WO2023121054A1 - 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제 - Google Patents

프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제 Download PDF

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oral
composite tablet
proton pump
antacid
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탁진욱
김영일
권택관
임호택
김용일
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한미약품 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a method for manufacturing a composite tablet for oral use containing a proton pump inhibitor and an antacid, and to a composite tablet for oral use prepared thereby, and more specifically, to a method for manufacturing a composite tablet for oral use with excellent stability and high productivity. it's about
  • Gastrointestinal diseases such as peptic ulcer and gastroesophageal reflux disease occur when factors that attack the mucous membranes of the esophagus, stomach, and duodenum are more dominant than those that protect them. need.
  • Proton pump inhibitors inhibit the production of hydrochloric acid by inhibiting the proton pump (H + /K + -ATPase) of parietal cells and weaken the strength of acid in the digestive tract. It shows its efficacy in diseases, pharyngeal reflux disease or peptic ulcer disease.
  • benzimidazole-based compounds or salts thereof are used as a peptic ulcer treatment having a proton pump inhibitory action, examples thereof include omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, pantoprazole, esomeprazole, and the like.
  • such a proton pump inhibitor has a problem in that it is easily decomposed or transformed under acidic conditions.
  • esomeprazole is easily decomposed by acid and is also affected by moisture, heat, organic solvents and light, and accordingly, formulation stability and dissolution rate are likely to be lowered.
  • a method of stabilizing them by coating them with an enteric polymer or using them in combination with an antacid has been considered.
  • proton pump inhibitors coated with enteric polymers generally have weak buffering power and are very vulnerable to impact, so they are easily disintegrated during the manufacturing process, and when the coating layer is lost, they are easily exposed to an acidic environment and cannot prevent degradation, and the drug effect There is a problem that delays.
  • An object of the present invention is to stably secure the tableting properties of each layer including a proton pump inhibitor and an antacid without deteriorating the chemical stability of the different active ingredients in preparing an oral complex tablet containing a proton pump inhibitor and an antacid as active ingredients. It is to provide a method for manufacturing a composite tablet for oral use that can mass-produce a composite tablet for oral use having a two-layer structure.
  • another object of the present invention is to provide a composite tablet for oral use containing a proton pump inhibitor and an antacid that is prepared according to the above manufacturing method and has excellent stability and productivity.
  • the present invention comprises the steps of (1) preparing a first granulate by dry granulating a mixture containing a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an excipient;
  • a main pressure of 25 to 35 kN is applied to provide a method for producing an oral composite tablet comprising the step of secondary tableting of the upper layer.
  • the present invention is prepared according to the manufacturing method of the oral composite tablet of the present invention, comprising an upper layer containing a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a lower layer containing an antacid as an active ingredient. It provides a combination tablet for oral use.
  • the manufacturing method of the oral composite tablet of the present invention is a two-layer tablet comprising an upper layer containing a proton pump inhibitor and a lower layer containing an antacid, and the tableting pressure suitable for the physicochemical properties of the excipients included in each of the upper and lower layers is applied to the upper layer.
  • the tableting pressure suitable for the physicochemical properties of the excipients included in each of the upper and lower layers is applied to the upper layer.
  • Example 1 is a photograph of the appearance during tableting of the oral composite tablets prepared in Example 3 and Comparative Example 2 ((a): Example 3, (b): Comparative Example 2).
  • Figure 2 is a photograph taken during tableting of the oral composite tablet prepared in Example 6 and Comparative Example 6 ((a): Example 6, (b): Comparative Example 6).
  • Figure 3 is a photograph taken during coating of the composite tablet for oral use prepared in Example 6 and Comparative Example 6 ((a): Example 6 at the end of the coating, (b): Comparative Example 6 at the beginning of the coating, (c): Comparative Example 6) when coating is complete.
  • Figure 4 is a photograph taken of the fracture properties during hardness measurement of the oral composite tablet prepared in Example 6 and Comparative Example 6 ((a): Example 6, (b): Comparative Example 6).
  • Figure 6 is a graph showing the esomeprazole dissolution rate (%) according to the dissolution time for the oral composite preparations prepared in Examples 4 to 7.
  • Figure 7 is a graph showing the dissolution rate (%) of magnesium hydroxide according to the dissolution time for the oral composite preparations prepared in Examples 4 to 7.
