WO2024058617A1 - 헤테로아릴 유도체 화합물의 항바이러스 용도 - Google Patents

헤테로아릴 유도체 화합물의 항바이러스 용도 Download PDF

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WO2024058617A1
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alkyl
heterocycloalkyl
heteroaryl
membered
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PCT/KR2023/013967
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오창목
임다미
이은정
이설희
윤홍철
안경미
박준태
이정우
조성민
최원구
정진아
곽현정
이민구
이재면
남궁완
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일동제약(주)
연세대학교 산학협력단
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to heteroaryl derivative compounds and their medicinal uses. Specifically, the present invention relates to the antiviral use of heteroaryl derivative compounds with ANO6 inhibitory activity.
  • Coronavirus is an enveloped RNA virus that combines the viral envelope with a host cell to transfer the viral genome to the host cell, and is the causative agent of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus infection (COVID-19).
  • Coronaviruses belonging to the genus ⁇ -Coronavirus have a virion envelope and the spike (S) glycoprotein, a class I virus fusion protein.
  • S protein of SARS-CoV-2 is a key determinant of cell tropism and mediates binding to angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), a viral entry receptor on host cells that constitutes the initial step of the membrane fusion process.
  • ACE2 angiotensin-converting enzyme 2
  • Anoctamine-6 (ANO6), known as TMEM16F, is a cell membrane protein that functions as a Ca 2+ -activated Cl - channel (CACC) and Ca 2+ -dependent phospholipid scramblase.
  • CACC Ca 2+ -activated Cl - channel
  • Phosphatidylserine is an anionic phospholipid, found primarily in the inner leaflets of most cell membranes under normal conditions. Exposure of phosphatidylserine at the outer surface of the plasma membrane has various physiological and pathological roles, such as platelet aggregation, innate immunity, and cell death.
  • phosphatidylserine This externalization of phosphatidylserine from the cell surface is mediated by inactivation of lipid flippase, which creates asymmetry of phosphatidylserine in the membrane, or activation of phospholipid scramblases such as ANO6, which enhances the translocation of anionic phospholipids.
  • lipid flippase which creates asymmetry of phosphatidylserine in the membrane
  • phospholipid scramblases such as ANO6, which enhances the translocation of anionic phospholipids.
  • cell surface exposure of phosphatidylserine is associated with membrane fusion not only in mammalian cell membranes, such as myotube formation, but also between the viral envelope and the host cell membrane, allowing the virus to interact with the host. Promotes entry into cells.
  • the purpose of the present invention is to provide a medicinal use of a heteroaryl derivative compound with a novel structure, specifically for use in the treatment or prevention of viral infection or viral infection-related diseases containing the heteroaryl derivative compound as an active ingredient, or to use the compound as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is a composition for disinfection or sterilization of a virus-contaminated subject containing the heteroaryl derivative compound as an active ingredient, a composition for disinfection or sterilization of a virus-contaminated subject using the compound, or a virus comprising the step of administering the compound. It provides a method for sterilizing or disinfecting contaminated objects.
  • an embodiment of the present invention provides a new medicinal use of a heteroaryl derivative compound having a specific structure that inhibits ANO6 activity.
  • the present invention provides the medicinal use of a compound represented by the following formula (1), a tautomer thereof, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • Ring X is 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heterocycloalkyl, or 5-6 membered heterocycloalkenyl,
  • One or more H of the 6-membered heterocycloalkenyl ring is -C 1-6 alkyl, -benzyl, -C 1-6 haloalkyl, -(CH 2 )nR e , -O-(CH 2 )nR e , or - May be replaced with halo ⁇ ;
  • Y 1 to Y 4 are each independently CR Y or N;
  • Ring A and Ring B are each independently aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl ⁇ wherein the aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is a single ring or multiple rings, and the aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl are each independently aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.
  • R L is -H or -C 1-6 alkyl
  • Z is -H, -C 1-6 alkyl, -CN, -C 2 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl ⁇ wherein -C 2 alkynyl, aryl, heteroaryl, cyclo
  • R a and R b are each independently -H, -C 1-6 alkyl, or -benzyl;
  • R c is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -(CH 2 )nR e , -benzyl, or heterocycloalkyl ⁇ wherein one or more H of the heterocycloalkyl ring is may be substituted with -C 1-6 alkyl ⁇ ;
  • R d is -H, -OH, -OC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -NH-C 3-6 cycloalkyl, or -NH-aryl;
  • R e is -C 1-6 aminoalkyl, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), heteroaryl, heterocycloalkyl, or hetero cycloalkenyl ⁇ wherein the heteroaryl, heterocycloalkyl, or heterocycloalkenyl is a single ring or multiple rings, and one or more H of the heteroaryl, heterocycloalkyl, or heterocycloalkenyl ring is -C 1 may be substituted with -6 alkyl ⁇ ;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4.
  • Y 1 and Y 4 are each independently CR Y and Y 2 and Y 3 are each independently CR Y or N ⁇ provided that when ring X is furan, thiophene, or thiazole, either Y 2 or Y 3 is N ⁇ .
  • the may illustratively be in the range below:
  • L may exemplarily be in the following range:
  • the ring A may illustratively be in the following range:
  • a 1 to A 4 are each independently CR or N;
  • R is -CF 3 , -N(CH 3 )(CH 3 ), -OH, -OCH 3 , -OCH 2 CH 2 -N(CH 3 )(CH 3 ), -halo, , , or am.
  • the ring B may illustratively be in the following range:
  • R is -methyl, -NO 2 , -NH 2 , -OCH 3 , -OH, or -halo.
  • Z may exemplarily be in the following range:
  • R e may exemplarily be in the following range:
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by the following Formula 1-1:
  • X 1 is CR 1 R 2 , NR 3 , O, or S;
  • X 2 is CR 4 or N
  • R 1 to R 4 are each independently -H or -C 1-6 alkyl
  • Y 1 to Y 4 are each independently CR Y or N;
  • Ring A and Ring B are each independently aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl ⁇ wherein the aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl is a single ring or multiple rings, and the aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl are each independently aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl.
  • R L is -H or -C 1-6 alkyl
  • Z is -H, -CN, -C 2 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl ⁇ wherein the -C 2 alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocycloalkyl ring
  • R a and R b are each independently -H, -C 1-6 alkyl, or -benzyl;
  • R c is -H, -C 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -(CH 2 )nR e , -benzyl, or heterocycloalkyl ⁇ wherein one or more H of the heterocycloalkyl ring is may be substituted with -C 1-6 alkyl ⁇ ;
  • R d is -H, -OH, -OC 1-6 alkyl, -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), -NH-C 3-6 cycloalkyl, or -NH-aryl;
  • R e is -NH 2 , -NH-C 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl)(C 1-6 alkyl), heteroaryl, heterocycloalkyl, or heterocycloalkenyl ⁇ where: one or more H of the heteroaryl, heterocycloalkyl, or heterocycloalkenyl ring may be substituted with -C 1-6 alkyl ⁇ ;
  • n 0, 1, 2, 3, or 4.
  • X 1 is NR 3 or O
  • X 2 is CR 4 or N
  • R 3 and R 4 are each independently -H or -C 1-6 alkyl
  • Y 1 and Y 4 are each independently CR Y and Y 2 and Y 3 are each independently CR Y or N ⁇ provided that when ring X 1 is S, either Y 2 and Y 3 is N, and ring If 1 is O and X 2 is CR 4 , then either Y 2 or Y 3 is N ⁇ ;
  • ring A may be in the following range:
  • Ring A is phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or 5-6 membered cycloalkyl ⁇ wherein at least one H of the phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or 5-6 membered cycloalkyl ring is -C 1- 6 may be substituted with haloalkyl, -NO 2 , -NR a R b , -OR c , -halo, or 5-6 membered heterocycloalkyl [In this case, one or more H of the 5-6 membered heterocycloalkyl is -C may be substituted with 1-6 alkyl] ⁇ .
  • L may be in the following range:
  • R L is -H or -C 1-6 alkyl.
  • the ring B may be in the following range:
  • Ring B is phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or 5-6 membered heterocycloalkyl ⁇ wherein at least one H of the phenyl, 5-6 membered heteroaryl, or 5-6 membered heterocycloalkyl ring is -C may be substituted with 1-6 alkyl, -C 1-6 haloalkyl, -NO 2 , -NR a R b , -OR c , or -halo ⁇ .
  • the formula Z may be in the following range:
  • B is phenyl, 6-membered heteroaryl, or 6-membered heterocycloalkyl
  • Z is attached to the p-position with respect to
  • the compound represented by Formula 1 may be selected from the group consisting of compounds listed in Table 1 below.
  • alkyl may mean a straight-chain or branched-chain acyclic, cyclic, or saturated hydrocarbon in which these are combined.
  • C 1-6 alkyl can mean alkyl containing 1 to 6 carbon atoms
  • C 1-4 alkyl can mean alkyl containing 1 to 4 carbon atoms
  • C 1-3 alkyl may mean alkyl containing 1 to 3 carbon atoms.
  • Acyclic alkyl may include, for example, methyl, ethyl, n -propyl, n -butyl, isopropyl, sec )-butyl, isobutyl, or tertiary ( tert )-butyl, etc. It is not limited to this. Cyclic alkyl may be used interchangeably with “cycloalkyl” herein and may include, but is limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, as examples. It doesn't work.
  • alkoxy may mean -(O-alkyl) as an alkyl ether group, where alkyl is as defined above.
  • C 1-6 alkoxy can mean alkoxy containing an alkyl of C 1-6 , i.e. -(OC 1-6 alkyl)
  • C 1-4 alkoxy can mean an alkyl containing C 1-6 . It may mean an alkoxy containing an alkyl of 4 , i.e. -(OC 1-4 alkyl)
  • C 1-3 alkoxy may mean an alkoxy containing an alkyl of C 1-3 , i.e. -(OC 1- 3 alkyl).
  • alkoxy includes methoxy , ethoxy , n -propoxy, isopropoxy, n -butoxy, and isobutoxy. ), sec -butoxy ( sec -butoxy), or tert -butoxy ( tert -butoxy), etc., but is not limited thereto.
  • halo may be F, Cl, Br, or I.
  • haloalkyl may mean a straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having carbon atoms substituted with one or more halo as defined herein.
  • haloalkyls include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, or n -butyl independently substituted with one or more halogens, such as F, Cl, Br, or I. .
  • hydroxyalkyl may mean straight or branched chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with hydroxy (OH).
  • examples of the hydroxyalkyl include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, or n-butyl independently substituted with one or more -OH.
  • aminoalkyl may refer to a straight-chain or branched-chain alkyl (hydrocarbon) having a carbon atom substituted with amino (NR'R").
  • R' and R" are each independently hydrogen, It may be selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, and N protecting group (eg, Boc), and the selected R' and R" may each be independently substituted or unsubstituted.
  • unsaturated it may be referred to as cycloalkenyl.
  • cycloalkyls may be single rings or multiple rings such as spiro rings, bridged rings, or fused rings.
  • unsaturated it may be referred to as a heterocycloalkene.
  • heterocycloalkyl may be a single ring or multiple rings such as spiro rings, bridged rings, or fused rings.
  • heterocycloalkyl of 3 to 12 atoms may mean heterocycloalkyl containing 3 to 12 atoms forming a ring.
  • heterocycloalkyl includes pyrrolidine, piperidine, Imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, pyrimidine-2,4 (1 H , 3 H ) -Dione, 1,4-dioxane, morpholine, thiomorpholine, thiomorpholine- S -oxide, thiomorpholine- S , S -oxide , piperazine, pyran, pyridone, 3-pyrroline , thiopyran, pyrone, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, quinuclidine, tropane, 2-azaspiro[3.3]heptane, (1 r , 5 s )-3-azabicyclo[3.2.1 ]Including octane, (1 s ,4
  • arene may mean an aromatic hydrocarbon ring.
  • Arene may be a single ring or multiple rings.
  • the ring-forming carbon number of the arene may be 5 or more and 30 or less, 5 or more and 20 or less, or 5 or more and 15 or less.
  • examples of arenes include benzene, naphthalene, fluorene, anthracene, phenanthrene, bibenzene, terbenzene, quarterbenzene, quincbenzene, sexybenzene, triphenylene, pyrene, benzofluoranthene, chrysene, etc. , but is not limited to these.
  • the residue obtained by removing one hydrogen atom from the “arene” is referred to as “aryl.”
  • heteroene may be a ring containing one or more of O, N, P, Si, and S as a heterogeneous element.
  • Heteroarenes can be single rings or multiple rings.
  • the number of ring-forming carbon atoms of the heteroarene may be 2 to 30 or 2 to 20.
  • the heteroarene may be a monocyclic heteroarene or a polycyclic heteroarene.
  • Polycyclic heteroarene may have, for example, a 2-ring or 3-ring structure.
  • heteroarenes examples include thiophene, purine, pyrrole, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, pyridine, bipyridyl, triazine, acridyl, and pyridazine.
  • pyrazine quinoline, quinazoline, quinoxaline, phenoxazine, phthalazine, pyrimidine, pyrido pyrimidine, pyrido pyrazine, pyrazino pyrazine, isoquinoline, indole, carbazole, imidazopyridazine, imidazopyridine.
  • the heteroarene includes a tautomer if a tautomeric structure is possible.
  • the heteroarene may also include a bicyclic heterocyclo-arene including an arene ring fused to a heterocycloalkyl ring or a heteroarene fused to a cycloalkyl ring.
  • the residue obtained by removing one hydrogen atom from the “heteroarene” is referred to as “heteroaryl.”
  • tautomer refers to isomers that are in equilibrium with each other and whose molecular structure is converted by the movement of protons.
  • stereoisomer refers to a compound that has the same chemical or molecular formula but is sterically different.
  • stereoisomers include optical isomers, enantiomers, diastereomers, cis/trans isomers, rotamers, and atropisomers. Includes, and each of these isomers, racemics, and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • Formula 1 of the present invention may include the stereoisomers of Formula 1 because the stereochemical structure is not specified. Solid bonds connecting asymmetric carbon atoms, unless otherwise noted. The solid wedge-shaped bond represents the absolute arrangement of the stereogenic centers. or wedge-dotted join may include.
  • the compound of Formula 1 of the present invention may exist in the form of a “pharmaceutically acceptable salt.”
  • a salt an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to any of the compounds at a concentration that is relatively non-toxic and harmless to patients and has an effective effect, and side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of the compound represented by Formula 1. refers to all organic or inorganic acid addition salts.
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example, by dissolving the compound in an excess of aqueous acid solution and precipitating the salt using a water-miscible organic solvent, such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equimolar amounts of the compound and acid or alcohol in water can be heated, and the mixture can then be evaporated to dryness, or the precipitated salt can be filtered off with suction.
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • organic acids and inorganic acids can be used as free acids.
  • Hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, or nitric acid can be used as inorganic acids, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc. can be used as organic acids.
  • maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, glue Gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, or hydroiodic acid, etc. can be used. However, it is not limited to these.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the alkali metal salt or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and then evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare metal salts, especially sodium, potassium, or calcium salts, but is not limited to these.
  • the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with an appropriate silver salt (e.g., silver nitrate).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the present invention include salts of acidic or basic groups that may be present in the compound of Formula 1 above.
  • pharmaceutically acceptable salts may include sodium, calcium, and potassium salts of hydroxy groups
  • other pharmaceutically acceptable salts of amino groups include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, Hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, succinate, citrate, tartrate, lactate, mandelate, methanesulfonate (mesylate), and p-toluenesulfonate (tosylate) salts are known in the art. It can be produced through a known salt production method.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention exhibits inhibitory activity against ANO6 (anoctamine-6).
  • the heteroaryl derivative represented by Formula 1 exhibits excellent inhibitory activity against ANO6 (anoctamine-6), and is therefore useful for treating or preventing viral infections or diseases related to viral infections.
  • ANO6 anoctamine-6
  • the viral infection or viral infection-related disease includes diseases, disorders or conditions related to viruses such as the common cold, severe acute respiratory syndrome (SARS), Middle East respiratory syndrome (MERS), and COVID-19. It may be one or more diseases selected from the group.
  • SARS severe acute respiratory syndrome
  • MERS Middle East respiratory syndrome
  • COVID-19 COVID-19
  • the virus may be an RNA virus.
  • Coronaviridae Amalgaviridae, Birnaviridae, Chrysoviridae, Cystoviridae, Endornaviridae, Hypoviridae, Mega Megabirnaviridae, Partitiviridae, Picobirnaviridae, Reoviridae, Totiviridae, Quadriviridae, Arteriviridae, Mesoni Mesoniviridae, Roniviridae, Dicistroviridae, Iflaviridae, Marnaviridae, Picornaviridae, Secoviridae, Alphaplexiviridae ( Alphaflexiviridae, Betaflexiviridae, Gammaflexiviridae, Tymoviridae, Bornnaviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae, Phabdoviridae , Nyamiviridae, Caliciviridae, Flavivirid
  • the present invention provides a treatment for viral infection or viral infection-related diseases containing the compound represented by Formula 1, its tautomer, its stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for treatment or prevention is provided.
  • the types of viral infections or viral infection-related diseases are as mentioned above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more active ingredients exhibiting the same or similar medicinal efficacy in addition to the compound represented by Formula 1, its tautomer, its stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt. You can.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be used for clinical administration and can be prepared to be administered in various oral and parenteral dosage forms.
  • a therapeutically effective amount of the compound represented by Formula 1, its tautomer, its stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt is administered to a subject in need thereof.
  • a method of treating or preventing a viral infection or a viral infection-related disease including the step of administering.
  • the subject may be an animal, including humans.
  • therapeutically effective amount used in the present invention refers to the amount of the compound represented by Formula 1 that is effective in treating or preventing viral infection or viral infection-related diseases.
  • therapeutically effective amount means an amount sufficient to treat the disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is determined by the type and severity of the individual, age, gender, type of disease, It can be determined based on factors including the activity of the drug, sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, drugs used simultaneously, and other factors well known in the medical field.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, and may be administered sequentially or simultaneously with commercially available therapeutic agents.
  • the administered dose of the pharmaceutical composition of the present invention may be determined by an expert depending on various factors such as the patient's condition, age, gender, and complications. Since the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention has excellent safety, it can be used at a dose exceeding the determined dosage.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, a tautomer thereof, for use in the production of a medicament for use in the treatment or prevention of viral infection or viral infection-related diseases. , stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compound represented by Formula 1 for the manufacture of drugs can be mixed with acceptable auxiliaries, diluents, carriers, etc., and can be prepared as a complex preparation with other active agents to have a synergistic effect of the active ingredients.
  • the heteroaryl derivative represented by Formula 1 exhibits excellent inhibitory activity against ANO6 (anoctamine-6), so it can be usefully used for sterilizing or disinfecting virus-contaminated objects. there is.
  • the term “sterilization” used in the present invention refers to any chemical or physical method that kills or removes microorganisms including viruses, and the term “disinfection” used in the present invention means killing or removing harmful microorganisms including viruses. It refers to any treatment that inhibits activity.
  • the “virus-contaminated subject” may be an animal, including a human.
  • heteroaryl derivative compound of the present invention exhibits excellent inhibitory activity against ANO6, it can be usefully used in the treatment or prevention of the above viral infection or viral infection-related diseases.
  • heteroaryl derivative compound of the present invention exhibits excellent inhibitory activity against ANO6, so it can be usefully used for sterilizing and disinfecting objects contaminated with the virus.
  • Figure 1 is a graph of the test results (inhibition rate) of the groups administered Example Compounds 20 and 24 in Experimental Example 1.
  • Figure 2 is a graph of the test results (inhibition rate) of the Example Compound 25, 1 administration group in Experimental Example 1.
  • Figure 3 is a graph of the test results (inhibition rate) of the groups administered Example Compounds 27 and 28 in Experimental Example 1.
  • Figure 4 is a graph of the test results (inhibition rate) of the groups administered Example Compounds 23, 58, and 45 in Experimental Example 1.
  • Figure 5 is a graph of the test results (inhibition rate) of the group administered Example Compound 21 in Experimental Example 1.
  • Figure 6 is a graph of the test results (inhibition rate) of the group administered Example Compounds 52 and 223 in Experimental Example 1.
  • 6-Chloropyridazin-3-amine (50.0 g, 386 mmol), phenylboronic acid (70.6 g, 579 mmol), XPhos (73.6 g, 154 mmol) and Na 2 CO 3 (69.5 g, 656 mmol) dissolved in H 2 O (25 mL) and 1,4-dioxane (250 mL) were degassed and purged with N 2 .
  • Pd 2 (dba) 3 (21.2 g, 23.2 mmol) was added to the mixed solution, and the mixture was refluxed and stirred at 100°C for 12 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and water (200 mL) was added, extracted with EA (50 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (200 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (3.52 g, 82.24%) as a yellow solid.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, water (500 mL) was added, extracted with EA (100 mL x3), and the combined organic layer was washed with Brine (500 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (3 g, 76.92%) as a yellow solid.
  • Methyl 6-chloropyridazine-4-carboxylate (6 g, 34.77 mmol) and 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2) in dioxane/H 2 O (500mL/100mL) Cs 2 CO 3 (33.98 g, 104.31 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (1.26 g, 1.74 mmol) were added to a solution of -dioxaborolan-2-yl)aniline (9.14 g, 41.72 mmol), and the reaction mixture was was stirred at 100°C under N 2 for 2 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (500 mL), extracted with EA (80 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (500 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. . The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (12.1g, crude) as a yellow solid.
  • Step 2 Synthesis of methyl 6-(4-aminophenyl)pyridazine-4-carboxylate
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((5-(4-methylthiophen-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)benzoate
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((5-(pyridin-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)benzoate
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((4-(pyridin-2-yl)phenyl)amino)benzoate
  • Methyl 3-((4-(pyridin-2-yl)phenyl)amino)benzoate (1.35 g, 4.43 mmol) and LiOH ⁇ H 2 O (0.75 g, 17.74 mmol) prepared in Step 1 were mixed with H 2 O ( 15 mL) and THF (30 mL) and stirred at room temperature for 117 hours. After acidification to pH 3 with 1N-HCl (aq), extraction with ethyl acetate and washing with brine, the organic layer was dried with MgSO 4 and concentrated. The concentrated mixture was purified by MPLC to obtain the title compound (321 mg, 25%) as a light yellow solid.
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((4-(pyrimidin-5-yl)phenyl)amino)benzoate
  • Methyl 3-((4-(pyrimidin-5-yl)phenyl)amino)benzoate (0.90 g, 2.95 mmol) and LiOH ⁇ H 2 O (0.5 g, 11.8 mmol) prepared in step 1 were mixed with H 2 O. (10 mL) and THF (20 mL) and stirred at room temperature for 64 hours. After acidification to pH 3 with 1N-HCl (aq), extraction was performed with ethyl acetate. After washing with brine, the organic layer was dried with MgSO 4 and concentrated. The concentrated mixture was purified by MPLC to obtain the title compound (706 mg, 82%) as a yellow solid.
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((4-(pyridin-4-yl)phenyl)amino)benzoate
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((6-phenylpyridazin-3-yl)amino)benzoate
  • the filter cake was dried under vacuum and slurried with THF (300 mL) and MeOH (60 mL) at 25 °C for 12 h. The suspension was filtered and the filtrate was concentrated to obtain the title compound (30.0 g, 98.3 mmol, 59%) as a yellow solid.
  • Methyl 3-((6-phenylpyridazin-3-yl)amino)benzoate (20.0 g, 65.5 mmol) and NaOH (2 M, 131 mL, 262 mmol) prepared in Step 1 were mixed with THF (100 mL). It was dissolved in MeOH (20 mL) and stirred at 50°C for 12 hours. The completion of the reaction was confirmed by LC-MS, and the reaction solution was dried in vacuum, H 2 O was added, and then acidified to pH 3 with 1N-HCl (aq). The suspension was filtered with H 2 O and the filter cake was dried under vacuum to obtain the title compound (10.0 g, 34.3 mmol, 52%) as an off-white solid.
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)benzoate
  • reaction solution was diluted with H 2 O, extracted with ethyl acetate, washed with brine, and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated.
  • the mixture was purified by column chromatography to obtain the title compound (32.0 g, 40%) as a brown solid.
  • Methyl 3-((4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)benzoate (30.0 g, 98.3 mmol) and LiOH ⁇ H 2 O (8.25 g, 197 mmol) prepared in step 1 were mixed with H 2 O. (60 mL) and MeOH (120 mL) and stirred at room temperature for 12 hours. The completion of the reaction was confirmed by LC-MS, and the reaction solution was dried in vacuum, H 2 O was added, and then acidified to pH 5-6 with 0.5N-HCl (aq). The suspension was filtered with H 2 O and the filter cake was dried under vacuum to give the title compound (25 g, 95%) as a brown solid.
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((5-(3-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl)amino)benzoate
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl)amino)benzoate
  • reaction solution was filtered through ethyl acetate, and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was slurried with MTBE at room temperature for 1 hour and filtered through MTBE. The filter cake was dried under vacuum to obtain the title compound (16.5 g, 55%) as a white solid.
