WO2024029505A1

WO2024029505A1 - 痒みや痛みの評価方法及び評価システム

Info

Publication number: WO2024029505A1
Application number: PCT/JP2023/028020
Authority: WO
Inventors: 潤内海; 秀輔吉本; イチョクリュウ
Original assignee: ティア・リサーチ・コンサルティング合同会社; Ｐｇｖ株式会社
Priority date: 2022-08-01
Filing date: 2023-07-31
Publication date: 2024-02-08

Abstract

表皮生体電位（ＥＢ）を計測することにより、痒み及び／又は痛みを客観的に評価することができ、病態のモニタリングや痒み及び／又は痛みの治療法の開発に使用する評価システムを開発した。本評価システムは、生体皮膚表皮に装着する接触型電極と、ＥＢ計測デバイス、制御部を含み、痒み及び／又は痛みの病態でＥＢを計測し、フィルタ処理によるノイズ低減と周波数特徴量変換を行い、統計手法又は機械学習手法で痒み及び／又は痛みの効果量を計量化、可視化するシステムである。これによって、痒み及び／又は痛みを客観的に評価することができ、病態のモニタリングや、痒み及び／又は痛みの治療薬や治療法を開発することができる。

Description

痒みや痛みの評価方法及び評価システム

　本発明は、ヒト及び動物における痒みと痛みの評価において、表皮生体電位（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ　ｂｉｏｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＥＢ）を計測し、計量化するシステムに関する。

　痒みと痛みは苦痛や不快を伴う感覚で、多くの疾患で治療対象となるべき症状である。これらの感覚は当事者にしか感知しえないことから、常に当事者の感性的な表現で表され、客観的な定量評価が難しいとされる。定量化の試みとして、歴史的に工夫を凝らしたアセスメントツールがヒトの臨床の場で開発されている。たとえば、Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ（ＮＲＳ）、Ｖｉｓｕａｌ　Ａｎａｌｏｇｕｅ　Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）、Ｖｅｒｂａｌ　Ｒａｔｉｎｇ　Ｓｃａｌｅ（ＶＲＳ）などが痛み評価（非特許文献１）と痒み評価に用いられている（非特許文献２）。ただし、いずれも主観的に痛みや痒みを申告する評価系である。あるいは、脳波を測定し痛みを客観的に評価する試みも行われている（特許文献１、２）。しかし、いずれも脳波のみを指標としていること、モデル式を効果判定の基準とするために実用化に必須の汎化性能が十分に達成されていないこと、装置と解析が複雑であり、実用化されるにはいたっていない。また、ヒトを対象としている方法であることから、動物モデルを用いた薬効評価には用いることができない。局所の痛み刺激に応答する生体電位は、局所組織の生体電位も絡み、脳波だけはない。脳波だけの評価にこだわると、麻酔下のように脳の感受性低下や閾値上昇の場合には、局所の痛み刺激は検出できない。痛みを脳波で評価するには様々な限界がある。

　一方、痒みや痛みの治療薬開発では動物試験で薬効を評価する必要があるため、動物評価系が開発されている。しかし、痒みや痛みの意思表示は困難であることから、行動薬理学的な手法に頼ることになる。すなわち、痒みの動物評価系は、マウスでは起痒物質の刺激で起こる引っ掻き行動（掻破行動）を計測する方法（非特許文献３）、痛みの動物評価系では、炎症物質、熱傷、神経損傷などの刺激に対する逃避行動を計測する方法（非特許文献４）が一般的に用いられている。アトピー性皮膚炎モデルマウス（特許文献３）や神経因性疼痛モデルマウス（特許文献４）などの個別の疾患モデル動物も作製されているが、痒み評価は掻破行動、痛み評価は疼痛回避行動という行動薬理学的手法に依存していることに変わりはない。

国際公開第２０１９／０１３３２４号特表２０１３－５２３２７４号公報国際公開第２０１４／１７８３９２号国際公開第０１／０１４３８３号

特定非営利活動法人　日本緩和医療学会　ガイドライン統括委員会、「がん疼痛の薬物療法に関するガイドライン」、２０２０年版、金原出版株式会社、ｐ.３４－３８．江畑俊哉、アトピー性皮膚炎におけるかゆみ評価と最近の動向、皮膚の科学、２０１５年、増２３、ｐ．１－６安東嗣修、倉石泰、日薬理誌、２００７年、第１３０巻，ｐ．３８６～３９２成田年，鈴木勉、日薬理誌、２００７年、第１３０，ｐ．１２４～１２７ Matsumori et al.,IEEE Access.2022;10: 13624-13632, https://ieeexplore.ieee.org/document/9693520 Li et al., Bioelectricity.2022;4(1):Online, https://doi.org/10.1089/bioe.2021.0030 Sharif et al., Neuron.2020;106(6):940-951

