WO2023182349A1 - サリチル酸エステルの製造方法 - Google Patents

サリチル酸エステルの製造方法 Download PDF

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WO2023182349A1
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reaction
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solid acid
producing
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百合恵 古場
裕次 谷池
真人 村井
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株式会社エーピーアイ コーポレーション
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B61/00—Other general methods
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing salicylic acid esters useful as pharmaceuticals.
  • Methyl salicylate and glycol salicylate which are salicylic acid esters, have been widely used as analgesic and anti-inflammatory agents for a long time.
  • Non-Patent Document 1 a method for producing methyl salicylate.
  • methyl salicylate is produced by adding salicylic acid, methanol, and concentrated sulfuric acid to a batch reaction vessel and causing an esterification reaction at a high temperature, as shown in the reaction formula below.
  • Patent Document 1 a method for producing glycol salicylate.
  • a method for producing glycol salicylate a method using a batch reactor is known (Patent Document 1).
  • a method is known in which salicylic acid, ethylene glycol, and concentrated sulfuric acid are added to a batch reaction vessel and subjected to an esterification reaction at high temperature to produce glycol salicylate as shown in the reaction formula below.
  • Non-Patent Document 1 and Patent Document 1 use concentrated sulfuric acid as a catalyst, and a large amount of alkaline water is used when neutralizing concentrated sulfuric acid and unreacted salicylic acid in the reaction solution. , a large amount of acid waste liquid is generated, and it takes a lot of time, money, and effort to separate it from the target product and treat the waste acid. In this way, more than 15 million tons of sulfuric acid is consumed annually as a "catalyst that cannot be recycled," and the enormous waste of energy and waste emissions place a large burden on the environment (Patent Document 4). Furthermore, since sulfuric acid is highly toxic and corrosive, the time, cost, and effort required to ensure safety and maintain the plant cannot be ignored. For these reasons, it is desired to replace the conventional acid-catalyzed reaction process that relies on sulfuric acid with a highly efficient production method that places as little burden on the environment as possible.
  • the esterification reaction is a reversible reaction.
  • the ester produced after the reaction undergoes a reverse reaction with water, so in order to obtain the target ester in high yield, it is necessary to bias the equilibrium of the esterification reaction toward the production system.
  • As a method for biasing the equilibrium of the esterification reaction toward the production system it is generally known to use an excess of one of alcohol or carboxylic acid reagents, or to remove water and drive it out of the system.
  • it is often difficult to remove water generated within the system, and the reaction requires a lot of time and energy.
  • Productivity generally means the relative proportion of the output obtained by inputting production factors (equipment, land, buildings, energy, raw materials, labor, time, etc.) to production activities. .
  • Esterification reactions using acid catalysts are divided into two types: cases in which the acid catalyst is used dissolved in the reaction fluid (homogeneous system) and cases in which it is used as a solid in the reaction fluid (heterogeneous system). Heterogeneous systems are further classified into fluidized beds, where the acid catalyst is fluidized together with the reaction fluid, and fixed beds, where the acid catalyst is stationary and does not move. It is known that an esterification reaction using a fixed bed can increase the concentration of catalyst per unit space compared to a fluidized bed or a homogeneous system, and can easily separate the reaction fluid and catalyst. For example, in order to increase the productivity of the esterification reaction, a production method is known in which the esterification reaction is carried out continuously using a fixed bed (Patent Document 2, Patent Document 3).
  • Patent Documents 2 and 3 do not describe a method for producing salicylic acid esters such as methyl salicylate and glycol salicylate by continuously carrying out an esterification reaction using a fixed bed.
  • the object of the present invention is to provide a highly productive manufacturing method that can produce salicylic acid esters with high selectivity and high yield in a short reaction time, and which is also safer, has a lower environmental impact, and is free from impurities. It is an object of the present invention to provide an industrially advantageous method for producing salicylic acid ester, which produces a small amount of ester.
  • selectiveivity refers to the proportion of salicylic acid ester produced among multiple products
  • productivity refers to the yield of the target product obtained per unit time. do.
  • the present inventor has succeeded in producing salicylic acid ester with high selectivity and good yield in a short reaction time by continuously passing salicylic acid and alcohol through a column packed with a solid acid catalyst. I found out that it is possible.
  • This method is an industrially advantageous production method that is safer than conventional methods, produces less impurities, has a lower environmental impact, and can continuously obtain salicylic acid esters at high productivity and at low cost.
  • the present invention has the following features.
  • Salicylic acid and an alcohol represented by the following general formula (1) are brought into contact with a solid acid catalyst at a reaction temperature of 50°C to 200°C, which is represented by the following general formula (2).
  • Method for producing salicylic acid ester X-R-OH...(1) (In formula (1), R represents a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. X represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.)
  • FIG. 1 is a system diagram of a flow synthesis system showing an example of an embodiment of the method for producing salicylic acid ester of the present invention.
  • FIG. 2 is a system diagram of a flow synthesis system equipped with a back pressure valve showing another example of the embodiment of the method for producing salicylic acid ester of the present invention.
  • the method for producing a salicylic acid ester of the present invention includes a solution (hereinafter sometimes referred to as a salicylic acid solution) of salicylic acid and an alcohol represented by the following general formula (1) (hereinafter sometimes referred to as "alcohol (1)"). ) is brought into contact with a solid acid catalyst.
  • a solution of salicylic acid and alcohol is continuously passed through a column filled with a solid acid catalyst to perform an esterification reaction (hereinafter, this reaction may be referred to as "the esterification reaction of the present invention”).
  • salicylic acid ester (2) a salicylic acid ester represented by the following general formula (2) (hereinafter sometimes referred to as “salicylic acid ester (2)”) (hereinafter, this process will be referred to as "ester of the present invention”).
  • X-R-OH...(1) (In formula (1), R represents a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. X represents a hydrogen atom or a hydroxyl group.)
  • the straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms for R in the above formulas (1) and (2) includes a methyl group, an ethyl group, a straight chain or branched propyl group, and a straight chain or branched alkyl group.
  • Examples include lower alkyl groups such as a butyl group, a straight-chain or branched pentyl group, and a straight-chain or branched hexyl group.
  • X is a hydrogen atom
  • alcohol (1) is a monohydric alcohol
  • X is a hydroxyl group
  • alcohol (1) is a dihydric alcohol.
  • the esterification step of the present invention refers to a step in which salicylic acid and alcohol are subjected to an esterification reaction to obtain an ester.
  • the method of carrying out the esterification step There are no particular restrictions on the method of carrying out the esterification step.
  • the salicylic acid solution prepared in the preparation tank 1 is continuously passed through a reaction vessel 3 equipped with a column filled with the solid acid catalyst 2 of the present invention, and the salicylic acid is dissolved in the column.
  • An example is a method using a flow synthesis system in which the reaction product is continuously esterified with alcohol in the presence of a solid acid catalyst, and the reaction product liquid containing the salicylic acid ester flowing out from the column is received in the recovery tank 4.
