydroxyl groups present at the 2nd, 3rd, and 6th positions of the α-D-glucopyranose unit in the cyclodextrin molecule have been chemically modified. Such derivatives also include derivatives in the form of pharma-
ceutically acceptable salts.
本発明において用いられるシクロデキストリン又はその誘導体は、好ましくは、β－シクロデキストリン又はその誘導体であり、より好ましくは、メチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、トリメチル－β－シクロデキストリン、部分メチル化β－シクロデキストリン（ＲＭ－β－ＣＤ：ｒａｎｄｏｍｌｙ ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｂｅｔａ－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）、エチル－β－シクロデキストリン、ジエチル－β－シクロデキストリン、トリエチル－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシエチル）－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２，３－ジヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシイソブチル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、およびマルトシル－β－シクロデキストリンからなる群から選択され、より好ましくは、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンからなる群から選択される。
The cyclodextrin or derivative thereof used in the present invention is preferably β-cyclodextrin or a derivative thereof, and more preferably methyl-β-cyclodextrin, dimethyl-β-cyclodextrin, trimethyl-β-cyclodextrin, partially methylated β-cyclodextrin (RM-β-CD: randomly methylated beta-cyclodextrin), ethyl-β-cyclodextrin, diethyl-β-cyclodextrin, triethyl-β-cyclodextrin, (2-hydroxyethyl)-β-cyclodextrin, It is selected from the group consisting of cyclodextrin, (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (3-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (2,3-dihydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (2-hydroxyisobutyl)-β-cyclodextrin, sulfobutyl ether β-cyclodextrin, glucosyl-β-cyclodextrin, and maltosyl-β-cyclodextrin, and more preferably, it is selected from the group consisting of (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin and sulfobutyl ether β-cyclodextrin.
シクロデキストリン又はその誘導体は、例えば市販品を用いるか、又はそれ自体公知の方法若しくは公知の方法に準じる方法によって製造又は入手することができる。
Cyclodextrin or its derivatives can be obtained, for example, from commercially available products or by a method known per se or a method similar to a known method.
（腎障害の抑制剤）
一態様において、本発明は、有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害の抑制剤である。当該シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩、及びシクロデキストリン又はその誘導体、ならびにその好ましい例および具体例は、上記したとおりである。 (Kidney damage suppressant)
In one aspect, the present invention relates to an agent for suppressing renal damage induced by cyclodextrin or a derivative thereof, comprising cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient. The cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, and the cyclodextrin or a derivative thereof, as well as preferred examples and specific examples thereof, are as described above.
一態様において、本発明は、有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害の抑制剤である。当該シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩、及びシクロデキストリン又はその誘導体、ならびにその好ましい例および具体例は、上記したとおりである。 (Kidney damage suppressant)
In one aspect, the present invention relates to an agent for suppressing renal damage induced by cyclodextrin or a derivative thereof, comprising cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient. The cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, and the cyclodextrin or a derivative thereof, as well as preferred examples and specific examples thereof, are as described above.
本発明の抑制剤は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害を抑制するのに有効な量で含有する。成人に対するシラスタチン又はその塩の１日当たりの投与量の例は、１．０～２．０ｇ、又は１．０～１．５ｇである。その投与量が当該範囲となるよう、当該抑制剤を、１回で、又は数回に分けて投与することができる。また、隔日投与、隔々日投与等の間歇投与も用いることができる。
The inhibitor of the present invention contains cilastatin or a pharma-
ceutically acceptable salt thereof in an amount effective for inhibiting renal damage induced by cyclodextrin or a derivative thereof. An example of the daily dose of cilastatin or a salt thereof for an adult is 1.0 to 2.0 g, or 1.0 to 1.5 g. The inhibitor can be administered once or in several divided doses so that the dose falls within the range. Intermittent administration, such as every other day or every other day, can also be used.
当該腎障害は、シクロデキストリン又はその誘導体によってメガリンを介して誘発され得る。メガリンの生体内における主要な発現部位は、腎近位尿細管上皮細胞（主に、管腔側膜）であると考えられるため、本発明は、近位尿細管上皮細胞障害やそれに派生する腎障害を抑制するために特に有用である。
The kidney damage can be induced by cyclodextrin or its derivatives via megalin. Since the main site of expression of megalin in the body is thought to be renal proximal tubular epithelial cells (mainly the luminal membrane), the present invention is particularly useful for suppressing proximal tubular epithelial cell damage and the kidney damage that derives from it.
当該腎障害には、浸透圧性腎症、浸透圧性腎障害、腎症、腎障害、腎炎、腎不全、腎臓病、急性腎症、急性腎障害、急性腎炎、急性腎不全、急性腎臓病、慢性腎症、慢性腎障害、慢性腎炎、慢性腎不全、慢性腎臓病、尿細管（性）腎症、尿細管（性）腎障害、尿細管（性）腎炎、尿細管（性）腎不全、尿細管（性）腎臓病、尿細管間質（性）腎症、尿細管間質（性）腎障害、尿細管間質（性）腎炎、尿細管間質（性）腎不全、尿細管間質（性）腎臓病、閉塞性腎症、閉塞性腎障害、閉塞性腎炎、閉塞性腎不全、閉塞性腎臓病、急性腎炎症候群、急速進行性腎炎症候群、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群、腎血管れん縮、急性尿細管壊死が含まれる。
These kidney disorders include osmotic nephropathy, osmotic nephropathy, nephropathy, kidney disorder, nephritis, renal failure, kidney disease, acute nephropathy, acute kidney injury, acute nephritis, acute renal failure, acute kidney disease, chronic nephropathy, chronic kidney injury, chronic nephritis, chronic renal failure, chronic kidney disease, tubular nephropathy, tubular kidney injury, tubular nephritis, tubular renal failure, tubular kidney disease, tubular interstitial nephropathy, tubular interstitial kidney injury, tubular interstitial nephritis, tubular interstitial renal failure, tubular interstitial kidney disease, obstructive nephropathy, obstructive kidney injury, obstructive nephritis, obstructive renal failure, obstructive kidney disease, acute nephritic syndrome, rapidly progressive nephritic syndrome, chronic nephritic syndrome, nephrotic syndrome, renal vasospasm, and acute tubular necrosis.
医薬品にシクロデキストリン又はその誘導体が配合される理由は、薬剤中の生理活性成分の難溶性などにあるが、シクロデキストリン又はその誘導体の本質は包接物の形成にある。包接によりもたらされる特性は、難溶性物質の溶解性改善以外にも、包接物質の安定性の向上などがある。従って、現在あるいは将来において、さまざまな生理活性物質を含む医薬品の製剤化の目的でシクロデキストリン又はその誘導体が配合されることが合理的に想定される。それらの医薬品においても、本発明は腎障害の抑制剤となり得る。
Cyclodextrin or its derivatives are incorporated into pharmaceuticals due to the poor solubility of the physiologically active ingredients in the drug, but the true nature of cyclodextrin or its derivatives is the formation of inclusion complexes. In addition to improving the solubility of poorly soluble substances, the properties brought about by inclusion complexes also include improved stability of the inclusion complexes. Therefore, it is reasonably expected that cyclodextrin or its derivatives will be incorporated in pharmaceuticals containing various physiologically active substances, either now or in the future. The present invention can also act as an inhibitor of kidney damage in such pharmaceuticals.
さらに、添加剤としてではなく、生体内の脂質代謝異常を背景とするライソゾーム病やアルツハイマー病の治療における有効成分としてのシクロデキストリン又はその誘導体の利用も開発段階にある（Ｏｒｙら、Ｌａｎｃｅｔ、２０１７年、第３９０巻、第１７５８－１７６８頁；ｗｗｗ．ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０３６２４８４２ ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０５６０７６１５）。本発明は治療目的でのシクロデキストリン又はその誘導体の投与による腎障害の抑制剤ともなりうる。
Furthermore, the use of cyclodextrin or its derivatives not as an additive but as an active ingredient in the treatment of lysosomal diseases and Alzheimer's disease caused by lipid metabolism disorders in the body is also in the development stage (Ory et al., Lancet, 2017, Vol. 390, pp. 1758-1768; www.ClinicalTrials.gov NCT03624842 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05607615). The present invention can also be used as an inhibitor of kidney damage caused by the administration of cyclodextrin or its derivatives for therapeutic purposes.
（医薬組成物）
本発明は、ある態様では医薬組成物であり、当該組成物は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、シクロデキストリン又はその誘導体とを含む。 Pharmaceutical Compositions
In one aspect, the present invention is a pharmaceutical composition, which comprises cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and a cyclodextrin or a derivative thereof.
