WO2023140640A1 - 헤테로아릴 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

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WO2023140640A1
WO2023140640A1 PCT/KR2023/000930 KR2023000930W WO2023140640A1 WO 2023140640 A1 WO2023140640 A1 WO 2023140640A1 KR 2023000930 W KR2023000930 W KR 2023000930W WO 2023140640 A1 WO2023140640 A1 WO 2023140640A1
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WO
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purin
bipyridin
ylmethyl
isopropyl
amine
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PCT/KR2023/000930
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English (en)
French (fr)
Inventor
공구
레디 쿠추켈라라트나카르
김수민
문소정
허우영
황인정
Original Assignee
한양대학교 산학협력단
한국과학기술연구원
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Definitions

  • the present invention relates to a heteroaryl derivative, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient.
  • Cancer is often the result of mutations that can occur in numerous genes that play a role in a wide range of cellular processes.
  • cancer cells harbor mutations in genes that control processes such as cell growth, division, differentiation, or interaction with the extracellular environment.
  • mutations that increase the activity of HER2 (Human epidermal growth factor receptor 2), a cell surface receptor that promotes cell growth and division are associated with many cancers.
  • tumors are resistant to certain cancer treatment drugs, or initially sensitive to certain drugs, but develop resistance (resistance) later.
  • the development of resistance is often the result of mutations that alter cellular activity (e.g., mutations that constitutively activate signaling molecules) or result in alterations in gene expression (e.g., mutations that result in increased expression of cell signaling receptors such as HER2).
  • the drug resistance of such tumors is consistent with or the result of mutations that transform the cancer into a more aggressive (eg, metastatic) form.
  • Metastatic cancer is typically correlated with worse prognosis compared to non-metastatic cancer.
  • the MOUNTAINEER clinical trial (ClinicalTrials.gov Identifier #NCT03043313) was reported to confirm the combined effect of tucatinib and trastuzumab for the treatment of patients with HER2-positive metastatic colorectal cancer.
  • HER2 is an important prognostic and predictive factor in invasive breast cancer, and gene amplification is observed in 20-25% of breast cancer, resulting in HER2 overexpression.
  • Breast cancer patients with HER2 gene amplification or overexpression have a poor prognosis, but are targeted for targeted therapy using trastuzumab (Herceptin, Genentech, South San Francisco, CA, USA), a monoclonal antibody against HER2.
  • trastuzumab Herceptin, Genentech, South San Francisco, CA, USA
  • the amplification or overexpression of the HER2 gene has been reported in ovarian cancer, prostate cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, and gastric cancer.
  • trastuzumab was administered in combination with existing anticancer drugs (5-fluorouracil, capecitabine, and cisplatin) to patients with HER2-positive advanced gastric cancer
  • existing anticancer drugs (5-fluorouracil, capecitabine, and cisplatin)
  • trastuzumab was administered in combination with existing anticancer drugs (5-fluorouracil, capecitabine, and cisplatin) to patients with HER2-positive advanced gastric cancer
  • the survival time of patients significantly increased compared to the group administered with conventional anticancer drugs alone. It has become an important treatment predictor in not only breast cancer but also gastric cancer.
  • HER2 positive cancers cancers that exhibit overexpression of HER2
  • HER2 positive cancers often have a poor prognosis or are resistant to many standard therapies. Therefore, new drugs effective for the treatment of HER2-positive cancer or metastatic HER2-positive cancer are needed.
  • One object of the present invention is to provide a compound usable for preventing or treating cancer, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the above compound.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating cancer comprising administering the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X, Y, Z and W are each independently CH or N;
  • P is phenyl or a 5- to 12-membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, S, and O, wherein the phenyl or heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 straight-chain or branched-chain alkyl;
  • R is C 1-6 straight or branched chain alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3 to 12 membered heterocycloalkyl containing at least one heteroatom of N, S and O.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of Formula 1.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound of the present invention, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating cancer comprising administering the compound, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • the present invention also provides a use of the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of cancer.
  • a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient can be usefully used for preventing or treating HER2-related diseases, such as cancer, particularly HER2-positive cancer.
  • Figure 1 shows the results of western blotting after treatment of SK-Br3 cell lines with the compounds of Examples 1, 2, 4, and 5 for 2 hours, respectively.
  • Pol II CTD Ser2
  • phosphorylation was inhibited in a dose-dependent manner at concentrations of 0.2 and 1 uM, and degradation of cyclinK was induced unlike dinaciclib.
  • Figure 3 is a result confirming the synergistic effect of the combined administration of Example 53 and trastuzumab in (A) SK-Br3 cells and (B) HCC1954 cells.
  • the anti-proliferative activity of Trastuzumab was slightly enhanced in both cells by combined treatment with the compound of Example 53 at a concentration of 40 nM.
  • the green line represents the titration of trastuzumab alone and the blue line represents the titration of trastuzumab in the presence of 40 nM Example 53.
  • CDK12, DDB1 and Example 53 are indicated in blue, green and purple, respectively, and the labeled residues are expected to interact with the compound of Example 53.
  • Predicted hydrogen bonds are indicated by yellow dotted lines.
  • Figure 5 shows the kinome-wide inhibitory activity of Example 53 compound (10 ⁇ M concentration) against 371 human-derived wild-type kinases.
  • TREEspotTM https://www.discoverx.com/services/drug-discovery-development-services/treespot-data-analysis
  • Compounds and antibodies were intraperitoneally administered (i.p.) twice a week.
  • Compounds and antibodies were intraperitoneally administered (i.p.) twice a week.
  • Embodiments of the present invention can be modified in many different forms, and the scope of the present invention is not limited to the embodiments described below.
  • embodiments of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those skilled in the art.
  • the symbol may be omitted, and may be displayed if necessary, such as when specifying a bonding atom or bonding position.
  • connection between atoms may include not only a case in which atoms are directly connected, but also a case in which atoms are indirectly connected by being mediated by other atoms and/or groups.
  • other atoms and/or groups may be oxygen, sulfur, C 1-8 alkylamino, or C 1-8 alkylene groups, etc., but are not limited thereto, and the atoms and/or groups may be substituted or unsubstituted.
  • substituted or unsubstituted may mean that one or a plurality of hydrogen atoms are substituted or unsubstituted with other atoms or substituents unless otherwise specified.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ( ⁇ (Cl), ⁇ (I), ⁇ (Br), ⁇ (F)), C 1 ⁇ 10 ⁇ , C 2 ⁇ 10 ⁇ , C 2 ⁇ 10 ⁇ , ⁇ , C 1 ⁇ 10 ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ (thiol), ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ (phosphonato), ⁇ (phosphine), ⁇ , ⁇ (carbamoyl), ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ (sulfonamide), ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ ( 0), ⁇ ( ⁇ ⁇ , ⁇ ), ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ( ⁇ ⁇ ), ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • halogen may be F, Cl, Br, or I.
  • alkyl unless otherwise specified, is a straight-chain or branched-chain acyclic; cyclic; or a saturated hydrocarbon to which they are bonded. Also, “C 1-6 alkyl” may mean an alkyl containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of acyclic alkyl include methyl, ethyl, N-propyl, N-butyl, N-pentyl, N-hexyl, N-heptyl, N-octyl, isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, etc., but is not limited thereto.
  • Cyclic alkyl may include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl, but is not limited thereto.
  • Alkyl in which acyclic and cyclic alkyl are bonded may include, for example, methylcyclopropyl, cyclopropylmethyl, ethylcyclopropyl, cyclopropylethyl, methylcyclobutyl, cyclobutylmethyl, ethylcyclopentyl, or cyclopentylmethyl, but is not limited thereto.
  • cycloalkyl among alkyls, it may mean particularly cyclic alkyls, where alkyl is as defined above.
  • cycloalkene when described as “cycloalkene”, it refers to a hydrocarbon in which several carbon atoms are bonded like a ring and hydrogen is bonded to each carbon atom, and a double bond is present in the ring but is not aromatic.
  • alkoxy may mean -(O-alkyl) as an alkyl ether group, where alkyl is as defined above.
  • C 1-6 alkoxy may mean an alkoxy containing C 1-6 alkyl, that is, -(OC 1-6 alkyl), and as an example, C 1-6 alkoxy may include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec- It may include butoxy (sec-butoxy), tert-butoxy (tert-butoxy), n-pentoxy (n-pentoxy), etc., but is not limited thereto.
  • heterocycloalkyl may mean a hydrocarbon ring containing at least one heteroatom of N, O, and S as an atom forming the ring, and may be saturated or partially unsaturated. Unless otherwise stated, a heterocycloalkyl can be a single ring or a multi-ring such as a spiro ring, bridged ring or fused ring. In addition, “3 to 12 membered heterocycloalkyl” may mean a heterocycloalkyl having 3 to 12 atoms forming a ring.
  • heterocycloalkyl is pyrrolidine, piperidine, N-methylpiperidine, imidazolidine, pyrazolidine, butyrolactam, valerolactam, imidazolidinone, hydantoin, dioxolane, phthalimide, piperidine, and pyrimidine.
  • alkylamino may mean -(NR′R′′), where R′ and R′′ may each independently be selected from the group consisting of hydrogen and C 1-6 alkyl, and the selected R′ and R′′ may each independently be substituted or unsubstituted.
  • C 1-6 alkylamino may refer to amino containing C 1-6 alkyl, that is, -NH(C 1-6 alkyl) or -N-(C 1-6 alkyl) 2 , It may include dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, methylpropylamino, or ethylpropylamino, but is not limited thereto.
  • aryl may mean an aromatic ring in which one hydrogen is removed from an aromatic hydrocarbon ring, and may be monocyclic or multicyclic.
  • Aryl of 6 to 12 atoms may refer to aryl including 6 to 12 atoms forming a ring, and as an example, it may include phenyl, naphthalenyl, or anthracenyl, but is not limited thereto.
  • heteroaryl may refer to an aromatic ring containing at least one heteroatom of N, O, and S as atoms forming the ring, and may be monocyclic or multicyclic.
  • “5 to 12 membered heteroaryl” may refer to a heteroaryl containing 5 to 12 atoms forming a ring, and as an example, thienyl, thiophenyl, purinyl, pyrroyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, pyridinyl, bipyridinyl, triazinyl, triazolyl, Acridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, quinolinyl, quinazoline, quinoxalinyl, phenoxazil, phthalazinyl, pyrimidinyl, pyrido
  • alkenyl may mean a straight-chain, branched-chain, acyclic or cyclic hydrocarbon having one or more double bonds unless otherwise specified.
  • hydrate may refer to a compound of the present invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain at least 1 equivalent of water, preferably from 1 to 5 equivalents of water.
  • Such a hydrate may be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention from water or a water-containing solvent.
  • solvate may refer to a compound of the present invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents in this regard are those that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • isomers may mean a compound of the present invention or a salt thereof having the same chemical formula or molecular formula but structurally or sterically different.
  • isomers include structural isomers such as tautomers, R or S isomers having an asymmetric carbon center, stereoisomers such as geometric isomers (trans, cis), and optical isomers (enantiomers). All these isomers and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • One aspect of the present invention is to provide a compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X, Y, Z and W are each independently CH or N;
  • P is phenyl or a 5- to 12-membered heteroaryl containing at least one heteroatom of N, S, and O, wherein the phenyl or heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more C 1-6 straight or branched chain alkyl;
  • R may be C 1-6 straight or branched chain alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3 to 12 membered heterocycloalkyl containing one or more heteroatoms of N, S and O.
  • one of X, Y, Z and W is N and the other is CH;
  • P is phenyl or a 5- to 12-membered heteroaryl containing at least one N as a heteroatom, and the phenyl or heteroaryl is unsubstituted or substituted with one or more C 1-3 straight-chain or branched-chain alkyl;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen or hydroxy-substituted or unsubstituted C 1-3 straight-chain or branched-chain alkyl;
  • R may be C 1-3 straight chain or branched chain alkyl, C 3-6 cycloalkyl, or 3 to 6 membered heterocycloalkyl containing at least one O as a heteroatom.
  • one of X, Y, Z and W is N and the other is CH;
  • P is phenyl, pyridine, pyrazole, furan, thiophene, thiazole or indazole, wherein the phenyl, pyridine, pyrazole, furan, thiophene, thiazole or indazole is unsubstituted or substituted with one or more C 1-3 straight chain or branched chain alkyl;
  • R may be C 1-3 straight or branched chain alkyl, C 3-6 cycloalkyl or oxane.
  • one of X, Y, Z and W is N and the other is CH;
  • P is phenyl, pyridine, pyrazole, furan, thiophene, thiazole or indazole, wherein the phenyl, pyridine, pyrazole, furan, thiophene, thiazole or indazole is unsubstituted or substituted with one or more C 1-3 straight chain or branched chain alkyl;
  • Q is phenyl, pyridine, pyrazole, triazole, indole, indazole, benzimidazole, quinoline, thiazole, pyrimidine, morpholine or piperidine;
  • Q is pyridine, pyrazole, triazole, indole, indazole, benzimidazole, quinoline, thiazole or pyrimidine
  • R may be C 1-3 straight or branched chain alkyl, C 3-6 cycloalkyl or oxane.
  • R can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, C 3-6 cycloalkyl or oxane.
  • Examples of the compound of Formula 1 according to the present invention include the compounds of Examples 1 to 66 listed in the Examples below, stereoisomers thereof, hydrates thereof, solvates thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be an acid addition salt formed by a free acid.
  • the acid addition salt is hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, inorganic acids such as phosphorous acid, aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanedioates, aromatic acids, non-toxic organic acids such as aliphatic and aromatic sulfonic acids, trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, It can be obtained from organic acids such as citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, and fumaric acid.
  • Such pharmaceutically acceptable salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptane.
  • the acid addition salt can be prepared by a conventional method, and for example, the derivative of Formula 1 is dissolved in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc., and an organic acid or inorganic acid is added. It can be prepared by filtering and drying the precipitate, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying and crystallizing in an organic solvent.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be a salt obtained using a base or a metal salt.
  • an alkali metal or alkaline earth metal salt can be obtained by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate.
  • alkali metal salts sodium, potassium or calcium salts may be pharmaceutically suitable.
  • Corresponding salts can also be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • the present invention may be a compound represented by Formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as a stereoisomer thereof, particularly an enantiomer, and a hydrate and/or a solvate that may be prepared therefrom.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of Formula 1.
  • Preparing a compound of Formula 1 from a compound of Formula 4 may include:
  • Hal is a leaving group halogen
  • X, Y, Z, W, P, Q, and R are each the same as defined above.
  • Another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention may exhibit inhibitory activity against HER2.
  • another aspect of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating HER2-related diseases, comprising the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the type of cancer is not limited, but may include any number of cancers known to be associated with HER2, including solid tumors, specifically HER2-positive cancers.
  • the cancer can be selected from the group consisting of colorectal cancer, gastric cancer, lung cancer (e.g., non-small cell lung cancer (NSCLC)), cholangiocarcinoma (e.g., cholangiocarcinoma, gallbladder cancer), bladder cancer, esophageal cancer, melanoma, ovarian cancer, liver cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, uterine cancer, breast cancer, and cervical cancer.
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • cholangiocarcinoma e.g., cholangiocarcinoma, gallbladder cancer
  • bladder cancer esophageal cancer, melanoma, ovarian cancer, liver cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, head and neck cancer, uterine
  • the cancer to be prevented or treated by the pharmaceutical composition of the present invention may be selected from the group consisting of colorectal cancer, esophageal cancer, gastric cancer, cholangiocarcinoma, non-small cell lung cancer, bladder cancer, breast cancer, and bile duct cancer. More specifically, the cancer may be breast cancer, particularly HER2-positive breast cancer.
  • the present invention can also be used for the treatment of HER2-positive breast cancer patients and HER2-positive breast cancer or triple-negative breast cancer that are resistant to HER2-antibody therapeutics (eg, Herceptin).
  • HER2-antibody therapeutics eg, Herceptin
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating cancer of the present invention can be used during clinical administration, and can be prepared to be administered in various oral and parenteral dosage forms.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered as an individual therapeutic agent or used in combination with other therapeutic agents.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preventing or treating cancer comprising administering the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.
  • Another aspect of the present invention is to provide a use of the compound of Formula 1 or a stereoisomer thereof, a solvate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the prevention or treatment of cancer.