  • the flow synthesis system of FIG. 2 differs from the flow synthesis system of FIG. 1 in that a back pressure valve 5 is provided in the flow path that feeds the reaction product liquid from the reaction vessel 3 to the recovery tank 4, and the rest has the same configuration. It is said that This flow synthesis system will be described later.
  • salicylic acid which is a raw material for producing salicylic acid ester (2)
  • a commercially available product may be used, or one obtained by applying a known method mutatis mutandis.
  • an alcohol corresponding to the target salicylic acid ester (2) is usually used.
  • an alcohol corresponding to the target salicylic acid ester (2) is usually used.
  • methanol when producing methyl salicylate, it is preferable to use methanol, and when producing ethylene glycol salicylate, it is preferable to use ethylene glycol.
  • R in formula (1) is usually 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 2.
  • R is a straight-chain or branched alkyl group, preferably a straight-chain alkyl group.
  • the amount of alcohol (1) to be used is not particularly limited as long as the esterification reaction of the present invention proceeds, but it is usually 1 g to 100 g per 1 g of salicylic acid, preferably 3 g from the viewpoint of productivity. ⁇ 20g.
  • the solvent used for the salicylic acid solution a solvent that can dissolve salicylic acid and does not inhibit the progress of the reaction can be used.
  • the solvent used in the present invention it is usually preferable to use an alcohol (1) from which the desired salicylic acid ester (2) can be obtained by an esterification reaction.
  • the alcohol (1) is preferably methanol, and when producing glycol salicylate, the alcohol (1) is preferably ethylene glycol.
  • solvents may be used alone or in any combination and ratio of two or more. From the viewpoint of ease of solvent removal and suppression of impurities, it is preferable to use the solvent alone.
  • the concentration of salicylic acid in the salicylic acid solution is not particularly limited as long as it does not impede flow to the column. From the viewpoint of productivity and reactivity, the concentration of salicylic acid in the salicylic acid solution is usually 0.1% by mass to 80% by mass, preferably 5% to 75% by mass, particularly preferably 10% to 70% by mass. be. If the concentration of salicylic acid is too low, the reaction time may become long; if it is too high, the reaction may not proceed sufficiently.
  • Solid acid catalyst one that allows the esterification reaction between salicylic acid and alcohol (1) to proceed is used.
  • the solid acid catalyst in the present invention is usually a solid acid catalyst provided with a substrate and an ion exchange group.
  • the substrate includes an organic adsorbent or an inorganic adsorbent.
  • organic adsorbents examples include aromatic adsorbents such as styrene/divinylbenzene copolymer and divinylbenzene polymer; acrylic (co)polymers such as methyl methacrylate/bis(methacrylic acid) ethylene glycol copolymer. Can be mentioned. From the viewpoint of reactivity and durability of the solid acid catalyst, aromatic adsorbents are preferred, and styrene/divinylbenzene copolymers are particularly preferred.
  • the degree of crosslinking of the organic adsorbent is usually 1% by mass to 20% by mass, preferably 2% by mass to 10% by mass.
  • the degree of crosslinking represents the content (% by mass) of divinylbenzene, which is a crosslinking agent. If the degree of crosslinking is within the above range, the reactivity and durability of the solid acid catalyst can be improved.
  • inorganic adsorbents examples include silica gel and alumina. From the viewpoints of cost and reactivity, silica gel is preferred.
  • a strongly acidic ion exchange group or a weakly acidic ion exchange group can usually be used.
  • strongly acidic ion exchange groups are preferred, and among them, sulfonic acid groups or alkylsulfonic acid groups are particularly preferred.
  • the structure of the solid acid catalyst is not particularly limited, and a gel type, porous type, highly porous type, or macroporous type can be used.
  • the shape of the solid acid catalyst is not particularly limited, and particles, pellets, films, or columnar shapes can be used. From the viewpoint of packing properties into a column, particles or pellets are preferable, and particulates are more preferable.
  • a solid acid catalyst is usually used by being packed in a column, as shown in FIGS. 1 and 2.
  • the size of the solid acid catalyst is not particularly limited as long as it can be packed into a column and can catalyze a reaction.
  • the particle size of the solid acid catalyst is usually 1 ⁇ m to 2000 ⁇ m, preferably 4 ⁇ m to 1000 ⁇ m from the viewpoint of industrial handling.
  • the most frequent particle size of the solid acid catalyst is usually 50 ⁇ m to 2000 ⁇ m, preferably 150 ⁇ m to 1500 ⁇ m, particularly preferably 250 ⁇ m to 1000 ⁇ m.
  • the particle size of the solid acid catalyst is an average particle size measured by a conventional laser diffraction particle size distribution measurement method.
  • the specific surface area of the solid acid catalyst used in the present invention is preferably 100 m 2 /g to 2000 m 2 /g. From the viewpoint of reactivity, it is preferably 200 m 2 /g to 1000 m 2 /g.
  • any catalyst that satisfies the above conditions can be used; for example, DIAION (registered trademark) SK104H, SK1BH, UBK530K, RCP145H manufactured by Mitsubishi Chemical; Amberlite (manufactured by Organo); (registered trademark) XH2071H; commercially available products such as TAYCACURE (registered trademark) SAC-6 manufactured by TAYCA Corporation.
  • DIAION registered trademark
  • SK104H, SK1BH, UBK530K RCP145H manufactured by Mitsubishi Chemical
  • Amberlite manufactured by Organo
  • XH2071H commercially available products
  • TAYCACURE registered trademark
  • Details of these commercially available solid acid catalysts are shown in Table 1 below.
  • styrene-DVB refers to "styrene/divinylbenzene copolymer.”
  • These solid acid catalysts may be used alone or in combination of two or more.
  • a flow synthesis system suitable for implementing the method for producing salicylic acid esters of the present invention uses a reaction vessel having an inlet and an outlet, and is capable of "inputting raw materials from the inlet,””reacting,” and “recovering the product from the outlet.” This is a system that performs both at the same time. This concept is well known to those skilled in the art (eg, "Flow Micro Synthesis” (Kagaku Doujin), published in 2014, p. 9).
  • the shape of the column filled with the solid acid catalyst is not particularly limited as long as it can be filled with the solid acid catalyst and is suitable for the reaction, but usually a tubular column is used. Can be used.
  • the material of the column according to the present invention is not particularly limited.
  • the material of the column include glass, stainless steel (SUS), Hastelloy, and Teflon (registered trademark), and preferably stainless steel or Hastelloy.
  • the size of the column is not particularly limited as long as it is suitable for the reaction.
  • a thin tubular column such as a column with a diameter of 10 mm and a length of 100 mm, a column with a diameter of 10 mm and a length of 250 mm, etc. can be used.
  • An example of a catalyst-packed column is a 4.6 mm x 100 mm SUS column or Hastelloy column packed with a solid acid catalyst.
  • tubes used for the channel for introducing a salicylic acid solution containing reaction substrate salicylic acid and alcohol (1) into the column and the channel for discharging the reaction product liquid from the column are no particular limitations.
