WO2024058498A1 - 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템 - Google Patents

뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템 Download PDF

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WO2024058498A1
WO2024058498A1 PCT/KR2023/013480 KR2023013480W WO2024058498A1 WO 2024058498 A1 WO2024058498 A1 WO 2024058498A1 KR 2023013480 W KR2023013480 W KR 2023013480W WO 2024058498 A1 WO2024058498 A1 WO 2024058498A1
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WO
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low
transducer
intensity
deep brain
brain stimulation
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/013480
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English (en)
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Inventor
조남규
윤귀홍
오정훈
Original Assignee
주식회사 뉴로소나
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves 
    • A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves  involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy

Definitions

  • the present invention relates to an ultrasound system, and more particularly, to a low-intensity non-invasive focused ultrasound system for deep brain stimulation.
  • Ultrasound is a sound wave with a frequency greater than the audible frequency (16 Hz to 20 kHz), and is widely used in existing clinical trials by being applied to ultrasonic medical imaging devices, high-intensity focused ultrasound surgery devices, and ultrasound tumor treatment devices.
  • DLPFC Dorsolateral Prefrontal Cortex
  • CC Cingulate Cortex
  • NAcc Nucleus Accumbens
  • TMS transcranial magnetic stimulation
  • TMS transcranial magnetic stimulation
  • the present invention was devised to solve the above problems, and the problem to be solved by the present invention is to provide a low-intensity non-invasive focused type for deep brain stimulation that can alleviate symptoms by stimulating the deep brain of patients with depression. It provides an ultrasonic system.
  • a pulse bundle 150 consisting of pulses 160 of a first frequency is generated by ultrasonic waves 120 with a low intensity of ISPPA (Intensity Spatial Peak Pulse Average) 50 W/cm 2 or less. and an ultrasonic generator 200 that forms and outputs a second frequency with a pulse bundle 150;
  • a transducer (110) connected to the ultrasonic generator and irradiating ultrasonic waves by contacting the head (130);
  • an image display means for displaying the simulation results based on the output signal of the transducer 110 by superimposing them on the MRI image 100 of the head 130.
  • the transducer 110 can be operated while viewing the simulation results.
  • a low-intensity non-invasive focused ultrasound device for deep brain stimulation is provided.
  • the low intensity is ISPPA 14 W/cm 2 or less.
  • the first frequency is 10 to 10,000 Hz
  • the second frequency is 1.4 to 10 Hz.
  • the ultrasonic waves are in the low frequency band of 240 to 260 kHz.
  • the output signals of the transducer 110 are the current and voltage signals of the transducer 110.
  • the transducer 110 forms a focus of 10 mm or less (preferably 3 to 7 mm) with 90% of the focused energy at a distance of 20 to 40 mm from the surface of the transducer 110.
  • the ultrasonic generator 200 operates in the range of 60 seconds to 3,600 seconds.
  • the object of the present invention as described above is another category, a method of stimulating the deep brain using the above-described ultrasonic device, wherein the ultrasonic generator 200 has a low intensity of ISPPA (Intensity Spatial Peak Pulse Average) 50 W/cm 2 or less. And generating a pulse bundle 150 consisting of pulses 160 of a first frequency using ultrasonic waves 120 in a low frequency band of 240 to 260 KHz, and forming and outputting a second frequency using the pulse bundle 150.
  • ISPPA Intensity Spatial Peak Pulse Average
  • the transducer 110 irradiates ultrasonic waves to the head 130, so that 90% of the focused energy forms a focus of 10 mm or less at a distance of 20 to 40 mm from the surface of the transducer 110;
  • the symptoms of depression patients who have not seen any effect from transcranial magnetic stimulation can be alleviated by stimulating the deep brain area with ultrasound.
  • TMS transcranial magnetic stimulation
  • the focused ultrasound according to the present invention safely stimulates the left dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) area of the cerebrum, which can serve as a scientific basis for its use in the treatment of major depressive disorder.