  • the present invention relates to a method for preparing an oral complex tablet containing a proton pump inhibitor and an antacid, and specifically,
  • the lower layer (referred to as the second layer in the present invention) containing the antacid is disintegrated to adjust the pH state, thereby reducing the content of the upper layer (referred to as the first layer in the present invention). Since it has a property of preventing the degradation of the proton pump inhibitor, the physicochemical properties of the excipients used in the upper layer and the lower layer are completely different. Accordingly, since the degree of compression of the first and second granules used in each layer, that is, tableting properties, are different from each other under the same external pressure, the stability of properties of the finally manufactured two-layer tablet may vary greatly.
  • the oral composite tablet according to the present invention in the form of a double-layer tablet is capable of causing capping, laminating, and cracking between layers. It is easy to cause problems such as poor compression and wear and tear on the back. Specifically, capping is a phenomenon in which the upper surface of the composite tablet is peeled off in a hat shape when the composite tablet is discharged from a punch, and laminating is a phenomenon in which the capping is severe and the composite tablet is peeled off in layers on the side surface rather than the upper surface.
  • the physicochemical properties of the excipients included in each of the upper and lower layers are suitable for tableting so that a two-layer tablet structure for oral use having appropriate hardness without problems in tableting or wear and tear can be manufactured.
  • Static pressure was set to a specific range. In the case of the manufacturing method according to the present invention, it does not affect the pharmacological effect of the active ingredient, has an excellent property stability improvement effect, and can secure high productivity as the introduction of the actual process is easy.
  • step (1) is a step of preparing a first granulate by dry granulating a mixture containing a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an excipient.
  • the proton pump inhibitor refers to all drugs having pharmacological activity as inhibitors (inhibitors) of the proton pump (H + /K + -ATPase), salts and esters of known proton pump inhibitor drugs. , amides, enantiomers, isomers, tautomers, prodrugs, derivatives, and the like.
  • the final stage of gastric acid secretion in the body is the release of the proton pump (H + /K + -ATPase) into the gastric tract and the import of K ions into the gastrointestinal tract, and proton pump inhibitors strongly suppress gastric acid secretion by inhibiting this pump.
  • the proton pump inhibitor may include at least one selected from the group consisting of esomeprazole, omeprazole, lansoprazole, rabeprazole, and pantoprazole. In one embodiment, the proton pump inhibitor may be esomeprazole.
  • the esomeprazole ((S)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-3H-benzoimidazole) is omeprazole.
  • the (S)-enzymatic isomer known to have excellent safety and efficacy is referred to.
  • Lansoprazole (2- ⁇ [3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methanesulfinyl ⁇ -1H-1,3-benzodiazole) is It is marketed under the product name Lanston.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the proton pump inhibitor is any pharmaceutically acceptable salt commonly used in the art, and examples thereof include magnesium (Mg) salt, strontium (Sr) salt, lithium salt, Metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt or ammonium salt may be used, but are not limited thereto.
  • the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in the form of an anhydrate or a hydrate, such as a monohydrate, dihydrate, or trihydrate.
  • the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be esomeprazole magnesium salt or lansoprazole.
  • the proton pump inhibitor may be esomeprazole magnesium trihydrate.
  • the excipient may include at least one selected from the group consisting of a diluent, a disintegrant, a binder, and a lubricant.
  • the diluent refers to a substance that serves to increase the volume of the formulation.
  • the diluent may be at least one selected from the group consisting of anhydrous dicalcium phosphate, D-mannitol, starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), microcrystalline cellulose, sucrose, sorbitol, xylitol, and glucose
  • L-HPC low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • microcrystalline cellulose sucrose
  • sorbitol sorbitol
  • xylitol xylitol
  • glucose glucose
  • the lubricant improves the flowability of the powder particles to increase the fillability of the die, which is the lower part of the tablet press, and reduces the friction between the powder particles and between the powder particles and the punch-die, which is the upper part of the tablet press. It refers to a substance that facilitates the extrusion and ejection of tablets.
  • the lubricant is calcium stearate, colloidal silicon dioxide (fumed silica, Aerosil), glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, stearate It may be at least one selected from the group consisting of zinc acid, stearic acid, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, talc, corn starch and carnauba wax, but is not limited thereto.
  • the disintegrant refers to a substance that promotes disintegration of a formulation by absorbing moisture, and may be used to improve dissolution of an active ingredient.
  • the disintegrant is crospovidone, cross-linked carboxymethylcellulose sodium (Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, or croscarmellose sodium), corn starch, carboxymethylcellulose calcium, sodium starch glycolate, low-substituted It may be at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose (L-HPC), polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, alginic acid and sodium alginate, but is not limited thereto.
  • L-HPC hydroxypropyl cellulose
  • polyvinylpyrrolidone pregelatinized starch
  • alginic acid and sodium alginate but is not limited thereto.