本発明は、ある態様では医薬組成物であり、当該組成物は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、シクロデキストリン又はその誘導体とを含む。 Pharmaceutical Compositions
In one aspect, the present invention is a pharmaceutical composition, which comprises cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, and a cyclodextrin or a derivative thereof.
当該組成物が含むシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩、及びシクロデキストリン又はその誘導体、ならびにその具体例と好ましい例は、上記したとおりである。
The composition contains cilastatin or a pharma-
ceutically acceptable salt thereof, and cyclodextrin or a derivative thereof, as well as specific and preferred examples thereof, as described above.
また、当該組成物に含まれるシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量や投与量は、抑制剤に関する上記と同様である。
The content and dosage of cilastatin or a pharma-
ceutically acceptable salt thereof in the composition are the same as those described above for the inhibitor.
シクロデキストリン又はその誘導体は、薬物の可溶化又は安定化、特定の薬効の発現などの幅広い目的で用いられる。したがって、本発明の組成物中におけるシクロデキストリン又はその誘導体の含有量や、その投与量は、その使用目的に応じて、公知の情報にもとづいて当業者が適切に決定することができる。成人に対するシクロデキストリン又はその誘導体の１日当たりの投与量の例は、０．１～５０００ｍｇ／ｋｇ、又は０．１～３０００ｍｇ／ｋｇである。
Cyclodextrin or its derivatives are used for a wide range of purposes, such as solubilizing or stabilizing drugs and exerting specific medicinal effects. Therefore, the content of cyclodextrin or its derivatives in the composition of the present invention and the dosage can be appropriately determined by a person skilled in the art based on publicly known information depending on the purpose of use. An example of the daily dosage of cyclodextrin or its derivatives for an adult is 0.1 to 5000 mg/kg, or 0.1 to 3000 mg/kg.
本発明の医薬組成物は、一日当たり１回で、又は数回に分けて投与することができる。また、隔日投与、隔々日投与等の間歇投与も用いることができる。
The pharmaceutical composition of the present invention can be administered once a day or in several divided doses. Intermittent administration, such as every other day or every other day, can also be used.
本発明の医薬組成物は、他の有効成分を含有してもよい。そのような有効成分の例は、ポサコナゾール、ボリコナゾ－ル、レムデシビル、イトラコナゾール、レテルモビル、カルフィルゾミブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
The pharmaceutical composition of the present invention may contain other active ingredients. Examples of such active ingredients include, but are not limited to, posaconazole, voriconazole, remdesivir, itraconazole, letermovir, and carfilzomib.
また、近年、脂質の細胞内異常蓄積を呈する遺伝病であり、そしてライソゾーム病の一種でもあるニーマンピック病ＴｙｐｅＣ（ＮＰＣ）の治療薬として、ヒドロキシプロピル－β－ＣＤ自体の薬効についての臨床開発が進行中である（Ｏｒｙら、Ｌａｎｃｅｔ、２０１７年、第３９０巻、第１７５８－１７６８頁）。
In addition, in recent years, clinical development is underway to evaluate the efficacy of hydroxypropyl-β-CD itself as a treatment for Niemann-Pick disease type C (NPC), a genetic disease characterized by abnormal intracellular accumulation of lipids and a type of lysosomal storage disorder (Ory et al., Lancet, 2017, Vol. 390, pp. 1758-1768).
また、アルツハイマー病（ＡＤ）には、脳の部位へのコレステロールの蓄積、脳脊髄液中のタウ濃度の上昇、脳内のアミロイド斑などＮＰＣとの生物学的類似性が認められているが、ＡＤに対する治療薬としてのヒドロキシプロピル－β－ＣＤの臨床開発も進行中である（ｗｗｗ．ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ＮＣＴ０３６２４８４２ ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０５６０７６１５ ２０２２年１１月現在）。
Alzheimer's disease (AD) has been shown to share biological similarities with NPC, including accumulation of cholesterol in certain parts of the brain, increased tau concentrations in cerebrospinal fluid, and amyloid plaques in the brain. Clinical development of hydroxypropyl-β-CD as a treatment for AD is also underway (www.ClinicalTrials.gov NCT03624842 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05607615 as of November 2022).
このように、シクロデキストリン又はその誘導体を添加剤ではなく、有効成分として利用する医薬品の開発が今後進行する可能性があるが、その際にも、シクロデキストリン又はその誘導体による腎障害が生じる可能性がある。
As such, there is a possibility that development of pharmaceuticals that use cyclodextrin or its derivatives as active ingredients rather than as additives will progress in the future, but even in such cases, there is a possibility that kidney damage may occur due to cyclodextrin or its derivatives.
したがって、本発明の医薬組成物の好ましい例は、ＮＰＣの治療のための医薬組成物である。また、本発明の医薬組成物の別の好ましい例は、ＡＤの治療のための医薬組成物である。
Therefore, a preferred example of the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition for treating NPC. Another preferred example of the pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition for treating AD.
（腎組織へのＣＤ又はその誘導体の取り込みの抑制剤）
本発明は、一態様において、有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みの抑制剤に関する。 (Inhibitor of uptake of CD or its derivatives into renal tissue)
In one aspect, the present invention relates to an inhibitor of the uptake of cyclodextrin or a derivative thereof into renal tissue, which comprises cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
本発明は、一態様において、有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みの抑制剤に関する。 (Inhibitor of uptake of CD or its derivatives into renal tissue)
In one aspect, the present invention relates to an inhibitor of the uptake of cyclodextrin or a derivative thereof into renal tissue, which comprises cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
シラスタチンは、シクロデキストリン又はその誘導体とメガリンとの結合を直接的または間接的に阻害するものと考えられる。この阻害効果が、腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みの抑制、さらには腎障害の抑制につながるものと考えられる。
Cilastatin is thought to directly or indirectly inhibit the binding of cyclodextrin or its derivatives to megalin. This inhibitory effect is thought to suppress the uptake of cyclodextrin or its derivatives into renal tissue, and thus suppress renal damage.
本発明の抑制剤は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を有効量で含有する。当該有効量は、本発明の腎障害の抑制剤に関して上記した量等を参考にして定めることができる。
The inhibitor of the present invention contains an effective amount of cilastatin or a pharma-
ceutically acceptable salt thereof. The effective amount can be determined by referring to the amounts described above for the inhibitor of renal dysfunction of the present invention.
（剤形）
本発明の抑制剤及び組成物の形態は、特に限定されないが、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、チュアブル剤等の固形剤、溶液剤、シロップ剤等の液剤、注射剤、又はスプレー剤等の形態とすることができる。好ましい形態は、注射剤である。 (Dosage form)
The form of the inhibitor and composition of the present invention is not particularly limited, and may be in the form of a solid preparation such as a powder, granules, capsules, tablets, or chewable agent, a liquid preparation such as a solution or syrup, an injection, or a spray, etc. The preferred form is an injection.
本発明の抑制剤及び組成物の形態は、特に限定されないが、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、チュアブル剤等の固形剤、溶液剤、シロップ剤等の液剤、注射剤、又はスプレー剤等の形態とすることができる。好ましい形態は、注射剤である。 (Dosage form)
The form of the inhibitor and composition of the present invention is not particularly limited, and may be in the form of a solid preparation such as a powder, granules, capsules, tablets, or chewable agent, a liquid preparation such as a solution or syrup, an injection, or a spray, etc. The preferred form is an injection.
（他の成分）
本発明の抑制剤及び組成物は、製剤上の必要に応じて、薬学的に許容され得る担体を含んでもよい。担体としては、例えば、賦形剤、溶剤が挙げられる。本発明の抑制剤に含まれてもよいさらなる成分の例は、結合剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、キレート剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色剤である。 (Other ingredients)
The inhibitor and composition of the present invention may contain a pharma- ceutically acceptable carrier according to the need for formulation. Examples of the carrier include excipients and solvents. Examples of additional components that may be contained in the inhibitor of the present invention include binders, pH adjusters, disintegrants, chelating agents, solubilizing agents, suspending agents, emulsifiers, isotonicity agents, stabilizers, soothing agents, preservatives, antioxidants, lubricants, flavoring agents, and coloring agents.