  • DLPFC dorsolateral prefrontal cortex
  • Figure 1 is an example of simulation results for a low-intensity non-invasive focused ultrasound system and MRI images for deep brain stimulation according to the present invention
  • Figure 2 is a waveform diagram of an ultrasonic system according to the present invention.
  • first and second are used to distinguish one component from another component, and the scope of rights should not be limited by these terms.
  • a first component may be named a second component, and similarly, the second component may also be named a first component.
  • first component may be named a second component, and similarly, the second component may also be named a first component.
  • second component When a component is referred to as being “connected” to another component, it should be understood that it may be directly connected to the other component, but that other components may also exist in between.
  • a component when a component is referred to as being “directly connected” to another component, it should be understood that there are no other components in between.
  • other expressions that describe the relationship between components such as "between” and “immediately between” or “neighboring” and “directly neighboring” should be interpreted similarly.
  • Figure 1 is an example of simulation results for a low-intensity non-invasive focused ultrasound system and MRI images for deep brain stimulation according to the present invention.
  • the ultrasonic generator 200 is connected to the transducer 110, and the transducer 110 radiates ultrasonic waves 120 to the head 130.
  • the image may be an MRI (Magnetic Resonance Imaging) image (100) or a CT (Computed Tomography) image.
  • a dedicated program (simulation program) on the computer simulates and displays the intensity of the ultrasonic waves 120 based on the voltage and current signals of the transducer 110.
  • the ultrasound 120 irradiated into the brain is indicated by the ultrasound range of the transducer 110.
  • the ultrasound 40 is displayed as a cone or rectangle, and the inside of the rectangle changes in gradation from red to blue depending on the intensity.
  • the length and direction of the cone-shaped ultrasonic wave 120 indicate the limit and direction of the ultrasonic wave 120, the red color inside can be the place where the ultrasonic intensity is the strongest, and the blue color can be the place where the ultrasonic intensity is the lowest. Accordingly, the therapist (operator) can operate the transducer 110 while viewing the simulation results (feedback effect).
  • the ultrasonic generator 200 generates focused ultrasonic waves.
  • the ultrasonic generator 200 can change an electrical waveform into a mechanical waveform using a piezoelectric material, and when the piezoelectric material is operated in a degassed medium (e.g., degassed water), an ultrasonic pressure shock waveform of 20 kHz or more is generated. It can be converted to .
  • This shock wave is generated from the piezoelectric material arranged in a hemispherical shape and is concentrated at a location corresponding to the radius of curvature (ROC) of the hemispherical circumference.
  • a degassed medium e.g., degassed water
  • the intensity of the ultrasound 120 uses a low intensity of 50 W/cm 2 or less, and according to the standards of the Food and Drug Administration (hereinafter referred to as the Food and Drug Administration), the ultrasound applies an effective intensity of less than 3 W/cm 2 and does not cause heat or cavity ( It can be used within the range where cavitation phenomenon does not occur.
  • the ultrasound stimulation to be used is a pressure sound wave type, and is provided at a frequency in the low-frequency band of 240 to 260 kHz (preferably 250 kHz), rather than the high-frequency ultrasound used in existing diagnostic ultrasound machines, so it can penetrate the skull and reach deep areas of the brain.
  • the focus can be positioned up to
  • the size (focus area) affected by the ultrasonic waves 120 is deep from the surface of the transducer 110, at a distance of 20 to 40 mm (preferably 30 mm), and 90% of the focused energy is at a focus of 10 mm or less (preferably Preferably 3 to 7 mm, more preferably 5 to 6 mm). Since this focal area is a sphere or oval-shaped cone (shaped like a grain of rice), detailed functional control of a specific area is possible. Additionally, it can be used within a range that does not exceed the Mechanical Safety Index of 1.9. Additionally, the core area can be selected in the range of 40 to 70 mm depending on the disease.
  • FIG. 2 is a waveform diagram of an ultrasonic system according to the present invention.
  • a pulse 160 is formed using an ultrasonic waveform of 250 kHz.
  • the frequency of pulse 160 is 10 to 10,000 Hz.
  • the single tone width (TBD) of the pulse 160 is 0.1 to 100 ms, and the duty cycle can be adjusted in the range of 1 to 100%.