  • a specific example of the tube is a Teflon (registered trademark) tube with an inner diameter of 1 mm.
  • Introducing a salicylic acid solution containing salicylic acid and alcohol (1), which are reaction substrates, into the column and discharging the reaction product liquid can be performed by liquid feeding using a syringe pump, diaphragm pump, mass controller, etc.
  • a back pressure valve or an in-line analyzer may be provided in the flow path on the outflow side of the reaction product liquid from the column.
  • the reaction temperature of the esterification reaction of the present invention means the external temperature of the column packed with the solid acid catalyst of the present invention.
  • the upper limit of the reaction temperature is usually 50°C or higher, preferably 70°C or higher, more preferably 90°C or higher, even more preferably 100°C or higher, and particularly preferably 105°C or higher.
  • the lower limit is usually 200°C or lower, preferably 180°C or lower, more preferably 160°C or lower, even more preferably 150°C or lower, particularly preferably 140°C or lower.
  • the reaction temperature is lower than the above lower limit, reactivity may decrease. If the reaction temperature is higher than the above upper limit, a decrease in yield and purity or deterioration of the solid acid catalyst may occur due to side reactions.
  • the lower limit of the reaction pressure for the esterification reaction of the present invention is usually 0.1 MPa or more, preferably 0.2 MPa or more, particularly preferably 0.3 MPa or more, and the upper limit is usually 1 MPa or less, preferably 0.8 MPa or less, Particularly preferably, it is 0.6 MPa or less.
  • the reaction pressure can be adjusted by applying back pressure to the flow path after passing through the column filled with the solid acid catalyst of the present invention using a back pressure valve or the like.
  • the reaction temperature is higher than the boiling point of the solvent used, the reaction can be carried out by adjusting the pressure so that the solvent becomes liquid even at the desired reaction temperature.
  • the reaction pressure is not particularly limited, but is usually 0.1 MPa to 1 MPa.
  • the reaction time of the esterification reaction of the present invention means the time (residence time) during which the reaction solution stays in a column packed with a solid acid catalyst.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and reaction pressure, but is usually 1 minute to 120 minutes.
  • the salicylic acid ester (2) which is the target product, can be isolated from the reaction product solution obtained in the esterification step of the present invention by neutralization, separation, concentration, filtration, etc. of the reaction product solution.
  • the purification may be carried out by known purification means such as crystallization and column chromatography.
  • each abbreviation represents the following compound.
  • SA Salicylic acid SE: Ethylene glycol salicylate SM: Methyl salicylate SEE: Ethylene glycol salicylate ether
  • DSE Ethylene glycol disalicylate ether SEE and DSE are by-products.
  • SA Salicylic acid SE: Ethylene glycol salicylate SM: Methyl salicylate SEE: Ethylene glycol salicylate ether ether
  • DSE Ethylene glycol disalicylate ether SEE and DSE are by-products.
  • the structural formula of each compound is as follows.
  • Example 1 Production of ethylene glycol salicylate Solid acid catalyst: Solid acid catalyst 1 (DIAION (registered trademark) SK104H)] Solid acid catalyst 1 [Mitsubishi Chemical Corporation, product name: DIAION (registered trademark) SK104H, degree of crosslinking: 4%, average particle size: 730 ⁇ m] 5.86 g was transferred to a stainless steel column tube (Tokyo Rika Kikai, inner diameter 10 mm, length 100 mm) ) (the voids in the column are as shown in Table 2) and installed in a column type flow reactor (EYELA, MCR-1000 type).
  • DIAION registered trademark
  • SK104H Registered trademark
  • Example 2 Production of ethylene glycol salicylate Solid acid catalyst: Solid acid catalyst 3 (DIAION (registered trademark) UBK530K)]
  • Solid acid catalyst 3 (DIAION (registered trademark) UBK530K)
  • DIAION registered trademark
  • UBK530K average particle size: 360 ⁇ m
  • the reaction was carried out in the same manner except that the flow rate was changed from 0.039 mL/min (retention time 60 minutes) to 0.042 mL/min (retention time 60 minutes) and the column temperature was changed from 105 °C to 110 °C. I did it.
  • Example 3 Production of ethylene glycol salicylate Solid acid catalyst: Solid acid catalyst 5 (Amberlite (registered trademark) XH2071H)]
  • Solid acid catalyst 5 Amberlite (registered trademark) XH2071H
  • Example 2 Production of ethylene glycol salicylate
  • 5.86 g of solid acid catalyst 1 was changed to 5.30 g of solid acid catalyst 5 [Organo, trade name: Amberlite (registered trademark) XH2071H] (the voids in the column are as shown in Table 2), and the flow rate was adjusted.
  • the reaction was carried out in the same manner except that the flow rate was changed from 0.039 mL/min (retention time 60 minutes) to 0.036 mL/min (retention time 90 minutes).
  • Example 4 Production of ethylene glycol salicylate Solid acid catalyst: Solid acid catalyst 6 (TAYCACURE (registered trademark) SAC-6)]
  • TYCACURE registered trademark
  • SAC-6 Solid acid catalyst 6
  • average particle diameter 200 ⁇ m
  • specific surface area 450 m 2 /g
  • the flow rate was changed from 0.039 mL/min (residence time 60 minutes) to 0.049 mL/min (residence time 90 minutes), and the column temperature was changed from 105°C to 130°C.
  • the reaction was carried out in the same manner except that .
  • productivity represents the yield of the target product obtained per unit time, and is the value obtained by dividing the yield of the target product by the reaction time.
  • Example 5 Production of methyl salicylate Solid acid catalyst: Solid acid catalyst 1 (DIAION (registered trademark) SK104H)] Solid acid catalyst 1 [Mitsubishi Chemical Co., trade name: DIAION (registered trademark) SK104H] 5.86 g was packed into a stainless steel column tube (Tokyo Rika Kikai, inner diameter 10 mm, length 100 mm) (voids in the column were as shown in Table 3). (as shown in Figure 1), was installed in a column type flow reactor (EYELA, MCR-1000 type).
  • EYELA column type flow reactor
  • Example 6 Production of methyl salicylate Solid acid catalyst: Solid acid catalyst 2 (DIAION (registered trademark) SK1BH)]
  • DIAION registered trademark
  • SK1BH Solid acid catalyst 2
  • Example 5 5.86 g of solid acid catalyst 1 was changed to 5.85 g of solid acid catalyst 2 [Mitsubishi Chemical Corporation, product name: DIAION (registered trademark) SK1BH] (voids in the column are as shown in Table 3), and the flow rate was The reaction was carried out in the same manner except that the reaction time was changed from 0.305 mL/min (retention time 10 minutes) to 0.155 mL/min (retention time 20 minutes).
  • the yield was 6.9% for SA and 93.1% for SM.
  • Table 3 The results are shown in Table 3.
  • methyl salicylate can be produced with high productivity without waste acid treatment by using a solid acid catalyst and using a flow reaction method. can do.