　上述の通り、痒みや痛みの評価は、ヒトにおいては主観的な申告、あるいは脳波測定、動物においては侵害刺激に対する代償行為という行動薬理学に基づいている。特に実験動物では、痒みであれば、掻破行動、噛みつき行動、足舐め行動など、痛みであれば、痛み刺激からの逃避行動という行動の評価であるため、ヒトの場合よりも評価精度が落ちることは否めない。さらに、行動観察の評価であることから、観察装置と外部環境の整備で相当の手間がかかるほか、動物の系統差による感受性の違いや動物の個体差を考慮する必要性と、侵害刺激に対する動物倫理にも配慮しなくてはならない。ヒトでも動物でも、痒みや痛みに対する客観的な評価となる、痒みや痛みの感覚受容の仕組みに基づく新たな評価系の開発が求められている。

　上記の課題を解決するために、本発明者らは、痒みや痛みの感覚受容を直接的に評価することを目的に、電気生理学的手法によって得られた生体信号を統計的手法及び人工知能（ＡＩ）による機械学習解析を行って、定量化と状態予測を行う手法を発案し、本発明の完成に至った。

　本発明は、体表皮膚表面に貼付できる高感度電極（以下「接触型電極」と呼称する）によって計測される表皮生体電位を用いて、痒み及び痛みの定量的評価を行う方法及びシステムであり、定量的評価には痒みや痛みの状態計測とその予測を含み、以下の発明から構成される。

（１）ヒト及び動物において、接触型電極で表皮生体電位（ＥＢ）を計測する工程と、計測されたＥＢを数理モデルで特徴量を抽出して計量化する工程からなる、痒み及び／又は痛みの評価方法。
　従来は、痒みや痛みの評価は、ヒトの場合には主観的な申告を数値化する、動物の場合には、例えば痒みの評価系であれば、マウスでは起痒物質の刺激で起こる引っ掻き行動（掻破行動）を計測する等、行動薬理学的な手法に頼っていた。これに対し、本評価方法は、ＥＢを計測し特徴量を抽出し計量化することから、客観的かつ感度の高い指標を得ることができる。

（２）前記数理モデルが、統計手法又は機械学習手法を用いた数理モデルで構築され、ＥＢを計測した際の電位の変動を、周波数パワー値又はＰｏｗｅｒ　Ｄｅｎｓｉｔｙ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＰＳＤ）値として表し、痒みや痛みを効果量（ｅｆｆｅｃｔ　ｓｉｚｅ）に変換し計量化することを特徴とする（１）記載の痒み及び／又は痛みの評価方法。
　グループ間の特徴量の差を計量化し出力できる効果量として表すことにより感覚量を定量化して示すことができる。

（３）解析対象とするＥＢの周波数帯域が、心電波形を低減除去したうえで、３０～６０Ｈｚであることを特徴とする（１）又は（２）記載の痒み及び／又は痛みの評価方法。
　ＥＢを計測収集し、妨害となる心電波形を低減除去することによって、痛みや痒みに特徴的な電位を抽出することが可能となる。

（４）ヒト及び動物において痒み及び／又は痛みを評価するシステムであって、ＥＢを計測する接触型電極と、ＥＢ計測デバイスと、入出力、データ解析を行う制御部を備えた評価システム。
　本評価方法を行うにあたる装置は、ＥＢを計測する接触型電極と、小型のＥＢ計測デバイスと、入出力及び解析を行い得るタブレット等の小型のデバイスがあれば足りる。また、ＥＢ測定を行うだけであることから、行動観察のように長時間を必要としない。したがって、短時間で、かつ小スペースで評価を行うことができる。