  • the binder refers to a substance used to induce adhesion of powder particles in a formulation.
  • the binder is composed of sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, gelatin, pregelatinized starch and povidone. It may be one or more selected from the group, but is not limited thereto.
  • the mixture in step (1) consists of anhydrous dicalcium phosphate, mannitol, hydroxypropyl cellulose, sodium stearyl fumarate, microcrystalline cellulose, starch, crospovidone, cross-linked sodium carboxymethylcellulose and magnesium stearylate. At least one selected from the group may be included as an excipient.
  • Dry granulation in step (1) may be performed according to a conventional dry granulation method known in the art.
  • the dry granulation is performed by using a roller compactor to form a mixture containing a binder, a lubricant and a disintegrant as excipients together with a proton pump inhibitor as an active ingredient to form a first granulate can be manufactured.
  • step (2) is a step of preparing second granules by dry granulating a mixture containing an antacid and an excipient.
  • the antacid or antacid agent refers to a compound capable of relieving the typical heartburn feeling (or pyrosis) of acid hypersecretion.
  • antacids refer to drugs that act both directly by buffering the pH of gastric mucosa, i.e., by buffering the pH of the gastric mucosa, or indirectly by inhibiting acid secretion from the stomach, for example.
  • antacids include substances that reduce all of the above-reported symptoms either indirectly by inhibition of acid secretion at the gastric level, or directly by virtue of their neutralizing effect on gastric acidity.
  • the antacid may be at least one selected from the group consisting of magnesium hydroxide, magnesium oxide, sodium bicarbonate and potassium carbonate, and in one embodiment, the antacid may contain at least one selected from the group consisting of magnesium hydroxide and magnesium oxide.
  • the antacid may contain at least one selected from the group consisting of magnesium hydroxide and magnesium oxide.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the above antacid is any pharmaceutically acceptable salt commonly used in the art, for example, magnesium (Mg) salt, strontium (Sr) salt, lithium salt, sodium salt. , potassium salts, metal salts such as calcium salts or ammonium salts may be used, but are not limited thereto.
  • the antacid or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used in the form of an anhydride or a hydrate, such as a monohydrate, dihydrate, or trihydrate.
  • the excipient may include one or more selected from the group consisting of a diluent, a disintegrant, a glidant, and a lubricant.
  • the diluent is 1 selected from the group consisting of calcium hydrogen phosphate, anhydrous dicalcium phosphate, calcium carbonate, D-mannitol, starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC), microcrystalline cellulose, sucrose, sorbitol, xylitol and glucose It may be more than one species, but is not limited thereto.
  • the lubricant is calcium stearate, colloidal silicon dioxide (fumed silica, Aerosil), glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, stearate It may be at least one selected from the group consisting of acid, hardened vegetable oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, talc, corn starch and carnauba wax, but is not limited thereto.
  • the disintegrant is crospovidone, cross-linked carboxymethylcellulose sodium (Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, or croscarmellose sodium), corn starch, carboxymethylcellulose calcium, sodium starch glycolate, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC), polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, alginic acid, and sodium alginate, but may be one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the fluidizing agent refers to an active ingredient, an excipient, or a component that improves the flow characteristics of the mixture included in the mixture in step (2), and may be included to maximize the effect without affecting other components.
  • the glidant may be at least one selected from the group consisting of silicon dioxide, colloidal silicon dioxide, talc, and mixtures thereof, but is not limited thereto.
  • the mixture in step (2) is anhydrous dicalcium phosphate, mannitol, hydroxypropyl cellulose, sodium stearyl fumarate, colloidal silicon dioxide, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, crospovidone, cross-linked carboxymethylcellulose sodium And at least one selected from the group consisting of magnesium stearylate may be included as an excipient.
  • Dry granulation in step (2) is the same as described in step (1).
  • a mixture containing an active ingredient, an antacid, and a lubricant and a disintegrant as excipients may be prepared into second granules using a roller compactor.
  • step (3) is a step of first tableting the lower layer (second layer) by applying a preload of 1 kN or less after filling the container with the second granulated material using a double-layer tablet press.
  • the lower layer should have sufficient hardness and rapid disintegration. Therefore, in the present invention, after filling the container with the second granulated material, a lower layer having appropriate hardness and fast disintegration characteristics can be formed by compressing into a tablet by applying a preload of 1 kN or less.
  • the preload in step (3) may be 0.1 to 1 kN. If the preload in step (3) is less than 0.1 kN, the hardness is insufficient and air in the filled second granules may not be sufficiently removed, causing capping. Conversely, if the preload in step (3) exceeds 1 kN, the interlayer bonding strength of the upper and lower layers may decrease, resulting in interlayer cracks or layer separation.