  • the method for producing salicylic acid ester of the present invention can produce salicylic acid ester with high selectivity, high yield, and high productivity in a short reaction time, and is also safe, has a low environmental impact, and does not produce impurities. This method is industrially useful because it requires a small amount of production and also allows continuous production of salicylic acid ester.

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Abstract

サリチル酸と下記一般式（１）で表されるアルコールとを、反応温度５０℃～２００℃で、固体酸触媒と接触させることを特徴とする、下記一般式（２）で表されるサリチル酸エステルの製造方法。　Ｘ－Ｒ－ＯＨ　…（１）（式（１）中、Ｒは炭素数１～６の直鎖又は分岐アルキル基を表す。Ｘは水素原子又は水酸基を表す。）（式（２）中、Ｒ、Ｘはそれぞれ式（１）で定義した通りである。）

Description

サリチル酸エステルの製造方法
　本発明は、医薬品として有用なサリチル酸エステルの製造方法に関する。
　サリチル酸エステルであるサリチル酸メチル及びサリチル酸グリコールは、古くから鎮痛消炎剤として広く使用されている。
　従来、サリチル酸メチルの製造方法としては、バッチ式反応器で行う方法が知られている（非特許文献１）。例えば、サリチル酸、メタノール及び濃硫酸をバッチ式反応容器に添加し、高温でエステル化反応させて、下記反応式の通り、サリチル酸メチルを製造する方法が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　また、サリチル酸グリコールの製造方法としても、バッチ式反応器で行う方法が知られている（特許文献１）。例えば、サリチル酸、エチレングリコール及び濃硫酸をバッチ式反応容器に添加し、高温でエステル化反応させて、下記反応式の通り、サリチル酸グリコールを製造する方法が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　しかし、非特許文献１及び特許文献１の方法は、触媒として濃硫酸を使用しており、反応液中の濃硫酸及び未反応のサリチル酸を中和処理する際に大量のアルカリ水を使用するため、大量の酸廃液が発生し、目的物との分離や排酸処理に多くの時間・費用・労力を要する。このように、年間１５００万トン以上の硫酸が「リサイクルできない触媒」として消費され、膨大なエネルギーの浪費と廃棄物の排出が環境に大きな負荷を与えている（特許文献４）。
　また、硫酸は毒性と腐食性が高いため、安全性の確保、プラントの維持にかかる時間・費用・労力を無視することはできない。
　これらのことから、硫酸に依存する従来の酸触媒反応プロセスをできるだけ環境に負荷を与えない高効率な製造方法に代替することが望まれている。
　一般的にエステル化反応は可逆反応であることが知られている。エステル化反応では、反応後に生成するエステルと水が逆反応を起こすため、目的物であるエステルを高収率で得るためにはエステル化反応の平衡を生成系に偏らせる必要がある。エステル化反応の平衡を生成系に偏らせる方法としては、通常はアルコール又はカルボン酸の一方の試薬を過剰に用いるか、用いて水を除去して系外に追い出す方法が知られている。
　バッチ式反応器でエステル化反応を行う場合、系内で生成する水の除去が困難なことが多く、反応に多くの時間とエネルギーを要する。
　特許文献１の方法では、後述の比較例１から明らかなように、反応時間が長いため、下記式（ａ），（ｂ）（以下、式（ａ）で表される化合物をＳＥＥと称し、式（ｂ）で表される化合物をＤＳＥと称する場合がある。）で表される不純物が多く生成し、精製負荷が高い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　したがって、短い反応時間で、高い選択性と高い収率でサリチル酸エステルを生成することができる生産性の高い製造方法であって、さらに、より安全で、環境負荷が低い、不純物の生成量が少ない、工業的に有利なサリチル酸エステルの製造方法の開発が望まれている。ここで生産性とは、一般的に生産活動に対する生産要素（設備、土地、建物、エネルギー、原材料、労働力、時間等）を投入することによって得られる生産物との相対的な割合を意味する。
　酸触媒を使用したエステル化反応は、反応流体中に溶解して使用する場合（均一系）と、反応流体中に固体として存在する場合（不均一系）に二分される。更に不均一系は、酸触媒が反応流体と共に流動する流動床と、酸触媒が静止して動かない固定床に分類される。固定床によるエステル化反応は、流動床や均一系に比べて、単位空間当たりの触媒濃度を高くすることができ、また、反応流体と触媒とを容易に分離出来ることが知られている。
　例えば、エステル化反応の生産性を高めるために、固定床を用いて連続的にエステル化反応を行う製造方法が知られている（特許文献２、特許文献３）。
　しかし、特許文献２，３にはサリチル酸メチル及びサリチル酸グリコール等のサリチル酸エステルの製造方法として、固定床を用いて連続的にエステル化反応を行う製造方法の記載はない。
***国特許第１６４１２８号明細書 特開２０１９－１７２６６５号公報 特開平１０－２７９５２３号公報 国際公開第２００７／０３２１８８号
嶋田　明著，「化学と教育」，59巻8号（2011年），pp.422－425
　本発明の課題は、短い反応時間で、高い選択性と高い収率で、サリチル酸エステルを生成することができる生産性の高い製造方法であって、さらに、より安全で、環境負荷が低い、不純物の生成量が少ない、工業的に有利なサリチル酸エステルの製造方法を提供することにある。本明細書において、「選択性」とは、複数の生成物の中でサリチル酸エステルが生成した割合を意味し、「生産性」とは、単位時間当たりに得られる目的物の収率を指標とする。
　本発明者は、サリチル酸及びアルコールを、固体酸触媒を充填したカラムに連続的に通液して反応させることにより、短い反応時間で、高い選択性と良好な収率で、サリチル酸エステルを生成することができることを見出した。当該方法は、従来より安全で、不純物の生成量が少なく、環境負荷が低く、サリチル酸エステルを高い生産性で連続的に安価に得ることができる工業的に有利な製造方法である。
　本発明は、以下を特徴とする。
［１］　サリチル酸と下記一般式（１）で表されるアルコールとを、反応温度５０℃～２００℃で、固体酸触媒と接触させることを特徴とする、下記一般式（２）で表されるサリチル酸エステルの製造方法。
　　Ｘ－Ｒ－ＯＨ　　　　　…（１）
（式（１）中、Ｒは炭素数１～６の直鎖又は分岐アルキル基を表す。Ｘは水素原子又は水酸基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式（２）中、Ｒ、Ｘはそれぞれ式（１）で定義した通りである。）
［２］　前記接触方法が、前記固体酸触媒が充填されたカラムに、前記サリチル酸とアルコールとを通液する方法である、［１］に記載のサリチル酸エステルの製造方法。
