WO2024083930A1 - Topically applied preparation for improving skin condition - Google Patents

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WO2024083930A1
WO2024083930A1 PCT/EP2023/079024 EP2023079024W WO2024083930A1 WO 2024083930 A1 WO2024083930 A1 WO 2024083930A1 EP 2023079024 W EP2023079024 W EP 2023079024W WO 2024083930 A1 WO2024083930 A1 WO 2024083930A1
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skin
methylethyl
pyrenylmethyl
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preparation
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PCT/EP2023/079024
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Andrea Heuer
Jennifer HÜPEDEN
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Beiersdorf Ag
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Definitions

  • the present invention relates to topically applicable, in particular cosmetic or dermatological preparations, comprising a substance combination of antimicrobial peptides (AMP), in particular cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks, and skin-soothing substances, such as menthoxylpropanediol, substances that strengthen the skin barrier, such as omega-6 fatty acids, and/or flavonoids, such as licochalcones.
  • AMP antimicrobial peptides
  • cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks
  • skin-soothing substances such as menthoxylpropanediol
  • substances that strengthen the skin barrier such as omega-6 fatty acids, and/or flavonoids, such as licochalcones.
  • sebum sebum
  • Propionibacterium acnes P. acnes, Cutibacterium acnes, C. acnes
  • Pityrosporum species P. acnes, Cutibacterium acnes, C. acnes
  • the microorganisms break down the sebum into glycerine and fatty acids, which stimulates the sebaceous glands to produce more and attacks and destroys the follicle walls in the skin.
  • a disadvantage of the known acne preparations is that in order to act against Propionibacterium acnes (P. acnes), the proportion of antimicrobial active ingredients is often so high that the preparations are irritating to the skin.
  • Atopic dermatitis (often referred to as eczema) is a chronic inflammatory skin disease with a complex pathogenesis involving genetic susceptibility, immunological and epidermal barrier dysfunction, and environmental factors. Treatment is often by applying moisturizer, avoiding allergens and irritants, and often with topical corticosteroids or immunomodulators.
  • skin care In addition to the treatment of skin diseases such as atopic dermatitis, skin care is an essential prophylactic approach.
  • Improving the condition of human skin in particular providing a preparation suitable for the treatment of atopic dermatitis and/or acne and caring for skin damaged by atopic dermatitis or acne, is therefore one of the essential tasks.
  • AMPs antimicrobial peptides
  • Their effectiveness extends particularly to Gram-negative and Gram-positive bacteria, viruses and fungi.
  • the effect against bacteria is bactericidal, not bacteriostatic.
  • WO 2022106667 A1 describes new cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks. These cyclic compounds are suitable for use in cosmetic preparations because they have antimicrobial, antiviral, antibacterial and/or antimycotic activity.
  • Flavonoids are natural substances and belong to the group of polyphenols. They are formally derived from the basic substance flavan (2-phenylchroman). There are around 8,000 compounds in nature.
  • Flavonoids are universally present in plants as secondary plant substances, and thus also in human food. They are said to have particularly antioxidant properties, which is why they are used in cosmetic products, both as plant extracts (e.g. Glycyrrhiza inflata) and as pure substances, for example Licochalcone A.
  • EP 1839645 A1 describes Licochalcone A in cosmetic preparations.
  • the invention is a topically applicable preparation comprising one or more antimicrobial peptides (AMP) and one or more substances selected from the group of skin-soothing substances, skin barrier-strengthening substances and/or flavonoids.
  • the topically applicable preparation thus comprises a substance combination of one or more antimicrobial peptides and, in addition, one or more substances selected from the group of skin-soothing substances, skin barrier-strengthening substances and/or flavonoids.
  • skin-soothing substances, skin barrier-strengthening substances and/or flavonoids are also referred to as “combination partners”, “combination substances” or “combination partner substances”.
  • cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks are selected as antimicrobial peptides.
  • the term “peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks” refers in particular to those peptide compounds which contain at least one thiazolidine or oxazolidine building block. It is therefore particularly preferred that the preparation according to the invention contains one or more antimicrobial peptides which are a cyclic peptide compound of the formula (I): where:
  • Benzothienylmethyl (with the formula -Naphtylmethyl (with the formula -Anthracenylmethyl (with the formula ) and pyrenylmethyl (ie 1-Pyrenylmethyl with the formula -Pyrenylmethyl with the Etc.);
  • - Z is O or S
  • R and R' are each selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl (isobutyl), 1-methylpropyl (butan-2-yl or sec-butyl), benzyl and propargyl, with the proviso that when R is H, R' is not H;
  • the methyl radical has the formula CH3- and is also abbreviated as "Me”.
  • the ethyl radical with the formula CH3-CH2-, is also abbreviated as "Et”.
  • the n-propyl radical has the formula CH3-CH2-CH2-.
  • the 1-methylethyl radical in the sense of the present invention is also known to the person skilled in the art as isopropyl and has the formula (CHs ⁇ CH-.
  • the n-butyl radical has the formula CH3-CH2-CH2-CH2-.
  • the 2-methylpropyl radical in the sense of the present invention is also known to the person skilled in the art as isobutyl and has the formula (CH3)2CH-CH2-.
  • the 1-methylpropyl radical is also known to the person skilled in the art as butan-2-yl or sec-butyl and has the formula CH3-CH2-CH(CH3)-.
  • the 1,1-dimethylethyl radical in the sense of the present invention is also known to the person skilled in the art as tert-butyl and has the formula (CHsjsCH-.
  • the n-pentyl radical has the formula CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-.
  • the 3-methylbutyl radical is also known to the person skilled in the art as isopentyl and has the formula (CH3)2CH-CH2-CH2-.
  • the benzyl (or (I-phenyl)methyl) radical in the sense of the present invention is also abbreviated to "Bn” and has the formula phenyl-CH2-.
  • the propargyl radical is also known to the person skilled in the art as ethynylmethyl or 2-propynyl and has the formula HCHC-CH2-.
  • the formula The radical 3-benzothienylmethyl in the sense of the present invention, has the formula
  • the residue 1-naphthylmethyl in the sense of the present invention has the formula
  • the residue 9-anthracenylmethyl has the formula on.
  • the radical pyrenylmethyl (or pyrenylmethyl), as used herein, stands for a pyrene ring which is connected via one of its outer ring carbon atoms C1 to C10 to a methyl radical, which in turn serves as a connection point for the entire pyrenylmethyl radical, i.e. 1-pyrenylmethyl, 2-pyrenylmethyl, 3-pyrenylmethyl, 4-pyrenylmethyl, 5-pyrenylmethyl, etc. (or 1-pyren-ylmethyl, 2-pyren-ylmethyl, 3-pyren-ylmethyl, 4-pyren- ylmethyl, 5-pyren-ylmethyl, etc.).
  • the residue 2-pyrenylmethyl (or (2-pyrenyl)methyl, pyren-2-ylmethyl, or (pyren-2- yl)methyl), for example, has the formula on, etc.
  • the cyclic compounds according to the invention covered by formula (I) are composed of five amino acid derivatives and a thiazolidine or oxazolidine building block.
  • An "amino acid derivative” in the sense of the present invention is basically understood to mean the classic 20 natural L- and D-a-amino acids and their diastereomers, but also modified derivatives thereof with different radicals (R).
  • the cyclic compound of formula (I) according to the invention only comprises amino acid derivatives with radicals (R) which correspond to the radicals defined for the substituents Yi to Ys.
  • a thiazolidine or oxazolidine building block in the sense of the present invention comprises a 1,3-thiazolidine ring or a 1,3-oxazolidine ring which is connected in position 2 to a carbon atom (C atom), which in turn is connected to the substituent X (and also to an amino group).
  • C atom carbon atom
  • the positions in the thiazolidine or oxazolidine ring result from the standard nomenclature as known to the person skilled in the art, ie: where Z is S or O and the numbers 1-5 define the positions in the ring.
  • the 1,3-thiazolidine ring or 1,3-oxazolidine ring of the thiazolidine or oxazolidine building block is linked to a carboxyl group in position 4 in the free state (i.e. not integrated into a peptide derivative) and is linked to the peptide derivative backbone via an amide group (i.e. in the C-terminus of the thiazolidine or oxazolidine building block) in the linear peptide derivative (i.e. in the linear precursor before cyclization to the cyclic compound according to the invention) or in the cyclic peptide derivative (i.e.
  • directly successive amino acid derivatives each have an alternating absolute and also relative stereochemical configuration of the a-carbon (Ca).
  • (alternating) absolute stereochemical configuration” and “(alternating) relative stereochemical configuration” are known to the person skilled in the art.
  • absolute stereochemical configuration refers to the R/S nomenclature (but not to the relative D/L nomenclature).
  • An "alternating absolute stereochemical configuration" in the sense of the present invention thus means that if the absolute stereochemical configuration of a carbon atom (C atom) directly connected to a substituent Y1 to Y5 or X is an R configuration, the C atoms closest to both sides along the chain backbone of the cyclic compound of the formula (I), which are also directly connected to a substituent Y1 to Y5 or X, have an S configuration.
  • an "alternating stereochemical relative configuration" in the sense of the present invention thus means that if the relative stereochemical configuration of a C atom directly connected to a substituent Y1 to Y5 or X is an L configuration, the C atoms closest to both sides along the chain backbone of the cyclic compound (I), which are also directly connected to a substituent Y1 to Y5 or X, have a D configuration.
  • the CY4 i.e., the C atom directly connected to the substituent Y4
  • CYS and also CYS
  • Cx an L configuration CYI a D configuration
  • CYI a D configuration
  • an “opposite absolute stereochemical configuration” and “same absolute stereochemical configuration” and “opposite relative stereochemical configuration” or “same relative stereochemical configuration” are to be understood in this sense. That is, an “opposite absolute stereochemical configuration", in the sense of the present invention, means that if the one absolute stereochemical configuration is an R configuration, the opposite absolute stereochemical configuration is an S configuration. And an “same absolute stereochemical configuration” in the sense of the present invention means that if the one absolute configuration is an R configuration, the same absolute configuration is also an R configuration. This applies analogously to the relative stereochemical configuration, so that an “opposite relative stereochemical configuration" in the sense of the present invention means that if the one relative stereochemical configuration is a D configuration, the opposite relative stereochemical configuration is an L configuration, etc.
  • the cyclic peptide compound of formula (I) can thus exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers), for example depending on its specific structure.
  • the invention therefore also encompasses the enantiomers or diastereomers and corresponding mixtures thereof.
  • the stereoisomeric unitary components can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and/or diastereomers. If the compound of the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the C atom which is directly connected to the substituent X is also connected via a direct bond to a thiazolidine or oxazolidine ring in position 2.
  • the C atom which is directly connected to the substituent X and the C atom in position 4 of the thiazolidine or oxazolidine ring have the same absolute stereochemical configuration when Z is O (i.e. if it is an oxazolidine ring) and an opposite absolute stereochemical configuration when Z is S (i.e. if it is a thiazolidine ring).
  • the terms "opposite absolute stereochemical configuration” and “same absolute stereochemical configuration” are to be understood as defined above.
  • Preferred salts for the purposes of the present invention are physiologically (in particular cosmetically) acceptable salts of the compound of formula (I) according to the invention. However, they also include salts which are not themselves suitable for cosmetic applications but can be used, for example, to isolate or purify the compound of formula (I) according to the invention.
  • Examples of cosmetically acceptable salts of the cyclic compound of formula (I) include salts of inorganic bases such as ammonium salts, alkali metal salts, in particular sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts, in particular magnesium or calcium salts; salts of organic bases, in particular salts derived from cyclohexylamine, Benzylamine, octylamine, ethanolamine, diethanolamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, procaine, morpholine, pyrroline, piperidine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine, piperazine as organic base; or salts with basic amino acids, in particular lysine, arginine, ornithine and histidine.
  • inorganic bases such as ammonium salts, alkali metal salts, in particular sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts, in particular magnesium or calcium salts
  • salts of organic bases in particular salt
  • Examples of cosmetically acceptable salts of the compound of formula (I) also include salts of inorganic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates or phosphonates; salts of organic acids, in particular acetates, formates, propionates, lactates, citrates, fumarates, maleates, benzoates, tartrates, malates, methanesulfonates, ethanesulfonates, toluenesulfonates or benzenesulfonates; or salts with acidic amino acids, in particular aspartate or glutamate.
  • inorganic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates or phosphonates
  • salts of organic acids in particular acetates, formates, propionates, lactates, citrates, fumarates, maleates, benzoates, tartrates, malates, methanesulfonates, ethane
  • Solvates in the sense of the invention refer to those forms of the compound of the formula (I) according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates in which coordination takes place with water.
  • the compound of the formula (I) according to the invention can also be complexed, e.g. with iron, calcium, etc., where the compound of the formula (I) can act as a ligand, so that corresponding complexes are also the subject of the present invention.
  • the substituent X is selected from the group consisting of ethyl, n-propyl, 2-propenyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, benzyl, propargyl, 1N-methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, 3-benzothienylmethyl, 1-naphthylmethyl, 9-anthracenylmethyl and pyrenylmethyl (where pyrenylmethyl is preferably selected as 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl).
  • X is selected from the group consisting of n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, benzyl, propargyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl).
  • X is selected from the group consisting of 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, benzyl, propargyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl).
  • X is selected from the group consisting of n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl and 3-methylbutyl.
  • the substituents Y1 to Y5 are each selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 2-propenyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, benzyl, propargyl, 1/7-indol-3-ylmethyl, 1/V-methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, 3-benzothienylmethyl, 1-naphthylmethyl, 9-anthracenylmethyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl).
  • Y1 to Y5 are each selected from the group consisting of methyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, benzyl, 1/7-indol-3-yl-methyl, propargyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl).
  • preferred radicals for Y2 are 1/7-1ndol-3-ylmethyl, 1/V-methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, 3-benzothienylmethyl, 1-naphthylmethyl, 9-anthracenylmethyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), more preferably 1/7-1ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), in which case Y5 is preferably not an aromatic radical (in particular is not 1/7-1ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl).
  • preferred radicals for Y3 are n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl and 1,1-dimethylethyl, particularly preferred is 2-methylpropyl.
  • preferred radicals for Y4 are methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, particularly preferred is 1-methylethyl.
  • preferred radicals for Y5 are 1/7-1ndol-3-ylmethyl, 1/V-methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, 3-benzothienylmethyl, 1-naphthylmethyl, 9-anthracenylmethyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), more preferably 1/7-1ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), for example particularly preferably 1/7-indol-3-ylmethyl, in which case Y2 is preferably not an aromatic radical (in particular is not 1/7-1ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl).
  • Y2 is 1/7-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl) if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl).
  • Y2 is 1/7-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), and Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1- Methylethyl, and Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl).
  • Z is S. In an alternative preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I) according to the invention, Z is O.
  • R and R' are each selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl and propargyl.
  • R and R' are each selected from the group consisting of H, methyl, ethyl and propargyl.
  • R and R' are both methyl.
  • R is H; and R' is methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl.
  • X is selected from the group consisting of 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, benzyl, propargyl, pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl); Yi to Ys are each selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, benzyl, 1/7-indol-3-yl-methyl, propargyl, pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl); Z is O or S; and/or R and R' are each selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, and propargyl, with the proviso that when R is H, R' is not H.
  • the cyclic compound of formula (I), wherein either the substituent Y2 or the substituent Y5, but preferably not in positions Y2 and Y5 simultaneously, is a pyrenylmethyl, has a high non-selective antimicrobial, in particular non-selective antibacterial, activity compared to a cyclic compound of formula (I) wherein the substituent Y2 or the substituent Y5 is a 1/7-indol-3-ylmethyl.
  • the substituent Y2 or the substituent Y5 is a pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl).
  • either the substituent Y2 or the substituent Y5 is pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), and preferably no other substituent X and Y1 to Y5 is a pyrenylmethyl.
  • R and R' are both methyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; and X is 1-methylethyl.
  • R and R' are both methyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl, and Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl and Y5 is 1 H-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; X is 1-methylethyl; and Z is preferably S.
  • the pyrenylmethyl is preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl.
  • R is H; R' is methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; X is 1-methylethyl; and Z is preferably S.
  • R is H; R' is methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl; Y2 is 1/7-1 indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl, and Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl, and Y5 is 1/7-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; X is 1-methylethyl; and Z is preferably S.
  • the pyrenylmethyl is preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, in particular 1-pyrenylmethyl.
  • R is H; R' is methyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; X is 1-methylethyl or 2-methylpropyl.
  • R is H; R' is methyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl, and Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl, and Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; X is 1-methylethyl or 2-methylpropyl.
  • the pyrenylmethyl is preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl.
  • R and R' are both 1-methylethyl; and Y2 is 1/7-indol-3-ylmethyl.
  • R and R' are each H or methyl; Y2 is 1/7-indol-3-yl; and X is 1-methylethyl.
  • the C atom which is directly connected to the substituent Y5 is in an (absolute) S configuration (i.e. L configuration).
  • the cyclic compound of formula (I) is characterized by one of the following formulae 1.1a to 1.24a:
  • cyclic compounds of the formula 1.1a to 1.4a or 1.1 to 1.4 are particularly preferred.
  • the cyclic compounds of the formula 1.19a to 1.24a or 1.19 to 1.25 are particularly preferred.
  • an oxazolidine ring is present instead of a thiazolidine ring.
  • antimicrobial peptide having the structure
  • This preferably selected peptide is referred to according to the invention as ISW1-2. It surprisingly has advantageous antibacterial effects.
  • ISW1-2 is a fully synthetic peptide made of D- and L-amino acids that cyclize via a thiazolidine ring. It is a derivative of the natural substance lugdunin, which is produced by the skin-commensal bacterium Staphylococcus lugdunensis, which occurs naturally in the human nose, among other places.
  • This peptide is particularly noteworthy.
  • the antibacterial effect correlates strongly with the collapse of the membrane potential of the bacteria.
  • No specific target is addressed, because the enantiomer of the peptide has the same antimicrobial effectiveness, which rules out a stereospecific interaction with a target molecule.
  • the mechanism of action is based on proton translocation while maintaining membrane integrity.
  • the peptide supports the innate immune response of the skin, in synergy with the factors derived from the host and microbiome, so that pathogenic germs are combated at various levels and recolonization, e.g. with S. aureus, can be counteracted.
  • the antimicrobial peptides in particular ISW1-2, show a synergistic antimicrobial effect.
  • Flavonoids are advantageously chosen as combination partners for AMPs.
  • Licochalcone A, Licochalcone C, Licochalcone E and/or Glabrol, especially Licochalcone A, are advantageously chosen as flavonoids.
  • extracts, solutions, mixtures containing these flavonoids can also be used, such as the plant extract Glycyrrhiza inflata.
  • Licochalcone A has the structure:
  • flavonoids include Licochalcone C and Glabrol.
  • the topical preparation according to the invention thus preferably contains flavonoids, flavonoid-containing extracts, flavonoid-containing solutions and/or flavonoid-containing mixtures, wherein the flavonoids are in particular licochalcones, and preferably licochalcone A, licochalcone C, licochalcone E and/or glabrol.
  • the preparation contains the peptide with the structure cyclo[N-DVal-LTrp-DLeu-LVal-DTrp-LMe 2 Thz(LVal)-C], ie the peptide ISW1-2, and one or more licochalcones from the group Licochalcone A, Licochalcone C, Licochalcone E and/or Glabrol.
  • the preparation contains the peptide ISW1-2 and Licochalcone A. In a further preferred embodiment of the invention, the preparation contains the peptide ISW1-2 and Licochalcone C. In a further preferred embodiment of the invention, the preparation contains the peptide ISW1-2 and Licochalcone E. In a further preferred embodiment of the invention, the preparation contains the peptide ISW1-2 and Glabrol.
  • ISW1-2 has antimicrobial activity against gram-positive bacteria in vitro even at very low concentrations (3.1 g/ml against Staphylococcus aureus).
  • skin pathogens such as Staphylococcus aureus, whose increase correlates with the severity of atopy and is also proven to be associated with Cutibacterium acnes in acne, were particularly sensitive to this active ingredient.
  • ISW1-2 exhibits antimicrobial activity even in the micromolar range.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) of ISW1-2 for Staphylococcus aureus is 3.1 g/ml (0.00031%).
  • proportions of one or more AMPs, in particular ISW1-2 are selected in the range from 0.00001% by weight to 1.0% by weight, preferably 0.0001% by weight to 0.5% by weight, in particular 0.0003% by weight to 0.3% by weight, based on the total mass of the preparation, advantageously in cosmetic formulations.
  • proportions of one or more AMPs, in particular ISW1-2 are selected in the range from 0.00001% by weight to 1.0% by weight, preferably 0.0001% by weight to 0.5% by weight, in particular 0.0003% by weight to 0.3% by weight, based on the total mass of the preparation, advantageously in cosmetic formulations.
  • Another advantage is that by reducing the effective amounts, the costs of manufacturing and introducing these active ingredients can also be reduced. The resulting cost reduction also allows for a wider range of cosmetic uses.
  • the combination partners selected from skin-soothing substances, skin barrier-strengthening substances and/or flavonoids, are advantageously used in a proportion in the range of 0.0001% by weight to 5% by weight, based on the total mass of the preparation, whereby the information in % by weight refers in particular to the sum of the combination partners in the total mass of the preparation.