本発明の抑制剤及び組成物は、製剤上の必要に応じて、薬学的に許容され得る担体を含んでもよい。担体としては、例えば、賦形剤、溶剤が挙げられる。本発明の抑制剤に含まれてもよいさらなる成分の例は、結合剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、キレート剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色剤である。 (Other ingredients)
The inhibitor and composition of the present invention may contain a pharma- ceutically acceptable carrier according to the need for formulation. Examples of the carrier include excipients and solvents. Examples of additional components that may be contained in the inhibitor of the present invention include binders, pH adjusters, disintegrants, chelating agents, solubilizing agents, suspending agents, emulsifiers, isotonicity agents, stabilizers, soothing agents, preservatives, antioxidants, lubricants, flavoring agents, and coloring agents.
賦形剤としては、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール等の糖類；でんぷん類；結晶セルロース等のセルロース類等の有機系賦形剤；リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、カオリン等の無機系賦形剤等が挙げられる。溶剤としては、精製水、生理的食塩水等が挙げられる。結合剤としては、α化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、Ｄ－マンニトール、トレハロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、化学修飾されたセルロースやデンプン類、アルギン酸等が挙げられる。キレート剤としては、エデト酸カルシウム２ナトリウム水和物、エデト酸カルシウムナトリウム水和物等が挙げられる。溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤あるいは乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、アラビアゴム、ゼラチン、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース類；ポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、糖類、グリセリン、尿素等が挙げられる。安定化剤としては、ポリエチレングリコール、デキストラン硫酸ナトリウム、その他のアミノ酸類等が挙げられる。無痛化剤としては、ブドウ糖、グルコン酸カルシウム、塩酸プロカイン等が挙げられる。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。
The excipients include sugars such as lactose, glucose, D-mannitol, etc.; organic excipients such as starches; celluloses such as crystalline cellulose; and inorganic excipients such as dicalcium phosphate, calcium carbonate, kaolin, etc. Solvents include purified water, physiological saline, etc. Binders include pregelatinized starch, gelatin, gum arabic, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, crystalline cellulose, D-mannitol, trehalose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, etc. pH adjusters include hydrochloric acid, sodium hydroxide, etc. Disintegrants include low-substituted hydroxypropylcellulose, chemically modified cellulose and starches, alginic acid, etc. Chelating agents include calcium disodium edetate hydrate, calcium sodium edetate hydrate, etc. Examples of solubilizing agents include polyethylene glycol, propylene glycol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, and sodium acetate. Examples of suspending agents or emulsifying agents include celluloses such as sodium lauryl sulfate, gum arabic, gelatin, lecithin, glycerin monostearate, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, and sodium carboxymethylcellulose; polysorbates; and polyoxyethylene hydrogenated castor oil. Examples of isotonic agents include sodium chloride, potassium chloride, sugars, glycerin, and urea. Examples of stabilizers include polyethylene glycol, sodium dextran sulfate, and other amino acids. Examples of soothing agents include glucose, calcium gluconate, and procaine hydrochloride. Examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid. Examples of antioxidants include sulfites and ascorbic acid.
本発明の抑制剤又は組成物が注射剤である場合、前記注射剤の形態は、有効成分などが予め溶解された形態であってもよく、又は用時溶解される固体形態であってもよい。これらの注射液は、液全体の質量を基準として、例えば、０．００１～１０質量％、０．０１～５質量％、又は０．１～１質量％のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩を有効成分として含むことが好ましい。抑制剤が用時溶解される固体形態である場合には、当該抑制剤中のシラスタチン又はその薬学的に許容され得る塩の含有量の例は、０．００１～１００質量％、０．００１～９９．９質量％、又は０．０１～９０質量％である。注射剤とする場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、通常用いられるものを用いればよいが、例えば、生理食塩水、注射用蒸留水、ブドウ糖水溶液、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）、電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）のような水性媒体、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールのような有機媒体、又はこれらの混合物が挙げられる。
When the inhibitor or composition of the present invention is an injection, the injection may be in a form in which the active ingredient is pre-dissolved, or in a solid form that is dissolved when used. These injection solutions preferably contain, for example, 0.001 to 10 mass%, 0.01 to 5 mass%, or 0.1 to 1 mass% of cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof as the active ingredient, based on the mass of the entire solution. When the inhibitor is in a solid form that is dissolved when used, examples of the content of cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof in the inhibitor are 0.001 to 100 mass%, 0.001 to 99.9 mass%, or 0.01 to 90 mass%. Suitable solvents or diluents for injections may be those commonly used, including aqueous media such as physiological saline, distilled water for injection, glucose solution, lidocaine hydrochloride solution (for intramuscular injection), intravenous injection liquid (e.g., aqueous solutions of citric acid and sodium citrate), electrolyte solutions (for intravenous drip infusion and intravenous injection), organic media such as ethanol, polyethylene glycol, and propylene glycol, or mixtures of these.
好ましい態様において、本発明の抑制剤及び組成物は、イミペネムを含まない。
In a preferred embodiment, the inhibitors and compositions of the present invention do not contain imipenem.
また、別の好ましい態様において、本発明の抑制剤及び組成物は、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素塩を含まない。
In another preferred embodiment, the inhibitor and composition of the present invention do not contain a bicarbonate such as sodium bicarbonate.
（方法及び使用）
本発明の抑制剤は、別の側面では、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩の、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害の抑制、又は腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みの抑制における使用である。シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩、シクロデキストリン又はその誘導体、及び腎障害、ならびにそれらの具体例と好ましい例は、上記したとおりである。当該使用は、さらに、シクロデキストリン又はその誘導体の投与と組み合わせてもよい。シクロデキストリン又はその誘導体は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と同時に、別々に又は時間間隔をおいて投与することができる。例えば、シクロデキストリン又はその誘導体は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩の投与と同時、その投与前、もしくはその投与後に投与してもよいし、又はそれらの二つ以上を組合せてもよい。 (Method and Use)
Another aspect of the inhibitor of the present invention is the use of cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof in suppressing renal damage induced by cyclodextrin or a derivative thereof, or in suppressing the uptake of cyclodextrin or a derivative thereof into renal tissue. Cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, cyclodextrin or a derivative thereof, and renal damage, as well as specific and preferred examples thereof, are as described above. The use may be further combined with the administration of cyclodextrin or a derivative thereof. Cyclodextrin or a derivative thereof may be administered simultaneously with cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, separately, or at an interval. For example, cyclodextrin or a derivative thereof may be administered simultaneously with, before, or after the administration of cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, or two or more of them may be combined.
本発明の抑制剤は、別の側面では、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩の、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害の抑制、又は腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みの抑制における使用である。シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩、シクロデキストリン又はその誘導体、及び腎障害、ならびにそれらの具体例と好ましい例は、上記したとおりである。当該使用は、さらに、シクロデキストリン又はその誘導体の投与と組み合わせてもよい。シクロデキストリン又はその誘導体は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と同時に、別々に又は時間間隔をおいて投与することができる。例えば、シクロデキストリン又はその誘導体は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩の投与と同時、その投与前、もしくはその投与後に投与してもよいし、又はそれらの二つ以上を組合せてもよい。 (Method and Use)
Another aspect of the inhibitor of the present invention is the use of cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof in suppressing renal damage induced by cyclodextrin or a derivative thereof, or in suppressing the uptake of cyclodextrin or a derivative thereof into renal tissue. Cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, cyclodextrin or a derivative thereof, and renal damage, as well as specific and preferred examples thereof, are as described above. The use may be further combined with the administration of cyclodextrin or a derivative thereof. Cyclodextrin or a derivative thereof may be administered simultaneously with cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, separately, or at an interval. For example, cyclodextrin or a derivative thereof may be administered simultaneously with, before, or after the administration of cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, or two or more of them may be combined.
また、本発明の抑制剤は、別の側面では、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害の抑制、又は腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みの抑制のための方法であって、それを必要とする対象に、有効量のシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法である。シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩、シクロデキストリン又はその誘導体、及び腎障害、ならびにそれらの具体例と好ましい例は、上記したとおりである。当該方法は、さらに、有効量のシクロデキストリン又はその誘導体を当該対象に投与することを含んでもよい。シクロデキストリン又はその誘導体は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と同時に、別々に又は時間間隔をおいて投与することができる。例えば、シクロデキストリン又はその誘導体は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩の投与と同時、その投与前、もしくはその投与後に投与してもよいし、又はそれらの二つ以上を組合せてもよい。
In another aspect, the inhibitor of the present invention is a method for suppressing renal damage induced by cyclodextrin or a derivative thereof, or suppressing the uptake of cyclodextrin or a derivative thereof into renal tissue, the method comprising administering an effective amount of cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof. Cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, cyclodextrin or a derivative thereof, and renal damage, as well as specific and preferred examples thereof, are as described above. The method may further comprise administering an effective amount of cyclodextrin or a derivative thereof to the subject. The cyclodextrin or a derivative thereof may be administered simultaneously with cilastatin or a pharma- ceutically acceptable salt thereof, separately, or at a time interval. For example, the cyclodextrin or a derivative thereof may be administered simultaneously with, before, or after the administration of cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof, or two or more of them may be combined.