（５）前記ＥＢ計測デバイスは、電圧信号をデジタル値に変換するＡ／Ｄコンバーターと、各機能ブロックを制御するマイクロコントローラーと、測定されたＥＢを保存するデータストレージと、制御コマンドの受信、データの送信を行うＢｌｕｔｏｏｔｈ通信モジュールとからなるＥＢ計測デバイスを備えていることを特徴とする（４）記載の評価システム。
　ＥＢ計測デバイスは、接触型電極によって、ＥＢを直接計測することができればよく、Ａ／Ｄコンバーター、マイクロコントローラー、データストレージと、Ｂｌｕｔｏｏｔｈ通信モジュールはいずれも小型のものを用いることができるため、非常にコンパクトな設計とすることができる。

ＥＢ計測デバイスをマウスに装着した計測時の模式図。痒み及び/又は痛みを評価するシステムのブロック図。薬剤（単剤）投与時の各周波数帯域の効果量（頭部ＥＢ、背部ＥＢ）の図。薬剤（併用時）投与時の各周波数帯域の効果量（作業仮説、頭部ＥＢ、背部ＥＢ）の図。マウス頭部におけるクロロキンとナルフラフィンの投与時の個別効果量と併用時の効果量（０～６０Ｈｚ帯域）の図。マウス背部におけるクロロキンとナルフラフィンの投与時の個別効果量と併用時の効果量（０～６０Ｈｚ帯域）の図。

　本発明は、ヒト及び動物において、接触型電極でＥＢを計測する工程と、計測された生体電位信号を数理モデルで特徴量を抽出して計量化する工程からなる、痒み及び痛みの評価方法である。具体的には、伸縮性シート上に形成された生体信号を受信する接触型電極がＡ／Ｄコンバーターに接続され、ＥＢデータが記録され、それらデータが統計的手法または機械学習手法の数理モデルによって解析され、計量化される痒み及び痛みの評価方法である。

　本発明者らは、痒みの評価を掻破行動で評価すること、痛みの評価を侵害刺激からの逃避行動で評価すること、という間接的な行動薬理学の手法に依らず、生体が痒みや痛みの感覚を受容して惹起する生体電位の変動に着目して本発明を完成した。したがって、従来の代償的行為に反映された数値ではなく、生体が直接反応するＥＢという計量値であるため、精度や感度は従来法に比べて遥かに向上することが期待できる。

　以下にデータを示しながら具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。以下の説明では、痒み又は痛みの評価システムを単に評価システムという。

［動物モデルと評価システム］
　本発明の実施例では動物モデルを用いた。被験動物は、皮膚に計測用の電極を貼るためにヘアレスマウス（Ｈｏｓ：ＨＲ－１、ＳＰＦ、オス、日本エスエルシー）を用い、同マウスに薬剤を投与した後のＥＢを計測した。ヘアレスマウスは体毛がないため、体表のどの部位にでも非侵襲的に電極を装着することが可能である。本実施例では、頭部と背部の２か所に接触型電極を装着し、それぞれ頭部ＥＢと背部ＥＢを計測した。尾部には対照電極を装着する。図１にマウスＥＢ計測時にＥＢ計測デバイスを装着した様子を模式的に示した。評価システムは、ＥＢを計測する電極、対照電極を含むＥＢ計測接触型電極と、ＥＢ計測デバイスと、入出力、データ解析を行う制御部（図示せず）からなる。ＥＢ計測デバイスの電極はＥＢを計測できる電極であれば、その形態を問わない。制御部は操作タブレット、ＰＣ等どのようなものを用いてもよい。また、ＥＢ計測デバイスと制御部は無線制御でも有線制御でも構わず、システム全体も同様の機能を有した構成であればよい。

　本実施形態で用いたＥＢ計測デバイスは、ＰＧＶ株式会社が開発したパッチ式脳波計を利用した。評価システム全体を構成するブロック図を図２に示す。

　本評価システムは、伸縮性の高い柔軟電極シート（接触型電極）と、小型軽量でありながら高精度・低ノイズで脳波計測が出来る仕様の小信号計測部を含むＥＢ計測デバイスと、制御部から構成される。接触型電極はパッチ式電極で、そのまま体表の複数個所の皮膚表皮に貼ることができ、同時計測できる。電極は、伸縮性を有するシート上に形成されて密着性が高く体表に装着される。ＥＢ計測の電極（頭部、背部、対照）はケーブルでＡ／Ｄコンバーターに接続され、計測電圧のアナログ値をデジタル値に変換する。デジタル信号は各機能ブロックを制御するマイクロコントローラーを介して、データストレージに記録される。マイクロコントローラーは、制御コマンドの受信・ＥＢデータの送信等をＢｌｕｔｏｏｔｈ無線通信で行うＢＬＥモジュールに接続され、デバイスコントローラー、例えば、操作タブレットから制御される。データストレージに記録されたＥＢデータは制御部、例えばタブレットで受信し、タブレットのインターネット回線を通じて外部のクラウドサーバーに送信することができる。クラウドサーバーにはデータ解析ソフトウェアが搭載されており、ここでデータ解析が行われ、解析結果はユーザーに報告される。