  • the tableting process in the step (3) may be performed based on a conventional double-layer tablet type oral composite tablet manufacturing process performed in the art.
  • step (4) is a step of secondary tableting of the upper layer by applying a main pressure of 25 to 35 kN after filling the first granular material on the lower layer.
  • the oral composite tablet of the present invention having a two-layer tablet structure, properties such as difficulty in tableting and poor wear due to differences in tableting properties caused by different physicochemical properties of excipients included in each layer. Stability issues arise.
  • the first granule is filled on the lower layer, and then the main pressure is applied in the range of 25 to 35 kN to obtain a double-layered tablet for oral use. It was intended to improve stability and productivity by improving tableting failure and wear and tear of complex tablets.
  • the main pressure in step (4) may be 25 to 35 kN or 28 to 35 kN.
  • the main pressure in step (4) is less than 25 kN, the hardness of the composite tablet is low, resulting in severe edge wear.
  • the main pressure in step (4) exceeds 35 kN, the bonding force between layers may be reduced, causing layer separation, and tableting failure may occur.
  • the tableting process in the step (4) may be performed based on a conventional double-layer tablet type oral composite tablet manufacturing process performed in the art.
  • the manufacturing method of the oral composite tablet according to the present invention may further include the steps of coating, screening and packaging the oral composite tablet obtained through the steps (1) to (4).
  • the preload of the second granular material during tableting of the lower layer is 1 kN or less, and the main pressure of the first granule material during tableting of the upper layer is 25 to 35 kN
  • the first granule containing the proton pump inhibitor is used as an upper layer (first layer)
  • the second granule containing the antacid is used as a lower layer (first layer).
  • the oral composite tablet prepared according to the manufacturing method of the present invention has the advantage of satisfying tablet stability because the active ingredient contained in the upper and lower layers exhibits a desired dissolution rate and has stable hardness as a two-layer tablet. there is.
  • the present invention relates to a composite tablet for oral use comprising a proton pump inhibitor and an antacid prepared from the above-described manufacturing method, specifically,
  • An upper layer (first layer) containing a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • a lower layer (second layer) containing an antacid as an active ingredient.
  • the oral composite tablet is to be manufactured by the above-described manufacturing method, the details of the upper layer and the lower layer included in the oral composite tablet can be applied as is the description of the manufacturing method of the oral composite tablet according to the present invention.
  • any pharmaceutical additive commonly used in the art may be included in an appropriate amount.
  • one or more additives selected from the group consisting of surfactants, antioxidants, preservatives, stabilizers, flavoring agents, colorants, solubilizers, pH adjusting agents, coating agents, and any combination thereof may be further included, It is not limited to this.
  • the coating agent may be at least one selected from the group consisting of polyvinyl alcohol (PVA), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) and hydroxypropylcellulose (HPC), but is not limited thereto.
  • PVA polyvinyl alcohol
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • the oral composite tablet may be a multi-layered tablet such as a double-layered tablet or a three-layered tablet.
  • the oral composite tablet may be a two-layer tablet, in which case the upper layer (first layer) containing a proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant as an active ingredient and an antacid as an active ingredient It may consist of a lower layer (second layer) containing a disintegrant.
  • the oral composite tablet of the present invention is prepared as a two-layer tablet according to the above-described manufacturing method, so that the active ingredient contained in the upper and lower layers exhibits a desired dissolution rate and has stable hardness as a two-layer tablet.
  • the composite tablet for oral use may have a hardness of 12.8 to 15.5 kp.
  • the complex tablet for oral use of the present invention may be a multi-layered tablet, for example, a two-layered tablet, and the proton pump inhibitor and the antacid present in different layers may exhibit time-dependent release in each layer.
  • the antacid present in the lower layer is first released to increase the pH in the stomach, and then the proton pump inhibitor present in the upper layer is released to neutralize the acidic environment in the stomach, and the proton pump inhibitor by gastric acid degradation can be prevented.
  • the oral complex tablet contains a proton pump inhibitor and an antacid as active ingredients, and unlike commercially available enteric preparations, the antacid quickly neutralizes gastric acid without enteric coating to prevent the decomposition of the proton pump inhibitor, and the proton pump inhibitor rapidly in the body Dissolution and absorption do not delay the expression of the drug.
  • the oral composite tablet prevents disassembly of the proton pump inhibitor in the stomach according to the time difference release of the proton pump inhibitor and the antacid, improves stability, and provides a pharmaceutical combination preparation that exhibits an optimal drug release pattern.