前記併用投与において、個々の成分又は薬剤は、分割された又は単一の製剤で投与することができる。
In the above combination administrations, the individual components or agents may be administered in separate or single formulations.
シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩及びシクロデキストリン又はその誘導体の有効量又は投与量は、本発明の抑制剤や医薬組成物に関する上記の説明にもとづいて定めることができる。
The effective amount or dosage of cilastatin or a pharma-
ceutically acceptable salt thereof and cyclodextrin or a derivative thereof can be determined based on the above description of the inhibitor and pharmaceutical composition of the present invention.
本明細書において、種々の抑制を必要とする対象は、たとえば、腎障害の症状を有するか、又は有するリスクのある対象、およびシクロデキストリン又はその誘導体投与前に当該症状が存在し、シクロデキストリン又はその誘導体の投与が禁忌とされる対象である。当該対象は、好ましくは哺乳動物、例えば、ヒト；マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、サル、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ロバ、イヌ、ネコ等の家畜；又は他の実験動物であり、特にヒトが好ましい。
In the present specification, subjects requiring various inhibitions are, for example, subjects who have or are at risk of having symptoms of renal impairment, and subjects in whom the symptoms are present prior to administration of cyclodextrin or a derivative thereof and for whom administration of cyclodextrin or a derivative thereof is contraindicated. The subject is preferably a mammal, for example, a human; domestic animals such as mice, rats, rabbits, guinea pigs, hamsters, monkeys, sheep, horses, cows, pigs, donkeys, dogs, and cats; or other laboratory animals, and humans are particularly preferred.
（数値範囲）
明確化のために記載すると、本明細書において下限値と上限値によって表されている数値範囲は、それら下限値及び上限値を含む。 (Numerical range)
For clarity, any numerical range expressed herein by lower and upper limits is inclusive of those lower and upper limits.
明確化のために記載すると、本明細書において下限値と上限値によって表されている数値範囲は、それら下限値及び上限値を含む。 (Numerical range)
For clarity, any numerical range expressed herein by lower and upper limits is inclusive of those lower and upper limits.
以下に実施例に基づいて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
The present invention will be explained below based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
（材料）
本実施例における試験では、以下の材料を用いた。 (material)
The following materials were used in the tests in this example:
本実施例における試験では、以下の材料を用いた。 (material)
The following materials were used in the tests in this example:
（１）試験動物
新潟大学で繁殖・飼育している腎特異的メガリンノックアウト（ＫＯ）マウス（腎特異的コンディショナルメガリンノックアウトマウス）として、Ｎｄｒｇ１－ ＣｒｅＥＲＴ２／＋ ｍｅｇａｌｉｎ ｌｏｘ／ｌｏｘを用い、その同腹個体［ｍｅｇａｌｉｎ （ｌｏｘ／ｌｏｘ）； Ｃｒｅ（－）］を対照（コントロール）として用いた。 (1) Test Animals Ndrg1- CreER T2 /+ megalin lox/lox kidney-specific megalin knockout (KO) mice (kidney-specific conditional megalin knockout mice) bred and raised at Niigata University were used, and their littermates [megalin (lox/lox); Cre(−)] were used as controls.
新潟大学で繁殖・飼育している腎特異的メガリンノックアウト（ＫＯ）マウス（腎特異的コンディショナルメガリンノックアウトマウス）として、Ｎｄｒｇ１－ ＣｒｅＥＲＴ２／＋ ｍｅｇａｌｉｎ ｌｏｘ／ｌｏｘを用い、その同腹個体［ｍｅｇａｌｉｎ （ｌｏｘ／ｌｏｘ）； Ｃｒｅ（－）］を対照（コントロール）として用いた。 (1) Test Animals Ndrg1- CreER T2 /+ megalin lox/lox kidney-specific megalin knockout (KO) mice (kidney-specific conditional megalin knockout mice) bred and raised at Niigata University were used, and their littermates [megalin (lox/lox); Cre(−)] were used as controls.
野生型マウスとして、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ （Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｊａｐａｎ，Ｙｏｋｏｈａｍａ，Ｊａｐａｎ）を用いた。
Wild-type mice used were C57BL/6J (Charles River Laboratories Japan, Yokohama, Japan).
（２）試薬類
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）については、日本の東京化成工業株式会社の製品（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ－β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、Ｈ０９７９）を購入した。スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）については、米国、Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ社の製品（ＳＢＥ－β－ＣＤ（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒ β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ），Ｎｏ． ＨＹ－１７０３１）を購入した。 (2) Reagents Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) was purchased from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Japan (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, H0979). Sulfobutylether β-cyclodextrin (SBECD) was purchased from Med Chem Express, USA (SBE-β-CD (sulfobutylether β-cyclodextrin), No. HY-17031).
ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）については、日本の東京化成工業株式会社の製品（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ－β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ、Ｈ０９７９）を購入した。スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）については、米国、Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｅｘｐｒｅｓｓ社の製品（ＳＢＥ－β－ＣＤ（ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌｅｔｈｅｒ β－ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ），Ｎｏ． ＨＹ－１７０３１）を購入した。 (2) Reagents Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPβCD) was purchased from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Japan (Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, H0979). Sulfobutylether β-cyclodextrin (SBECD) was purchased from Med Chem Express, USA (SBE-β-CD (sulfobutylether β-cyclodextrin), No. HY-17031).
蛍光標識ＣＤも購入した。具体的には、フルオレセイン化ＨＰβＣＤについては、ハンガリー、ＣｙｃｌｏＬａｂ社の製品（６－ｄｅｏｘｙ－６－［（５／６）－ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎｙｌｔｈｉｏｕｒｅｉｄｏ］－ＨＰＢＣＤ、ＣＹ－Ｆ－２００５．１）を購入し、ローダミン化ＳＢＥＣＤについては、ハンガリー、ＣｙｃｌｏＬａｂ社の製品（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ ｌａｂｅｌｅｄ ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌａｔｅｄ－ＢＣＤ ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ、ＣＹ－ＲＬ－２０４１．２）を購入した。
Fluorescently labeled CDs were also purchased. Specifically, fluorescein-labeled HPβCD was purchased from CycloLab, Hungary (6-deoxy-6-[(5/6)-fluoresceinylthioureido]-HPBCD, CY-F-2005.1), and rhodamine-labeled SBECD was purchased from CycloLab, Hungary (rhodamine labeled sulfobutylated-BCD sodium salt, CY-RL-2041.2).
シラスタチンについては、イタリアのＡＣＳ ＤＯＢＦＡＲ社の製品（ＣＩＬＡＳＴＡＴＩＮ ＳＯＤＩＵＭ（ｓｔｅｒｉｌｅ））を購入した。
As for cilastatin, we purchased the product (CILASTATIN SODIUM (sterile)) from ACS DOBFAR, an Italian company.
（試験例１）腎組織へのＣＤの取り込みのメガリン依存性
腎組織中へのＣＤの取り込みがメガリンに依存するかどうかを、腎特異的メガリンノックアウト（ＫＯ）マウス及び対照（コントロール）マウスに対して蛍光標識ＣＤを投与して検証した。 (Test Example 1) Dependence of CD uptake into renal tissue on megalin Whether or not CD uptake into renal tissue depends on megalin was examined by administering fluorescently labeled CD to kidney-specific megalin knockout (KO) mice and control mice.
腎組織中へのＣＤの取り込みがメガリンに依存するかどうかを、腎特異的メガリンノックアウト（ＫＯ）マウス及び対照（コントロール）マウスに対して蛍光標識ＣＤを投与して検証した。 (Test Example 1) Dependence of CD uptake into renal tissue on megalin Whether or not CD uptake into renal tissue depends on megalin was examined by administering fluorescently labeled CD to kidney-specific megalin knockout (KO) mice and control mice.
（１）方法
フルオレセイン化ＨＰβＣＤの生理食塩水溶液（１ｍｇ／２ｍＬ）、又はローダミン化ＳＢＥＣＤの生理食塩水溶液（１ｇ／２ｍＬ）の１００μＬを、腎特異的コンディショナルメガリンＫＯマウス、および同腹対照（コントロール）マウス（いずれも雄性１２－１４週齢）に対し、尾静脈より投与した。 (1) Method 100 μL of a saline solution of fluoresceinated HPβCD (1 mg/2 mL) or a saline solution of rhodamine-conjugated SBECD (1 g/2 mL) was administered via the tail vein to kidney-specific conditional megalin KO mice and littermate control mice (both male, 12-14 weeks old).