　本システムの接触型電極とデータ集積回路は、頭蓋骨によるシールドを超えて伝わる１μＶ以下の脳内神経細胞の非常に微細な活動電位をも計測できる感度を有しており、体表から各種生体信号を包括的に計測収集できる。したがって、脳波電位に限らず、筋電位や心電位、その他の部位の生体信号も包括的にＥＢとして計測することができる。

　生体各所で誘導される感覚量は、脳で感知されるが、感覚の発生部位と感知部位の両方で計測されることが望ましい。従来から、体表から計測する生体電位は、脳波（ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ：ＥＥＧ）、心電位（ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ：ＥＣＧ）、筋電位（ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒａｍ：ＥＭＧ）などの臓器別に分類されて取り扱われている。しかし、本発明者らは、生体反応はマルチモーダルで、多様な生体電位が同時に発生されるので、痛みや痒みを病態として捉えるときには、感覚が発生する個々の臓器部位の評価に拘らず、複数の生体信号の総和を生体表面でＥＢとして捉え、その中から痛みや痒みに特徴的な電位に注目することが望ましいと考えた。ここではこの考えに基づき、評価を実施した。一方、特に感覚特異的ではないＥＣＧは電位が高いので、妨害信号と見なして本システムの心電位除去フィルタで除去し、心機能マーカーの影響を無視できるようにデータ処理し解析を行った。

　計測・収集した電位波形の解析は、本システム用に独自開発した数理モデルからなる信号処理プログラムで実施した。本プログラムは、前処理・特徴量変換・効果量導出のプロセスから構成される。前記数理モデルは、統計手法及び／又は機械学習手法を用いたモデルで構築されている。ＥＢを計測した際の電位の変動は、フィルタによるノイズ低減処理（前処理）を経て周波数パワー値に変換され、当該周波数パワー値は、周波数で除したＰｏｗｅｒ　Ｄｅｎｓｉｔｙ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＰＳＤ）値に変換される。このように、周波数パワー値やＰＳＤといった周波数情報に変換することによって、特徴ある周波数における変化量をデジタルバイオマーカーとして扱うことができる。

　痒みや痛みの状態の異なる個体間において、周波数における変化量の違いを定量比較するためには、データの単位に依存せず、標準化された効果の程度を表す指標である「効果量」（ｅｆｆｅｃｔ　ｓｉｚｅ）と呼ばれる指標で個体間の特徴量の差を計量化し出力する。効果量の詳細については以下に示すが、効果量は感覚量を定量化するには好ましい概念である。

　本手法で得られた特徴量で、痒みや痛みの予測を行うことも可能である。予測モデル構築時には、時間不変の特徴を抽出するＣｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＣＮＮ：畳み込みネットワーク）を用いた特徴ネットワークやＢｉｄｉｒｅｃｔｉｏｎａｌ　ｌｏｎｇ　ｓｈｏｒｔ－ｔｅｒｍ　ｍｅｍｏｒｙ（ＢｉｄＬＳＴＭ）を用いたシーケンスネットワークなどを利用することで高精度な状態予測が可能である（非特許文献５、非特許文献６）。

　本発明の手法を検証評価する薬剤は、薬理学的作用が確立している刺激剤と抑制剤を用いた。刺激剤は抗マラリア薬として臨床で使用されているクロロキン（マウス投与量１００μｇ／ｋｇ、５０μＬ　ｓ．ｃ．／ｓｉｔｅ）で、マウス後根神経節ＭｒｇｐｒＡ３受容体を介して痛みと痒みの両方を誘導することが知られている（非特許文献７）。一方、抑制剤としては、鎮痛薬は神経因性疼痛治療薬として臨床で使用されているプレガバリン（マウス投与量１０ｍｇ／ｋｇ、５０μＬ　ｓ．ｃ．／ｓｉｔｅ）を用い、止痒薬は難治性そう痒症治療薬として臨床で使用されているナルフラフィン（マウス投与量１０μｇ／ｋｇ、５０μＬ　ｓ．ｃ．／ｓｉｔｅ）を用いた。さらに、痒疹治療の外用薬として使用されているカプサイシン（マウス投与量１０μｇ／ｋｇ、５０μＬ　ｓ．ｃ．／ｓｉｔｅ）を用いた。