  • novel compound represented by Chemical Formula 1 according to the present invention can be formulated in various forms depending on the purpose.
  • the following exemplifies some formulation methods containing the compound represented by Formula 1 according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.
  • Aryl bromide (1 equivalent), pyridyl boronic acid (1.2 equivalent), Pd(PPh 3 ) 4 (0.05 equivalent), and 2M K 2 CO 3 aqueous solution were added to a solvent of 1,4-dioxane (45 mL) under nitrogen gas, and heated to 100° C. for 12 hours with vigorous stirring. After cooling, ethyl acetate was added to the mixture, and washed with water and brine. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography using n-hexane:EtOAc to give a white solid.
  • a 2,6,9-trisubstituted purine intermediate e.g. Va-g
  • aryl boronic acid 1.2 equivalent
  • Pd(PPh 3 ) 4 0.05 equivalent
  • 1,4-dioxane 2 mL
  • 1,4-dioxane 2 mL
  • 0.5 mL of 2MK 2 CO 3 aqueous solution was added, and the mixture was warmed to 100°C for 12 hours while stirring.
  • the mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, washed with water and brine, and the organic layer was dried over MgSO 4 and concentrated.
  • the residue was purified by silica column chromatography using 4-5% methanol in dichloromethane to give the final compounds.
  • the synthesis method, structure and activity (CDK12/cyclinK enzymatic activity, inhibitory activity against the trastuzumab-sensitive SK-Br3 cell line and the trastuzumab-resistant HCC1954 cell line) of the compounds from Example No. 1 to Example No. 7 are as follows.
  • the manufacturing process of the compound of Example 8 to the compound of Example 42 is as follows.
  • Example 8-42 synthesis: (a) Boronic acid, Pd(PPh 3 ) 4 , K 2 CO 3, 1,4-dioxane, 100°C (b) Br(CH 2 ) n OH, TEA, 110-120°C n-BuOH, (c) NH 2 (CH 2 ) n OH, TEA, 110-120°C n-BuOH, ( d) NH 2 NH 2 , n-BuOH, 150°C (e) 3-oxobutanenitrile, EtOH, reflux. (f) NaNO 2 /HCl, 0-5° C., then NaN 3 . (g) CuSO 4 5H 2 O, Na ascorbate, n-BuOH:H 2 O (1:1), rt.
  • Table 1 shows the in vitro IC 50 values for CDK12/cyclinK and the GI 50 values for inhibiting the growth of the SK-Br3 cell line.
  • GI 50 / ⁇ M GI 50 / ⁇ M
  • GI 50 / ⁇ M GI 50 / ⁇ M
  • GI 50 / ⁇ M GI 50 / ⁇ M
  • 0.627 0.740 0.888 5 0.481 0.277 0.230 6 0.221 0.416 0.248 7 0.153 0.801 0.500 8 0.623 1.680 1.124 9 0.504 1.601 1.121 10 0.484 3.700 3.139 11 0.155 1.495 1.357 12 nd nd nd 13 0.179 0.597 0.400 14 0.104 2.598 1.875 15 nd nd nd 16 0.486 3.709 4.229 17 0.090 1.250 0.937 18 0.065 0.375 0.279 19 0.094 0.710 0.362 20 0.051 0.314 0.308 21 0.087 0.242 0.162 22 0.501
  • the SK-Br3 cell line was treated with structurally identified representative example compounds at concentrations of 0.2 and 1 uM for 2 hours.
  • Western blot experiments were performed using PolII CTD p-Ser2 antibody and cyclinK antibody. As shown in Figure 1, all tested compounds showed strong cyclinK decomposition ability compared to dinaciclib.
  • the internal pyridine at the 6-position was predicted to form a hydrogen bond with the side chain of Tyr815 and form a hydrophobic contact with Ile733.
  • the 6-terminal pyridine also interacts with DDB1 through hydrogen bonding with Asn907 and hydrophobic interactions with the hydrophobic side chains of Ile909 and Arg928.
  • the activity of compound 53 against a panel of human kinases was measured at a concentration of 10 ⁇ M. (FIG. 5).
  • the following kinases were inhibited by more than 90% by 10 ⁇ M of compound No.
  • compound 53 is a pan-CDK inhibitor that can potently inhibit CDK12/cyclinK as well as several other CDKs.
  • the kinome-wide inhibition profiling results suggest that our CDK inhibitor can be extended to other important kinases, including EPH-family tyrosine kinases.
  • Example 53 (10 ⁇ M concentration) profiling kinome-wide inhibitory capacity (% residual activity). Mean and standard deviation for duplicate measurements No kinase % residual activity (average) Standard Deviation One LKB1 0 0.03 2 CDK2/cyclin A1 0.16 0.12 3 CDK2/cyclin O 0.54 0.17 4 CDK5/p35 0.67 0 5 CDK9/cyclin T1 0.78 0.02 6 CDK3/cyclin E 0.99 0.02 7 CDK9/cyclin K 1.07 0.2 8 CDK2/cyclin A 1.19 0.14 9 CDK5/P25 1.6 0.12 10 CDK9/cyclin T2 1.95 0.06 11 CDK1/cyclin B 2.06 0.2 12 CDK18/cyclin Y (PCTK3) 2.46 0.06 13 EPHB2 2.52 0.54 14 CDK3/cyclin E2 2.63 0.3 15 EPHA6 3.04 0.02 16 DYRK1B 3.19 0.05 17 MAK 3.3 0.04 18 EPHA4 3.61 0.16 19 CDK7/cyclin H 3.81 0.26 20
  • cytochrome P450 enzymes were evaluated for the five derivatives in liver microsomes from three different species (human, dog, and mouse) (Table 3).
  • the 2'-pyridyl group was more suitable as a 6-position terminal aromatic group than the alpha-methyl-4'-pyridyl group, and the aminopyrimidyl group was superior to the aminopyridyl group as a 2-position substituent.
  • the 5 derivatives show similar inhibitory activities and desirable CYP inhibitory profiles for the remaining major CYPs, suggesting that they can be applied as co-administration agents with other agents.
  • the derivative containing an aminopyrimidine group at the 2-position showed only slight inhibition of all 5 CYPs, showing that aminopyrimidine is the most suitable substitution to avoid inhibition of CYP at the 2-position.
  • compound 54 showed the best derivative in terms of hepatic metabolic stability and preservation of CYP activity.
  • Example 53 Excellent anticancer efficacy of Example 53 was observed in the xenograft model for SK-Br3 and HCC1954.
  • Example 53 showed dose-dependent anticancer efficacy without a change in mouse weight at 10 mg/kg and 20 mg/kg administration, and all showed anticancer efficacy similar to that of dinaciclib 20 mg/kg administration. Above all, 20 mg/kg administration of dinaciclib showed toxicity in reducing mouse body weight, but in Example 53, even at 10 mg/kg and 20 mg/kg administration, mouse weight was maintained similarly compared to the vehicle-treated group (FIG. 6).
  • Example 53 also showed dose-dependent anticancer efficacy at 20 mg/kg and 40 mg/kg administration, and all showed better efficacy than dinaciclib at 20 mg/kg (FIG. 7).

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Abstract

본 발명은 헤테로아릴 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 헤테로아릴 유도체는 과발현된 HER2에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 특히 HER2양성 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

헤테로아릴 유도체 및 이의 용도
본 발명은 헤테로아릴 유도체, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 제조하는 방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
암은 종종 광범위한 세포 과정에서 역할을 수행하는 수많은 유전자에서 발생할 수 있는 돌연변이의 결과다. 많은 경우에, 암 세포는 세포 성장, 분열, 분화, 또는 세포외 환경과의 상호 작용과 같은 과정들을 제어하는 유전자에 돌연변이를 품고 있다. 예로서, 세포 성장 및 분열을 촉진하는 세포 표면 수용체인 HER2(Human epidermal growth factor receptor 2)의 활성을 증가시키는 돌연변이는 많은 암과 관련되어 있다.
일반적으로 종양은 특정 암 치료 약물에 대한 저항성이 있거나, 초기에 특정 약물에 민감하지만 나중에 저항성(내성)이 생기게 된다. 내성의 발생은 종종 세포 활성을 변화시키는 돌연변이의 결과이며(가령, 신호생성 분자를 구조적으로 활성화시키는 돌연변이), 또는 유전자 발현의 변경을 초래한다(가령, 세포 신호생성 수용체 이를 테면, HER2의 발현 증가를 초래하는 돌연변이). 상기와 같은 종양의 약물에 대한 저항성은 암을 보다 공격적인(예를 들어, 전이성) 형태로 변형시키는 돌연변이의 발생과 맥을 같이하거나, 그로 인한 결과이다. 전이성 암은 전형적으로 비-전이성 암과 비교하여, 악화된 예후와 상관 관계가 있다.
MOUNTAINEER 임상 시험 (ClinicalTrials.gov Identifier #NCT03043313)은 HER2 양성 전이성 대장암 환자의 치료를 위한 투카티니브(tucatinib) 및 트라스투주맙(trastuzumab)의 조합 효과를 확인한 것이 보고되었다.
또한, HER2는 침윤성 유방암에서 중요한 예후인자인 동시에 예측인자이며, 유방암의 20-25%에서 유전자 증폭이 관찰되고 그 결과 HER2 과발현이 나타난다. HER2 유전자의 증폭 또는 과발현이 있는 유방암 환자는 나쁜 예후를 나타내지만, HER2에 대한 단클론 항체인 trastuzumab (Herceptin, Genentech, South San Francisco, CA, USA)을 이용한 표적치료의 대상이 된다. 이러한 HER2 유전자의 증폭 또는 과발현은 유방암 외에도 난소암, 전립선암, 대장암, 췌장암, 위암 등에서도 보고되고 있는데, 최근 HER2 양성인 진행성 위암 환자에게 trastuzumab을 기존 항암제(5-fluorouracil 또는 capecitabine 및 cisplatin)와 병용 투여하였더니 기존 항암제만 투여한 군보다 환자의 생존 기간이 유의하게 증가하였다는 다기관 임상 3상 연구(ToGA trial) 결과가 발표됨으로써, HER2의 상태가 유방암뿐만 아니라 위암에서도 중요한 치료 예측인자가 되고 있다.
특히, HER2의 과발현을 나타내는 암 (HER2 양성 암으로 지칭됨)은 종종 예후가 불량하거나, 또는 많은 표준 치료법에 저항성이 있다. 따라서, HER2 양성 암 또는 전이성 HER2 양성 암의 치료에 효과적인 새로운 약물이 필요하다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
한국공개공보 제10-2016-0131619호
본 발명의 일 목적은 암 예방 또는 치료에 사용 가능한 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암 예방 또는 치료에 있어서의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000001
X, Y, Z 및 W는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
P는 페닐 또는 N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되며;
Q는 페닐, N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 또는 N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6의 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 옥소(=O), -NR1R2, 및 -CONH2 중 하나 이상의 비수소치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 및
R은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 또는 N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이다.
본 발명의 다른 일 측면은, 상기 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 본 발명의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 암 예방 또는 치료에 있어서의 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 측면에서 제공하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 HER2에 대하여 높은 억제능을 나타내므로, 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 HER2와 관련된 질환, 예를 들어, 암, 특히 HER2 양성 암 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1, 2, 4, 5의 화합물을 각각 SK-Br3 세포주에 2시간 처리 후 Western blot한 결과를 나타낸 것으로, 모두 0.2, 1 uM 농도에서 용량의존적으로 Pol II CTD (Ser2) 인산화를 억제하고, dinaciclib과 달리 cyclinK 의 분해를 유도하였다.
도 2는 실시예 53 및 54의 화합물을 SK-Br3 및 HCC1954 세포주에 (A) 2시간 또는 (B) 24시간 동안 40 및 200 nM로 처리한 후 웨스턴 블롯 분석을 수행한 결과이다. 화합물 모두 SK-Br3 및 HCC1954 세포주에서 cyclinK 분해를 유도하고, Pol II CTD (Ser2) 인산화를 억제하며, IRS1 및 WNT1 의 발현을 억제하였다. Control = DMSO, Dina = dinaciclib.
도 3은 (A) SK-Br3 세포 및 (B) HCC1954 세포에서 실시예 53 및 trastuzumab의 병용 투여에 의한 상승 작용을 확인한 결과이다. 트라스투주맙의 항-증식 활성은 40 nM 농도의 실시예 53의 화합물과 병용 처리에 의해 두 세포 모두에서 약간 향상되었다. 초록색 선은 trastuzumab만의 적정을 나타내고 파란색 선은 40 nM 실시예 53의 존재하에서 trastuzumab의 적정을 나타낸다.
도 4는 CDK12-DDB1 복합체 X-ray 결정 구조 (pdb id: 6td)를 활용한 실시예 53 화합물의 도킹 결과를 나타낸 것이다. CDK12, DDB1 및 실시예 53은 각각 파란색, 녹색 및 자주색으로 표시하였고, 표지된 잔기는 실시예 53의 화합물과 상호작용할 것으로 예상되는 잔기이다. 예상되는 수소 결합은 노란색 점선으로 표시되었다.
도 5는 실시예 53 화합물(10 μM 농도)의 371종 인간유래 야생형 키나아제들에 대한 키놈-전체 저해활성을 나타낸 것이다. 각 키나아제에 대한 %잔여활성을 웹 기반 시각화 툴인 TREEspotTM (https://www.discoverx.com/services/drug-discovery-development-services/treespot-data-analysis)으로 시각화하였다.
도 6은 실시예 53화합물의 trastuzumab-sensitive SK-Br3 세포주에 대한 항암 효능 평가 결과를 나타낸 것이다(각 군당 n=8). 화합물 및 항체는 1주일에 2회씩 복강투여 (i.p.) 하였다.
도 7은 실시예 53화합물의 trastuzumab-resistant HCC1954세포주의 마우스 xenograft 모델에 대한 항암 효능 평가 결과를 나타낸 것이다(각 군당 n=8). 화합물 및 항체는 1주일에 2회씩 복강투여 (i.p.) 하였다.
이하, 본 발명을 실시 태양으로 예를 들어 상세히 설명한다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 태양으로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서의 구조식에서, 원자 및/또는 기(group)를 결합하는 기호 “-”는 단일 결합, 기호 “=”는 이중 결합을 의미할 수 있다. 상기 기호는 생략될 수 있으며, 결합 원자 또는 결합 위치를 특정하는 경우 등 필요한 경우 표시될 수도 있다.
본 명세서에서 원자들 간 “연결되어”는 원자들 간 직접 연결되는 경우뿐만 아니라, 다른 원자 및/또는 기(group)가 매개되어 원자들 간 간접 연결되는 경우도 포함될 수 있다. 이 때, 다른 원자 및/또는 기(group)는 산소, 황, C1-8 알킬아미노, 또는 C1-8의 알킬렌기 등일 수 있고, 이에 제한되는 것이 아니며, 상기 원자 및/또는 기(group)는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서 “치환되거나 비치환된”은 다른 기재가 없는 한 하나 또는 복수의 수소 원자가 다른 원자 또는 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 것을 의미할 수 있다. 상기 치환기는 할로겐(클로로(Cl), 아이오도(I), 브로모(Br), 플루오로(F)), C1~10 알킬, C2~10 알켄일, C2~10 알킨일, 하이드록실, C1~10 알콕시, 아미노, 나이트로, 싸이올(thiol), 싸이오에터, 이민, 사이아노, 포스포나토(phosphonato), 포스핀(phosphine), 카복시, 카바모일(carbamoyl), 카밤산, 아세탈, 요소, 싸이오카보닐, 설폰일, 설폰아마이드(sulfonamide), 케톤, 알데히드, 에스터, 아세틸, 이세톡시, 아마이드, 산소(=0), 할로알킬(예를 들어, 트라이플루오로메틸), 치환 아미노아실과 아미노알킬, 탄소고리 사이클로 알킬로서 단일 고리이거나 융합 혹은 비융합 다중 고리 (예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실), 혹은 헤테로 사이클로 알킬로서 단일 고리이거나 융합 또는 비융합된 다중 고리 (예를 들어, 피롤리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 모폴린일, 또는 싸이아진일), 탄소고리 또는 헤테로 고리, 단일고리 또는 융합 또는 비융합 다중 고리 아릴 (예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤일(pyrrolyl), 인돌릴, 퓨란일, 싸이엔일, 이미다졸일, 옥사졸일, 아이소옥사졸일(isoxazolyl), 싸이아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 피라졸일, 피리딘일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 아크리딘일(acridinyl), 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일, 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조싸이엔일 또는 벤조퓨란일), 아미노(일급, 이급, 또는 삼급), 아릴, 아릴옥시, 및 아릴-알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 하나 이상일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 예시된 치환기 각각은 다시 이들 치환기 군 중에서 선택된 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
본 명세서에서, “할로겐”은, F, Cl, Br, 또는 I일 수 있다.