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((4-(pyrimidin-4-yl)phenyl)amino)benzoate
  • reaction solution was diluted with H 2 O, extracted with ethyl acetate, washed with brine, and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.30 g, 43%) as a yellow solid.
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((5-(3-fluorophenyl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxybenzoate
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((5-(pyridazin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)benzoate
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-([2,5'-bipyrimidine]-2'-ylamino)benzoate
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (300 mL), extracted with EA (60 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (300 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (3 g, 49.3%) as a yellow solid.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (300 mL), extracted with EA (60 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (300 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.1 g, 44.8%) as a yellow solid.
  • Step 3 Synthesis of methyl 3-((3-nitro-4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)benzoate
  • reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (300 mL), extracted with EA (60 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (300 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (800 mg, 44.9%) as a light yellow solid.
  • Step 4 Synthesis of 3-((3-nitro-4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)benzoic acid
  • reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (300 mL), extracted with EA (60 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (300 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (2.4 g, 38.96%) as a yellow solid.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (300 mL), extracted with EA (60 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (300 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to give the title compound (1.4 g, 72.27%) as a yellow color.
  • Step 3 Synthesis of methyl 3-((3-methoxy-4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)benzoate
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (300 mL), extracted with EA (60 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (300 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.1 g, 47.21%) as a light yellow solid.
  • Step 4 Synthesis of 3-((3-methoxy-4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)benzoic acid
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (100 mL), extracted with EA (60 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (100 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (3.10 g, 92.50%) as a brown solid.
  • Step 2 Synthesis of methyl 3-((5-(6-fluoropyridin-2-yl)pyrimidin-2-yl)amino)benzoate
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (200 mL), extracted with EA (80 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (200 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (3.8 g, 71.96%) as a brown solid.
  • reaction mixture was acidified to pH 2 with 2N-HCl (aq) (80 mL), then extracted with EA (40 mL x3), and the combined organic layers were washed with brine (80 mL x3) and washed with Na 2 SO 4 It was dried and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (3.2 g, 88.89%) as a brown solid.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (100 mL), extracted with EA (60 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (100 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.4 g, 88.60%) as a brown solid.
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-(dimethylamino)-5-((4-(pyrazin-2-yl)phenyl)amino)benzoate
  • Step 2 Synthesis of 2-(dimethylamino)-5-((4-(pyrazin-2-yl)phenyl)amino)benzoic acid
  • Step 1 Synthesis of ethyl 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-((5-(pyridazin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)benzoate
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water, extracted with DCM, and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by MPLC. The crude mixture was solidified using EA and hexane to give the title compound (388 mg, 40%) as a brown solid.
  • Step 2 Synthesis of 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-((5-(pyridazin-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)benzoic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1s,4s)-4-((6-phenylpyridazin-3-yl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of (1s,4s)-4-((6-phenylpyridazin-3-yl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of ethyl 3-aminoadamantane-1-carboxylate hydrochloride
  • Step 2 Synthesis of ethyl 3-((6-chloropyridazin-3-yl)amino)adamantane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of ethyl 3-((6-phenylpyridazin-3-yl)amino)adamantane-1-carboxylate
  • reaction solution was diluted with H 2 O, extracted with ethyl acetate, washed with brine, and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography and prep-HPLC to obtain the title compound (800 mg, 40%) as a white solid.
  • Step 4 Synthesis of 3-((6-phenylpyridazin-3-yl)amino)adamantane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 3-((4-phenylpiperazin-1-yl)methyl)benzoate
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (300 mL), extracted with EA (60 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (300 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.9 g, 61.29%) as a yellow solid.
  • Step 2 Synthesis of methyl 3-(4-(pyridazin-3-yl)phenoxy)benzoate
  • Step 2 Synthesis of methyl 3-((5-(pyrimidin-4-yl)pyridin-2-yl)amino)benzoate
  • reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (100 mL), extracted with EA (30 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (100 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (800 mg, 44.9%) as a light yellow solid.
  • Step 3 Synthesis of methyl 3-((6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl)amino)benzoate
  • reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (500 mL), extracted with EA (80 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (500 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (1.1g, 30.38%) as a yellow solid.
  • Step 4 Synthesis of 3-((6-(pyridin-2-yl)pyridazin-3-yl)amino)benzoic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 5-bromo-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)benzoate
  • Step 1 Synthesis of methyl 5-bromo-2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)benzoate
  • Step 1 Synthesis of methyl 5-bromo-2-((1-methylpiperidin-4-yl)oxy)benzoate
  • Step 1 Synthesis of methyl (1R,2R)-2-((4-(pyrazin-2-yl)phenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of (1R,2R)-2-((4-(pyrazin-2-yl)phenyl)carbamoyl)cyclopropane-1-carboxylic acid
  • the organic layer was concentrated to remove DMF, acetic acid (5 mL) was added, and the mixture was refluxed and stirred at 120°C for 1.5 hours. After confirming the completion of the reaction through LC-MS, it was cooled to room temperature. After washing with saturated NaHCO 3 solution and extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The concentrated solution was purified by MPLC to obtain the title compound (190 mg, 43%) as a light yellow solid.
  • the organic layer was concentrated to remove DMF, acetic acid (5 mL) was added, and the mixture was refluxed and stirred at 120°C for 2 hours. After confirming the completion of the reaction through LC-MS, it was cooled to room temperature. After washing with saturated NaHCO 3 solution and extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The concentrated solution was separated by MPLC, slurried with dichloromethane, and filtered to obtain the title compound (16 mg, 14%) as a white solid.
  • the organic layer was concentrated to remove DMF, acetic acid (5 mL) was added, and the mixture was refluxed and stirred at 120°C overnight. After confirming the completion of the reaction through LC-MS, it was cooled to room temperature. After washing with saturated NaHCO 3 solution and extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The concentrated solution was purified by MPLC to obtain the title compound as a white solid. (45 mg, 35%) was obtained.
  • the reaction solution was washed with 5% LiCl aqueous solution, extracted with ethyl acetate, the organic layer was concentrated to remove DMF, acetic acid (5 mL) was added, and the mixture was refluxed and stirred at 120°C for 2 hours. . After confirming the completion of the reaction through LC-MS, it was cooled to room temperature. After washing with saturated NaHCO 3 solution and extraction with ethyl acetate, the organic layer was dried with MgSO 4 and concentrated. The concentrated solution was purified by MPLC to obtain the title compound (80 mg, 42%) as a beige solid.
  • the pH was adjusted to 8 using saturated NaHCO 3 solution, 1N-HCl (aq) and water, then extracted with ethyl acetate, and the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated.
  • the concentrated solution was slurried with ethyl acetate and filtered, and the obtained filter cake was freeze-dried to obtain the title compound (144 mg, 58%) as a beige solid.
  • reaction mixture was poured into water ( 150 mL), extracted with EA ( 30 mL (3-Aminopyridin-2-yl)-3-((4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)benzamide (400 mg, crude) was obtained.
  • EA 30 mL (3-Aminopyridin-2-yl)-3-((4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)benzamide (400 mg, crude) was obtained.
  • This crude product was dissolved in AcOH (10 mL) and stirred at 120 °C for 36 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, concentrated under reduced pressure, and purified by Prep-HPLC to obtain the title compound (35 mg, 17.5%) as a yellow solid.
  • Step 6 Synthesis of N-(4-(pyrazin-3-yl)phenyl)-3-(6-(trifluoromethoxy)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)aniline
  • Step 3 Synthesis of N-methyl-2-(3-((4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)phenyl)-1H-benzo[d]imidazol-6-amine
  • reaction mixture was poured into water ( 200 mL), extracted with EA ( 50 mL (2-Amino-5-(methylamino)phenyl)-3-((4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)benzamide (250 mg, crude) was obtained.
  • EA 50 mL (2-Amino-5-(methylamino)phenyl)-3-((4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)benzamide (250 mg, crude) was obtained.
  • This crude product was dissolved in AcOH (20 mL) and stirred at 90° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure, and the residue was recrystallized from MeOH to obtain the title compound (8 mg, 0.56%) as a yellow solid.
  • Step 3 Synthesis of N-benzyl-N-methyl-2-(3-((4-(pyridazin-3-yl)phenyl)amino)phenyl)-1H-benzo[d]imidazol-6-amine
  • Example 300 N-(3-(6-(difluoromethoxy)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)-5-(pyridin-2-yl)pyrazin-2-amine synthesis
  • reaction solution was purified and concentrated by MPLC, then slurried with dichloromethane and filtered to produce a beige solid as a filter cake.
  • the title compound (85 mg, 40.2%) was obtained.
  • reaction solution was purified and concentrated by MPLC, then slurried with ethyl acetate and filtered to form a white solid as a filter cake.
  • the title compound (115 mg, 54.5%) was obtained.
  • 6-(1-methyl-4-piperidyl)pyridazin-3-amine (100 mg, 0.52 mmol) and 2-(3-bromophenyl)-6-(trifluoromethyl) in dioxane (5 mL) ) -1H -benzo[ d ]imidazole (213 mg, 0.62 mmol) in a solution of Pd 2 (dba) 3 (47.6 mg, 0.052 mmol), BrettPhos (69.8 mg, 0.13 mmol) and NaOtBu (100 mg, 1.04 mmol) mmol) was added, and the reaction mixture was stirred at 150° C. in a microwave for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (200 mL), extracted with DCM (50 mL x3), and the combined organic layers were washed with brine (200 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (48 mg, 2.6%) as a yellow solid.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (50 mL), extracted with DCM (15 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (50 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (20 mg, 9.90%) as a light yellow solid.
  • Step 1 tert-Butyl methyl((6-(2-((3-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)amino)pyrimidine-5- Synthesis of 1) pyridin-3-yl) methyl) carbamate
  • reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (30 mL), extracted with DCM (10 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (30 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (700 mg, crude) as a yellow solid.
  • Step 2 5-(5-((methylamino)methyl)pyridin-2-yl)-N-(3-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl) Synthesis of phenyl)pyrimidin-2-amine
  • Step 1 Synthesis of 4'-((3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid
  • Methyl 4'-amino-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate (320 mg, 1.41 mmol) and 2-(3-bromophenyl) -1H -benzo[ [d ] Pd 2 (dba) 3 (128 mg, 0.141 mmol), Brettphos (75 mg, 0.141 mmol) and t-BuONa (269 mg, 2.82 mmol) were added to a solution of imidazole (571 mg, 1.93 mmol); The reaction mixture was stirred at 130° C. under microwave for 4 hours.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, poured into water (20 mL), extracted with DCM (10 mL x3), and the combined organic layer was washed with brine (20 mL x3), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography to obtain the title compound (110 mg, 19.30%) as a yellow solid.
  • Step 2 Synthesis of methyl 4'-((3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of 2-(3-((4-bromophenyl)sulfonyl)phenyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 4 2-(3-((4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)sulfonyl)phenyl)-6-(tri Synthesis of fluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 5 Synthesis of 2-(3-((4-(pyridazin-3-yl)phenyl)sulfonyl)phenyl)-6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 1 Synthesis of pyridazine-3-carbohydrazide
  • Benzene-1,2-diamine ( 2-2 , 3.2 g, 30 mmol) was dissolved in DMF (30 mL). 3-Nitrobenzaldehyde ( 2-3 , 5 g, 33 mmol) was added, followed by Oxone (12.8 g, 21 mmol). After the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, completion of the reaction was confirmed by HPLC analysis. The reaction was quenched with aqueous K 2 CO 3 solution (1M, 10 mL), then H 2 O (120 mL) was added dropwise to the mixture with vigorous stirring. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with H 2 O and dried to obtain the title compound ( 2-4 , 7.5 g, crude), which was used in the next step without addition.
  • Step 5 Synthesis of N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)-2-(pyridazine-3-carbonyl)hydrazine-1-carbothioamide
  • Step 6 N-(3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)-5-(pyridazin-3-yl)-1,3,4-oxadiazole-2-amine synthesis
  • N -(3-(1 H -benzo[ d ]imidazol-2-yl)phenyl)-2-(pyridazine-3-carbonyl)hydrazine-1-carbothioamide ( EDCI (72 mg, 0.37 mmol) was added to a solution of 2-8 , 100 mg, 0.25 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature under N 2 atmosphere for 16 hours. The reaction was diluted with H 2 O and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Prep-HPLC to obtain the title compound (50 mg, 56%) as a white solid.
  • Step 3 Synthesis of 3-chloro-6-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-yl)pyridazine
  • PdCl 2 (dppf) (250 mg, 0.3 mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-7-en-8-) in a flame-dried flask. 1)-1,3,2-dioxaborolane ( 3-5 , 2.1 g, 8.0 mmol), 3,6-dichloropyridazine ( 3-6 , 1.0 g, 6.7 mmol) and K 2 CO 3 (2.8 g, 20.1 mmol). The flask was emptied and refilled with N 2 . 1,4-Dioxane/H 2 O (3:1, 30 mL) was added via syringe.
  • Step 4 Synthesis of 3-(1,4-dioxaspiro[4.5]decane-8-yl)pyridazine
  • Step 6 Synthesis of N-(4-(pyridazin-3-yl)cyclohexyl)-3-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)aniline
  • Step 1 Synthesis of 8-(pyridazin-3-yl)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane
  • 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decane ( 4-1 , 1.4 g, 9.8 mmol), 3-bromopyridazine ( 4-2 , 2.3 g, 14.7 mmol) and K in 30 mL of DMF
  • a mixture of 2 CO 3 (2.7 g, 19.6 mmol) was stirred at 100° C. for 16 hours and monitored by TLC. After the reaction was complete, the mixture was cooled and 100 mL of water was added. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound ( 4-3 , 2.5 g, crude), which was used without further purification.
  • Step 3 1-(pyridazin-3-yl)-N-(3-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)phenyl)piperidine-4- synthesis of amines
  • Example 312 5-(5-((dimethylamino)methyl)pyridin-2-yl)-N-(3-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazole-2- Synthesis of 1) phenyl) pyrimidin-2-amine
  • Example 317 6-(piperidin-4-yl)-N-(3-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2yl)phenyl)piperazine-3- synthesis of amines

Abstract

본 발명은 융합 헤테로아릴 유도체의 항 바이러스 용도에 관한 것이다. 본 발명의 융합 헤테로아릴 유도체는 ANO6에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환의 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

헤테로아릴 유도체 화합물의 항바이러스 용도
본 발명은 헤테로아릴 유도체 화합물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 ANO6 억제 활성을 갖는 헤테로아릴 유도체 화합물의 항바이러스 용도에 관한 것이다.
코로나 바이러스는 바이러스 외피를 숙주 세포와 결합하여 바이러스 게놈을 숙주 세포로 전달하는 외피 RNA 바이러스이며, 중증 급성 호흡기 증후군 코로나 바이러스 2(SARS-CoV-2), 코로나 바이러스 감염증(COVID-19)의 원인 물질이다. 베타-코로나 바이러스(β-Coronavirus) 속에 속하는 코로나 바이러스는 비리온 외피를 가지고 있으며, 클래스 I 바이러스 융합 단백질인 스파이크(S) 당단백질을 가지고 있다. SARS-CoV-2의 S 단백질은 세포 친화성의 주요 결정 인자이며 막 융합 과정의 초기 단계를 구성하는 숙주 세포의 바이러스 진입 수용체인 안지오텐신 전환효소 2(ACE2)에 대한 결합을 매개한다. 그러나, 바이러스와 숙주 세포막 융합 과정은 아직 완전히 밝혀지지 않았다.
TMEM16F로 알려진 아녹타민-6(ANO6)은 Ca2+-활성화 Cl-채널 (CACC) 및 Ca2+ 의존성 인지질 스크렘블레이즈로서 기능하는 세포막 단백질이다. 포스파티딜세린은 음이온성 인지질로, 주로 정상 조건에서 대부분 세포막의 내부 소엽에서 발견된다. 원형질막의 외부 표면에서 포스파티딜세린의 노출은 혈소판 응집, 선천적 면역 및 세포 사멸과 같은 다양한 생리학적 및 병리학적 역할을 한다. 이러한 포스파티딜세린의 세포 표면에서의 외부화는 막의 포스파티딜세린의 비대칭을 만드는 지질 플립파아제의 비활성화 또는 음이온성 인지질의 전위를 향상시키는 ANO6과 같은 인지질 스크렘블레이즈의 활성화에 의해 매개된다. 특히, 많은 연구에서 포스파티딜세린의 세포 표면 노출이 포유류 세포막뿐 아니라 막 융합과 관련되어 있음이 밝혀졌는데, 근관 형성과 같은 포유동물 세포막뿐 아니라 바이러스 외피와 숙주 세포막 사이의 막 융합과 연관되어 바이러스가 숙주 세포로 들어가는 것을 촉진한다.
따라서, 아녹타민-6 활성 저해제 개발을 통해 아녹타민-6의 이온 채널 및 인지질 스크렘블레이즈로서의 기능이 관여하는 바이러스 감염 질환 또는 바이러스 감염 관련 질환을 효과적으로 개선 또는 치료할 수 있는 의약품의 개발이 요구된다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 숙주 세포막에서 ANO6 매개 포스파티딜세린의 외부화가 외피 바이러스의 침입에 관여한다는 것을 발견하였고, 아녹타민-6 활성 저해제의 항 바이러스 용도에 관하여 본 발명을 완성하였다.
선행기술문헌
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본 발명의 목적은 신규한 구조의 헤테로아릴 유도체 화합물의 의약용도를 제공하는 것으로서, 구체적으로 상기 헤테로아릴 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환의 치료 또는 예방 용도 또는 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환의 치료 또는 예방방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 헤테로아릴 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 바이러스 오염 대상체의 소독 또는 살균용 조성물, 상기 화합물을 이용한 바이러스 오염 대상체의 소독 또는 살균 용도 또는 상기 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 오염 대상체의 살균 또는 소독방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 구체예는 ANO6 활성을 억제하는 특정 구조를 갖는 헤테로아릴 유도체 화합물의 새로운 의약용도를 제공한다.
헤테로아릴 유도체 화합물의 의약용도
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 의약용도를 제공한다:
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
고리 X는 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -벤질, -C1-6할로알킬, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CRY 또는 N이고;
RY는 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, -S(=O)2-C1-6알킬, -할로, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 단일 고리 또는 다중 고리이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
L은 -CH2-, -NRL-, -C≡C-NRL, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NRL-, -NRLC(=O)-, -S-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NRL-, 또는 -NRL-S(=O)2-이고;
RL은 -H 또는 -C1-6알킬이고;
Z는 -H, -C1-6알킬, -CN, -C2알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 -C2알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -벤질이고;
Rc는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -(CH2)n-Re, -벤질, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
Rd는 -H, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NH-C3-6사이클로알킬, 또는 -NH-아릴이고;
Re는 -C1-6아미노알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐은 단일 고리 또는 다중 고리이고, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000002
는 아래 범위일 수 있다:
고리 X는 5원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5원 헤테로아릴 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
Y1 및 Y4는 각각 독립적으로 CRY이고 Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CRY 또는 N이다 {단, 고리 X가 퓨란, 싸이오펜, 또는 싸이아졸인 경우 Y2 및 Y3 중 어느 하나는 N임}.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000003
는 예시적으로 아래 범위일 수 있다:
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000004
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000005
,
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,
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,
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, 또는
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000067
이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 L은 예시적으로 아래 범위일 수 있다:
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000068
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000069
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,
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,
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, 또는
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000082
이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 고리 A는 예시적으로 아래 범위일 수 있다:
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000083
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000084
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Figure PCTKR2023013967-appb-img-000085
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,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000092
, 또는
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000093
이다.
A1 내지 A4는 각각 독립적으로 CR 또는 N이고;
R은 -CF3, -N(CH3)(CH3), -OH, -OCH3, -OCH2CH2-N(CH3)(CH3), -할로,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000094
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000095
, 또는
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000096
이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 고리 B는 예시적으로 아래 범위일 수 있다:
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000097
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000098
,
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,
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,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000120
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000121
, 또는
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000122
이고;
R은 -메틸, -NO2, -NH2, -OCH3, -OH, 또는 -할로이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 Z는 예시적으로 아래 범위일 수 있다:
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000123
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000124
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000125
,
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,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000127
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000128
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000129
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000130
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000131
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000132
,
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,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000134
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000135
,
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,
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,
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,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000139
,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
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,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000160
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000161
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000162
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000163
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000164
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000165
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000166
, 또는
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000167
이고;
R은 -H, -메틸, -CF3, -CN, -CH2-NH(CH3), -CH2-N(CH3)(CH3), -OCH3, -OH, -C(=O)-CH3, -C(=O)-OCH3, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-t-부틸, -할로, 또는
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000168
이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 Re는 예시적으로 아래 범위일 수 있다:
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000169
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000170
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000171
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000172
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000173
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000174
,
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,
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,
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,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000178
,
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000179
, 또는
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000180
이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물일 수 있다:
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000181
상기 화학식 1-1에서,
X1은 CR1R2, NR3, O, 또는 S이고;
X2는 CR4 또는 N이고;
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이고;
Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CRY 또는 N이고;
RY는 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -S(=O)2-C1-6알킬, -할로, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 단일 고리 또는 다중 고리이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
L은 -CH2-, -NRL-, -C≡C-NRL, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NRL-, -NRL-C(=O)-, -S-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NRL-, 또는 -NRL-S(=O)2-이고;
RL은 -H 또는 -C1-6알킬이고;
Z는 -H, -CN, -C2알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 -C2알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -O-(CH2)n-Re, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -벤질이고;
Rc는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -(CH2)n-Re, -벤질, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
Rd는 -H, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NH-C3-6사이클로알킬, 또는 -NH-아릴이고;
Re는 -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000182
는 아래 범위일 수 있다:
X1은 NR3 또는 O이고;
X2는 CR4 또는 N이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이고;
Y1 및 Y4는 각각 독립적으로 CRY이고 Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CRY 또는 N이고 {단, 고리 X1이 S인 경우 Y2 및 Y3 중 어느 하나는 N이고, 고리 X1이 O이고 X2는 CR4인 경우 Y2 및 Y3 중 어느 하나는 N임};
RY는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -S(=O)2-C1-6알킬, -할로, 또는 5-6원 헤테로아릴이다 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음}.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 고리 A는 아래 범위일 수 있다:
고리 A는 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 사이클로알킬이다 {여기서, 상기 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6할로알킬, -NO2, -NRaRb, -ORc, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]}.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 L은 아래 범위일 수 있다:
L은 -NRL-, -C≡C-NRL, -O-, 또는 -S(=O)2-이고;
RL은 -H 또는 -C1-6알킬이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 고리 B는 아래 범위일 수 있다:
고리 B는 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬이다 {여기서, 상기 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -NO2, -NRaRb, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음}.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 Z는 아래 범위일 수 있다:
Z는 -CN, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬이다 {여기서, 상기 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있고 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음], 고리 B가 페닐, 6원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로사이클로알킬인 경우 Z는 L에 대해 p-위치에 결합함 }.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 표 1에 나열된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
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Figure PCTKR2023013967-appb-img-000198
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000199
본 발명에 있어서, "알킬"은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C1-6알킬"은 탄소 원자를 1 내지 6 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있고, "C1-4알킬"은 탄소 원자를 1 내지 4 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있으며, "C1-3알킬"은 탄소 원자를 1 내지 3 개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 또는 3급(tert)-부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 본 명세서에서 "사이클로알킬"과 교환적으로 사용될 수 있으며, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "알콕시"는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서, 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 예를 들어, "C1-6알콕시"는 C1-6의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있고, "C1-4알콕시"는 C1-4의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-4알킬)을 의미할 수 있으며, "C1-3알콕시"는 C1-3의 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-3알킬)을 의미할 수 있다. 일 예로서, 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소부톡시(isobutoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), 또는 tert-부톡시(tert-butoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "할로"는 F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 발명에 있어서, "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 할로알킬의 예로는 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 F, Cl, Br, 또는 I로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "하이드록시알킬"은 하이드록시(OH)로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 상기 하이드록시알킬의 예로는 하나 이상의 -OH로 독립적으로 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 또는 n-부틸을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "아미노알킬"은 아미노(NR'R")로 치환된 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬(탄화수소)을 의미할 수 있다. 여기서, R' 및 R"은 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, 및 N 보호기(예를 들어, Boc)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R' 및 R"은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 발명에 있어서, "사이클로알킬"은 고리 내에 헤테로 원자(N, O, P, P(=O), 또는 S 등)를 포함하지 않는 탄화수소 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 사이클로알케닐로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다.