  • 0.0001 to 5% by weight, in particular 0.001 to 1% by weight, very particularly 0.005 to 0.15% by weight of these combination substances are selected, in each case based on the total weight of the preparation, in particular licochalcones, preferably licochalcones A or extracts containing licochalcones.
  • the information in % by weight refers in particular to the sum of the combination substances in the total weight of the preparation.
  • the preparation according to the invention comprises one or more AMPs in an amount of 0.00001% by weight to 1.0% by weight, preferably 0.0001% by weight to 0.5% by weight, in particular 0.0003% by weight to 0.3% by weight, based on the total mass of the preparation, and one or more flavonoids selected from the group consisting of licochalcone A, licochalcone C, licochalcone E and glabrol in an amount of 0.0001 to 5% by weight, in particular 0.001 to 1% by weight, very particularly 0.005 to 0.15% by weight, based on the total mass of the preparation.
  • the preparation according to the invention comprises an AMP in an amount of 0.00001% by weight to 1.0% by weight, preferably 0.0001% by weight to 0.5% by weight, in particular 0.0003% by weight to 0.3% by weight, based on the total mass of the preparation, and a flavonoid selected from the group consisting of licochalcone A, licochalcone C, licochalcone E and glabrol in an amount of 0.0001 to 5% by weight, in particular 0.001 to 1% by weight, very particularly 0.005 to 0.15% by weight, based on the total mass of the preparation.
  • an AMP in an amount of 0.00001% by weight to 1.0% by weight, preferably 0.0001% by weight to 0.5% by weight, in particular 0.0003% by weight to 0.3% by weight, based on the total mass of the preparation
  • a flavonoid selected from the group consisting of licochalcone A, licochalcone C, licochalcone E and glabrol in an amount of
  • the preparation according to the invention comprises the peptide ISW1-2 in an amount of 0.00001 wt.% to 1.0 wt.%, preferably 0.0001 wt.% to 0.5 wt.%, in particular 0.0003 wt.% to 0.3 wt.%, based on the total mass of the preparation, and Licochalcone A in an amount of 0.0001 to 5 wt.%, in particular 0.001 to 1 wt.%, very particularly 0.005 to 0.15 wt.%, based on the total mass of the preparation.
  • the preparation according to the invention comprises the peptide ISW1-2 in an amount of 0.00001 wt.% to 1.0 wt.%, preferably 0.0001 wt.% to 0.5 wt.%, in particular 0.0003 wt.% to 0.3 wt.%, based on the total mass of the preparation, and Licochalcone C in an amount of 0.0001 to 5 wt.%, in particular 0.001 to 1 wt.%, very particularly 0.005 to 0.15 wt.%, based on the total mass of the preparation.
  • the preparation according to the invention comprises the peptide ISW1-2 in an amount of 0.00001 wt.% to 1.0 wt.%, preferably 0.0001 wt.% to 0.5 wt.%, in particular 0.0003 wt.% to 0.3 wt.%, based on the total mass of the preparation, and Licochalcone E in an amount of 0.0001 to 5 wt.%, in particular 0.001 to 1 wt.%, very particularly 0.005 to 0.15 wt.%, based on the total mass of the preparation.
  • the preparation according to the invention comprises the peptide ISW1-2 in an amount of 0.00001 wt.% to 1.0 wt.%, preferably 0.0001 wt.% to 0.5 wt.%, in particular 0.0003 wt.% to 0.3 wt.%, based on the total mass of the preparation, and Glabrol in an amount of 0.0001 to 5 wt.%, in particular 0.001 to 1 wt.%, very particularly 0.005 to 0.15 wt.%, based on the total mass of the preparation.
  • inventive preparations show synergistic effects, so that even at low concentrations of antimicrobial peptides, in particular ISW1-2, the antimicrobial effectiveness against atopic dermatitis and/or acne-associated skin germs (Staphylococcus aureus, Cutibacterium acnes) is guaranteed. Surprisingly, this synergistic effect occurs with the pathogenic germs S. aureus and C. acnes, but not with the skin commensal germ S. epidermidis.
  • ISW1-2 and flavonoids advantageously Licochalcone A
  • an antimicrobial combination was found that It minimizes excessive S. aureus colonization, is not cytotoxic to skin cells (keratinocytes) and is stable against proteolytic degradation of the skin's own enzymes.
  • Soothing the skin means reducing or completely avoiding skin irritation, itching, tension and/or redness.
  • Strengthening the skin barrier means building up a protective skin film, promoting the cohesion of the skin and/or minimizing or preventing harmful external influences.
  • the barrier is the outermost layer of the skin that provides protection, retains moisture and protects against external irritants such as bacteria, allergens and environmental influences.
  • substances that have these properties are skin-soothing or skin barrier-strengthening substances.
  • one or more substances are preferably selected from the group comprising
  • Vitamins especially vitamin A, B5, E
  • Plant extracts such as marigold, witch hazel, oats
  • preparations are advantageously provided which, in addition to antimicrobial peptides, in particular ISW1-2, licochalcones, in particular licochalcones A, C and/or E, glabrol or extracts, solutions or mixtures containing them. It is advantageous if one or more substances from the group of skin-soothing substances and/or substances which strengthen the skin barriers are also additionally included. If an active ingredient belongs to both the skin-soothing substance group and the group of substances that strengthen the skin barrier, then an embodiment that is intended to include substances from both groups will also contain two or more different substances from both groups.
  • the growth of disruptive bacteria is significantly inhibited and at the same time beneficial bacteria (S. epidermides), which stabilize the skin microbiome, are left undisturbed.
  • the topically applicable preparation according to the invention is a cosmetic and/or dermatological preparation, preferably based on an emulsion.
  • topically applicable preparations according to the invention there are various possible uses for the topically applicable preparations according to the invention.
  • the non-therapeutic use of the preparation according to the invention for the treatment of inflammatory skin diseases and/or indications, in particular acne, rosacea and/or atopic dermatitis, is therefore particularly advantageous.
  • the preparation according to the invention can advantageously be used for skin care, in particular for the care, prophylaxis and treatment of skin damaged by atopic dermatitis or acne.
  • the preparation according to the invention can also be used advantageously in the treatment of atopic dermatitis, acne and/or allergic contact dermatitis.
  • the preparation according to the invention can also be used advantageously in wound healing and for the care of hypersensitive skin.
  • the invention therefore also relates to a non-therapeutic, in particular cosmetic, method for skin treatment, in which the topically applicable preparation according to the invention is applied to the skin.
  • the non-therapeutic skin treatment is preferably for the care of the skin, to support wound healing of the skin and/or to treat skin damaged by atopic dermatitis or acne.
  • the non-therapeutic skin treatment is for the care of the skin, in particular for the care of hypersensitive skin.
  • the invention relates to a substance combination of one or more antimicrobial peptides and one or more substances selected from the group of skin-soothing Substances that strengthen the skin barrier and/or flavonoids for use in the treatment of inflammatory skin diseases and/or indications, in particular acne, rosacea and/or atopic dermatitis.
  • Cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks are preferably selected as peptides in the substance combination.
  • the topical preparation according to the invention contains flavonoids, flavonoid-containing extracts, flavonoid-containing solutions and/or flavonoid-containing mixtures, wherein the flavonoids are in particular licochalcones, particularly preferably licochalcone A, licochalcone C, licochalcone E and/or glabrol.
  • the substance combination according to the invention is used in a cosmetic and/or dermatological preparation.
  • a topically applicable preparation can now be made available which leads in particular to a reduction of the pathogenic germs S. aureus and C. acnes and at the same time achieves a balancing of the skin commensal germ S. epidermidis. This leads to an improvement in the condition of the skin, especially in the case of skin damaged by acne or atopic dermatitis.
  • the unpleasant bacteria such as Propionibacterium acnes
  • the pleasant bacteria such as Staphylococcus epidermidis
  • “selective” means a reduction in anaerobic bacteria and little (preferably no) reduction in aerobic bacteria. According to the invention, the combination is advantageously used in cosmetic or dermatological preparations.
  • preparations according to the invention can be used in a variety of application forms.
  • Preferred application forms are gels, sprays, serums, impregnation medium for impregnated patches, wipes or masks.
  • the sophisticated cosmetic compositions according to the invention can optionally comprise other conventional auxiliaries and additives, such as, for example, consistency agents, fillers, perfumes, dyes, active ingredients, vitamins, proteins, light stabilizers, stabilizers, insect repellents, salts, EDTA, other antimicrobial, proteolytic or keratolytic substances, etc., provided they are not excluded according to the invention.
  • auxiliaries and additives such as, for example, consistency agents, fillers, perfumes, dyes, active ingredients, vitamins, proteins, light stabilizers, stabilizers, insect repellents, salts, EDTA, other antimicrobial, proteolytic or keratolytic substances, etc.
  • one or more active ingredients from the following groups are preferably added to the preparations in order to ensure the widest possible range of applications and individual care and treatment.
  • active ingredients can be added to the preparations or application forms according to the invention, provided that they are not mentioned in the substance groups according to the invention, such as preferably sebum-reducing active ingredients, anti-itching active ingredients, anti-inflammatory, healing-stimulating, pain-relieving or antimicrobial active ingredients, such as dexpanthenol, or natural additives, natural substances, such as honey, chamomile or aloe vera.
  • vitamins such as vitamin A, C or E
  • additional active ingredients include growth factors such as PDGF, sugars or polysaccharides such as glucose, minerals such as zinc, amino acids and their derivatives such as arginine or creatine.
  • cell membrane-addressing active ingredients such as quats, octenidines or decanediol.
  • natural substances such as cyclic and non-cyclic peptides of ribosomal and non-ribosomal (NRPS-derived) origin as well as cyclic and non-cyclic polyketides (PKS-derived) are advantageously added according to the invention.
  • Other preferred active ingredients are enzymes, especially cell wall hydrolytic enzymes such as endolysins, lysozyme, chitinases, provided they are compatible with the peptide and do not attack it.
  • Particularly preferred is the addition of one or more active ingredients selected from the group hydroxyacetophenone, salicylic acid, Q10 and/or thiamidol.
  • additives can be selected from Ca, Mg, Al, and/or Zn salts.
  • Other preferred active ingredients can be selected from Magnolia, Arctiin, Bioxilift, Creatine, Isoflavones, Laminaria, NAHP, Phloridzin, Vitamin C, Lotus Extract, Myriceline, White Tea, AGR, Glycyrrhetinic Acid, Silymarin S, Tocopheryl, Carnitine, Garcinia Cambogia, Guarana C22, Butyloctanoic Acid, Dioic, Ethylhexylglycerin, Methyl Phenylbutanol, Polyglyceryl-2 Caprate, Polysaf 5600 Polymer, Silver Citrate, Zinc Citrate, Betaine, Sea Salt, Taurine, SymSave H, DHA, Rucinol, Panthenol/Dexpanthenol.
  • acnes DSM 1897 was incubated under anaerobic conditions at 37°C. The overnight culture was cultured 1:1000 in Caso Medium (casein peptone 17g/l; soy flour peptone 3g/l;
  • the quantities refer to the weight of the substance per volume of the medium, e.g. 1 pg/ml means 1 pg Licochalcone A in 1 ml of medium.
  • the percentage quantities of ISW1-2 refer to the weight of ISW1-2 in relation to the total weight of the respective test batch.
  • Glycyrrhiza inflata Extract which contains 21 wt.% Licochalcone A, was used as Licochalcone A Extract.
  • a non-inhibitory amount of an antimicrobial peptide (ISW1-2) is then able to have an inhibitory effect on C. acnes by adding Licochalcone A (Fig. 1 and 2 right bars, black).
  • the pure extract or pure Licochalcone A only has a lower inhibitory effect (Fig. 1 and 2 left bars, hatched).
  • S. aureus DSM20231 and S. epidermidis ATTC 12228 were incubated under aerobic conditions at 37°C with constant shaking.
  • the overnight cultures were diluted 1:10000 in MHB (Müller Hinton Broth: starch 1.5g/l; meat infusion 2.0g/l; peptone from casein (hydrolyzed) 17.5g/l; pH: 7.4 ⁇ 0.2) and seeded in microtiter plates.
  • Different concentrations of the plant extract Glycyrrhiza inflata and the flavonoids licochalcones A, C, and E (1 g/ml, 2pg/ml) were added, mixed and bacterial growth was observed at 37°C for 24 h.
  • Figures 3 to 10 show the bacterial growth over 24 hours under the different conditions (average values from three independent experiments).
  • Bacterial growth is measured by the increase in turbidity in the medium (OD600), i.e. an increase in OD over time signals bacterial growth.
  • Figure 3 shows the bacterial growth upon addition of Licochalcone A extract (0%, control) and a relatively slight growth delay upon addition of 1 pg or 2 pg.
  • Figure 4 shows the bacterial growth when pure non-inhibitory ISW1-2 was added (0.00002%, control) and the growth when Licochalcone A extract was added to ISW1-2 (1 pg/ml, 2 pg/ml).
  • Figures 7 and 8 show the investigations with ISW1-2 and Licochalcone C.
  • Licochalcone C Four different amounts of Licochalcone C were used (0%, control; 1 pg/ml; 2 pg/ml and 4 pg/ml), alone ( Figure 7) and with 0.00002% ISW1-2 (Figure 8).
  • Licochalcone C is slightly less synergistic with ISW1-2 than Licochalcone A, the synergism is present and sufficient to influence bacterial growth (Figure 8).
  • the concentration of the cooperation partner, here Licochalcone C must be increased (e.g. to 4pg/ml) in order to completely inhibit S. aureus growth.
  • Figures 9 and 10 show the investigations with ISW1-2 and Licochalcone E.
  • Three different amounts of Licochalcone E were used (0%, control; 1 pg/ml; 2 pg/ml), alone ( Figure 9) and with 0.00002% ISW1-2 ( Figure 10).
  • Licochalcone E in turn, has a better synergistic effect with ISW1-2, similar to Licochalcone A, and no growth of S. aureus was observed in the substance combination according to the invention (Figure 10).
  • Staphylococcus epidermidisl 2228 was incubated without ISW1-2 ( Figures 11 , 13, 15, 17) and with a non-inhibitory concentration of 0.00002% ISW1-2 ( Figures 12, 14, 16, 18) using different concentrations of Licochalcone Extract;
  • Bacterial growth is measured by the increase in turbidity in the medium (OD600), i.e. an increase in OD over time signals bacterial growth.
  • the first preparation was a control preparation that only contained the carrier composition (vehicle).
  • the second preparation (+ISW1-2) contained the carrier composition and 0.015% ISW1-2.
  • the third preparation (+ISW1-2 +LicoExtr.) contained the carrier composition, 0.015% ISW1-2 and additionally 0.025% LicoExtract (Glycyrrhiza inflata extract with 21% by weight Licochalcone A).
  • the three preparations were tested on 6 volunteers with healthy skin.

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Abstract

The invention relates to a topically applied preparation comprising a combination of substances including antimicrobial peptides (AMP), in particular cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine components, and skin-soothing substances such as menthoxypropanediol, substances to strengthen the skin barrier such as omega-6 fatty acids, and/or flavonoids such as licochalcone, which act synergetically and selectively against pathogenic bacteria, such as S. aureus and C. acnes, however not against skin-commensal bacteria, such as S. epidermidis. The preparations can be used advantageously for the treatment of acne or atopic dermatitis and to care for skin that has been damaged by acne or atopic dermatitis.

Description

Topisch applizierbare Zubereitung zur Verbesserung des HautzustandesTopically applicable preparation to improve the condition of the skin
Die vorliegende Erfindung betrifft topisch applizierbare, insbesondere kosmetische oder dermatologische Zubereitungen, umfassend eine Stoffkombination aus antimikrobiellen Peptiden (AMP), insbesondere zyklische Peptidverbindungen basierend auf der Synthese von Thiazolidin- und Oxazolidinbausteinen, und hautberuhigende Stoffe, wie Mentthoxypropandiol, die Hautbarriere stärkende Stoffe, wie Omega-6-Fettsäuren, und/oder Flavonoide, wie Licochalcone. The present invention relates to topically applicable, in particular cosmetic or dermatological preparations, comprising a substance combination of antimicrobial peptides (AMP), in particular cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks, and skin-soothing substances, such as menthoxylpropanediol, substances that strengthen the skin barrier, such as omega-6 fatty acids, and/or flavonoids, such as licochalcones.
Der Wunsch, schön und attraktiv auszusehen, ist von Natur aus im Menschen verwurzelt. Auch wenn das Schönheitsideal im Laufe der Zeit Wandlungen erfahren hat, so ist das Streben nach einem makellosen Äußeren, immer das Ziel der Menschen gewesen, da ein sympathisches Erscheinungsbild ihr Selbstwertgefühl und die Anziehungskraft auf ihre Mitmenschen erhöht. Einen wesentlichen Anteil an einem schönen und attraktiven Äußeren hat dabei der Zustand und das Aussehen der Haut. The desire to look beautiful and attractive is naturally rooted in people. Even though the ideal of beauty has changed over time, the pursuit of a flawless appearance has always been people's goal, as a pleasant appearance increases their self-esteem and attraction to others. The condition and appearance of the skin plays a significant role in a beautiful and attractive appearance.
Bei fettig-öliger und unreiner Haut, als welche man den Übergangszustand zwischen der gesunden normalen und der krankhaft veränderten Aknehaut bezeichnet, produziert die Haut erhöhte Mengen an Talg (Seborrhoe). Dieser dient zahlreichen Mikroorganismen, insbesondere Propionibacterium acnes (P. acnes, Cutibacterium acnes, C. acnes) und Pityrosporum-Arten als idealer Nährboden. Die Mikroorganismen zersetzen den Talg zu Glycerin und Fettsäuren, wodurch die Talgdrüsen zu erhöhter Produktion angeregt und die Follikelwandungen in der Haut angegriffen und zerstört werden. Dies ruft Entzündungen in der Haut (Pickel, Pusteln, Knoten, Zysten) hervor, welche oft nur narbig ausheilen, wodurch das optische Erscheinungsbild des an unreiner Haut leidenden Menschen dauerhaft geschädigt wird (W. Umbach [Hrsg.], Kosmetik, Entwicklung, Herstellung und Anwendung kosmetischer Mittel, 2.Aufl. Thieme Verlag, Stuttgart, 1995). In the case of greasy, oily and impure skin, which is the transitional state between healthy, normal skin and pathologically altered acne skin, the skin produces increased amounts of sebum (seborrhoea). This serves as an ideal breeding ground for numerous microorganisms, in particular Propionibacterium acnes (P. acnes, Cutibacterium acnes, C. acnes) and Pityrosporum species. The microorganisms break down the sebum into glycerine and fatty acids, which stimulates the sebaceous glands to produce more and attacks and destroys the follicle walls in the skin. This causes inflammation in the skin (pimples, pustules, nodules, cysts), which often heal only with scarring, permanently damaging the visual appearance of people suffering from impure skin (W. Umbach [ed.], Kosmetik, Entwicklung, Produktion und Anwendung Kosmetiker Mittel, 2nd ed. Thieme Verlag, Stuttgart, 1995).
Herkömmliche Produkte zur Behandlung fettiger und/oder unreiner Haut sowie von Akne- Haut haben in der Regel den Nachteil die Haut zu strapazieren, auszutrocknen und wenig pflegend zu wirken. Conventional products for treating oily and/or impure skin as well as acne-prone skin usually have the disadvantage of stressing the skin, drying it out and not providing much nourishment.
Nachteilig an den bekannten Akne-Zubereitungen ist, dass, um gegen Propionibacterium acnes (P. acnes) zu wirken, häufig der Anteil an antimikrobiellen Wirkstoffen so hoch ist, dass die Zubereitungen hautirritierend sind. A disadvantage of the known acne preparations is that in order to act against Propionibacterium acnes (P. acnes), the proportion of antimicrobial active ingredients is often so high that the preparations are irritating to the skin.
Bei der Behandlung der Akne werden darüber hinaus stark saure (pH-Werte kleiner pH 4,0) sowie stark oxidierende Wirkstoffe (z.B. Benzoylperoxid) eingesetzt, welche den Säureschutzmantel der Haut strapazieren und die Haut angreifen bzw. verätzen. Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine deutlich mildere und besser pflegende kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung zur Verbesserung des Hautzustandes sowie zur Behandlung von Akne zu entwickeln als sie vom Stand der Technik her bekannt sind. Ferner sollte die Konzentration an Akne hervorrufenden Bakterien auf der Haut und in den Talgdrüsen durch diese Zubereitungen signifikant reduziert werden. In addition, highly acidic (pH values below pH 4.0) and highly oxidizing active ingredients (e.g. benzoyl peroxide) are used in the treatment of acne, which strain the skin's protective acid mantle and attack or burn the skin. It is therefore an object of the present invention to develop a significantly milder and better caring cosmetic and/or dermatological preparation for improving the condition of the skin and for treating acne than is known from the prior art. Furthermore, the concentration of acne-causing bacteria on the skin and in the sebaceous glands should be significantly reduced by these preparations.
Eine große Anzahl von Hauterkrankungen, insbesondere die des atopischen Formenkreises, sind ursächlich nicht im Detail erklärt. Gemeinsam sind diesen Erkrankungen Entzündungsreaktionen der Lederhaut (Dermis) und der dermo-epithelialen Übergangszone.The causes of a large number of skin diseases, particularly those of the atopic type, are not explained in detail. What these diseases have in common is inflammatory reactions in the dermis and the dermo-epithelial transition zone.