본 명세서에서, “알킬”은, 다른 기재가 없는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형; 고리형; 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 또한, “C1-6 알킬”은 탄소 원자를 1 내지 6개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은, 일 예로서, 메틸, 에틸, N-프로필, N-부틸, N-펜틸, N-헥실, N-헵틸, N-옥틸, 아이소프로필, 2급(sec)-부틸, 아이소부틸, 3급(tert)-부틸, 아이소펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은, 일 예로서, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 또는 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 비고리형과 고리형 알킬이 결합된 알킬은, 예를 들어, 메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 에틸사이클로프로필, 사이클로프로필에틸, 메틸사이클로부틸, 사이클로부틸메틸, 에틸사이클로펜틸, 또는 사이클로펜틸메틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서, “사이클로알킬”이라고 기재한 경우, 알킬 중에서도 특히 고리형 알킬을 의미할 수 있고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 명세서에서, “사이클로알켄”이라고 기재한 경우, 여러 개의 탄소 원자가 고리처럼 결합해 있고 각각의 탄소 원자에 수소가 결합한 탄화수소로 이중결합이 고리에 있지만 방향족이 아닌것을 말한다.　
본 명세서에서, “알콕시”는 알킬 에터기로 -(O-알킬)을 의미할 수 있고, 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다. 또한, “C1-6 알콕시”는 C1-6 알킬을 함유하는 알콕시, 즉, -(O-C1-6알킬)을 의미할 수 있으며, 일 예로서, C1-6 알콕시는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(n-propoxy), 아이소프로폭시(isopropoxy), n-부톡시(n-butoxy), 아이소-부톡시(iso-butoxy), sec-부톡시(sec-butoxy), tert-부톡시(tert-butoxy), n-펜톡시(n-pentoxy) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “헤테로사이클로알킬”은 고리를 형성하는 원자로 N, O 및 S중 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 탄화수소 고리를 의미할 수 있고, 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 헤테로사이클로알킬은 단일고리이거나, 스피로(spiro)고리, 다리(bridged)고리 또는 융합(fused)고리와 같은 다중고리일 수 있다. 또한, “3 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬”은 고리를 형성하는 원자의 수가 3 내지 12개인 헤테로사이클로알킬을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 부티로락탐, 발레로락탐, 이미다졸리딘온, 하이단토인, 다이옥솔란, 프탈이미드, 피페리딘, 피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온, 1,4-다이옥산, 모르폴린, 싸이오모르폴린, 싸이오모르폴린-S-옥사이드, 싸이오모르폴린-S,S-옥사이드, 피페라진, 피란, 피리돈, 3-피롤린, 싸이오피란, 피론, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로싸이오펜, 퀴누클리딘, 트로판, 2-아자스피로[3.3]헵탄, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄, (1s,4s)-2-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 또는 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “알킬아미노”는 -(NR′R″)을 의미할 수 있으며, 여기서 R′ 및 R″은 각각 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬 이루어진 군 중에서 선택될 수 있으며, 상기 선택된 R′및 R″은 각각 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 또한, “C1-6 알킬아미노”는 C1-6 알킬을 함유하는 아미노, 즉, -N-H(C1-6알킬) 또는 -N-(C1-6알킬)2을 의미할 수 있으며, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸에틸아미노, 메틸프로필아미노, 또는 에틸프로필아미노를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “아릴”은 방향족 탄화수소 고리로부터 하나의 수소가 제거된 방향족 고리를 의미할 수 있고, 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. “6 내지 12 원자의 아릴”은 고리를 형성하는 원자를 6 내지 12개 포함하는 아릴을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 페닐, 나프탈렌일, 또는 안트라센일을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “헤테로아릴”은 고리를 형성하는 원자로 N, O, 및 S 중 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 고리를 의미할 수 있고, 단일고리 또는 다중고리일 수 있다. 또한, “5 내지 12 원자의 헤테로아릴”은 고리를 형성하는 원자를 5 내지 12개 포함하는 헤테로아릴을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 싸이엔일, 싸이오펜일, 퓨린일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 싸이아졸일, 옥사졸일, 아이소싸이아졸일, 옥사다이아졸일, 트라이아졸일, 피리딘일, 바이피리딘일, 트라이아진일, 트라이아졸일, 아크리딜, 피리다진일, 피라진일, 퀴놀린일, 퀴나졸린, 퀴녹살린일, 페녹사질, 프탈라진일, 피리미딘일, 피리도 피리미딘일, 피리도 피라진일, 피라지노 피라진일, 아이소퀴놀린, 인돌일, 카바졸일, 이미다조피리다진일, 이미다조피리딘일, 이미다조피리미딘일, 피라졸로피리미딘일, 이미다조피라진일, 또는 피라졸로피리딘일, N-아릴카바졸일, N-헤테로아릴카바졸일, N-알킬카바졸일, 벤조옥사졸일, 벤조이미다졸일, 벤조싸이아졸일, 벤조카바졸일, 벤조싸이오펜일, 다이벤조싸이오펜일, 싸이에노싸이오펜일, 벤조퓨란일, 페난트롤린일, 아이소옥사졸일, 옥사다이아졸일, 싸이아다이아졸일, 벤조싸이아졸일, 테트라졸일, 페노싸이아진일, 다이벤조실롤 또는 다이벤조퓨란일 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, “알켄일”은 다른 기재가 없는 한 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄, 분지쇄의 비고리형 또는 고리형의 탄화수소를 의미할 수 있다. 또한, “C2-6 알켄일”은 탄소 원자를 2 내지 6개 포함하는 알켄일을 의미할 수 있으며, 일 예로서, 에텐일, 1-프로펜일, 프로프-2-엔-1-일[-(CH2-CH=CH2)], 2-부텐일, 아이소프로펜일, 3-부텐일, 4-펜텐일, 5-헥센일, 1-사이클로헥센일, 사이클로펜타다이엔일, 1,3-사이클로헥사다이엔일, 1,4-사이클로헥사다이엔일, 1,3-사이클로헵타다이엔일, 또는 1,3,5-사이클로헵타트라이엔일 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서, "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 바람직하게는, 1 당량 내지 5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 명세서에서, "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 명세서에서, "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미할 수 있다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조이성질체와, 비대칭 탄소 중심을 가지는 R 또는 S 이성체, 기하이성질체(트랜스, 시스) 등의 입체 이성질체, 광학 이성질체(enantiomer)가 모두 포함된다. 이들 모든 이성체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 일 측면은, 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000002
X, Y, Z 및 W는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
P는 페닐 또는 N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되며;
Q는 페닐, N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 또는 N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6의 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 옥소(=O), -NR1R2, 및 -CONH2 중 하나 이상의 비수소치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 및
R은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 또는 N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원의 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
본 발명의 일 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
X, Y, Z 및 W 중 하나는 N이고, 나머지는 CH이며,
P는 페닐 또는 하나 이상의 N을 헤테로원자로 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되며,
Q는 페닐, N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 하나 이상의 N을 헤테로원자로 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 옥소(=O), -NR1R2, 및 -CONH2 중 하나 이상의 비수소치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 및
R은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 또는 하나 이상의 O를 헤테로원자로 포함하는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬일 수 있다.
본 발명의 일 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
X, Y, Z 및 W 중 하나는 N이고, 나머지는 CH이며,
P는 페닐, 피리딘, 피라졸, 퓨란, 싸이오펜, 싸이아졸 또는 인다졸이고, 상기 페닐, 피리딘, 피라졸, 퓨란, 싸이오펜, 싸이아졸 또는 인다졸은 하나 이상의 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되고,
Q는 페닐, 피리딘, 피라졸, 트라이아졸, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 싸이아졸, 피리미딘, 모르폴린 또는 피페리딘이고, 여기서 상기 페닐, 피리딘, 피라졸, 트라이아졸, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 싸이아졸, 피리미딘, 모르폴린 또는 피페리딘은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 옥소(=O), -NR1R2, 및 -CONH2 중 하나 이상의 비수소치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 및
R은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬 또는 옥세인일 수 있다.
본 발명의 일 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
X, Y, Z 및 W 중 하나는 N이고, 나머지는 CH이며,
P는 페닐, 피리딘, 피라졸, 퓨란, 싸이오펜, 싸이아졸 또는 인다졸이고, 상기 페닐, 피리딘, 피라졸, 퓨란, 싸이오펜, 싸이아졸 또는 인다졸은 하나 이상의 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되고,
Q는 페닐, 피리딘, 피라졸, 트라이아졸, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 싸이아졸, 피리미딘, 모르폴린 또는 피페리딘이고,
상기 Q가 페닐인 경우, 상기 페닐은 하이드록시, -NH2, -NHR3 또는 -CONH2으로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 R3은 C1-3의 하이드록시알킬이며,
상기 Q가 피리딘, 피라졸, 트라이아졸, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 싸이아졸 또는 피리미딘인 경우, 상기 피리딘, 피라졸, 트라이아졸, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 싸이아졸 또는 피리미딘은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 알콕시, 할로겐, 옥소(=O), -NH2, -NHR4 및 -CONH2 중 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 R4는 C1-3의 하이드록시알킬이며,
상기 Q가 모르폴린 또는 피페리딘인 경우, 상기 모르폴린 또는 피페리딘은 C1-3의 하이드록시알킬로 치환되거나 비치환되고,
R은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬 또는 옥세인일 수 있다.
본 발명의 일 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000003
본 발명의 일 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000004
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000005
본 발명의 일 실시 태양에서, 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서,
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000006
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000007
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000008
R은 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, C3-6의 사이클로알킬 또는 옥세인일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 예로는 하기 실시예에 나열된 실시예 1 내지 66의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 특히, 약학적으로 허용가능한 염은, 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염일 수 있다. 여기서, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 아이오딘화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 다이카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸다이오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트라이플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻을 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 아이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥산-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다. 상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은, 염기를 사용하여 얻어진 염 또는 금속염일 수 있다. 금속염의 일 예로서, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발 및 건조시켜 얻을 수 있다. 알칼리 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 제약상 적합할 수 있다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이의 입체 이성질체, 특히, 거울상 이성질체일 수 있으며, 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및/또는 용매화물일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공한다.
구체적으로, 상기 방법은
화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
화학식 4의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.:
[화학식 2]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000009
[화학식 3]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000010
[화학식 4]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000011
[화학식 1]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000012
상기 식에서, Hal은 이탈기인 할로겐이고, X, Y, Z, W, P, Q, 및 R은 각각 앞서 정의한 것과 동일하다.
본 발명에 따른 상기 제조 방법은 이하 화합물의 합성 방법 및 실시예에서 상세히 설명한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염를 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 CDK12 저해 활성을 나타낼 수 있고, 구체적으로, CDK12/cyclinK에 대한 억제 활성을 나타냄을 실험을 통해 확인하였다.
또한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 HER2에 대한 저해활성을 나타낼 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 또 다른 측면은, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염를 유효성분으로 포함하는, HER2 관련 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
상기 암의 종류는 제한되지 않으나, 고형 종양, 구체적으로 HER2 양성 암을 비롯한 HER2와 관련된 것으로 알려진 임의의 다수의 암을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 암은 결장직장암, 위암, 폐암(가령, 비소세포폐암(NSCLC)), 담도암(가령, 담관암종, 담낭암), 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 두경부암, 자궁암, 유방암, 및 경부암으로 구성된 군에서 선택될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물에 의해 예방되거나 치료되는 암은 결장직장암, 식도암, 위암, 담관암종, 비소세포폐암, 방광암, 유방암, 및 담도암으로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 보다 구체적으로, 상기 암은 유방암, 특히 HER2 양성 유방암일 수 있다.
또한, 본 발명은 HER2-양성 유방암 환자와 HER2-항체 치료제 (예: Herceptin)에 대한 내성을 보이는 HER2-양성 유방암 또는 삼중음성 유방암종의 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 임상 투여시에 이용될 수 있으며, 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있도록 제조될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여되거나, 사용중인 다른 치료제와 병용 투여되어 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 암 예방 또는 치료에 있어서의 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하는 것이다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
하기 반응식 내 화학식에 표시된 기호(예, X, Y, Z, V, W 및 R 등)는 구체적인 화합물의 합성 과정을 각 단계별로 설명하기 위하여 예시적으로 표시한 것이며, 청구항 및 명세서의 다른 파트에 기술된 기호와 관련이 없음을 이해하여야 한다.
[화합물 합성 방법]
중간체 (n,n'-bipyridin-5-ylmethanaminiums) 합성법
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000013
반응식 1. 중간체 (IIIa-i) 합성법. 반응 시약 및 조건: (a) Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxane, 100℃(b) NiCl26H2O, Boc2O, NaBH4, MeOH, 0℃to rt. (c) HCl, rt. (d) iPrMgCl, ZnCl2, Pd2(dba)3, XPhos, THF, 65℃ R1=methyl
일반적인 Ia-h 합성방법
질소 가스 하에서 1,4-dioxane (45 mL) 용매에 aryl bromide (1당량), 피리딜 보론산 (1.2 당량) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 당량), 2M K2CO3 수용액을 넣고 격렬하게 교반하면서 12시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각 후 혼합물에 ethyl acetate을 넣고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 n-헥산:EtOAc을 활용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 수득하였다.
[2,3'-bipyridine]-6'-carbonitrile (Ia)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 3H), 7.38 (ddd, J = 7.1, 4.8, 1.3 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ151.86, 150.12, 149.19, 137.70, 137.13, 135.19, 132.39, 129.07, 124.33, 121.72, 117.53, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.52, 39.31, 39.10, 38.89.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C11H7N3 [M+H]+ 182.0718, found 182.0721.
[3,3'-bipyridine]-6-carbonitrile (Ib)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ150.18, 149.42, 148.20, 136.27, 135.77, 134.95, 131.80, 131.08, 129.13, 124.07, 117.51, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.52, 39.31, 39.10, 38.90.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C11H7N3 [M+H]+ 182.0718, found 182.0721.
6'-methyl-[3,3'-bipyridine]-6-carbonitrile (Ic)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.86 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.0, 5.1, 1.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ159.55, 149.14, 147.01, 136.77, 135.27, 135.03, 132.56, 132.23, 131.99, 131.89, 128.96, 128.70, 128.66, 128.54, 124.06, 116.96, 24.48.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C12H9N3 [M+H]+ : 196.0869, found: 196.0881.
[3,4'-bipyridine]-6-carbonitrile (Id)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.07 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.3 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ150.54, 149.51, 142.45, 136.04, 132.70, 129.22, 121.71, 117.39, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.52, 39.31, 39.10, 38.89.; HRMS (ESI+): m/z calcd for C11H7N3 [M+H]+ 182.0718, found 182.0721.
2'-methyl-[3,4'-bipyridine]-6-carbonitrile (Ie)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.65 - 8.52 (m, 1H), 8.05 - 7.92 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 2.60 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.87, 150.23, 149.47, 143.57, 137.38, 135.26, 133.79, 132.13, 132.03, 128.57, 128.45, 118.77, 116.97, 24.63.
[2,3'-bipyridine]-5-carbonitrile (If)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ157.04, 152.72, 151.15, 148.35, 141.21, 134.67, 132.50, 123.98, 120.68, 117.08, 108.12, 40.15, 40.15, 39.94, 39.94, 39.73, 39.73, 39.52, 39.52, 39.52, 39.31, 39.31, 39.10, 39.10, 38.89, 38.89.
[2,4'-bipyridine]-6-carbonitrile (Ig)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ157.87, 152.81, 150.79, 144.54, 140.51, 121.37, 120.64, 116.51, 109.92, 77.48, 77.36, 77.16, 77.16, 76.84.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C11H7N3 [M+H]+ 182.0718, found 182.0725.