  • the pulse bundle 150 is composed of regular pulses 160, and the frequency of the pulse bundle 150 is 1.4 to 10 Hz.
  • the width (SD) of the pulse bundle (sonic processing, 150) is set to 10 to 3,000 ms.
  • the period (SI) of the pulse bundle (sonic wave processing, 150) is set to 10 to 7,000 ms.
  • the total ultrasonic time (T/T) can be appropriately selected within the range of 60 seconds to 3,600 seconds. If it is less than 60 seconds, the effect of stimulation is minimal, and if it exceeds 3,600 seconds, excessive stimulation may cause excitement or side effects.
  • image data is generated by taking an MRI image 100 and a CT image of the human head 130.
  • patients with major depressive disorder who exhibit mild or more major depressive episodes without psychotic features are selected.
  • the DSM-5 major depressive disorder diagnostic criteria must meet at least 5 of the 9 items below and must include at least one of 1. and 2.
  • [Table 1] is a table showing the change in suicide ideation scale score (SSI) after 4 weeks compared to the baseline (mlTT).
  • the present invention relates to an ultrasound system, and more particularly, to a low-intensity non-invasive focused ultrasound system for deep brain stimulation.
  • T/T Total ultrasonic treatment time (Treatment Time)
  • PRP Pulse Repetition Period
  • PRF Pulse Repetition Frequency.

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Abstract

본 발명은 초음파 시스템에 관한 것으로, 보다 상세하게는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템에 관한 것이다. 이를 위해, ISPPA（Intensity Spatial Peak Pulse Average) 50 W/cm2 이하의 저강도이고, 초음파(120)로 제 1 주파수의 펄스(160)로 이루어진 펄스번들(150)을 생성하고, 상기 펄스번들(150)로 제 2 주파수를 형성하여 출력하는 초음파 발생장치(200); 상기 초음파 발생장치와 연결되고, 머리(130)에 접촉하여 상기 초음파를 조사하는 트랜스듀서(110); 및 상기 머리(130)의 MRI영상(100)에 상기 트랜스듀서(110)의 출력신호에 기초한 시뮬레이션 결과를 중첩하여 표시하는 영상표시수단;을 포함함으로서 상기 시뮬레이션 결과를 보면서 상기 트랜스듀서(110)를 조작할 수 있는 것을 특징으로 하는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 장치를 제공한다.

Description

뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템
본 발명은 초음파 시스템에 관한 것으로, 보다 상세하게는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템에 관한 것이다.
초음파는 가청주파수 (16 Hz~20 kHz) 보다 큰 주파수를 가지는 음파로, 초음파 의료 영상기기, 고강도 집중초음파 수술기 및 초음파 종양치료기 등에 적용되어 기존 임상에 널리 쓰이고 있다.
최근 주요 우울장애의 뇌과학 연구를 통하여 배외측전전두피질(Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC), 대상피질(Cingulate Cortex, CC), 그리고 중격핵(Nucleus Accumbens, NAcc)을 포함하는 특정 뇌 지역(심부)들이 관여되어 있음을 밝혀졌다. 또한, 이들 신경학적 회로의 선택적인 조절은 주요우울장애 개선에 효과가 있음을 보여주었다.
한편, 종래의 약리학적 방식은 측정 신경전달물질의 업테이크(uptake)의 조절을 목표로 하는데, 특정 뇌지역을 표적화하지 못하는 단점이 있고, 어떤 환자들에서는 일부 증상이 약물에 반응하지 않기도 한다. 비약리학적 중재의 방식으로 비침습적인 뇌자극 기술이 적용되고 있는데, 경두개자기자극(Transcranial magnetic stimulation, TMS)을 통하여 전전두피질(prefrontal cortex, PFC)을 비침습적으로 자극하는 방식이 대표적이다. 그러나 경두개자기자극(TMS)은 위치 정확도가 낮고(30~50mm), 뇌의 표면만 자극 가능하여 심부까지는 자극할 수 없다는 단점을 가지고 있다.