［３］　前記固体酸触媒が、有機吸着剤又は無機吸着剤を基体とし、かつ強酸性イオン交換基を有するものである、［１］又は［２］に記載のサリチル酸エステルの製造方法。
［４］　前記固体酸触媒の平均粒子径が１μｍ～２０００μｍである、［１］～［３］のいずれかに記載のサリチル酸エステルの製造方法。
［５］　前記固体酸触媒の比表面積が２００ｍ２／ｇ～２０００ｍ２／ｇである、［１］～［４］のいずれかに記載のサリチル酸エステルの製造方法。
［６］　前記反応温度が７０℃～１８０℃である、［１］～［５］のいずれかに記載のサリチル酸エステルの製造方法。
図１は、本発明のサリチル酸エステルの製造方法の実施の形態の一例を示すフロー合成システムの系統図である。 図２は、本発明のサリチル酸エステルの製造方法の実施の形態の他の例を示す背圧弁を備えたフロー合成システムの系統図である。
　以下、本発明について詳細に説明する。
［サリチル酸エステルの製造方法］
　本発明のサリチル酸エステルの製造方法は、サリチル酸と下記一般式（１）で表されるアルコール（以下、「アルコール（１）」と称する場合がある。）の溶液（以下、サリチル酸溶液と称する場合がある。）を、固体酸触媒と接触させる方法である。好ましくは、サリチル酸とアルコールの溶液を固体酸触媒が充填されたカラムに連続的に通液することにより、エステル化反応（以下、この反応を「本発明のエステル化反応」と称する場合がある。）させて、下記一般式（２）で表されるサリチル酸エステル（以下、「サリチル酸エステル（２）」と称する場合がある。）を連続的に製造する（以下、この工程を「本発明のエステル化工程」と称する場合がある。）。
　　Ｘ－Ｒ－ＯＨ　　　　　…（１）
（式（１）中、Ｒは炭素数１～６の直鎖又は分岐アルキル基を表す。Ｘは水素原子又は水酸基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式（２）中、Ｒ、Ｘはそれぞれ式（１）で定義した通りである。）
　上記式（１），（２）におけるＲの炭素数１～６の直鎖又は分岐アルキル基としては、具体的にはメチル基、エチル基、直鎖又は分岐のプロピル基、直鎖又は分岐のブチル基、直鎖又は分岐のペンチル基、直鎖又は分岐のヘキシル基等の低級アルキル基が挙げられる。
　Ｘが水素原子の場合、アルコール（１）は一価アルコールであり、Ｘが水酸基の場合、アルコール（１）は二価アルコールである。
＜エステル化工程＞
　本発明のエステル化工程は、サリチル酸とアルコールとをエステル化反応させてエステルを得る工程を意味する。エステル化工程の実施方法には特に制限はない。
　例えば、図１，２に示すように、本発明の固体酸触媒２を充填したカラムを備える反応容器３に、調製槽１で調製したサリチル酸溶液を連続的に通液し、カラム内でサリチル酸を固体酸触媒の存在下にアルコールと連続的にエステル化反応させ、カラムから流出するサリチル酸エステルを含む反応生成液を回収槽４に受けるフロー合成システムによる方法が挙げられる。
　図２のフロー合成システムは、図１のフロー合成システムにおいて、反応容器３からの反応生成液を回収槽４に送給する流路に背圧弁５を設けた点が異なり、その他は同様の構成とされている。
　このフロー合成システムについては後述する。
＜サリチル酸溶液＞
　サリチル酸エステル（２）の製造原料であるサリチル酸は、市販品を用いてもよいし、公知の方法を準用して得られたものを用いてもよい。
　アルコール（１）としては、通常、目的物であるサリチル酸エステル（２）に対応するアルコールを用いる。例えば、サリチル酸メチルを製造する場合は、メタノールを用いるのが好ましく、サリチル酸エチレングリコールを製造する場合は、エチレングリコールを用いるのが好ましい。
　前記式（１）におけるＲの炭素数としては、通常１～６、好ましく１～４、特に好ましくは１～２である。Ｒは直鎖又は分岐アルキル基であり、好ましくは直鎖アルキルである。
　アルコール（１）の使用量としては、本発明のエステル化反応が進行する量であればよく、特に限定されないが、サリチル酸１ｇに対して、通常１ｇ～１００ｇ、生産性の観点から、好ましくは３ｇ～２０ｇである。
　サリチル酸溶液に用いる溶媒としては、サリチル酸を溶解することができ、かつ反応の進行を阻害しないものを用いることができる。本発明で用いる溶媒としては、通常、エステル化反応により目的とするサリチル酸エステル（２）が得られるアルコール（１）を用いることが好ましい。例えば、不純物生成抑制の観点から、サリチル酸メチルを製造する場合、該アルコール（１）はメタノールが好ましく、サリチル酸グリコールを製造する場合、該アルコール（１）はエチレングリコールが好ましい。
　これらの溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意の組み合わせと比率で混合して用いてもよい。溶媒除去の容易性、不純物抑制の観点から、溶媒は単独で用いることが好ましい。
　サリチル酸溶液中のサリチル酸の濃度は、カラムへの流通に支障がなければ特に限定されない。サリチル酸溶液中のサリチル酸の濃度は、生産性及び反応性の観点から、通常０．１質量％～８０質量％、好ましくは５質量％～７５質量％、特に好ましくは１０質量％～７０質量％である。当該サリチル酸の濃度が低すぎる場合は、反応時間が長くなるおそれがあり、高すぎる場合は、反応が十分に進行しないおそれがある。
＜固体酸触媒＞
　固体酸触媒としては、サリチル酸とアルコール（１）とのエステル化反応が進行するものを用いる。
　本発明における固体酸触媒は、通常、基体とイオン交換基を備えた固体の酸触媒である。
　該基体としては、有機吸着剤又は無機吸着剤が挙げられる。
　有機吸着剤としては、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体、ジビニルベンゼン重合体等の芳香族系吸着剤；メタクリル酸メチル／ビス（メタクリル酸）エチレングリコール共重合体等のアクリル系（共）重合体が挙げられる。反応性及び固体酸触媒の耐久性の観点から、芳香族系吸着剤が好ましく、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体が特に好ましい。
　固体酸触媒の基体として有機吸着剤を用いる場合、有機吸着剤の架橋度は、通常１質量％～２０質量％、好ましくは２質量％～１０質量％である。架橋度は、例えば、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体であれば、架橋剤であるジビニルベンゼンの含有量（質量％）を表す。架橋度が上記範囲内であれば、反応性及び固体酸触媒の耐久性を向上させることができる。
　無機吸着剤としては、シリカゲル又はアルミナが挙げられる。コスト及び反応性の観点から、シリカゲルが好ましい。
　固体酸触媒のイオン交換基としては、通常、強酸性イオン交換基又は弱酸性イオン交換基を用いることができる。サリチル酸とアルコール（１）とのエステル反応を促進する観点から、強酸性イオン交換基が好ましく、中でもスルホン酸基又はアルキルスルホン酸基が特に好ましい。
　固体酸触媒の構造としては、特に限定されず、ゲル型、ポーラス型、ハイポーラス型、又はマクロポーラス型のものを用いることができる。固体酸触媒の形状としては、特に限定されず、粒子状、ペレット状、膜状、又は円柱状のものを用いることができる。カラムへの充填性の観点から、粒子状又はペレット状のものが好ましく、粒子状のものがより好ましい。
　固体酸触媒は、図１及び図２に示すように、通常、カラムに充填して用いる。