2'-methyl-[2,4'-bipyridine]-5-carbonitrile (Ih)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.58 (dd, J = 11.2, 3.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 0.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 2.59 (d, J = 8.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.67, 158.14, 152.64, 150.02, 144.76, 140.32, 120.87, 120.60, 118.36, 116.45, 109.66, 24.57.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C12H9N3 [M+H]+ : 196.0869, found: 196.0881.
일반적인 IIIa-h합성방법
각 중간체 Ia-h (약 20 g)를 메탄올 (120 mL)에 넣고 0℃로 냉각시켰다. Di-tert-butyl dicarbonate (2 당량)를 첨가하고 현탁액을 15분 동안 교반한 후 NiCl26H2O (0.3 당량)를 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 그 다음 NaBH4 (3.5 당량)를 30분 동안 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후(약 30분), icebath를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하면서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후 diethylenetriamine (1 당량)을 교반 혼합물에 첨가하였다. 15분 후 메탄올을 증발시키고 100 mL의 포화된 NaHCO3 수용액을 넣고 ethyl acetate (3 x 80 mL)를 사용하여 추출한 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감압 하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피 (98% dichloromethane, 2% methanol)에 적용하여 Boc-으로 보호된 중간체 (IIa-h)를 수득하였다. 그 다음, 중간체를 dichloromethane 50 mL에 녹이고 4℃로 냉각한 후 1,4-dioxane에 녹인 4 N HCl 10 mL를 천천히 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. Dichloromethane 용매에서 용출된 고체를 여과하고 건조하여 밝은 갈색 염을 순수한 생성물 (IIIa-h)로 수득하였다.
[2,3'-bipyridin]-6'-ylmethanamium (IIIa)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.61 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.23 (ddd, J = 13.7, 9.4, 4.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 5.7 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ154.79, 150.14, 146.87, 145.77, 142.79, 137.21, 129.93, 125.36, 124.00, 123.31, 42.14, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.52, 39.31, 39.10, 38.89.
[3,3'-bipyridine]-6-ylmethanamium (IIIb)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.95 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 8.73 (s, 3H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.1, 5.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 5.8 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ154.42, 147.29, 142.82, 141.69, 140.70, 136.14, 135.27, 129.47, 127.10, 122.94, 42.45, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.52, 39.31, 39.10, 38.89.
(6'-methyl-[3,3'-bipyridin]-6-yl)methanamine (IIIc)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ9.28 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.99 - 8.84 (m, 4H), 8.55 - 8.47 (m, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ154.40, 153.55, 146.99, 143.90, 139.15, 137.05, 133.14, 129.66, 128.62, 123.77, 42.62, 19.15.
[3,4'-bipyridine]-6-ylmethanamium (IIId)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.19 (s, 1H), 8.90 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 5.9 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ156.30, 152.35, 148.04, 142.38, 136.56, 129.75, 124.26, 123.05, 42.59, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.52, 39.31, 39.10, 38.89.
(2'-methyl-[3,4'-bipyridin]-6-yl)methanamine (IIIe)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.70 (bs, 3H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s,1H), 8.37 (d, J = 5.0 Hz,1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz,1H), 4.32 (q, J = 11.3, 5.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H).
[2,3'-bipyridine]-5-ylmethanamium (IIIf).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 5.5, 1.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.68 (s, 3H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 5.8 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ150.66, 149.87, 142.90, 141.76, 139.82, 139.02, 136.71, 131.30, 127.54, 121.34, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.52, 39.31, 39.10, 38.89.
[2,4'-bipyridine]-6-ylmethanamium (IIIg)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.05 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 3H), 8.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 5.8 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ150.66, 149.87, 142.90, 141.76, 139.82, 139.02, 136.71, 131.30, 127.54, 121.34, 40.15, 39.94, 39.73, 39.52, 39.52, 39.31, 39.10, 38.89.
(2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methanamine (IIIh)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.81 (bs, 3H), 8.67 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
중간체 (2,6-dichloro-9-alkyl-9H-purine) 합성법
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000014
반응식 2. 중간체 (IVa-d) 합성법. 반응 시약 및 조건: (a) R-Br, K2CO3, DMSO, rt. (b) R-OH, PPh3, DIAD, THF, rt.
일반적인 IVa-c 합성방법
2,6-디클로로-9H-퓨린 (10.0 g, 53.2 mmol) 및 K2CO3 (21.9 g, 159 mmol)를 무수 DMSO 70 mL에 용해시켰다. 알킬 브로마이드 (133 mmol)를 실온에서 반응 혼합물에 적가하고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 ethyl acetate로 추출하고 MgSO4로 건조시켰다. 농축된 혼합물을 n-헥산/ethyl acetate (3:1)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 적용하여 40-70%의 수율로 순수한 생성물을 얻었다.
IVd (2,6-dichloro-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-9H-purine) 합성방법
THF (20 mL)에서 2,6-디클로로-9H-퓨린 (0.56 g, 3 mmol), 4-hydroxytetrahydropyran　 (0.455 g, 4.5 mmol) 및 Ph3P (1.18 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 질소 가스 하에서 상온에서 교반하였다. 1시간 후 DIAD (0.909 g, 4.5 mmol)를 icebath 하에 적가한 후 상온에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:EtOAc:CH2Cl2 = 1:1:0.4)로 정제하여 생성물 (0.505 g, 72% 수율)를 얻었다.
일부 예외적인 유도체들을 제외한 일반적인 유도체들의 합성법은 아래와 같다.
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000015
반응식 3. 유도체 합성법 (a) IIIa-i, TEA, MeOH, 50℃(b) arylboronic acid, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxane, 100℃R1=methyl
중간체 (V)의 일반적인 합성방법
메탄올 (20 mL) 에 질소가스 하에서 각 2,6-dichloro-9-alkylpurine (IVa-d) (37.7 mmol)을 녹이고, 각 n,n'-bipyridin-5-ylmethanaminium (IIIa-i) (1.2 당량), triethylamine (3 당량)을 상온에서 넣은 후, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 메탄올을 증발시키고, EtOAc로 희석한 다음, 포화된 NaHCO3 수용액, 물, 염수 순으로 씻은 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 2~3% 메탄올)로 정제하여 고체 생성물을 확보하였다.
N-([2,3'-bipyridin]-6'-ylmethyl)-2-chloro-9-isopropyl-9H-purin-6-amine (Va)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.78 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ157.02, 155.15, 154.55, 154.22, 150.11, 147.50, 138.03, 137.04, 135.19, 133.82, 122.88, 122.14, 120.53, 119.18, 77.48, 77.36, 77.16, 77.16, 76.84, 47.01, 45.45, 22.86.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C19H18ClN7 [M+H]+ 380.1390, found 380.1391.
N-([3,3'-bipyridin]-6-ylmethyl)-2-chloro-9-isopropyl-9H-purin-6-amine (Vb)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (dt, J = 8.1, 2.5 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.84 - 4.75 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.59, 155.13, 154.22, 149.35, 148.15, 147.44, 138.05, 135.28, 134.44, 133.28, 132.38, 123.88, 122.42, 119.20, 77.48, 77.36, 77.16, 77.16, 76.84, 47.05, 45.38, 22.87, 22.70.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C19H18ClN7 [M+H]+ 380.1390, found 380.1392.
2-chloro-9-isopropyl-N-((6'-methyl-[3,3'-bipyridin]-6-yl)methyl)-9H-purin-6-amine (Vc)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.85 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ158.22, 147.29, 147.21, 137.84, 135.05, 134.84, 132.40, 130.38, 123.53, 46.98, 24.11, 22.83.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C20H20ClN7 [M+H]+ : 394.1547, found: 394.1551.
N-([3,4'-bipyridin]-6-ylmethyl)-2-chloro-9-isopropyl-9H-purin-6-amine (Vd)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.92 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.67 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ155.59, 155.14, 148.08, 139.38, 137.44, 124.03, 77.48, 77.36, 77.16, 76.84, 47.69, 22.85.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C19H18ClN7 [M+H]+ 380.1390, found 380.1394.
2-chloro-9-isopropyl-N-((2'-methyl-[3,4'-bipyridin]-6-yl)methyl)-9H-purin-6-amine (Ve)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 3H), 7.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.81 (dq, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.10, 154.14, 149.64, 149.57, 146.43, 137.98, 136.69, 120.74, 118.20, 47.12, 24.49, 22.75.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C20H20ClN7 [M+H]+ : 394.1547, found: 394.1547.
N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-chloro-9-isopropyl-9H-purin-6-amine (Vf)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.15 (s, 1H), 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.85 (d, J = 18.7 Hz, 2H), 4.78 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ155.13, 154.14, 150.00, 149.76, 148.22, 138.03, 136.79, 134.38, 133.27, 123.72, 120.40, 119.02, 77.48, 77.36, 77.16, 77.16, 76.84, 47.18, 41.87, 22.84.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C19H18ClN7 [M+H]+ 380.1390, found 380.1394.
N-([2,4'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-chloro-9-isopropyl-9H-purin-6-amine (Vg)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 31.8, 7.4 Hz, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.84 (dt, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ155.03, 152.41, 150.22, 137.15, 135.46, 121.31, 121.31, 77.48, 77.48, 77.36, 77.16, 77.16, 77.16, 76.84, 47.43, 22.88.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C19H18ClN7 [M+H]+ 380.1390, found 380.1395.
일반적인 실시예 화합물 합성방법
2,6,9-삼치환된 퓨린 중간체 (예: Va-g), 아릴 보론산 (1.2 당량), Pd(PPh3)4 (0.05 당량)을 1,4-디옥산 (2 mL)에 질소가스 하에서 섞고, 0.5 mL의 2 M K2CO3 수용액을 첨가한 후 교반하면서 혼합물을 12시간 동안 100℃로 가온하였다. 반응 후 혼합물을 상온으로 냉각하고 ethyl acetate로 희석하고 물 및 염수로 세척한 후 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 dichloromethane 중 4~5% 메탄올을 사용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물들을 얻었다.
실시예 1번 화합물부터 실시예 7번 화합물의 합성 방법, 구조 및 활성 (CDK12/cyclinK 효소활성, trastuzumab-sensitive SK-Br3 세포주 및 trastuzumab-resistant HCC1954 세포주에 대한 억제 활성)은 아래와 같다.
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000016
반응식 4. 실시예 1-7 합성법. 반응 시약 및 조건: (a) 3-pyridylboronic acid, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxane, 100℃
[실시예 1: N-([2,3'-bipyridin]-6'-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000017
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.66 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.1, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.88 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ158.43, 156.51, 154.67, 154.44, 150.06, 149.91, 149.76, 147.60, 138.43, 137.00, 135.71, 135.10, 134.57, 133.58, 123.21, 122.79, 121.76, 120.51, 119.74, 77.48, 77.36, 77.16, 77.16, 76.84, 47.27, 45.78, 22.77.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H22N8 [M+H]+ 423.2046, found 423.2046.
[실시예 2: N-([3,3'-bipyridin]-6-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000018
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.68 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 2H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 2H), 7.92 - 7.82 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ158.14, 156.55, 154.37, 150.15, 149.92, 149.16, 148.04, 147.38, 138.40, 135.35, 135.07, 134.27, 133.25, 131.98, 123.75, 123.07, 121.97, 119.61, 77.48, 77.16, 76.84, 47.19, 45.64, 22.69.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H22N8 [M+H]+ 423.2046, found 423.2046.
[실시예 3: 9-isopropyl-N-((6'-methyl-[3,3'-bipyridin]-6-yl)methyl)-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000019
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.61 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.68 - 8.61 (m, 2H), 8.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.91 - 4.80 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ158.20, 157.28, 156.64, 150.23, 150.01, 147.41, 147.38, 138.25, 135.40, 134.97, 134.67, 132.24, 130.40, 123.40, 123.07, 121.90, 47.23, 24.18, 22.74. HRMS (ESI+) m/z calcd for C25H24N8 [M+H]+ : 437.2202, found: 437.2206.
[실시예 4: N-([3,4'-bipyridin]-6-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000020
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.67 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 20.1 Hz, 3H), 7.89 (d, J = 13.8 Hz, 4H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ158.73, 154.24, 153.84, 149.90, 149.66, 148.25, 138.82, 138.09, 136.56, 134.67, 134.45, 134.31, 129.81, 128.33, 128.22, 123.64, 120.39, 119.21, 77.48, 77.36, 77.16, 76.84, 47.17, 22.82.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H22N8 [M+H]+ 423.2046, found 423.2043.
[실시예 5: 9-isopropyl-N-((2'-methyl-[3,4'-bipyridin]-6-yl)methyl)-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000021
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.64 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.47 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.86 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.60 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.26, 158.49, 156.59, 154.31, 150.17, 149.94, 149.82, 147.51, 145.39, 138.32, 135.43, 135.06, 134.36, 132.69, 123.10, 121.90, 121.05, 119.69, 118.69, 47.25, 24.56, 22.73. HRMS (ESI+) m/z calcd for C25H24N8 [M+H]+ : 437.2202, found: 437.2193.
[실시예 6: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000022
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.66 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.73 - 8.48 (m, 3H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 36.2 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.89 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.62 (t, J = 10.5 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.72, 154.35, 153.96, 150.34, 149.96, 149.63, 148.26, 138.46, 136.54, 135.50, 134.62, 134.33, 134.16, 123.67, 123.24, 120.42, 119.60, 77.48, 77.16, 76.84, 47.41, 41.87, 22.80.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H22N8 [M+H]+ 423.2046, found 423.2042.
[실시예 7: N-([2,4'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000023
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.66 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.77 - 8.67 (m, 3H), 8.65 (s, 1H), 7.87 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.45, 154.30, 153.69, 150.19, 149.74, 149.38, 146.51, 138.64, 136.63, 136.09, 135.29, 123.51, 121.20, 120.87, 77.48, 77.36, 77.16, 76.84, 47.55, 22.85.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H22N8 [M+H]+ 423.2046, found 423.2041.
실시예 8번 화합물부터 실시예 42번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000024
반응식 5. 실시예 8-42 합성법: (a) Boronic acid, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxane, 100℃(b) Br(CH2)nOH, TEA, 110-120℃n-BuOH, (c) NH2(CH2)nOH, TEA, 110-120℃n-BuOH, (d) NH2NH2, n-BuOH, 150℃(e) 3-oxobutanenitrile, EtOH, reflux. (f) NaNO2/HCl, 0-5℃, then NaN3. (g) CuSO45H2O, Na ascorbate, n-BuOH:H2O (1:1), rt.
실시예 31-34 합성방법
아닐리노 화합물 (실시예 25-27) (1.0 당량) 및 trimethylamine (2.0 당량)을 실온에서 브로모알킬알코올(1.5 당량)이 녹은 n-부탄올 (1.0 mL)에 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 ethyl acetate (3x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. Dichloromethane:methanol = 95%:5%을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 생성물을 얻었다.
실시예 35-39 합성방법
아미노알킬알코올 (1.2 당량)와 triethylamine (3 당량)을 실온에서 질소가스 하에 각 실시예 28-30 (0.05 mmol)을 녹인 n-부탄올 (1 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 ethyl acetate로 희석한 다음 포화된 NaHCO3 수용액, 물, 염수 순으로 씻은 후, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 dichloromethane 중 5% methanol을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물을 백색 고체로 얻었다.
[실시예 8: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-phenyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000025
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 2H), 8.39 - 8.28 (m, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 4H), 5.13 (s, 2H), 4.98 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ158.66, 154.13, 153.85, 149.86, 149.63, 148.21, 138.76, 138.05, 136.52, 134.32, 134.24, 129.72, 128.25, 128.13, 123.57, 120.36, 47.09, 22.76.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C25H23N7 [M+H]+ : 422.2093, found: 422.2097.
[실시예 9: 3-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)benzamide]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000026
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.21 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (dd, J = 26.9, 6.3 Hz, 3H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.88 (dd, J = 13.5, 6.8 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ168.55, 165.52, 152.81, 150.16, 148.13, 140.08, 135.07, 134.40, 134.26, 124.21, 121.13, 120.82, 116.88, 46.93, 22.80.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C26H24N8O [M+H]+ : 465.2151, found: 465.2157.
[실시예 10: 4-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)benzamide]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000027
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 10.8, 6.9 Hz, 4H), 7.49 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.87 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ168.10, 156.73, 152.81, 150.17, 149.81, 148.13, 140.28, 137.04, 135.50, 134.39, 134.24, 128.00, 127.79, 124.21, 120.80, 47.06, 22.75.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C26H24N8O [M+H]+ : 465.2151, found: 465.2161.