이에 더해 뇌전증이나 간질 발작 경험이 있는 환자는 경두개자기자극(TMS) 치료를 받을 경우 발작 역치가 낮아져 상대적 금기증에 해당되므로 집중초음파를 이용하는 경우 뇌전증이나 간질 발작 과거력이 있는 환자들도 비침습적 치료의 내연으로 포함될 수 있다. 게다가 경두개자기자극(TMS)으로 치료를 받는다 하더라도 그 성공률은 이제까지의 연구 결과에 의하면 30%에 불과한 것으로 알려져 있다.
따라서, 본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 해결하고자 하는 과제는 우울증 환자의 뇌 심부를 자극하여 증세를 완화시킬 수 있는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템을 제공하는 것이다.
다만, 본 발명에서 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기의 기술적 과제를 달성하기 위하여, ISPPA(Intensity Spatial Peak Pulse Average) 50 W/cm2 이하의 저강도이고, 초음파(120)로 제 1 주파수의 펄스(160)로 이루어진 펄스번들(150)을 생성하고, 펄스번들(150)로 제 2 주파수를 형성하여 출력하는 초음파 발생장치(200); 초음파 발생장치와 연결되고, 머리(130)에 접촉하여 초음파를 조사하는 트랜스듀서(110); 및 머리(130)의 MRI영상(100)에 트랜스듀서(110)의 출력신호에 기초한 시뮬레이션 결과를 중첩하여 표시하는 영상표시수단;을 포함함으로서 시뮬레이션 결과를 보면서 트랜스듀서(110)를 조작할 수 있는 것을 특징으로 하는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 장치가 제공된다.
또한, 저강도는 ISPPA 14 W/cm2 이하이다.
또한, 제 1 주파수는 10 ~ 10,000 Hz이고, 제 2 주파수는 1.4 ~ 10 Hz 이다.
또한, 상기 초음파는 240 ~ 260 kHz의 저주파 대역이다.
또한, 트랜스듀서(110)의 출력신호는 트랜스듀서(110)의 전류 및 전압 신호이다.
또한, 트랜스듀서(110)는 트랜스듀서(110)의 표면으로부터 20 ~ 40 mm 거리에서 집속에너지의 90%가 10 mm의 이하 초점(바람직하게는 3 ~ 7 mm)을 형성한다.
또한, 초음파 발생장치(200)는 60초 ~ 3,600초 범위에서 동작한다.
상기와 같은 본 발명의 목적은 또 다른 카테고리로서, 전술한 초음파 장치를 이용한 뇌 심부의 자극방법으로서, 초음파 발생장치(200)가 ISPPA(Intensity Spatial Peak Pulse Average) 50 W/cm2 이하의 저강도 및 240 ~ 260 KHz의 저주파 대역인 초음파(120)를 이용하여 제 1 주파수의 펄스(160)로 이루어진 펄스번들(150)을 생성하고, 펄스번들(150)로 제 2 주파수를 형성하여 출력하는 단계; 트랜스듀서(110)가 초음파를 머리(130)에 조사하여, 트랜스듀서(110)의 표면으로부터 20 ~ 40 mm 거리에서 집속에너지의 90%가 10 mm의 이하 초점을 형성하는 단계; 영상표시수단이 머리(130)의 MRI영상(100)에 트랜스듀서(110)의 전압 및 전류 신호에 기초한 시뮬레이션 결과를 중첩하여 표시하는 단계;를 포함함으로서 시뮬레이션 결과를 보면서 트랜스듀서(110)를 조작할 수 있는 것을 특징으로 하는 저강도 비침습 집속형 초음파 장치를 이용한 뇌 심부의 자극방법에 의해서도 달성될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 경두개자기자극(TMS)에서 효과를 보지 못한 우울증 환자들의 뇌 심부를 초음파로 자극하여 증상을 완화할 수 있다. 저강도 집중초음파자극술의 집중초음파치료가 우울증 환자 치료에 쓰인다면 우울증 치료를 위하여 시행할 수 있는 뇌기능조절 방법으로 확대할 수 있는 이점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 집중초음파가 대뇌 좌측 배외측전전두피질 (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 영역을 안전하게 자극함으로써, 주요우울장애의 치료에 이용될 수 있는 과학적 근거가 될 수 있다.