  • the total related substance content of the proton pump inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof in the combination preparation is 2.0% by weight or less based on the total weight of the proton pump inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the total related substance content may be measured after 1 week, 2 weeks, and 4 weeks of storage in a chamber under severe stability conditions at 60 °C.
  • the oral composite tablet is mixed with 75 ml of 0.1N HCl and 225 ml of purified water at a rotation rate of 75 rpm and 37 ⁇ 0.5 ° C. according to the second method paddle method of the dissolution test item of the United States Pharmacopoeia (USP) When tested in a liquid, it may have a proton pump inhibitor dissolution rate of 10% or more and 50% or less for 10 minutes and at the same time have an antacid dissolution rate of 70% or more.
  • USP United States Pharmacopoeia
  • oral composite tablets containing a proton pump inhibitor in the upper layer (first layer) and an antacid in the lower layer (second layer) were prepared.
  • esomeprazole magnesium trihydrate, microcrystalline cellulose, crospovidone, hydroxypropyl cellulose, and sodium stearyl fumarate were mixed for 30 minutes.
  • the prepared mixture was prepared into flakes using a roller compactor under conditions of a roller speed of 25 rpm, hydraulic pressure of 2 MPa, and roller gap of 2.5 mm, and then sieved through a sieve having a sieve size of 1.0 mm. Dry granules were prepared.
  • Sodium stearyl fumarate as a lubricant was mixed with the prepared dry granules for 5 minutes to prepare a first granulate for forming an upper layer (first layer).
  • Magnesium hydroxide was mixed with microcrystalline cellulose and crospovidone for 24 minutes.
  • the prepared mixture was prepared into flakes using a roller compactor under conditions of a roller speed of 25 rpm, oil pressure of 2 MPa, and roller gap of 2.5 mm, and then sieved through a sieve having a size of 2.0 mm.
  • Dry granules were prepared.
  • Colloidal silicon dioxide was added as a lubricant to the prepared dry granules, sieved through a sieve with a sieve size of 0.8 mm, mixed for 24 minutes, and mixed with sodium stearyl fumarate as a lubricant for 6 minutes to form a lower layer (second layer).
  • a second granulate was prepared.
  • the upper layer is secondarily tableted by applying the main pressure described in Tables 1 and 2 below, Skin coating was performed.
  • tableting was performed with a two-layer tablet press at a tableting speed of 10 rpm, a lower layer supply speed of 100 rpm, and an upper layer supply speed of 100 rpm, and coating was set at a rotation speed of 2 rpm, an air supply temperature of 53 ° C, and an exhaust temperature of 40 ° C. .
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 upper floor (1st floor) esomeprazole magnesium trihydrate 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5 microcrystalline cellulose 227.5 227.5 227.5 227.5 227.5 227.5 Hydroxypropyl Cellulose 32.0 32.0 32.0 32.0 32.0 32.0 32.0 crospovidone 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 Sodium stearyl fumarate 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 upper layer total 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 lower floor (2nd floor) magnesium hydroxide 350.0 350.0 350.0 350.0 350.0 350.0 350.0 microcrystalline cellulose 135.0 135.0 135.0 135.0 135.0 135.0 135.0 135.0 135.0 crospovidone 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 colloidal silicon dioxide 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 Sodium stearyl fuma
  • Hardness was measured using a tablet hardness tester (ERWEKA GmBH Tablet hardness tester), and property defects were measured by randomly selecting 20 tablets in the tableting and coating process. , A total of 100 revolutions were set to one cycle and measured, and the wear and tear was also calculated as the difference in mass before and after measurement.
  • the 1-time wear is used as an evaluation item to confirm tableting failure in the tableting process
  • the 4-time wear is used as an evaluation item to secure the stability of tablet properties in the coating machine. It will be.
  • the evaluation standard for the degree of wear and tear for the first time is within 0.5%
  • the evaluation standard for the degree of wear and tear for the fourth time is within 2.0%.
  • Hardness, poor quality, and wear and tear were evaluated in the same manner as in Experimental Example 1, and the tablet drop test was carried out when the bottles were dropped 10 times horizontally and vertically, each packed in 30T HDPE bottles, from a height of 1.5 m. The number of tablets was determined.
  • the total related substance contents of the oral composite tablets of Examples 4 to 7 were measured. Specifically, the oral composite tablets prepared in Examples 4 to 7 were packed in HDPE bottles and stored in a chamber under severe stability conditions at 60 ° C. at 0 weeks (initial), 1 week, 2 weeks and 4 weeks According to the following analysis conditions, the content of total related substances generated from each oral composite tablet was measured, and the results are shown in FIG. 5.