[실시예 11: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(1H-indol-5-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000028
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.19 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.50 - 8.25 (m, 3H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.34 (m, 2H), 7.27 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.00 (m, 1H), 1.69 (d, J = 6.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.96, 154.03, 153.73, 149.76, 149.64, 148.18, 137.57, 137.15, 136.60, 134.70, 134.52, 134.28, 128.02, 124.77, 123.57, 122.67, 121.27, 120.41, 110.63, 103.69, 46.92, 22.81.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C27H24N8 [M+H]+ : 461.2202, found: 461.2203.
[실시예 12: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(1H-indol-6-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000029
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.69 - 8.55 (m, 2H), 8.32 (ddd, J = 8.0, 5.0, 3.0 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.48 - 6.19 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.01 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[실시예 13: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(1H-indazol-6-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000030
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.75 - 8.62 (m, 2H), 8.34 (ddd, J = 11.4, 8.0, 5.3 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.86 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.01 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.72 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3+ CD3OD) δ163.00, 157.18, 153.39, 153.00, 151.43, 142.03, 141.43, 141.03, 139.29, 139.04, 138.93, 127.99, 127.73, 125.17, 125.07, 124.08, 122.47, 51.22, 26.39.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C26H23N9 [M+H]+ : 462.2155, found: 462.2149.
[실시예 14: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(1H-indazol-5-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000031
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.14 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.84 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 4.88 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 6.7 Hz, 7H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3+CD3OD) δ163.26, 157.87, 157.14, 153.30, 152.92, 151.39, 141.75, 140.94, 139.16, 139.03, 138.98, 135.88, 131.21, 127.98, 127.10, 125.12, 124.95, 122.12, 51.14, 26.41.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C26H23N9 [M+H]+ : 462.2155, found: 462.2154.
[실시예 15: 5-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000032
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.76 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.51 - 8.34 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 3H), 7.49 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 3H), 1.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[실시예 16: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(quinolin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000033
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ10.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.02 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.78, 153.96, 150.91, 149.89, 149.60, 148.62, 148.20, 138.42, 136.50, 135.24, 134.56, 134.26, 134.05, 131.39, 129.97, 129.28, 128.77, 127.79, 126.73, 123.58, 120.39, 47.33, 22.78.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C28H24N8 [M+H]+ : 473.2202, found: 473.2204.
[실시예 17: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000034
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.53 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.90 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.38, 156.99, 154.30, 153.94, 149.98, 149.63, 149.38, 148.30, 138.33, 136.56, 135.88, 134.65, 134.32, 134.22, 131.64, 123.66, 122.84, 120.40, 119.49, 77.48, 77.16, 76.84, 47.33, 41.94, 24.48, 22.80.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C25H24N8 [M+H]+ 437.2202, found 437.2199.
[실시예 18: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(6-aminopyridin-3-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000035
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.13 (dd, J = 6.1, 1.8 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.75 (s, J = 13.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.86 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 3H), 1.60 (t, J = 6.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.03, 157.38, 153.95, 149.97, 149.69, 148.55, 148.33, 138.02, 137.85, 136.61, 134.75, 134.38, 125.43, 123.70, 120.49, 119.04, 108.08, 77.48, 77.16, 76.84, 47.19, 22.85.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H23N9 [M+H]+ 438.2155, found 438.2151.
[실시예 19: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-aminopyridin-4-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000036
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.30 - 8.23 (m, 1H), 8.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 5.1 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.91 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ158.93, 156.67, 154.28, 154.04, 150.04, 149.75, 148.41, 148.30, 147.65, 138.80, 136.55, 134.62, 134.34, 134.16, 123.71, 120.50, 113.11, 107.70, 77.48, 77.16, 76.84, 47.39, 22.88.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H23N9 [M+H]+ 438.2155, found 438.2163.
[실시예 20: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyrimidin-5-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000037
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.71 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 1H), 8.43 - 8.36 (m, 1H), 7.96 - 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.94 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 5.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.24, 156.22, 150.10, 149.80, 148.07, 140.60, 137.01, 135.69, 134.38, 134.30, 124.22, 120.80, 47.27, 22.68. HRMS (ESI) calcd for C23H21N9 [M+H]+ : 424.1998, found: 424.2002.
[실시예 21: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000038
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.28 (s, 1H), 9.10 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.00 (s, 2H), 5.00 - 4.70 (m, 3H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 7H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ163.83, 157.59, 154.87, 152.26, 149.24, 147.49, 138.92, 136.44, 135.39, 133.74, 124.01, 120.69, 120.25, 46.38, 40.14, 39.94, 39.73, 39.52, 39.52, 39.31, 39.10, 38.90, 22.19.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H22N10 [M+H]+ 439.2107, found 439.2113.
[실시예 22: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(1H-pyrazol-5-yl)-9H-purin-6-amine
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000039
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.66 - 7.51 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 5H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ153.98, 149.92, 149.59, 148.19, 138.14, 136.47, 134.52, 134.27, 133.81, 123.60, 120.37, 105.52, 47.08, 22.79.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H21N9 [M+H]+ : 412.1998, found: 412.2005.
[실시예 23: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000040
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.02 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 - 7.97 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 1.48 (t, J = 7.6 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3+CD3OD) δ155.57, 153.33, 149.54, 149.27, 147.69, 137.13, 136.78, 134.87, 134.78, 123.86, 123.48, 120.71, 117.87, 46.85, 22.68.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H21N9 [M+H]+ : 412.1998, found: 412.2001.
[실시예 24: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(thiazol-5-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000041
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.78 - 8.70 (m, 2H), 8.60 - 8.51 (m, 2H), 8.28 - 8.20 (m, 1H), 7.83 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.83 - 4.75 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[실시예 25: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-aminophenyl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000042
]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.70 - 8.64 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.80 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.89 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ160.21, 153.95, 153.62, 149.91, 149.44, 148.22, 147.90, 137.85, 136.34, 134.55, 134.24, 133.93, 131.22, 130.75, 123.58, 120.44, 120.39, 117.13, 117.03, 47.17, 22.69.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C25H24N8 [M+H]+ : 437.2202, found: 437.2204.
[실시예 26: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(3-aminophenyl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000043
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ9.16 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 3H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 1H), 7.24 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.17 - 4.88 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ158.26, 152.71, 149.91, 148.90, 147.91, 139.71, 137.15, 136.08, 134.44, 129.07, 124.30, 122.58, 120.81, 120.59, 116.37, 115.88, 113.92, 46.94, 22.73.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C25H24N8 [M+H]+ : 437.2202, found: 437.2205.
[실시예 27: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(4-aminophenyl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000044
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.95 (dq, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ153.81, 149.82, 149.65, 148.21, 137.53, 136.56, 134.69, 134.40, 134.27, 129.64, 123.57, 120.41, 114.55, 46.91, 22.76.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C25H24N8 [M+H]+ : 437.2202, found: 437.2199.
[실시예 28: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(6-fluoropyridin-3-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000045
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.78 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.88 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ165.72, 163.33, 155.86, 154.36, 154.02, 150.02, 149.59, 148.38, 148.27, 148.23, 140.96, 140.88, 138.50, 136.47, 134.29, 134.05, 132.63, 132.59, 123.67, 120.40, 119.55, 109.06, 108.69, 77.48, 77.16, 76.84, 47.41, 41.92, 22.80.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H21FN8 [M+H]+ 441.1951, found 441.1944.
[실시예 29: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-fluoropyridin-4-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000046
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.63 (dd, J = 4.8, 1.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.91 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ165.95, 163.60, 155.33, 154.37, 154.18, 152.12, 150.10, 149.66, 148.32, 147.88, 147.73, 139.23, 136.53, 134.57, 134.34, 133.89, 123.70, 120.48, 120.12, 120.08, 108.31, 107.93, 77.48, 77.16, 76.84, 47.60, 22.85.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H21FN8 [M+H]+ 441.1951, found 441.1954
[실시예 30: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-fluoropyridin-3-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000047
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 - 8.52 (m, 2H), 8.34 (ddd, J = 19.1, 10.5, 3.3 Hz, 2H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.94 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ162.67, 160.22, 155.23, 154.21, 153.85, 149.87, 149.65, 148.19, 147.88, 147.74, 142.24, 142.21, 138.57, 136.66, 134.56, 134.23, 134.05, 123.57, 122.55, 121.28, 121.23, 120.33, 47.37, 22.68.
[실시예 31: 2-((2-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)phenyl)amino)ethan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000048
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ9.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.58 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 6.64 (d, J = 34.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 - 4.81 (m, 1H), 3.89 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 11.7 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ160.14, 153.76, 153.48, 149.76, 149.44, 148.72, 148.12, 137.58, 136.35, 134.54, 134.26, 133.94, 131.54, 131.17, 123.57, 120.31, 115.76, 111.48, 61.31, 47.07, 45.91, 22.68.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C27H28N8O [M+H]+ : 481.2464, found: 481.2467.
[실시예 32: 3-((2-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)phenyl)amino)propan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000049
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ9.14 (s, 1H), 8.81 (d, J = 52.8 Hz, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 20.9, 7.4 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.84 (m, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.3 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ153.51, 149.79, 149.43, 148.11, 137.65, 136.39, 134.24, 134.00, 131.44, 131.25, 120.35, 77.36, 77.04, 76.73, 61.17, 47.11, 46.03, 22.68, 8.60.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C28H30N8O [M+H]+ : 495.2621, found: 495.2626.
[실시예 33: 3-((3-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)phenyl)amino)propan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000050
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ9.12 (s, 1H), 8.82 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 18.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 27.7, 7.8 Hz, 3H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.91 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.63 (t, J = 9.0 Hz, 6H). 13C NMR (201 MHz, CDCl3) δ149.85, 149.62, 148.23, 136.50, 134.40, 120.75, 117.76, 96.16, 61.43, 42.39, 32.23, 22.81.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C28H30N8O [M+H]+ : 495.2621, found: 495.2625.
[실시예 34: 3-((4-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)phenyl)amino)propan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000051
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.39 - 8.26 (m, 3H), 7.92 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.94 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.93 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 2H), 1.67 (t, J = 9.1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ153.78, 149.80, 149.66, 148.22, 136.56, 134.28, 129.59, 123.58, 120.42, 112.31, 61.36, 46.74, 41.44, 31.93, 22.76.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C28H30N8O [M+H]+ : 495.2621, found: 495.2630.
[실시예 35: 2-((5-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)pyridin-2-yl)amino)ethan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000052
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.14 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.86 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.82 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.46, 157.51, 154.15, 153.87, 149.90, 149.65, 148.41, 148.28, 137.77, 137.48, 136.57, 134.75, 134.39, 124.54, 123.70, 120.48, 118.90, 107.73, 77.48, 77.16, 76.84, 63.44, 47.23, 45.59, 22.80.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C26H27N9O [M+H]+ 482.2417, found 482.2431.
[실시예 36: 3-((5-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)pyridin-2-yl)amino)propan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000053
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.08 (s, 2H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 16.3, 5.8 Hz, 3H), 4.78 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ163.42, 161.69, 157.13, 153.23, 152.96, 151.98, 151.44, 141.40, 140.84, 138.97, 127.94, 127.46, 124.85, 111.06, 63.04, 51.07, 42.42, 36.17, 26.40.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C27H29N9O [M+H]+ : 496.2573, found: 496.2570.
[실시예 37: 2-((4-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)pyridin-2-yl)amino)ethan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000054
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.91 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.45, 156.70, 154.09, 153.88, 149.93, 149.61, 148.17, 147.74, 147.40, 138.67, 136.43, 134.45, 134.23, 134.14, 123.60, 120.46, 112.11, 107.23, 77.35, 77.03, 76.71, 63.55, 47.28, 45.72, 22.74.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C26H27N9O [M+H]+ 482.2417, found 482.2420.
[실시예 38: 3-((4-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)pyridin-2-yl)amino)propan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000055
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.13 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.89 (dt, J = 13.4, 6.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.21, 156.56, 154.20, 154.01, 150.06, 149.70, 148.29, 146.31, 138.87, 136.50, 134.60, 134.37, 134.30, 123.74, 120.64, 111.58, 107.36, 77.48, 77.16, 76.84, 58.93, 47.43, 38.60, 33.48, 22.88.
[실시예 39: 3-((3-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)pyridin-2-yl)amino)propan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000056
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.63 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.88 - 8.73 (m, 2H), 8.67 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.86 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
중간체 VI (N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-hydrazineyl-9-isopropyl-9H-purin-6-amine) 합성방법
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000057
중간체 Vf (600 mg) 및 NH2NH2·H2O (0.5 mL)를 실온에서 n-부탄올 (1 mL)에 혼합한 다음 밤새 교반하면서 150℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 순수한 고체 (300 mg)를 여과하였다 (48% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.45 - 8.36 (m, 1H), 8.11 - 7.83 (m, 4H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.80 - 4.49 (m, 3H), 4.05 (s, 2H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ161.99, 152.64, 150.13, 148.14, 134.48, 134.23, 124.22, 120.67, 46.05, 22.64.
[실시예 40: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(5-amino-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000058
중간체 VI (40 mg, 1 당량) 및 3-oxobutanenitrile (1.5 당량)을 실온에서 에탄올 (2 mL)에 혼합한 다음, 교반하면서 환류시켰다. 반응이 완료된 후 에탄올을 증발시키고 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피를 통해 화합물을 얻었다. 수득율 26%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.40 - 8.28 (m, 1H), 7.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.98 (s, 3H), 2.30 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.93 (d, J = 70.3 Hz, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ154.10, 151.38, 149.96, 149.39, 149.25, 148.20, 137.55, 136.34, 134.22, 123.54, 120.32, 90.29, 46.44, 23.05, 14.42.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H24N10 [M+H]+ : 441.2264, found: 441.2270.
중간체 VII (N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-azido-9-isopropyl-9H-purin-6-amine) 합성 방법
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000059
중간체 VI (300 mg)과 NaNO2 (250 mg, 1.5 당량)/HCl (1 mL)을 4℃에서 물 (4 mL)에 혼합하고 30 분간 교반한 후 NaN3 (150 mg, 1.2 당량)을 2 mL의 물에 용해시킨 용액을 적가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 ethyl acetate (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 감압 농축하하고, 컬럼 크로마토그래피 (dichloromethane 중 1% methanol)로 정제하여 확보하였다 (200 mg, 수득율: 40%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.10 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.29 - 8.14 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.72 - 4.56 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.7, 6H).13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.38, 153.95, 149.91, 149.68, 148.18, 137.38, 136.65, 134.52, 134.27, 133.55, 123.61, 120.30, 77.39, 77.27, 77.07, 76.75, 47.06, 22.75, 22.62.
실시예 40-41 합성방법
2-propyn-1-ol 또는 3-butyn-1-ol (0.24 mmol)을 중간체 VII (0.171 mmol)을 녹인 t-부탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합용액에 첨가하였다. 신선하게 제조된 1 M 아스코르브산나트륨 용액 (174 μL, 0.15 mmol) 및 7.5% CuSO4·5H2O용액 (288 μL, 0.06 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 중 2% 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 화합물을 확보하였다.
[실시예 41: (1-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000060
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.23 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.65 (d, J = 24.8 Hz, 2H), 8.40 (s, 2H), 8.01 (s, 2H), 7.51 (s, 1H), 5.33 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.75 (m, 3H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (201 MHz, DMSO-d6) δ 153.02, 150.24, 150.07, 148.75, 148.18, 140.67, 137.42, 134.31, 121.99, 120.87, 55.37, 47.35, 41.34, 22.68.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H22N10O [M+H]+ : 443.2056, found: 443.2052.
[실시예 42: 2-(1-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000061
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.96 - 4.76 (m, 3H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz,, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ153.62, 149.62, 149.19, 147.82, 145.39, 138.49, 136.82, 134.33, 133.39, 123.63, 121.17, 120.28, 118.95, 61.29, 47.21, 29.01, 22.76.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H24N10O [M+H]+ : 457.2213, found: 457.2219.