다만, 본 발명에서 얻을 수 있는 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 명세서에서 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 후술하는 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어서 해석되어서는 아니된다.
도 1은 본 발명의 따른 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템 및 MRI영상에 대한 시뮬레이션 결과의 일예,
도 2는 본 발명에 따른 초음파 시스템의 파형도이다.
아래에서는 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명에 관한 설명은 구조적 내지 기능적 설명을 위한 실시예에 불과하므로, 본 발명의 권리범위는 본문에 설명된 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 즉, 실시예는 다양한 변경이 가능하고 여러 가지 형태를 가질 수 있으므로 본 발명의 권리범위는 기술적 사상을 실현할 수 있는 균등물들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명에서 제시된 목적 또는 효과는 특정 실시예가 이를 전부 포함하여야 한다거나 그러한 효과만을 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 본 발명의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.
본 발명에서 서술되는 용어의 의미는 다음과 같이 이해되어야 할 것이다.
"제1", "제2" 등의 용어는 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하기 위한 것으로, 이들 용어들에 의해 권리범위가 한정되어서는 아니 된다. 예를 들어, 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결될 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다고 언급된 때에는 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 한편, 구성요소들 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 "~사이에"와 "바로 ~사이에" 또는 "~에 이웃하는"과 "~에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지로 해석되어야 한다.
단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한 복수의 표현을 포함하는 것으로 이해되어야 하고, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 설시된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이며, 하나 또는 그 이상의 다른 특징이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
여기서 사용되는 모든 용어들은 다르게 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미를 지니는 것으로 해석될 수 없다.
도 1은 본 발명의 따른 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템 및 MRI영상에 대한 시뮬레이션 결과의 일예이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 초음파 발생장치(200)는 트랜스듀서(110)에 연결되고, 트랜스듀서(110)는 머리(130)에 초음파(120)를 조사한다. 영상은 MRI(Magnetic Resonance Imaging, 자기공명영상) 영상(100) 및 CT(Computed Tomography, 컴퓨터 단층촬영) 영상 등이 될 수 있다.
컴퓨터의 전용 프로그램(시뮬레이션 프로그램)은 트랜스듀서(110)의 전압과 전류 신호에 기초하여 초음파(120)의 강도를 시뮬레이션하여 표시한다. 뇌 내부로 조사되는 초음파(120)는 트랜스듀서(110)의 초음파 범위로 표시된다. 시뮬레이션에서 초음파(40)는 원추형, 직사각형으로 표시되고, 직사각형 내부는 강도에 따라 적색에서 청색으로 계조를 띄며 변화한다. 예를 들어, 원추형 초음파(120)의 길이와 방향은 초음파(120)의 한계와 방향을 나타내고, 내부의 적색은 초음파 강도가 제일 센 곳이며, 청색은 초음파 강도가 제일 낮은 곳이 될 수 있다. 따라서, 치료자(시술자)는 시뮬레이션 결과를 보면서(피드백 효과) 트랜스듀서(110)를 조작할 수 있다.
초음파 발생장치(200)는 집중초음파를 발생시킨다. 초음파 발생장치(200)는 압전(piezoelectric)물질을 이용하여 전기적 파형을 기계적 파형으로 바꿀 수 있고, 압전물질을 가스가 제거된 매개체(예: degassed water) 속에서 작동시키면 20 kHz 이상의 초음파 압력충격파형으로 변환시킬 수 있다. 이 충격파는 반구형상에 배열된 압전물질에서 발생되면서, 반구형상 원주의 원심(Radius of Curvature: ROC)에 해당하는 위치에 집중되게 된다. 초음파(120)의 강도는 50 W/cm2 이하의 저강도를 사용하며, 식품의약품안전청(이하 식약청)의 기준에 따라 초음파는 3 W/cm2 미만의 유효강도를 적용하고, 열이나 공동(Cavitation) 현상이 발생하지 않는 범위 내에서 사용이 가능하다.