본 발명에 있어서, "헤테로사이클로알킬"은 고리 내에 N, O, P, P(=O), 및 S로부터 선택된 1 이상을 함유하는 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 여기서, 불포화된 경우, 헤테로사이클로알켄으로 지칭될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일 고리이거나, 스파이로(spiro) 고리, 다리(bridged) 고리 또는 융합(fused) 고리와 같은 다중 고리일 수 있다. 또한, "3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬"은 고리를 형성하는 원자를 3 내지 12 개 포함하는 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스파이로[3.3]헵탄, (1r,5s)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1r,4r)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, "아렌"은 방향족 탄화수소 고리를 의미할 수 있다. 아렌은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있다. 아렌의 고리 형성 탄소수는 5 이상 30 이하, 5 이상 20 이하, 또는 5 이상 15 이하일 수 있다. 아렌의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 플루오렌, 안트라센, 페난트렌, 바이벤젠, 터벤젠, 쿼터벤젠, 퀸크벤젠, 섹시벤젠, 트라이페닐렌, 피렌, 벤조 플루오란텐, 크리센 등을 예시할 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 명세서에서 상기 "아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "헤테로아렌"은 이종 원소로 O, N, P, Si, 및 S 중 1 개 이상을 포함하는 고리일 수 있다. 헤테로아렌은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있다. 헤테로아렌의 고리 형성 탄소수는 2 이상 30 이하 또는 2 이상 20 이하일 수 있다. 헤테로 아렌은 단환식 헤테로 아렌 또는 다환식 헤테로 아렌일 수 있다. 다환식 헤테로아렌은 예를 들어, 2 환 또는 3 환 구조를 갖는 것일 수 있다. 헤테로아렌의 예로는 싸이오펜, 퓨린, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 싸이아졸, 옥사졸, 아이소싸이아졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리딘, 비피리딜, 트라이아진, 아크리딜, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 페녹사진, 프탈라진, 피리미딘, 피리도 피리미딘, 피리도 피라진, 피라지노 피라진, 아이소퀴놀린, 인돌, 카바졸, 이미다조피리다진, 이미다조피리딘, 이미다조피리미딘, 피라졸로피리미딘, 이미다조피라진 또는 피라졸로피리딘, N-아릴카바졸, N-헤테로아릴카바졸, N-알킬카바졸, 벤조옥사졸, 벤조이미다졸, 벤조싸이아졸, 벤조카바졸, 벤조싸이오펜, 다이벤조싸이오펜, 싸이에노싸이오펜, 벤조퓨란, 페난트롤린, 아이소옥사졸, 옥사다이아졸, 싸이아다이아졸, 벤조싸이아졸, 테트라졸, 페노싸이아진, 다이벤조실롤 및 다이벤조퓨란 등이 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 상기 헤테로아렌은 토토머(tautomer) 구조가 가능할 경우 토토머를 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서 헤테로아렌은 또한 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 아렌 고리 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 헤테로아렌을 포함하는 바이사이클릭 헤테로사이클로-아렌을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 상기 "헤테로아렌"에서 수소 원자 하나를 제거한 잔기를 "헤테로아릴"로 지칭한다.
본 발명에 있어서, "토토머(tautomer)"는 서로 평형 상태에 있고 양성자의 이동에 의해서 분자의 구조가 변환되는 이성질체를 의미한다.
본 발명에 있어서, "입체 이성질체(stereoisomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 입체적으로 다른 화합물을 의미한다. 본 명세서에서 입체 이성질체는 광학 이성질체(optical isomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 부분입체 이성질체(diasteromer), 시스(cis)/트랜스(trans) 이성질체, 회전 이성질체(rotamer), 및 회전장애 이성질체(atropisomer)를 포함하며, 이들 각각의 이성질체, 라세미, 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들어 본 발명의 화학식 1은 입체 화학구조가 특정되지 않기 때문에 화학식 1의 상기 입체 이성질체들을 포함할 수 있다. 다른 설명이 없는 한, 비대칭 탄소 원자와 연결되는 실선 결합
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000200
은 입체 중심의 절대적 배열을 나타내는 쐐기형 실선 결합
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000201
또는 쐐기형 점선 결합
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000202
을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free 엑시드)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 하이드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메테인설포네이트(메실레이트), 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 ANO6(아녹타민-6)에 대하여 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체는 ANO6(아녹타민-6)에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환에 대하여 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환은 바이러스와 관련된 질병, 장애 또는 상태가 감기, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 중동 호흡기 증후군(MERS), 및 코로나 19(COVID-19)로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 이상의 질환일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 바이러스는 RNA 바이러스일 수 있다. 구체적으로, 코로나바이러스과(Coronaviridae), 아말가바이러스과(Amalgaviridae), 비르나바이러스과(Birnaviridae), 크리소바이러스과(Chrysoviridae), 시스토바이러스과(Cystoviridae), 엔도르나바이러스과(Endornaviridae), 하이포바이러스과(Hypoviridae), 메가비르나바이러스과(Megabirnaviridae), 파티티바이러스과(Partitiviridae), 피코비르나바이러스과(Picobirnaviridae), 레오바이러스과(Reoviridae), 토티비리과(Totiviridae), 쿼드리비리과(Quadriviridae), 아르테리바이러스과(Arteriviridae), 메소니비리과(Mesoniviridae), 로이바이러스과(Roniviridae), 디시스트로바이러스과(Dicistroviridae), 이플라비리과(Iflaviridae), 마르나비리과(Marnaviridae), 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 세코바이러스과(Secoviridae), 알파플렉시바이러스과(Alphaflexiviridae), 베타플렉시바이러스과(Betaflexiviridae), 감마플렉시바이러스과(Gammaflexiviridae), 티모바이러스과(Tymoviridae), 보르나바이러스과(Bornaviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 파라믹소비리대(Paramyxoviridae), 파브도바이러스과(Phabdoviridae), 냐미비리과(Nyamiviridae), 칼리시비리과(Caliciviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 루테오바이러스과(Luteoviridae), 토가바이러스과(Togaviridae), 폐렴바이러스과(Pneumoviridae), 아레나바이러스과(Arenaviridae), 델타바이러스과(Deltaviridae), 및 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 바이러스일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물을 제공한다. 상기 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환의 종류는 위에서 언급한 바와 같다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 동물일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 일 구체예에 따르면, 본 발명은 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 헤테로아릴 유도체는 ANO6(아녹타민-6)에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 바이러스 오염 대상체에 대하여 살균 또는 소독에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "살균"이라는 용어는 바이러스를 포함하는 미생물을 죽이거나 제거하는 모든 화학적 또는 물리적 방법을 의미하며, 본 발명에서 사용되는 "소독"이라는 용어는 바이러스를 포함하는 해로운 미생물을 죽이거나 활성을 억제하도록 하는 모든 처리를 의미한다. 상기 "바이러스 오염 대상체"는 인간을 포함하는 동물일 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법, 살균 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 헤테로아릴 유도체 화합물은 ANO6에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 헤테로아릴 유도체 화합물은 ANO6에 대해 우수한 억제 활성을 나타내므로, 상기 바이러스 오염 대상체의 살균 및 소독에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실험예 1에서 실시예 화합물 20, 24 투여군의 시험결과(Inhibition rate)에 대한 그래프이다.
도 2는 실험예 1에서 실시예 화합물 25, 1 투여군의 시험결과(Inhibition rate)에 대한 그래프이다.
도 3은 실험예 1에서 실시예 화합물 27, 28 투여군의 시험결과(Inhibition rate)에 대한 그래프이다.
도 4는 실험예 1에서 실시예 화합물 23, 58, 45 투여군의 시험결과(Inhibition rate)에 대한 그래프이다.
도 5는 실험예 1에서 실시예 화합물 21 투여군의 시험결과(Inhibition rate)에 대한 그래프이다.
도 6은 실험예 1에서 실시예 화합물 52, 223 투여군의 시험결과(Inhibition rate)에 대한 그래프이다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
[제조예] 주요 중간체 화합물의 제조
방법 a. 스즈키 반응을 이용한 아민 유도체의 제조(formula II-a)
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000203
제조예 1: 5-(4-메틸싸이오펜-3-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000204
(4-메틸싸이오펜-3-일)보론산 (902 mg, 6.35 mmol), 5-브로모피리미딘-2-아민 (850 mg, 4.88 mmol), Pd(PPh3)4 (282 mg, 0.244 mmol) 및 K2CO3 (2.03g, 14.65 mmol)를 H2O (80 mL)와 DMF (10 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 리액터에서 110 ℃, 35 분 동안 교반하였다. 셀라이트 여과를 통해 Pd를 제거한 후, Brine 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 에틸아세테이트와 헥산으로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 베이지색 고체인 표제 화합물 (496 mg, 53 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (s, 2H), 7.48 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
제조예 2: 5-(피리미딘-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000205
4-클로로피리미딘 염산염 (2 g, 13.25 mmol), (6-아미노피리딘-3-일)보론산 (2.2 g, 15.9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0.485 g, 0.66 mmol) 및 K2CO3 (11 g, 79.5 mmol)를 H2O (13 mL)와 1,4-다이옥산 (26 mL)에 녹인 후, 110 ℃에서 17 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트 여과를 통해 Pd를 제거한 후, Brine 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제한 뒤, 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 회색 고체인 표제 화합물 (877 mg, 38 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 1.3, 5.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
제조예 3: 5-(4-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000206
2-브로모-4-플루오로피리딘 (5 g, 28.4 mmol), (2-아미노피리미딘-5-일)보론산 (4.7 g, 34.1 mmol), Pd(PPh3)4 (1.64 g, 1.42 mmol) 및 K2CO3 (11.8 g, 85.2 mmol)를 H2O (30 mL)와 1,4-다이옥산 (60 mL)에 녹인 후, 100 ℃에서 6 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트 여과를 통해 Pd를 제거한 후, Brine 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 베이지색 고체인 표제 화합물 (3.84 g, 71 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (s, 2H), 8.64-8.60 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 2.3, 11.2 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.10 (s, 2H).
제조예 4: 5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000207
2-브로모피리딘 (1.7 mL, 18.0 mmol), (2-아미노피리미딘-5-일)보론산 (2.08 g, 15.0 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.05 g, 1.5 mmol) 및 Na2CO3 (4.77 g, 45.0 mmol)를 H2O (18.75 mL)와 1,4-다이옥산 (56.25 mL)에 녹인 후, 110 ℃에서 23 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 농축하였다. 농축된 용액을 Brine 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (1.71 g, 66.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 2H), 8.61-8.58 (m, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.97 (s, 2H).
제조예 5: 4-(피리딘-2-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000208
2-브로모피리딘 (1.16 mL, 12 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.19 g, 10 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.70 g, 1 mmol) 및 Na2CO3 (3.18 g, 30 mmol)를 H2O (12.5 mL)와 1,4-다이옥산 (37.5 mL)에 녹인 후, 100 ℃에서 21 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트와 MgSO4 여과를 통해 Pd와 H2O를 제거한 후, 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하여 오렌지색 고체인 표제 화합물 (1.57 g, 92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54-8.51 (m, 1H), 7.81-7.72 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 2H), 5.44 (s, 2H).
제조예 6: 4-(피리미딘-5-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000209
5-브로모피리미딘 (1.91 g, 12 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.19 g, 10 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.70 g, 1 mmol) 및 Na2CO3 (3.18 g, 30 mmol)를 H2O (12.5 mL)와 1,4-다이옥산 (37.5 mL)에 녹인 후, 100 ℃에서 16 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트와 MgSO4 여과를 통해 Pd와 H2O를 제거한 후, 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하여 연한 갈색 고체인 표제 화합물 (1.50 g, 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 9.01 (s, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 6.71-6.66 (m, 2H), 5.49 (s, 2H).
제조예 7: 4-(피리딘-4-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000210
4-브로모피리딘 염산염 (2.33 g, 12 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.19 g, 10 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.70 g, 1 mmol) 및 Na2CO3 (3.18 g, 30 mmol)를 H2O (12.5 mL)와 1,4-다이옥산 (37.5 mL)에 녹인 후, 100 ℃에서 16 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트와 MgSO4 여과를 통해 Pd와 H2O를 제거한 후, 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하여 연한 갈색 고체인 표제 화합물 (1.16 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49-8.47 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 4H), 6.69-6.64 (m, 2H), 5.53 (s, 2H).
제조예 8: 6-페닐피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000211
6-클로로피리다진-3-아민 (50.0 g, 386 mmol), 페닐보론산 (70.6 g, 579 mmol), XPhos (73.6 g, 154 mmol) 및 Na2CO3 (69.5g, 656 mmol)를 H2O (25 mL)와 1,4-다이옥산 (250 mL)에 녹인 용액을 탈기하고 N2로 퍼징하였다. 혼합 용액에 Pd2(dba)3 (21.2 g, 23.2 mmol)을 첨가하고 100 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, H2O (500 mL)으로 씻어주고 에틸아세테이트 (250 mL x 4)로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (35.0 g, 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H).
제조예 9: 4-(피리다진-3-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000212
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (63.8 g, 291 mmol)과 3-클로로피리다진 (30.0 g, 262 mmol) 및 Cs2CO3 수용액 (30 M, 29.1 mL, 873 mmol)을　톨루엔 (180 mL),　H2O (40 mL) 및　EtOH (60 mL)에 녹인 후 Pd(dppf)Cl2 (6.39 g, 8.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합 용액을 탈기하고 N2로 퍼징한 후, 110 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, H2O (100 mL)와 에틸아세테이트 (100 mL)로 희석하고 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 진공으로 건조하여 검은색 고체인 표제 화합물 (42.0 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H).
제조예 10: 5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000213
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (199.0 mg, 0.9 mmol)와 3-클로로피리다진 (114.5 mg, 1.0 mmol) 및　Cs2CO3 (963.2 mg, 3.0 mmol)를 톨루엔 (3 mL),　H2O (0.7 mL) 및　EtOH (1 mL)에 녹인 후, Pd(dppf)Cl2 (5.17 mg, 0.04 mmol)을 첨가하고 110 ℃에서 16 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 셀라이트 여과를 통해 Pd를 제거하고 농축하였다. 농축된 혼합물을 MPLC로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 (41 mg, 24%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (dd, J = 1.4, 4.9 Hz, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 1.5, 8.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.9, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H).
제조예 11: [2,5'-바이피리미딘]-2'-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000214
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민 (5.2 g, 23.7 mmol)와 2-클로로피리미딘 (2.8 g, 24.9 mmol) 및 K2CO3 (9.8 g, 71.1 mmol)를 1,4-다이옥산 (40 mL)과　H2O (10 mL)에 녹인 후, Pd(dppf)Cl2 (867 mg, 1.18 mmol)를 첨가하고 90 ℃에서 64 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축한 후, 잔류물을 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하였다. MPLC로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (520 mg, 13%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (dd, J = 1.3, 4.8 Hz, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.15 (dd, J = 1.3, 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 1H), 7.14 (s, 2H).
제조예 12: 5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000215
5-브로모피리딘-2-아민 (900 mg, 5.2 mmol)과 (3-플루오로페닐)보론산 (873 mg, 6.24 mmol) 및 K2CO3 (2.2 g, 15.6 mmol)를 DMF (10.4 mL)와 H2O (10.4 mL)에 녹인 후, Pd(PPh3)4 (301 mg, 0.26 mmol)를 첨가하고 140 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Brine으로 씻어내고 Na2SO4로 건조 및 농축한 후, 컬럼 크로마토그래프로 정제하였다. 잔류물을 MTBE로 상온에서 1 시간 동안 슬러리화고 MTBE로 여과하였다. 필터케이크를 진공으로 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물 (18.8 g, 35%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H).
제조예 13: 4-(피리미딘-4-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000216
단계 1: 4-클로로피리미딘의 합성
피리미딘-4-올 (10.0 g, 104 mmol)을 POCl3 (100 mL, 1.08 mol)에 녹이고 압력 플라스크에서 100 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 POCl3를 제거하고 에틸아세테이트를 천천히 첨가하고 30분 교반한 후, 에틸아세테이트로 여과하였다. 필터케이크를 진공으로 건조하여 갈색 고체인 표제 화합물 (3.5 g, 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.60 Hz, 1H).
단계 2: 4-(피리미딘-4-일)아닐린의 합성
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (3.79 g, 17.3 mmol)과 4-클로로피리미딘 (1.80 g, 15.7 mmol) 및 Cs2CO3 (20.5 g, 62.9 mmol)를 톨루엔 (12 mL),　H2O (3.6 mL) 및 EtOH (4 mL)에 녹인 후, Pd(dppf)Cl2 (575 mg, 0.786 mmol)를 첨가하였다. 혼합 용액을 100 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결 확인 후, H2O와 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Brine으로 씻어내고 Na2SO4로 건조 및 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (1.7 g, 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.83-7.79 (m, 1H), 6.65 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H).
제조예 14: 4-(6-플루오로피리다진-3-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000217
단계 1: 3-클로로-6-플루오로피리다진의 합성
플라스크에서 피리딘/HF (200 mL)에 피리딘 (100 mL)을 -30 ℃에서 천천히 가하고, 같은 온도에서 15분 동안 교반하였다. 그 후 피리딘 (100 mL)에 용해된 tert-부틸 나이트라이트 (19.2 g, 185.26 mmol)을 -30 ℃에서 상기 용액제 적가하고, 같은 온도에서 추가로 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (2000 mL)에 첨가한 후, EA (200 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (2000 mL x3)으로 씻고, Na2SO4로 건조하고 갑압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (6 g, 48.88%)을 얻었다.
MS: m/z = 133 (M+1, ESI+).
단계 2: 4-(6-플루오로피리다진-3-일)아닐린의 합성
3-클로로-6-플루오로피리다진 (3 g, 22.64 mmol)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (6.47 g, 29.53 mmol)가 용해된 다이옥산/H2O (40 mL/8 mL) 용액에 Na2CO3 (12.95 g, 45.30 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.61 g, 2.26 mmol)을 가하였다. 그 후 반응 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 N2 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 물 (200 mL)을 부은 후, EA (50 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (200 mL x3)로 씻고, Na2SO4로 건조하고 갑압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (3.52 g, 82.24%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 (dd, J=9.3, 7.5 Hz, 1H), 7.91-7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J=9.3, 1.7 Hz, 1H), 6.71-6.62 (m, 2H), 5.62 (s, 2H).
MS: m/z = 190 (M+1, ESI+).
제조예 15: 4-(4-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000218
단계 1: 3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리다진의 합성
POCl3 (40 mL) 내의 4-(트라이플루오로메틸)피리다진-3(2H)-온 (4 g, 24.38 mmol) 혼합물에 DMF (0.5 mL)를 가하고, 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 얼음물 (400 mL)을 부은 후, DCM (50 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Brine (200 mL x3)으로 씻어내고, Na2SO4로 건조하고 갑압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (3 g, 67.87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
MS: m/z = 183 (M+1, ESI+).
단계 2: 4-(4-(트라이플루오로메틸)피리다진-3-일)아닐린의 합성
다이옥산/H2O (60 mL/12 mL) 내의 3-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리다진 (3 g, 16.44 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (4.38 g, 21.47 mmol)의 혼합물에 Cs2CO3 (16.19 g, 49.64 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.92 g, 1.64 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 물 (500 mL)을 부은 후, EA (100 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 Brine (500 mL x3)으로 씻어내고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (3 g, 76.92%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.76-6.57 (m, 2H), 5.57 (s, 2H).
MS: m/z = 240 (M+1, ESI+).
제조예 16: 메틸 6-(4-아미노페닐)피리다진-4-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000219
단계 1: 6-(4-아미노페닐)피리다진-4-카르복실산의 합성
다이옥산/H2O (500mL/100mL) 내의 메틸 6-클로로피리다진-4-카르복실레이트 (6 g, 34.77 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (9.14 g, 41.72mmol)의 용액에 Cs2CO3 (33.98 g, 104.31 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.26 g, 1.74 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (500 mL)에 부은 후, EA (80 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (500 mL x3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (12.1g, crude)을 얻었다.
MS: m/z = 216 (M+1, ESI+).
단계 2: 메틸 6-(4-아미노페닐)피리다진-4-카르복실레이트의 합성
0 ℃에서 MeOH (200 ml) 내의 6-(4-아미노페닐)피리다진-4-카르복실산 (12.1 g, 56.28 mmol) 용액에 SOCl2 (13.39g, 112.56mmol)를 적가한 다음, 반응 혼합물을 70 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3 수용액 (500 mL)으로 pH 8로 만든 다음, EA (80 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (400 mL x3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (4 g, 31.05%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
MS: m/z = 230 (M+1, ESI+).
제조예 17: 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000220
H2O/톨루엔/EtOH (3mL/12mL/6mL) 내의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (500 mg, 2.3 mmol), 5-브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘 (593 mg, 2.3 mmol) 용액에 Cs2CO3 (1.9 g, 5.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (130 mg, 0.07 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고, 감압 농축하고 MPLC로 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 DCM 및 헥산을 사용하여 고화시켜 베이지색 고체인 표제 화합물 (232 mg, 38%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58-8.54 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.76-3.69 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 4H), 2.21 (s, 3H).
방법 b. 부흐발트 반응을 이용한 카르복실산 유도체의 제조 (formula III-a)
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000221
제조예 18: 3-((5-(4-메틸싸이오펜-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000222
단계 1: 메틸 3-((5-(4-메틸싸이오펜-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트의 합성
5-(4-메틸싸이오펜-3-일)피리미딘-2-아민 (490 mg, 2.56 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (661 mg, 3.07 mmol), Pd2(dba)3 (235 mg, 0.0256 mmol), BrettPhos (275 mg, 0.512 mmol) 및 Cs2CO3 (1.67 g, 5.12 mmol)를 1,4-다이옥산 (13 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 리액터에서 120 ℃, 90 분 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, Brine 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 에틸아세테이트와 헥산으로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 흰색 고체인 표제 화합물 (364 mg, 44 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.00 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.45 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.64 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
단계 2: 3-((5-(4-메틸싸이오펜-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((5-(4-메틸싸이오펜-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (350 mg, 1.08 mmol)와 LiOH·H2O (451 mg, 10.8 mmol)를 H2O (4.5 mL)와 1,4-다이옥산 (21.5 mL)에 녹인 후 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS로 반응 종결을 확인하고, 1N-HCl (aq)로 pH 3까지 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하여 Brine으로 씻어낸 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 에틸아세티이트와 헥산으로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 흰색 고체인 표제 화합물 (311 mg, 93 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.44 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.63 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34-7.32 (m, 1H), 2.29 (s, 3H).
제조예 19: 3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000223
단계 1: 메틸 3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트의 합성
5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (861 mg, 5.0 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (2.69 g, 12.5 mmol), Pd2(dba)3 (366 mg, 0.4 mmol), XPhos (405 mg, 0.85 mmol) 및 Cs2CO3 (3.26 g, 10.0 mmol)를 1,4-다이옥산 (25 mL)에 녹인 후, 110 ℃에서 19.5 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 셀라이트 여과를 통해 Pd를 제거하고 농축한다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하고 농축한 후에 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (829 mg, 54.1%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.49 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.04-8.00 (m, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
단계 2: 3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (820 mg, 0.59 mmol)와 LiOH·H2O (449 mg, 10.7 mmol)을 H2O (8.9 mL)와 THF (17.8 mL)에 녹인 후 상온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응물에 1N-HCl (aq)를 넣어 결정화하고, 여과하여 필터 케이크로 흰색 고체인 표제 화합물 (763 mg, 97.5%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.68-8.65 (m, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.92-7.87 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H).
제조예 20: 3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000224
단계 1: 메틸 3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)벤조에이트의 합성
4-(피리딘-2-일)아닐린 (1.52 g, 8.93 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (2.88 g, 13.4 mmol), Pd2(dba)3 (0.82 g, 0.89 mmol), BrettPhos (0.96 g, 1.79 mmol) 및 Cs2CO3 (11.64 g, 35.7 mmol)를 1,4-다이옥산 (45 mL)에 녹인 후, 100 ℃에서 15 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트 여과를 통해 Pd를 제거하고 농축한 후, 농축된 용액을 MPLC로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (1.36 g, 49%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73-8.71 (m, 1H), 8.61-8.59 (m, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 2: 3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)벤조에이트 (1.35 g, 4.43 mmol)와 LiOH·H2O (0.75 g, 17.74 mmol)을 H2O (15 mL)와 THF (30 mL)에 녹인 후 상온에서 117 시간 동안 교반하였다. 1N-HCl (aq)로 pH 3까지 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하여 Brine으로 씻어낸 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 MPLC로 정제하여 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (321 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.90-7.86 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H).
제조예 21: 3-((4-(피리미딘-5-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000225
단계 1: 메틸 3-((4-(피리미딘-5-일)페닐)아미노)벤조에이트의 합성
4-(피리미딘-5-일)아닐린 (1.45 g, 8.47 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (2.0 g, 9.32 mmol), Pd2(dba)3 (0.62 g, 0.68 mmol), XPhos (0.69 g, 1.44 mmol) 및 Cs2CO3 (5.52 g, 16.94 mmol)를 1,4-다이옥산 (43 mL)에 녹인 후, 100 ℃에서 16 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트 여과를 통해 Pd를 제거하고 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하고 농축한 후에 아세톤으로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (0.93 g, 36%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (s, 3H), 8.75 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.50-7.36 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 2: 3-((4-(피리미딘-5-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((4-(피리미딘-5-일)페닐)아미노)벤조에이트 (0.90 g, 2.95 mmol)와 LiOH·H2O (0.5 g, 11.8 mmol)을 H2O (10 mL)와 THF (20 mL)에 녹인 후 상온에서 64 시간 동안 교반하였다. 1N-HCl (aq)로 pH 3까지 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. Brine으로 씻어낸 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 MPLC로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (706 mg, 82%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (br s, 1H), 9.12-9.11 (m, 3H), 8.70 (s, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.49-7.33 (m, 3H), 7.26-7.20 (m, 2H).