실시예 43번 화합물부터 실시예 45번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000062
반응식 6. 실시예 43-45 합성법 (a) IIIa, TEA, MeOH, 50℃(b) arylboronic acid, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxane, 100℃
[실시예 43: 3-(6-(([2,3'-bipyridin]-6'-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)phenol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000063
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.07 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 29.4 Hz, 3H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.72 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.85 (dt, J = 13.5, 6.8 Hz 1H), 1.59 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
[실시예 44: N-([2,3'-bipyridin]-6'-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(5-methoxypyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000064
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.93 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[실시예 45: N-([2,3'-bipyridin]-6'-ylmethyl)-2-(6-aminopyridin-3-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000065
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 8.71 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.90 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 46번 화합물부터 실시예 48번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000066
반응식 7. 반응 조건 및 시약 (a) IIIf, TEA, MeOH, 50℃. (b) 3-pyridylboronic acid, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxane, 100℃
[실시예 46: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000067
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.88 - 8.76 (m, 2H), 8.67 (ddd, J = 7.8, 4.8, 1.4 Hz, 2H), 8.33 (dt, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 17.0, 7.9, 4.9 Hz, 2H), 6.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.62 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.89, 154.25, 153.81, 150.24, 149.83, 149.50, 148.12, 140.03, 136.42, 135.45, 134.50, 134.24, 134.18, 134.04, 123.58, 123.17, 120.30, 38.89, 15.52.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H20N8 [M+H]+ : 409.1889, found: 409.1882.
[실시예 47: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-cyclopentyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000068
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.72 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.92 - 8.79 (m, 2H), 8.68 (s, 2H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 5.17 - 4.90 (m, 3H), 2.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08 (ddd, J = 27.0, 13.6, 6.9 Hz, 4H), 1.89 (d, J = 6.7 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ154.24, 153.90, 150.10, 149.86, 149.77, 149.55, 148.16, 139.20, 136.46, 135.53, 134.25, 134.03, 123.60, 123.21, 120.34, 56.30, 32.77, 24.17.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C26H24N8 [M+H]+ : 449.2202, found: 449.2213.
[실시예 48: N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000069
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.74 - 8.63 (m, 2H), 8.41 - 8.32 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.81 (ddd, J = 16.1, 11.9, 4.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 11.9, 10.0 Hz, 2H), 2.31 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.18 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.80, 153.82, 150.20, 149.74, 149.52, 148.03, 138.27, 136.46, 135.60, 134.55, 134.34, 134.16, 133.98, 123.64, 123.51, 123.26, 120.33, 67.07, 51.77, 33.03.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C26H24N8O [M+H]+ : 465.2151, found: 465.2149.
실시예 49번 화합물부터 실시예 54번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000070
반응식 8. 반응조건 및 시약 (a) TEA, MeOH, 50℃(b) arylboronic acid, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxane, 100℃
[실시예 49: 2-(6-aminopyridin-3-yl)-9-ethyl-N-((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000071
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 12.1, 5.7 Hz, 3H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 6.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.06 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.60 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3+ CD3OD) δ159.17, 158.89, 157.77, 153.57, 149.41, 149.26, 148.46, 146.80, 139.19, 137.87, 136.56, 135.51, 124.91, 120.92, 120.87, 118.38, 118.05, 108.03, 38.79, 24.13, 15.44.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H23N9 [M+H]+ : 438.2155, found: 438.2152.
[실시예 50: 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-9-ethyl-N-((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000072
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.09 (s, 2H), 8.81 (s, 1H), 8.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3+ CD3OD) δ166.78, 162.68, 162.39, 159.71, 157.94, 157.41, 153.20, 152.93, 150.90, 143.47, 140.57, 139.46, 126.30, 125.02, 124.99, 122.47, 122.13, 42.82, 27.76, 19.29. HRMS (ESI) calcd for C23H22N10 [M+H]+ : 439.2102, found: 439.2122.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H22N10 [M+H]+ : 439.2102, found: 439.2122.
[실시예 51: 9-ethyl-N-((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-(pyrimidin-5-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000073
]1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.71 (s, 2H), 9.28 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.63 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ159.16, 158.94, 156.47, 154.68, 154.35, 154.07, 149.71, 149.38, 146.25, 140.37, 136.33, 134.67, 131.73, 120.67, 120.51, 118.10, 39.01, 24.55, 15.51.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H21N9 [M+H]+ : 424.1998, found: 424.2007.
[실시예 52: 5-(9-ethyl-6-(((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)amino)-9H-purin-2-yl)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000074
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.77 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[실시예 53: N-([2,2'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(6-aminopyridin-3-yl)-9-ethyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000075
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 7.8, 6.3 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.61 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ161.02, 157.39, 155.70, 154.34, 149.60, 149.11, 148.96, 140.65, 137.57, 136.92, 136.74, 124.34, 123.08, 120.76, 120.55, 107.52, 38.42, 15.79.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H21N9 [M+H]+ : 424.1998, found: 424.2008.
[실시예 54: N-([2,2'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-9-ethyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000076
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.09 (s, 2H), 8.77 (s, 1H), 8.69 - 8.63 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.35 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.1 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.33, 158.16, 155.65, 154.34, 149.67, 149.13, 141.02, 137.69, 136.85, 136.76, 124.45, 120.78, 120.57, 38.50, 15.76.; HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H20N10 [M+H]+ : 425.1951, found: 425.1672.
실시예 55번 화합물부터 실시예 60번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000077
반응식 9. 실시예 55-60 합성법 (a) TEA, MeOH, 50℃(b) 3-pyridylboronic acid, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxane, 100℃ (c) Ar-B(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxane, 110℃. (d) H2N-NH2, EtOH, 150℃(e) 1,1,3,3-tetramethoxypropane, HCl, EtOH, 90℃. (f) pentane-2,4-dione, H2SO4, EtOH, 100℃
중간체 (X) 합성 (N-((6-chloropyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-2-iodo-9H-purin-6-amine)
(6-chloropyridin-3-yl)methanamine (4 g, 1.2 당량)과 triethylamine (3 mL, 3.0 당량)을 10 mL 메탄올에 6-chloro-9-ethyl-2-iodo-9H-purine (4 g, 1.0 당량)을 녹인 용액에 상온에서 넣고, 50 °C로 가열하면서 12시간 동안 저어주었다. 메탄올을 증발시킨 후 ethyl acetate에 녹인 후 물로 씻고 MgSO4로 잔여 물을 제거한 후, 2% 메탄올/dichloromethane을 이용한 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 분리하였다.
중간체 (XI) 합성 (N-((6-chloropyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine)
중간체 X (4.2 g, 1.0 당량), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (0.1 당량), 3-pyridylboronic acid을 1,4-다이옥산 (6 mL)에 넣고 교반하면서, 질소 조건에서 2 M K2CO3 수용액 2 mL를 첨가하였다. 격렬하게 교반된 혼합물을 110℃로 가온하고 12시간 동안 교반하였다. 냉각 후 혼합물을 Celite 545 베드 상에서 여과하고 ethyl acetate로 유기층을 추출하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 4% MeOH/dichloromethane을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 (XII) 합성 (9-ethyl-N-((6-hydrazineylpyridin-3-yl)methyl)-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine)
중간체 XI (1.0 g)와 NH2NH2·H2O (2 mL)를 실온에서 에탄올 (1 mL)에 첨가하고, 밤새 교반하면서 반응 혼합물을 150℃로 가열하였다. 반응종결 후 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL)을 첨가하여 고체인 중간체 XII를 여과하여 850 mg (수율 85%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.55 (s, 1H), 8.74 - 8.60 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 55: 9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-N-((6-(thiazol-2-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000078
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.70 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73 - 8.67 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.36 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.63 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 56: N-((6-(1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000079
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.01 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.73 - 8.50 (m, 4H), 8.26 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 57: N-((6-(1H-indazol-6-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000080
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (s, 1H), 9.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.72 - 8.57 (m, 3H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 21.5, 8.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 2H), 7.52 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 58: 9-ethyl-N-((6-(furan-3-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000081
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 59: N-((6-(1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000082
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.70 - 8.56 (m, 5H), 8.27 (s, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.57 - 6.53 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 60: N-((6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000083
중간체 XII (70 mg, 1 당량), pentane-2,4-dione (1.5 당량) 및 H2SO4 (1 당량)를 실온에서 에탄올 (2mL) 용매에 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 환류시켰다. 반응 종결 후 에탄올 용매를 증발시키고, 생성물을 4% MeOH/dichloromethane을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.72 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.7 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.62 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 61번 화합물부터 실시예 62번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000084
반응식 10. 실시예 61-62 합성법 (a) H2NNH2, EtOH, 145℃. (b) acetylacetone, H2SO4, EtOH, 90℃. (c) HCl, dichloromethane, rt. (d) XV, TEA, MeOH, 50℃, 8h. (e) aryl boronic acid, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-dioxane, 100℃
중간체 XV (6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methanaminium chloride) 합성 방법
tert-butyl ((6-chloropyridin-3-yl)methyl)carbamate와 NH2NH2·H2O (2 mL)을 에탄올 (1 mL)에 넣고 반응 혼합물을 150℃로 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (10 mL)을 첨가하고, 고체인 원하는 생성물 2를 여과하여 중간체 XIII 808 mg (수율 81%)을 얻었다. 이를 acetylacetone (1.5 당량), 황산 (1 당량)과 실온에서 에탄올 (2 mL)에 섞고, 반응 혼합물을 교반하면서 환류시켰다. 반응 후 에탄올 용매를 증발시키고 2% MeOH/dichloromethane을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 XIV 를 수율 71%로 확보하였다. 이후 중간체 XIV를 dichloromethane에 녹이고, 4 N HCl (1,4-dixoane 용액) 2 mL를 천천히 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 계속 교반하고 고체 화합물 XV를 여과하였다 (수율 98%).
[실시예 61: 2-(6-aminopyridin-3-yl)-N-((6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000085
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실시예 62: 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-((6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-9H-purin-6-amine]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000086
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.09 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 63번 화합물부터 실시예 66번 화합물의 제조 과정은 다음과 같다.
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000087
반응식 11. 실시예 63-66 합성법 (a) TEA, MeOH, 50℃(b) Et3N, n-BuOH, 120℃
[실시예 63: (R)-2-(4-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)morpholin-3-yl)ethan-1-ol].
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000088
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.57 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.68 (dd, J = 24.2, 12.4 Hz, 3H), 3.96 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 42.3, 19.6 Hz, 3H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.65 - 1.45 (m, 6H).
[실시예 64: (S)-2-(1-(9-isopropyl-6-(((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)amino)-9H-purin-2-yl)piperidin-2-yl)ethan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000089
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.70 - 7.65 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.79 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 2H), 3.96 - 3.73 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.86 (ddd, J = 50.8, 28.8, 20.4 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 2.36 (s, 1H), 1.87 (ddd, J = 15.5, 11.7, 7.0 Hz, 3H), 1.59 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
[실시예 65: (S)-2-(1-(6-(((6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)amino)-9-ethyl-9H-purin-2-yl)piperidin-2-yl)ethan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000090
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10 (dd, J = 14.1, 12.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 13.1, 2.6 Hz, 4H), 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.40 (d, J = 10.7 Hz, 1H).
[실시예 66: (R)-2-(4-(6-(((6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)amino)-9-ethyl-9H-purin-2-yl)morpholin-3-yl)ethan-1-ol]
Figure PCTKR2023000930-appb-img-000091
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.39 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.64 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.91 (dd, J = 11.2, 3.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 1H), 3.12 (td, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.78 (ddt, J = 15.5, 11.5, 4.3 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
[실험예]
실험예 1. 화합물의 유방암 성장 억제 활성 측정
배양액 (100 μL volume/well, 2,500 SK-Br3 cells/well, 1,000 HCC-1954 cells/well) 내 유방암 세포를 조직배양 처리된 96-well plate에 접종하고 cell incubator에서 24시간 동안 배양하였다. 연속적으로 희석된 화합물 (3배, 10 mM에서 10 point, duplicated)을 화합물 plate에 준비하고 500 nL의 화합물 용액을 핀툴 시스템(JANUS 액체 처리기, 미국 퍼킨엘머)을 사용하여 분석 플레이트의 세포에 핀으로 옮긴 후 세포 배양기에서 72시간 동안 배양하였다. Cell-titer GloTM 시약 (5배 희석된 용액 50μL, Promega)을 각 well에 첨가하고, EnvisionTM plate reader (미국 퍼킨엘머)를 사용하여 발광 신호를 측정하였다. 적정 곡선 피팅 및 IC50 값은 Prism 7.0 s/w (GraphPad, San Diego, USA)를 사용하여 생성하였다.
본 발명의 화합물에 대하여 여러 농도에서 SK-Br3 세포주에 72시간 처리한 후 증식 억제능을 측정하여 GI50 값을 산출하였다. CDK12/cyclinK에 대한 in vitro IC50 값과 SK-Br3 세포주 성장 억제 GI50 값은 각 표 1에 나타내었다.
실시예 CDK12/CyclinK (IC50/μM) SK-Br3 (GI50/μM) HCC1954 (GI50/μM)
1 0.433 0.151 0.105
2 0.582 0.866 0.659
3 1.109 23.140 13.550
4 0.627 0.740 0.888
5 0.481 0.277 0.230
6 0.221 0.416 0.248
7 0.153 0.801 0.500
8 0.623 1.680 1.124
9 0.504 1.601 1.121
10 0.484 3.700 3.139
11 0.155 1.495 1.357
12 nd nd nd
13 0.179 0.597 0.400
14 0.104 2.598 1.875
15 nd nd nd
16 0.486 3.709 4.229
17 0.090 1.250 0.937
18 0.065 0.375 0.279
19 0.094 0.710 0.362
20 0.051 0.314 0.308
21 0.087 0.242 0.162
22 0.501 1.722 1.132
23 1.433 1.992 1.172
24 nd nd nd
25 0.619 2.577 2.622
26 0.170 0.615 0.340
27 0.150 0.813 0.497
28 0.147 1.747 1.308
29 0.164 1.718 1.274
30 nd nd nd
31 0.799 2.307 1.556
32 3.012 11.350 6.094
33 0.257 0.724 0.502
34 0.499 1.091 0.906
35 0.053 0.261 0.173
36 0.304 1.182 0.977
37 0.086 0.470 0.433
38 0.113 0.479 0.387
39 nd nd nd
40 2.345 5.176 3.454
41 2.051 13.270 9.996
42 0.539 8.293 6.499
43 0.713 nd nd
44 1.530 nd nd
45 0.221 0.169 nd
46 0.016 0.217 0.142
47 0.293 2.603 2.136
48 >10 >100 44.180
49 0.012 0.133 0.104
50 0.019 0.090 0.080
51 0.056 0.192 0.156
52 nd nd 0.635
53 0.030 0.038 0.036
54 0.077 0.052 0.034
55 nd nd 0.529
56 nd nd 3.197
57 nd nd 5.040
58 nd 0.031 0.029
59 nd 0.032 0.039
60 nd 0.102 0.097
61 nd 0.144 0.150
62 nd 0.066 0.085
63 nd nd 0.168
64 nd nd nd
65 nd 0.035 0.038
66 nd 0.019 0.020
THZ531 0.050 0.030 0.214
Dinaciclib <0.005 0.012 0.012
실험예 2. CyclinK 분해 측정, PolII CTD Ser2 인산화 저해 및 하위 유전자 발현 억제
Dinaciclib 대조약물에 대비하여, 본 발명의 화합물의 세포내 CDK12 저해 및 cyclinK 분해를 확인하기 위해, 구조적으로 식별되는 대표적인 실시예 화합물들을 0.2, 1 uM 농도로 SK-Br3 세포주에 2시간 처리후 PolII CTD p-Ser2 항체와 cyclinK 항체를 이용하여 Western blot 실험을 진행하였다. 도 1에 나타나듯이 시험한 모든 화합물에서 dinaciclib 대비 강한 cyclinK 분해 능력을 보여주었다.
또한, 40, 200 nM 농도에서 53, 54번 화합물을 2시간 처리한 후 SK-Br3 및 HCC1954 세포에서 세포 내 표적 억제를 조사하였다 (도 2). 두 세포 모두에서 cyclinK 레벨이 용량 의존적으로 크게 억제되었으며, 이는 두 화합물이 강력한 cyclinK 분해제로 작용함을 보여준다. 또한 Pol II 인산화 (p-CTD Ser2)의 강력한 용량 의존적 억제를 보여주었다. 동일한 용량의 화합물을 24시간 처리한 후 조사한 결과, CDK12 다운스트림 유전자 (IRS1 및 WNT1)의 발현이 강력하게 억제되었다.