　固体酸触媒の大きさとしては、カラムに充填できる大きさであって、反応を触媒できる大きさであれば特に限定されない。
　固体酸触媒の形状が粒子状の場合、固体酸触媒の粒子径は、通常１μｍ～２０００μｍであり、工業的な取扱い性等の観点から、４μｍ～１０００μｍが好ましい。
　固体酸触媒の最頻度粒子径は通常５０μｍ～２０００μｍであり、好ましくは１５０μｍ～１５００μｍ、特に好ましくは２５０μｍ～１０００μｍである。
　ここで、固体酸触媒の粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定法により常法に従って測定された平均粒子径である。
　本発明で用いる固体酸触媒の比表面積は、１００ｍ２／ｇ～２０００ｍ２／ｇであることが好ましい。反応性の観点から、好ましくは２００ｍ２／ｇ～１０００ｍ２／ｇである。上記範囲の比表面籍の固体酸触媒を用いることにより、反応を効率良く行うことができ、生産性を高めることができる。
　本発明で使用する固体酸触媒としては、上記条件を満たすものであれば用いることができ、例えば、三菱ケミカル社製のＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＳＫ１０４Ｈ、ＳＫ１ＢＨ、ＵＢＫ５３０Ｋ、ＲＣＰ１４５Ｈ；オルガノ社製のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＨ２０７１Ｈ；テイカ社製のＴＡＹＣＡＣＵＲＥ（登録商標）ＳＡＣ－６等の市販品が挙げられる。これらの中でも、反応性及び生産性の観点から、ＳＫ１０４Ｈ、ＳＫ１ＢＨ、ＵＢＫ５３０Ｋが好ましい。
　これらの市販の固体酸触媒の詳細を下記表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　上記表１において、「スチレン－ＤＶＢ」は「スチレン／ジビニルベンゼン共重合体」のことである。
　これらの固体酸触媒は１種のみを用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
＜フロー合成システム＞
　本発明のサリチル酸エステルの製造方法の実施に好適なフロー合成システムは、入口と出口を有する反応容器を用い、「入口からの原料の投入」、「反応」及び「出口からの生成物の回収」を同時に行うシステムである。この概念は当業者に周知である（例えば、「フロー・マイクロ合成」（化学同人）２０１４年発行、９頁）。
本発明のフロー合成システムにおいて、固体酸触媒が充填されるカラムの形状は、固体酸触媒を充填できるものであって、反応に適したものであれば特に限定されないが、通常、管状のものを用いることができる。
　本発明に係るカラムの材質は特に限定されない。カラムの材質としては、例えば、ガラス、ステンレス鋼（ＳＵＳ）、ハステロイ、テフロン（登録商標）が挙げられ、好ましくはステンレス鋼又はハステロイである。
　カラムの大きさは、反応に適したものであれば特に限定されない。カラムとしては、例えば、直径１０ｍｍ×長さ１００ｍｍのカラム、直径１０ｍｍ×長さ２５０ｍｍのカラム等の細い管状のものを用いることができる。
　触媒充填カラムの一例としては、４．６ｍｍ×１００ｍｍのＳＵＳ製カラム又はハステロイ製カラムに固体酸触媒を最密充填したものが挙げられる。
　カラムへ反応基質であるサリチル酸及びアルコール（１）を含むサリチル酸溶液を導入するための流路及び反応生成液をカラムから排出するための流路に用いるチューブは特に限定されない。該チューブの具体例としては、内径１ｍｍのテフロン（登録商標）チューブが挙げられる。
　カラムへの反応基質であるサリチル酸及びアルコール（１）を含むサリチル酸溶液の導入及び反応生成液の排出は、シリンジポンプ、ダイヤフラムポンプ、マスコントローラ等を用いた送液により行うことができる。
　カラムからの反応生成液流出側の流路には背圧弁やインライン分析装置を設けてもよい。
＜反応条件＞
　本発明のエステル化反応の反応温度は、本発明の固体酸触媒が充填されたカラムの外温を意味する。該反応温度は、反応性及び生産性等の観点から、上限は、通常５０℃以上、好ましくは７０℃以上、より好ましくは９０℃以上、さらに好ましくは１００℃以上、特に好ましくは１０５℃以上であり、下限は、通常２００℃以下、好ましくは１８０℃以下、より好ましくは１６０℃以下、さらに好ましくは１５０℃以下、特に好ましく１４０℃以下である。
　反応温度が上記下限よりも低い場合は反応性が低下する場合がある。反応温度が上記上限より高い場合は副反応による収率及び純度の低下や固体酸触媒の劣化が発生する場合がある。
　本発明のエステル化反応の反応圧力の下限は、通常０．１ＭＰａ以上、好ましくは０．２ＭＰａ以上、特に好ましくは０．３ＭＰａ以上であり、上限は、通常１ＭＰａ以下、好ましくは０．８ＭＰａ以下、特に好ましくは０．６ＭＰａ以下である。上記範囲の反応圧力でエステル化反応を行うことにより、溶媒の沸点以上の温度でも均一系で効率的に反応を行うことができる。
　反応圧力は、本発明の固体酸触媒が充填されたカラム通過後の流路に背圧弁などを用いて背圧をかけることにより調整することができる。反応温度を使用する溶媒の沸点以上にする場合は、所望する反応温度でも溶媒が液体となるように圧力を調整して反応を行うことができる。反応圧力は、特に制限されないが、通常０．１ＭＰａ～１ＭＰａである。
　本発明のエステル化反応の反応時間は、固体酸触媒が充填されたカラム内に反応液が滞留する時間（滞留時間）を意味する。該反応時間は、反応温度や反応圧力によっても異なるが、通常１分間～１２０分間である。
　サリチル酸エチレングリコールを製造する場合、副生成物であるＳＥＥ、ＤＳＥを蒸留等の精製操作で除去することが難しく、精製負荷が高いため、上述の反応条件により、副生成物の生成量を抑えることが好ましい。
＜後処理＞
　本発明のエステル化工程で得られた反応生成液からの目的物であるサリチル酸エステル（２）の単離は、この反応生成液の中和、分液、濃縮、濾過等の処理によって行ってもよく、晶析、カラムクロマトグラフィー等の公知の精製手段によって行ってもよい。
　以下に、本発明を実施例により更に詳細に説明する。本発明の範囲は、下記の実施例に限定されるものではない。
［略号］
　実施例において、それぞれの略号は以下の化合物を表す。
　　ＳＡ　　　：サリチル酸
　　ＳＥ　　　：サリチル酸エチレングリコール
　　ＳＭ　　　：サリチル酸メチル
　　ＳＥＥ　　：サリチル酸エチレングリコールエーテル
　　ＤＳＥ　　：ジサリチル酸エチレングリコールエーテル
　ＳＥＥ及びＤＳＥは副生物である。
　各化合物の構造式は以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［フロー合成装置］
　以下の実施例及び比較例では、以下のフロー合成装置を用いた。
　ＥＹＥＬＡ社製「ＭＣＲ－１０００型」
［分析方法１（ＨＰＬＣ）］
　以下の実施例及び比較例における反応生成液の分析に用いた装置及び条件は下記の通りである。
＜装置及び条件＞
　　機器：Ａｇｉｌｅｎｔ　１２９０　ｉｎｆｉｎｉｔｙ
　　カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ　ＸＤＢ－Ｃ８　５μｍ，４．６×１５０μｍ
　　移動相Ａ：５０ｍＭ　酢酸アンモニウム
　　移動相Ｂ：アセトニトリル
　　グラジエント条件：移動相Ｂ％（ｍｉｎ）
　　　　　　　　０（０）－２０（５）－８５（１０）－１００（１５）
　　流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
　　波長：２８０ｎｍ