　これら４つの薬剤はいずれもヒトにおける臨床で効果が検証されているため、本実施例における標準薬として扱うことができる。薬剤は、各投与条件で１群４匹（カプサイシンのみ３匹）のマウス背部体側部の皮下に投与し（図１参照）、投与後１０分間、頭部ＥＢと背部ＥＢをそれぞれ観測した。頭部ＥＢは脳波を含む中枢系のＥＢを計測し、背部ＥＢは薬剤投与部位に近い筋電位や細胞の興奮電位を計測する。

　このように、痛みと痒みを誘発する薬剤と、鎮痛作用と止痒作用をもつ抑制剤の組み合わせで、本発明の方法の有用性が説明できる。各薬剤の投与条件下で計測するＥＢの中から特徴的な信号を抽出し、効果量をマッピングすることで、生体が受容した刺激の応答を計量化するだけでなく、効果を可視化もできる。

［データ解析］
　接触型電極で計測した単一チャンネルの波形データを高速フーリエ変換（ｆａｓｔ　Ｆｏｕｒｉｅｒ　ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）し、横軸に周波数（Ｈｚ）、縦軸に信号パワー（μＶ^２）で表した。解析では、各投与条件における薬剤投与前後の周波数スペクトルの違いを確認するため、薬剤投与前後において、１分間のデータを基準値として抽出し、１０秒毎にスペクトルを抽出し平均化処理を行うこと（エポック）で投与前後のデータを取得した。２回の実験で、いずれも再現性あるデータが取得できた。

　本実施例では周波数帯域０～６０ＨｚのＥＢを観測したが、この周波数帯域は、脳波ではδ波（ｄｅｌｔａ，１～４Ｈｚ、徐波）、θ波（ｔｈｅｔａ，４～７Ｈｚ、徐波）、α波（ａｌｐｈａ，８～１３Ｈｚ）、β波（ｂｅｔａ，１５～３０Ｈｚ、速波）、γ波（ｇａｍｍａ，３０～８０Ｈｚ）に分類され、特にδ波からβ波の帯域（０～３０Ｈｚ）が広く精神神経系病態の分析に用いられている。予備試験では、無刺激剤である生理食塩水を投与した場合に、マウス個体差によると思われるＥＢの信号が０～３０Ｈｚで変則的に観測された。このため、定型的な脳波領域に拘ることなく、共通的な特徴量を抽出すべきことから、個体差の大きな０～３０Ｈｚは解析対象とせずに、３０Ｈｚ以上の高周波数帯域を対象とすることにした。したがって、一般的な脳波解析（ＥＥＧ）の低周波帯域と心電波形解析（ＥＣＧ）が排除された形の３０～６０Ｈｚの周波数帯の包括的ＥＢで、痛みと痒みの評価をすることが本発明の特徴であるが、薬物全体の評価としては、一般的な覚醒時（β波が優位）、鎮静時（α波が優位）、傾眠（θ波やδ波が優位）の周波数帯を含めて、本システムで評価することもできる。

［効果量（Ｃｏｈｅｎ’ｓ　ｄ）による判定］
　効果量は、データの差、影響、相関、連関といった「効果」を比較する指標で、大きく分けると「ｄ族」と「ｒ族」があり、ｄ族の効果量は差の大きさを表し、ｄ族の効果量には「Ｃｏｈｅｎのｄ」と「Ｈｅｄｇｅｓのｇ」がある。本実施例では、生物学的反応の効果量（ｅｆｆｅｃｔ　ｓｉｚｅ）を判定するために、Ｃｏｈｅｎ’ｓ　ｄの効果量による判定を行った。Ｃｏｈｅｎ’ｓ　ｄの効果量による判定は、データの単位に依存せず、標準化された効果の程度を表す指標で、サンプルサイズによって変化しない標準化された指標であるから、個体差が存在し、サンプルデータの中の平均値が異なる場合には適した解析法である。平均値が異なっても標準偏差が異なると効果に差異があるとされ、下式で示される。Ｃｏｈｅｎ’ｓ　ｄは、個人差が大きい心理学的評価の際にも用いられる効果量の指標である。