フルオレセイン化ＨＰβＣＤの生理食塩水溶液（１ｍｇ／２ｍＬ）、又はローダミン化ＳＢＥＣＤの生理食塩水溶液（１ｇ／２ｍＬ）の１００μＬを、腎特異的コンディショナルメガリンＫＯマウス、および同腹対照（コントロール）マウス（いずれも雄性１２－１４週齢）に対し、尾静脈より投与した。 (1) Method 100 μL of a saline solution of fluoresceinated HPβCD (1 mg/2 mL) or a saline solution of rhodamine-conjugated SBECD (1 g/2 mL) was administered via the tail vein to kidney-specific conditional megalin KO mice and littermate control mice (both male, 12-14 weeks old).
ローダミン化ＳＢＥＣＤについては、標識化効率が１％未満であることがメーカー説明書に示されており、そのため、その必要用量がフルオレセイン化ＨＰβＣＤと異なった。
投与３０分後に両腎を摘出、右腎について以下の手順で顕微鏡観察試料を作成した。
・腎茎を含む３ ｍｍ厚の切片を作成
・４％ ＰＦＡ（ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ／ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ （Ｆｕｊｉｆｉｌｍ Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｏｓａｋａ， Ｊａｐａｎ）で一晩浸透固定
・ＰＢＳに１０－３０分間浸漬
・１５％スクロース液に組織が沈むまで浸漬
・３０％スクロース液に組織が沈むまで浸漬
・ＯＣＴコンパウンド（Ｓａｋｕｒａ Ｆｉｎｅｔｅｋ Ｊａｐａｎ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）に浸漬
・液体窒素で凍結して－８０℃に保管
・クライオウルトラマイクロトーム（Ｌｅｉｃａ ＣＭ１８５０；Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｎｕｓｓｌｏｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて４μｍ厚に薄切
・４％ ＰＦＡを用いて１０分間蒸気固定
・蛍光顕微鏡（ＢＺ－Ｘ８１０；Ｋｅｙｅｎｃｅ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）を用いて観察 For rhodamine-conjugated SBECD, the manufacturer's instructions indicated that the labeling efficiency was less than 1%, and therefore the required dose differed from that of fluoresceinated HPβCD.
Thirty minutes after administration, both kidneys were excised, and a sample for microscopic observation was prepared from the right kidney by the following procedure.
- 3 mm thick sections including the renal pedicle were prepared. - 4% PFA (paraformaldehyde/phosphate buffer (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation, Osaka, Japan) was used for permeation fixation overnight. - 10-30 min immersion in PBS. - 15% sucrose solution was used until the tissue was sunk. - 30% sucrose solution was used until the tissue was sunk. - immersion in OCT compound (Sakura Finetek Japan Co., Ltd., Tokyo, Japan). - 100% sucrose solution was used until the tissue was sunk. ... The tissue was sliced to a thickness of 4 μm using a microscope (Microscopy, Biosystems, Nussloch, Germany), vapor-fixed for 10 minutes using 4% PFA, and observed using a fluorescence microscope (BZ-X810; Keyence, Osaka, Japan).
投与３０分後に両腎を摘出、右腎について以下の手順で顕微鏡観察試料を作成した。
・腎茎を含む３ ｍｍ厚の切片を作成
・４％ ＰＦＡ（ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ／ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ （Ｆｕｊｉｆｉｌｍ Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｏｓａｋａ， Ｊａｐａｎ）で一晩浸透固定
・ＰＢＳに１０－３０分間浸漬
・１５％スクロース液に組織が沈むまで浸漬
・３０％スクロース液に組織が沈むまで浸漬
・ＯＣＴコンパウンド（Ｓａｋｕｒａ Ｆｉｎｅｔｅｋ Ｊａｐａｎ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）に浸漬
・液体窒素で凍結して－８０℃に保管
・クライオウルトラマイクロトーム（Ｌｅｉｃａ ＣＭ１８５０；Ｌｅｉｃａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｎｕｓｓｌｏｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて４μｍ厚に薄切
・４％ ＰＦＡを用いて１０分間蒸気固定
・蛍光顕微鏡（ＢＺ－Ｘ８１０；Ｋｅｙｅｎｃｅ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）を用いて観察 For rhodamine-conjugated SBECD, the manufacturer's instructions indicated that the labeling efficiency was less than 1%, and therefore the required dose differed from that of fluoresceinated HPβCD.
Thirty minutes after administration, both kidneys were excised, and a sample for microscopic observation was prepared from the right kidney by the following procedure.
- 3 mm thick sections including the renal pedicle were prepared. - 4% PFA (paraformaldehyde/phosphate buffer (Fujifilm Wako Pure Chemical Corporation, Osaka, Japan) was used for permeation fixation overnight. - 10-30 min immersion in PBS. - 15% sucrose solution was used until the tissue was sunk. - 30% sucrose solution was used until the tissue was sunk. - immersion in OCT compound (Sakura Finetek Japan Co., Ltd., Tokyo, Japan). - 100% sucrose solution was used until the tissue was sunk. ... The tissue was sliced to a thickness of 4 μm using a microscope (Microscopy, Biosystems, Nussloch, Germany), vapor-fixed for 10 minutes using 4% PFA, and observed using a fluorescence microscope (BZ-X810; Keyence, Osaka, Japan).
（２）結果
図１及び図２に、蛍光顕微鏡観察画像を示す。図１はフルオレセイン化ＨＰβＣＤを用いて得られた結果であり、図２は、ローダミン化ＳＢＥＣＤを用いて得られた結果である。 (2) Results Fluorescence microscopy images are shown in Figures 1 and 2. Figure 1 shows the results obtained using fluorescein-conjugated HPβCD, and Figure 2 shows the results obtained using rhodamine-conjugated SBECD.
図１及び図２に、蛍光顕微鏡観察画像を示す。図１はフルオレセイン化ＨＰβＣＤを用いて得られた結果であり、図２は、ローダミン化ＳＢＥＣＤを用いて得られた結果である。 (2) Results Fluorescence microscopy images are shown in Figures 1 and 2. Figure 1 shows the results obtained using fluorescein-conjugated HPβCD, and Figure 2 shows the results obtained using rhodamine-conjugated SBECD.
いずれにおいても対照マウス組織近位尿細管においてはＣＤの取り込みを示す蛍光強度が見られ（図１及び２中に矢頭で示された部分）、腎特異的メガリンＫＯマウスでは取り込みは認めなかった。このことから、ＣＤの取り込みがメガリンに依存することが明らかになった。
In both cases, fluorescence intensity indicating CD uptake was observed in the proximal tubules of control mouse tissue (areas indicated by arrowheads in Figures 1 and 2), but uptake was not observed in kidney-specific megalin KO mice. This demonstrated that CD uptake is dependent on megalin.
（試験例２）腎組織へのＣＤ取り込みのシラスタチンによる抑制
腎組織へのＣＤの取り込みがシラスタチン投与により抑制されるかどうかを、野生型マウスを使って検証した。 (Test Example 2) Inhibition of CD uptake into renal tissue by cilastatin Whether or not the uptake of CD into renal tissue is inhibited by administration of cilastatin was examined using wild-type mice.
腎組織へのＣＤの取り込みがシラスタチン投与により抑制されるかどうかを、野生型マウスを使って検証した。 (Test Example 2) Inhibition of CD uptake into renal tissue by cilastatin Whether or not the uptake of CD into renal tissue is inhibited by administration of cilastatin was examined using wild-type mice.