  • Phosphate buffer solution (pH 7.6) in the mobile phase A and mobile phase B was prepared by mixing 5.2 ml of 1.0 mol/L sodium dihydrogen phosphate and 63.0 ml of 0.5 mol/L disodium hydrogen phosphate, and then adding water to make 1 L.
  • UV absorbance photometer (measurement wavelength 302 nm)
  • the oral composite tablets prepared in Examples 4 to 7 satisfied the total related substance content of each oral composite tablet of 2.0% or less set as the standard until 4 weeks, and the stability I could see this excellence.
  • Test apparatus USP dissolution test item 2 paddle method, 75 rpm
  • Test method After adding 2 tablets (80 mg as esomeprazole) to the eluate, the eluate collected hourly was passed through a 0.45 ⁇ m membrane filter, and immediately mixed with 0.25 M NaOH at a ratio of 5: 1 to obtain a sample solution.
  • Phosphate buffer solution pH 7.3 was made by mixing 10.5 ml of 1 mol/L sodium hydrogen phosphate and 60.0 ml of 0.5 mol/L sodium hydrogen phosphate, and adding water to make 1 L.
  • the mixture of 0.1 N HCl, which is the elution solution, and purified water is 0.1 N HCl, which is gastric juice and purified water that exist in the stomach.
  • the purpose of this study was to determine the degree of degradation of esomeprazole, a proton pump inhibitor, and the antacid power of antacids.
  • Test apparatus USP dissolution test item 2 paddle method, 75 rpm
  • Test method 2 tablets (80 mg as esomeprazole) were added to the elution solution and tested.
  • Lamp Magnesium hollow cathode lamp

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Abstract

본 발명은 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제에 관한 것으로, 보다 구체적으로 성상 안정성이 우수하면서도 생산성이 높은 경구용 복합정제의 제조방법에 관한 것이다.

Description

프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제
본 출원은 2021년 12월 24일자 한국 특허 출원 제10-2021-0186751호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함한다.
본 발명은 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법 및 이에 의해 제조된 경구용 복합정제에 관한 것으로, 보다 구체적으로 성상 안정성이 우수하면서도 생산성이 높은 경구용 복합정제의 제조방법에 관한 것이다.
소화성 궤양과 위·식도 역류질환과 같은 소화기관 질환은 식도, 위 그리고 십이지장의 점막을 방어하는 요인보다 공격하는 요인이 우세할 경우 발생하며, 위산 공격으로부터 소화기관 질환을 보호하기 위해 신속한 위산 억제가 필요하다.
프로톤 펌프 저해제는 위벽세포(parietal cell)의 양성자 펌프(H+/K+-ATPase)를 억제하여 염산의 생성을 억제하고 소화기관 내의 산성의 강도를 약화시키는 약물로서, 소화불량, 위·식도 역류질환, 인·후두 역류질환 또는 소화성 궤양 질환 등에서 그 약효를 나타낸다. 특히 벤즈이미다졸계 화합물 또는 그 염은 프로톤 펌프 저해 작용을 가진 소화성 궤양 치료제로 사용되고 있는데, 이의 예로는 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸, 에스오메프라졸 등을 들 수 있다.
그런데, 이와 같은 프로톤 펌프 저해제는 산성 조건에서 분해되거나 변형되기 쉬운 문제점이 있다. 예를 들어, 에스오메프라졸은 산 분해되기 쉬우며, 수분, 열, 유기용매 및 빛에 의해서도 영향을 받고, 이에 따라 제제 안정성 및 용출율이 저하되기 쉽다. 이러한 프로톤 펌프 저해제의 내산성을 확보하기 위해 장용성 고분자를 코팅하여 안정화하거나 제산제와 복합하여 사용하는 방법이 고려되고 있다. 그러나, 프로톤 펌프 저해제를 제산제과 단순 혼합하여 단일정제 형태로 제조할 경우 프로톤 펌프 저해제가 산성 환경에 직접 노출됨에 따라 산에 의해 약물이 모두 변성되기 때문에 충분한 약리활성이 나타나지 않아 생체 이용률이 저하되거나 유연물질이 급격히 상승하여 체내에서 독성 등의 부작용이 발생할 수 있다. 한편, 장용성 고분자로 코팅된 프로톤 펌프 저해제의 경우 일반적으로 완충력이 약해 충격에 매우 취약하여 제조 공정 중에 쉽게 붕괴될 뿐만 아니라 코팅층이 손실될 경우 산성 환경에 쉽게 노출되어 분해를 방지할 수 없으며, 약효 발현을 지연시키는 문제점이 있다.