제조예 22: 3-((4-(피리딘-4-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000226
단계 1: 메틸 3-((4-(피리딘-4-일)페닐)아미노)벤조에이트의 합성
4-(피리딘-4-일)아닐린 (1.12 g, 6.58 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (1.56 g, 7.24 mmol), Pd2(dba)3 (0.48 g, 0.53 mmol), XPhos (0.53 g, 1.12 mmol) 및 Cs2CO3 (4.29 g, 18.44 mmol)를 1,4-다이옥산 (33 mL)에 녹인 후, 100 ℃에서 16 시간 동안 환류 교반하였다. 셀라이트 여과를 통해 Pd를 제거하고 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하고 농축한 후에 아세톤으로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 흰색 고체인 표제 화합물 (0.79 g, 40%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79-8.77 (m, 1H), 8.59-8.56 (m, 2H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 3H), 7.23-7.19 (m, 2H), 3.86-3.85 (m, 3H).
단계 2: 3-((4-(피리딘-4-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((4-(피리딘-4-일)페닐)아미노)벤조에이트 (0.76 g, 2.5 mmol)와 LiOH·H2O (0.42 g, 10 mmol)을 H2O (8.5 mL)와 THF (17 mL)에 녹인 후 상온에서 40 시간 동안 교반하였다. 1N-HCl (aq)로 pH 3까지 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하여 Brine으로 씻어낸 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 에틸아세테이트와 아세톤으로 슬러리화하고 여과하여 노란색 고체인 표제 화합물 (244 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.99 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.23-8.16 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61-7.40 (m, 3H), 7.26 (d, J = 42.4 Hz, 2H).
제조예 23: 3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000227
단계 1: 메틸 3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
메틸 3-브로모벤조에이트 (35.9 g, 167 mmol), 6-페닐피리다진-3-아민 (30.0 g, 175 mmol), BrettPhos (18.0 g, 33.4 mmol) 및 Cs2CO3 (136 g, 417 mmol)를 1,4-다이옥산 (150 mL)에 녹인 용액을 탈기하고 N2로 퍼징하였다. 혼합 용액에 Pd2(dba)3 (4.58 g, 5.01 mmol)을 첨가하고 100 ℃에서 6 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응 용액을 여과하였다. 필터 케이크를 진공으로 건조하고 THF (300 mL)와 MeOH (60 mL)로 25 ℃에서 12 시간 동안 슬러리화하였다. 현탁액을 여과하고 여액을 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 (30.0 g, 98.3 mmol, 59%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.6 Hz 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 4H), 7.44-7.42 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
단계 2: 3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)벤조에이트 (20.0 g, 65.5 mmol)와 NaOH (2 M, 131 mL, 262 mmol)을 THF (100 mL)와 MeOH (20 mL)에 녹인 후 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 종결을 확인하고, 반응 용액을 진공으로 건조하고 H2O를 첨가한 후 1N-HCl (aq)로 pH 3까지 산성화하였다. 현탁액을 H2O로 여과하고 필터 케이크를 진공으로 건조하여 황백색 고체인 표제 화합물 (10.0 g, 34.3 mmol, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.08 (t, J = 9.2 Hz, 4H), 7.55-7.46 (m, 5H), 7.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
제조예 24: 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000228
단계 1: 메틸 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조에이트의 합성
메틸 3-브로모벤조에이트 (57.1 g, 265 mmol), 4-(피리다진-3-일)아닐린 (45.0 g, 263 mmol), BrettPhos (9.88 g, 18.4 mmol), Cs2CO3 (214 g, 657 mmol) 및 Pd2(dba)3 (12.0 g, 13.1 mmol)를 1,4-다이옥산 (350 mL)에 녹인 용액을 탈기하고 N2로 퍼징한 후, 90 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응 용액을 H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 Brine으로 씻어낸 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 (32.0 g, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.14-8.09 (m, 3H), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 2: 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조에이트 (30.0 g, 98.3 mmol)와 LiOH·H2O (8.25 g, 197 mmol)을 H2O (60 mL)와 MeOH (120 mL)에 녹인 후 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 종결을 확인하고, 반응 용액을 진공으로 건조하고 H2O를 첨가한 후 0.5N-HCl (aq)로 pH 5-6까지 산성화하였다. 현탁액을 H2O로 여과하고 필터 케이크를 진공으로 건조하여 갈색 고체인 표제 화합물 (25 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.98 (s, 1H), 9.12 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 8.11-8.08 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
제조예 25: 3-((5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000229
단계 1: 메틸 3-((5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트의 합성
5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-아민 (30.0 g, 158 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (31.0 g, 144 mmol), XPhos (20.6 g, 43.3 mmol), Cs2CO3 (141 g, 432 mmol)를 1,4-다이옥산 (210 mL)에 녹인 용액을 탈기하고 N2로 퍼징하였다. 혼합 용액에 Pd2(dba)3 (3.96 g, 4.32 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결 확인 후, 반응 용액을 H2O로 희석하고 현탁액을 H2O로 여과하였다. 필터케이크를 진공으로 건조하고 THF를 첨가한 후, 현탁액을 THF로 여과하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (10.0 g, 22%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.10 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67-7.43 (m, 5H), 7.20 (s, 1H), 3.86 (s, 3H).
단계 2: 3-((5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (10 g, 30.9 mmol)와 NaOH (2 M, 30.9 mL)을 THF (70 mL)와 MeOH (50 mL)에 녹인 후 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인하고, 반응 용액을 진공으로 건조하고 H2O를 첨가한 후 1N-HCl (aq)로 pH 1-2까지 산성화하였다. 현탁액을 H2O로 여과하고 필터케이크를 진공으로 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물 (5.0 g, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.50 (m, 4H), 7.42 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 1H).
제조예 26: 3-((5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000230
단계 1: 메틸 3-((5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아미노)벤조에이트의 합성
5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-아민 (20.0 g, 93.0 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (18.4 g, 97.6 mmol), XPhos (13.30 g, 27.9 mmol), Cs2CO3 (90.9 g, 279 mmol)를 1,4-다이옥산 (100 mL)에 녹인 용액을 탈기하고 N2로 퍼징하였다. 혼합 용액에 Pd2(dba)3 (2.55 g, 2.79 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응 용액을 에틸아세테이트로 여과하고 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 MTBE로 상온에서 1 시간 동안 슬러리화하고 MTBE로 여과하였다. 필터케이크를 진공으로 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물 (16.5 g, 55%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 5H), 7.17-7.12 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H).
단계 2: 3-((5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아미노)벤조에이트 (18 g, 55.8 mmol)와 NaOH (2 M, 55.8 mL)을 THF (18 mL)와 MeOH (90 mL)에 녹인 후 상온에서 8 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 종결을 확인하고, 반응 용액을 농축한 후 H2O를 첨가하였다. 잔류물을 6N-HCl (aq)로 pH 5까지 산성화하였다. 현탁액을 여과하고 필터케이크를 진공으로 건조하여 밝은 노란색 고체인 표제 화합물 (10.0 g, 58%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.33-8.32 (m, 1H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.54-7.36 (m, 5H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
제조예 27: 3-((4-(피리미딘-4-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000231
단계 1: 메틸 3-((4-(피리미딘-4-일)페닐)아미노)벤조에이트의 합성
4-(피리미딘-4-일)아닐린 (1.70 g, 9.93 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (2.14 g, 9.93 mmol), BrettPhos (1.07 g, 1.99 mmol), Cs2CO3 (8.09 g, 24.8 mmol)를 1,4-다이옥산 (15 mL)에 녹인 용액을 탈기하고 N2로 퍼징하였다. 혼합 용액에 Pd2(dba)3 (909 mg, 0.993 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. TLC 로 반응 종결 확인 후, 반응 용액을 H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 Brine으로 씻어낸 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (1.30 g, 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.74 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 2: 3-((4-(피리미딘-4-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((4-(피리미딘-4-일)페닐)아미노)벤조에이트 (1.30 g, 4.26 mmol)와 KOH (478 mg, 8.52 mmol)을 H2O (5 mL)와 EtOH (7 mL)에 녹인 후 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인하고, 반응 용액에 H2O를 첨가한 후 2-MeTHF로 추출하여 0.5N-HCl (aq)로 pH 5-6까지 산성화하였다. 혼합 용액을 2-MeTHF로 추출하고 Brine으로 씻어낸 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 CH3CN으로 상온에서 12시간 슬러리화하여 노란색 고체인 표제 화합물 (1.01 g, 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.88 (s, 1 H), 8.74 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.80 Hz, 2H).
제조예 28: 3-((5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000232
단계 1: 메틸 3-((5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤조에이트의 합성
5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-아민 (1.13 g, 6.0 mmol), 메틸 3-클로로-4-메톡시벤조에이트 (1.81 g, 9.00 mmol), XPhos (572 mg, 1.2 mmol), Cs2CO3 (3.90 g, 12.0 mmol) 및 Pd2(dba)3 (824 mg, 0.90 mmol)를 1,4-다이옥산 (50 mL)에 첨가하고 100 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응 용액에 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출한 후 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 오렌지색 고체인 표제 화합물 (1.43 g, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.76-7.59 (m, 3H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
단계 2: 3-((5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤조에이트 (706 mg, 2.00 mmol)와 LiOH·H2O (1.68 g, 40.0 mmol)을 H2O (10 mL)와 THF (20 mL)에 녹인 후 60 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 종결을 확인하고, 1N-HCl (aq)로 pH 2까지 산성화하였다. 현탁액을 H2O으로 여과하고 진공으로 건조하여 오렌지색 고체인 표제 화합물 (540 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.12 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 4H), 7.22-7.15 (m, 1H), 3.56 (s, 3H).
제조예 29: 3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000233
단계 1: 메틸 3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트의 합성
5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민 (2.34 g, 13.5 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (3.05 g, 14.2 mmol), BrettPhos (870 mg, 1.6 mmol), Cs2CO3 (11.0 g, 33.8 mmol) 및 Pd2(dba)3 (1.09 g, 1.35 mmol)를 1,4-다이옥산 (40 mL)에 첨가하고 90 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응 용액을 H2O로 희석하고 MeOH로 슬러리화하고 여과하였다. 생성된 필터케이크를 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 진공으로 건조하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (2.19 g, 53%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 1H), 9.29 (s, 2H), 9.22 (dd, J = 1.7, 5.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 1.4, 8.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 4.9, 8.6 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 1H), 7.49 (t, = 7.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
단계 2: 3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (2.18 g, 7.09 mmol)와 LiOH·H2O (1.20 g, 28.38 mmol)을 H2O (20 mL)와 THF (40 mL)에 녹인 후 60 ℃에서 13.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 종결을 확인하고, 1N-HCl (aq)로 중화하였다. 현탁액을 H2O으로 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (1.8 g, 84%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.29 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 9.25-9.21 (m, 1H), 8.50-8.46 (m, 1H), 8.33-8.28 (m, 1H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H).
제조예 30: 3-([2,5'-바이피리미딘]-2'-일아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000234
단계 1: 메틸 3-([2,5'-바이피리미딘]-2'-일아미노)벤조에이트의 합성
[2,5'-바이피리미딘]-2'-아민 (500 mg, 2.9 mmol), 메틸 3-브로모벤조에이트 (627 mg, 2.91 mmol), BrettPhos (108 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3 (2.35 g, 7.21 mmol) 및 Pd2(dba)3 (116 mg, 0.14 mmol)를 1,4-다이옥산 (60 mL)에 첨가하고 90 ℃에서 23 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응 용액에 H2O을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (180 mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.34 (s, 1H), 9.36 (s, 2H), 8.90 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.44 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.3, 8.1 Hz, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
단계 2: 3-([2,5'-바이피리미딘]-2'-일아미노)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-([2,5'-바이피리미딘]-2'-일아미노)벤조에이트 (180 mg, 0.59 mmol)와 LiOH·H2O (49 mg, 1.17 mmol)을 H2O (3 mL)와 MeOH (6 mL)에 녹인 후 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 종결을 확인하고, 1N-HCl (aq)로 pH 2까지 산성화하였다. 현탁액을 H2O으로 여과하고 생성된 필터 케이크을 H2O로 슬러리화한 후, 필터 케이크을 진공으로 건조하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (110 mg, 64%)을 얻었다.
MS: m/z = 294 (M+1, ESI+).
방법 a+b. 스즈키 반응 및 부흐발트 반응을 이용한 카르복실산 유도체의 제조 (formula III-a)
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000235
제조예 31: 3-((3-나이트로-4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000236
단계 1: 3-나이트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린의 합성
다이옥산 (50 mL) 내의 4-브로모-3-나이트로아닐린 (5 g, 23.04 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (8.78 g, 34.5 mmol) 용액에 KOAc (5.65 g, 57.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.67 g, 2.30 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (300 mL)에 부은 다음, EA (60 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (300 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (3 g, 49.3%)을 황색 고체로 얻었다.
MS: m/z = 265 (M+1, ESI+).
단계 2: 3-나이트로-4-(피리다진-3-일)아닐린의 합성
다이옥산/H2O (50mL/10mL) 내의 3-나이트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (3 g, 11.36 mmol) 및 3-브로모피리다진 (2.35 g, 14.77 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (7.40 g, 22.72 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (921 mg, 1.14 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (300 mL)에 부은 다음, EA (60 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (300 mL x3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (1.1 g, 44.8%)을 황색 고체로 얻었다.
MS: m/z = 217 (M+1, ESI+).
단계 3: 메틸 3-((3-나이트로-4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조에이트의 합성
다이옥산/DMSO (50mL/4mL) 내의 3-나이트로-4-(피리다진-3-일)아닐린 (1.1 g, 5.09 mmol) 및 메틸 3-브로모벤조에이트 (1.29 g, 6.62 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (3.02 g, 10.18 mmol), Brettphos (745 mg, 1.53 mmol) 및 Pd2(dba)3 (636 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (300 mL)에 부은 다음, EA (60 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (300 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (800 mg, 44.9%)을 얻었다.
MS: m/z = 351 (M+1, ESI+).
단계 4: 3-((3-나이트로-4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
THF/H2O (20mL/4mL) 내의 메틸 3-((3-나이트로-4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조에이트 (800 mg, 2.29 mmol) 용액에 LiOH·H2O (480 mg, 11.45 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N-HCl (aq) (30 mL)로 pH 2로 산성화한 다음, EA (10 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (30 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 (700 mg, 91.14%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.49 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 3H).
MS: m/z = 337 (M+1, ESI+).
제조예 32: 3-((3-메톡시-4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000237
단계 1: 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린의 합성
다이옥산 (50 mL) 내 4-브로모-3-메톡시아닐린 (5 g, 24.74 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (9.43 g, 37.11 mmol)의 용액에 KOAc (6.06 g, 61.87 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (898 mg, 1.21 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (300 mL)에 부은 다음, EA (60 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (300 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (2.4 g, 38.96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15-6.07 (m, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.22 (s, 12H).
MS: m/z = 250 (M+1, ESI+).
단계 2: 3-메톡시-4-(피리다진-3-일)아닐린의 합성
다이옥산/H2O (50mL/10mL) 내 3-브로모피리다진 (1.99 g, 12.53 mmol) 및 3-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.4 g, 9.64 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (6.28 g, 19.28 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (697 mg, 0.96 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (300 mL)에 부은 다음, EA (60 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (300 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 교체인 표제 화합물 (1.4 g, 72.27%)을 얻었다.
MS: m/z = 202 (M+1, ESI+).
단계 3: 메틸 3-((3-메톡시-4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조에이트의 합성
다이옥산 (20 mL) 내 3-메톡시-4-(피리다진-3-일)아닐린 (1.4 g, 6.97 mmol) 및 메틸 3-브로모벤조에이트 (1.95 g, 9.05 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4.54 g, 13.94 mmol), Brettphos (697 mg, 1.30 mmol) 및 Pd2(dba)3 (595 mg, 0.65 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (300 mL)에 부은 다음, EA (60 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (300 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (1.1 g, 47.21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.84-8.68 (m, 1H), 8.15-7.94 (m, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 6.89-6.81 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H).
MS: m/z = 336 (M+1, ESI+).
단계 4: 3-((3-메톡시-4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
THF/H2O (20mL/4mL) 내 메틸 3-((3-메톡시-4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조에이트 (1.1 g, 3.28 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (689 mg, 16.42 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N-HCl (aq) (20 mL)로 pH 2로 산성화한 다음, EA (10 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (30 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 (900 mg, 85.71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (dd, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 6.89 (dd, J=6.6, 2.1 Hz, 2H).
MS: m/z = 322 (M+1, ESI+).
제조예 33: 3-((5-(6-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000238
단계 1: 5-(6-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 합성
다이옥산/H2O (50mL/10mL) 내 2-브로모-6-플루오로피리딘 (3 g, 17.05 mmol) 및 (2-아미노피리미딘-5-일)보론산 (2.26 g, 16.23 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (10.58 g, 32.46 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.18g, 1.62mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (60 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 (3.10 g, 92.50%)을 얻었다.
MS: m/z = 191 (M+1, ESI+).
단계 2: 메틸 3-((5-(6-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트의 합성
다이옥산(80 mL) 내 5-(6-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (3 g, 15.70 mmol) 및 메틸 3-브로모벤조에이트 (3.39 g, 15.70 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (10.26 g, 31.40mmol), Brettphos (847 mg, 1.57 mmol) 및 Pd2(dba)3 (723 mg, 1.57 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (200 mL)에 부은 다음, EA (80 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (200 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 (3.8 g, 71.96%)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.22 (d, J = 24.0 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 8.53-8.41 (m, 1H), 8.15-8.01 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.18-7.08 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
MS: m/z = 325 (M+1, ESI+).
단계 3: 3-((5-(6-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
THF/H2O (50mL/10mL) 내 메틸 3-((5-(6-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (3.8 g, 11.73 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (2.46 g, 58.64 mmol) 를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N-HCl (aq) (80 mL)로 pH를 2로 산성화한 다음, EA (40 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (80 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 갈색 고체인 표제 화합물 (3.2 g, 88.89%)을 갈색 고체로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.97 (d, J = 39.6 Hz, 1H), 9.22-9.08 (m, 2H), 8.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.06 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 1H), 7.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H).
MS: m/z = 311 (M+1, ESI+).
제조예 34: 3-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000239
단계 1: 4-(6-플루오로피리딘-2-일)아닐린의 합성
다이옥산/H2O (50mL/10mL) 내 2-클로로-6-플루오로피리딘 (1 g, 7.60 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.0 g, 9.12 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4.95 g, 15.20 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (616 mg, 0.76 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (60 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 (1.4 g, 88.60%)을 얻었다.
MS: m/z = 189 (M+1, ESI+).
단계 2: 3-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)아미노)벤조에이트의 합성
다이옥산 (30 mL) 내 4-(6-플루오로피리딘-2-일)아닐린 (1.4 g, 7.45 mmol) 및 메틸 3-브로모벤조에이트 (1.92 g, 8.94 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (4.84 g, 14.90 mmol), Brettphos (403 mg, 0.75 mmol) 및 Pd2(dba)3 (687mg, 0.75mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (40 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 (1.1 g, 45.83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.04-7.95 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 9.8 Hz, 3H).
MS: m/z = 323 (M+1, ESI+).
단계 3: 3-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
THF/H2O (25mL/5mL) 내 메틸 3-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)아미노)벤조에이트 (1.1 g, 3.42 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (718 mg, 17.10mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N-HCl (aq) (40 mL)로 pH 2로 산성화한 다음, EA (15 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (60 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 (900 mg, 85.70%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.13-8.00 (m, 3H), 7.90 (ddd, J = 21.2, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.76-7.63 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.48-7.38 (m, 2H), 7.28-7.10 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H).
MS: m/z = 309 (M+1, ESI+).
제조예 35: 2-(다이메틸아미노)-5-((4-(피라진-2-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000240
단계 1: 메틸 2-(다이메틸아미노)-5-((4-(피라진-2-일)페닐)아미노)벤조에이트의 합성
1,4-다이옥산 (9 mL) 내 4-(피라진-2-일)아닐린 (150 mg, 0.88 mmol), 메틸 5-브로모-2-(다이메틸아미노)벤조에이트 (271 mg, 1.05 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (71 mg, 0.0876 mmol), Brettphos (235 mg, 0.438 mmol) 및 Cs2CO3 (563 mg, 1.75 mmol)을 가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 부은 다음, DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 EA 및 헥산을 사용하여 고화시켜 노란색 고체인 표제 화합물 (173 mg, 57%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62-8.57 (m, 1H), 8.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.72 (s, 6H).
단계 2: 2-(다이메틸아미노)-5-((4-(피라진-2-일)페닐)아미노)벤조산의 합성
H2O/THF/MeOH (1mL/3mL/1mL) 내 메틸 2-(다이메틸아미노)-5-((4-(피라진-2-일)페닐)아미노)벤조에이트 (130 mg, 0.37 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (94 mg, 2.24 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N-HCl (aq)로 pH 3으로 산성화하였다. 그런 다음 고체를 H2O를 사용하여 여과하였다. 여과물을 DCM 및 MeOH를 사용하여 고화시켜 노란색 고체인 표제 화합물 (82 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.66-8.64 (m, 1H), 8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.13-8.07 (m, 2H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 2.96 (s, 6H).
제조예 36: 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000241
단계 1: 에틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트의 합성
1,4-다이옥산 (20 mL) 내 5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민 (400 mg, 2.31 mmol), 에틸 3-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)벤조에이트 (907 mg, 2.77 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (467 mg, 0.58 mmol), Brettphos (620 mg, 1.15 mmol) 및 Cs2CO3 (1483 mg, 4.62 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 부은 다음, DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 EA 및 헥산을 사용하여 고화시켜 갈색 고체인 표제 화합물 (388 mg, 40%)을 얻었다.
MS: m/z = 420 (M+1, ESI+).
단계 2: 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
H2O/THF/MeOH (1.5mL/9mL/3mL) 내 에틸 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (387 mg, 0.95 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (240 mg, 5.73 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N-HCl (aq)로 pH 3으로 산성화한 다음, DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 여과하고 MeOH로 세척하여 노란색 고체인 표제 화합물 (285 mg, 78 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 9.24 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.38-3.11 (m, 8H), 2.84 (m, 3H).
방법 c. 기타 방법을 이용한 카르복실산 유도체의 제조 (formula III-a)
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000242
제조예 37: (1s,4s)-4-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000243
단계 1: 메틸 (1s,4s)-4-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트의 합성
3-클로로-6-페닐피리다진 (0.5 g, 2.6 mmol), 메틸 (1s,4s)-4-아미노바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트 (0.578 g, 3.4 mol)를 밀봉된 튜브에서 n-부탄올 (10 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산 (0.148 g, 13 mmol)을 첨가한 후, 150 ℃에서 72 시간 동안 환류 교반하였다. TLC 로 반응 종결 확인 후, 반응 용액을 상온에서 식히고 H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 Brine으로 씻어낸 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (170 mg, 20%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, methanol-d 4) δ 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 9.6, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 6.95 (d, J = 9.6, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.25-2.10 (m, 6H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 2H).
단계 2: (1s,4s)-4-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 (1s,4s)-4-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실레이트 (1.4 g, 4.3 mol)와 LiOH·H2O (0.541 g, 12.9 mol)을 H2O (5 mL)와 THF (10 mL)에 녹인 후 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인하고, 2N-HCl (aq)로 pH 4까지 산성화하였다. 현탁액을 H2O으로 여과한 후, 필터케이크를 진공으로 건조하여 황백색 고체인 표제 화합물 (1.05 g, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.15 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 4H), 7.00 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 6H), 1.83 (m, 2H), 1.70 (m, 2H).
제조예 38: 3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)아다만탄-1-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000244
단계 1: 에틸 3-아미노아다만탄-1-카르복실레이트 염산염의 합성
3-아미노아다만탄-1-카르복실산 염산염 (20.0 g, 86.3 mmol)을 EtOH (140 mL)에 녹인 용액에 SOCl2 (10.3 g, 86.3 mmol)을 첨가한 후, 80 ℃에서 4 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물에 석유 에터를 첨가하고 침전이 생길 때까지 감압하는 과정을 3회 반복한 후, 석유 에터로 상온에서 30 분 동안 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (21.0 g, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)아다만탄-1-카르복실레이트의 합성
3,6-다이클로로피리다진 (24.1 g, 162 mmol)을 DMF (147 mL)에 녹인 용액에 단계 1에서 제조한 에틸 3-아미노아다만탄-1-카르복실레이트 염산염 (21.0 g, 80.8 mmol) 및 K2CO3 (33.5 g, 243 mmol)을 첨가한 후 135 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 Brine으로 씻어낸 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (1.80 g, 7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 3H), 4.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.67-1.55 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)아다만탄-1-카르복실레이트의 합성
단계 2에서 제조한 에틸 3-((6-클로로피리다진-3-일)아미노)아다만탄-1-카르복실레이트 (1.80 g, 5.36 mmol)을 DME (9 mL) 및 H2O (1.8 mL)에 녹인 용액에 페닐보론산 (719 mg, 5.90 mmol) 및 Na2CO3 (2.84 g, 26.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (376 mg, 0.536 mmol)를 첨가하고 탈기와 N2로 퍼징한 후, 80 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 Brine으로 씻어낸 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였한다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피와 prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (800 mg, 40%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m 2H), 7.42-7.40 (m 1H), 6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 2.33 (s, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (q, J = 12 Hz, 3H), 1.75-1.70 (m, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.29-1.23 (m, 3H).