（１）方法－１（動物投薬、試料作成）
野生型マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、雄性１０－１２週齢）に対して、以下の条件で薬剤を投与した。試薬は全て生理食塩水に溶解した。
ａ）ローダミン化ＳＢＥＣＤ溶液（１ｇ／２ｍＬ） １００μＬ（約２ｇ／ｋｇ）＋生理食塩水 １００ μＬ
ｂ）ローダミン化ＳＢＥＣＤ溶液（１ｇ／２ｍＬ） １００μＬ（約２ｇ／ｋｇ）＋シラスタチン溶液（イタリアＡＣＳＤ社製） １００μＬ（４００ｍｇ／ｋｇ）
ｃ）フルオレセイン化ＨＰβＣＤ溶液（１ｍｇ／２ｍＬ） １００μＬ（約２ｍｇ／ｋｇ）＋生理食塩水１００μＬ
ｄ）フルオレセイン化ＨＰβＣＤ溶液（１ｍｇ／２ｍＬ） １００μＬ（約２ｍｇ／ｋｇ）＋シラスタチン溶液 １００μＬ（４００ｍｇ／ｋｇ）
上記のａ）～ｄ）のいずれかを尾静脈投与し、３０分後に腎切片のＳＢＥＣＤの取り込みを評価した。 (1) Method 1 (Animal Medication, Sample Preparation)
The drugs were administered to wild-type mice (C57BL/6J, male, 10-12 weeks old) under the following conditions: All reagents were dissolved in physiological saline.
a) Rhodamine-SBECD solution (1 g/2 mL) 100 μL (approximately 2 g/kg) + physiological saline 100 μL
b) Rhodaminated SBECD solution (1 g/2 mL) 100 μL (approximately 2 g/kg) + Cilastatin solution (manufactured by ACSD, Italy) 100 μL (400 mg/kg)
c) Fluoresceinated HPβCD solution (1 mg/2 mL) 100 μL (approximately 2 mg/kg) + physiological saline 100 μL
d) Fluoresceinated HPβCD solution (1 mg/2 mL) 100 μL (approximately 2 mg/kg) + Cilastatin solution 100 μL (400 mg/kg)
Any of the above a) to d) was administered via the tail vein, and 30 minutes later, the uptake of SBECD in kidney sections was evaluated.
野生型マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ、雄性１０－１２週齢）に対して、以下の条件で薬剤を投与した。試薬は全て生理食塩水に溶解した。
ａ）ローダミン化ＳＢＥＣＤ溶液（１ｇ／２ｍＬ） １００μＬ（約２ｇ／ｋｇ）＋生理食塩水 １００ μＬ
ｂ）ローダミン化ＳＢＥＣＤ溶液（１ｇ／２ｍＬ） １００μＬ（約２ｇ／ｋｇ）＋シラスタチン溶液（イタリアＡＣＳＤ社製） １００μＬ（４００ｍｇ／ｋｇ）
ｃ）フルオレセイン化ＨＰβＣＤ溶液（１ｍｇ／２ｍＬ） １００μＬ（約２ｍｇ／ｋｇ）＋生理食塩水１００μＬ
ｄ）フルオレセイン化ＨＰβＣＤ溶液（１ｍｇ／２ｍＬ） １００μＬ（約２ｍｇ／ｋｇ）＋シラスタチン溶液 １００μＬ（４００ｍｇ／ｋｇ）
上記のａ）～ｄ）のいずれかを尾静脈投与し、３０分後に腎切片のＳＢＥＣＤの取り込みを評価した。 (1) Method 1 (Animal Medication, Sample Preparation)
The drugs were administered to wild-type mice (C57BL/6J, male, 10-12 weeks old) under the following conditions: All reagents were dissolved in physiological saline.
a) Rhodamine-SBECD solution (1 g/2 mL) 100 μL (approximately 2 g/kg) + physiological saline 100 μL
b) Rhodaminated SBECD solution (1 g/2 mL) 100 μL (approximately 2 g/kg) + Cilastatin solution (manufactured by ACSD, Italy) 100 μL (400 mg/kg)
c) Fluoresceinated HPβCD solution (1 mg/2 mL) 100 μL (approximately 2 mg/kg) + physiological saline 100 μL
d) Fluoresceinated HPβCD solution (1 mg/2 mL) 100 μL (approximately 2 mg/kg) + Cilastatin solution 100 μL (400 mg/kg)
Any of the above a) to d) was administered via the tail vein, and 30 minutes later, the uptake of SBECD in kidney sections was evaluated.
（２）方法－２（ＣＤ取り込みの定量的評価）
ＣＤの取り込みは近位尿細管セグメント(Ｓ)２－３が主として含まれる皮質内層に強く認められる。蛍光顕微鏡ＢＺ－Ｘ８１０（ＫＥＹＥＮＣＥ）を使用して、皮質内層部（Ｓ２－Ｓ３）について１例あたり５視野の写真を撮影した（倍率 ４００倍、サイズ ９６０×７６０ｐｉｘｃｅｌ）。 (2) Method 2 (Quantitative evaluation of CD uptake)
CD4+ uptake was strongly observed in the inner cortical layer, mainly including the proximal tubule segments (S) 2-3. Using a fluorescent microscope BZ-X810 (KEYENCE), photographs of the inner cortical layer (S2-S3) were taken in five fields per case (magnification: 400x, size: 960 x 760 pixels).
ＣＤの取り込みは近位尿細管セグメント(Ｓ)２－３が主として含まれる皮質内層に強く認められる。蛍光顕微鏡ＢＺ－Ｘ８１０（ＫＥＹＥＮＣＥ）を使用して、皮質内層部（Ｓ２－Ｓ３）について１例あたり５視野の写真を撮影した（倍率 ４００倍、サイズ ９６０×７６０ｐｉｘｃｅｌ）。 (2) Method 2 (Quantitative evaluation of CD uptake)
CD4+ uptake was strongly observed in the inner cortical layer, mainly including the proximal tubule segments (S) 2-3. Using a fluorescent microscope BZ-X810 (KEYENCE), photographs of the inner cortical layer (S2-S3) were taken in five fields per case (magnification: 400x, size: 960 x 760 pixels).
また、ＢＺ－Ｘ８００Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＢＺ－Ｈ４Ａ）のハイブリットセルカウンター（ＢＺ－Ｈ４Ｃ）を使用して、ＣＤ取り込み部分の面積率を計測した。
The area ratio of the CD-incorporated area was also measured using the hybrid cell counter (BZ-H4C) of the BZ-X800Analyzer (BZ-H4A).
（３）結果－１
図３にフルオレセイン化ＨＰβＣＤを用いた試験の蛍光顕微鏡観察画像を示し、図４にローダミン化ＳＢＥＣＤを用いた試験の蛍光顕微鏡観察画像を示す。いずれにおいても、シラスタチン併用マウス近位尿細管においてＣＤの取り込みを示す蛍光が抑制されており、ＣＤの取り込みがシラスタチンにより抑制されることが確認できた。 (3) Result-1
Fluorescence microscopy images of the test using fluorescein-conjugated HPβCD are shown in Figure 3, and fluorescence microscopy images of the test using rhodamine-conjugated SBECD are shown in Figure 4. In both cases, the fluorescence indicating the uptake of CD was suppressed in the proximal tubules of mice treated with cilastatin, confirming that the uptake of CD was suppressed by cilastatin.
図３にフルオレセイン化ＨＰβＣＤを用いた試験の蛍光顕微鏡観察画像を示し、図４にローダミン化ＳＢＥＣＤを用いた試験の蛍光顕微鏡観察画像を示す。いずれにおいても、シラスタチン併用マウス近位尿細管においてＣＤの取り込みを示す蛍光が抑制されており、ＣＤの取り込みがシラスタチンにより抑制されることが確認できた。 (3) Result-1
Fluorescence microscopy images of the test using fluorescein-conjugated HPβCD are shown in Figure 3, and fluorescence microscopy images of the test using rhodamine-conjugated SBECD are shown in Figure 4. In both cases, the fluorescence indicating the uptake of CD was suppressed in the proximal tubules of mice treated with cilastatin, confirming that the uptake of CD was suppressed by cilastatin.
（４）結果－２
図５にフルオレセイン化ＨＰβＣＤを用いた試験の結果を示し、図６にローダミン化ＳＢＥＣＤを用いた試験の結果を示す。 (4) Results-2
FIG. 5 shows the results of the test using fluorescein-conjugated HPβCD, and FIG. 6 shows the results of the test using rhodamine-conjugated SBECD.
図５にフルオレセイン化ＨＰβＣＤを用いた試験の結果を示し、図６にローダミン化ＳＢＥＣＤを用いた試験の結果を示す。 (4) Results-2
FIG. 5 shows the results of the test using fluorescein-conjugated HPβCD, and FIG. 6 shows the results of the test using rhodamine-conjugated SBECD.
Ｓ２－３領域において、ＣＤの取り込みを上述の通り定量的に評価したところ、シラスタチン投与群では対照群に比較して有意差をもってＣＤの取り込みが抑制されていた。 このことから、シラスタチンは腎組織へのＣＤの取り込みを抑制することが明らかになった。
When CD uptake was quantitatively evaluated in the S2-3 region as described above, CD uptake was significantly suppressed in the cilastatin-administered group compared to the control group. This demonstrated that cilastatin inhibits the uptake of CD into renal tissue.