式１

　算出される数値は、標準偏差を単位として平均値がどれだけ離れているか（正の効果、負の効果）を表し、以下のように、絶対値ではｄが０．８０を超えると「大きな効果」と解釈される。

　　　　ｄ＝０．０１　→　非常に小さな効果量
　　　　ｄ＝０．２０　→　小さな効果量
　　　　ｄ＝０．５０　→　中程度の効果量
　　　　ｄ＝０．８０　→　大きな効果量
　　　　ｄ＝１．２０　→　非常に大きな効果量
　　　　ｄ＝２．００　→　極めて大きな（ｈｕｇｅ）効果量
　本発明の生体の薬物応答性（ＥＢに反映）をＣｏｈｅｎ’ｓ　ｄの効果量で判定した結果を表１にまとめた。効果量が大きいと判定された絶対値ｄ＝０．８０を超えた条件をハッチ部分で示した。作業仮説として、刺激剤投与時には「正の効果量」、抑制剤投与時には「負の効果量」となると期待される。

　図３は、各周波数帯域での効果量を評価薬剤ごとにまとめたものである。条件１～条件３の抑制剤投与時には、いくつかの周波数帯域で負の効果量が算出され、特にカプサイシン（条件３）では大きな負の効果量となった。これに対して、刺激剤（興奮剤）のクロロキン（条件４）では、一部にｄ＝０．８を超える大きな正の効果量が算出された。これらの傾向は、頭部ＥＢでも背部ＥＢでも同様であり、作業仮説が支持される結果であった。ＥＢの周波数帯域では、４０～５０Ｈｚで反応性が特によく現れることもわかった。

　抑制薬である、プレガバリンとナルフラフィンは、本実施例では皮下投与したが、ヒトの臨床では経口剤として内服薬で処方されており、局所の薬理作用はそれほど強くない可能性がある。

　一方、抑制剤のカプサイシンは痒み治療の外用薬（局所投与剤）として臨床で使用されていることから、本実施例でも強く薬理作用が発揮され、ＥＢに反映されたと考えられる。カプサイシンは、皮膚刺激による発痛作用もある物質であり、それによって痛覚閾値を高めて痒み治療につながると考えられている。こうした刺激作用が大きな負の効果量に反映されている可能性もある。本発明によれば、従来は可視化できていなかった一定の薬理作用を有する薬剤について、局所的な薬理作用の強さも可視化できることが期待される。

［併用による薬物相互作用の可視化］
　本発明の痒み及び痛みの評価法では、痒みや痛みが生じている病態に治療薬（抑制剤）を投与した場合の薬理効果も軽量化されたＥＢの効果量によって可視化できる。この評価のための実験的作業仮説は、以下の３点である。
（１）クロロキンは、痛みと痒みの誘発作用があることから、細胞に対して興奮系に働き、電気生理学上で高周波数帯といわれる３０Ｈｚ以上で正の効果量を導く。
（２）鎮痛作用のあるプレガバリン（抑制剤）の投与後にクロロキンを投与すると、クロロキンの痛み誘導は抑制され、負の効果量を導く。
（３）止痒作用のあるナルフラフィン（抑制剤）の投与後にクロロキンを投与すると、クロロキンの痒み誘導は抑制され、負の効果量を導く。

　試験の結果は表２のとおりで、クロロキンは刺激剤で本来は正の効果量を示すが、止痒薬のナルフラフィンを前投与してある場合、または鎮痛薬のプレガバリンを前投与してある場合には、クロロキンを投与しても併用効果で負の効果量になり、いずれも作業仮説に一致する結果が得られた。表２の結果を図示すると、図４のとおり、頭部ＥＢでも背部ＥＢでも同様の結果が認められた。