단계 4: 3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)아다만탄-1-카르복실산의 합성
단계 3에서 제조한 에틸 3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)아다만탄-1-카르복실레이트 (800 mg, 2.12 mmol)와 LiOH·H2O (445 mg, 10.6 mmol)를 H2O (1.6 mL)와 EtOH (3.2 mL)에 녹인 후 45 ℃에서 12 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결을 확인하고 농축하여 EtOH를 제거하였다. 잔류물을 시트르산 (aq)으로 pH 5까지 산성화하였다. 현탁액을 H2O으로 여과한 후, 필터 케이크를 진공으로 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물 (450 mg, 60%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.18-2.16 (m, 4H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.82-1.79 (s, 4H), 1.66-1.63 (m, 2H).
제조예 39: 3-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000245
단계 1: 메틸 3-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
1-페닐피페라진 (648 mg, 4.0 mmol), 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (458 mg, 2.0 mmol) 및 K2CO3 (552 mg, 4.0 mmol)를 THF (18 mL)에 녹이고 상온에서 39.5 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 슬러리화하여 여과한 후, 필터케이크를 MPLC로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (532 mg, 85%)을 얻었다.
MS: m/z = 311 (M+1, ESI+).
단계 2: 3-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)벤조산의 합성
단계 1에서 제조한 메틸 3-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)벤조에이트 (310 mg, 1.0 mmol)을 MeOH (10 mL) 및 H2O (2 mL)에 녹인 용액에 LiOH·H2O (422 mg, 10.0 mmol)을 첨가한 후 65 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 6N-HCl (aq)로 pH 6까지 중화하였다. 현탁액을 H2O로 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (221 mg, 75%)을 얻었다.
MS: m/z = 297 (M+1, ESI+).
제조예 40: 3-(4-(피리다진-3-일)페녹시)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000246
단계 1: 4-(피리다진-3-일)페놀의 합성
다이옥산/H2O (50mL/10mL) 내 (4-하이드록시페닐)보론산 (2.5 g, 18.13 mmol) 및 3-브로모피리다진 (3.75 g, 23.56 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (11.81 g, 36.26 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.31 g, 1.81 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (300 mL)에 부은 다음, EA (60 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (300 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (1.9 g, 61.29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.31 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 15.2, 5.7 Hz, 2H), 6.97-6.76 (m, 2H).
MS: m/z = 173 (M+1, ESI+).
단계 2: 메틸 3-(4-(피리다진-3-일)페녹시)벤조에이트의 합성
DCM (30 mL) 내 4-(피리다진-3-일)페놀 (1.6 g, 9.30 mmol) 및 (3-(메톡시카르보닐)페닐)보론산 (2.17 g, 12.09 mmol)의 용액에 Cu(CF3SO3)2 (6.73 g, 18.60 mmol) 및 TEA (2.82 g, 27.90 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 N2 하에 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (150 mL)에 부은 다음, DCM (30 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (150 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (650 mg, 22.41%)을 얻었다.
MS: m/z = 307 (M+1, ESI+).
단계 3: 3-(4-(피리다진-3-일)페녹시)벤조산의 합성
THF/H2O (20mL/4mL) 내 메틸 3-(4-(피리다진-3-일)페녹시)벤조에이트 (650 mg, 2.12 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (445 mg, 10.62 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N-HCl (aq) (20 mL)로 pH 2로 산성화한 다음, EA (10 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (30 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 (600 mg, 96.77%)을 얻었다.
MS: m/z = 293 (M+1, ESI+).
방법 d. 고리화 반응을 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 (formula IV-a)
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000247
제조예 41: 2-(3-브로모페닐)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000248
3-브로모벤조산 (10.0 g, 49.8 mmol) 및 4-플루오로벤젠-1,2-다이아민 (6.27 g, 49.8 mmol)을 폴리인산 (75 mL)에 녹이고 190 ℃에서 5 시간 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 상온에서 식히고 2N-KOH (aq)로 pH 9까지 염기화하였다. 현탁액을 H2O로 슬러리화하고 여과한 후, 진공으로 건조하여 보라색 고체인 표제 화합물 (10.5 g, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.2 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 4H), 7.09 (s, 1H).
제조예 42: 3-(5,6-다이클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000249
3-아미노벤조산 (411 mg, 3.0 mmol) 및 4,5-다이클로로벤젠-1,2-다이아민 (531 mg, 3.0 mmol)을 폴리인산 (10 mL)에 녹이고 200 ℃에서 1 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결을 확인한 후, 상온에서 식히고 2N-NaOH (aq)로 pH 6까지 중화하였다. 현탁액을 H2O로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축한 후, MPLC로 분리하고 에틸아세테이트와 다이에틸 에터로 슬러리화하고 여과하여 짙은 분홍색 고체인 표제 화합물 (190 mg, 68%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.70 (m, 1H), 5.37 (s, 2H).
방법 e. 스틸 반응을 이용한 아민 유도체의 제조(formula II-a)
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000250
방법 e+b. 스틸 반응 및 부흐발트 반응을 이용한 카르복실산 유도체의 제조 (formula III-a)
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000251
제조예 43: 3-((5-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000252
단계 1: 5-(피리미딘-4-일)피리딘-2-아민의 합성
톨루엔 (60 mL) 내 4-(트라이부틸스타닐)피리미딘 (4 g, 10.84 mmol) 및 5-브로모피리딘-2-아민 (1.55 g, 7.06 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (1.25 g, 1.08 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 N2 하에 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (1.10 g, 58.9%)을 얻었다.
MS: m/z = 173 (M+1, ESI+).
단계 2: 메틸 3-((5-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)벤조에이트의 합성
다이옥산/DMSO (15mL/3mL) 내 5-(피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 (1 g, 5.81 mmol) 및 메틸 3-브로모벤조에이트 (1.63 g, 7.56 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (3.79 g, 11.62 mmol), Brettphos (936 mg, 1.74 mmol) 및 Pd2(dba)3 (1.59 g, 1.74 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (800 mg, 44.9%)을 얻었다.
MS: m/z = 307 (M+1, ESI+).
단계 3: 3-((5-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)벤조산의 합성
THF/H2O (10mL/2mL) 중 메틸 3-((5-(피리미딘-4-일)피리딘-2-일)아미노)벤조에이트 (800 mg, 2.61 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (547 mg, 13.04 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N-HCl (aq) (20 mL)로 pH 2로 산성화한 다음, EA (10 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (30 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (700 mg, 91.7%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.73 (s, 1H), 9.25-9.13 (m, 1H), 9.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.48-8.28 (m, 3H), 8.11-7.96 (m, 2H), 7.54 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
MS: m/z=293 (M+1, ESI+).
제조예 44: 3-((6-(피리딘-2-일)피리다진-3-일)아미노)벤조산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000253
단계 1: 3-클로로-6-(피리딘-2-일)피리다진의 합성
톨루엔 (200 mL) 내 2-(트라이부틸스타닐)피리딘 (14 g, 38.03 mmol) 및 3,6-다이클로로피리다진 (7.4 g, 49.44 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4 (2.2 g, 1.90 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 N2 하에 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (500 mL)에 부은 다음, EA (100 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (500 mL x3)으로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 교체인 표제 화합물 (3.2 g, 43.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 19.6, 8.5 Hz, 2H), 8.05 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 2H), 7.66-7.54 (m, 1H).
MS: m/z = 192 (M+1, ESI+).
단계 2: 6-(피리딘-2-일)피리다진-3-아민의 합성
NH3·H2O (35mL) 내 3-클로로-6-(피리딘-2-일)피리다진 (3.2g, 16.7mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하여 흰색 고체인 표제 화합물 (3g, crude)을 얻었다.
MS: m/z = 173 (M+1, ESI+).
단계 3: 메틸 3-((6-(피리딘-2-일)피리다진-3-일)아미노)벤조에이트의 합성
다이옥산 (50 mL) 내 6-(피리딘-2-일)피리다진-3-아민 (2 g, 11.62 mmol) 및 메틸 3-브로모벤조에이트 (5 g, 23.23 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (7.6 g, 23.23 mmol), Brettphos (623 mg, 1.16 mmol) 및 Pd2(dba)3 (532 mg, 0.58 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (500 mL)에 부은 다음, EA (80 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (500 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (1.1g, 30.38%)을 얻었다.
MS: m/z = 307 (M+1, ESI+).
단계 4: 3-((6-(피리딘-2-일)피리다진-3-일)아미노)벤조산의 합성
THF/H2O (12mL/3mL) 중 메틸 3-((6-(피리딘-2-일)피리다진-3-일)아미노)벤조에이트 (1.1 g, 3.59 mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O (301 mg, 7.18 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N-HCl (aq) (100 mL)로 pH 2로 산성화한 다음, EA (40 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 (900 mg, 85.71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.74 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.59-8.43 (m, 2H), 8.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12-7.92 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 39.6, 7.6 Hz, 3H), 7.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H).
MS: m/z = 293 (M+1, ESI+).
방법 f. 고리화 반응(Acetic acid)을 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 (formula IV-a)
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000254
제조예 45: 2-(2-브로모피리딘-4-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000255
DCM (300 mL) 내 2-브로모아이소니코틴산 (5.00 g, 24.75 mmol) 및 TBTU (11.92 g, 37.12 mmol)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (5.67 g, 32.18 mmol) 및 DIEA (9.60 g, 74.25 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 부은 다음, DCM (50 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (200 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 N-(2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-브로모아이소니코틴아마이드 (4.4 g, 49.4%)을 얻었다. MS: m/z = 362 (M+1, ESI+). 그리고 AcOH (50 mL) 내 N-(2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-2-브로모아이소니코틴아마이드 (4.4 g, 12.22 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (3.0 g, 71.56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.78 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
MS: m/z = 343 (M+1, ESI+).
제조예 46: 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000256
DCM (300 ml) 내 3-브로모벤조산 (16.5 g, 82.09 mmol) 및 HATU (37.4 g, 98.51 mmol)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (15.17 g, 86.20 mmol) 및 DIEA (31.77 g, 246.27 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (800 mL)에 부은 다음, DCM (100 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (800 mL x3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 노란색 고체인 N-(2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-브로모벤즈아마이드 (21 g, 71.19%)를 얻었다. MS: m/z = 360 (M+1, ESI+). 그리고 AcOH (200 mL) 내 N-(2-아미노-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-브로모벤즈아마이드 (21 g, 58.50 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (16g, 80.21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H).
MS: m/z = 341 (M+1, ESI+).
방법 g. 미츠노부 반응 및 고리화 반응을 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 (Formular IV-b)
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000257
제조예 47: 2-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-브로모페녹시)-N,N-다이메틸에탄-1-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000258
단계 1: 메틸 5-브로모-2-(2-(다이메틸아미노)에톡시)벤조에이트의 합성
톨루엔 (3 mL) 내 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트 (300 mg, 1.30 mmol), 2-(다이메틸아미노)에탄-1-올 (0.13 mL, 1.30 mmol)의 용액에 PPh3 (375 mg, 1.43 mmol) 및 DIAD (0.28 mL, 1.43 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물에 부은 다음, DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 노란색 오일의 표제 화합물 (258 mg, 66%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H).
단계 2: 5-브로모-2-(2-(다이메틸아미노)에톡시)벤조산의 합성
H2O/THF (1mL/4mL) 내 메틸 5-브로모-2-(2-(다이메틸아미노)에톡시)벤조에이트 (200 mg, 0.662 mmol)의 용액에 1N NaOH (2 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N-HCl (aq)로 pH 3으로 산성화한 다음, DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 흰색 고체인 표제 화합물 (24 5mg, >100%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.87 (s, 6H).
단계 3: 2-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-브로모페녹시)-N,N-다이메틸에탄-1-아민의 합성
DCM (5 mL) 내 5-브로모-2-(2-(다이메틸아미노)에톡시)벤조산 (130 mg, 0.451 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (54 mg, 0.496 mmol)의 용액에 EDCI (95 mg, 0.496 mmol), HOBt (122 mg, 0.902 mmol) 및 TEA (0.189 mL, 1.354 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 96시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, AcOH (5 mL)를 첨가하고, 잔류물을 100 ℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq)로 세척한 다음, DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (69mg, 42%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.26 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69-7.52 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H).
제조예 48: 2-(5-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000259
단계 1: 메틸 5-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤조에이트의 합성
톨루엔 (3 mL) 내 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트 (300 mg, 1.30 mmol), 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄-1-올 (0.187 mL, 1.30 mmol)의 용액에 PPh3 (375 mg, 1.43 mmol) 및 DIAD (0.28 mL, 1.43 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부은 다음, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 brine으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 노란색 오일의 표제 화합물 (341 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47-2.21 (m, 8H), 2.14 (s, 3H).
단계 2: 5-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤조산의 합성
H2O/THF (2mL/8mL) 내 메틸 5-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤조에이트 (290 mg, 0.812 mmol)의 용액에 1N NaOH (2.4 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N-HCl (aq)로 pH 3으로 산성화한 다음, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 백색 고체인 표제 화합물 (223 mg, 80%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.11 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.33-3.05 (m, 10H), 2.79 (s, 3H).
단계 3: 2-(5-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
DCM 내 5-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)벤조산 (130 mg, 0.379 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (45 mg, 0.417 mmol)의 용액에 EDCI (80 mg, 0.417 mmol), HOBt (102 mg, 0.758 mmol) 및 TEA (0.158 mL, 1.136 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 96 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, AcOH (5 mL)를 첨가하고, 잔류물을 100 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq)로 세척한 다음, DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (67 mg, 43%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71-7.61 (m, 3H), 7.32-7.22 (m, 3H), 4.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.45-2.35 (m, 4H), 2.15 (s, 3H).
제조예 49: 2-(5-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-벤조[d]]이미다졸의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000260
단계 1: 메틸 5-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)벤조에이트의 합성
톨루엔 (3 mL) 내 메틸 5-브로모-2-하이드록시벤조에이트 (300 mg, 1.30 mmol), 1-메틸피페리딘-4-올 (0.153 mL, 1.30 mmol)의 용액에 PPh3 (375 mg, 1.43 mmol) 및 DIAD (0.28 mL, 1.43 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부은 다음, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 brine으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 노란색 오일의 표제 화합물 (224 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.6, 8.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.03-1.86 (m, 4H).
단계 2: 5-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)벤조산의 합성
H2O/THF (1.5mL/6mL) 내 메틸 5-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)벤조에이트 (223 mg, 0.680 mmol)의 용액에 1N NaOH (2.0 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N-HCl (aq)로 pH 3으로 산성화한 다음, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 갈색 오일의 표제 화합물 (121 mg, 56%)을 갈색 오일로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.95-4.70 (m, 1H), 4.18-3.98 (m, 2H), 3.27-3.21 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 4H).
단계 3: 2-(5-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
DCM (2 mL) 내 5-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)벤조산 (65 mg, 0.207 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (25 mg, 0.228 mmol)의 용액에 EDCI (44 mg, 0.228 mmol), HOBt (56 mg, 0.414 mmol) 및 TEA (0.087 mL, 0.621 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 93시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, AcOH (5 mL)를 첨가하고, 잔류물을 100 ℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq)로 세척한 후, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (23 mg, 28 %)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.86 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69-7.57 (m, 3H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.66-4.48 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 3H), 2.24-2.11 (m, 4H), 2.03-1.85 (m, 4H).
방법 h. 아마이드 커플링 반응을 이용한 카르복실산 유도체의 제조
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000261
제조예 50: (1R,2R)-2-((4-(피라진-2-일)페닐)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000262
단계 1: 메틸 (1R,2R)-2-((4-(피라진-2-일)페닐)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트의 합성
DCM (4 mL) (1R,2R)-2-(메톡시카르보닐)사이클로프로판-1-카르복실산 (0.060 mL, 0.449 mmol), 4-(피라진-2-일)아닐린 (64 mg, 0.374 mmol)의 용액에 HBTU (213 mg, 0.561 mmol) 및 DIPEA (0.326 mL, 1.869 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq)로 세척한 다음, DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 EA 및 헥산을 사용하여 고화시켜 베이지색 고체인 표제 화합물 (100 mg, 90%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.70-8.66 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14-8.09 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.44-1.37 (m, 1H), 1.37-1.31 (m, 1H).
단계 2: (1R,2R)-2-((4-(피라진-2-일)페닐)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실산의 합성
H2O/THF (1mL/3mL) 내 (1R,2R)-2-((4-(피라진-2-일)페닐)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실레이트 (89 mg, 0.299 mmol)의 용액에 1N NaOH (0.9 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N-HCl (aq)로 pH 3으로 산성화한 다음, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (61 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.63 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.72-8.66 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.17-8.09 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 2.40-2.29 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.41-1.27 (m, 2H).
[실시예] 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조
방법 A. 아마이드 반응 및 고리화 반응을 통한 제조
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000263
실시예 1: 6-페닐-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000264
3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)벤조산 (1.75 g, 6.0 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (1.11 g, 6.3 mmol) 및 TBTU (2.89 g, 9.0 mmol)를 DMF (20 mL)에 녹인 후, DIPEA (2.09 mL, 12.0 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (20 mL)를 넣고 120 ℃에서 3 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (154 mg, 42%)를 얻었다.
실시예 2: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-6-페닐피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000265
3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)벤조산 (524 mg, 1.8 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (162 mg, 1.5 mmol) 및 TBTU (963 mg, 3.0 mmol)를 DMF (20 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.784 mL, 4.5 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결 확인 후, 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (20 mL)를 넣고 120 ℃에서 5 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결 확인 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (154 mg, 42%)을 얻었다.
실시예 5: 5,6-다이클로로-2-(3-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000266
3-((4-페닐피페라진-1-일)메틸)벤조산 (221 mg, 0.747 mmol), 4,5-다이클로로벤젠-1,2-다이아민 (217 mg, 0.821 mmol) 및 TBTU (360 mg, 1.12 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.260 mL, 1.49 mmol)를 첨가하여 상온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 1.5 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하여 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (190 mg, 43%)를 얻었다.
실시예 6: 6-페닐-N-(3-(6-(트라이플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000267
3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)벤조산 (73 mg, 0.25 mmol), 4-(트라이플루오로메톡시)벤젠-1,2-다이아민 (48 mg, 0.25 mmol) 및 TBTU (160 mg, 0.5 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.130 mL, 0.75 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 2 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (16 mg, 14%)을 얻었다.
실시예 7: N-(3-(5,6-다이클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-6-페닐피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000268
3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)벤조산 (96 mg, 0.33 mmol), 4,5-다이클로로벤젠-1,2-다이아민 (53 mg, 0.3 mmol) 및 TBTU (193 mg, 0.6 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.157 mL, 0.9 mmol)를 첨가하여 50 ℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 밤새 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (45 mg, 35%)을 얻었다.
실시예 11: N-(3-(7-브로모-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-6-페닐피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000269
3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)벤조산 (250 mg, 0.859 mmol), 3-브로모-5-플루오로벤젠-1,2-다이아민 (176 mg, 0.859 mmol) 및 TBTU (551 mg, 1.72 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.450 mL, 2.58 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. TLC를 통해 반응 종결 확인 후, 5% LiCl 수용액으로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 2 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 여과 및 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물 (45 mg, 11%)을 얻었다.
실시예 14: 5-페닐-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000270
3-((5-페닐피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (873 mg, 3.0 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (528 mg, 3.0 mmol) 및 TBTU (1.93 g, 6.0 mmol)를 DMF (30 mL)에 녹인 후, DIPEA (1.569 mL, 9.0 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 4 시간 동안 환류 교반하였다. TLC를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 여과 및 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물 (475 mg, 37%)을 얻었다.
실시예 18: 5-(3-플루오로페닐)-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피리딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000271
3-((5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아미노)벤조산 (616 mg, 2.0 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (352 mg, 2.0 mmol) 및 TBTU (1.28 g, 4.0 mmol)를 DMF (20 mL)에 녹인 후, DIPEA (1.045 mL, 6.0 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (20 mL)를 넣고 120 ℃에서 2 시간 동안 환류 교반하였다. TLC를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 여과 및 건조하여 흰색 고체인 표제 화합물 (69 mg, 8%)을 얻었다.
실시예 20: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피리딘-2-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000272
3-((4-(피리딘-2-일)페닐)아미노)벤조산 (100 mg, 0.34 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (37 mg, 0.34 mmol) 및 TBTU (133 mg, 0.41 mmol)를 DMF (10 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.180 mL, 1.03 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (10 mL)를 넣고 120 ℃에서 1 시간 동안 환류 교반하였다. TLC를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축한다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄과 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (51 mg, 41%)을 얻었다.
실시예 21: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000273
3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (437 mg, 1.5 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (162 mg, 1.5 mmol) 및 TBTU (722 mg, 1.5 mmol)를 DMF (10 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.523 mL, 3.0 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (10 mL)를 넣고 120 ℃에서 1 시간 동안 환류 교반하였다. TLC를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (103 mg, 19%)을 얻었다.
실시예 23: N-(4-(피리다진-3-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000274
3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (232 mg, 0.8 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (141 mg, 0.8 mmol) 및 TBTU (283 mg, 0.88 mmol)를 DMF (10 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.279 mL, 1.6 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (10 mL)를 넣고 120 ℃에서 1 시간 동안 환류 교반하였다. TLC를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄/에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (190 mg, 55%)을 얻었다.
실시예 24: N-(4-(피리미딘-4-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000275
3-((4-(피리미딘-4-일)페닐)아미노)벤조산 (437 mg, 1.5 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (264 mg, 1.5 mmol) 및 TBTU (578 mg, 1.8 mmol)를 DMF (10 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.523 mL, 3.0 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (10 mL)를 넣고 120 ℃에서 1 시간 동안 환류 교반하였다. TLC를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (167 mg, 26%)을 얻었다.
실시예 25: 3-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000276
3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (437 mg, 1.5 mmol), 4-플루오로벤젠-1,2-다이아민 (246 mg, 1.5 mmol) 및 TBTU (530 mg, 1.65 mmol)를 DMF (10 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.523 mL, 3.0 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (10 mL)를 넣고 120 ℃에서 1 시간 동안 환류 교반하였다. TLC를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄과 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (250 mg, 44%)을 얻었다.
실시예 30: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피리미딘-5-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000277
3-((4-(피리미딘-5-일)페닐)아미노)벤조산 (146 mg, 0.5 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (54 mg, 0.5 mmol) 및 TBTU (177 mg, 0.55 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 2 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄/에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (35 mg, 19%)을 얻었다.
실시예 32: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피라진-2-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000278
3-((4-(피라진-2-일)페닐)아미노)벤조산 (146 mg, 0.5 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (54 mg, 0.5 mmol) 및 TBTU (177 mg, 0.55 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 2 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄/에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (19 mg, 10%)을 얻었다.
실시예 34: N-((1s,4s)-4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-일)-6-페닐피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000279
(1s,4s)-4-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산 (102 mg, 0.33 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (36 mg, 0.33 mmol) 및 TBTU (116 mg, 0.36 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.115 mL, 0.66 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 4 시간 동안 환류 교반하였다. TLC 통해 반응 종결 확인 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄/다이에틸에터/에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (41 mg, 33%)을 얻었다.
실시예 35: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아다만탄-1-일)-6-페닐피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000280
3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)아다만탄-1-카르복실산 (115 mg, 0.33 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (36 mg, 0.33 mmol) 및 TBTU (116 mg, 0.36 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.115 mL, 0.66 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 4 시간 동안 환류 교반하였다. TLC를 통해 반응 종결 확인 후, 반응 용액을 농축하고 다이클로로메탄/에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (100 mg, 72%)을 얻었다.
실시예 38: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(3-플루오로페닐)-N-메틸피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000281
3-((5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)(메틸)아미노)벤조산 (162 mg, 0.5 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (54 mg, 0.5 mmol) 및 TBTU (177 mg, 0.5 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 5% LiCl 수용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 2 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (80 mg, 42%)을 얻었다.
실시예 39: N-(5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메톡시페닐)-5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000282
3-((5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤조산 (170 mg, 0.5 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (54 mg, 0.5 mmol) 및 TBTU (177 mg, 0.5 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 2 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (80 mg, 39%)을 얻었다.