사용될 초음파 자극은 압력음파형으로, 기존 진단용 초음파기에 사용되는 고주파 초음파가 아닌, 240 ~ 260 kHz의 저주파 대역(바람직하게는 250kHz)의 주파수로 공여되어 두개골을 투과할 수 있으며, 뇌 심부의 깊숙한 영역까지 초점을 위치시킬 수 있다.
초음파(120)에 영향을 받는 크기(초점 영역)은 트랜스듀서(110)의 표면으로부터 심부, 20 ~ 40 mm(바람직하게는 30 mm) 거리에서 집속에너지의 90%가 10 mm의 이하 초점(바람직하게는 3 ~ 7 mm, 더욱 바람직하게는 5 ~ 6 mm)의 초점을 형성한다. 이러한 초점영역은 구형(sphere) 또는 타원모양의 원추형 구(쌀알모양)이므로 특정영역의 세밀한 기능조절이 가능하다. 또한 기계적안전지수(Mechanical Index) 1.9를 넘지 않는 범위로 사용이 가능하다. 또한, 심부는 질병에 따라 40 ~ 70 mm 범위에서 선택할 수 있다.
도 2는 본 발명에 따른 초음파 시스템의 파형도이다. 도 2에 도시된 바와 같이, 250kHz의 초음파 파형을 이용하여 펄스(160)를 형성한다. 펄스(160)의 주파수는 10 ~ 10,000 Hz이다. 이를 위해, 펄스(160)의 단음 폭(TBD)은 0.1 ~ 100 ms가 되고, 듀티 사이클은 1 ~ 100% 범위에서 조정할 수 있다.
펄스번들(150)은 규칙적인 펄스(160)로 구성되며, 펄스번들(150)의 주파수는 1.4 ~ 10 Hz 이다. 이를 위해 펄스번들(음파처리, 150)의 폭(SD)은 10 ~ 3,000 ms가 되도록 한다. 그리고, 펄스번들(음파처리, 150)의 주기(SI)는 10 ~ 7,000 ms가 되도록 한다.
그리고, 전체 초음파 시간(T/T)은 60초 ~ 3,600초 범위 내에서 적절히 선택할 수 있다. 60초 미만인 경우 자극의 효과가 미미하며, 3,600초를 초과하는 경우 과다한 자극으로 흥분이나 부작용을 일으킬 수 있기 때문이다.
실험예
먼저, 인간의 머리(130)에 대하여 MRI영상(100)과 CT영상을 촬영하여 이미지 데이터를 생성한다. 그 다음, 정신병적 양상이 없는 경도 이상의 주요우울삽화를 보이는 주요우울장애(Major Depressive Disorder) 환자를 선정한다.
환자는 다음의 (1) ~ (6) 중 하나에 해당되어야 한다.
(1) 만19세이상 60세 이하 성인 남녀
(2) DSM-5진단기준에 의해 정신병적 양상이 없는 주요우울장애(ICD-10 code: F32.0, F32.1, F32.2, F33.0, F33.1, F33.2)에 해당하는 환자
여기서, DSM-5 주요우울장애 진단기준은 아래 9가지 항목 중 5가지 이상에 해당해야 하며 1. 및 2. 중 한 가지는 반드시 포함해야 한다.
1. 지속되는 우울한 기분
2. 모든 일상활동에 대한 흥미나 즐거움의 뚜렷한 저하
3. 체중조절을 하고 있지 않은 상태에서 현저한 체중감소나 체중증가
4. 불면이나 과다 수면
5. 정신운동성 초조나 지체
6. 피로나 활력 상실
7. 무가치감 또는 과도하거나 부적절한 죄책감
8. 사고력 집중력의 감소 (또는 우유부단함의 주관적 호소나 타인의 관찰에서 나타남)
9. 반복되는 죽음에 대한 생각(죽음에 대한 두려움뿐만 아니라 특정한 계획 없이 반복되는 자살생각 또는 자살기도나 자살수행에 대한 특정 계획)
그리고, ICD-10 코드 상 F32.0 경도 우울에피소드, F32.1 중등도 우울 에피소드, F32.2 정신병적 증상이 없는 중증의 우울 에피소드, F33.0 재발성 우울장애, 현존 경도, F33.1 재발성 우울장애, 현존 중등도, F33.2 재발성 우울장애, 현존 정신병적 증상이 없는 중증 진단의 환자
(3) 몽고메리-아스버그 우울증 척도(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, MADRS) 점수 12점 이상의 경도 이상의 우울증상을 보이고 있는 환자(우울증 증상과 관련된 총 10개의 문항으로 이루어져 있으며 각 항목당 0점에서 6점까지 7 항목 Likert 척도로 구성되어 있음. 점수가 높을수록 우울 증상이 심한 것으로 볼 수 있으며 12점 이상이 경도 이상의 우울장애임).