（試験例３）ＣＤにより誘発されるマウス腎障害のシラスタチンによる抑制
シラスタチンによる腎障害抑制効果を、ＣＤ投与マウスにより検証した。 (Test Example 3) Suppression of CD-induced renal dysfunction in mice by cilastatin The effect of cilastatin in suppressing renal dysfunction was examined using CD-administered mice.
シラスタチンによる腎障害抑制効果を、ＣＤ投与マウスにより検証した。 (Test Example 3) Suppression of CD-induced renal dysfunction in mice by cilastatin The effect of cilastatin in suppressing renal dysfunction was examined using CD-administered mice.
（１）方法－１（動物投薬、試料作成）
野生型マウス（雄性１０－１２週齢）から、常法により左腎を摘出した。 (1) Method 1 (Animal Medication, Sample Preparation)
The left kidney was removed from wild-type mice (male, 10-12 weeks old) by a conventional method.
野生型マウス（雄性１０－１２週齢）から、常法により左腎を摘出した。 (1) Method 1 (Animal Medication, Sample Preparation)
The left kidney was removed from wild-type mice (male, 10-12 weeks old) by a conventional method.
その２週間後から、下記条件のいずれかで薬剤を連続７日間腹腔内投与した（摂食・摂水）。
ａ）ＳＢＥＣＤ溶液 １００μＬ（５００ｍｇ／ｋｇ）＋シラスタチン溶液 １００μＬ（４００ｍｇ／ｋｇ）
ｂ）ＳＢＥＣＤ溶液 １００μＬ（５００ｍｇ／ｋｇ）＋生理食塩水 １００μＬ
ｃ）ＨＰβＣＤ溶液 ５０μＬ（２０００ｍｇ／ｋｇ）＋シラスタチン溶液 ５０μＬ（４００ｍｇ／ｋｇ）
ｄ）ＨＰβＣＤ溶液 ５０μＬ（２０００ｍｇ／ｋｇ）＋生理食塩水 ５０μＬ Two weeks later, the mice were intraperitoneally administered with one of the following drugs for seven consecutive days (food and water intake).
a) SBECD solution 100 μL (500 mg/kg) + Cilastatin solution 100 μL (400 mg/kg)
b) SBECD solution 100 μL (500 mg/kg) + saline 100 μL
c) HPβCD solution 50 μL (2000 mg/kg) + Cilastatin solution 50 μL (400 mg/kg)
d) HPβCD solution 50 μL (2000 mg/kg) + saline 50 μL
ａ）ＳＢＥＣＤ溶液 １００μＬ（５００ｍｇ／ｋｇ）＋シラスタチン溶液 １００μＬ（４００ｍｇ／ｋｇ）
ｂ）ＳＢＥＣＤ溶液 １００μＬ（５００ｍｇ／ｋｇ）＋生理食塩水 １００μＬ
ｃ）ＨＰβＣＤ溶液 ５０μＬ（２０００ｍｇ／ｋｇ）＋シラスタチン溶液 ５０μＬ（４００ｍｇ／ｋｇ）
ｄ）ＨＰβＣＤ溶液 ５０μＬ（２０００ｍｇ／ｋｇ）＋生理食塩水 ５０μＬ Two weeks later, the mice were intraperitoneally administered with one of the following drugs for seven consecutive days (food and water intake).
a) SBECD solution 100 μL (500 mg/kg) + Cilastatin solution 100 μL (400 mg/kg)
b) SBECD solution 100 μL (500 mg/kg) + saline 100 μL
c) HPβCD solution 50 μL (2000 mg/kg) + Cilastatin solution 50 μL (400 mg/kg)
d) HPβCD solution 50 μL (2000 mg/kg) + saline 50 μL
（２）方法－２（ＰＡＳ染色による病理組織学的評価）
次に、投与後の動物から右腎を摘出した。組織学的評価を行うため、摘出した右腎から、腎茎の部分を含む３ｍｍ厚の切片を作成し、それを４％ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒで固定後、マイクロトーム（ＲＥＭ－７１０；Ｙａｍａｔｏ Ｋｏｈｋｉ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）で４μｍ厚に薄切し、得られた薄片にＰｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ－Ｓｈｉｆｆ（ＰＡＳ）染色を行い、顕微鏡観察によりシラスタチン投与効果を評価した。 (2) Method 2 (pathological evaluation by PAS staining)
Next, the right kidney was excised from the animals after administration. For histological evaluation, a 3 mm thick section including the renal pedicle was prepared from the excised right kidney, which was then fixed in 4% paraformaldehyde phosphate buffer and sliced to a thickness of 4 μm using a microtome (REM-710; Yamato Kohki Industrial Co., Ltd.). The obtained slices were stained with Periodic acid-Shiff (PAS) and the effect of administration of cilastatin was evaluated by microscopic observation.
次に、投与後の動物から右腎を摘出した。組織学的評価を行うため、摘出した右腎から、腎茎の部分を含む３ｍｍ厚の切片を作成し、それを４％ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒで固定後、マイクロトーム（ＲＥＭ－７１０；Ｙａｍａｔｏ Ｋｏｈｋｉ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）で４μｍ厚に薄切し、得られた薄片にＰｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ－Ｓｈｉｆｆ（ＰＡＳ）染色を行い、顕微鏡観察によりシラスタチン投与効果を評価した。 (2) Method 2 (pathological evaluation by PAS staining)
Next, the right kidney was excised from the animals after administration. For histological evaluation, a 3 mm thick section including the renal pedicle was prepared from the excised right kidney, which was then fixed in 4% paraformaldehyde phosphate buffer and sliced to a thickness of 4 μm using a microtome (REM-710; Yamato Kohki Industrial Co., Ltd.). The obtained slices were stained with Periodic acid-Shiff (PAS) and the effect of administration of cilastatin was evaluated by microscopic observation.
（３）方法－３（ＰＡＳ染色画像の定量的評価）
文献（Ａｎｄｒｅａｓ Ｌｉｎｋｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ （２０１３） ２４： １５４５－１５５７）の方法に従って、ＰＡＳ染色による病理観察の定量的な評価を行った。 (3) Method 3 (Quantitative evaluation of PAS stained images)
Pathological observations were quantitatively evaluated by PAS staining according to the method described in the literature (Andreas Linkermann et al., J Am Soc Nephrol (2013) 24: 1545-1557).
文献（Ａｎｄｒｅａｓ Ｌｉｎｋｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ （２０１３） ２４： １５４５－１５５７）の方法に従って、ＰＡＳ染色による病理観察の定量的な評価を行った。 (3) Method 3 (Quantitative evaluation of PAS stained images)
Pathological observations were quantitatively evaluated by PAS staining according to the method described in the literature (Andreas Linkermann et al., J Am Soc Nephrol (2013) 24: 1545-1557).
各群の腎臓について方法－２に準じてＰＡＳ染色試料を作成後、１試料あたり皮質部分について、顕微鏡を用いて５視野又は６視野を撮影（２００倍）した。１視野あたり尿細管２０個を観察し、空胞形成がみられる尿細管の割合を求めた。
After preparing PAS stained samples for the kidneys of each group according to method 2, five or six fields of view of the cortical area per sample were photographed under a microscope (200x magnification). Twenty tubules per field were observed, and the percentage of tubules showing vacuole formation was calculated.
（３）方法－３（生化学的腎障害マーカーによる定量的評価）
代謝ケージを使用して蓄尿を行い、上記の右腎の摘出前に各動物を解剖し、解剖時に下大静脈から血液を採取した。採取した血液を、室温、８００ｇで３０分間遠心し、血清を分離、回収した。得られた尿・血清は、解析まで－８０℃で保存した。尿ＮＡＧとＣｒの測定を株式会社ＳＲＬに、血中尿素窒素（ＢＵＮ）と血清Ｃｒの測定をオリエンタル酵母工業株式会社に依頼し、シラスタチンによる腎障害抑制効果を評価した。 (3) Method 3 (Quantitative assessment using biochemical markers of renal injury)
Urine was collected using a metabolic cage, and each animal was dissected before the removal of the right kidney. Blood was collected from the inferior vena cava during dissection. The collected blood was centrifuged at room temperature at 800 g for 30 minutes to separate and collect serum. The urine and serum obtained were stored at -80°C until analysis. Measurements of urinary NAG and Cr were requested from SRL Co., Ltd., and blood urea nitrogen (BUN) and serum Cr were requested from Oriental Yeast Co., Ltd., to evaluate the renal damage suppression effect of cilastatin.