Die atopische Dermatitis (oft als Ekzem bezeichnet) ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung mit einer komplexen Pathogenese, die genetische Anfälligkeit, immunologische und epidermale Barrierestörungen und Umweltfaktoren beinhaltet. Die Behandlung erfolgt häufig durch Applikation von Feuchtigkeitscreme, Vermeidung allergieauslösender und reizender Stoffe sowie häufig mit topischen Corticosteroiden oder Immunmodulatoren. Atopic dermatitis (often referred to as eczema) is a chronic inflammatory skin disease with a complex pathogenesis involving genetic susceptibility, immunological and epidermal barrier dysfunction, and environmental factors. Treatment is often by applying moisturizer, avoiding allergens and irritants, and often with topical corticosteroids or immunomodulators.
Neben der Behandlung von Hauterkrankungen, wie atopische Dermatitis, ist die Pflege der Haut ein wesentlicher prophylaktischer Ansatz. Zur Pflege der Haut werden den Verbrauchern heutzutage eine Vielzahl von kosmetischen Zubereitungen, meist in Form von Cremes und Lotionen, d.h. als Emulsion, angeboten. Produkte, welche die Alterungserscheinungen der Haut, negative Umwelteinflüsse und eben Hauterkrankungen temporär oder dauerhaft verzögern oder beseitigen, haben dabei eine stetig wachsende Bedeutung. Neben Wasser zur Hautbefeuchtung sowie Ölen und Lipiden zur Rückfettung der Haut enthalten derartige Hautpflegeprodukte eine Vielzahl an Wirk- Hilfs- und Zusatzstoffen. In addition to the treatment of skin diseases such as atopic dermatitis, skin care is an essential prophylactic approach. Today, consumers are offered a wide range of cosmetic preparations for skin care, mostly in the form of creams and lotions, i.e. as emulsions. Products that temporarily or permanently delay or eliminate the signs of aging of the skin, negative environmental influences and skin diseases are becoming increasingly important. In addition to water to moisturize the skin and oils and lipids to replenish the skin's fat, such skin care products contain a wide range of active ingredients, auxiliary substances and additives.
Es gibt unzählige Untersuchungen zu Wirkstoffen, die gegen Hautkrankheiten, Ekzeme und atopischer Dermatitis einsetzbar sind. Jedoch sind diese Wirkstoffe nicht selten mit Nebenwirkungen verbunden, wie bei Corticoiden, so dass der Vorteil der Minderung von Krankheiten mit dem Nachteil einer Schädigung anderer Bereiche einhergeht. There are countless studies on active ingredients that can be used to treat skin diseases, eczema and atopic dermatitis. However, these active ingredients are often associated with side effects, as is the case with corticoids, so that the advantage of reducing diseases comes with the disadvantage of damaging other areas.
Den Hautzustand des Menschen zu verbessern, insbesondere eine Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung von atopischer Dermatitis und/oder Akne geeignet ist und die durch atopische Dermatitis oder Akne geschädigte Haut zu pflegen, ist daher eine der wesentlichen Aufgaben. Improving the condition of human skin, in particular providing a preparation suitable for the treatment of atopic dermatitis and/or acne and caring for skin damaged by atopic dermatitis or acne, is therefore one of the essential tasks.
Bekannt sind zahlreiche antimikrobielle Peptide (AMP). Die Wirksamkeit erstreckt sich auf insbesondere Gram-negative und Gram-positive Bakterien, Viren und Pilze. Im Gegensatz zu manchen Antibiotika ist die Wirkung gegen Bakterien bakterizid, nicht bakteriostatisch. In der WO 2022106667 A1 werden neue zyklische Peptidverbindungen basierend auf der Synthese von Thiazolidin- und Oxazolidinbausteinen beschrieben. Diese zyklischen Verbindungen eignen sich für den Einsatz in kosmetischen Zubereitungen, da sie eine antimikrobielle, antivirale, antibakterielle und/oder antimykotische Wirksamkeit aufweisen.Numerous antimicrobial peptides (AMPs) are known. Their effectiveness extends particularly to Gram-negative and Gram-positive bacteria, viruses and fungi. In contrast to some antibiotics, the effect against bacteria is bactericidal, not bacteriostatic. WO 2022106667 A1 describes new cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks. These cyclic compounds are suitable for use in cosmetic preparations because they have antimicrobial, antiviral, antibacterial and/or antimycotic activity.
Flavonoide sind Naturstoffe und zählen zur Gruppe der Polyphenole. Sie leiten sich formal vom Grundkörper Flavan (2-Phenylchroman) ab. In der Natur gibt es rund 8000 Verbindungen. Flavonoids are natural substances and belong to the group of polyphenols. They are formally derived from the basic substance flavan (2-phenylchroman). There are around 8,000 compounds in nature.
Flavonoide sind universell in Pflanzen als sekundäre Pflanzenstoffe vorhanden, somit auch in der menschlichen Nahrung. Ihnen werden besonders antioxidative Eigenschaften zugeschrieben, daher finden sie in kosmetischen Produkten Verwendung, sowohl als Pflanzenextrakt (z.B. Glycyrrhiza inflata) wie auch die Reinsubstanzen, beispielsweise das Licochalcone A. Flavonoids are universally present in plants as secondary plant substances, and thus also in human food. They are said to have particularly antioxidant properties, which is why they are used in cosmetic products, both as plant extracts (e.g. Glycyrrhiza inflata) and as pure substances, for example Licochalcone A.
In der EP 1839645 A1 wird beispielsweise Licochalcone A in kosmetischen Zubereitungen beschrieben. EP 1839645 A1, for example, describes Licochalcone A in cosmetic preparations.
Wünschenswert ist es eine Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die zur Hautpflege als auch zur Behandlung entzündlicher Hautkrankheiten und Indikationen, wie Akne, Rosacea und/oder atopischer Dermatitis, verwendet werden kann. Ebenso ist es wünschenswert eine Zubereitung zur Verfügung zu stellen, die zur Wundheilung sowie zur Pflege hypersensitiver Haut geeignet ist. It is desirable to provide a preparation that can be used for skin care as well as for the treatment of inflammatory skin diseases and indications such as acne, rosacea and/or atopic dermatitis. It is also desirable to provide a preparation that is suitable for wound healing and for the care of hypersensitive skin.
Die Erfindung ist eine topisch applizierbare Zubereitung umfassend ein oder mehrere antimikrobielle Peptide (AMP) und ein oder mehrere Stoffe gewählt aus der Gruppe der hautberuhigenden Stoffe, die Hautbarriere stärkenden Stoffe und/oder Flavonoide. Die topisch applizierbare Zubereitung umfasst somit eine Stoffkombination aus ein oder mehreren antimikrobiellen Peptiden und darüber hinaus ein oder mehrere Substanzen, die ausgewählt sind aus der Gruppe der hautberuhigenden Stoffe, aus der Gruppe der die Hautbarriere stärkenden Stoffe und/oder aus der Gruppe der Flavonoide. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden hautberuhigende Stoffe, die Hautbarriere stärkende Stoffe und/oder Flavonoide auch als „Kombinationspartner“, „Kombinationsstoffe“ oder „Kombinationspartnerstoffe“ bezeichnet. The invention is a topically applicable preparation comprising one or more antimicrobial peptides (AMP) and one or more substances selected from the group of skin-soothing substances, skin barrier-strengthening substances and/or flavonoids. The topically applicable preparation thus comprises a substance combination of one or more antimicrobial peptides and, in addition, one or more substances selected from the group of skin-soothing substances, skin barrier-strengthening substances and/or flavonoids. In the context of the present invention, skin-soothing substances, skin barrier-strengthening substances and/or flavonoids are also referred to as “combination partners”, “combination substances” or “combination partner substances”.
Bevorzugt werden als antimikrobiellen Peptide zyklische Peptidverbindungen basierend auf der Synthese von Thiazolidin- und Oxazolidinbausteinen gewählt, wie sie in der WO 2022106667 A1 beschrieben sind. Erfindungsgemäß werden mit dem Begriff „Peptidverbindungen basierend auf der Synthese von Thiazolidin- und Oxazolidinbausteinen“ insbesondere solche Peptidverbindungen bezeichnet, die mindestens einen Thiazolidin- oder Oxazolidinbaustein enthalten. Es ist somit insbesondere bevorzugt, dass die erfindungsgemäße Zubereitung ein oder mehrere antimikrobielle Peptide enthält, bei denen es sich um eine zyklische Peptidverbindung der Formel (I) handelt:
Figure imgf000006_0001
wobei: Preferably, cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks, as described in WO 2022106667 A1, are selected as antimicrobial peptides. According to the invention, the term “peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks” refers in particular to those peptide compounds which contain at least one thiazolidine or oxazolidine building block. It is therefore particularly preferred that the preparation according to the invention contains one or more antimicrobial peptides which are a cyclic peptide compound of the formula (I):
Figure imgf000006_0001
where:
X und Yi bis Y5 jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Methyl, Ethyl, n- Propyl (mit der Formel CH3-CH2-CH2-), 2-Propenyl (mit der Formel H2C=CH-CH2_), 1- Methylethyl (oder Isopropyl, mit der Formel (CHURCH-), n-Butyl (mit der Formel CH3-CH2-CH2-CH2-), 2-Methylpropyl (oder Isobutyl, mit der Formel (CH3)2CH-CH2_), 1 -Methylpropyl (oder Butan-2-yl bzw. sec-Butyl, mit der Formel CH3-CH2-CH(CH3)-), 1 ,1 -Dimethylethyl (oder terf-Butyl mit der Formel (CHsjsCH-), n-Pentyl (mit der Formel CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-), 3-Methylbutyl (oder Isopentyl, mit der Formel (CH3)2CH-CH2-CH2-), Benzyl (oder Bn mit der Formel Phenyl-CH2-), Propargyl (oder Ethinylmethyl, mit der Formel HCHC-CH2-), 1/7-1 ndol-3-ylmethyl (mit der Formel
Figure imgf000006_0003
1/V-Methyl-1/7-indol-3-ylmethyl (mit der Formel
Figure imgf000006_0002
X and Yi to Y5 are each selected from the group consisting of: methyl, ethyl, n-propyl (with the formula CH3-CH2-CH2-), 2-propenyl (with the formula H2C=CH-CH2 _ ), 1-methylethyl (or isopropyl, with the formula (CHURCH-), n-butyl (with the formula CH3-CH2-CH2-CH2-), 2-methylpropyl (or isobutyl, with the formula (CH3)2CH-CH2 _ ), 1-methylpropyl (or butan-2-yl or sec-butyl, with the formula CH3-CH2-CH(CH3)-), 1,1-dimethylethyl (or tert-butyl with the formula (CHsjsCH-), n-pentyl (with the formula CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-), 3-methylbutyl (or isopentyl, with the formula (CH3)2CH-CH2-CH2-), benzyl (or Bn with the formula phenyl-CH2-), propargyl (or ethynylmethyl, with the formula HCHC-CH2-), 1/7-1 ndol-3-ylmethyl (with the formula
Figure imgf000006_0003
1/V-methyl-1/7-indol-3-ylmethyl (with the formula
Figure imgf000006_0002
Benzothienylmethyl (mit der Formel
Figure imgf000006_0004
-Naphtylmethyl (mit der Formel
Figure imgf000006_0006
-Anthracenylmethyl (mit der Formel
Figure imgf000006_0005
) und Pyrenylmethyl (d.h. 1-Pyrenylmethyl mit der Formel
Figure imgf000007_0001
-Pyrenylmethyl mit der
Figure imgf000007_0002
etc.); Benzothienylmethyl (with the formula
Figure imgf000006_0004
-Naphtylmethyl (with the formula
Figure imgf000006_0006
-Anthracenylmethyl (with the formula
Figure imgf000006_0005
) and pyrenylmethyl (ie 1-Pyrenylmethyl with the formula
Figure imgf000007_0001
-Pyrenylmethyl with the
Figure imgf000007_0002
Etc.);
- Z gleich O oder S ist; - Z is O or S;
- R und R' jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n- Propyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 2-Methylpropyl (Isobutyl), 1 -Methylpropyl (Butan-2-yl oder sec-Butyl), Benzyl und Propargyl, unter der Bedingung, dass, wenn R gleich H ist, R' nicht H ist; - R and R' are each selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl (isobutyl), 1-methylpropyl (butan-2-yl or sec-butyl), benzyl and propargyl, with the proviso that when R is H, R' is not H;
- die C-Atome, die direkt mit den Substituenten Yi, Y2, Y3, Y4, Y5 und X verbunden sind, in dieser Reihenfolge, eine jeweils alternierende absolute stereochemische Konfiguration aufweisen; und - the C atoms directly linked to the substituents Yi, Y2, Y3, Y4, Y5 and X, in that order, have an alternating absolute stereochemical configuration; and
- das C-Atom, welches mit dem Substituenten X verbunden ist, und das C-Atom in Position 4 des Thiazolidin- oder Oxazolidin-Rings, die gleiche absolute stereochemische Konfiguration aufweisen, wenn Z gleich O ist, und eine entgegengesetzte absolute stereochemische Konfiguration aufweisen, wenn Z gleich S ist; unter der Bedingung, dass, wenn X, Y1, Y4 und Y5 gleich 1-Methylethyl sind, Y2 gleich 1/7- I ndol-3-yl ist, Y3 gleich 2-Methylpropyl ist, R gleich H ist und R' gleich Methyl ist, Z nicht O ist; und die Salze hiervon, die Solvate hiervon und die Solvate der Salze hiervon. - the C atom linked to the substituent X and the C atom in position 4 of the thiazolidine or oxazolidine ring have the same absolute stereochemical configuration when Z is O and have an opposite absolute stereochemical configuration when Z is S; with the proviso that when X, Y1, Y4 and Y5 are 1-methylethyl, Y2 is 1/7-indol-3-yl, Y3 is 2-methylpropyl, R is H and R' is methyl, Z is not O; and the salts thereof, the solvates thereof and the solvates of the salts thereof.
Die folgenden Erklärungen bezüglich der unterschiedlichen Substituenten und Parameter gelten gleichermaßen für alle Aspekte und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. The following explanations regarding the different substituents and parameters apply equally to all aspects and embodiments of the present invention.
Der Begriff "jeweils ausgewählt" in Bezug auf die Parameter X und Y1 bis Y5, sowie R und R' bedeutet abgesehen von gewissen Ausnahmen grundsätzlich, dass diese Substituenten jeweils für gleiche Reste aus den entsprechenden obigen Listen oder jeweils unterschiedliche Reste dieser Listen stehen können. In der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) ist Z nicht O, wenn in summa X, Y1, Y4 und Y5 gleich 1-Methylethyl sind, Y2 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl ist, Y3 gleich 2-Methylpropyl ist, R gleich H ist und R' gleich Methyl ist. Außerdem gilt für die Substituenten R und R', im Hinblick auf die vorliegende Erfindung, dass, wenn R gleich H ist, R' nicht H ist. Die in Bezug auf die Substituenten X, Yi bis Y5, R und R' aufgelisteten Reste, im Sinne der vorliegenden Erfindung, sind dem Fachmann auch wie folgt bekannt (wobei am Ende der jeweiligen vereinfachten Strukturformeln, beziehungsweise "
Figure imgf000008_0001
am Ende der jeweiligen Strukturformeln, jeweils andeutet, wo der Rest mit der infrage stehenden Verbindung verbunden ist). The term "selected in each case" in relation to the parameters X and Y1 to Y5, as well as R and R', apart from certain exceptions, basically means that these substituents can each represent identical radicals from the corresponding lists above or different radicals from these lists. In the cyclic compound of the formula (I) according to the invention, Z is not O if in total X, Y1, Y4 and Y5 are 1-methylethyl, Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl, Y3 is 2-methylpropyl, R is H and R' is methyl. Furthermore, for the substituents R and R', with regard to the present invention, if R is H, R' is not H. The radicals listed with respect to the substituents X, Yi to Y5, R and R', in the sense of the present invention, are also known to the person skilled in the art as follows (where at the end of the respective simplified structural formulas, or "
Figure imgf000008_0001
at the end of the respective structural formulas, indicating where the remainder is connected to the compound in question).
Im Sinne der vorliegenden Erfindung weist der Rest Methyl die Formel CH3- auf und wird auch als "Me" abgekürzt. Der Rest Ethyl, mit der Formel CH3-CH2-, wird vorliegend auch als "Et" abgekürzt. Der Rest n-Propyl weist die Formel CH3-CH2-CH2- auf. Der Rest 2-Propenyl weist die Formel H2C=CH-CH2- auf. Der Rest 1 -Methylethyl im Sinne der vorliegenden Erfindung ist dem Fachmann auch bekannt als Isopropyl und weist die Formel (CHs^CH- auf. Der Rest n-Butyl weist die Formel CH3-CH2-CH2-CH2- auf. Der Rest 2-Methylpropyl im Sinne der vorliegenden Erfindung ist dem Fachmann auch bekannt als Isobutyl und weist die Formel (CH3)2CH-CH2- auf. Der Rest 1 -Methylpropyl ist dem Fachmann auch bekannt als Butan-2-yl oder sec-Butyl und weist die Formel CH3-CH2-CH(CH3)- auf. Der Rest 1 ,1- Dimethylethyl im Sinne der vorliegenden Erfindung ist dem Fachmann auch bekannt als tert- Butyl und weist die Formel (CHsjsCH- auf. Der Rest n-Pentyl weist die Formel CH3-CH2-CH2-CH2-CH2- auf. Der Rest 3-Methylbutyl ist dem Fachmann auch bekannt als Isopentyl und weist die Formel (CH3)2CH-CH2-CH2- auf. For the purposes of the present invention, the methyl radical has the formula CH3- and is also abbreviated as "Me". The ethyl radical, with the formula CH3-CH2-, is also abbreviated as "Et". The n-propyl radical has the formula CH3-CH2-CH2-. The 2-propenyl radical has the formula H2C=CH-CH2-. The 1-methylethyl radical in the sense of the present invention is also known to the person skilled in the art as isopropyl and has the formula (CHs^CH-. The n-butyl radical has the formula CH3-CH2-CH2-CH2-. The 2-methylpropyl radical in the sense of the present invention is also known to the person skilled in the art as isobutyl and has the formula (CH3)2CH-CH2-. The 1-methylpropyl radical is also known to the person skilled in the art as butan-2-yl or sec-butyl and has the formula CH3-CH2-CH(CH3)-. The 1,1-dimethylethyl radical in the sense of the present invention is also known to the person skilled in the art as tert-butyl and has the formula (CHsjsCH-. The n-pentyl radical has the formula CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-. The 3-methylbutyl radical is also known to the person skilled in the art as isopentyl and has the formula (CH3)2CH-CH2-CH2-.
Der Rest Benzyl (bzw. (I-Phenyl)methyl) im Sinne der vorliegenden Erfindung wird auch mit "Bn" abgekürzt und weist die Formel Phenyl-CH2- auf. Der Rest Propargyl ist dem Fachmann auch bekannt als Ethinylmethyl oder 2-Propynyl und weist die Formel HCHC-CH2- auf. Der Rest 1/7-1 ndol-3-ylmethyl im Sinne der vorliegenden Erfindung, im Sinne der vorliegenden Erfindung, auch bekannt als lndol-3-ylmethyl, weist die Formel
Figure imgf000008_0002
auf. Der Rest 1/V-Methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, im Sinne der vorliegenden The benzyl (or (I-phenyl)methyl) radical in the sense of the present invention is also abbreviated to "Bn" and has the formula phenyl-CH2-. The propargyl radical is also known to the person skilled in the art as ethynylmethyl or 2-propynyl and has the formula HCHC-CH2-. The 1/7-1 ndol-3-ylmethyl radical in the sense of the present invention, also known as indol-3-ylmethyl, has the formula
Figure imgf000008_0002
The residue 1/V-methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, in the sense of the present
Erfindung, weist die Formel
Figure imgf000008_0003
auf. Der Rest 3-Benzothienylmethyl, im Sinne der vorliegenden Erfindung, weist die Formel
Figure imgf000008_0004
auf. Der Rest 1-Naphtylmethyl, im Sinne der vorliegenden Erfindung, weist die Formel
Figure imgf000009_0001
auf. Der Rest 9-Anthracenylmethyl weist die Formel
Figure imgf000009_0002
auf. Invention, the formula
Figure imgf000008_0003
The radical 3-benzothienylmethyl, in the sense of the present invention, has the formula
Figure imgf000008_0004
The residue 1-naphthylmethyl, in the sense of the present invention has the formula
Figure imgf000009_0001
The residue 9-anthracenylmethyl has the formula
Figure imgf000009_0002
on.