(4) 자살시도 병력이 없으며 Mini International Neuropsychiatric Interview(MINI) module C 자살경향성평가에서 9점 이하인 환자
(5) 임상시험 참여 전 4주간 항우울제를 복용하지 않은 환자
(6) 임상시험 참여 전 항우울제를 복용한 경우 최근 4주 이상의 항우울제 치료에도 MADRS 점수12점 이상의 경도 우울증상이 유지되고 있는 환자로 연구기간 동안에는 약물용량을 변경하지 않을 환자
예를 들어 [표 1]은 자살사고 척도 점수 변화량(SSI)의 베이스 라인 대비 4주후 변화(mlTT)를 나타내는 표이다.
시험군 (n=12) 대조군(n=13) p-value& p-value‡
SSI_baseline
SSI_2nd
SSI_3rd		 14.8±9.2
6.2±6.0
6.0±6.4		 18.0±8.7
16.0±9.4
15.9±8.4		 .347
.005*
.002*		 MT: .003*
MG: .017*
Int: .077
2nd-baseline -8.6±8.5 -2.0±5.1 .035*
3rd-baseline -8.8±8.3 -2.1±5.0 .040*
& : Wilcoxon`s rank-sum test‡ : RM ANOVA
[표 1]에 나타난 바와 같이, 자살사고 척도 점수 변화량(SSI)은 mITT, PPS 모두 시간의 주 효과 (MT, p=.003, .001), 그룹의 주 효과 (MG, p=.017, .035) 모두 통계적인 유의성을 확인할 수 있었고 PPS에서 두 집단의 상호작용 (Int, p=0.015)이 있음을 알 수 있었다. 이에 따라 개체 간 효과 및 시간 효과검정 결과 외에도 각 시점별 비교가 필요하며, mITT에서 시험군은 베이스라인 시점 대비 4주 시점에서 평균 14.8점에서 6.0으로 8.8점 감소되었고 대조군은 베이스라인 시점 대비 4주 시점에서 평균 18.0점에서 15.9점으로 2.1점 감소되어 시험군이 대조군에 비해 6.7점 더 감소함을 확인할 수 있었다. 2주 및 4주 각 시점에서의 비교 및 변화량에 대한 군간비교 수행 결과 모두 시험군에서 변화량이 크다는 것에 대해 통계적으로 유의함을 확인할 수 있었다.
따라서, 실험을 통해 저강도집속초음파가 주요 우울장애 환자에게 새로운 주요우울장애 치료법으로의 가능성 확인과 자살사고를 포함한 우울증상 개선의 효과를 확인하였다.
상술한 바와 같이 개시된 본 발명의 바람직한 실시예들에 대한 상세한 설명은 당업자가 본 발명을 구현하고 실시할 수 있도록 제공되었다. 상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예들을 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 본 발명의 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 당업자는 상술한 실시예들에 기재된 각 구성을 서로 조합하는 방식으로 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 여기에 나타난 실시형태들에 제한되려는 것이 아니라, 여기서 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일치하는 최광의 범위를 부여하려는 것이다.