실험예 3. trastuzumab과의 시너지 효과
SK-Br3 및 HCC1954 세포에서 병용투여 효과를 조사하였다. 화합물 53의 GI50값과 유사한 단일 용량 (40nM)의 처리 부재 또는 존재 하에 72시간 동안 여러 용량의 트라스투주맙을 처리하였다 (도 3). 트라스투주맙이 두 세포주에서 화합물 53과 병용투여되었을 때 트라스투주맙의 억제 활성이 약간의 증가를 보였으며, 이는 트라스투주맙 감수성과 상관없이 HER2+ 유방암 세포의 성장 억제에서 화합물 53과 트라스투주맙 간의 시너지를 보여준다.
실험예 4. CDK12-DDB1 복합체에 대한 결합모드 예측
CDK12-DDB1 복합체 결정구조 (pdb id: 6td3)를 활용하여 53번 화합물의 도킹 분석을 수행하였다 (도 4). 퓨린 고리의 N7과 NH 쌍과 hinge Met816 backbone 사이에 수소 결합이 예상되었다. 또한 9-위치의 에틸 그룹은 Val787, Phe813 및 Leu866의 3개의 소수성 측쇄에 의해 생성된 작은 소수성 포켓에 존재하며, 2-위치의 아미노피리딘 그룹은 Ile733 및 Val741과의 소수성 상호작용뿐만 아니라 Glu735의 카르보닐 골격과 수소 결합을 형성하는 것으로 예측되었다. 6-위치의 안쪽 피리딘은 Tyr815의 측쇄와 수소 결합을 형성하고 Ile733과 소수성 접촉을 형성할 것으로 예측되었다. 또한 6-위치의 말단 피리딘은 Asn907과의 수소 결합 및 Ile909 및 Arg928의 소수성 측쇄와의 소수성 상호작용을 통해 DDB1과 상호작용한다.
실험예 5. 키놈수준 (kinome-wide)의 저해 활성 프로파일링
53번 화합물의 10 μM 농도에서 인간 키나아제 패널에 대한 활성을 측정하였다. (도 5). 371종의 인간 야생형 키나제 중 아래 키나아제들이 53번 화합물 10 μM에 의해 90% 이상 억제되었다 - CDK1/cyclinA, CDK1/cyclinB, CDK1/cyclinE, CDK2/cyclinA, CDK2/cyclinA1, CDK2/cyclinO, CDK2/cyclinE, CDK2/cyclinE2, CDK3/cyclinE, CDK3/cyclinE2, CDK5/p25, CDK5/p35, CDK7/cyclinH, CDK9/cyclinK, CDK9/cyclinT1, CDK9/cyclinT2, CDK17/cyclinY, CDK18/cyclinY, LKB1, EPHA3/4/5/6, EPHB2, DYRK1A/B, MAK, MYLK4, GSK3b, FES, CHK2, PAK5, ERK1(표 2). 이 결과는 화합물 53이 CDK12/cyclinK뿐만 아니라 여러 다른 CDK를 강력하게 억제할 수 있는 범-CDK 억제제임을 보여준다. HCC1954 세포 (GI50 = 214 nM)에 비해 SK-Br3 (GI50 = 30 nM)에 대한 선택적 활성을 나타내는 선택적 CDK12 억제제인 THZ531과는 달리, 화합물 53 (SK-Br3 GI50 = 38 nM, HCC1954 GI50 = 36 nM) 및 dinaciclib (SK-Br3 GI50 = 12 nM, HCC1954 GI50 = 12 nM)의 두 유방암 세포주에 대한 동등 성장 억제 활성은 동시에 여러 CDK 키나아제들을 억제하는 능력 때문으로 보인다. 따라서 CDK12/cyclinK와 함께 다중 CDK를 표적화하는 것은 트라스투주맙 내성을 극복하는 데 유리하다 볼 수 있다. 게다가 이 키놈 전체수준에 대한 활성억제 프로파일링 결과는 우리의 CDK 저해제가 EPH-패밀리 티로신 키나제를 포함한 다른 중요한 키나아제에 대한 저해제로 확장될 수 있음을 시사한다.
실시예 53 (10 μM 농도)의 키놈-전체 저해능 (% 잔여활성) 프로파일링. 중복측정에 대한 평균 및 표준편차
No 키나아제 % 잔여활성 (평균) 표준편차
1 LKB1 0 0.03
2 CDK2/cyclin A1 0.16 0.12
3 CDK2/cyclin O 0.54 0.17
4 CDK5/p35 0.67 0
5 CDK9/cyclin T1 0.78 0.02
6 CDK3/cyclin E 0.99 0.02
7 CDK9/cyclin K 1.07 0.2
8 CDK2/cyclin A 1.19 0.14
9 CDK5/P25 1.6 0.12
10 CDK9/cyclin T2 1.95 0.06
11 CDK1/cyclin B 2.06 0.2
12 CDK18/cyclin Y (PCTK3) 2.46 0.06
13 EPHB2 2.52 0.54
14 CDK3/cyclin E2 2.63 0.3
15 EPHA6 3.04 0.02
16 DYRK1B 3.19 0.05
17 MAK 3.3 0.04
18 EPHA4 3.61 0.16
19 CDK7/cyclin H 3.81 0.26
20 DYRK1/DYRK1A 3.85 0.36
21 CDK2/CYCLIN E 4.01 0.01
22 MYLK4 4.07 0.25
23 CDK1/cyclin A 4.65 0.03
24 GSK3b 5.76 0.03
25 EPHA5 5.86 0.05
26 FES/FPS 6.37 0.02
27 CDK17/cyclin Y (PCTK2) 7.25 0.66
28 CHK2 7.39 0.16
29 CDK1/cyclin E 7.49 0.88
30 PAK5 7.55 0.13
31 EPHA3 7.8 0.09
32 ERK1 9.4 0.43
33 CDK2/cyclin E2 9.78 0.85
34 FLT4/VEGFR3 10.02 0.12
35 MUSK 10.19 1.36
36 CK1d 10.25 0.88
37 GSK3a 10.57 1.02
38 CAMKK2 10.59 0.26
39 ERK2/MAPK1 10.6 0.12
40 CLK2 11.71 0.37
41 CDK6/cyclin D3 12.86 0.41
42 PAK4 12.92 0.21
43 EPHA1 13.21 0.01
44 ERK7/MAPK15 13.46 0.06
45 EPHB1 13.59 0
46 ACK1 13.67 1.17
47 CLK1 13.73 0.18
48 CDK14/cyclin Y (PFTK1) 13.99 0.26
49 c-Kit 14.17 0.13
50 PHKg1 16.51 0.48
51 TRKB 16.53 2.93
52 CDK16/cyclin Y (PCTAIRE) 17.54 0.47
53 LRRK2 17.75 0.47
54 ASK1/MAP3K5 18.38 0.04
55 CAMKK1 18.72 0.2
56 YES/YES1 20.57 0.44
57 ARK5/NUAK1 20.76 0.24
58 MELK 21.15 0.41
59 CDK4/cyclin D2 21.84 0.01
60 DYRK2 22.31 0.36
61 TYRO3/SKY 22.43 0.79
62 CK1g1 22.87 0.06
63 TAOK3/JIK 23.06 0.76
64 STK25/YSK1 23.14 2.06
65 EPHB4 23.18 0.06
66 TAOK2/TAO1 23.81 0.38
67 CDK6/cyclin D1 24.24 1.18
68 CK1g3 24.41 0.2
69 PAK1 24.53 0.15
70 NLK 24.81 0.26
71 AURORA C 25.51 0.25
72 CK1a1 26.46 0.04
73 CK1g2 26.98 0.09
74 ROS/ROS1 27.78 0.18
75 MLK1/MAP3K9 27.88 0.14
76 TAOK1 28.1 0.48
77 STK38/NDR1 28.29 0.2
78 CDK4/cyclin D3 28.6 0.09
79 TRKA 28.68 0.54
80 CLK4 28.73 1.87
81 FGFR1 28.82 0.14
82 PAK3 29.09 0.45
83 STK39/STLK3 29.59 0.54
84 CK1epsilon 29.82 0.1
85 HPK1/MAP4K1 30.19 1.42
86 SIK3 30.2 1.89
87 FGFR3 30.57 0.89
88 IRR/INSRR 31.09 0.08
89 EPHA7 31.31 0.39
90 Aurora A 33.41 0.44
91 CDK4/cyclin D1 33.45 0.48
92 STK33 33.46 0.48
93 FGFR2 33.68 0.37
94 CAMK1a 33.96 0.83
95 PDGFRb 34.73 0.95
96 TIE2/TEK 34.75 0.15
97 TXK 34.85 0.7
98 FMS 35.44 0.6
99 SIK2 35.86 0.55
100 STK16 35.87 0.73
101 FLT1/VEGFR1 36.29 0.65
102 STK38L/NDR2 36.93 0.54
103 STK22D/TSSK1 37.96 0.71
104 MAST3 39.28 0.43
105 LCK2/ICK 39.59 1.56
106 PKCb2 39.63 0.59
107 FLT3 40.18 1.23
108 LOK/STK10 41.43 0.02
109 JNK1 41.61 0.45
110 EPHA2 42.33 0.85
111 FRK/PTK5 43.54 1.43
112 HIPK4 43.93 0.88
113 AXL 44.17 0.59
114 MST4 45.79 1.05
115 HCK 46.52 0.86
116 BRK 46.65 0.11
117 PAK2 46.7 0.62
118 MST3/STK24 47.02 0.03
119 PYK2 47.5 0.49
120 SYK 48.39 0.8
121 JNK3 48.68 0.23
122 PKCg 49.55 0.65
123 GLK/MAP4K3 49.59 0.37
124 GRK7 49.66 0.52
125 DDR1 50.24 0.13
126 ERN1/IRE1 50.78 0.16
127 OSR1/OXSR1 50.8 1.75
128 MLK3/MAP3K11 51.4 4.88
129 CDK6/cyclin D2 51.47 2.11
130 FER 52.26 0.41
131 BMPR2 52.43 1.68
132 FAK/PTK2 52.49 3.13
133 PDGFRa 52.77 1.97
134 CK1a1L 53.1 2.14
135 MST2/STK3 53.55 0.67
136 RSK4 54.23 2.09
137 CAMK1g 54.26 1.19
138 PKCnu/PRKD3 54.3 0.49
139 SRPK1 54.32 0.28
140 LYN B 54.43 0.08
141 FGR 54.63 0.9
142 CSK 54.79 0.95
143 TRKC 54.91 1.29
144 TBK1 55.03 0.06
145 DCAMKL2 55.04 1.03
146 ABL2/ARG 56.13 0.46
147 SIK1 56.31 2.6
148 PHKg2 56.93 0.35
149 PAK6 57.18 0.24
150 STK32B/YANK2 57.59 3.62
151 CAMK1d 57.97 0.06
152 IGF1R 57.99 0.24
153 RSK3 58.05 3.3
154 GCK/MAP4K2 58.42 1.22
155 DYRK3 58.57 0.1
156 SNARK/NUAK2 59.04 1.36
157 RSK1 59.15 1.78
158 ALK 59.66 2.12
159 LIMK1 59.86 1.93
160 MLCK2/MYLK2 59.95 3.03
161 c-Src 60.14 4.25
162 SRPK2 60.7 0.18
163 BRAF 60.81 1
164 ABL1 61.17 0.22
165 CAMK2d 61.72 3.7
166 JNK2 61.73 0.16
167 MST1/STK4 62.22 0.56
168 MLK2/MAP3K10 62.32 0.29
169 PKCa 62.39 0.09
170 MLCK/MYLK 63.37 0.56
171 CAMK2a 64 1.12
172 P38b/MAPK11 64.73 3.12
173 IR 65.1 0.64
174 CAMK2b 65.19 0.64
175 ERN2/IRE2 65.36 0.25
176 LYN 65.69 1.2
177 EPHB3 65.95 1.14
178 RIPK2 66.14 0.25
179 CAMK1b 66.81 0.32
180 BLK 66.84 0.71
181 MARK4 66.94 0.89
182 TLK1 67.76 0.83
183 RIPK5 67.77 1.36
184 MYO3b 68.11 3.3
185 PLK1 68.29 1.42
186 RAF1 68.57 0.42
187 TNIK 68.96 0
188 RSK2 69.39 2.4
189 SLK/STK2 69.49 0.35
190 ULK1 70.32 0.56
191 PKCmu/PRKD1 70.33 0.9
192 c-MER 70.99 1.1
193 MYO3A 71.31 3.16
194 TEC 71.5 2.01
195 IKKa/CHUK 71.52 1.75
196 TLK2 72.17 1.09
197 PKD2/PRKD2 72.27 0.53
198 DCAMKL1 72.58 0.4
199 ERBB4/HER4 73 1.58
200 Aurora B 73.04 0.3
201 MEK3 73.46 2.86
202 TYK1/LTK 73.59 0.74
203 ERBB2/HER2 74.2 0.45
204 MARK2/PAR-1Ba 74.34 1.44
205 WNK3 74.47 0.62
206 NIM1 75.97 1.33
207 GRK1 76.35 1.78
208 LIMK2 76.55 0.19
209 LATS2 77.36 1.16
210 IRAK1 79.02 2.57
211 PRKX 79.24 0.07
212 DRAK1/STK17A 79.29 0.26
213 Haspin 79.43 0.3
214 RET 79.45 2.04
215 ARAF 79.47 0.32
216 CHK1 79.48 0.14
217 PKCtheta 79.79 0.97
218 IKKe/IKBKE 80.12 0.21
219 MSK1/RPS6KA5 80.51 3.13
220 GRK6 80.61 0.01
221 ZIPK/DAPK3 80.76 1.08
222 FYN 81 1.7
223 HIPK2 81.31 0.71
224 MARK1 81.55 1.8
225 PKN3/PRK3 81.55 2.69
226 ITK 81.68 3.73
227 WNK1 82.51 0.47
228 MSSK1/STK23 82.85 1.01
229 MARK3 83.14 2.23
230 PLK4/SAK 83.4 0.55
231 LCK 83.64 0.26
232 IKKb/IKBKB 83.72 0.83
233 EGFR 83.73 2.46
234 TESK2 83.74 2.44
235 NEK5 83.83 0.92
236 MEK5 84.06 2.53
237 P38a/MAPK14 84.16 3.48
238 CK2a 84.21 2.43
239 SGK2 84.68 0.4
240 SGK1 84.89 2.3
241 LATS1 85.02 0.51
242 TSSK2 85.3 0.53
243 PKN1/PRK1 85.42 1.13
244 DAPK2 85.71 1.28
245 PKN2/PRK2 85.76 1.59
246 PKCIOTA 86.06 1.91
247 NEK3 86.56 1.12
248 STK32C/YANK3 86.65 1.06
249 PIM3 86.74 0.2
250 RON/MST1R 86.84 0.97
251 SSTK/TSSK6 86.86 0.53
252 MEKK1 87 2.81
253 JAK2 87.03 0.6
254 DDR2 87.23 0.74
255 VRK1 87.31 2.28
256 ULK2 87.32 2.78
257 FGFR4 87.42 2.07
258 CTK/MATK 87.61 1.25
259 PKCeta 87.92 1.38
260 GRK4 88.31 0.98
261 KHS/MAP4K5 88.32 5.85
262 PKAcg 88.37 0.45
263 KSR2 88.41 10.33
264 KDR/VEGFR2 88.58 0.87
265 MNK1 89.25 2.6
266 DYRK4 89.29 0.4
267 PKCb1 89.88 1.56
268 MEKK2 90.02 0.34
269 NEK9 90.05 2.62
270 PKCzeta 90.17 1.09
271 WEE1 90.23 1.37
272 DMPK 90.4 0.13
273 TYK2 90.71 0.7
274 NEK2 91.1 1.01
275 MNK2 91.2 3.12
276 TNK1 91.26 0.83
277 CK2a2 91.32 1.45
278 GRK5 91.45 0.56
279 TSSK3/STK22C 91.47 1.2
280 ULK3 91.77 2.71
281 JAK1 92.07 0.82
282 NEK6 92.11 0.84
283 p70S6K/RPS6KB1 92.14 0.16
284 p70S6Kb/RPS6KB2 92.21 3.07
285 ROCK2 92.25 0.53
286 NEK1 92.29 0.19
287 DMPK2 92.41 1.88
288 SGK3/SGKL 92.63 2.05
289 BRSK1 92.76 0.22
290 SNRK 92.96 2.34
291 HIPK1 93 4.51
292 PKA 93.14 1.67
293 TESK1 93.14 2.74
294 NEK7 93.22 2.1
295 PBK/TOPK 93.48 1.45
296 PIM2 93.84 1.97
297 EPHA8 93.99 0.13
298 MEKK3 94.01 1.82
299 PKCepsilon 94.07 1.5
300 HIPK3 94.08 1.55
301 NEK11 94.25 0.17
302 PLK3 94.42 0.43
303 SBK1 94.45 1.4
304 TGFBR2 94.46 0.69
305 CLK3 94.59 2.7
306 IRAK4 94.79 7.08
307 AKT1 94.93 0.55
308 PKCd 95.16 1.28
309 CAMK4 95.25 2.97
310 MKK6 95.42 0.25
311 NEK4 95.76 2.35
312 AKT3 96.1 0.79
313 PASK 96.32 0.51
314 MKK7 96.35 0.92
315 c-MET 96.37 0.7
316 MKK4 96.38 1.78
317 VRK2 96.56 0.91
318 MRCKa/CDC42BPA 96.62 0.35
319 YSK4/MAP3K19 96.76 0.65
320 SRMS 96.77 1.07
321 ROCK1 97.22 1.07
322 TTBK2 97.3 1.37
323 BRSK2 97.46 0.17
324 IRAK2 97.48 1.57
325 ZAK/MLTK 97.5 0.03
326 PKG1b 97.63 3.74
327 ERK5/MAPK7 97.7 2.45
328 RIPK4 97.79 0.12
329 PIM1 97.81 0.89
330 STK21/CIT 97.88 1.96
331 TAK1 98.18 0.9
332 CDC7/DBF4 98.19 0.99
333 GRK2 99.08 0.45
334 MRCKb/CDC42BPB 99.29 2.71
335 PKG2/PRKG2 99.49 4.09
336 DAPK1 99.7 11.89
337 JAK3 99.71 0.64
338 AKT2 100.11 0.29
339 ZAP70 100.12 1.87
340 KSR1 100.29 0.86
341 MAPKAPK3 100.55 0.94
342 MINK/MINK1 101.34 1.36
343 GRK3 101.52 0.91
344 COT1/MAP3K8 102.29 1.04
345 MAPKAPK2 102.39 2.26
346 P38d/MAPK13 102.41 3.57
347 BTK 102.6 2.77
348 HGK/MAP4K4 102.7 0.21
349 MASTL 102.89 0.2
350 MAPKAPK5/PRAK 103.45 0.37
351 PKAcb 104.22 0.73
352 CAMK2g 105.12 0.39
353 PDK1/PDPK1 105.14 0.74
354 ALK1/ACVRL1 105.15 2.8
355 MYLK3 105.4 1.73
356 PLK2 106.76 3.2
357 PKG1a 107.68 3.02
358 TTBK1 107.7 2.54
359 WNK2 107.75 1.34
360 MEKK6 109.01 1.6
361 ALK5/TGFBR1 111.87 0.47
362 MLK4 114.37 0.69
363 MSK2/RPS6KA4 115.01 1.99
364 ALK6/BMPR1B 115.28 10.57
365 ALK2/ACVR1 117.89 6.15
366 P38g 118.19 2.58
367 ALK3/BMPR1A 125.62 1.56
368 ALK4/ACVR1B 132.41 0.08
369 BMX/ETK 141.45 1.24
370 MEK1 149.45 0.19
371 MEK2 175.95 2.97
실험예 6. In vitro 간 대사 안정도 및 대표적 5종 CYP에 대한 저해능 평가
5종의 유도체들에 대한 3가지 다른 종 (인간, 개, 마우스)의 간 마이크로솜에서 시험관 내 대사 안정성과 5가지 대표적인 시토크롬 P450 효소(CYP)에 대한 억제 활성을 평가하였다(표 3). 간 마이크로솜 안정성 면에서 2'-피리딜 기가 알파-메틸-4'-피리딜 기보다 6-위치의 말단 방향족 기로서 더 적합하고, 2-위치의 치환기로서 아미노피리미딜기가 아미노피리딜 그룹보다 우수하였다. CYP3A4를 제외하고 나머지 주요 CYP에 대해 5종의 유도체들이 유사한 저해활성을 보이고 바람직한 CYP 억제 프로필을 보여 다른 제제와의 병용투여 제제로 적용될 수 있음을 보여준다. 이 중, 2-위치에 아미노피리미딘 기를 포함하는 유도체는 5종 CYP 모두에 대해 약간의 억제만을 나타내어 아미노피리미딘이 2위치에서 CYP의 억제를 피하기에 가장 적합한 치환임을 보여준다. 유도체들 중 화합물 54는 간 대사 안정성 및 CYP의 활성 보존 측면에서 최고의 유도체임을 보여주었다.