Der Rest Pyrenylmethyl (bzw. Pyrenylmethyl), wie hierin verwendet, steht für einen Pyrenring, der über eines seiner äußeren Ringkohlenstoffatome C1 bis C10 mit einem Methylrest verbunden ist, welcher wiederum als Verbindungsstelle für den Pyrenylmethyl- Gesamtrest dient, d.h. 1 -Pyrenylmethyl, 2-Pyrenylmethyl, 3-Pyrenylmethyl, 4-Pyrenylmethyl, 5-Pyrenylmethyl, etc. (bzw. 1-Pyren-ylmethyl, 2-Pyren-ylmethyl, 3-Pyren-ylmethyl, 4-Pyren- ylmethyl, 5-Pyren-ylmethyl, etc.). Der Rest 1 -Pyrenylmethyl (bzw. (I-Pyrenyl)methyl, Pyren- The radical pyrenylmethyl (or pyrenylmethyl), as used herein, stands for a pyrene ring which is connected via one of its outer ring carbon atoms C1 to C10 to a methyl radical, which in turn serves as a connection point for the entire pyrenylmethyl radical, i.e. 1-pyrenylmethyl, 2-pyrenylmethyl, 3-pyrenylmethyl, 4-pyrenylmethyl, 5-pyrenylmethyl, etc. (or 1-pyren-ylmethyl, 2-pyren-ylmethyl, 3-pyren-ylmethyl, 4-pyren- ylmethyl, 5-pyren-ylmethyl, etc.). The radical 1-pyrenylmethyl (or (I-pyrenyl)methyl, pyren-
1-ylmethyl, oder (Pyren-l-yl)methyl) beispielsweise weist die Formel
Figure imgf000009_0003
auf.1-ylmethyl, or (pyren-l-yl)methyl) for example has the formula
Figure imgf000009_0003
on.
Der Rest 2-Pyrenylmethyl (bzw. (2-Pyrenyl)methyl, Pyren-2-ylmethyl, oder (Pyren-2- yl)methyl) beispielsweise weist die Formel
Figure imgf000009_0004
auf, etc. The residue 2-pyrenylmethyl (or (2-pyrenyl)methyl, pyren-2-ylmethyl, or (pyren-2- yl)methyl), for example, has the formula
Figure imgf000009_0004
on, etc.
Die unter die Formel (I) fallenden erfindungsgemäßen zyklischen Verbindungen sind zusammengesetzt aus fünf Aminosäurederivaten und einem Thiazolidin- oder Oxazolidin- Baustein. Unter einem "Aminosäurederivat" im Sinne der vorliegenden Erfindung sind grundsätzlich die klassischen 20 natürlichen L- und D-a-Aminosäuren und deren Diastereomere aber auch modifizierte Derivate hiervon mit abweichenden Resten (R) zu verstehen. Die erfindungsgemäße zyklische Verbindung der Formel (I) umfasst dabei lediglich Aminosäurederivate mit Resten (R) die den für die Substituenten Yi bis Ys definierten Resten entsprechen. The cyclic compounds according to the invention covered by formula (I) are composed of five amino acid derivatives and a thiazolidine or oxazolidine building block. An "amino acid derivative" in the sense of the present invention is basically understood to mean the classic 20 natural L- and D-a-amino acids and their diastereomers, but also modified derivatives thereof with different radicals (R). The cyclic compound of formula (I) according to the invention only comprises amino acid derivatives with radicals (R) which correspond to the radicals defined for the substituents Yi to Ys.
Ein Thiazolidin- oder Oxazolidin-Baustein im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst einen 1,3 Thiazolidin-Ring oder einen 1,3-Oxazolidin-Ring, welcher in Position 2 mit einem Kohlenstoffatom (C-Atom) verbunden ist, welches wiederum mit dem Substituenten X (und auch mit einer Aminogruppe) verbunden ist. Die Positionen im Thiazolidin- oder Oxazolidin- Ring ergeben sich aus der Standardnomenklatur, wie sie dem Fachmann bekannt ist, d.h.:
Figure imgf000010_0001
wobei Z gleich S oder O ist und die Zahlen 1-5 die Positionen im Ring definieren. A thiazolidine or oxazolidine building block in the sense of the present invention comprises a 1,3-thiazolidine ring or a 1,3-oxazolidine ring which is connected in position 2 to a carbon atom (C atom), which in turn is connected to the substituent X (and also to an amino group). The positions in the thiazolidine or oxazolidine ring result from the standard nomenclature as known to the person skilled in the art, ie:
Figure imgf000010_0001
where Z is S or O and the numbers 1-5 define the positions in the ring.
Der 1,3 Thiazolidin-Ring oder 1,3-Oxazolidin- Ring des Thiazolidin- oder Oxazolidin- Bausteins ist in Position 4, im freien (d.h. im nicht in ein Peptidderivat integrierten) Zustand mit einer Carboxylgruppe verbunden, und ist im linearen Peptidderivat (d.h. in der linearen Vorstufe vor Zyklisierung zur erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung) oder im zyklischen Peptidderivat (d.h. in der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung) über eine Amidgruppe (d.h. im C-Terminus des Thiazolidin- oder Oxazolidin-Bausteins) mit dem Peptidderivat- Rückgrat verbunden; im linearen Peptidderivat natürlich nur, falls der Thiazolidin- oder Oxazolidin-Baustein nicht C-terminal ist. Der 1,3 Thiazolidin-Ring oder 1,3-Oxazolidin-Ring ist in Position 5 an die Reste R und R' gebunden. The 1,3-thiazolidine ring or 1,3-oxazolidine ring of the thiazolidine or oxazolidine building block is linked to a carboxyl group in position 4 in the free state (i.e. not integrated into a peptide derivative) and is linked to the peptide derivative backbone via an amide group (i.e. in the C-terminus of the thiazolidine or oxazolidine building block) in the linear peptide derivative (i.e. in the linear precursor before cyclization to the cyclic compound according to the invention) or in the cyclic peptide derivative (i.e. in the cyclic compound according to the invention); in the linear peptide derivative, of course, only if the thiazolidine or oxazolidine building block is not C-terminal. The 1,3-thiazolidine ring or 1,3-oxazolidine ring is linked to the residues R and R' in position 5.
In der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) weisen die C-Atome, die direkt mit den Substituenten Yi, Y2, Y3, Y4, Y5 und X verbunden sind, in dieser Reihenfolge, eine jeweils alternierende absolute, und auch relative, stereochemische Konfiguration auf. Das heißt beispielsweise in der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) weisen direkt aufeinanderfolgende Aminosäurederivate, eine jeweils alternierende absolute, und auch relative, stereochemische Konfiguration des a-Kohlenstoffs (Ca) auf. In the cyclic compound of formula (I) according to the invention, the C atoms which are directly connected to the substituents Yi, Y2, Y3, Y4, Y5 and X, in this order, each have an alternating absolute and also relative stereochemical configuration. This means, for example, that in the cyclic compound of formula (I) according to the invention, directly successive amino acid derivatives each have an alternating absolute and also relative stereochemical configuration of the a-carbon (Ca).
Die Begriffe "(alternierende) absolute stereochemische Konfiguration" und "(alternierende) relative stereochemische Konfiguration" sind dem Fachmann bekannt. Der Begriff "absolute stereochemische Konfiguration", wie im Kontext der vorliegenden Erfindung verwendet, bezieht sich auf die R-/S-Nomenklatur (nicht aber auf die relative D-/L-Nomenklatur). Eine "alternierende absolute stereochemische Konfiguration" im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet somit, dass, wenn die absolute stereochemische Konfiguration eines direkt mit einem Substituenten Y1 bis Y5 oder X verbundenen Kohlenstoffatoms (C-Atoms) eine R- Konfiguration ist, die entlang des Kette nrückrats der zyklischen Verbindung der Formel (I) auf beiden Seiten am nächsten liegenden C-Atome, welche auch mit einem Substituenten Y1 bis Y5 oder X direkt verbunden sind, eine S-Konfiguration aufweisen. Beispielsweise wenn in der zyklischen Verbindung der Formel (I) das CYS (das heißt, das C-Atom, welches direkt mit dem Substituenten Y3 verbunden ist) eine R-Konfiguration aufweist, hat CY4 (und auch CY2) eine S-Konfiguration, CYS eine R-Konfiguration, Cx eine S-Konfiguration, etc. Dagegen wenn CYS eine S-Konfiguration aufweist, hat CY4 (und auch CY2) eine R-Konfiguration, CYS eine S- Konfiguration, Cx eine R-Konfiguration, etc. Auch der Begriff "alternierende relative stereochemische Konfiguration" im Sinne der vorliegenden Erfindung ist in diesem Sinne zu verstehen. Der Begriff "relative stereochemische Konfiguration", wie im Kontext der vorliegenden Erfindung verwendet, bezieht sich auf die D,L-Nomenklatur für Aminosäuren und deren Derivate. Eine "alternierende stereochemische relative Konfiguration" im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet somit, dass, wenn die relative stereochemische Konfiguration eines direkt mit einem Substituenten Yi bis Y5 oder X verbundenen C-Atoms eine L-Konfiguration ist, die entlang des Kettenrückrats der zyklischen Verbindung (I) auf beiden Seiten am nächsten liegenden C-Atome, welche auch mit einem Substituenten Y1 bis Y5 oder X direkt verbunden sind, eine D-Konfiguration aufweisen. Beispielsweise wenn in der zyklischen Verbindung der Formel (I) das CY4 (da heißt, das C-Atom, welches direkt mit dem Substituenten Y4 verbunden ist) eine L-Konfiguration aufweist, hat CYS (und auch CYS) eine D-Konfiguration, Cx eine L-Konfiguration, CYI eine D-Konfiguration etc. Dagegen wenn CY4 eine D-Konfiguration aufweist, hat CYS (und auch CYS) eine L-Konfiguration, Cx eine D-Konfiguration, CYI eine L- Konfiguration etc. The terms "(alternating) absolute stereochemical configuration" and "(alternating) relative stereochemical configuration" are known to the person skilled in the art. The term "absolute stereochemical configuration" as used in the context of the present invention refers to the R/S nomenclature (but not to the relative D/L nomenclature). An "alternating absolute stereochemical configuration" in the sense of the present invention thus means that if the absolute stereochemical configuration of a carbon atom (C atom) directly connected to a substituent Y1 to Y5 or X is an R configuration, the C atoms closest to both sides along the chain backbone of the cyclic compound of the formula (I), which are also directly connected to a substituent Y1 to Y5 or X, have an S configuration. For example, if in the cyclic compound of formula (I) the CYS (that is, the C atom directly linked to the substituent Y3) has an R configuration, CY4 (and also CY2) has an S configuration, CYS an R configuration, Cx an S configuration, etc. In contrast, if CYS has an S configuration, CY4 (and also CY2) has an R configuration, CYS an S configuration, Cx an R configuration, etc. The term "alternating relative stereochemical configuration" in the sense of the present invention is also to be understood in this sense. The term "relative stereochemical configuration" as used in the context of the present invention refers to the D,L nomenclature for amino acids and their derivatives. An "alternating stereochemical relative configuration" in the sense of the present invention thus means that if the relative stereochemical configuration of a C atom directly connected to a substituent Y1 to Y5 or X is an L configuration, the C atoms closest to both sides along the chain backbone of the cyclic compound (I), which are also directly connected to a substituent Y1 to Y5 or X, have a D configuration. For example, if in the cyclic compound of formula (I) the CY4 (i.e., the C atom directly connected to the substituent Y4) has an L configuration, CYS (and also CYS) has a D configuration, Cx an L configuration, CYI a D configuration, etc. On the other hand, if CY4 has a D configuration, CYS (and also CYS) has an L configuration, Cx a D configuration, CYI an L configuration, etc.
Gleichermaßen sind die Begriffe "entgegengesetzte absolute stereochemische Konfiguration" und "gleiche absolute stereochemische Konfiguration" und "entgegengesetzte relative stereochemische Konfiguration" bzw. "gleiche relative stereochemische Konfiguration" in diesem Sinne zu verstehen. Das heißt, eine "entgegengesetzte absolute stereochemische Konfiguration", im Sinne der vorliegenden Erfindung, bedeutet, dass, wenn die eine absolute stereochemische Konfiguration eine R-Konfiguration ist, die entgegengesetzte absolute stereochemische Konfiguration eine S-Konfiguration ist. Und eine "gleiche absolute stereochemische Konfiguration" im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass, wenn die eine absolute Konfiguration eine R-Konfiguration ist, die gleiche absolute Konfiguration auch eine R-Konfiguration ist. Dies gilt analog für die relative stereochemische Konfiguration, so dass eine "entgegengesetzte relative stereochemische Konfiguration" im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass wenn die eine relative stereochemische Konfiguration eine D-Konfiguration ist, die entgegengesetzte relative stereochemische Konfiguration eine L-Konfiguration ist, etc. Likewise, the terms "opposite absolute stereochemical configuration" and "same absolute stereochemical configuration" and "opposite relative stereochemical configuration" or "same relative stereochemical configuration" are to be understood in this sense. That is, an "opposite absolute stereochemical configuration", in the sense of the present invention, means that if the one absolute stereochemical configuration is an R configuration, the opposite absolute stereochemical configuration is an S configuration. And an "same absolute stereochemical configuration" in the sense of the present invention means that if the one absolute configuration is an R configuration, the same absolute configuration is also an R configuration. This applies analogously to the relative stereochemical configuration, so that an "opposite relative stereochemical configuration" in the sense of the present invention means that if the one relative stereochemical configuration is a D configuration, the opposite relative stereochemical configuration is an L configuration, etc.
Dabei ist für die zyklische Peptidverbindung der Formel (I) nur die alternierende stereochemische Konfiguration vorgegeben (sowie die entsprechende entgegengesetzte bzw. gleiche absolute stereochemische Konfiguration für den Thiazolidin- bzw. Oxazolidinbaustein, wie im Folgenden beschrieben); eine konkrete Zuteilung der absoluten bzw. relativen stereochemischen Konfiguration einzelner C-Atome in der erfindungsgemäßen zyklischen Peptidverbindung der Formel (I) dagegen nicht. Insbesondere kann die zyklische Peptidverbindung der Formel (I) also beispielsweise abhängig von ihrer spezifischen Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) vorliegen. Die Erfindung umfasst daher auch die Enantiomere oder Diastereomere und entsprechende Gemische davon. Die stereoisomeren einheitlichen Bestandteile können auf bekannte Weise aus solchen Gemischen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren isoliert werden. Wenn die Verbindung der Erfindung in tautomeren Formen auftreten kann, umfasst die vorliegende Erfindung alle tautomeren Formen. For the cyclic peptide compound of formula (I), only the alternating stereochemical configuration is specified (as well as the corresponding opposite or identical absolute stereochemical configuration for the thiazolidine or oxazolidine building block, as described below); however, a concrete assignment of the absolute or relative stereochemical configuration of individual C atoms in the cyclic peptide compound of formula (I) according to the invention is not. In particular, the cyclic peptide compound of formula (I) can thus exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers), for example depending on its specific structure. The invention therefore also encompasses the enantiomers or diastereomers and corresponding mixtures thereof. The stereoisomeric unitary components can be isolated in a known manner from such mixtures of enantiomers and/or diastereomers. If the compound of the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Im Thiazolidin- oder Oxazolidin-Baustein der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) ist das C-Atom, welches direkt mit dem Substituenten X verbunden ist auch über eine direkte Bindung mit einem Thiazolidin- oder Oxazolidin-Ring in Position 2 verbunden. In the thiazolidine or oxazolidine building block of the cyclic compound of formula (I) according to the invention, the C atom which is directly connected to the substituent X is also connected via a direct bond to a thiazolidine or oxazolidine ring in position 2.
In der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) weist das C-Atom, welches direkt mit dem Substituenten X verbunden ist, und das C-Atom in Position 4 des Thiazolidinoder Oxazolidin-Rings, die gleiche absolute stereochemische Konfiguration auf, wenn Z gleich O ist (also falls es sich um einen Oxazolidin-Ring handelt), und eine entgegengesetzte absolute stereochemische Konfiguration auf, wenn Z gleich S ist (also falls es sich um einen Thiazolidin-Ring handelt) ist. Die Begriffe "entgegengesetzte absolute stereochemische Konfiguration" und "gleiche absolute stereochemische Konfiguration" sind dabei wie oben definiert zu verstehen. Das heißt beispielsweise, wenn eine zyklische Peptidverbindung (I) einen Oxazolidin-Ring aufweist und dieser in Position 4 eine R-Konfiguration aufweist, auch das C-Atom, welches direkt mit dem Substituenten X verbunden ist, eine R-Konfiguration aufweist, bzw. wenn eine zyklische Peptidverbindung (I) einen Thiazolidin-Ring aufweist und dieser in Position 4 eine R-Konfiguration aufweist, das C-Atom, welches direkt mit dem Substituenten X verbunden ist, eine S-Konfiguration aufweist. In the cyclic compound of formula (I) according to the invention, the C atom which is directly connected to the substituent X and the C atom in position 4 of the thiazolidine or oxazolidine ring have the same absolute stereochemical configuration when Z is O (i.e. if it is an oxazolidine ring) and an opposite absolute stereochemical configuration when Z is S (i.e. if it is a thiazolidine ring). The terms "opposite absolute stereochemical configuration" and "same absolute stereochemical configuration" are to be understood as defined above. This means, for example, that if a cyclic peptide compound (I) has an oxazolidine ring and this has an R configuration in position 4, the C atom which is directly connected to the substituent X also has an R configuration, or if a cyclic peptide compound (I) has a thiazolidine ring and this has an R configuration in position 4, the C atom which is directly connected to the substituent X has an S configuration.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bevorzugte Salze sind physiologisch (insbesondere kosmetisch) verträgliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I). Eingeschlossen sind jedoch auch Salze, die selbst nicht für kosmetische Anwendungen geeignet sind, sondern beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) verwendet werden können. Preferred salts for the purposes of the present invention are physiologically (in particular cosmetically) acceptable salts of the compound of formula (I) according to the invention. However, they also include salts which are not themselves suitable for cosmetic applications but can be used, for example, to isolate or purify the compound of formula (I) according to the invention.
Beispiele für kosmetisch verträgliche Salze der zyklischen Verbindung der Formel (I) umfassen Salze anorganischer Basen wie Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, insbesondere Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, insbesondere Magnesium- oder Calciumsalze; Salze organischer Basen, insbesondere Salze, die von Cyclohexylamin, Benzylamin, Octylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethylendiamin, Procain, Morpholin, Pyrrolin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, N-Methylmorpholin, Piperazin als organische Base abgeleitet sind; oder Salze mit basischen Aminosäuren, insbesondere Lysin, Arginin, Ornithin und Histidin. Examples of cosmetically acceptable salts of the cyclic compound of formula (I) include salts of inorganic bases such as ammonium salts, alkali metal salts, in particular sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts, in particular magnesium or calcium salts; salts of organic bases, in particular salts derived from cyclohexylamine, Benzylamine, octylamine, ethanolamine, diethanolamine, diethylamine, triethylamine, ethylenediamine, procaine, morpholine, pyrroline, piperidine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine, piperazine as organic base; or salts with basic amino acids, in particular lysine, arginine, ornithine and histidine.
Beispiele für kosmetisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel (I) umfassen auch Salze anorganischer Säuren wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate oder Phosphonate; Salze organischer Säuren, insbesondere Acetate, Formiate, Propionate, Lactate, Citrate, Fumarate, Maleate, Benzoate, Tartrate, Malate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Toluolsulfonate oder Benzolsulfonate; oder Salze mit sauren Aminosäuren, insbesondere Aspartat oder Glutamat. Examples of cosmetically acceptable salts of the compound of formula (I) also include salts of inorganic acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates or phosphonates; salts of organic acids, in particular acetates, formates, propionates, lactates, citrates, fumarates, maleates, benzoates, tartrates, malates, methanesulfonates, ethanesulfonates, toluenesulfonates or benzenesulfonates; or salts with acidic amino acids, in particular aspartate or glutamate.
Solvate im Sinne der Erfindung beziehen sich auf jene Formen der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), die im festen oder flüssigen Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form von Solvaten, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann auch komplexiert sein, z.B. mit Eisen, Calcium usw., wobei die Verbindung der Formel (I) als Ligand wirken kann, so dass auch entsprechende Komplexe Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Solvates in the sense of the invention refer to those forms of the compound of the formula (I) according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates in which coordination takes place with water. The compound of the formula (I) according to the invention can also be complexed, e.g. with iron, calcium, etc., where the compound of the formula (I) can act as a ligand, so that corresponding complexes are also the subject of the present invention.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) ist der Substituent X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl, n-Propyl, 2- Propenyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 2-Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, 1,1 -Dimethylethyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, Benzyl, Propargyl, 1N-Methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, 3-Benzothienylmethyl , 1- Naphtylmethyl, 9-Anthracenylmethyl und Pyrenylmethyl (wobei als Pyrenylmethyl bevorzugt 1-Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl, ausgewählt ist). In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Propyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 2-Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, 1,1- Dimethylethyl, Benzyl, Propargyl, und Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2- Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl). In noch einerweiteren bevorzugten Ausführungsform ist X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1 - Methylethyl, 2-Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, 1,1 -Dimethylethyl, Benzyl, Propargyl, und Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1- Pyrenylmethyl). In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform ist X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus n-Propyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 2-Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, 1,1- Dimethylethyl, n-Pentyl und 3-Methylbutyl. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Substituenten Yi bis Y5 jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propenyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 2-Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, 1 ,1 -Dimethylethyl, Benzyl, Propargyl, 1/7-lndol-3-ylmethyl, 1 /V-Methyl-1 /7-indol-3-ylmethyl, 3-Benzothienylmethyl, 1-Naphtylmethyl, 9-Anthracenylmethyl, und Pyrenylmethyl (vorzugsweise 1 -Pyrenylmethyl oder 2- Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl). In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Y1 bis Y5 jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, 1 -Methylethyl, 2-Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, Benzyl, 1 /7- lndol-3-yl-methyl, Propargyl, und Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2- Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl). In a preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I) according to the invention, the substituent X is selected from the group consisting of ethyl, n-propyl, 2-propenyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, benzyl, propargyl, 1N-methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, 3-benzothienylmethyl, 1-naphthylmethyl, 9-anthracenylmethyl and pyrenylmethyl (where pyrenylmethyl is preferably selected as 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl). In a further preferred embodiment, X is selected from the group consisting of n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, benzyl, propargyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl). In yet another preferred embodiment, X is selected from the group consisting of 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, benzyl, propargyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl). In an alternative preferred embodiment, X is selected from the group consisting of n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, n-pentyl and 3-methylbutyl. In a preferred embodiment of the present invention, the substituents Y1 to Y5 are each selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 2-propenyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, benzyl, propargyl, 1/7-indol-3-ylmethyl, 1/V-methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, 3-benzothienylmethyl, 1-naphthylmethyl, 9-anthracenylmethyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl). In a further preferred embodiment of the present invention, Y1 to Y5 are each selected from the group consisting of methyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, benzyl, 1/7-indol-3-yl-methyl, propargyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl).