［比較例１：サリチル酸エチレングリコールの製造　酸触媒：硫酸］
　ケミステーション［ＥＹＥＬＡ社］の試験管にサリチル酸　５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）、エチレングリコール　７．７８ｇ（１．４０ＶＲ、０．１２５ｍｏｌ）、９８％硫酸　０．２９６ｇ（０．１６ＶＲ、０．００３ｍｏｌ）を加え、内温１１５℃に昇温した。内温１１５℃で３時間撹拌後、内温１０７℃で９時間撹拌した。
　得られた反応生成液を分析方法１にて分析した結果、収率としてＳＡ：７．３％、ＳＥ：７７．３％、ＳＥＥ：１１．２％、ＤＳＥ：４．３％、転化率：９２．７％、選択率：８３．３％であった。この結果を表２に示す。
［実施例１：サリチル酸エチレングリコールの製造　固体酸触媒：固体酸触媒１（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＳＫ１０４Ｈ）］
　固体酸触媒１［三菱ケミカル社、商品名：ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＳＫ１０４Ｈ、架橋度：４％、平均粒子径：７３０μｍ］　５．８６ｇをステンレス製カラム管（東京理化器械、内径１０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）に充填し（カラム内の空隙は表２に示す通り）、カラム型フローリアクター（ＥＹＥＬＡ、ＭＣＲ－１０００型）に装着した。
　１００ｍＬの溶解槽にサリチル酸　５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）、エチレングリコール　３２．３ｇ（５．８ＶＲ、０．５２ｍｏｌ）を加え、室温で溶解させた。得られた溶液を１０ｍＬシリンジポンプに吸引し、流速０．０３９ｍＬ／分（滞留時間６０分）、カラム温度１０５℃に設定した上記カラム型フローリアクターへ送液し、反応を開始した。
　得られた反応生成液を分析方法１にて分析した結果、収率としてＳＡ：１１．２％、ＳＥ：８２．７％、ＳＥＥ：５．５％、ＤＳＥ：０．７％、転化率８８．８％、選択率９３．１％であった。この結果を表２に示す。
［実施例２：サリチル酸エチレングリコールの製造　固体酸触媒：固体酸触媒３（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＵＢＫ５３０Ｋ）］
　実施例１において、固体酸触媒１　５．８６ｇを固体酸触媒３［三菱ケミカル社、商品名：ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＵＢＫ５３０Ｋ、平均粒子径：３６０μｍ］　５．９７ｇに（カラム内の空隙は表２に示す通り）、流速を０．０３９ｍＬ／分（滞留時間６０分）から０．０４２ｍＬ／分（滞留時間６０分）に、カラム設定温度を１０５℃から１１０℃に変更した以外は同様にして反応を行った。
　得られた反応生成液を分析方法１にて分析した結果、収率としてＳＡ：７．２％、ＳＥ：８２．３％、ＳＥＥ：１０．２％、ＤＥＳ：０．３％、転化率９２．８％、選択率８８．７％であった。この結果を表２に示す。
［実施例３：サリチル酸エチレングリコールの製造　固体酸触媒：固体酸触媒５（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＨ２０７１Ｈ）］
　実施例１において、固体酸触媒１　５．８６ｇを固体酸触媒５［オルガノ社、商品名：Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＸＨ２０７１Ｈ］　５．３０ｇに（カラム内の空隙は表２に示す通り）、流速を０．０３９ｍＬ／分（滞留時間６０分）から０．０３６ｍＬ／分（滞留時間９０分）に変更した以外は同様にして反応を行った。
　得られた反応生成液を分析方法１にて分析した結果、収率としてＳＡ１３．２％、ＳＥ８１．２％、ＳＥＥ４．８％、ＤＳＥ０．５％、転化率８６．８％、選択率９３．５％であった。この結果を表２に示す。
［実施例４：サリチル酸エチレングリコールの製造　固体酸触媒：固体酸触媒６（ＴＡＹＣＡＣＵＲＥ（登録商標）ＳＡＣ－６）］
　実施例１において、固体酸触媒１　５．８６ｇを固体酸触媒６［テイカ社、商品名：ＴＡＹＣＡＣＵＲＥ（登録商標）　ＳＡＣ－６、平均粒子径：２００μｍ、比表面積：４５０ｍ２／ｇ］　５．０ｇに（カラム内の空隙は表２に示す通り）、流速を０．０３９ｍＬ／分（滞留時間６０分）から０．０４９ｍＬ／分（滞留時間９０分）に、カラム設定温度を１０５℃から１３０℃に変更した以外は同様にして反応を行った。
　得られた反応生成液を分析方法１にて分析した結果、収率としてＳＡ１０．９％、ＳＥ８１．０％に、ＳＥＥ７．７％、ＤＳＥ０．４％、転化率８９．１％、選択率９０．９％であった。この結果を表２に示す。
　なお、表２及び後掲の表３中、「生産性」とは、単位時間当たりに得られる目的物の収率を表し、目的物の収率を反応時間で除した値である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表２の実施例１～４及び比較例１から明らかなように、固体酸触媒を使用し、反応方式をフロー方式にすることで、廃酸処理が不要で、かつ不純物の生成を抑制しながら高い生産性でサリチル酸エチレングリコールを製造することができる。
［比較例２：サリチル酸メチルの製造　酸触媒：硫酸］
　ケミステーション［ＥＹＥＬＡ社］の試験管にサリチル酸　５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）、メタノール　１０．２ｇ（２．５７ＶＲ、０．３１７ｍｏｌ）、９８％硫酸　０．３５３ｇ（０．００３６ｍｏｌ）を加え、ジャケット温度１１５℃（還流）に昇温し、４時間撹拌した。得られた反応生成液を分析方法１にて分析した結果、収率としてＳＡ：６０．８％、ＳＭ：３９．２％であった。この結果を表３に示す。
［実施例５：サリチル酸メチルの製造　固体酸触媒：固体酸触媒１（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＳＫ１０４Ｈ）］
　固体酸触媒１［三菱ケミカル社、商品名：ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＳＫ１０４Ｈ］　５．８６ｇをステンレス製カラム管（東京理化器械、内径１０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）に充填し（カラム内の空隙は表３に示す通り）、カラム型フローリアクター（ＥＹＥＬＡ、ＭＣＲ－１０００型）に装着した。
　１００ｍＬの溶解槽にサリチル酸　５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）、メタノール　１９．８ｇ（５ＶＲ、０．６１６ｍｏｌ）を加え、室温で溶解させた。得られた溶液を１０ｍＬシリンジポンプに吸引し、流速０．３０５ｍＬ／分（滞留時間１０分）、カラム温度１２０℃に設定した上記カラム型フローリアクターへ送液し、反応を開始した。
　得られた反応生成液を分析方法１にて分析した結果、収率としてＳＡ：１２．７％、ＳＭ：８７．３％であった。この結果を表３に示す。
［実施例６：サリチル酸メチルの製造　固体酸触媒：固体酸触媒２（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＳＫ１ＢＨ）］