in vitro 간 마이크로솜 대사 안정도 (% 잔량) 및 5종 CYP 저해능 (% 활성)
실시예 간 마이크로솜 대사 안정도
(% 잔량)		 10 μM 농도에서의 CYP % 활성
인간 개 마우스 1A2 2C9 2C19 2D6 3A4
49 32.2 45.1 35.3 59.3 73.0 76.8 89.6 38.9
50 40.6 53.6 45.0 74.9 82.9 75.4 85.7 72.4
51 27.3 79.5 34.0 68.6 67.5 73.9 88.8 31.8
53 64.8 46.2 49.9 74.7 57.9 68.1 81.0 43.0
54 100 67.6 85.0 87.6 81.6 72.6 92.1 92.8
실험예 7. In vivo 유방암 마우스모델 효능
마우스 효능 실험은 (주)제넨바이오 실험동물윤리위원회의 승인을 획득한 후 수행하였다 (심의번호: GN-IACUC-연구 22-02-07). 5주령 암컷 Balb/c nude mouse (㈜오리엔트바이오, 대한민국 성남)에 matrigel (BD Biosciences)과 혼합된 SK-Br3 및 HCC-1954 세포 (각 1 x 106 세포)를 마우스에 정위적으로 주사하였다. 종양 크기가 ~100 mm3에 도달한 후 마우스 (그룹당 n=8)에 화합물, trastuzumab (20 mg/kg) 등을 복강 내 주사로 투여하였다 (vehicle: 8% DMSO, 4% Tween-80, 88% PBS). 종양 크기는 약 4주 동안 매주 2회 측정하고 다음과 같이 계산하였다. 부피 (mm3) = (a × b2)/2; "a", 가장 큰 직경; "b", 수직 직경
SK-Br3 및 HCC1954 에 대한 xenograft model에서 실시예 53의 우수한 항암 효능이 관찰되었다. SK-Br3 xenograft 모델에서 실시예 53은 10 mg/kg, 20 mg/kg 투여에서 마우스 무게의 변화가 없이 용량의존적으로 항암 효능이 관찰되었고, 모두 dinaciclib 20 mg/kg 투여와 유사한 수준의 항암 효능을 보였다. 무엇보다도 dinaciclib 20 mg/kg투여에서 마우스 몸무게가 줄어드는 독성이 보였으나, 실시예 53의 경우 10 mg/kg, 20 mg/kg 투여에서도 마우스 무게가 vehicle 처리군 대비 유사하게 유지되는 우수함을 보였다(도 6). 또한 HCC1954 xenograft 모델에서 역시 실시예 53은 20 mg/kg, 40 mg/kg 투여에서 용량의존적인 항암 효능을 보였고 모두 dinaciclib 20 mg/kg 보다 우수한 효능을 보였다(도 7).
이상, 본 발명을 바람직한 제조예, 실시예 화합물 및 실험예를 통해 상세히 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예 화합물에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한, 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해하여야 할 것이다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023000930-appb-img-000092
    X, Y, Z 및 W는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
    P는 페닐 또는 N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되며;
    Q는 페닐, N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원의 헤테로사이클로알킬, 또는 N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-6의 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 옥소(=O), -NR1R2, 및 -CONH2 중 하나 이상의 비수소치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 및
    R은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 또는 N, S 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12원의 헤테로사이클로알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    X, Y, Z 및 W 중 하나는 N이고, 나머지는 CH이며,
    P는 페닐 또는 하나 이상의 N을 헤테로원자로 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되고,
    Q는 페닐, N 및 O 중 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 6원의 헤테로사이클로알킬, 또는 하나 이상의 N을 헤테로원자로 포함하는 5 내지 12원의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 옥소(=O), -NR1R2, 및 -CONH2 중 하나 이상의 비수소치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는, 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 및
    R은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬, 또는 하나 이상의 O를 헤테로원자로 포함하는 3 내지 6원의 헤테로사이클로알킬인 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    X, Y, Z 및 W 중 하나는 N이고, 나머지는 CH이며,
    P는 페닐, 피리딘, 피라졸, 퓨란, 싸이오펜, 싸이아졸 또는 인다졸이고, 상기 페닐, 피리딘, 피라졸, 퓨란, 싸이오펜, 싸이아졸 또는 인다졸은 하나 이상의 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 치환되거나 비치환되고,
    Q는 페닐, 피리딘, 피라졸, 트라이아졸, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 싸이아졸, 피리미딘, 모르폴린 또는 피페리딘이고, 여기서 상기 페닐, 피리딘, 피라졸, 트라이아졸, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 싸이아졸, 피리미딘, 모르폴린 또는 피페리딘은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 옥소(=O), -NR1R2, 및 -CONH2 중 하나 이상의 비수소치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 상기 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 또는 하이드록시로 치환되거나 비치환된 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이며; 및
    R은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C3-6의 사이클로알킬 또는 옥세인인 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 Q가 페닐인 경우, 상기 페닐은 하이드록시, -NH2, -NHR3 또는 -CONH2으로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 R3은 C1-3의 하이드록시알킬이며,
    상기 Q가 피리딘, 피라졸, 트라이아졸, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 싸이아졸 또는 피리미딘인 경우, 상기 피리딘, 피라졸, 트라이아졸, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 싸이아졸 또는 피리미딘은 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-3의 알콕시, 할로겐, 옥소(=O), -NH2, -NHR4 및 -CONH2 중 하나 이상의 비수소치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 하이드록시로 치환될 수 있고, 상기 R4는 C1-3의 하이드록시알킬이며,
    상기 Q가 모르폴린 또는 피페리딘인 경우, 상기 모르폴린 또는 피페리딘은 C1-3의 하이드록시알킬로 치환되거나 비치환되는 것인 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 (1) 내지 (64) 중 어느 하나의 화합물인 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    (1) N-([2,3'-bipyridin]-6'-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (2) N-([3,3'-bipyridin]-6-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (3) 9-isopropyl-N-((6'-methyl-[3,3'-bipyridin]-6-yl)methyl)-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine
    (4) N-([3,4'-bipyridin]-6-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (5) 9-isopropyl-N-((2'-methyl-[3,4'-bipyridin]-6-yl)methyl)-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (6) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (7) N-([2,4'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (8) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-phenyl-9H-purin-6-amine,
    (9) 3-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)benzamide,
    (10) 4-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)benzamide,
    (11) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(1H-indol-5-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (12) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(1H-indol-6-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (13) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(1H-indazol-6-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (14) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(1H-indazol-5-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (15) 5-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one,
    (16) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(quinolin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (17) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(6-methylpyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (18) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(6-aminopyridin-3-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (19) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-aminopyridin-4-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (20) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(pyrimidin-5-yl)-9H-purin-6-amine,
    (21) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (22) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(1H-pyrazol-5-yl)-9H-purin-6-amine,
    (23) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(1H-pyrazol-4-yl)-9H-purin-6-amine,
    (24) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(thiazol-5-yl)-9H-purin-6-amine,
    (25) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-aminophenyl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (26) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(3-aminophenyl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (27) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(4-aminophenyl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (28) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(6-fluoropyridin-3-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (29) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-fluoropyridin-4-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (30) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-fluoropyridin-3-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (31) 2-((2-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)phenyl)amino)ethan-1-ol,
    (32) 3-((2-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)phenyl)amino)propan-1-ol,
    (33) 3-((3-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)phenyl)amino)propan-1-ol,
    (34) 3-((4-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)phenyl)amino)propan-1-ol,
    (35) 2-((5-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)pyridin-2-yl)amino)ethan-1-ol,
    (36) 3-((5-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)pyridin-2-yl)amino)propan-1-ol,
    (37) 2-((4-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)pyridin-2-yl)amino)ethan-1-ol,
    (38) 3-((4-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)pyridin-2-yl)amino)propan-1-ol,
    (39) 3-((3-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)pyridin-2-yl)amino)propan-1-ol,
    (40) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(5-amino-3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (41) (1-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methanol,
    (42) 2-(1-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethan-1-ol,
    (43) 3-(6-(([2,3'-bipyridin]-6'-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)phenol,
    (44) N-([2,3'-bipyridin]-6'-ylmethyl)-9-isopropyl-2-(5-methoxypyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (45) N-([2,3'-bipyridin]-6'-ylmethyl)-2-(6-aminopyridin-3-yl)-9-isopropyl-9H-purin-6-amine,
    (46) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (47) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-9-cyclopentyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (48) N-([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(pyridin-3-yl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-9H-purin-6-amine,
    (49) 2-(6-aminopyridin-3-yl)-9-ethyl-N-((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-9H-purin-6-amine,
    (50) 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-9-ethyl-N-((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-9H-purin-6-amine,
    (51) 9-ethyl-N-((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)-2-(pyrimidin-5-yl)-9H-purin-6-amine,
    (52) 5-(9-ethyl-6-(((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)amino)-9H-purin-2-yl)-1,3-dihydro-2H-benzo[d]imidazol-2-one,
    (53) N-([2,2'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(6-aminopyridin-3-yl)-9-ethyl-9H-purin-6-amine,
    (54) N-([2,2'-bipyridin]-5-ylmethyl)-2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-9-ethyl-9H-purin-6-amine,
    (55) 9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-N-((6-(thiazol-2-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9H-purin-6-amine,
    (56) N-((6-(1H-pyrazol-4-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (57) N-((6-(1H-indazol-6-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (58) 9-ethyl-N-((6-(furan-3-yl)pyridin-3-yl)methyl)-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (59) N-((6-(1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (60) N-((6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-2-(pyridin-3-yl)-9H-purin-6-amine,
    (61) 2-(6-aminopyridin-3-yl)-N-((6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-9H-purin-6-amine,
    (62) 2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-((6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)-9-ethyl-9H-purin-6-amine,
    (63) (R)-2-(4-(6-(([2,3'-bipyridin]-5-ylmethyl)amino)-9-isopropyl-9H-purin-2-yl)morpholin-3-yl)ethan-1-ol,
    (64) (S)-2-(1-(9-isopropyl-6-(((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)amino)-9H-purin-2-yl)piperidin-2-yl)ethan-1-ol, 및
    (64) (S)-2-(1-(9-isopropyl-6-(((2'-methyl-[2,4'-bipyridin]-5-yl)methyl)amino)-9H-purin-2-yl)piperidin-2-yl)ethan-1-ol,
    (65) (S)-2-(1-(6-(((6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)amino)-9-ethyl-9H-purin-2-yl)piperidin-2-yl)ethan-1-ol, 및
    (66) (R)-2-(4-(6-(((6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl)methyl)amino)-9-ethyl-9H-purin-2-yl)morpholin-3-yl)ethan-1-ol.
  6. 화학식 2의 화합물로부터 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    화학식 3의 화합물로부터 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계; 및
    화학식 4의 화합물로부터 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것인, 화학식 1의 화합물의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2023000930-appb-img-000093
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2023000930-appb-img-000094
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2023000930-appb-img-000095
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023000930-appb-img-000096
    상기 식에서, Hal은 이탈기인 할로겐이고, X, Y, Z, W, P, Q, 및 R은 각각 제 1 항에서 정의한 것과 동일하다.
  7. 유효성분으로 제 1 항의 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    화학식 1의 화합물은 HER2(Human epidermal growth factor receptor 2)를 억제하는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 암은 결장직장암, 위암, 폐암, 담도암, 방광암, 식도암, 흑색종, 난소암, 간암, 전립선암, 췌장암, 대장암, 두경부암, 자궁암, 유방암, 및 경부암으로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상인, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제 1항의 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법.
  11. 암 예방 또는 치료에 사용하기 위한 제1항의 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  12. 암 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항의 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
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