Für Y2 beispielsweise bevorzugte Reste sind 1 /7-1 ndol-3-ylmethyl, 1 /V-Methyl-1 /7-indol-3- ylmethyl, 3-Benzothienylmethyl, 1-Naphtylmethyl, 9-Anthracenylmethyl, und Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl), mehr bevorzugt 1 /7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2- Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl), wobei dann Y5 vorzugsweise kein aromatischer Rest ist (insbesondere kein 1 /7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist). Für Y3 beispielsweise bevorzugte Reste sind n-Propyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 2-Methylpropyl, 1- Methylpropyl und 1 ,1 -Dimethylethyl, insbesondere bevorzugt ist 2-Methylpropyl. Für Y4 beispielsweise bevorzugte Reste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 2- Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, 1 ,1 -Dimethylethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Methylethyl. Für Y5 beispielsweise bevorzugte Reste sind 1 /7-1 ndol-3-ylmethyl, 1 /V-Methyl-1 /7-indol-3- ylmethyl, 3-Benzothienylmethyl, 1-Naphtylmethyl, 9-Anthracenylmethyl, und Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl), mehr bevorzugt 1 /7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2- Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl), bspw. insbesondere bevorzugt 1/7-lndol-3-ylmethyl, wobei dann Y2 vorzugsweise kein aromatischer Rest ist (insbesondere kein 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist). For example, preferred radicals for Y2 are 1/7-1ndol-3-ylmethyl, 1/V-methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, 3-benzothienylmethyl, 1-naphthylmethyl, 9-anthracenylmethyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), more preferably 1/7-1ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), in which case Y5 is preferably not an aromatic radical (in particular is not 1/7-1ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl). For example, preferred radicals for Y3 are n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl and 1,1-dimethylethyl, particularly preferred is 2-methylpropyl. For example, preferred radicals for Y4 are methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-dimethylethyl, particularly preferred is 1-methylethyl. For example, preferred radicals for Y5 are 1/7-1ndol-3-ylmethyl, 1/V-methyl-1/7-indol-3-ylmethyl, 3-benzothienylmethyl, 1-naphthylmethyl, 9-anthracenylmethyl, and pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), more preferably 1/7-1ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), for example particularly preferably 1/7-indol-3-ylmethyl, in which case Y2 is preferably not an aromatic radical (in particular is not 1/7-1ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl).
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Y2 gleich 1/7- lndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl), falls Y5 gleich 1 -Methylethyl ist, oder ist Y2 gleich 1 -Methylethyl, falls Y5 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl (bevorzugt 1- Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl) ist. In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist Y2 gleich 1/7- lndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl), und Y5 gleich 1 -Methylethyl, oder ist Y2 gleich 1- Methylethyl, und Y5 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl (bevorzugt 1- Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl). In a further preferred embodiment of the present invention, Y2 is 1/7-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl) if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl). In yet another preferred embodiment of the present invention, Y2 is 1/7-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), and Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1- Methylethyl, and Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl).
In einer insbesondere bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) ist Z gleich S. In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) ist Z gleich O. In a particularly preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I) according to the invention, Z is S. In an alternative preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I) according to the invention, Z is O.
In einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) sind R und R' jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1 -Methylethyl, Benzyl und Propargyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) sind R und R' jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, und Propargyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) sind R und R' beide Methyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) ist R gleich H; und R' gleich Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1 -Methylethyl, Benzyl oder Propargyl. In a preferred embodiment of the cyclic compound of the formula (I) according to the invention, R and R' are each selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl and propargyl. In a further preferred embodiment of the cyclic compound of the formula (I) according to the invention, R and R' are each selected from the group consisting of H, methyl, ethyl and propargyl. In a further preferred embodiment of the cyclic compound of the formula (I), R and R' are both methyl. In a further preferred embodiment of the cyclic compound of the formula (I), R is H; and R' is methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl.
In einer konkreten bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung der Formel (I) ist X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1 -Methylethyl, 2- Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, Benzyl, Propargyl, Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl); sind Yi bis Ys jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1 -Methylethyl, 2- Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, Benzyl, 1 /7-lndol-3-yl-methyl, Propargyl, Pyrenylmethyl (bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl); ist Z gleich O oder S; und/oder sind R und R' jeweils ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, und Propargyl, unter der Bedingung, dass, wenn R gleich H ist, R' nicht H ist. In a specific preferred embodiment of the cyclic compound of the formula (I) according to the invention, X is selected from the group consisting of 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, benzyl, propargyl, pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl); Yi to Ys are each selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, benzyl, 1/7-indol-3-yl-methyl, propargyl, pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl); Z is O or S; and/or R and R' are each selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, and propargyl, with the proviso that when R is H, R' is not H.
Die zyklische Verbindung der Formel (I), wobei entweder der Substituent Y2 oder der Substituent Y5, bevorzugt aber nicht in Positionen Y2 und Y5 gleichzeitig, ein Pyrenylmethyl ist, weist eine, im Vergleich zu einer zyklischen Verbindung der Formel (I), bei der der Substituent Y2 oder der Substituent Y5 ein 1/7-lndol-3-ylmethyl ist, hohe nicht-selektive antimikrobielle, insbesondere nicht-selektive antibakterielle, Aktivität auf. In einer bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) ist der Substituent Y2 oder der Substituent Y5 ein Pyrenylmethyl (vorzugsweise 1 -Pyrenylmethyl oder 2- Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl). In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) ist entweder der Substituent Y2 oder der Substituent Y5 Pyrenylmethyl (vorzugsweise 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl), und vorzugsweise kein anderer Substituent X und Y1 bis Y5, ein Pyrenylmethyl. The cyclic compound of formula (I), wherein either the substituent Y2 or the substituent Y5, but preferably not in positions Y2 and Y5 simultaneously, is a pyrenylmethyl, has a high non-selective antimicrobial, in particular non-selective antibacterial, activity compared to a cyclic compound of formula (I) wherein the substituent Y2 or the substituent Y5 is a 1/7-indol-3-ylmethyl. In a preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I), the substituent Y2 or the substituent Y5 is a pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl). In a further preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I), either the substituent Y2 or the substituent Y5 is pyrenylmethyl (preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl), and preferably no other substituent X and Y1 to Y5 is a pyrenylmethyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Peptidverbindung der Formel (I) sind R und R' beide Methyl; Y2 ist gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl, falls Y5 gleich 1-Methylethyl ist, oder Y2 ist gleich 1 -Methylethyl, falls Y5 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist; und X gleich 1-Methylethyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) sind R und R' beide Methyl; ist Y2 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl, und Y5 gleich 1-Methylethyl, oder ist Y2 gleich 1-Methylethyl, und Y5 gleich 1 H-lndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl; ist X gleich 1- Methylethyl; und Z bevorzugt S. Das Pyrenylmethyl ist dabei vorzugsweise 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1 -Pyrenylmethyl. In a further preferred embodiment of the cyclic peptide compound of formula (I), R and R' are both methyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; and X is 1-methylethyl. In a further preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I), R and R' are both methyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl, and Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl and Y5 is 1 H-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; X is 1-methylethyl; and Z is preferably S. The pyrenylmethyl is preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) ist R gleich H; R' gleich Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, Benzyl oder Propargyl; Y2 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl, falls Y5 gleich 1-Methylethyl ist, oder Y2 gleich 1- Methylethyl, falls Y5 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist; X gleich 1- Methylethyl; und Z bevorzugt S. In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) ist R gleich H; R' gleich Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1- Methylethyl, Benzyl oder Propargyl; ist Y2 ist gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl, und Y5 gleich 1-Methylethyl, oder ist Y2 gleich 1-Methylethyl, und Y5 gleich 1/7-lndol-3- ylmethyl oder Pyrenylmethyl; ist X gleich 1-Methylethyl; und Z bevorzugt S. Das Pyrenylmethyl ist dabei vorzugsweise 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere 1 -Pyrenylmethyl. In a further preferred embodiment of the cyclic compound of the formula (I), R is H; R' is methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; X is 1-methylethyl; and Z is preferably S. In yet another preferred embodiment of the cyclic compound of the formula (I), R is H; R' is methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl; Y2 is 1/7-1 indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl, and Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl, and Y5 is 1/7-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; X is 1-methylethyl; and Z is preferably S. The pyrenylmethyl is preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, in particular 1-pyrenylmethyl.
In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) ist R gleich H; R' gleich Methyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, Benzyl oder Propargyl; Y2 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl, falls Y5 gleich 1-Methylethyl ist, oder Y2 gleich 1- Methylethyl, falls Y5 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist; X gleich 1-Methylethyl oder 2-Methylpropyl. In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) ist R gleich H; R' gleich Methyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, Benzyl oder Propargyl; ist Y2 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl, und Y5 gleich 1- Methylethyl, oder ist Y2 gleich 1-Methylethyl, und Y5 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl; ist X gleich 1-Methylethyl oder 2-Methylpropyl. Das Pyrenylmethyl ist dabei vorzugsweise 1 -Pyrenylmethyl oder 2-Pyrenylmethyl, insbesondere bevorzugt 1- Pyrenylmethyl. In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) sind R und R' beide 1 -Methylethyl; und ist Y2 gleich 1/7-lndol-3-ylmethyl. In noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der zyklischen Verbindung der Formel (I) sind R und R' jeweils H oder Methyl; ist Y2 gleich 1/7-lndol-3-yl; und X gleich 1 -Methylethyl. In yet another preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I), R is H; R' is methyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; X is 1-methylethyl or 2-methylpropyl. In yet another preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I), R is H; R' is methyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl, and Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl, and Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; X is 1-methylethyl or 2-methylpropyl. The pyrenylmethyl is preferably 1-pyrenylmethyl or 2-pyrenylmethyl, particularly preferably 1-pyrenylmethyl. In yet another preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I), R and R' are both 1-methylethyl; and Y2 is 1/7-indol-3-ylmethyl. In yet another preferred embodiment of the cyclic compound of formula (I), R and R' are each H or methyl; Y2 is 1/7-indol-3-yl; and X is 1-methylethyl.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform liegt in der erfindungsgemäßen zyklischen Verbindung (I), falls Y5 gleich Pyrenylmethyl ist, das C-Atom welches direkt mit dem Substituenten Y5 verbunden ist in einer (absoluten) S-Konfiguration (d.h. L-Konfiguration) vor. In an alternative preferred embodiment, in the cyclic compound (I) according to the invention, if Y5 is pyrenylmethyl, the C atom which is directly connected to the substituent Y5 is in an (absolute) S configuration (i.e. L configuration).
In spezifischen bevorzugten Ausführungsformen ist die zyklische Verbindung der Formel (I) gekennzeichnet durch eine der folgenden Formeln 1.1a bis l.24a:
Figure imgf000017_0001
In specific preferred embodiments, the cyclic compound of formula (I) is characterized by one of the following formulae 1.1a to 1.24a:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
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Figure imgf000019_0001
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In weiteren spezifischen bevorzugten Ausführungsformen ist die zyklische Verbindung derIn further specific preferred embodiments, the cyclic compound of the
Formel (I) gekennzeichnet durch eine der folgenden Formeln 1.1 bis I.25:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Formula (I) characterized by one of the following formulas 1.1 to I.25:
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
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Insbesondere bevorzugt sind die zyklischen Verbindungen der Formel 1.1a bis l.4a bzw. 1.1 bis I.4. sowie die zyklischen Verbindungen der Formel 1.19a bis l.24a bzw. 1.19 bis I.25. In noch weiteren spezifischen bevorzugten Ausführungsformen liegt in den Formeln 1.14a bis 1.18a bzw. 1.14 bis 1.18 anstatt eines Thiazolidinrings ein Oxazolidinring vor. Particularly preferred are the cyclic compounds of the formula 1.1a to 1.4a or 1.1 to 1.4. and the cyclic compounds of the formula 1.19a to 1.24a or 1.19 to 1.25. In still further specific preferred embodiments, in the formulas 1.14a to 1.18a or 1.14 to 1.18, an oxazolidine ring is present instead of a thiazolidine ring.
Besonders bevorzugt wird erfindungsgemäß das antimikrobielle Peptid mit der Struktur Particularly preferred according to the invention is the antimicrobial peptide having the structure
Figure imgf000022_0001
cyclo[N-DVal-LT rp-DLeu-LVal-DT rp-LMe2Thz(i_Val)-C] ausgewählt, das insbesondere die Formel C48H67N9O6S aufweist.
Figure imgf000022_0001
cyclo[N-DVal-LT rp-DLeu-LVal-DT rp-LMe 2 Thz(i_Val)-C], which in particular has the formula C48H67N9O6S.
Dieses bevorzugt ausgewählte Peptid wird erfindungsgemäß als ISW1-2 bezeichnet. Es weist überraschenderweise vorteilhafte antibakterielle Wirkungen auf. This preferably selected peptide is referred to according to the invention as ISW1-2. It surprisingly has advantageous antibacterial effects.
ISW1-2 ist ein voll synthetisch hergestelltes Peptid aus D- und L-Aminosäuren, welche über einen Thiazolidinring cyklisieren. Es handelt sich um ein Derivat des Naturstoffes Lugdunin, welches vom hautkommensalen Bakterium Staphylococcus lugdunensis gebildet wird, welcher natürlicher Weise u.a. in der menschlichen Nase vorkommt. ISW1-2 is a fully synthetic peptide made of D- and L-amino acids that cyclize via a thiazolidine ring. It is a derivative of the natural substance lugdunin, which is produced by the skin-commensal bacterium Staphylococcus lugdunensis, which occurs naturally in the human nose, among other places.
Besonders hervorzuheben ist der Wirkmechanismus (Mode of action) dieses Peptids. Die antibakterielle Wirkung korreliert stark mit dem Einbrechen des Membranpotentials der Bakterien. Dabei wird kein spezifisches Target adressiert, denn das Enantiomer des Peptids besitzt die gleiche antimikrobielle Wirksamkeit, was eine stereospezifische Wechselwirkung mit einem Zielmolekül ausschließt. Der Wirkmechanismus beruht auf Protonentranslokation und dies unter Erhalt der Membranintegrität. The mode of action of this peptide is particularly noteworthy. The antibacterial effect correlates strongly with the collapse of the membrane potential of the bacteria. No specific target is addressed, because the enantiomer of the peptide has the same antimicrobial effectiveness, which rules out a stereospecific interaction with a target molecule. The mechanism of action is based on proton translocation while maintaining membrane integrity.
Bekannt ist, dass das Peptid die angeborene Immunantwort der Haut, in Synergie mit den vom Wirt- und Mikrobiom stammenden Faktoren, unterstützt, so dass pathogene Keime auf verschiedenen Ebenen bekämpft werden und eine Rekolonialisierung z.B. mit S. aureus entgegengewirkt werden kann. It is known that the peptide supports the innate immune response of the skin, in synergy with the factors derived from the host and microbiome, so that pathogenic germs are combated at various levels and recolonization, e.g. with S. aureus, can be counteracted.
In Kombination mit ein oder mehreren Stoffen gewählt aus der Gruppe der hautberuhigenden Stoffe, der Gruppe der die Hautbarriere stärkenden Stoffe und/oder der Gruppe der Flavonoide zeigen die antimikrobiellen Peptide, insbesondere das ISW1-2, eine synergistische antimikrobielle Wirkung. Vorteilhaft werden als Kombinationspartner zu den AMPs Flavonoide gewählt.In combination with one or more substances selected from the group of skin-soothing substances, the group of skin barrier-strengthening substances and/or the group of flavonoids, the antimicrobial peptides, in particular ISW1-2, show a synergistic antimicrobial effect. Flavonoids are advantageously chosen as combination partners for AMPs.
Vorteilhaft werden als Flavonoide Licochalcone A, Licochalcone C, Licochalcone E und/oder Glabrol, insbesondere Licochalcone A, gewählt. Licochalcone A, Licochalcone C, Licochalcone E and/or Glabrol, especially Licochalcone A, are advantageously chosen as flavonoids.
Anstelle der Flavonoide direkt können auch Extrakte, Lösungen, Mischungen eingesetzt werden, die diese Flavonoide enthalten, wie beispielsweise der Pflanzenextrakt Glycyrrhiza inflata. Instead of the flavonoids directly, extracts, solutions, mixtures containing these flavonoids can also be used, such as the plant extract Glycyrrhiza inflata.
Licochalcone A hat die Struktur:
Figure imgf000023_0001
Licochalcone A has the structure:
Figure imgf000023_0001
Weitere bevorzugte Flavonoide sind beispielsweise Licochalcone C
Figure imgf000023_0002
und Glabrol.
Figure imgf000024_0001
Other preferred flavonoids include Licochalcone C
Figure imgf000023_0002
and Glabrol.
Figure imgf000024_0001
Die erfindungsgemäße topische Zubereitung enthält somit vorzugweise Flavonoide, Flavonoid-haltige Extrakte, Flavonoid-haltige Lösungen und/oder Flavonoid-haltige Mischungen, wobei es sich bei den Flavonoiden insbesondere um Licochalcone, und vorzugsweise um Licochalcone A, Licochalcone C, Licochalcone E und/oder Glabrol, handelt. The topical preparation according to the invention thus preferably contains flavonoids, flavonoid-containing extracts, flavonoid-containing solutions and/or flavonoid-containing mixtures, wherein the flavonoids are in particular licochalcones, and preferably licochalcone A, licochalcone C, licochalcone E and/or glabrol.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die Zubereitung das Peptid mit der Struktur cyclo[N-DVal-LTrp-DLeu-LVal-DTrp-LMe2Thz(LVal)-C], d.h. das Peptid ISW1-2, sowie ein oder mehrere Licochalcone aus der Gruppe Licochalcone A, Licochalcone C, Licochalcone E und/oder Glabrol. In a particularly preferred embodiment, the preparation contains the peptide with the structure cyclo[N-DVal-LTrp-DLeu-LVal-DTrp-LMe 2 Thz(LVal)-C], ie the peptide ISW1-2, and one or more licochalcones from the group Licochalcone A, Licochalcone C, Licochalcone E and/or Glabrol.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung das Peptid ISW1-2 und Licochalcone A. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung das Peptid ISW1-2 und Licochalcone C. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung das Peptid ISW1-2 und Licochalcone E. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die Zubereitung das Peptid ISW1-2 und Glabrol. In a preferred embodiment of the invention, the preparation contains the peptide ISW1-2 and Licochalcone A. In a further preferred embodiment of the invention, the preparation contains the peptide ISW1-2 and Licochalcone C. In a further preferred embodiment of the invention, the preparation contains the peptide ISW1-2 and Licochalcone E. In a further preferred embodiment of the invention, the preparation contains the peptide ISW1-2 and Glabrol.
ISW1-2 besitzt bereits in vitro in sehr geringer Einsatzkonzentration eine antimikrobielle Aktivität gegen grampositive Bakterien (3,1 g/ml gegen Staphylococcus aureus). Überraschenderweise zeigten sich hautpathogene Keime wie Staphylococcus aureus, dessen Zunahme mit dem Schweregrad der Atopie korreliert und auch nachweislich mit Cutibacterium acnes der Akne assoziiert ist, besonders empfindlich gegen diesen Wirkstoff.ISW1-2 has antimicrobial activity against gram-positive bacteria in vitro even at very low concentrations (3.1 g/ml against Staphylococcus aureus). Surprisingly, skin pathogens such as Staphylococcus aureus, whose increase correlates with the severity of atopy and is also proven to be associated with Cutibacterium acnes in acne, were particularly sensitive to this active ingredient.
ISW1-2 weist eine antimikrobielle Wirkung schon im mikromolaren Bereich auf. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) von ISW1-2 für Staphylococcus aureus beträgt 3,1 g/ml (0,00031 %). ISW1-2 exhibits antimicrobial activity even in the micromolar range. The minimum inhibitory concentration (MIC) of ISW1-2 for Staphylococcus aureus is 3.1 g/ml (0.00031%).