실시예 43: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-메틸싸이오펜-3-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000283
3-((5-(4-메틸싸이오펜-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (100 mg, 0.32 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (38 mg, 0.35 mmol) 및 TBTU(124 mg, 0.39 mmol)를 DMF(2.1 mL)에 녹인 후, DIPEA (67μL, 0.39 mmol)를 첨가하여 상온에서 밤새 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (2.9 mL)를 넣고 100 ℃에서 3 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하여 노란색 폼인 표제 화합물 (91 mg, 74 %)을 얻었다.
실시예 44: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000284
3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (130 mg, 0.44 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (48 mg, 0.44 mmol) 및 TBTU (171 mg, 0.53 mmol)를 DMF (4 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.155 mL, 0.89 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 1 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (86 mg, 54%)을 얻었다.
실시예 46: 3-(1H-이미다졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000285
3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (291 mg, 1.0 mmol), 피리딘-3,4-다이아민 (109 mg, 1.0 mmol) 및 TBTU (385 mg, 1.2 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.348 mL, 2.0 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 7.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 16 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 1N-HCl (aq)로 pH 2까지 산성화한 후, 다이클로로메탄으로 추출하고 농축하였다. 농축된 용액을 다이클로로메탄/다이에틸에터/에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (84 mg, 23%)을 얻었다.
실시예 48: N-(3-(1H-이미다졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐)-5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000286
3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (100 mg, 0.34 mmol), 피리딘-3,4-다이아민 (37 mg, 0.34 mmol), 및 TBTU (132 mg, 0.41 mmol)를 DMF (3.4 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol)를 첨가하여 상온에서 21 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (2 mL)를 넣고 100 ℃에서 18 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 농축하여 아세트산을 제거하였다. 에틸아세테이트로 추출하여 Brine으로 씻어낸 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 정제하고 농축한 후에 소량의 MeOH로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 베이지색 고체인 표제 화합물 (7 mg, 5.6%)을 얻었다.
실시예 51: N-(3-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000287
3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (146 mg, 0.5 mmol), 4-플루오로벤젠-1,2-다이아민 (63 mg, 0.5 mmol) 및 TBTU (176 mg, 0.55 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 19 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 1N-NaOH 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축한다. 농축된 용액을 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (77 mg, 40%)을 얻었다.
실시예 52: 5-(피리다진-3-일)-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]]이미다졸-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000288
3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (200 mg, 0.68 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (120 mg, 0.68 mmol) 및 TBTU(263 mg, 0.82 mmol)를 DMF(7 mL)에 녹인 후, DIPEA (238 μL, 1.36 mmol)를 첨가하여 상온에서 2 시간, 50 ℃에서 17 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (8 mL)를 넣고 110 ℃에서 18 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식히고 농축하여 아세트산을 제거하였다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 갈색 고체인 표제 화합물 (91 mg, 31 %)을 얻었다.
실시예 54: N-(3-(1H-이미다졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐)-6-페닐피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000289
3-((6-페닐피리다진-3-일)아미노)벤조산 (200 mg, 0.68 mmol), 피리딘-3,4-다이아민 (75 mg, 0.69 mmol), TBTU (263 mg, 0.82 mmol)를 DMF(7 mL)에 녹인 후, DIPEA (238 μL, 1.36 mmol)를 첨가하여 상온에서 67 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (6 mL)를 넣고 110 ℃에서 17 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식힌 후 농축하였다. 포화 NaHCO3 용액, 1N-HCl (aq) 그리고 물을 이용하여 pH를 8로 맞춘 후 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 얻은 필터 케이크를 동결건조하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (144 mg, 58 %)을 얻었다.
실시예 55: N-(3-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리다진-3-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000290
3-((5-(피리다진-3-일)피리딘-2-일)아미노)벤조산 (100 mg, 0.34 mmol), 4-플루오로벤젠-1,2-다이아민 (48 mg, 0.38 mmol) 및 TBTU (132 mg, 0.41 mmol)를 DMF (4 mL)에 녹인 후, DIPEA (119 μL, 0.68 mmol)를 첨가하여 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (4 mL)를 넣고 110 ℃에서 4 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 생성된 고체를 에틸아세테이트로 슬러리화하여 여과하고 필터 케이크로 갈색 고체인 표제 화합물 (48 mg, 37 %)을 얻었다.
실시예 58: N-(3-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-[2,3'-바이피리딘]-6'-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000291
3-([2,3'-바이피리딘]-6'-일아미노)벤조산 (190 mg, 0.65 mmol), 4-플루오로벤젠-1,2-다이아민 (82 mg, 0.65 mmol) 및 TBTU (230 mg, 0.72 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.227 mL, 1.3 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 120 ℃에서 1 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 1N-NaOH 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (80 mg, 32%)을 얻었다.
실시예 61: 메틸 2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000292
3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (500 mg, 1.72 mmol), 메틸 3,4-다이아미노벤조에이트 (314 mg, 1.89 mmol) 및 TBTU (661 mg, 2.06 mmol)를 DMF (17 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.6 mL, 3.4 mmol)를 첨가하여 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인하 후, 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (17 mL)를 넣고 110 ℃에서 2 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 생성된 고체를 에틸아세테이트로 슬러리화하여 여과하고 얻은 필터 케이크를 동결건조하여 노란색 고체인 표제 화합물 (476 mg, 65 %)을 얻었다.
실시예 64: N-(3-(6-클로로-1H-이미다졸로[4,5-c]피리딘-2-일)페닐)-5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000293
3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (146 mg, 0.5 mmol), 6-클로로피리딘-3,4-아민 (72 mg, 0.5 mmol) 및 TBTU (177 mg, 0.55 mmol)를 DMF (5 mL)에 녹인 후, DIPEA (0.174 mL, 1.0 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 아세트산 (5 mL)를 넣고 130 ℃에서 25 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하였다. 잔류물에 MeOH를 첨가하고 농축한 후, MPLC로 분리하고 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 노란색 고체인 표제 화합물 (80 mg, 32%)을 얻었다.
실시예 78: 메틸 2-(3-((4-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000294
3-((4-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)벤조산 (3.5 g, 12.0 mmol), 메틸 3,4-다이아미노벤조에이트 (2.2 g, 13.2 mmol) 및 TBTU (4.6 g, 14.4 mmol)를 DMF (40 mL)에 녹인 후, DIPEA (3.1 mL, 24.0 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 농축하고 아세트산 (40 mL)를 넣고 120 ℃에서 1 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액 그리고 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하였다. 생성된 필터케이크를 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (4.5 g, 89%)을 얻었다.
실시예 79: N-(4-(피리다진-3-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸로[4,5-c]피리딘-2-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000295
3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (200 mg, 0.69 mmol), 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3,4-다이아민 (134 mg, 0.76 mmol) 및 TBTU(265 mg, 0.83 mmol)를 DMF (7 mL)에 녹인 후, DIPEA (239 μL, 1.37 mmol)를 첨가하여 상온에서 362 시간 동안 교반하고, 40 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 농축하여 DMF를 제거하고 아세트산 (7 mL)를 넣고 110 ℃에서 111 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 상온으로 식혔다. 포화 NaHCO3 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 에틸아세테이트로 슬러리화한 후 여과하여 얻은 필터 케이크를 10% MeOH in DCM 용액으로 한 번 더 슬러리화하여 필터 케이크로 짙은 베이지색 고체인 표제 화합물 (79 mg, 27 %)을 얻었다.
실시예 91: 3-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피라진-3-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000296
3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (200 mg, 0.69 mmol), N 1-메틸벤젠-1,2-다이아민 (92 mg, 0.76 mmol) 및 TBTU (265 mg, 0.83 mmol)을 DMF (7 mL)에 녹인 후, DIPEA (239 μL, 1.37 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 완료를 확인한 후, 반응 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고, 아세트산 (7 mL)을 가한 후, 110 ℃에서 30 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 완료를 확인한 후, 상온으로 식혔다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 Na2SO4로 건조하고 농축하였다. 농축액을 MPLC로 분리하고 에틸아세테이트로 슬러리화한 후 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (92 mg, 36%)을 얻었다.
실시예 200: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-6-(피리미딘-2-일)피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000297
DMF (10 mL) 내 3-((6-(피리미딘-2-일)피리다진-3-일)아미노)벤조산 (350 mg, 1.19 mmol) 및 T3P (760 mg, 2.39 mmol)의 용액에 벤젠-1,2-다이아민 (167 mg, 1.55 mmol) 및 DIEA (461 mg, 3.57 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 N-(2-아미노페닐)-3-((6-(피리미딘-2-일)피리다진-3-일)아미노)벤즈아마이드 (400 mg, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (5 mL)에 용해시키고 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 EA로 재결정화하여 노란색 고체인 표제 화합물 (35 mg, 8.04%)을 얻었다.
실시예 213: 2-(3-(4-(피리다진-3-일)페녹시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000298
DMF (20 mL) 내 3-(4-(피리다진-3-일)페녹시)벤조산 (600 mg, 2.05 mmol) 및 HATU (1.17 g, 3.44 mmol)의 용액에 벤젠-1,2-다이아민 (288 mg, 2.67 mmol) 및 DIEA (1.32 g, 10.25 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 N-(2-아미노페닐)-3-(4-(피리다진-3-일)페녹시)벤즈아마이드 (600 mg, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (10 mL)에 용해시키고 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 EA로 재결정화하여 흰색 고체인 표제 화합물 (160 mg, 47.97%)을 얻었다.
실시예 214: 5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)싸이아졸-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000299
DMF (50 ml) 내 2-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)싸이아졸-5-카르복실산 (950 mg, 3.18 mmol) 및 HATU (1.45 g, 3.82 mmol)의 용액에 벤젠-1,2-다이아민 (379 mg, 3.50 mmol) 및 DIEA (1.23 g, 9.55 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 갈색 고체인 표제 화합물 (400 mg, 30.77%)을 얻었다.
실시예 218: 3-(6-브로모-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000300
DMF (15 mL) 내 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (900 mg, 4.80 mmol) 및 TBTU (1.85 g, 5.76 mmol)의 용액에 6-브로모피리딘-3,4-다이아민 (1.46 g, 1.03 mmol) 및 DIEA (1.86 g, 14.4 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 부은 다음, EA (40 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (150 mL x3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 N-(4-아미노-6-브로모피리딘-3-일)-3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤즈아마이드 (1.6 g, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (30 mL)에 용해시키고 120 ℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 EA로 재결정화하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (80 mg, 5.33%)을 얻었다.
실시예 222: 3-(6-(벤질옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000301
DMF (15 mL) 내 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (300 mg, 1.03 mmol) 및 TBTU (397 mg, 1.24 mmol)의 용액에 4-(벤질옥시)벤젠-1,2-다이아민 (232 mg, 1.08 mmol) 및 DIEA (402 mg, 3.09 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (150 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 N-(3-아미노피리딘-2-일)-3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤즈아마이드 (400 mg, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (10 mL)에 용해시키고 120 ℃에서 36 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (35 mg, 17.5%)을 얻었다.
실시예 232: N-(4-(피리다진-3-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메톡시)-1H-이미다졸[4,5-c]피리딘-2-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000302
단계 1: 2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘 1-옥사이드의 합성
0 ℃에서 DCM (500 mL) 내 2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘 (10 g, 58.94 mmol)의 교반된 용액에 우레아 하이드로겐 퍼옥사이드 (19.41 g, 206.31 mmol) 및 TFAA (24.76 g, 117.89 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 부은 다음, DCM (80 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (500 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일의 표제 화합물 (600 mg, 4.78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.3 Hz, 1H).
MS: m/z = 214 (M+1, ESI+).
단계 2: 2-클로로-4-나이트로-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘 1-옥사이드의 합성
0 ℃에서 H2SO4/HNO3 (8mL/4mL) 내 2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘 1-옥사이드 (550 mg, 2.58 mmol)의 용액에 KNO3 (391 mg, 3.86 mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (50 mL)에 부은 다음, EA (15 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (50 mL x3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일인 표제 화합물 (445 mg, 66.83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
MS: m/z = 259 (M+1, ESI+)
단계 3: 2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-4-아민의 합성
AcOH (10 mL) 내 2-클로로-4-나이트로-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘 1-옥사이드 (445 mg, 1.72 mmol)의 용액에 Fe (288 mg, 5.16 mmol)를 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 45 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (50 mL)에 부은 다음, EA (15 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (50 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (160 mg, 43.73%)을 얻었다.
MS: m/z = 213 (M+1, ESI+).
단계 4: 2-클로로-3-나이트로-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-4-아민의 합성
H2SO4 (5 mL) 내 2-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-4-아민 (160 mg, 0.75 mmol)의 용액에 KNO3 (152 mg, 1.51 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (50 mL)에 부은 다음, EA (15 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (50 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (175 mg, 90.3%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (s, 2H), 6.59 (s, 1H).
MS: m/z = 257 (M+1, ESI+).
단계 5: 6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3,4-다이아민의 합성
MeOH (5 mL) 내 2-클로로-3-나이트로-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-4-아민 (175 mg, 0.68 mmol)의 용액에 Pd/C (36 mg, 0.34 mmol)를 가하고, 반응을 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 (60 mg, 45.72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.29 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.64 (s, 2H).
MS: m/z = 194 (M+1, ESI+).
단계 6: N-(4-(피라진-3-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아닐린의 합성
DMF (10 mL) 내 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (82 mg, 0.28 mmol) 및 HATU (129 mg, 0.34 mmol)의 용액에 6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3,4-다이아민 (60 mg, 0.31mmol) 및 DIEA (110 mg, 0.85mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음, DCM (30 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 갈색 고체인 N-(4-아미노-6-(트라이플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤즈아마이드 (95 mg, 78.68%)을 얻었다. MS: m/z = 467 (M+1, ESI+). 위에서 얻은 갈색 고체를 AcOH (2 mL)에 녹이고, 마이크로웨이브에서 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 MeOH로 재결정화하여 미백색 고체인 표제 화합물 (10 mg, 12.24%)을 얻었다.
실시예 234: N-(4-(피리다진-3-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000303
DMF (50 ml) 내 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (550 mg, 1.89 mmol) 및 HATU (862 mg, 2.27 mmol)의 용액에 5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (368 mg, 2.08 mmol) 및 DIEA (732 mg, 5.66 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 부은 다음, EA (80 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (500 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 갈색 고체인 N-(2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤즈아마이드 (700mg, crude)를 얻었다. MS: m/z = 451 (M+1, ESI+). 이 조(crude) 생성물을 AcOH (10 mL)에 용해시키고, 120 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 역-컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (45 mg, 5.51%)을 얻었다.
실시예 244: 5-(피리딘-2-일)-N-(3-(5-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000304
DMF (30 mL) 내 3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (650 mg, 2.21 mmol) 및 T3P (850 mg, 2.67 mmol)의 용액에 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2,3-다이아민 (414 mg, 2.34 mmol), DIEA (863 mg, 6.68 mmol) 및 DMAP (134 mg, 1.11 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음, DCM (40 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 N-(2-아미노-6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아마이드(800 mg, crude)를 얻었다. MS: m/z = 452 (M+1, ESI+). 이 조(crude) 생성물을 AcOH (8 mL)에 용해시키고 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 MeOH로 재결정화하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (330mg, 34.23%)을 얻었다.
실시예 250: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)-5-(트라이플루오로메틸)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000305
DMF (15 mL) 내 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 (940 mg, 2.62 mmol) 및 HATU (1.19 g, 3.14 mmol)의 용액에 벤젠-1,2-다이아민 (340 mg, 3.14 mmol) 및 DIEA (1.01 g, 7.86 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 부은 다음, EA (40 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (150 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 미백색 고체인 N-(2-아미노페닐)-3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)-5-(트라이플루오로메틸)벤즈아마이드 (1.2 g, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (25 mL)에 용해시키고, 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 EA로 재결정화하여 미백색 고체인 표제 화합물 (190 mg, 16.52%)을 얻었다.
실시예 252: N-(4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000306
DMF (15 mL) 내 3-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)아미노)벤조산 (500 mg, 1.70 mmol) 및 HATU (775 mg, 2.05 mmol)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (300 mg, 2.05 mmol) 및 DIEA (665 mg, 5.11 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 부은 다음, EA (50 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (150 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 갈색 고체인 N-(2-아미노-5-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-((4-(6-플루오로피리딘-2-일)페닐)아미노)벤즈아마이드 (800 mg, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (20 mL)에 용해시키고, 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 EA/MeOH로 재결정화하여 흰색 고체인 표제 화합물 (130 mg, 16.95%)을 얻었다.
실시예 279: N-메틸-2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000307
단계 1: N1-메틸-4-나이트로벤젠-1,3-다이아민의 합성
NMP (100 mL) 내 5-플루오로-2-나이트로아닐린 (5 g, 32.03 mmol) 및 메탄아민 하이드로클로라이드 (4.33 g, 64.06 mmol)의 용액에 DIEA (20.66 g, 160.14 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (500 mL)에 부은 다음, EA (100 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (500 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (4g, 74.77%)을 얻었다.
MS: m/z = 168 (M+1, ESI+).
단계 2: N4-메틸벤젠-1,2,4-트라이아민의 합성
DCM (10 mL) 내 N 1-메틸-4-나이트로벤젠-1,3-다이아민 (500 mg, 2.99 mmol)의 용액에 Pd/C (50 mg)를 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 H2 하에 6 시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 감압 농축하여 갈색 고체인 표제 화합물 (500 mg, crude)을 얻었다.
MS: m/z = 138 (M+1, ESI+).
단계 3: N-메틸-2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-아민의 합성
DMF (20 mL) 내 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (817 mg, 2.81 mmol) 및 HATU (1.60 g, 4.21 mmol)의 용액에 N 4-메틸벤젠-1,2,4-트라이아민 (500 mg, 3.65 mmol) 및 DIEA (1.09 g, 8.42 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 부은 다음, EA (50 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (200 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 N-(2-아미노-5-(메틸아미노)페닐)-3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤즈아마이드 (250mg, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (20 mL)에 용해시키고, 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 MeOH로 재결정화하여 노란색 고체인 표제 화합물 (8 mg, 0.56%)을 얻었다.
실시예 280: N-벤질-N-메틸-2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000308
단계 1: N-벤질-N-메틸-3,4-다이나이트로아닐린의 합성
THF (100 mL) 내 4-플루오로-1,2-다이나이트로벤젠 (10 g, 53.73 mmol) 및 N-메틸-1-페닐메탄아민 (8.47 g, 69.85 mmol)의 용액에 TEA (10.86 g, 107.46 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)에 부은 다음, EA (100 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (300 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (9 g, 58.44%)을 얻었다.
MS: m/z = 288 (M+1, ESI+).
단계 2: N4-벤질-N4-메틸벤젠-1,2,4-트라이아민의 합성
MeOH (100 mL) 내 N-벤질-N-메틸-3,4-다이나이트로아닐린 (9 g, 31.35 mmol)의 용액에 Pd/C (1 g)를 가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 H2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 여과하고 여과물을 감압 농축하여 갈색 고체인 표제 화합물 (1.2 g, 16.9%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31-7.20 (m, 5H), 6.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.72 (s, 3H).
MS: m/z = 228 (M+1, ESI+).
단계 3: N-벤질-N-메틸-2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐l)-1H-벤조[d]이미다졸-6-아민의 합성
DMF (20 mL) 내 3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤조산 (1.40 g, 4.81 mmol) 및 T3P (2.74 g, 7.21 mmol)의 용액에 N 4-벤질-N 4-메틸벤젠-1,2,4-트라이아민 (1.2 g, 5.28 mmol) 및 DIEA (1.86 g, 14.42 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)에 부은 다음, EA (50 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (200 mL x3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 N-(2-아미노-5-(벤질(메틸)아미노)페닐)-3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)벤즈아마이드 (1.4 g, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (20 mL)에 용해시키고, 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 EA로 재결정화하여 미백색 고체인 표제 화합물 (36 mg, 6.8%)을 얻었다.
실시예 288: N-(3-(6-(2-몰폴리노에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000309
단계 1: 4-(2-몰폴리노에톡시)-2-나이트로아닐린의 합성
실온에서 EA (150 mL) 내 4-아미노-3-나이트로페놀 (2 g, 12.98 mmol) 및 2-몰폴리노에탄-1-올 (1.87 g, 14.27 mmol)의 용액에 PPh3 (4.08 g, 15.57 mmol) 및 DEAD (3.39g, 19.47mmol)를 가한 다음, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (800 mL)에 부은 다음, EA (300 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (800 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 검은색 오일의 표제 화합물 (2 g, 55.5%)을 얻었다.
단계 2: 4-(2-몰폴리노에톡시)벤젠-1,2-다이아민의 합성
MeOH (10 mL) 내 4-(2-몰폴리노에톡시)-2-나이트로아닐린 (1 g, 3.74 mmol)의 용액에 Pd/C (100 mg)를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 농축하여 갈색 고체인 표제 화합물 (800 mg, 85.83%)을 얻었다.
단계 3: N-(3-(6-(2-몰폴리노에톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민의 합성
DMF (10 mL) 내 3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (300 mg, 1.02 mmol) 및 HATU (467 mg, 1.23 mmol)의 용액에 4-(2-몰폴리노에톡시)벤젠-1,2-다이아민 (316 mg, 1.33 mmol) 및 DIEA (397 mg, 3.07 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 갈색 고체인 N-(2-아미노-5-(2-몰폴리노에톡시)페닐)-3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아마이드 (600 mg, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (5 mL)에 용해시키고 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 역-컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (160 mg, 21.95%)을 얻었다.
실시예 300: N-(3-(6-(다이플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리딘-2-일)피라진-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000310
DMF (10 mL) 내 3-((5-(피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)벤조산 (270 mg, 0.92 mmol) 및 HATU (422 mg, 1.11 mmol)의 용액에 4-(다이플루오로메톡시)벤젠-1,2-다이아민 (177 mg, 1.02 mmol) 및 DIEA (358 mg, 2.77 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 N-(2-아미노-5-(다이플루오로메톡시)페닐)-3-((5-(피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)벤즈아마이드 (500 mg, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (5 mL)에 용해시키고 120 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 MeOH로 재결정화하여 노란색 고체인 표제 화합물 (170 mg, 38.55%)을 얻었다.
실시예 303: N-(3-(6-클로로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)페닐)-5-(싸이아졸-4-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000311
DMF (30 mL) 내 3-((5-(싸이아졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (600 mg, 2.05 mmol) 및 HATU (935 mg, 2.45 mmol)의 용액에 6-클로로피리딘-3,4-다이아민 (353 mg, 2.45 mmol) 및 DIEA (793mg, 6.15mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 N-(5-아미노-2-클로로피리딘-4-일)-3-((5-(싸이아졸-4-일)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아마이드 (700 mg, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (10 mL)에 용해시키고, 120 ℃에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 EA로 재결정화하여 노란색 고체인 표제 화합물 (50 mg, 6.13%)을 얻었다.
실시예 158: (1R,2R)-2-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피라진-2-일)페닐)사이클로프로판-1-카르복사마이드의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000312
DCM (1 mL) 내 (1R,2R)-2-((4-(피라진-2-일)페닐)카르바모일)사이클로프로판-1-카르복실산 (20 mg, 0.0706 mmol), 4-플루오로벤젠-1,2-다이아민 (10 mg, 0.0777 mmol)의 용액에 HBTU (40 mg, 0.106 mmol) 및 DIPEA (0.037 mL, 0.212 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, AcOH (1 mL)를 첨가하고, 잔류물을 100 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq)로 세척한 다음, DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (4.4 mg, 17%)을 얻었다.
실시예 167: 2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N1,N1-다이메틸-N4-(4-(피라진-2-일)페닐)벤젠-1,4-다이아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000313
DCM (1.5 mL) 내 2-(다이메틸아미노)-5-((4-(피라진-2-일)페닐)아미노)벤조산 (50 mg, 0.150 mmol), 벤젠-1,2-다이아민 (16 mg, 0.150 mmol)의 용액에 HBTU (68 mg, 0.179mmol) 및 DIPEA (0.052 mL, 0.299 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, AcOH (1.5 mL)를 첨가하고, 잔류물을 100 ℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq)로 세척한 후, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (25 mg, 41%)을 얻었다.
실시예 176: N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000314
DMF (4 mL) 내 4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-((5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (150 mg, 0.383 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (67 mg, 0.383 mmol)의 용액에 HBTU (174 mg, 0.460 mmol) 및 DIPEA (0.134 mL, 0.766 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, AcOH (1.5 mL)를 첨가하고, 잔류물을 100 ℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (aq)로 세척한 다음, DCM으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 EA 및 헥산을 사용하여 고화시켜 베이지색 고체인 표제 화합물 (61 mg, 30%)을 얻었다.
실시예 328: 5-(피리딘-2-일)-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)페닐)피라진-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000315
DMF (10 mL) 내 3-((5-(피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)벤조산 (300 mg, 1.03 mmol) 및 6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3,4-다이아민 (182 mg, 1.13 mmol)의 용액에 HATU (472 mg, 1.24 mmol) 및 DIEA (399 mg, 3.09 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 N-(5-아미노-2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)-3-((5-(피리딘-2-일)피라진-2-일)아미노)벤즈아마이드 (350 mg, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (5 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 하에 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 MeOH로 재결정화하여 노란색 고체인 표제 화합물 (78 mg, 16.46%)을 얻었다.