이에 프로톤 펌프 저해제의 산 안정성을 개선하고 각각의 성분들의 용출율을 확보하기 위해 프로톤 펌프 저해제와 제산제를 서로 다른 층으로 분리한 이층정 구조의 복합제제가 고려되고 있다. 이 경우 제산제가 붕해되어 위 내 pH를 조절하여 프로톤 펌프 저해제의 분해를 막는 이층정 제형의 특성상, 상/하부층 각 층에 사용되는 부형제의 성질이 상이하므로 이층정 형태의 복합제제의 성상 안정성 확보가 중요하다. 그러나, 각 층에 사용되는 부형제의 물성 차이로 인해 이층구조의 복합제제의 타정 장애 및 마손도 불량 등의 문제점이 발생하여 생산성이 좋지 못한 문제가 있다. 따라서, 정제의 성상이 안정하면서도 대량 생산이 가능한 이층정 형태의 경구용 복합정제의 제조기술의 개발이 요구된다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
대한민국 공개특허 제2008-0005575호(2008.01.14), 안정화 조성물
본 발명의 목적은 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 유효 성분으로 포함하는 경구용 복합정제를 제조함에 있어서, 서로 다른 유효 성분의 화학적 안정성이 저하되지 않으면서 이를 포함하는 각각의 층의 타정성을 안정적으로 확보할 수 있는 이층구조의 경구용 복합정제를 대량 생산할 수 있는 경구용 복합정제의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법에 따라 제조되어 성상 안정성 및 생산성이 우수한 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해,
본 발명은 (1) 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 혼합물을 건식 과립화하여 제1 과립물을 제조하는 단계;
(2) 제산제 및 부형제를 포함하는 혼합물을 건식 과립화하여 제2 과립물을 제조하는 단계;
(3) 이층정 타정기를 사용하여 상기 제2 과립물을 용기에 충진시킨 후 1 kN 이하의 예압을 가하여 하부층을 1차 타정하는 단계 및
(4) 상기 제1 과립물을 상기 하부층 상에 충진시킨 후 25 내지 35 kN의 본압을 가하여 상부층을 2차 타정하는 단계를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 경구용 복합정제의 제조방법에 따라 제조되어, 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상부층 및 유효 성분으로서 제산제를 포함하는 하부층을 포함하는 경구용 복합정제를 제공한다.
본 발명의 경구용 복합정제의 제조방법은 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 상부층 및 제산제를 포함하는 하부층을 포함하는 이층정제에 있어서, 상부층과 하부층 각각에 포함되는 부형제의 물리화학적 특성에 적합한 타정압을 상부층과 하부층에 가함으로써 타정 장애나 마손도 불량이 발생하지 않아 성상 안정성을 확보할 수 있고, 생산성이 우수한 효과가 있다.
도 1은 실시예 3 및 비교예 2에서 제조한 경구용 복합정제의 타정 시 성상을 촬영한 사진이다((a): 실시예 3, (b): 비교예 2).
도 2는 실시예 6 및 비교예 6에서 제조한 경구용 복합정제의 타정 시 성상을 촬영한 사진이다((a): 실시예 6, (b): 비교예 6).
도 3은 실시예 6 및 비교예 6에서 제조한 경구용 복합정제의 코팅 시 성상을 촬영한 사진이다((a): 코팅 완료 시의 실시예 6, (b): 코팅 초반의 비교예 6, (c): 코팅 완료 시의 비교예 6).
도 4는 실시예 6 및 비교예 6에서 제조한 경구용 복합정제의 경도 측정 시 파손 성상을 촬영한 사진이다((a): 실시예 6, (b): 비교예 6).
도 5는 실시예 4 내지 7에서 제조한 복합제제에 대한 가혹시험에 따른 총 유연물질 함량(%)을 나타내는 그래프이다.
도 6은 실시예 4 내지 7에서 제조한 경구용 복합제제에 대한 용출시간에 따른 에스오메프라졸 용출율(%)을 나타내는 그래프이다.