Bevorzugt werden Anteilsbereiche an einem oder mehreren AMPs, insbesondere ISW1-2, im Bereich von 0,00001 Gew.% bis 1 ,0 Gew.%, vorzugsweise 0,0001 Gew.% bis 0,5 Gew.%, insbesondere 0,0003 Gew.% bis 0,3 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, gewählt, vorteilhaft in kosmetischen Formulierungen. Diese geringen Anteilsmengen zeigen dennoch hohe Wirksamkeit, vor allem, weil ein unerwarteter Boost aufgrund des mindestens einen Kombinationspartners eintritt. Preferably, proportions of one or more AMPs, in particular ISW1-2, are selected in the range from 0.00001% by weight to 1.0% by weight, preferably 0.0001% by weight to 0.5% by weight, in particular 0.0003% by weight to 0.3% by weight, based on the total mass of the preparation, advantageously in cosmetic formulations. These small amounts nevertheless show high effectiveness, especially because an unexpected boost occurs due to at least one combination partner.
Überraschenderweise zeigten sich synergistische Effekte mit den Kombinationspartnerstoffen, die die Hautbarriere stärken (z.B. Omega-6-Fettsäuren) und /oder die Haut beruhigen (z.B. Licochalcone A, Menthoxypropandiol) und auch mit Flavonoiden. Surprisingly, synergistic effects were observed with the combination partner substances that strengthen the skin barrier (e.g. omega-6 fatty acids) and/or soothe the skin (e.g. licochalcone A, menthoxypropanediol) and also with flavonoids.
Weiterer Vorteil ist, dass durch die Verringerung der wirksamen Anteilsmengen auch die Kosten in der Herstellung und Einbringung dieser Wirkstoffe verringert werden können. Außerdem ist durch die daraus resultierende Kostenreduzierung eine breitere kosmetische Einsetzbarkeit gegeben. Another advantage is that by reducing the effective amounts, the costs of manufacturing and introducing these active ingredients can also be reduced. The resulting cost reduction also allows for a wider range of cosmetic uses.
Die Kombinationspartner, gewählt aus hautberuhigenden Stoffen, die Hautbarriere stärkenden Stoffe und/oder Flavonoiden, werden vorteilhaft zu einem Anteil im Bereich von 0,0001 Gew% bis 5 Gew%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung eingesetzt, wobei sich die Angaben in Gew% insbesondere auf die Summe der Kombinationspartner in der Gesamtmasse der Zubereitung beziehen. The combination partners, selected from skin-soothing substances, skin barrier-strengthening substances and/or flavonoids, are advantageously used in a proportion in the range of 0.0001% by weight to 5% by weight, based on the total mass of the preparation, whereby the information in % by weight refers in particular to the sum of the combination partners in the total mass of the preparation.
Es ist vorteilhaft, wenn, insbesondere Emulsionen, 0,0001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 1 Gew.-%, ganz besonders 0,005 bis 0,15 Gew.-% dieser Kombinationsstoffe gewählt werden, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, insbesondere Licochalcone, bevorzugt Licochalcone A oder Extrakte enthaltend Licochalcone. Die Angaben in Gew.-% beziehen sich dabei jeweils insbesondere auf die Summe der Kombinationsstoffe im Gesamtgewicht der Zubereitung. It is advantageous if, in particular for emulsions, 0.0001 to 5% by weight, in particular 0.001 to 1% by weight, very particularly 0.005 to 0.15% by weight of these combination substances are selected, in each case based on the total weight of the preparation, in particular licochalcones, preferably licochalcones A or extracts containing licochalcones. The information in % by weight refers in particular to the sum of the combination substances in the total weight of the preparation.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung ein oder mehrere AMPs in einer Menge von 0,00001 Gew.% bis 1,0 Gew.%, vorzugsweise 0,0001 Gew.% bis 0,5 Gew.%, insbesondere 0,0003 Gew.% bis 0,3 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, und ein oder mehrere Flavonoide ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Licochalcone A, Licochalcone C, Licochalcone E und Glabrol in einer Menge von 0,0001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 1 Gew.-%, ganz besonders 0,005 bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung.In a particularly preferred embodiment, the preparation according to the invention comprises one or more AMPs in an amount of 0.00001% by weight to 1.0% by weight, preferably 0.0001% by weight to 0.5% by weight, in particular 0.0003% by weight to 0.3% by weight, based on the total mass of the preparation, and one or more flavonoids selected from the group consisting of licochalcone A, licochalcone C, licochalcone E and glabrol in an amount of 0.0001 to 5% by weight, in particular 0.001 to 1% by weight, very particularly 0.005 to 0.15% by weight, based on the total mass of the preparation.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung ein AMP in einer Menge von 0,00001 Gew.% bis 1,0 Gew.%, vorzugsweise 0,0001 Gew.% bis 0,5 Gew.%, insbesondere 0,0003 Gew.% bis 0,3 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, und ein Flavonoid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Licochalcone A, Licochalcone C, Licochalcone E und Glabrol in einer Menge von 0,0001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 1 Gew.-%, ganz besonders 0,005 bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung. In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung das Peptid ISW1-2 in einer Menge von 0,00001 Gew.% bis 1,0 Gew.%, vorzugsweise 0,0001 Gew.% bis 0,5 Gew.%, insbesondere 0,0003 Gew.% bis 0,3 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, und Licochalcone A in einer Menge von 0,0001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 1 Gew.-%, ganz besonders 0,005 bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung. In a further particularly preferred embodiment, the preparation according to the invention comprises an AMP in an amount of 0.00001% by weight to 1.0% by weight, preferably 0.0001% by weight to 0.5% by weight, in particular 0.0003% by weight to 0.3% by weight, based on the total mass of the preparation, and a flavonoid selected from the group consisting of licochalcone A, licochalcone C, licochalcone E and glabrol in an amount of 0.0001 to 5% by weight, in particular 0.001 to 1% by weight, very particularly 0.005 to 0.15% by weight, based on the total mass of the preparation. In a further particularly preferred embodiment, the preparation according to the invention comprises the peptide ISW1-2 in an amount of 0.00001 wt.% to 1.0 wt.%, preferably 0.0001 wt.% to 0.5 wt.%, in particular 0.0003 wt.% to 0.3 wt.%, based on the total mass of the preparation, and Licochalcone A in an amount of 0.0001 to 5 wt.%, in particular 0.001 to 1 wt.%, very particularly 0.005 to 0.15 wt.%, based on the total mass of the preparation.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung das Peptid ISW1-2 in einer Menge von 0,00001 Gew.% bis 1,0 Gew.%, vorzugsweise 0,0001 Gew.% bis 0,5 Gew.%, insbesondere 0,0003 Gew.% bis 0,3 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, und Licochalcone C in einer Menge von 0,0001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 1 Gew.-%, ganz besonders 0,005 bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung. In a further particularly preferred embodiment, the preparation according to the invention comprises the peptide ISW1-2 in an amount of 0.00001 wt.% to 1.0 wt.%, preferably 0.0001 wt.% to 0.5 wt.%, in particular 0.0003 wt.% to 0.3 wt.%, based on the total mass of the preparation, and Licochalcone C in an amount of 0.0001 to 5 wt.%, in particular 0.001 to 1 wt.%, very particularly 0.005 to 0.15 wt.%, based on the total mass of the preparation.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung das Peptid ISW1-2 in einer Menge von 0,00001 Gew.% bis 1,0 Gew.%, vorzugsweise 0,0001 Gew.% bis 0,5 Gew.%, insbesondere 0,0003 Gew.% bis 0,3 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, und Licochalcone E in einer Menge von 0,0001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 1 Gew.-%, ganz besonders 0,005 bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung. In a further particularly preferred embodiment, the preparation according to the invention comprises the peptide ISW1-2 in an amount of 0.00001 wt.% to 1.0 wt.%, preferably 0.0001 wt.% to 0.5 wt.%, in particular 0.0003 wt.% to 0.3 wt.%, based on the total mass of the preparation, and Licochalcone E in an amount of 0.0001 to 5 wt.%, in particular 0.001 to 1 wt.%, very particularly 0.005 to 0.15 wt.%, based on the total mass of the preparation.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zubereitung das Peptid ISW1-2 in einer Menge von 0,00001 Gew.% bis 1,0 Gew.%, vorzugsweise 0,0001 Gew.% bis 0,5 Gew.%, insbesondere 0,0003 Gew.% bis 0,3 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, und Glabrol in einer Menge von 0,0001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,001 bis 1 Gew.-%, ganz besonders 0,005 bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung. In a further particularly preferred embodiment, the preparation according to the invention comprises the peptide ISW1-2 in an amount of 0.00001 wt.% to 1.0 wt.%, preferably 0.0001 wt.% to 0.5 wt.%, in particular 0.0003 wt.% to 0.3 wt.%, based on the total mass of the preparation, and Glabrol in an amount of 0.0001 to 5 wt.%, in particular 0.001 to 1 wt.%, very particularly 0.005 to 0.15 wt.%, based on the total mass of the preparation.
Die erfinderischen Zubereitungen zeigen synergistische Effekte, so dass auch bei niedriger Einsatzkonzentration antimikrobieller Peptide, insbesondere ISW1-2, die antimikrobielle Wirksamkeit gegen atopische Dermatitis und/oder Akne assoziierte Hautkeime (Staphylococcus aureus, Cutibacterium acnes) gewährleistet ist. Überraschend tritt dieser synergistische Effekt bei den pathogenen Keimen S. aureus und C. acnes auf, jedoch bei dem hautkommensalen Keim S. epidermidis aber nicht. The inventive preparations show synergistic effects, so that even at low concentrations of antimicrobial peptides, in particular ISW1-2, the antimicrobial effectiveness against atopic dermatitis and/or acne-associated skin germs (Staphylococcus aureus, Cutibacterium acnes) is guaranteed. Surprisingly, this synergistic effect occurs with the pathogenic germs S. aureus and C. acnes, but not with the skin commensal germ S. epidermidis.
Diese selektive Wirkung ist überraschend und bietet einen enormen Vorteil gegenüber üblichen Behandlungsmethoden, die häufig das gesamte Mikrobiom der Haut beeinträchtigt.This selective effect is surprising and offers a huge advantage over conventional treatment methods, which often affect the entire skin microbiome.
Die Dysbiose mit erhöhter Keimlast von S. aureus und einer Verringerung von kommensalen Hautbakterien korreliert mit einer Verschlechterung des Hautzustandes von Atopikern. Mit der erfindungsgemäßen Kombination, insbesondere ISW1-2 und Flavonoiden, vorteilhaft Licochalcone A, konnte eine antimikrobiell wirkende Kombination gefunden werden, die die überbordende S. aureus Besiedlung minimiert, nicht cytotoxisch auf Hautzellen (Keratinozyten) wirkt und sich stabil gegen proteolytischen Abbau hauteigener Enzyme erweist. Dysbiosis with increased bacterial load of S. aureus and a reduction of commensal skin bacteria correlates with a deterioration of the skin condition of atopic patients. With the combination according to the invention, in particular ISW1-2 and flavonoids, advantageously Licochalcone A, an antimicrobial combination was found that It minimizes excessive S. aureus colonization, is not cytotoxic to skin cells (keratinocytes) and is stable against proteolytic degradation of the skin's own enzymes.
Hautberuhigend bedeutet insbesondere die Hautreizung, Juckreiz, Spannungsgefühl und/oder Hautrötung zu vermindern bzw. ganz zu vermeiden. Soothing the skin means reducing or completely avoiding skin irritation, itching, tension and/or redness.
Die Hautbarriere stärken bedeutet einen Hautschutzfilm aufzubauen, den Zusammenhalt der Haut zu fördern und/oder schädliche Einwirkungen von außen zu minimieren bzw. abzuwenden. Strengthening the skin barrier means building up a protective skin film, promoting the cohesion of the skin and/or minimizing or preventing harmful external influences.
Die Barriere ist die äußerste Schicht der Haut, die Schutz bietet, Feuchtigkeit zurückhält und vor äußeren Reizstoffen wie Bakterien, Allergenen und Umwelteinflüssen schützt. The barrier is the outermost layer of the skin that provides protection, retains moisture and protects against external irritants such as bacteria, allergens and environmental influences.
Stoffe, die diese Eigenschaften aufweisen, sind erfindungsgemäß hautberuhigende bzw. die Hautbarriere stärkende Stoffe. According to the invention, substances that have these properties are skin-soothing or skin barrier-strengthening substances.
Als hautberuhigende Kombinationsstoffe, die mit den erfindungsgemäßen AMPs kombiniert werden können, werden bevorzugt ein oder mehrere Stoffe gewählt aus der Gruppe umfassend As skin-soothing combination substances that can be combined with the AMPs according to the invention, one or more substances are preferably selected from the group comprising
• Menthoxypropandiol • Menthoxypropanediol
• Polidocanol • Polidocanol
• Allantoin • Allantoin
• Vitamine, insbesondere Vitamin A, B5, E • Vitamins, especially vitamin A, B5, E
• Hyaluronsäure oder deren Salze • Hyaluronic acid or its salts
• Pflanzenextrakte, wie Ringelblume, Hamamelis, Hafer • Plant extracts such as marigold, witch hazel, oats
• Jojoba-Öl • Jojoba oil
Als Kombinationsstoffe, die die Hautbarriere stärken und die mit den erfindungsgemäßen AMPs kombiniert werden können, werden bevorzugt gewählt aus der Gruppe As combination substances that strengthen the skin barrier and that can be combined with the AMPs according to the invention, preference is given to choosing from the group
• Omega-6-Fettsäuren • Omega-6 fatty acids
• Ceramide • Ceramide
• Sheabutter • Shea butter
• Arganöl • Argan oil
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden Zubereitungen zur Verfügung gestellt, die neben antimikrobiellen Peptiden, insbesondere ISW1-2, Licochalcone, insbesondere Licochalcone A, C und/oder E, Glabrol bzw. sie enthaltende Extrakte, Lösungen oder Mischungen umfassen. Es ist vorteilhaft, wenn auch ein oder mehrere Stoffe aus der Gruppe der hautberuhigenden Stoffe und/oder Stoffen, die die Haubarrieren stärken, zusätzlich enthalten sind. Sofern ein Wirkstoff sowohl der hautberuhigenden Stoffgruppe als auch der Gruppe der Stoffe, die die Hautbarriere stärken, angehört, so sind bei einer Ausführungsform, die Stoffe beider Gruppen umfassen soll, dann auch zwei oder mehrere verschiedene Stoffe beider Gruppen enthalten. According to the invention, preparations are advantageously provided which, in addition to antimicrobial peptides, in particular ISW1-2, licochalcones, in particular licochalcones A, C and/or E, glabrol or extracts, solutions or mixtures containing them. It is advantageous if one or more substances from the group of skin-soothing substances and/or substances which strengthen the skin barriers are also additionally included. If an active ingredient belongs to both the skin-soothing substance group and the group of substances that strengthen the skin barrier, then an embodiment that is intended to include substances from both groups will also contain two or more different substances from both groups.
Erfindungsgemäß vorteilhaft werden störende Bakterien (C. acnes, S. aureus) in ihrem Wachstum signifikant gehemmt und zeitgleich vorteilhafte Bakterien (S. epidermides), die das Hautmikrobiome stabilisieren, unbehelligt gelassen. According to the invention, the growth of disruptive bacteria (C. acnes, S. aureus) is significantly inhibited and at the same time beneficial bacteria (S. epidermides), which stabilize the skin microbiome, are left undisturbed.
Dies ermöglicht eine selektive Stärkung des gesunden Hautmikrobioms. This enables a selective strengthening of the healthy skin microbiome.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße topisch applizierbare Zubereitung eine kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung, bevorzugt auf Basis einer Emulsion. In a preferred embodiment, the topically applicable preparation according to the invention is a cosmetic and/or dermatological preparation, preferably based on an emulsion.
Angesichts der vorteilhaften Eigenschaften ergeben sich unterschiedliche Verwendungsmöglichkeiten für die erfindungsgemäßen topisch applizierbaren Zubereitungen. orteilhaft ist daher insbesondere die nicht-therapeutische Verwendung der erfindungsgemäßen Zubereitung zur Behandlung von entzündlichen Hautkrankheiten und/oder Indikationen, insbesondere Akne, Rosacea und/oder atopische Dermatitis. In view of the advantageous properties, there are various possible uses for the topically applicable preparations according to the invention. The non-therapeutic use of the preparation according to the invention for the treatment of inflammatory skin diseases and/or indications, in particular acne, rosacea and/or atopic dermatitis, is therefore particularly advantageous.
Ebenso kann vorteilhaft die erfindungsgemäße Zubereitung zur Pflege der Haut, insbesondere zur Pflege, Prophylaxe und Behandlung der durch atopische Dermatitis oder Akne geschädigten Haut verwendet werden. Likewise, the preparation according to the invention can advantageously be used for skin care, in particular for the care, prophylaxis and treatment of skin damaged by atopic dermatitis or acne.
Ebenso vorteilhaft kann die erfindungsgemäße Zubereitung bei der Behandlung atopischer Dermatitis, Akne und/oder allergischer Kontaktdermatitis verwendet werden. The preparation according to the invention can also be used advantageously in the treatment of atopic dermatitis, acne and/or allergic contact dermatitis.
Ebenso vorteilhaft kann die erfindungsgemäße Zubereitung bei der Wundheilung sowie zur Pflege hypersensitiver Haut verwendet werden. The preparation according to the invention can also be used advantageously in wound healing and for the care of hypersensitive skin.
Die Erfindung betrifft daher auch ein nicht-therapeutisches, insbesondere kosmetisches Verfahren zur Hautbehandlung, bei dem die erfindungsgemäße topisch applizierbare Zubereitung auf die Haut aufgetragen wird. The invention therefore also relates to a non-therapeutic, in particular cosmetic, method for skin treatment, in which the topically applicable preparation according to the invention is applied to the skin.
Bei diesem Verfahren ist die nicht-therapeutische Hautbehandlung vorzugsweise zur Pflege der Haut, zur Unterstützung der Wundheilung der Haut und/oder zur Behandlung von durch atopische Dermatitis oder Akne geschädigter Haut. Dabei ist die nicht-therapeutische Hautbehandlung zur Pflege der Haut insbesondere zur Pflege hypersensitiver Haut. In this procedure, the non-therapeutic skin treatment is preferably for the care of the skin, to support wound healing of the skin and/or to treat skin damaged by atopic dermatitis or acne. The non-therapeutic skin treatment is for the care of the skin, in particular for the care of hypersensitive skin.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen und darin enthaltene Stoffkombinationen können auch in medizinischen Anwendungen verwendet werden. Daher betrifft die Erfindung in einem weiteren Aspekt eine Stoffkombination aus ein oder mehreren antimikrobiellen Peptiden und ein oder mehreren Stoffen gewählt aus der Gruppe der hautberuhigenden Stoffe, die Hautbarriere stärkende Stoffe und/oder Flavonoide zur Anwendung bei der Behandlung entzündlicher Hautkrankheiten und/oder Indikationen, insbesondere Akne, Rosacea und/oder atopischer Dermatitis. The preparations according to the invention and the substance combinations contained therein can also be used in medical applications. Therefore, in a further aspect, the invention relates to a substance combination of one or more antimicrobial peptides and one or more substances selected from the group of skin-soothing Substances that strengthen the skin barrier and/or flavonoids for use in the treatment of inflammatory skin diseases and/or indications, in particular acne, rosacea and/or atopic dermatitis.
Die im Zusammenhang mit der Definition der erfindungsgemäßen topisch applizierbaren Zubereitung beschriebenen geeigneten und bevorzugten Ausführungsformen sind auch in diesem Aspekt der Erfindung entsprechend bevorzugt beziehungsweise geeignet. The suitable and preferred embodiments described in connection with the definition of the topically applicable preparation according to the invention are also correspondingly preferred or suitable in this aspect of the invention.
Bevorzugt werden in der Stoffkombination als Peptide zyklische Peptidverbindungen basierend auf der Synthese von Thiazolidin- und Oxazolidinbausteinen gewählt. Cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks are preferably selected as peptides in the substance combination.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird in der erfindungsgemäßen Stoffkombination das Peptid mit der Struktur cyclo[N-DVal-LTrp-Dl_eu-LVal-DTrp- LMe2Thz(LVal)-C]
Figure imgf000029_0001
gewählt. In a particularly preferred embodiment, the peptide having the structure cyclo[N-DVal-LTrp-Dl_eu-LVal-DTrp- LMe 2 Thz(LVal)-C]
Figure imgf000029_0001
chosen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße topische Zubereitung Flavonoide, Flavonoid-haltige Extrakte, Flavonoid-haltige Lösungen und/oder Flavonoid-haltige Mischungen, wobei die Flavonoide insbesondere Licochalcone, besonders bevorzugt Licochalcone A, Licochalcone C, Licochalcone E und/oder Glabrol, sind. In a further preferred embodiment, the topical preparation according to the invention contains flavonoids, flavonoid-containing extracts, flavonoid-containing solutions and/or flavonoid-containing mixtures, wherein the flavonoids are in particular licochalcones, particularly preferably licochalcone A, licochalcone C, licochalcone E and/or glabrol.
Es ist zudem bevorzugt, dass die erfindungsgemäße Stoffkombination in einer kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitung zur Anwendung kommt. It is also preferred that the substance combination according to the invention is used in a cosmetic and/or dermatological preparation.