代謝ケージを使用して蓄尿を行い、上記の右腎の摘出前に各動物を解剖し、解剖時に下大静脈から血液を採取した。採取した血液を、室温、８００ｇで３０分間遠心し、血清を分離、回収した。得られた尿・血清は、解析まで－８０℃で保存した。尿ＮＡＧとＣｒの測定を株式会社ＳＲＬに、血中尿素窒素（ＢＵＮ）と血清Ｃｒの測定をオリエンタル酵母工業株式会社に依頼し、シラスタチンによる腎障害抑制効果を評価した。 (3) Method 3 (Quantitative assessment using biochemical markers of renal injury)
Urine was collected using a metabolic cage, and each animal was dissected before the removal of the right kidney. Blood was collected from the inferior vena cava during dissection. The collected blood was centrifuged at room temperature at 800 g for 30 minutes to separate and collect serum. The urine and serum obtained were stored at -80°C until analysis. Measurements of urinary NAG and Cr were requested from SRL Co., Ltd., and blood urea nitrogen (BUN) and serum Cr were requested from Oriental Yeast Co., Ltd., to evaluate the renal damage suppression effect of cilastatin.
（４）結果－１
図７にＨＰβＣＤを用いた試験の結果を示し、図８にＳＢＥＣＤを用いた試験の結果を示す。ＰＡＳ染色による病理組織学的評価では、対照群では近位尿細管上皮細胞の空胞化を認めるが（図７及び８中に矢頭で示された部分）、シラスタチン投与群では空胞化が抑制されていた。 (4) Results-1
The results of the test using HPβCD are shown in Figure 7, and the results of the test using SBECD are shown in Figure 8. In the histopathological evaluation by PAS staining, vacuolation of proximal tubular epithelial cells was observed in the control group (areas indicated by arrowheads in Figures 7 and 8), but vacuolation was suppressed in the cilastatin-administered group.
図７にＨＰβＣＤを用いた試験の結果を示し、図８にＳＢＥＣＤを用いた試験の結果を示す。ＰＡＳ染色による病理組織学的評価では、対照群では近位尿細管上皮細胞の空胞化を認めるが（図７及び８中に矢頭で示された部分）、シラスタチン投与群では空胞化が抑制されていた。 (4) Results-1
The results of the test using HPβCD are shown in Figure 7, and the results of the test using SBECD are shown in Figure 8. In the histopathological evaluation by PAS staining, vacuolation of proximal tubular epithelial cells was observed in the control group (areas indicated by arrowheads in Figures 7 and 8), but vacuolation was suppressed in the cilastatin-administered group.
（５）結果－２
図９にＨＰβＣＤを用いた試験、図１０にＳＥＢＣＤを用いた試験におけるＰＡＳ染色画像の定量的評価による結果を示す。対照群に比してシラスタチン投与群では、空胞を含む尿細管の割合が有意に抑制されていた。 (5) Results-2
The results of quantitative evaluation of PAS stained images in the test using HPβCD are shown in Figure 9, and in the test using SEBCD are shown in Figure 10. Compared to the control group, the proportion of renal tubules containing vacuoles was significantly suppressed in the cilastatin administration group.
図９にＨＰβＣＤを用いた試験、図１０にＳＥＢＣＤを用いた試験におけるＰＡＳ染色画像の定量的評価による結果を示す。対照群に比してシラスタチン投与群では、空胞を含む尿細管の割合が有意に抑制されていた。 (5) Results-2
The results of quantitative evaluation of PAS stained images in the test using HPβCD are shown in Figure 9, and in the test using SEBCD are shown in Figure 10. Compared to the control group, the proportion of renal tubules containing vacuoles was significantly suppressed in the cilastatin administration group.
（６）結果－３
図１１にＨＰβＣＤを用いた試験における生化学的腎障害マーカーによる定量的評価の結果を示す。対照群に比してシラスタチン投与群では障害マーカーであるＢＵＮ、血清Ｃｒの上昇が有意に抑制されていた。 (6) Results-3
The results of quantitative evaluation using biochemical markers of renal injury in a test using HPβCD are shown in Figure 11. Compared to the control group, the increase in injury markers BUN and serum Cr was significantly suppressed in the cilastatin administration group.
図１１にＨＰβＣＤを用いた試験における生化学的腎障害マーカーによる定量的評価の結果を示す。対照群に比してシラスタチン投与群では障害マーカーであるＢＵＮ、血清Ｃｒの上昇が有意に抑制されていた。 (6) Results-3
The results of quantitative evaluation using biochemical markers of renal injury in a test using HPβCD are shown in Figure 11. Compared to the control group, the increase in injury markers BUN and serum Cr was significantly suppressed in the cilastatin administration group.
図１２にＳＢＥＣＤを用いた試験における生化学的腎障害マーカーによる定量的評価の結果を示す。対照群に比してシラスタチン投与群では障害マーカーである尿中ＮＡＧの上昇が有意に抑制されていた。
Figure 12 shows the results of quantitative evaluation using biochemical markers of kidney damage in a study using SBECD. Compared to the control group, the increase in urinary NAG, a marker of damage, was significantly suppressed in the cilastatin-administered group.
これらの知見から、シラスタチンは、ＨＰβＣＤおよびＳＢＥＣＤなどのシクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害に対して保護的に働くことが明らかになった。
These findings demonstrate that cilastatin has a protective effect against renal damage induced by cyclodextrins such as HPβCD and SBECD or their derivatives.
本発明により、シクロデキストリン又はその誘導体を添加剤、あるいは有効成分として含有する医薬品において、腎障害を抑制することが可能となり、そしてシクロデキストリン又はその誘導体を含有する医薬品による薬剤治療の機会を確保することが可能となる。
The present invention makes it possible to suppress kidney damage in pharmaceuticals that contain cyclodextrin or its derivatives as an additive or active ingredient, and ensures opportunities for drug treatment with pharmaceuticals that contain cyclodextrin or its derivatives.
さらに、有効成分の難溶性の問題のために腎への影響を無視できない配合量のシクロデキストリン又はその誘導体が必要となる状況において、本発明は、シクロデキストリン又はその誘導体による腎への影響を回避し、その結果、医薬品の開発が促進される。
Furthermore, in situations where the active ingredient is poorly soluble and requires a dosage of cyclodextrin or its derivatives that would have a significant effect on the kidneys, the present invention avoids the effects of cyclodextrin or its derivatives on the kidneys, thereby facilitating the development of pharmaceuticals.
Claims (6)
- 有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、シクロデキストリン又はその誘導体によって誘発される腎障害の抑制剤。 An agent for suppressing renal damage induced by cyclodextrin or its derivatives, comprising cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
- 前記シクロデキストリン又はその誘導体が、β－シクロデキストリン又はその誘導体である、請求項１に記載の抑制剤。 The inhibitor according to claim 1, wherein the cyclodextrin or its derivative is β-cyclodextrin or its derivative.
- 前記β－シクロデキストリン又はその誘導体が、メチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、トリメチル－β－シクロデキストリン、部分メチル化β－シクロデキストリン、エチル－β－シクロデキストリン、ジエチル－β－シクロデキストリン、トリエチル－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシエチル）－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（３－ヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２，３－ジヒドロキシプロピル）－β－シクロデキストリン、（２－ヒドロキシイソブチル）－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテルβ－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、およびマルトシル－β－シクロデキストリンからなる群から選択される、請求項２に記載の抑制剤。 The inhibitor according to claim 2, wherein the β-cyclodextrin or a derivative thereof is selected from the group consisting of methyl-β-cyclodextrin, dimethyl-β-cyclodextrin, trimethyl-β-cyclodextrin, partially methylated β-cyclodextrin, ethyl-β-cyclodextrin, diethyl-β-cyclodextrin, triethyl-β-cyclodextrin, (2-hydroxyethyl)-β-cyclodextrin, (2-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (3-hydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (2,3-dihydroxypropyl)-β-cyclodextrin, (2-hydroxyisobutyl)-β-cyclodextrin, sulfobutyl ether β-cyclodextrin, glucosyl-β-cyclodextrin, and maltosyl-β-cyclodextrin.
- 注射剤の形態である、請求項１～３のいずれか一項に記載の抑制剤。 The inhibitor according to any one of claims 1 to 3, in the form of an injection.
- シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、シクロデキストリン又はその誘導体とを含む、医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof and cyclodextrin or a derivative thereof.
- 有効成分としてシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、腎組織へのシクロデキストリン又はその誘導体の取り込みの抑制剤。 An inhibitor of the uptake of cyclodextrin or its derivatives into renal tissue, comprising cilastatin or a pharma- ceutical acceptable salt thereof as an active ingredient.
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| JP2022-194619 | 2022-12-06 |
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