실시예 329: N-(3-(6-(다이플루오로메톡시)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)페닐)-5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000316
DMF (10 mL) 내 3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조산 (300 mg, 1.03 mmol) 및 6-(다이플루오로메톡시)피리딘-3,4-다이아민 (198 mg, 1.13mmol)의 용액에 HATU (472 mg, 1.24 mmol) 및 DIEA (399 mg, 3.09 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 부은 다음, EA (30 mL x3)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (100 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하여 노란색 고체인 N-(5-아미노-2-(다이플루오로메톡시)피리딘-4-일)-3-((5-(피리딘-2-일)피리미딘-2-일)아미노)벤즈아마이드 (400 mg, crude)를 얻었다. 이 조(crude) 생성물을 AcOH (6 mL)에 용해시키고, 마이크로웨이브 하에 160 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 역-컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (34 mg, 7.2%)을 얻었다.
방법 B. 부흐발트 반응을 이용한 제조
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000317
실시예 69: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리미딘-2-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000318
5-(피리미딘-2-일)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.58 mmol), 2-(3-브로모페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (174 mg, 0.64 mmol), Pd2(dba)3 (53 mg, 0.058 mmol), BrettPhos (62 mg, 0.116 mmol) 및 Cs2CO3 (378 mg, 1.16 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 리액터에서 120 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응액을 MPLC로 정제하고 농축한 후에 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 베이지색 고체인 표제 화합물 (85 mg, 40.2%)을 얻었다.
실시예 72: N-(3-(6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리미딘-4-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000319
5-(피리미딘-4-일)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.58 mmol), 2-(3-브로모페닐)-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸 (186 mg, 0.64 mmol), Pd2(dba)3 (53 mg, 0.058 mmol), BrettPhos (62 mg, 0.116 mmol) 및 Cs2CO3 (378 mg, 1.16 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 리액터에서 120 ℃, 2 시간 동안 교반하였다. Pd2(dba)3 (106 mg, 0.116 mmol), BrettPhos (124 mg, 0.232 mmol)를 추가한 후 마이크로웨이브 리액터에서 120 ℃, 1 시간 동안 추가로 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응액을 MPLC로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (37 mg, 17 %)을 얻었다.
실시예 73: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(4-플루오로피리딘-2-일)피리디민-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000320
5-(4-플루오로피리딘-2-일)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.53 mmol), 2-(3-브로모페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (158 mg, 0.58 mmol), Pd2(dba)3 (241 mg, 0.26 mmol), BrettPhos (282 mg, 0.53 mmol) 및 Cs2CO3 (343 mg, 1.05 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 리액터에서 120 ℃, 1 시간 동안 교반하였다. Pd2(dba)3 (120 mg, 0.13 mmol), BrettPhos (141 mg, 0.26 mmol)를 추가한 후 마이크로웨이브 리액터에서 120 ℃, 1 시간 동안 추가로 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응액을 MPLC로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (30 mg, 15 %)을 얻었다.
실시예 16: N-(3-(5,6-다이클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000321
2-클로로피리미딘 (334 mg, 3.0 mmol), 3-(5,6-다이클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린 (831 mg, 3.0 mmol), Pd2(dba)3 (275 mg, 0.3 mmol), BrettPhos (242 mg, 0.45 mmol) 및 Cs2CO3 (2.9 g, 9.0 mmol)를 1,4-다이옥산 (10 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 리액터에서 150 ℃, 40 분 동안 교반하였다. TLC를 통해 반응 종결 확인 후, 상온으로 식혔다. 셀라이트 여과를 통해 Pd를 제거한 후, MPLC로 분리하고 다이클로로메탄/에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (180 mg, 17%)을 얻었다.
실시예 75: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-3-(피리미딘-5-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000322
3-(피리미딘-5-일)아닐린 (99 mg, 0.58 mmol), 2-(3-브로모페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (174 mg, 0.64 mmol), Pd2(dba)3 (53 mg, 0.058 mmol), BrettPhos (62 mg, 0.116 mmol) 및 Cs2CO3 (378 mg, 1.16 mmol)를 1,4-다이옥산 (5 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 리액터에서 120 ℃, 2 시간 동안 교반하였다. LC-MS로 반응 종결 확인 후, 반응액을 MPLC로 정제하고 농축한 후에 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 흰색 고체인 표제 화합물 (115 mg, 54.5%)을 얻었다.
실시예 77: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-2-페닐피리미딘-5-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000323
2-페닐피리미딘-5-아민 (103 mg, 0.60 mmol), 2-(3-브로모페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (164 mg, 0.60 mmol), Pd2(dba)3 (49 mg, 0.053 mmol), BrettPhos (64 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3 (391 mg, 1.2 mmol)를 1,4-다이옥산 (3 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 리액터에서 120 ℃, 1.5 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결 확인 후, 상온으로 식혔다. H2O로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 MgSO4로 건조 및 농축하였다. 잔류물을 MPLC로 분리하고 다이클로로메탄/헥산으로 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (21 mg, 9%)을 얻었다.
실시예 113: 6-(1-메틸-4-피페리딜)-N-[3-[6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일]페닐]피리다진-3-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000324
다이옥산 (5 mL) 내 6-(1-메틸-4-피페리딜)피리다진-3-아민 (100 mg, 0.52 mmol) 및 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (213 mg, 0.62 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (47.6 mg, 0.052 mmol), BrettPhos (69.8 mg, 0.13 mmol) 및 NaOtBu (100 mg, 1.04 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 150 ℃에서 마이크로웨이브 하에 1.5시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 완료를 확인한 후, 상온으로 식혔다. 반응 혼합물을 brine으로 세척한 다음, DCM 용액 중 10% MeOH로 추출하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 슬러리화하고 감압 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 슬러리화하고 여과하여 흰색 고체인 표제 화합물 (81 mg, 34%)을 얻었다.
실시예 261: N-(4-(피리다진-3-일)페닐)-4-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000325
다이옥산/DMSO (30mL/6mL)에 2-(2-브로모피리딘-4-일)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (1.45 g, 4.24 mmol) 및 4-(피리다진-3-일)아닐린 (943 mg, 5.51 mmol)의 용액에 t-BuOK (950 mg, 8.48 mmol) 및 Ruphos-Pd G3 (706 mg, 0.85 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 N2 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 (200 mL)에 부은 다음, DCM (50 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (200 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (48 mg, 2.6%)을 얻었다.
실시예 265: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(6-플루오로피리다진-3-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000326
다이옥산 (5 mL) 내 4-(6-플루오로피리다진-3-일)아닐린 (100 mg, 0.53 mmol) 및 2-(3-브로모페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (188 mg, 0.69 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (346 mg, 1.06 mmol), Brettphos (142 mg, 0.27 mmol) 및 Pd2(dba)3 (247 mg, 0.27 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 마이크로웨이브 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (50 mL)에 부은 다음, DCM (15 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (50 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 고체인 표제 화합물 (20 mg, 9.90%)을 얻었다.
실시예 154: N-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)페닐)-3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000327
1,4-다이옥산 (3 mL) 내 4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)아닐린 (56 mg, 0.206 mmol), 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (85 mg, 0.248 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (42 mg, 0.0516 mmol), BrettPhos (55 mg, 0.103 mmol) 및 Cs2CO3 (133 mg, 0.413 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 DCM 및 헥산을 사용하여 고화시켜 베이지색 고체인 표제 화합물 (10 mg, 9%)을 얻었다.
실시예 168: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-N-(4-(피라진-2-일)패닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000328
1,4-다이옥산 (1 mL) 내 4-(피라진-2-일)아닐린 (15 mg, 0.0916 mmol), 2-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-브로모페녹시)-N,N-다이메틸에탄-1-아민 (30 mg, 0.0833 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (7 mg, 0.0083 mmol), BrettPhos (22 mg, 0.0416 mmol) 및 Cs2CO3 (53 mg, 0.167 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 EA 및 헥산을 사용하여 고화시켜 노란색 고체인 표제 화합물 (6 mg, 16 %)을 얻었다.
실시예 169: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)-N-(4-(피라진-2-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000329
1,4-다이옥산 (1 mL) 내 4-(피라진-2-일)아닐린 (14 mg, 0.0795 mmol), 2-(5-브로모-2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (30 mg, 0.0722 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (6 mg, 0.0072 mmol), BrettPhos (19 mg, 0.0361 mmol) 및 Cs2CO3 (46 mg, 0.145 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 EA 및 헥산을 사용하여 고화시켜 노란색 고체인 표제 화합물 (12 mg, 31 %)을 얻었다.
실시예 172: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(4-(피라진-2-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000330
1,4-다이옥산 (1 mL) 내 4-(피라진-2-일)아닐린 (11 mg, 0.0626 mmol), 2-(5-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (22 mg, 0.0570 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (5 mg, 0.0057 mmol), BrettPhos (15 mg, 0.0285 mmol) 및 Cs2CO3 (37 mg, 0.114 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 EA 및 헥산을 사용하여 고화시켜 노란색 고체인 표제 화합물 (4 mg, 16%)을 얻었다.
실시예 177: N-(2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000331
1,4-다이옥산 (4 mL) 내 5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민 (77 mg, 0.444 mmol), 2-(3-브로모-2-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (184 mg, 0.404 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (33 mg, 0.0404 mmol), BrettPhos (108 mg, 0.202 mmol) 및 Cs2CO3 (259 mg, 0.808 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 EA 및 헥산을 사용하여 고화시켜 노란색 고체인 표제 화합물 (6 mg, 16 %)을 얻었다.
실시예 178: N-(3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피라진-3-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000332
1,4-다이옥산 (2 mL) 내 5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민 (39 mg, 0.223 mmol), 2-(3-브로모-5-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (92 mg, 0.203 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (16 mg, 0.0203 mmol), BrettPhos (54 mg, 0.101 mmol) 및 Cs2CO3 (130 mg, 0.405 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 EA 및 헥산을 사용하여 고화시켜 분홍색 고체인 표제 화합물 (10 mg, 9%)을 얻었다.
실시예 179: N-(3-(2-(다이메틸아미노)에톡시)-5-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000333
1,4-다이옥산 (6 mL) 내 5-(피리다진-3-일)피리미딘-2-아민 (111 mg, 0.642 mmol), 2-(3-브로모-5-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페녹시)-N,N-다이메틸에탄-1-아민 (250 mg, 0.584 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (47 mg, 0.0584 mmol), BrettPhos (157 mg, 0.292 mmol) 및 Cs2CO3 (375 mg, 1.168 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 160 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MPLC로 정제하였다. 조(crude) 혼합물을 EA 및 헥산을 사용하여 고화시켜 노란색 고체인 표제 화합물 (58 mg, 19%)을 얻었다.
실시예 311: 5-(5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000334
단계 1: tert-부틸 메틸((6-(2-((3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트의 합성
다이옥산 (8 mL) 내 tert-부틸 ((6-(2-아미노피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)(메틸)카르바메이트 (320 mg, 1.86 mmol) 및 2-(3-브로모페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (395 mg, 1.77 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (146 mg, 0.16 mmol), Brettphos (170 mg, 0.32 mmol) 및 t-BuONa (305 mg, 3.17 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (30 mL)에 부은 다음, DCM (10 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (30 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (700 mg, crude)을 얻었다.
MS: m/z = 576 (M+1, ESI+).
단계 2: 5-(5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 합성
EA (8 mL) 내 tert-부틸 메틸((6-(2-((3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)피리미딘-5-일)피리딘-3-일)메틸)카르바메이트 (320 mg, 1.86 mmol)의 혼합물에 3M HCl in 에틸아세테이트 (2 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 역-컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (70 mg, 8.93%)을 얻었다.
실시예 321: 메틸 4'-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실레이트의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000335
단계 1: 4'-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산의 합성
다이옥산 (4 mL) 내 메틸 4'-아미노-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실레이트 (320 mg, 1.41 mmol) 및 2-(3-브로모페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (571 mg, 1.93 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (128 mg, 0.141 mmol), Brettphos (75 mg, 0.141 mmol) 및 t-BuONa (269 mg, 2.82mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 하에 130 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (20 mL)에 부은 다음, DCM (10 mL x3)으로 추출하고, 합쳐진 유기층을 brine (20 mL x3)으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (110 mg, 19.30%)을 얻었다.
단계 2: 메틸 4'-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실레이트의 합성
0 ℃에서 MeOH (10 mL) 내 4'-((3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)-[1,1'-바이페닐]-3-카르복실산 (110 mg, 0.27 mmol)의 용액에 SOCl2 (64 mg, 0.54 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압 농축시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (30 mg, 32.26%)을 얻었다.
방법 C. 가수분해 반응을 통한 카르복실산 유도체의 제조
실시예 62: 2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000336
실시예 61에서 제조한 메틸 2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (50 mg, 0.12 mmol)과 LiOH·H2O (50 mg, 1.186 mmol)을 1,4-다이옥산 (1 mL)와 H2O (0.2 mL)에 녹인 후 상온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 50 ℃에서 19 시간 동안 환류 교반하였다. LC-MS로 반응 종결을 확인한 후, 1N-HCl 용액으로 pH를 5로 맞춘 후, 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 용액을 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 노란색 고체인 표제 화합물 (13 mg, 27 %)을 얻었다.
방법 D. 아마이드 연결 반응을 통한 아마이드 유도체의 제조
실시예 65: N-아이소프로필-2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사마이드의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000337
실시예 62에서 제조한 2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (50 mg, 0.12 mmol), 프로판-2-아민 (9 mg, 0.013 mmol), TBTU (47 mg, 0.15 mmol)를 DMF (2 mL)에 녹인 후, DIPEA (13 μL, 0.69 mmol)를 첨가하여 상온에서 67 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, Brine 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 베이지색 고체인 표제 화합물 (8.4 mg, 15 %)을 얻었다.
실시예 66: N-사이클로헥실-2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복사마이드의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000338
실시예 62에서 제조한 2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (50 mg, 0.12 mmol), 사이클로헥산아민 (15 mg, 0.017 mmol), TBTU (47 mg, 0.15 mmol)를 DMF (2 mL)에 녹인 후, DIPEA (13 μL, 0.69 mmol)를 첨가하여 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, Brine 용액으로 씻어주고 에틸아세테이트로 추출한 후 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축하였다. 농축된 혼합물을 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 필터 케이크로 베이지색 고체인 표제 화합물 (41 mg, 68 %)을 얻었다.
방법 E. 아마이드 반응 및 고리화 반응 후 추가 반응을 통한 제조
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000339
실시예 40: 4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-((5-(3-플루 오로페닐)피리미딘-2-일)아미노)페놀의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000340
실시예 39에서 제조한 N-(5-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-메톡시페닐)-5-(3-플루오로페닐)피리미딘-2-아민 (41 mg, 0.10 mmol)을 다이클로로메탄에 녹이고 0 ℃에서 BBr3 in 헥산 (1M, 0.2 mL, 0.2 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 8 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 종결을 확인한 후, 잔류물을 다이클로로메탄으로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (21 mg, 9%)을 얻었다.
실시예 93: 3-(6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-(4-(피리다진-3-일)페닐)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000341
DMSO(0.5 mL) 내 실시예 61에서 제조된 메틸 2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)아미노)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트 (102 mg, 0.24 mmol) 및 N-하이드록시아세트아미딘 (24 mg, 0.32 mmol)의 용액에 NaOH (16 mg, 0.45 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 49 시간 동안 교반하였다. LC-MS를 통해 반응 완료를 확인한 후, brine으로 세척하였다. DCM 용액 내 10% MeOH로 추출한 후, 석출된 고체를 다시 에틸아세테이트로 슬러리화하고 여과하여 베이지색 고체인 표제 화합물 (16 mg, 22%)을 얻었다.
방법 F. 기타 반응을 통한 제조
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000342
실시예 122: 2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)설포닐)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000343
단계 1: 2-(3-아이오도페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
DMF (20 mL) 내 3-아이오도벤즈알데히드 (1-1, 3 g, 12.9 mmol)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (1-2, 2.06 g, 11.7 mmol) 및 옥손 (5.03 g, 8.19 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1)로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (1-3, 3.7g, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ: 13.45 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05-7.75 (m, 3H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
19F-NMR (377 MHz, DMSO-d 6): δ -58.91.
단계 2: 2-(3-((4-브로모페닐)싸이오)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
1,4-다이옥산 (10 mL) 내 2-(3-아이오도페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (1-3, 1 g, 2.57 mmol), 4-브로모벤젠싸이올 (1-4, 400 mg, 2.14 mmol), CuI (408 mg, 2.14 mmol), L-프롤린 (246 mg, 2.14 mmol) 및 K3PO4 (1.36 g, 6.42 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 다시 채웠다 (3회). 혼합물을 100 ℃로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 조(crude) 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 4:1)로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (1-5, 1.02 g, 88%)을 얻었다.
MS: m/z = 449 (M+1, ESI+).
단계 3: 2-(3-((4-브로모페닐)설포닐)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
CHCl3 (20 mL) 내 2-(3-((4-브로모페닐)싸이오)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (1-5, 800 mg, 1.78 mmol)의 용액에 mCPBA (645 mg, 3.75 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 4:1)로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (1-6, 652 mg, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.68 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 0.5H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90-7.85 (m, 4H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.60-7.55 (m, 1H).
19F-NMR (377 MHz, DMSO-d 6): δ -58.94, -59.01.
단계 4: 2-(3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)설포닐)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
1,4-다이옥산 (10 mL) 내 2-(3-((4-브로모페닐)설포닐)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (1-6, 350 mg, 0.73 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란) (1-7, 278 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol) 및 KOAc (214 mg, 2.19 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 다시 채웠다 (3회). 혼합물을 밤새 100 ℃로 가열하였다. LC-MS로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 냉각 후, 생성물을 다음 반응에 바로 사용하였다.
MS: m/z = 529 (M+1, ESI+).
단계 5: 2-(3-((4-(피리다진-3-일)페닐)설포닐)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
1,4-다이옥산 (10 mL) 내 2-(3-((4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)설포닐)페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (1-8, 0.73 mmol)의 용액에 3-브로모피리다진 (1-9, 139 mg, 0.87 mmol), H2O (1 mL), K2CO3 (302 mg, 2.19 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (22 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 다시 채운 다음 (3회), 밤새 100 ℃로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 조(crude) 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 1:2)로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (150 mg, 42%)을 얻었다.
실시예 123: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리다진-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000344
단계 1: 피리다진-3-카르보하이드라자이드의 합성
0 ℃에서 피리다진-3-카르복실산 (2-0, 1.0 g, 8 mmol)을 DCM (20 mL)에 용해시켰다. SOCl2 (1.2 g, 9.6 mmol) 및 DMF 한 방울을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (20 mL)에 용해시킨 다음, NH2NHBoc (1.2 g, 8.8 mmol) 및 DIEA (2 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 (100 mL)와 NaHCO3 수용액 (50 mL)으로 분리하였다. 수성상을 에틸아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 brine으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 이어서 조(crude) 생성물을 에틸아세테이트 (10 mL)에 용해시켰다. HCl/1,4-다이옥산 (4 mol/L, 10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트 (100 mL)와 NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 분리하였다. 수성상을 에틸아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기 추출물을 brine으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 흰색 고체로 표제 화합물 (2-1, 790 mg, 71%)을 얻었다.
MS: m/z = 139 (M+1, ESI+).
단계 2: 2-(3-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
벤젠-1,2-다이아민 (2-2, 3.2 g, 30 mmol)을 DMF (30 mL)에 용해시켰다. 3-나이트로벤즈알데히드 (2-3, 5 g, 33 mmol)를 첨가한 후, 옥손 (12.8 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, HPLC 분석으로 반응 완료를 확인하였다. K2CO3 수용액 (1M, 10 mL)으로 반응을 켄칭한 다음, 격렬하게 교반하면서 H2O (120 mL)를 혼합물에 적가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, H2O로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (2-4, 7.5 g, crude)을 얻었고, 이를 추가 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS: m/z = 240 (M+1, ESI+).
단계 3: 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린의 합성
MeOH (100 mL) 내 2-(3-나이트로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (2-4, 7.5 g, crude) 및 Pd/C 750 mg의 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 이어서 MeOH로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 60:1)로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (2-5, 3.8 g, 61%)을 얻었다.
MS: m/z = 210 (M+1, ESI+).
단계 4: 2-(3-아이소싸이오사이아나토페닐)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
THF (10 mL) 내 3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린 (2-5, 0.7 g, 3.3 mmol)의 용액에 O-페닐 카르보노클로리도싸이오에이트 (2-6, 633 mg, 3.7mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에 2 시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에 16 시간 동안 교반한 다음, H2O로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 brine으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 3:1)로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (2-7, 180 mg, 22%)을 얻었다.
MS: m/z = 252 (M+1, ESI+).
단계 5: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-2-(피리다진-3-카르보닐)하이드라진-1-카르보싸이오아마이드의 합성
EtOH (30 mL) 내 2-(3-아이소싸이오사이아나토페닐)-1H-벤조[d]이미다졸 (2-7, 180 mg, 0.7 mmol) 및 피리다진-3-카르보하이드라자이드 (2-1, 97 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, EtOH로 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 (2-8, 190 mg, 70%)을 얻었다.
MS: m/z = 390 (M+1, ESI+).
단계 6: N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-5-(피리다진-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-아민의 합성
DMSO (3 mL) 내 N-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)-2-(피리다진-3-카르보닐)하이드라진-1-카르보싸이오아마이드 (2-8, 100 mg, 0.25 mmol)의 용액에 EDCI (72 mg, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 brine으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (50 mg, 56%)을 얻었다.
실시예 124: N-(4-(피리다진-3-일)사이클로헥실)-3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000345
단계 1: 2-(3-나이트로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸의 합성
DMF (10 mL) 내 4-(트라이플루오로메틸)벤젠-1,2-다이아민 (3-2, 821 mg, 4.7 mmol)의 용액에 3-나이트로벤즈알데하이드 (3-1, 774 mg, 5.1 mmol)을 가하고, 이어서 옥손 (2.0 g, 3.3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, LCMS 분석으로 반응 완료를 확인하였다. K2CO3 수용액 (1M, 25 mL)으로 반응을 켄칭한 다음, 격렬하게 교반하면서 H2O (60 mL)를 혼합물에 적가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, H2O로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (3-3, 1.5 g, crude)을 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS: m/z = 308 (M+1, ESI+).
단계 2: 3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린의 합성
MeOH (30 mL) 내 2-(3-나이트로페닐)-6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸 (3-3, 1.5 g, crude) 및 Pd/C 150 mg의 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 이어서 MeOH로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 60:1)로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 (3-4, 410 mg, 31%)을 얻었다.
MS: m/z = 278 (M+1, ESI+).
단계 3: 3-클로로-6-(1,4-다이옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일)피리다진의 합성
플레임-건조 플라스크에 PdCl2(dppf) (250 mg, 0.3 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-다이옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (3-5, 2.1 g, 8.0 mmol), 3,6-다이클로로피리다진 (3-6, 1.0 g, 6.7 mmol) 및 K2CO3 (2.8 g, 20.1 mmol)을 채웠다. 플라스크를 비우고 N2로 다시 채웠다. 1,4-디옥산/H2O (3:1, 30 mL)를 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. TLC로 모니터링하여 측정한 바와 같이 출발 물질이 완전히 사라진 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조(crude) 잔류물을 (PE: EtOAc = 2:1)로 용리하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미백색 고체인 표제 화합물 (3-7, 1.2 g, 71%)을 얻었다.
MS: m/z = 253 (M+1, ESI+).
단계 4: 3-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피리다진의 합성
MeOH (20 mL) 내 3-클로로-6-(1,4-다이옥사스피로[4.5]덱-7-엔-8-일)피리다진 (3-7, 1.2 g, 4.7 mmol) 및 Pd/C 200 mg의 혼합물를 실온에서 H2 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 이어서 MeOH로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 (3-8, 0.95 g, crude)을 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS: m/z = 221 (M+1, ESI+).
단계 5: 4-(피리다진-3-일)사이클로헥사논의 합성
THF (20 mL) 내 3-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데칸-8-일)피리다진 (3-8, 0.95 g, crude)의 교반 용액에 실온에서 1N-HCl (aq) (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 출발 물질의 소멸을 확인한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 brine으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 60:1)로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (3-9, 480 mg, 57%)을 얻었다.
MS: m/z = 177 (M+1, ESI+).
단계 6: N-(4-(피리다진-3-일)사이클로헥실)-3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린의 합성
DCE (10 mL) 내 3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린 (3-4, 150 mg, 0.54 mmol), 4-(피리다진-3-일)사이클로헥사논 (3-9, 95 mg, 0.54 mmol) 및 HOAc (65 mg, 1.1 mmol)의 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (229 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 수용액으로 퀜칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 brine으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (78 mg, 두 이성질체의 혼합물, 31%)을 얻었다.