Die einzelnen Stoffe der erfindungsgemäßen Kombination sind dem Kosmetikfachmann zwar an sich bekannt, doch ist es bisher nicht bekannt und gelungen, die Kombination, und insbesondere mit geringen Einsatzkonzentrationen, wirkungsvoll einzusetzen. Although the individual substances of the combination according to the invention are known to the cosmetics expert, it has not yet been known or succeeded in using the combination effectively, especially at low concentrations.
Es kann nun eine topisch applizierbare Zubereitung zur Verfügung gestellt werden, die insbesondere zu einer Reduktion der pathogenen Keimen S. aureus und C. acnes führt und mit der gleichzeitig eine Ausbalancierung des hautkommensalen Keim S. epidermidis erreicht wird. Dies führt zu einer Verbesserung des Hautzustandes, insbesondere bei Akne oder atopischer Dermatitis geschädigter Haut. A topically applicable preparation can now be made available which leads in particular to a reduction of the pathogenic germs S. aureus and C. acnes and at the same time achieves a balancing of the skin commensal germ S. epidermidis. This leads to an improvement in the condition of the skin, especially in the case of skin damaged by acne or atopic dermatitis.
Die unangenehmen Bakterien, wie Propionibacterium acnes, werden auf der Haut reduziert und die angenehmen Bakterien, wie Staphylococcus epidermidis, bleiben unangetastet.The unpleasant bacteria, such as Propionibacterium acnes, are reduced on the skin and the pleasant bacteria, such as Staphylococcus epidermidis, remain untouched.
Erfindungsgemäß bedeutet „selektiv“ eine Reduktion der anaeroben Bakterien und wenig (bevorzugt gar keine) Reduktion der aeroben Bakterien. Erfindungsgemäß vorteilhaft kommt die Kombination in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Anwendung.According to the invention, "selective" means a reduction in anaerobic bacteria and little (preferably no) reduction in aerobic bacteria. According to the invention, the combination is advantageously used in cosmetic or dermatological preparations.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in vielfältigen Applikationsformen angewendet werden. Bevorzugte Applikationsformen sind Gele, Sprays, Seren, Tränkungsmedium für getränkte Patches, Tücher oder Masken. The preparations according to the invention can be used in a variety of application forms. Preferred application forms are gels, sprays, serums, impregnation medium for impregnated patches, wipes or masks.
Die erfindungsgemäßen anspruchsvollen kosmetischen Zusammensetzungen können gegebenenfalls weitere übliche Hilfs- und Zusatzstoffe umfassen, wie beispielweise Konsistenzgeber, Füllstoffe, Parfum, Farbstoffe, Wirkstoffe, Vitamine, Proteine, Lichtschutzmittel, Stabilisatoren, Insektenrepellentien, Salze, EDTA, weitere antimikrobiell, proteolytisch oder keratolytisch wirksame Substanzen usw., sofern sie erfindungsgemäß nicht ausgeschlossen sind. The sophisticated cosmetic compositions according to the invention can optionally comprise other conventional auxiliaries and additives, such as, for example, consistency agents, fillers, perfumes, dyes, active ingredients, vitamins, proteins, light stabilizers, stabilizers, insect repellents, salts, EDTA, other antimicrobial, proteolytic or keratolytic substances, etc., provided they are not excluded according to the invention.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden den Zubereitungen ein oder mehrere Wirkstoffe aus den folgenden Gruppen hinzugefügt, um möglichst breite Anwendungsformen und individuelle Pflege und Behandlungen gewährleisten zu können. According to the invention, one or more active ingredients from the following groups are preferably added to the preparations in order to ensure the widest possible range of applications and individual care and treatment.
Vorteilhaft können den erfindungsgemäßen Zubereitungen bzw. Applikationsformen weitere Wirkstoffe zugesetzt werden, sofern sie nicht erfindungsgemäß in den Stoffgruppen erwähnt sind, wie bevorzugt sebumreduzierender Wirkstoffe, juckreiz-mildernde Wirkstoffe, entzündungshemmende, heilungsstimulierende, schmerzlindernde oder antimikrobielle Wirkstoffe, wie Dexpanthenol, oder natürliche Zusatzstoffe, Naturstoffe, wie Honig, Kamille oder Aloe Vera. Advantageously, further active ingredients can be added to the preparations or application forms according to the invention, provided that they are not mentioned in the substance groups according to the invention, such as preferably sebum-reducing active ingredients, anti-itching active ingredients, anti-inflammatory, healing-stimulating, pain-relieving or antimicrobial active ingredients, such as dexpanthenol, or natural additives, natural substances, such as honey, chamomile or aloe vera.
Weitere mögliche zusätzliche Wirkstoffe sind neben den Vitaminen wie z.B. Vitamin A, C oder E, auch Wachstumsfaktoren z.B. PDGF, Zucker oder Polysacharide wie z.B. Glucose, Mineralstoffe wie z.B. Zink, Aminosäure und deren Derivate, wie z.B. Arginin oder Kreatin.In addition to vitamins such as vitamin A, C or E, other possible additional active ingredients include growth factors such as PDGF, sugars or polysaccharides such as glucose, minerals such as zinc, amino acids and their derivatives such as arginine or creatine.
Auch erfindungsgemäße bevorzugt ist der Zusatz von Zellmembran-adressierenden Wirkstoffen, wie Quats, Octenidine oder Decandiol. Also preferred according to the invention is the addition of cell membrane-addressing active ingredients, such as quats, octenidines or decanediol.
Insbesondere Naturstoffe wie zyklische und nicht zyklische Peptide ribosomalen und nicht- ribosomalen (NRPS-derived) Ursprungs sowie zyklische und nicht zyklische Polyketide (PKS-derived) sind erfindungsgemäß vorteilhaft zuzusetzen. Weitere bevorzugte Wirkstoffe sind Enzyme, hier vor allem zellwandhydrolytische Enzyme wie Endolysine, Lysozym, Chitinasen, sofern sie mit dem Peptid verträglich sind und dieses nicht angreifen. In particular, natural substances such as cyclic and non-cyclic peptides of ribosomal and non-ribosomal (NRPS-derived) origin as well as cyclic and non-cyclic polyketides (PKS-derived) are advantageously added according to the invention. Other preferred active ingredients are enzymes, especially cell wall hydrolytic enzymes such as endolysins, lysozyme, chitinases, provided they are compatible with the peptide and do not attack it.
Besonders bevorzugt ist der Zusatz von ein oder mehreren Wirkstoffen gewählt aus der Gruppe Hydroxyacetophenone, Salicylsäure, Q10 und/oder Thiamidol. Particularly preferred is the addition of one or more active ingredients selected from the group hydroxyacetophenone, salicylic acid, Q10 and/or thiamidol.
Weiter bevorzugte Zusätze können gewählt werden aus Ca-, Mg-, AI-, und/oder Zn-Salzen.Further preferred additives can be selected from Ca, Mg, Al, and/or Zn salts.
Weitere bevorzugte Wirkstoffe können gewählt werden aus Magnolia, Arctiin, Bioxilift, Creatin, Isoflavone, Laminaria, NAHP, Phloridzin, Vitamin C, Lotus Extract, Myriceline, White Tea, AGR, Glycyrrhetinic Acid, Silymarin S, Tocopheryl, Carnitin, Garcinia Cambogia, Guarana C22, Butyloctanoic Acid, Dioic, Ethylhexylglycerin, Methyl Phenylbutanol, Polyglyceryl-2 Caprate, Polysaf 5600 Polymer, Silver Citrate, Zinc Citrate, Betaine, Sea Salt, Taurine, SymSave H, DHA, Rucinol, Panthenol/Dexpanthenol. Other preferred active ingredients can be selected from Magnolia, Arctiin, Bioxilift, Creatine, Isoflavones, Laminaria, NAHP, Phloridzin, Vitamin C, Lotus Extract, Myriceline, White Tea, AGR, Glycyrrhetinic Acid, Silymarin S, Tocopheryl, Carnitine, Garcinia Cambogia, Guarana C22, Butyloctanoic Acid, Dioic, Ethylhexylglycerin, Methyl Phenylbutanol, Polyglyceryl-2 Caprate, Polysaf 5600 Polymer, Silver Citrate, Zinc Citrate, Betaine, Sea Salt, Taurine, SymSave H, DHA, Rucinol, Panthenol/Dexpanthenol.
Beispiele Examples
In verschiedenen Tests wurde die antimikrobielle Wirkung sowie der hautpflegende Effekt der erfindungsgemäßen Kombinationen sowie der Einzelsubstanzen untersucht. a) in vitro Studien The antimicrobial effect and the skin care effect of the combinations according to the invention and the individual substances were investigated in various tests. a) in vitro studies
In in vitro Studien wurde die Wirkung der erfindungsgemäßen Zubereitungen auf das Wachstum von C. acnes, S. aureus und S. epidermidis untersucht. In vitro studies investigated the effect of the preparations according to the invention on the growth of C. acnes, S. aureus and S. epidermidis.
C. acnes DSM 1897 wurde unter anaeroben Bedingungen bei 37°C bebrütet. Die über Nacht Kultur wurde 1:1000 in Caso Medium (Caseinpepton 17g/l; Sojamehlpepton 3g/l; C. acnes DSM 1897 was incubated under anaerobic conditions at 37°C. The overnight culture was cultured 1:1000 in Caso Medium (casein peptone 17g/l; soy flour peptone 3g/l;
Natriumchlorid 5g/l; Glucose 2,5g/l Dikaliumhydrogenphosphat 2, 5g/l; pH 7,3± 0,2)) verdünnt und in Mikrotiterplatten ausgesät. Unterschiedliche Konzentrationen des Pflanzenextrakt Glycyrrhiza inflata und Licochalcone A (1 g/ml, 2pg/ml) wurden zugegeben, gemischt und bei 37°C anaerob 5 Tage inkubiert. Diese Versuche wurden in Anwesenheit einer nicht inhibitorischen ISW1-2 Konzentration (0,00001% ISW1-2) wiederholt. Um das Wachstum der Bakterien abschätzen zu können, wurde die optische Dichte (OD) bei einer Wellenlänge von 600nm (GD600) photometrisch gemessen. Steigende Werte zeigen das Bakterienwachstum an. Sodium chloride 5g/l; glucose 2.5g/l; dipotassium hydrogen phosphate 2.5g/l; pH 7.3± 0.2)) and seeded in microtiter plates. Different concentrations of the plant extract Glycyrrhiza inflata and Licochalcone A (1 g/ml, 2pg/ml) were added, mixed and incubated anaerobically at 37°C for 5 days. These experiments were repeated in the presence of a non-inhibitory ISW1-2 concentration (0.00001% ISW1-2). To estimate the growth of the bacteria, the optical density (OD) was measured photometrically at a wavelength of 600nm (GD600). Increasing values indicate bacterial growth.
Die Mengenangaben beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, auf Gewicht des Stoffes pro Volumen des Mediums, z.B. 1 pg/ml bedeutet 1 pg Licochalcone A in 1 ml Medium. Die prozentualen Mengenangaben von ISW1-2 beziehen sich auf das Gewicht von ISW1-2 im Verhältnis zum Gesamtgewicht des jeweiligen Versuchsansatzes. C.acnesl 897 wurde ohne ISW1-2 (Abb. 1 schraffiert) und mit einer nicht inhibitorischen Konzentration von 0,00001% ISW1-2 (Abb.1 schwarz) inkubiert, wobei verschiedene Konzentrationen von Licochalcone A Extract (0 pg/ml = control; 1 pg/ml; 2pg/ml) zu dotiert waren. Das Bakterienwachstum bzw. die Hemmung wird durch die Zunahme/Reduzierung der Trübung im Medium (OD600) gemessen. Unless otherwise stated, the quantities refer to the weight of the substance per volume of the medium, e.g. 1 pg/ml means 1 pg Licochalcone A in 1 ml of medium. The percentage quantities of ISW1-2 refer to the weight of ISW1-2 in relation to the total weight of the respective test batch. C. acnesl 897 was incubated without ISW1-2 (Fig. 1 hatched) and with a non-inhibitory concentration of 0.00001% ISW1-2 (Fig. 1 black), with different concentrations of Licochalcone A Extract (0 pg/ml = control; 1 pg/ml; 2 pg/ml) added. Bacterial growth or inhibition is measured by the increase/reduction of turbidity in the medium (OD600).
Als Licochalcone A Extract wurde Glycyrrhiza inflata Extract verwendet, der 21 Gew.% Licochalcone A enthält. Glycyrrhiza inflata Extract, which contains 21 wt.% Licochalcone A, was used as Licochalcone A Extract.
In Abbildung 1 sind die Ergebnisse dargestellt. The results are shown in Figure 1.
Durch die Zugabe von 1 pg/ml Licochalcone A Extract zu 0,00001% ISW1-2 im Medium wird keine Wachstumshemmung bei C. acnes beobachet (Abb.1 mittlere Balken). By adding 1 pg/ml Licochalcone A Extract to 0.00001% ISW1-2 in the medium, no growth inhibition of C. acnes is observed (Fig. 1, middle bars).
Durch die Zugabe von 2pg/ml Licochalcone A Extract zu 0,00001% ISW1-2 im Medium kommt es zu einer deutlichen Wachstumshemmung bei C. acnes. The addition of 2pg/ml Licochalcone A Extract to 0.00001% ISW1-2 in the medium results in a significant growth inhibition of C. acnes.
In gleicher Weise wurden Untersuchungen mit der Zugabe an Licochalcone A (0 pg/ml = control; 1 pg/ml; 2pg/ml) durchgeführt. In a similar manner, investigations were carried out with the addition of Licochalcone A (0 pg/ml = control; 1 pg/ml; 2 pg/ml).
In Abbildung 2 sind diese Ergebnisse dargestellt. These results are shown in Figure 2.
Durch die Zugabe von 1 pg/ml Licochalcone A zu 0,00001% ISW1-2 im Medium wird keine Wachstumshemmung bei C. acnes beobachet (Abb.2 mittlere Balken). By adding 1 pg/ml Licochalcone A to 0.00001% ISW1-2 in the medium, no growth inhibition of C. acnes is observed (Fig. 2, middle bars).
Durch die Zugabe von 2pg/ml Licochalcone A zu 0,00001% ISW1-2 im Medium kommt es zu einer deutlichen Wachstumshemmung bei C. acnes (Abb.2 rechte Balken, schwarz). The addition of 2pg/ml Licochalcone A to 0.00001% ISW1-2 in the medium results in a significant growth inhibition of C. acnes (Fig. 2 right bars, black).
Erstaunlicherweise ist eine nicht inhibitorisch wirkende Menge eines antimikrobiellen Peptids (ISW1-2) durch Zugabe von Licochalcone A dann doch in der Lage, inhibitorisch auf C. acnes zu wirken (Abb. 1 und 2 rechte Balken, schwarz). Wohingegen der reine Extrakt bzw. reines Licochalcone A nur eine geringere inhibitorische Wirkung entfaltet (Abb.1 und 2 linke Balken, schraffiert). Surprisingly, a non-inhibitory amount of an antimicrobial peptide (ISW1-2) is then able to have an inhibitory effect on C. acnes by adding Licochalcone A (Fig. 1 and 2 right bars, black). In contrast, the pure extract or pure Licochalcone A only has a lower inhibitory effect (Fig. 1 and 2 left bars, hatched).
In weiteren Untersuchungen wurde die Hemmung von S. aureus untersucht. In further studies, the inhibition of S. aureus was investigated.
S. aureus DSM20231 und S. epidermidis ATTC 12228 wurden unter aeroben Bedingungen bei 37°C unter ständigem Schütteln bebrütet. Die über Nacht Kulturen wurden 1:10000 in MHB (Müller Hinton Broth: Stärke 1 ,5g/l; Fleisch-Infusion 2,0g/l; Pepton aus Casein (hydrolysiert) 17,5g/l; pH: 7,4 ± 0,2) verdünnt und in Mikrotiterplatten ausgesät. Unterschiedlichen Konzentrationen des Pflanzenextrakt Glycyrrhiza inflata und der Flavonoide Licochalcone A, C, und E (1 g/ml, 2pg/ml) wurden zugegeben, gemischt und das Bakterienwachstum bei 37°C über einen Zeitraum von 24 h beobachtet. Diese Versuche wurden in Anwesenheit einer nicht inhibitorischen ISW1-2 Konzentration (0,00002% ISW1-2) wiederholt. Um das Wachstum der Bakterien abschätzen zu können, wurde die optische Dichte (OD) bei einer Wellenlänge von 600nm (OD600) photometrisch gemessen. Steigende Werte zeigen das Bakterienwachstum an (Mittelwert aus drei unabhängigen Versuchen).S. aureus DSM20231 and S. epidermidis ATTC 12228 were incubated under aerobic conditions at 37°C with constant shaking. The overnight cultures were diluted 1:10000 in MHB (Müller Hinton Broth: starch 1.5g/l; meat infusion 2.0g/l; peptone from casein (hydrolyzed) 17.5g/l; pH: 7.4 ± 0.2) and seeded in microtiter plates. Different concentrations of the plant extract Glycyrrhiza inflata and the flavonoids licochalcones A, C, and E (1 g/ml, 2pg/ml) were added, mixed and bacterial growth was observed at 37°C for 24 h. These experiments were repeated in the presence of a non-inhibitory ISW1-2 concentration (0.00002% ISW1-2). In order to estimate the growth of the bacteria, the optical Density (OD) measured photometrically at a wavelength of 600nm (OD600). Increasing values indicate bacterial growth (average of three independent experiments).
Staphylococcus aureus DSM20231 wurde ohne ISW1-2 (Abbildungen 3, 5, 7, 9) und mit einer nicht inhibitorischen Konzentration von 0,00002% ISW1-2 (Abbildungen 4, 6, 8, 10) inkubiert, wobei verschiedene Konzentrationen von Licochalcone Extract; Licochalcone A; Licochalcone C und Licochalcone E (Opg/rnl = control; 1 pg/ml; 2pg/ml) zu dotiert waren. Dargestellt ist in den Abbildungen 3 bis 10 ist das Bakterienwachstum über 24h unter den unterschiedlichen Bedingungen (Mittelwerte aus drei unabhängigen Versuchen). Staphylococcus aureus DSM20231 was incubated without ISW1-2 (Figures 3, 5, 7, 9) and with a non-inhibitory concentration of 0.00002% ISW1-2 (Figures 4, 6, 8, 10), with different concentrations of Licochalcone Extract; Licochalcone A; Licochalcone C and Licochalcone E (Opg/rnl = control; 1 pg/ml; 2 pg/ml) added. Figures 3 to 10 show the bacterial growth over 24 hours under the different conditions (average values from three independent experiments).
Das Bakterienwachstum wird durch die Zunahme der Trübung im Medium (OD600) gemessen, d.h. ein Anstieg der OD über die Zeit signalisiert Bakterienwachstum. Bacterial growth is measured by the increase in turbidity in the medium (OD600), i.e. an increase in OD over time signals bacterial growth.
In den Abbildungen 3 bis 10 sind die Ergebnisse dargestellt. Sie zeigen, dass Licochalcone Extrakte sowie Licochalcone synergistisch mit ISW1-2 wirken. Es wurde kein Wachstum von S. aureus bei Zugabe erfindungsgemäßer Stoffkombinationen beobachtet. The results are shown in Figures 3 to 10. They show that licochalcone extracts and licochalcone act synergistically with ISW1-2. No growth of S. aureus was observed when the substance combinations according to the invention were added.
Abbildung 3 zeigt das Bakterienwachstum bei Zugabe von Licochalcone A Extrakt (0%, control) und eine relativ geringe Wachstum sverzögerng bei Zugabe von 1 pg bzw. 2pg.Figure 3 shows the bacterial growth upon addition of Licochalcone A extract (0%, control) and a relatively slight growth delay upon addition of 1 pg or 2 pg.
Abbildung 4 zeigt das Bakterienwachstum bei Zugabe von reinem nicht inhibitorisch wirkendem ISW1-2 (0,00002%, control) und das Wachstum bei Zugabe des Licochalcone A Extraktes zum ISW1-2 (1 pg/ml, 2 pg/ml). Figure 4 shows the bacterial growth when pure non-inhibitory ISW1-2 was added (0.00002%, control) and the growth when Licochalcone A extract was added to ISW1-2 (1 pg/ml, 2 pg/ml).
Es wird in der Gesamtschau der Abbildungen 3 und 4 eindrücklich deutlich, dass erst die erfindungsgemäßen Stoffkombinationen zu einer signifikanten Hemmung des Bakterienwachstums führen. The overall view of Figures 3 and 4 clearly shows that only the substance combinations according to the invention lead to a significant inhibition of bacterial growth.
In gleicher weise zeigen die Untersuchungen mit ISW1-2 und Licochalcone A (Abbildungen 5 und 6), dass erst die erfindungsgemäße Stoffkombination aus antimikrobiellem Peptid und Flavonoiden (Licochalcone A) zu einer signifikanten Hemmung des Bakterienwachstums führen. In the same way, the studies with ISW1-2 and Licochalcone A (Figures 5 and 6) show that only the inventive combination of antimicrobial peptide and flavonoids (Licochalcone A) leads to a significant inhibition of bacterial growth.