본 발명은 본 발명의 정신 및 필수적 특징을 벗어나지 않는 범위에서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 따라서, 상기의 상세한 설명은 모든 면에서 제한적으로 해석되어서는 아니 되고 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구항의 합리적 해석에 의해 결정되어야 하고, 본 발명의 등가적 범위 내에서의 모든 변경은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 여기에 나타난 실시형태들에 제한되려는 것이 아니라, 여기서 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일치하는 최광의 범위를 부여하려는 것이다. 또한, 특허청구범위에서 명시적인 인용 관계가 있지 않은 청구항들을 결합하여 실시예를 구성하거나 출원 후의 보정에 의해 새로운 청구항으로 포함할 수 있다.
본 발명은 초음파 시스템에 관한 것으로, 보다 상세하게는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템에 관한 것이다.
100 : MRI 영상,
110 : 트랜스듀서,
120 : 초음파,
150 : 펄스번들,
160 : 펄스,
200 : 초음파 발생장치,
T/T : 전체 초음파 처리시간(Treatment Time),
SI : 펄스번들(음파처리)의 주기(Sonication Interval),
SD : 펄스번들(음파처리)의 폭(Sonication Duration),
TBD : 단음 폭(Tone Burst Duration),
PRP : 펄스 반복 주기(Pulse Repetition Period),
PRF : 펄스 반복 주파수(Pulse Repetition Frequency).

Claims (9)

  1. ISPPA（Intensity Spatial Peak Pulse Average) 50 W/cm2 이하의 저강도이고, 초음파(120)로 제 1 주파수의 펄스(160)로 이루어진 펄스번들(150)을 생성하고, 상기 펄스번들(150)로 제 2 주파수를 형성하여 출력하는 초음파 발생장치(200);
    상기 초음파 발생장치와 연결되고, 머리(130)에 접촉하여 상기 초음파를 조사하는 트랜스듀서(110); 및
    상기 머리(130)의 MRI영상(100)에 상기 트랜스듀서(110)의 출력신호에 기초한 시뮬레이션 결과를 중첩하여 표시하는 영상표시수단;을 포함함으로서
    상기 시뮬레이션 결과를 보면서 상기 트랜스듀서(110)를 조작할 수 있는 것을 특징으로 하는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 저강도는 ISPPA 3 W/cm2 이하인 것을 특징으로 하는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 주파수는 10 ~ 10,000 Hz인 것을 특징으로 하는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 장치.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 주파수는 1.4 이상 ~ 10 Hz 미만인 것을 특징으로 하는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 장치.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 초음파는 240 ~ 260 kHz의 저주파 대역인 것을 특징으로 하는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 장치.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 트랜스듀서(110)의 출력신호는 상기 트랜스듀서(110)의 전류 및 전압인 것을 특징으로 하는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 장치.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 트랜스듀서(110)는 상기 트랜스듀서(110)의 표면으로부터 20 ~ 40 mm 거리에서 집속에너지의 90%가 10 mm의 이하 초점을 형성하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 장치.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 초음파 발생장치(200)는 60초 ~ 3,600초 범위에서 동작하는 것을 특징으로 하는 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 장치.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 초음파 장치를 이용한 뇌 심부의 자극방법으로서,
    초음파 발생장치(200)가 ISPPA(Intensity Spatial Peak Pulse Average) 50 W/cm2 이하의 저강도 및 240 ~ 260 kHz의 저주파 대역인 초음파(120)를 이용하여 제 1 주파수의 펄스(160)로 이루어진 펄스번들(150)을 생성하고, 상기 펄스번들(150)로 제 2 주파수를 형성하여 출력하는 단계;
    트랜스듀서(110)가 상기 초음파를 머리(130)에 조사하여, 상기 트랜스듀서(110)의 표면으로부터 20 ~ 40 mm 거리에서 집속에너지의 90%가 10 mm의 이하 초점을 형성하는 단계;
    영상표시수단이 상기 머리(130)의 MRI영상(100)에 상기 트랜스듀서(110)의 전압 및 전류 신호에 기초한 시뮬레이션 결과를 중첩하여 표시하는 단계;를 포함함으로서
    상기 시뮬레이션 결과를 보면서 상기 트랜스듀서(110)를 조작할 수 있는 것을 특징으로 하는 저강도 비침습 집속형 초음파 장치를 이용한 뇌 심부의 자극방법.
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