19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6): δ -58.78.
실시예 125: 1-(피리다진-3-일)-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피페리딘-4-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000346
단계 1: 8-(피리다진-3-일)-1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸의 합성
DMF 30 mL 내 1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (4-1, 1.4 g, 9.8 mmol), 3-브로모피리다진 (4-2, 2.3 g, 14.7 mmol) 및 K2CO3 (2.7 g, 19.6 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 냉각시키고, 100 mL의 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 brine으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하여 표제 화합물 (4-3, 2.5 g, crude)을 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
MS: m/z = 222 (M+1, ESI+).
단계 2: 1-(피리다진-3-일)피페리딘-4-온의 합성
THF (20 mL) 내 8-(피리다진-3-일)-1,4-다이옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (4-3, 2.5 g, crude)의 교반 용액에 실온에서 1N-HCl (aq) (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC로 반응이 완결된 것을 확인한 후, 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 brine으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 60:1)로 정제하여 갈색 오일의 표제 화합물 (4-4, 490 mg, 27%)을 얻었다.
MS: m/z = 178 (M+1, ESI+).
단계 3: 1-(피리다진-3-일)-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피페리딘-4-아민의 합성
DCE (10 mL) 내 1-(피리다진-3-일)피페리딘-4-온 (4-4, 100 mg, 0.56 mmol), 3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린 (4-5, 155 mg, 0.56 mmol) 및 HOAc (67 mg, 1.1 mmol)의 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (239 mg, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 N2 분위기 하에 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaHCO3 수용액으로 퀜칭하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 brine으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (77 mg, 31%)을 얻었다.
19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6): δ -58.81.
실시예 312: 5-(5-((다이메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피리미딘-2-아민의 합성
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000347
포름산 (5 mL) 내 실시예 311에서 제조한 5-(5-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)피리미딘-2-아민 (100 mg, 0.17 mmol)의 혼합물에 포름알데하이드 (5 mL)를 가하고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축하고, 잔류물을 역-컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (17 mg, 13.82%)을 얻었다.
실시예 317: 6-(피페리딘-4-일)-N-(3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2일)페닐)피페라진-3-아민의 합성
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EA (8 mL) 내 tert-부틸 4-(6-((3-(6-(트라이플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)페닐)아미노)피리다진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에 3M HCl in 에틸아세테이트 (4 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 역-컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (23 mg, 8.07%)을 얻었다.
그 외 다른 상기 실시예 화합물들은 방법 A 내지 F를 이용하여 제조하였다.
실시예 1 내지 336 화합물의 화학구조식, NMR 및 LC-MS 분석 결과를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
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실험예 1: 혈전생성억제 물질 효능 시험 (염화제이철 유발 경동맥 혈전 모델)
1. 실험재료 및 장비
아이프란액 (Isoflurane, Hana Pharm), 염화 철(Ⅲ) (FeCl3, Sigma-Aldrich, cat. # 157740), 다이메틸 설폭사이드 (DMSO, Sigma-Aldrich, cat. # D5879), 폴리(에틸렌글리콜), 평균 Mn 400 (PEG400, Sigma-Aldrich, cat. # 202398), 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린 (HP-β-CD, TCI, cat. # H0979)
2. 실험동물
8주령 수컷 SD 래트 (Sprague-Dawley rat, 오리엔트 바이오)를 2주간 순화하여 실험하였다. 입수 시 동물의 수를 확인하고, 일반증상 관찰 및 체중측정을 실시하며, 동물공급업체에서 제공한 검사성적서 등을 시험기초자료로 보관하였다. 모든 동물에 대하여 검역 및 순화기간 동안 매일 1회 일반증상을 관찰하였다. 무균 상태로 온도 (22±3 ℃), 상대습도 30-70%, 환기횟수 10-15회/시간 그리고 낮과 밤을 12시간 주기(조도 150-300 Lux)로 폴리카보네이트 사육상자(278W x 420L x 200H (mm))에서 사육하였다. 사육상자는 1회/주, 음수병은 2회/주 이상 교환하였다. 사료는 실험동물용 고형사료(Teklad Certified Irradiated Global 18% Protein Rodent Diet 2918C, Envigo RMS, Inc., U.S.A.)를 급이기에 넣어 자유섭취시켰다.
최종검역 후, 순위화한 체중 측정 결과에 따라 각 군의 평균 체중이 최대한 균일하게 분포되도록 군분리하였으며, 군분리 후 잔여동물은 본시험에서 제외시키고, 이산화탄소(CO 2) 가스를 흡입시켜 안락사시켰다.
3. 실험 절차
3-1. 대조물질 및 시험물질 조제
대조물질1(리바록사반), 대조물질2(에독사반) 및 시험물질은 필요량을 칭량하여 필요한 용액의 5%에 해당하는 DMSO를 첨가하고 2분간 소니케이션하여 물질이 녹은 것을 확인하였다. 그 후 50%에 해당하는 PEG400을 첨가하고 2분간 소니케이션하였다. 이에 45%에 해당하는 20% HP-β-CD 함유 증류수 용액을 추가한 후 2 분간 소니케이션하여 완전히 녹였다. 시험물질은 시험동물에 투여하기 직전에 조제하여 사용하였다.
3-2. 유발물질 (50% FeCl3용액) 조제
유발물질 필요량을 칭량하여 주사용수를 첨가하고 보텍싱(vortexing) 하였다. 그 후, 주사용수를 첨가하여 필요한 액량으로 조제하였다.
3-3. 시험물질 투여
시험물질은 투여액량을 10 mL/kg으로 설정하고 경구투여용 존데를 일회용 주사기에 연결하여 혈전 유발 2 시간 전에 경구 투여하였다. 대조물질은 투여액량을 10 mL/kg으로 설정하고 경구투여용 존데를 일회용 주사기에 연결하여 혈전 유발 25 분 혹은 2 시간 전에 경구 투여하였다. 정상대조군 및 음성대조군은 동일한 액량의 부형제 (5% DMSO, 50% PEG400, 45%(20% HP-β-CD 함유 증류수 용액))를 경구 투여하였다.
3-4. 혈전 유발 및 혈관 무게 측정
시험동물은 아이프란액으로 호흡 마취시키고 경동맥을 노출시켰다. 50% FeCl3를 적신 4.2 mm2의 와트만 No.1 필터 페이퍼를 경동맥에 10분 동안 올려놓았다. 10분 후, 페이퍼를 제거하고 혈관에 남은 FeCl3를 PBS로 세척한 후 20분 동안 방치 후 혈관을 분리하였다. G1 군은 PBS를 적신 4.2 mm2의 와트만 No.1 필터 페이퍼를 동일하게 처리하였다. 와트만 No.1 필터 페이퍼를 제거하고 20분 후, 4-0 실크-리가춰(silk-ligature)를 이용하여 혈관의 양쪽 끝을 묶어주고 혈관을 분리하였다. 이때 혈관의 길이와 리가춰의 길이는 모든 개체에서 동일하게 하였다. 리가춰를 제거한 후에 킴와이프스(Kimwipes)에 혈관 양 끝을 살짝 접촉하여 묻어나오는 혈관 내 혈액을 제거하고 무게를 측정하였다. 그 후 사진촬영을 하여 Image J 프로그램으로 길이를 측정하였다.
3-5. 시험 종료
혈관 무게와 혈관 길이를 측정하고 촬영한 후 시험을 종료하였다. 시험 결과는 Index (혈관무게(mg)/혈관길이(mm))값을 이용하여 아래와 같은 방법으로 Inhibition rate (%)을 산출하여 나타내었다.
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000402
각 실시예 화합물 투여군의 시험결과 (Inhibition rate, %)는 도 1 내지 6에 제시되었으며 각 도에 제시된 실시예 화합물은 아래 표 3과 같다.
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000403
실험예 2: Lact C2 assay (포스파티딜세린 외재화 스크렘블레이즈 기능 측정)
1. 재료 및 장비
이오노마이신 (Alomonelab, cat. # I-700), DAPI (Sigma- Aldrich, cat. # D8417), 파라포름알데하이드 (Biosesang, cat. #P2031), Lionheart FX 자동 형광 현미경 (BioTek), Gen5™ 소프트웨어 프로그램 (BioTek), Image J 분석 소프트웨어 프로그램.
2. 세포 배양
사람 ANO6 (variant 5; GenBank accession no. NP_001191732.1)를 발현하는 Fisher rat thyroid (FRT) 세포를 10% 소 태아 혈청 (Fetal Bovine Serum), 2 mM L-549 글루타민, 100 units/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 첨가한 DMEM/Ham's F-12 (1:1) 배지를 이용하여 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다.
3. 시험 방법
사람 ANO6 (variant 5)를 발현하는 FRT 세포 (2Х104 cells/well)를 96-웰 마이크로플레이트에 24 시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 후, 각각의 웰에 1% v/v 이 되도록 DMSO에 녹인 화합물을 농도 별 (50 nM, 100 nM, 1 μM)로 처리하여 10분간 반응하였다. 그 후, 이오노마이신을 최종 농도가 10 μM이 되도록 각 웰에 처리하여 10분 동안 반응시킨 후, 200 μL PBS를 이용하여 세척하였다. 세척 후, 포스파티딜세린을 염색하기 위해 최종 농도가 500 nM이 되도록 DMEM 배지에 섞은 Lactadherin-C2 (Lact-C2)-GFP를 각 웰에 50 μL씩 처리해주고 10분 동안 37 ℃에서 배양하였다. 반응 종료 후, 200 μL PBS를 이용하여 세척 후, 4% 파라포름알데하이드로 5분 동안 상온에서 고정하였다. 형태학적 분석을 위해 DAPI 용액을 넣고 15분간 배양 후, PBS를 이용하여 세척하였다. 자동 형광 현미경을 이용하여 세포 표면에 있는 포스파티딜세린과 결합한 Lact-C2-GFP 형광 강도를 측정하였다. Lact-C2-GFP의 형광 강도의 정량적 분석은 Gen5™, Image J 분석 프로그램을 이용하였다.
화합물에 의한 포스파티딜세린 외재화 (externalization) 저해 활성 (%)은 하기 분석 방법을 통해 산출하였다. 측정한 Lact-C2-GFP 형광 값에서 백그라운드 형광 값을 감한 뒤, 96-웰 마이크로플레이트에서 각 시험군이 위치한 동일 행의 이오노마이신 비처리군의 형광 값과 이오노마이신 처리군의 형광 값을 산출하였다. 화합물에 의한 저해 활성 (%)을 산출하기 위해 화합물 및 이오노마이신 비처리군을 저해 활성 100%로, 이오노마이신 단독 처리군을 저해 활성 0%로 설정하여 상대적인 저해활성을 산출하였다. 결과 도출을 위해 3회 반복 시험을 수행하였으며, 결과의 평균 값을 아래 범위에 따라 분류하여 하기 표 4에 나타냈다(A: > 60% 억제, B: 30 ~ 60% 억제, N/A: 시험 미진행).
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실험예 3: 세포 생존율 측정
1. 재료 및 장비
Vero 세포주(대한민국 식품의약품안전처, 제조번호. VERO01WCB-1201), Calu-3 세포주(한국세포주은행, 대한민국, KCLB #30055), CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay kit(Promega, cat. # G3582), Infinite M200 microplate reader(Tecan).
2. 세포 배양
Vero 세포는 10% 소 태아 혈청(Fetal Bovine Serum), 100 units/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 첨가한 DMEM 배지를 이용하여 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다.
Calu-3 세포는 10% 소 태아 혈청 (Fetal Bovine Serum), 2.2 g/L 탄산수소나트륨 및 1% 100 units/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신을 첨가한 MEM 배지를 이용하여 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다.
3. 시험 방법
Vero 세포 또는 Calu-3 세포를 96-웰 마이크로플레이트에 세포의 confluency가 20%가 되도록 24 시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 후, 각각의 웰에 0.5% v/v이 되도록 DMSO에 화합물을 농도 별(1, 3, 10μM)로 처리하고, 37 ℃에서 48 시간 동안 반응하였다. 배양이 끝난 96-웰 마이크로플레이트의 각 웰에 3-(4,5-다이메틸싸이졸-2-일)-5-(3-카복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸리움 염(MTS) assay 용액 [CellTiter 96® AQueous One Solution Cell Proliferation Assay kit (Promega)]을 DMEM 배지에 1:5의 비율로 혼합한 용액을 100 μL/well로 분주 후 37 ℃에서 1 시간 배양하였다. 이후 Infinite M200 기기를 이용하여 490 nm 및 690 nm 흡광도를 측정하였다.
화합물 처리에 의한 세포 생존율(%)은 하기 분석 방법을 통해 산출하였다. 측정한 490 nm 흡광도 값에서 690 nm 백그라운드 흡광도 값을 감한 뒤, 각 시험군의 세포 생존율을 구하기 위해 화합물을 처리하지 않은 DMSO 처리군의 생존율을 100%로 설정한 후, 각 화합물의 상대적인 생존율(%)을 산출하였다. 결과 도출을 위해 2~6회 반복시험을 수행하였으며, 결과의 평균 값을 아래 범위에 따라 분류하여 하기 표 5에 나타냈다 (A: ≥80% 생존, B: 50~80% 생존, N/A: 시험 미진행).
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실험예 4: 바이러스 복제 시험
1. 실험재료 및 장비
제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스: NCCP-43343 또는 NCCP-43388 (국가병원체자원은행, 대한민국), Calu-3 세포 (한국세포주은행, 대한민국, KCLB #30055), Vero 세포 (한국식약청, 대한민국), Minimum Essential Medium (MEM, 하이클론 #SH30024.01, 로건, 유타주), 소 태아 혈청 (FBS, 하이클론 #SH30084.03), penicillin-streptomycin (하이클론 #SV300010), 인산완충생리식염수 (PBS, HyClone, 로건, 유타주), QIAamp Viral RNA Mini kit (QIAGEN #52906, 발렌시아, 캘리포니아주), Luna® Universal One-Step RT-qPCR Kit (NEW ENGLAND BioLabs® Inc, 입스위치, 매사추세츠 주), 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스 nsp 표적 forward primer, 5'- TGG GGY TTT ACR GGT AAC CT-3'; 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스 nsp targeting reverse primer, 5'- AAC RCG CTT AAC AAA GCA CTC -3'; probe, 5'-56-FAM- TAG TTG TGA /ZEN/ TGC WAT CAT GAC TAG-3IABkFQ-3' (Chu, D.K. W. et al, 2020), Applied Biosystem Quantstudio 3 detection system (Applied Biosystems, 월섬, 매사추세츠주)
2. 세포배양
Calu-3 (또는 Vero) 세포를 10% 소 태아 혈청 (Fetal Bovine Serum), 2.2 g/L 탄산수소나트륨 및 1% penicillin-streptomycin을 첨가한 MEM 배지를 이용하여 37 ℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다.
3. 시험방법
임상적으로 분리된 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스 종인 NCCP-43343 (또는 NCCP-43388)을 이용하였다. 바이러스 감염에 대한 9종 약물의 효능을 평가하기 위해 약물을 2시간 전처리한 후 Calu-3 (또는 Vero) 세포에 NCCP-43343 (또는 NCCP-43388) (0.01 MOI)을 1시간동안 감염시켰다. PBS를 이용하여 감염되지 않은 바이러스를 씻어내어 제거한 후 2% 소 태아 혈청이 함유된 MEM 배지를 넣어준 후 다시 약물을 처리하고 48시간 동안 배양하였다. PBS를 이용하여 감염되지 않은 바이러스를 씻어내어 제거한 후 2% 소 태아 혈청이 함유된 MEM 배지를 넣어준 후 다시 약물을 처리하고 48시간 동안 배양하였다. 모든 바이러스 감염 실험은 연세대학교 의료원의 생명안전위원회의 허가(IBC 2020-003)를 받아 연세 의대의 생물 안전 레벨 3시설에서 수행되었다. 복제된 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나 바이러스 양을 측정하기 위해 QIAamp Viral RNA Mini kit를 이용하여 세포 배양액에 분비된 바이러스의 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA의 증폭을 위해 추출된 RNA 2μL를 2X Luna Universal One-Step Reaction Mix 10μL, 10μM 프라이머 0.4μL, 10μM 프로브 0.2μL 및 20X Luna WarmStart ® RT Enzyme Mix 1μL와 섞어준 후 RNase가 없는 물을 넣어 총 20μL의 부피로 맞춰 주었다. 제조업체의 프로토콜에 설명된 조건을 이용하여 40번의 증폭을 진행하였고 Applied Biosystem Quantstudio 3 detection을 통해 실시간 측정하였다. 표준 곡선은 연속적으로 희석된 바이러스를 이용하여 qRT-PCR값을 통해 도출하였다.
9 종의 시험 약물에 대한 저해 활성(%)은 아래와 같이 도출하였다.
(1) 시험 약물의 측정값에서 음성대조군인 DMSO의 측정값을 뺀 결과를 상대적 백분율로 변환한다. 즉, 음성대조군의 값을 0 %로 고정한다. 저해 활성을 구하기 위한 공식은 아래의 식과 같다:
저해 활성 (%) = [음성대조군 - 시험약물군] ÷ [음성대조군] × 100
(2) 실험은 2반복으로 진행하여 평균을 도출하였다.
분석 결과는 표 6과 같으며, 'A'는 60%보다 높은 억제 활성을 나타내는 화합물, 'B'는 30~60%의 억제 활성을 나타내는 화합물로 표시하였다.
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000413
Figure PCTKR2023013967-appb-img-000414

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 바이러스와 관련된 질병, 장애 또는 상태 치료 또는 예방용 약학적 조성물:
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000415
    상기 화학식 1에서,
    고리 X는 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -벤질, -C1-6할로알킬, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CRY 또는 N이고;
    RY는 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, -S(=O)2-C1-6알킬, -할로, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 단일 고리 또는 다중 고리이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
    L은 -CH2-, -NRL-, -C≡C-NRL, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NRL-, -NRLC(=O)-, -S-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NRL-, 또는 -NRL-S(=O)2-이고;
    RL은 -H 또는 -C1-6알킬이고;
    Z는 -H, -C1-6알킬, -CN, -C2알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {상기 -C2알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -벤질이고;
    Rc는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -(CH2)n-Re, -벤질, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    Rd는 -H, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NH-C3-6사이클로알킬, 또는 -NH-아릴이고;
    Re는 -C1-6아미노알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐은 단일 고리 또는 다중 고리이고, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물이고;
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000416
    상기 화학식 1-1에서,
    X1은 CR1R2, NR3, O, 또는 S이고;
    X2는 CR4 또는 N이고;
    R1 내지 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이고;
    Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CRY 또는 N이고;
    RY는 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -S(=O)2-C1-6알킬, -할로, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 단일 고리 또는 다중 고리이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
    L은 -CH2-, -NRL-, -C≡C-NRL, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NRL-, -NRL-C(=O)-, -S-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NRL-, 또는 -NRL-S(=O)2-이고;
    RL은 -H 또는 -C1-6알킬이고;
    Z는 -H, -CN, -C2알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 -C2알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -O-(CH2)n-Re, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -벤질이고;
    Rc는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -(CH2)n-Re, -벤질, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    Rd는 -H, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NH-C3-6사이클로알킬, 또는 -NH-아릴이고;
    Re는 -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4인;
    약학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    X1은 NR3 또는 O이고;
    X2는 CR4 또는 N이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 -H 또는 -C1-6알킬이고;
    Y1 및 Y4는 각각 독립적으로 CRY이고;
    Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CRY 또는 N이고 {단, 고리 X1이 S인 경우 Y2 및 Y3 중 어느 하나는 N이고, 고리 X1이 O이고 X2는 CR4인 경우 Y2 및 Y3 중 어느 하나는 N임};
    RY는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -S(=O)2-C1-6알킬, -할로, 또는 5-6원 헤테로아릴인 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    약학적 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    고리 A는 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 사이클로알킬인 {여기서, 상기 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6할로알킬, -NO2, -NRaRb, -ORc, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
    약학적 조성물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    L은 -NRL-, -C≡C-NRL, -O-, 또는 -S(=O)2-이고;
    RL은 -H 또는 -C1-6알킬인;
    약학적 조성물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    고리 B는 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬인 {여기서, 상기 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -NO2, -NRaRb, -ORc, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    약학적 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    Z는 -CN, 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬인 {여기서, 상기 페닐, 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있고 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음], 고리 B가 페닐, 6원 헤테로아릴, 또는 6원 헤테로사이클로알킬인 경우 Z는 L에 대해 p-위치에 결합함};
    약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 약학적 조성물:
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000417
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000418
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000419
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000420
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000421
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000422
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000423
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000424
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000425
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000426
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000427
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000428
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000429
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000430
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000431
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000432
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000433
    .
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    상기 바이러스와 관련된 질병, 장애 또는 상태가 감기, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 중동 호흡기 증후군(MERS), 및 코로나 19(COVID-19)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상인, 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 바이러스는 RNA 바이러스인, 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 RNA 바이러스는 코로나바이러스과(Coronaviridae), 아말가바이러스과(Amalgaviridae), 비르나바이러스과(Birnaviridae), 크리소바이러스과(Chrysoviridae), 시스토바이러스과(Cystoviridae), 엔도르나바이러스과(Endornaviridae), 하이포바이러스과(Hyproviridae), 메가비르나바이러스과(Megabirnaviridae), 파티티바이러스과(Partitiviridae), 피코비르나바이러스과(Picobirnaviridae), 레오바이러스과(Reoviridae), 토티비리과(Totiviridae), 쿼드리비리과(Quadriviridae), 아르테리바이러스과(Arteriviridae), 메소니비리과(Mesoniviridae), 로이바이러스과(Roniviridae), 디시스트로바이러스과(Dicistroviridae), 이플라비리과(Iflaviridae), 마르나비리과(Marnaviridae), 피코르나바이러스과(Picornaviridae), 세코바이러스과(Secoviridae), 알파플렉시바이러스과(Alphaflexiviridae), 베타플렉시바이러스과(Betaflexiviridae), 감마플렉시바이러스과(Gammaflexiviridae), 티모바이러스과(Tymoviridae), 보르나바이러스과(Bornaviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 파라믹소비리대(Paramyxoviridae), 파브도바이러스과(Phabdoviridae), 냐미비리과(Nyamiviridae), 칼리시비리과(Caliciviridae), 플라비바이러스과(Flaviviridae), 루테오바이러스과(Luteoviridae), 토가바이러스과(Togaviridae), 폐렴바이러스과(Pneumoviridae), 아레나바이러스과(Arenaviridae), 델타바이러스과(Deltaviridae), 및 오르토믹소바이러스과(Orthomyxoviridae)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약학적 조성물.
  12. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 바이러스 오염 대상체의 소독 또는 살균용 조성물:
    Figure PCTKR2023013967-appb-img-000434
    상기 화학식 1에서,
    고리 X는 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴, 5-6원 헤테로사이클로알킬, 또는 5-6원 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -벤질, -C1-6할로알킬, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, 또는 -할로로 치환될 수 있음};
    Y1 내지 Y4는 각각 독립적으로 CRY 또는 N이고;
    RY는 -H, -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, -S(=O)2-C1-6알킬, -할로, 또는 5-6원 헤테로아릴이고 {여기서, 상기 5-6원 헤테로아릴의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬은 단일 고리 또는 다중 고리이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
    L은 -CH2-, -NRL-, -C≡C-NRL, -O-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NRL-, -NRLC(=O)-, -S-, -S(=O)2-, -S(=O)2-NRL-, 또는 -NRL-S(=O)2-이고;
    RL은 -H 또는 -C1-6알킬이고;
    Z는 -H, -C1-6알킬, -CN, -C2알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {상기 -C2알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬, -C1-6아미노알킬, -C1-6하이드록시알킬, -C1-6할로알킬, -CN, -NO2, -NRaRb, -ORc, -C(=O)-Rd, -(CH2)n-Re, -O-(CH2)n-Re, -할로, 또는 5-6원 헤테로사이클로알킬로 치환될 수 있음 [이때, 상기 5-6원 헤테로사이클로알킬의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음]};
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 -H, -C1-6알킬, 또는 -벤질이고;
    Rc는 -H, -C1-6알킬, -C1-6할로알킬, -(CH2)n-Re, -벤질, 또는 헤테로사이클로알킬이고 {여기서, 상기 헤테로사이클로알킬 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    Rd는 -H, -OH, -O-C1-6알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), -NH-C3-6사이클로알킬, 또는 -NH-아릴이고;
    Re는 -C1-6아미노알킬, -NH2, -NH-C1-6알킬, -N(C1-6알킬)(C1-6알킬), 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐이고 {여기서, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐은 단일 고리 또는 다중 고리이고, 상기 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알케닐 고리의 하나 이상의 H는 -C1-6알킬로 치환될 수 있음};
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  13. 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 또는 바이러스 감염 연관 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  15. 바이러스 오염 대상체의 소독 또는 살균에 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 12 항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
  16. 제 12 항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 토토머, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 오염 대상체를 살균 또는 소독하는 방법.
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