In den Abbildungen 7 und 8 sind die Untersuchungen mit ISW1-2 und Licochalcone C dargestellt. Hierbei wurden vier verschiedene Mengen an Licochalcone C eingesetzt (0%, control; 1 pg/ml; 2 pg/ml und 4 pg/ml), allein (Abbildung 7) und mit 0,00002% ISW1-2 (Abbildung 8). Figures 7 and 8 show the investigations with ISW1-2 and Licochalcone C. Four different amounts of Licochalcone C were used (0%, control; 1 pg/ml; 2 pg/ml and 4 pg/ml), alone (Figure 7) and with 0.00002% ISW1-2 (Figure 8).
Auch hier zeigt sich, das erst die erfindungsgemäßen Stoffkombinationen (Abbildung 8) zu einer signifikanten Hemmung des Bakterienwachstums führen Here, too, it is clear that only the substance combinations according to the invention (Figure 8) lead to a significant inhibition of bacterial growth
Licochalcone C wirkt zwar etwas weniger synergistisch mit ISW1-2 wie Licochalcone A, jedoch ist der Synergismus gegeben und ausreichend, um ein Bakterienwachstum zu beeinflußen (Abbildung 8). Vorteilhaft und erfindungsgemäß kann hierbei die Konzentration des Kooperationspartners, hier Licochalcone C, erhöht werden (z.B. auf 4pg/ml) um S. aureus im Wachstum vollständig zu hemmen. Although Licochalcone C is slightly less synergistic with ISW1-2 than Licochalcone A, the synergism is present and sufficient to influence bacterial growth (Figure 8). Advantageously and according to the invention, the concentration of the cooperation partner, here Licochalcone C, must be increased (e.g. to 4pg/ml) in order to completely inhibit S. aureus growth.
In den Abbildungen 9 und 10 sind die Untersuchungen mit ISW1-2 und Licochalcone E dargestellt. Hierbei wurden drei verschiedene Mengen an Licochalcone E eingesetzt (0%, control; 1 pg/ml; 2 pg/ml), allein (Abbildung 9) und mit 0,00002% ISW1-2 (Abbildung 10).Figures 9 and 10 show the investigations with ISW1-2 and Licochalcone E. Three different amounts of Licochalcone E were used (0%, control; 1 pg/ml; 2 pg/ml), alone (Figure 9) and with 0.00002% ISW1-2 (Figure 10).
Licochalcone E wirkt wiederum besser synergistisch mit ISW1-2, ähnlich Licochalcone A, und es zeigte sich keinerlei Wachstum von S. aureus in der erfindungsgemäßen Stoffkombination (Abbildung 10). Licochalcone E, in turn, has a better synergistic effect with ISW1-2, similar to Licochalcone A, and no growth of S. aureus was observed in the substance combination according to the invention (Figure 10).
In weiteren Vergleichsuntersuchungen wurde der Einfluss der erfindungsgemäßen Stoffkombination auch auf hautkommensale Keime, wie S. epidermidis, ermittelt (Abbildungen 11 bis 18). In further comparative studies, the influence of the substance combination according to the invention on skin commensal germs, such as S. epidermidis, was also determined (Figures 11 to 18).
Dazu wurde Staphylococcus epidermidisl 2228 ohne ISW1-2 (Abbildungen 11 , 13, 15, 17) und mit einer nicht inhibitorischen Konzentration von 0,00002% ISW1-2 (Abbildungen 12, 14, 16, 18) inkubiert, wobei verschiedene Konzentrationen von Licochalcone Extract; For this purpose, Staphylococcus epidermidisl 2228 was incubated without ISW1-2 (Figures 11 , 13, 15, 17) and with a non-inhibitory concentration of 0.00002% ISW1-2 (Figures 12, 14, 16, 18) using different concentrations of Licochalcone Extract;
Licochalcone A; Licochalcone C und Licochalcone E (Opg/rnl = control; 1 pg/ml; 2pg/ml) zu dotiert waren. Dargestellt ist das Bakterienwachstum über 24h unter den unterschiedlichen Bedingungen (Mittelwerte aus drei unabhängigen Versuchen) Licochalcone A; Licochalcone C and Licochalcone E (Opg/rnl = control; 1 pg/ml; 2pg/ml). Shown is the bacterial growth over 24 hours under the different conditions (average values from three independent experiments)
Das Bakterienwachstum wird durch die Zunahme der Trübung im Medium (OD600) gemessen, d.h. ein Anstieg der OD über die Zeit signalisiert Bakterienwachstum. Bacterial growth is measured by the increase in turbidity in the medium (OD600), i.e. an increase in OD over time signals bacterial growth.
Keiner der Licochalcone Extrakte und Licochalcone A, C, E sowie deren Kombintion mit ISW1-2 zeigte eine Wirkung auf das Bakterienwachstum der hautkommensale Keime. Es wurde kein Einfluss auf das Wachstum von S. epidermidis mit der erfindungsgemäßen Kombination beobachtet (Abbildungen 11 bis 18). b) in vivo Studien None of the licochalcone extracts and licochalcones A, C, E, as well as their combination with ISW1-2, showed any effect on the bacterial growth of skin commensal germs. No influence on the growth of S. epidermidis was observed with the combination according to the invention (Figures 11 to 18). b) in vivo studies
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen topisch applizierbaren Zubereitung wurde auch in vivo getestet. The efficacy of the topically applicable preparation according to the invention was also tested in vivo.
Dazu wurden drei verschiedene Zubereitungen als kosmetische Formulierungen hergestellt. Die ersten Zubereitung war eine Kontrollzubereitung, die lediglich die Trägerzusammensetzung (Vehicle) enthielt. Die zweite Zubereitung (+ISW1-2) enthielt die Trägerzusammensetzung und 0,015% ISW1-2. Die dritte Zubereitung (+ISW1-2 +LicoExtr.) enthielt die Trägerzusammensetzung, 0,015% ISW1-2 und zusätzlich 0,025% LicoExtract (Glycyrrhiza inflata Extract mit 21 Gew.% Licochalcone A). Die drei Zubereitungen wurden an 6 hautgesunden Probanden getestet. Bei jedem Probanden wurden drei Areale (5 cm x 5 cm) auf dem oberen Rücken markiert und es wurde in jedem Areal eine Probe mit einem befleckten Tupfer (FloqSwab®) entnommen, um die bakterielle Besiedlung der Haut vor Anwendung der drei Zubereitungen zu bestimmen. Anschließend wurden die drei Zubereitungen bei allen Probanden appliziert, wobei jeweils 75 pl (3 pl/cm2) einer Zubereitung auf eines der drei markierten Areale aufgetragen wurde. Die Applikationen erfolgten über den Versuchszeitraum von 48 h zweimal täglich, d.h. insgesamt 5 mal. Nach 48 h wurden erneut Proben mit befleckten Tupfern entnommen. For this purpose, three different preparations were produced as cosmetic formulations. The first preparation was a control preparation that only contained the carrier composition (vehicle). The second preparation (+ISW1-2) contained the carrier composition and 0.015% ISW1-2. The third preparation (+ISW1-2 +LicoExtr.) contained the carrier composition, 0.015% ISW1-2 and additionally 0.025% LicoExtract (Glycyrrhiza inflata extract with 21% by weight Licochalcone A). The three preparations were tested on 6 volunteers with healthy skin. For each volunteer, three areas (5 cm x 5 cm) were marked on the upper back and a sample was taken from each area using a stained swab (FloqSwab®) to determine the bacterial colonization of the skin before application of the three preparations. The three preparations were then applied to all volunteers, with 75 pl (3 pl/cm 2 ) of each preparation being applied to one of the three marked areas. The applications were carried out twice a day over the test period of 48 hours, i.e. a total of 5 times. After 48 hours, samples were taken again using stained swabs.
Zur Bestimmung der Keimanzahl wurden die vor Applikation (0 h) und nach Applikation (48 h) entnommenen Proben ausplattiert, aerob inkubiert und die Kolonien ausgezählt. To determine the number of germs, the samples taken before application (0 h) and after application (48 h) were plated, incubated aerobically and the colonies were counted.
Die Ergebnisse sind in der Abbildung 19 dargestellt. Unter Anwendung der Kontrollzubereitung (Vehicle) konnte keine Veränderung der Keimzahl auf der Haut festgestellt werden. Durch Anwendung der Zubereitung +ISW1-2 konnte die Keimzahl etwa halbiert werden. Eine deutlich stärkere Reduktion der Keimzahl, die auf einen synergistischen Effekt von ISW1-2 und LicoExtract schließen lässt, konnte bei der Anwendung der dritten Zubereitung beobachtet werden. c) Beispiele kosmetischer Zubereitungen The results are shown in Figure 19. When using the control preparation (vehicle), no change in the number of germs on the skin could be detected. By using the preparation +ISW1-2, the number of germs could be reduced by about half. A significantly greater reduction in the number of germs, which suggests a synergistic effect of ISW1-2 and LicoExtract, could be observed when using the third preparation. c) Examples of cosmetic preparations
Nachstehend sind in der Tabelle Beispiele erfindungsgemäßer kosmetischer Zubereitungen aufgeführt. Die Zahlenangaben beziehen sich auf Gewichtsanteile bezogen auf Gesamtmasse der Zubereitung.
Figure imgf000035_0001
Examples of cosmetic preparations according to the invention are listed in the table below. The figures refer to weight proportions based on the total mass of the preparation.
Figure imgf000035_0001

Claims

Patentansprüche Topisch applizierbare Zubereitung umfassend eine Stoffkombination aus ein oder mehreren antimikrobiellen Peptiden und ein oder mehreren Stoffen gewählt aus der Gruppe der hautberuhigenden Stoffe, die Hautbarriere stärkenden Stoffe und/oder Flavonoide. Zubereitung nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass als Peptide zyklische Peptidverbindungen basierend auf der Synthese von Thiazolidin- und Oxazolidinbausteinen gewählt werden. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet, dass als Peptid eine zyklische Peptidverbindung der Formel (I) enthalten ist:
Figure imgf000036_0001
wobei: Patent claims Topically applicable preparation comprising a substance combination of one or more antimicrobial peptides and one or more substances selected from the group of skin-soothing substances, substances that strengthen the skin barrier and/or flavonoids. Preparation according to claim 1, characterized in that cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks are selected as peptides. Preparation according to claim 1 or 2, characterized in that a cyclic peptide compound of the formula (I) is included as peptide:
Figure imgf000036_0001
where:
- X und Yi bis Ys jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus: Methyl, Ethyl, n-Propyl, 2-Propenyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 2-Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, 1 ,1-- X and Yi to Ys are each selected from the group consisting of: methyl, ethyl, n-propyl, 2-propenyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, 1,1-
Dimethylethyl, n-Pentyl, 3-Methylbutyl, Benzyl, Propargyl (HCHC-CH2-), 1/7-lndol-3- ylmethyl Methyl-1 /7-indol-3-ylmethyl
Figure imgf000036_0002
Dimethylethyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, benzyl, propargyl (HCHC-CH2-), 1/7-indol-3-ylmethyl methyl-1/7-indol-3-ylmethyl
Figure imgf000036_0002
Benzothieny
Figure imgf000036_0003
-Naphtylmethyl
Figure imgf000036_0004
-Anthracenylmethyl (
Figure imgf000036_0005
Benzothiene
Figure imgf000036_0003
-Naphthylmethyl
Figure imgf000036_0004
-Anthracenylmethyl (
Figure imgf000036_0005
Z gleich O oder S ist; - R und R' jeweils ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, Methyl, Ethyl, n- Propyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 2-Methylpropyl, 1 -Methylpropyl, Benzyl und Propargyl, unter der Bedingung, dass, wenn R gleich H ist, R' nicht H ist; Z is O or S; - R and R' are each selected from the group consisting of H, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 2-methylpropyl, 1-methylpropyl, benzyl and propargyl, with the proviso that when R is H, R' is not H;
- die C-Atome, die direkt mit den Substituenten Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 und X verbunden sind, in dieser Reihenfolge, eine jeweils alternierende absolute stereochemische Konfiguration aufweisen; und - the C atoms directly linked to the substituents Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 and X, in that order, have an alternating absolute stereochemical configuration; and
- das C-Atom, welches mit dem Substituenten X verbunden ist, und das C-Atom in Position 4 des Thiazolidin- oder Oxazolidin-Rings, die gleiche absolute stereochemische Konfiguration aufweisen, wenn Z gleich O ist, und eine entgegengesetzte absolute stereochemische Konfiguration aufweisen, wenn Z gleich S ist; unter der Bedingung, dass, wenn X, Y1, Y4 und Y5 gleich 1-Methylethyl sind, Y2 gleich 1/7-1 ndol-3-yl ist, Y3 gleich 2-Methylpropyl ist, R gleich H ist und R' gleich Methyl ist, Z nicht O ist; und die Salze hiervon, die Solvate hiervon und die Solvate der Salze hiervon. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass in der zyklischen Peptidverbindung der Formel (I) - the C atom connected to the substituent X and the C atom in position 4 of the thiazolidine or oxazolidine ring have the same absolute stereochemical configuration when Z is O and have an opposite absolute stereochemical configuration when Z is S; with the proviso that when X, Y1, Y4 and Y5 are 1-methylethyl, Y2 is 1/7-1 ndol-3-yl, Y3 is 2-methylpropyl, R is H and R' is methyl, Z is not O; and the salts thereof, the solvates thereof and the solvates of the salts thereof. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that in the cyclic peptide compound of the formula (I)
- R und R' beide Methyl sind; Y2 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist, falls Y5 gleich 1-Methylethyl ist, oder Y2 gleich 1-Methylethyl ist, falls Y5 gleich 1/7-lndol-3- ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist; und X gleich 1 -Methylethyl ist; - R and R' are both methyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-indol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; and X is 1-methylethyl;
- R gleich H ist; R' gleich Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, Benzyl oder Propargyl ist; Y2 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist, falls Y5 gleich 1-Methylethyl ist, oder Y2 gleich 1-Methylethyl ist, falls Y5 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist; und X gleich 1-Methylethyl ist; - R is H; R' is methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; and X is 1-methylethyl;
- R gleich H ist; R' gleich Methyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, Benzyl oder Propargyl ist; Y2 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist, falls Y5 gleich 1-Methylethyl ist, oder Y2 gleich 1-Methylethyl ist, falls Y5 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl oder Pyrenylmethyl ist; und X gleich 1-Methylethyl oder 2-Methylpropyl ist; oder - R is H; R' is methyl, n-propyl, 1-methylethyl, benzyl or propargyl; Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl if Y5 is 1-methylethyl, or Y2 is 1-methylethyl if Y5 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl or pyrenylmethyl; and X is 1-methylethyl or 2-methylpropyl; or
R und R' beide 1 -Methylethyl sind; und Y2 gleich 1/7-1 ndol-3-ylmethyl ist. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die zyklische Peptidverbindung eine der folgenden Formeln 1.1a bis l.24a aufweist:
Figure imgf000038_0001
R and R' are both 1-methylethyl; and Y2 is 1/7-1 ndol-3-ylmethyl. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the cyclic peptide compound has one of the following formulas 1.1a to 1.24a:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0001
6. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid mit der Struktur cyclo[n-DVal-LTrp-DLeu-LVal-DTrp-LMe2Thz(i_Val)-C] 6. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the peptide has the structure cyclo[n-DVal-LTrp-DLeu-LVal-DTrp-LMe 2 Thz(i_Val)-C]
Figure imgf000040_0001
gewählt wird. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Flavonoide Licochalcone, insbesondere Licochalcone A, Licochalcone C, Glabrol und/oder Licochalcone E, und/oder Extrakte enthaltend Licochalcone, gewählt werden. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid der Struktur cyclo[N-DVal-LTrp-DLeu-LVal-DTrp-LMe2Thz(LVal)-C] sowie ein oder mehrere Licochalcone aus der Gruppe Licochalcone A, Licochalcone C, Glabrol und/oder Licochalcone E enthalten sind.O Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an ein oder mehreren antimikrobiellen Peptiden im Bereich von 0,00001 Gew.% bis 1 ,0 Gew.%, vorzugsweise 0,0001 Gew.% bis 0,5 Gew.%, insbesondere 0,0003 Gew.% bis 0,3 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, gewählt wird. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass als hautberuhigende Stoffe ein oder mehrere Stoffe gewählt werden aus der Gruppe umfassend Menthoxypropandiol, Polidocanol, Allantoin, Vitamine, insbesondere Vitamin A, B5, E, Hyaluronsäure oder deren Salze, Pflanzenextrakte, wie Ringelblume, Hamamelis, Hafer, und/oder Jojoba-Öl. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass als Stoffe, die die Hautbarriere stärken, ein oder mehrere Stoffe der Gruppe Omega-6- Fettsäuren, Ceramide, Sheabutter und/oder Arganöl gewählt werden. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil an ein oder mehreren hautberuhigenden Stoffe, die Hautbarriere stärkenden Stoffe und/oder Flavonoiden im Bereich von 0,0001 Gew.% bis 5 Gew.%, insbesondere 0,001 bis 1 Gew.-%, ganz besonders 0,005 bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung, gewählt werden. Zubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine kosmetische und/oder dermatologische Zubereitung ist, bevorzugt auf Basis einer Emulsion. Nicht-therapeutische Verwendung einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Pflege der Haut, insbesondere zur Pflege der durch atopische Dermatitis oder Akne geschädigten Haut. Stoffkombination aus ein oder mehreren antimikrobiellen Peptiden und ein oder mehreren Stoffen gewählt aus der Gruppe der hautberuhigenden Stoffe, die Hautbarriere stärkenden Stoffe und/oder Flavonoide zur Anwendung bei der Behandlung entzündlicher Hautkrankheiten und/oder Indikationen, insbesondere Akne, Rosacea und/oder atopischer Dermatitis. Stoffkombination zur Anwendung nach Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, dass als Peptide zyklische Peptidverbindungen basierend auf der Synthese von Thiazolidin- und Oxazolidinbausteinen gewählt werden. Stoffkombination zur Anwendung nach Anspruch 15 oder 16 dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid mit der Struktur cyclo[N-DVal-LTrp-Dl_eu-LVal-DTrp-LMe2Thz(LVal)-C]
Figure imgf000041_0001
gewählt wird. Stoffkombination zur Anwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 17 dadurch gekennzeichnet, dass als Flavonoide Licochalcone, insbesondere Licochalcone A, Licochalcone C, Glabrol und/oder Licochalcone E und/oder Extrakte enthaltend Licochalcone, gewählt werden.
Figure imgf000040_0001
is selected. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that licochalcones, in particular licochalcones A, licochalcones C, glabrol and/or licochalcones E, and/or extracts containing licochalcones, are selected as flavonoids. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the peptide of the structure cyclo[N-DVal-LTrp-DLeu-LVal-DTrp-LMe 2 Thz(LVal)-C] and one or more licochalcones from the group Licochalcone A, Licochalcone C, Glabrol and/or Licochalcone E are included.O Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the proportion of one or more antimicrobial peptides is selected in the range from 0.00001% by weight to 1.0% by weight, preferably 0.0001% by weight to 0.5% by weight, in particular 0.0003% by weight to 0.3% by weight, based on the total mass of the preparation. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that one or more substances are selected as skin-soothing substances from the group comprising menthoxypropanediol, polidocanol, allantoin, vitamins, in particular vitamin A, B5, E, hyaluronic acid or its salts, plant extracts, such as marigold, witch hazel, oats, and/or jojoba oil. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that one or more substances from the group omega-6 fatty acids, ceramides, shea butter and/or argan oil are selected as substances that strengthen the skin barrier. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the proportion of one or more skin-soothing substances, substances that strengthen the skin barrier and/or flavonoids is in the range from 0.0001% by weight to 5% by weight, in particular 0.001 to 1 wt. %, very particularly 0.005 to 0.15 wt. %, based on the total mass of the preparation. Preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the preparation is a cosmetic and/or dermatological preparation, preferably based on an emulsion. Non-therapeutic use of a preparation according to one of claims 1 to 13 for skin care, in particular for skin damaged by atopic dermatitis or acne. Substance combination of one or more antimicrobial peptides and one or more substances selected from the group of skin-soothing substances, substances that strengthen the skin barrier and/or flavonoids for use in the treatment of inflammatory skin diseases and/or indications, in particular acne, rosacea and/or atopic dermatitis. Substance combination for use according to claim 15, characterized in that cyclic peptide compounds based on the synthesis of thiazolidine and oxazolidine building blocks are selected as peptides. A substance combination for use according to claim 15 or 16, characterized in that the peptide has the structure cyclo[N-DVal-LTrp-Dl_eu-LVal-DTrp-LMe 2 Thz(LVal)-C]
Figure imgf000041_0001
is selected. Substance combination for use according to one of claims 15 to 17, characterized in that licochalcones, in particular licochalcones A, licochalcones C, glabrol and/or licochalcones E and/or extracts containing licochalcones, are selected as flavonoids.
19. Stoffkombination zur Anwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 18 dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination in einer kosmetischen und/oder dermatologischen Zubereitung zur Anwendung kommt. 19. Combination of substances for use according to one of claims 15 to 18, characterized in that the combination is used in a cosmetic and/or dermatological preparation.
PCT/EP2023/079024 2022-10-18 2023-10-18 Topically applied preparation for improving skin condition WO2024083930A1 (en)

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