　痒み反応に注目して、０～３０Ｈｚまでの低周波領域までをカバーして、５Ｈｚごとに精密に計測した結果を、図５（頭部ＥＢ）及び図６（背部ＥＢ）に示す。クロロキン（起痒作用）とナルフラフィン（止痒作用）は、いずれも個別の薬理作用に基づく相当の効果量（±０．８を超える大きな効果）の発現が観察されているが、ナルフラフィンを３０分前に投与した場合の併用時（ナルフラフィン＋クロロキン）の効果量は、３０～６０Ｈｚでおおむね±０．５以内の小から中程度の効果量に減弱し、ナルフィラフィンによる止痒作用が反映された結果となった。このように、薬物相互作用や併用効果を観察できることも、本発明の効果である。

　以上の本発明の実施形態によれば、本発明は以下の効果を奏することができる。
（１）従来技術では、痒みや痛みという感覚的症状の計量化と可視化は難しく、実用化技術は見当たらない。したがって、痒みや痛みの治療技術を開発しようとする場合、痒みに対する掻破行動や痛み刺激に対する逃避行動などの間接的な行動薬理学的評価に頼らざるを得ない状況にあった。本実施例に示すように、皮下の細胞における痒みや痛みの刺激に対する生体の直接的な反応であるＥＢの変動を包括的に接触型電極で捉えて、深層学習によって効果量を算出することによって、痒み及び痛みの感覚量を計量化し、かつ可視化できる。この評価方法は、客観的であり、間接的な行動薬理学的評価に比べて非常に鋭敏な方法である。これによって、痒み及び痛みの治療技術と治療薬の開発、化学物質の痒み及び痛み誘発作用の評価に広く利用することができる。
（２）本実施形態で示す接触型電極と信号増幅記録装置は鞄に入る程度の小型デバイス群で構成されており、従来の行動薬理学的手法である痒み評価装置として汎用されているマウスケージと掻破行動モニターカメラ装置や、従来の痛み評価装置として汎用されている熱刺激や機械刺激を加えて計測する装置のような、大掛かりな実験装置を必要としない。また、本発明のシステムで実施する試験は短時間で済み、１試験条件が３０分程度で終了するので、数１０匹のマウスを用いたワンクールの実験を１日で実施でき、解析時間も含めると１週間程度で完了する。この高い利便性は、医薬品の研究開発等で動物評価を行う研究開発において、簡便性、省スペース、省時間が達成され、高い費用対効果をもたらすことができる。
（３）本実施形態に示す方法とシステムは、マウスからヒトまで動物種を選ばず適用でき、間接的な行動薬理学に依らない、直接的な痒みと痛みの評価手法である。したがって、医療現場で各種病態における客観的評価に適用することもできる。具体的には、病態モニタリング、医薬品の臨床開発、治療における有害事象の検出等に利用することができる。従来、医療現場に直接導入できる痒みと痛みの客観的評価ツールはほとんど見当たらず、主に患者の自己申告によって行われてきたが、本発明によって、医療現場で利用し得る、有用性が高く、客観的で可視化可能な新技術を提供できる。

Claims

　ヒト及び動物において、接触型電極で表皮生体電位（ＥＢ）を計測する工程と、
　計測されたＥＢを数理モデルで特徴量を抽出して計量化する工程からなる、痒み及び／又は痛みの評価方法。
　前記数理モデルが、統計手法又は機械学習手法を用いた数理モデルで構築され、
　ＥＢを計測した際の電位の変動を、周波数パワー値又はＰｏｗｅｒ　Ｄｅｎｓｉｔｙ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＰＳＤ）値として表し、
　痒みや痛みを効果量（ｅｆｆｅｃｔ　ｓｉｚｅ）に変換し計量化することを特徴とする請求項１記載の痒み及び／又は痛みの評価方法。
　解析対象とするＥＢの周波数帯域が、心電波形を低減除去したうえで、３０～６０Ｈｚであることを特徴とする請求項１又は２記載の痒み及び／又は痛みの評価方法。
　ヒト及び動物において痒み及び／又は痛みを評価するシステムであって、
　ＥＢを計測する接触型電極と、
　ＥＢ計測デバイスと、
　入出力、データ解析を行う制御部を備えた評価システム。
　前記ＥＢ計測デバイスは、
　電圧信号をデジタル値に変換するＡ／Ｄコンバーターと、
　各機能ブロックを制御するマイクロコントローラーと、
　測定されたＥＢを保存するデータストレージと、
　制御コマンドの受信、データの送信を行うＢｌｕｔｏｏｔｈ通信モジュールとからなるＥＢ計測デバイスを備えていることを特徴とする請求項４記載の評価システム。