　実施例５において、固体酸触媒１　５．８６ｇを固体酸触媒２［三菱ケミカル社、商品名：ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＳＫ１ＢＨ］　５．８５ｇに（カラム内の空隙は表３に示す通り）、流速を０．３０５ｍＬ／分（滞留時間１０分）から０．１５５ｍＬ／分（滞留時間２０分）に変更した以外は同様にして反応を行った。
　得られた反応生成液を分析方法１にて分析した結果、収率としてＳＡ６．９％、ＳＭ：９３．１％であった。この結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表３の実施例５～６及び比較例２から明らかなように、固体酸触媒を使用し、反応方式をフロー方式にすることで、廃酸処理が不要で、高い生産性でサリチル酸メチルを製造することができる。
　本発明のサリチル酸エステルの製造方法は、短い反応時間で、高い選択性と高い収率で、高い生産性でサリチル酸エステルを製造することができ、さらに、安全で、環境負荷が低く、不純物の生成量が少ない製造方法であり、また、サリチル酸エステルの連続的製造も可能な製造方法であるため、産業上有用である。
　本発明を特定の態様を用いて詳細に説明したが、本発明の意図と範囲を離れることなく様々な変更が可能であることは当業者に明らかである。
　本出願は、２０２２年３月２３日付で出願された日本特許出願２０２２－０４７１０８に基づいており、その全体が引用により援用される。
　１　調製槽
　２　固体酸触媒
　３　反応容器
　４　回収槽
　５　背圧弁

 

Claims (6)

  1. 　サリチル酸と下記一般式（１）で表されるアルコールとを、反応温度５０℃～２００℃で、固体酸触媒と接触させることを特徴とする、下記一般式（２）で表されるサリチル酸エステルの製造方法。
    　　Ｘ－Ｒ－ＯＨ　　　　　…（１）
    （式（１）中、Ｒは炭素数１～６の直鎖又は分岐アルキル基を表す。Ｘは水素原子又は水酸基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（２）中、Ｒ、Ｘはそれぞれ式（１）で定義した通りである。）
  2. 　前記接触方法が、前記固体酸触媒が充填されたカラムに、前記サリチル酸とアルコールとを通液する方法である、請求項１に記載のサリチル酸エステルの製造方法。
  3. 　前記固体酸触媒が、有機吸着剤又は無機吸着剤を基体とし、かつ強酸性イオン交換基を有するものである、請求項１又は２に記載のサリチル酸エステルの製造方法。
  4. 　前記固体酸触媒の平均粒子径が１μｍ～２０００μｍである、請求項１～３のいずれか１項に記載のサリチル酸エステルの製造方法。
  5. 　前記固体酸触媒の比表面積が２００ｍ２／ｇ～２０００ｍ２／ｇである、請求項１～４のいずれか１項に記載のサリチル酸エステルの製造方法。
  6. 　前記反応温度が７０℃～１８０℃である、請求項１～５のいずれか１項に記載のサリチル酸エステルの製造方法。

     
PCT/JP2023/011200 2022-03-23 2023-03-22 サリチル酸エステルの製造方法 WO2023182349A1 (ja)

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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05246947A (ja) * 1991-12-13 1993-09-24 Rohm & Haas Co エステルの製造方法
WO2008078769A1 (ja) * 2006-12-27 2008-07-03 Lion Corporation 脂肪酸低級アルキルエステルの製造方法
CN101787064A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 高峰 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途
CN102408338A (zh) * 2011-10-27 2012-04-11 杭州友邦香料香精有限公司 一种水杨酸酯的合成方法
JP2013159685A (ja) * 2012-02-03 2013-08-19 Mitsubishi Chemicals Corp 脂肪酸エステルの製造方法及びバイオディーゼル燃料
JP2016155948A (ja) * 2015-02-25 2016-09-01 Dic株式会社 セルロースエステル樹脂用改質剤、セルロースエステル樹脂組成物、光学フィルム及び液晶表示装置
WO2019203241A1 (ja) * 2018-04-16 2019-10-24 国立研究開発法人理化学研究所 メタ－フェノールスルホン酸系樹脂、及びその触媒としての利用

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05246947A (ja) * 1991-12-13 1993-09-24 Rohm & Haas Co エステルの製造方法
WO2008078769A1 (ja) * 2006-12-27 2008-07-03 Lion Corporation 脂肪酸低級アルキルエステルの製造方法
CN101787064A (zh) * 2009-01-23 2010-07-28 高峰 阿糖胞苷衍生物及其在抗癌抗肿瘤中的用途
CN102408338A (zh) * 2011-10-27 2012-04-11 杭州友邦香料香精有限公司 一种水杨酸酯的合成方法
JP2013159685A (ja) * 2012-02-03 2013-08-19 Mitsubishi Chemicals Corp 脂肪酸エステルの製造方法及びバイオディーゼル燃料
JP2016155948A (ja) * 2015-02-25 2016-09-01 Dic株式会社 セルロースエステル樹脂用改質剤、セルロースエステル樹脂組成物、光学フィルム及び液晶表示装置
WO2019203241A1 (ja) * 2018-04-16 2019-10-24 国立研究開発法人理化学研究所 メタ－フェノールスルホン酸系樹脂、及びその触媒としての利用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LUO JUAN, DENG TONGTONG, YANG YUFANG: "Production of Mercaptoacetic Ammonia", JINGXI HUAGONG ZHONGJIANTI = FINE CHEMICAL INTERMEDIATES, JINGXI HUAGONG ZHONGJIANTI,, CH, vol. 32, no. 1, 31 January 2002 (2002-01-31), CH , pages 37 - 38, XP009549068, ISSN: 1009-9212 *
SONG HEFU, LI XIAO-XIANG, TANG DONG-XIU : "Study of synthesis of methyl salicylate cwtwlyized by 732 type ion exchange resin", JOURNAL OF XIANGTAN MINING INSTITUTE, vol. 15, no. 2, 1 June 2000 (2000-06-01), pages 67 - 69, XP093095177, ISSN: 1000-9930 *

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