도 7은 실시예 4 내지 7에서 제조한 경구용 복합제제에 대한 용출시간에 따른 수산화마그네슘 용출율(%)을 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
본 발명에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 발명에서, ‘포함하다’ 또는 ‘가지다’등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법에 관한 것으로, 구체적으로,
(1) 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 혼합물을 건식 과립화하여 제1 과립물을 제조하는 단계;
(2) 제산제 및 부형제를 포함하는 혼합물을 건식 과립화하여 제2 과립물을 제조하는 단계;
(3) 이층정 타정기를 사용하여 상기 제2 과립물을 용기에 충진시킨 후 1 kN 이하의 예압을 가하여 하부층을 1차 타정하는 단계 및
(4) 상기 제1 과립물을 상기 하부층 상에 충진시킨 후 25 내지 35 kN의 본압을 가하여 상부층을 2차 타정하는 단계를 포함한다.
특히, 본 발명에 따른 경구용 복합정제는 제산제를 포함하는 하부층(본 발명에서는 제2층이라고 지칭됨)이 붕해되어 pH 상태를 조절함으로써 상부층(본 발명에서는 제1층이라고 지칭됨)에 포함된 프로톤 펌프 저해제의 분해를 막는 특성을 가지므로, 상기 상부층과 하부층에 사용되는 부형제의 물리화학적 특성도 완전히 상이하다. 이에 따라 각 층에 사용되는 제1 및 제2 과립물은 동일한 외부 압력에 대해서 압축되는 정도, 즉 타정성이 서로 다르기 때문에 최종 제조되는 이층정제의 성상 안정성이 크게 달라질 수 있다. 그러므로, 각각의 과립물에 포함되는 부형제의 성질에 적절한 타정압 설정이 이루어지지 않을 경우 이층정 형태의 본 발명에 따른 경구용 복합정제는 캐핑(capping), 라미네이팅(laminating), 층간 균열(crack) 등의 타정 장애와 마손도 불량 문제가 발생하기 쉽다. 구체적으로, 캐핑은 복합정제가 펀치로부터 배출 시 복합정제 윗면이 모자 모양으로 박리되는 현상이고, 라미네이팅은 캐핑이 심해져 복합정제 윗면이 아닌 측면으로 층상으로 박리되는 현상이다. 따라서, 본 발명에서는 상부층과 하부층 각각에 포함되는 부형제의 물리화학적 특성에 적합하여 타정 장애나 마손도 불량 없이 적절한 경도를 갖는 이층정 구조의 경구용 복합정제를 제조할 수 있도록 각 층의 타정 시 타정압을 특정 범위로 설정하였다. 본 발명에 따른 제조방법의 경우 유효 성분의 약리 효과에 영향을 주지 않을 뿐만 아니라 성상 안정성 개선 효과가 우수하며, 실제 공정의 도입이 용이함에 따라 높은 생산성을 확보할 수 있다.
이하, 상기 경구용 복합정제의 제조방법에 대해서 각 단계별로 상세히 설명한다.
먼저, 상기 (1)단계는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 혼합물을 건식 과립화하여 제1 과립물을 제조하는 단계이다.
상기 프로톤 펌프 저해제(proton　pump　inhibitor; PPI)는 양성자 펌프(H+/K+-ATPase)의 저해제(억제제)로서 약리 활성을 보유하는 모든 약물을 의미하며, 공지의 프로톤 펌프 저해 약물의 염, 에스테르, 아미드, 거울상 이성질체, 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물, 유도체 등의 형태를 포함한다. 체내 위산 분비의 최종단계는 양성자 펌프(H+/K+-ATPase)의 위관강 내로의 방출과 위관강 내의 K이온 이입이며, 프로톤 펌프　저해제는 이 펌프를 저해하여 위산분비를 강력히 억제한다. 상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸일 수 있다.
상기 에스오메프라졸(esomeprazole, (S)-5-메톡시-2-[(4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸설피닐]-3H-벤조이미다졸)은 오메프라졸(Omeprazole)의 2개의 광학이성질체 중에서, 안전성 및 유효성이 우수한 것으로 알려진 (S)-광학이성질체를 말한다. 란소프라졸은(lansoprazole, 2-{[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메탄설피닐}-1H-1,3-벤조디아졸)은 란스톤이라는 제품명으로 시판되고 있다.
상기 프로톤 펌프 저해제의 약학적으로 허용가능한 염은, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약학적으로 허용되는 염이며, 예를 들어 마그네슘(Mg)염, 스트론튬(Sr)염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염등의 금속염 또는 암모늄염이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 무수물 또는 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물의 형태로 이용될 수 있다. 예를 들어, 상기 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 에스오메프라졸 마그네슘염 또는 란소프라졸일 수 있다. 예를 들어, 상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물일 수 있다.
상기 부형제는 희석제, 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 희석제는 제제의 부피를 증가시키는 역할을 하는 물질을 말한다. 예를 들어, 상기 희석제는 무수인산이칼슘, D-만니톨, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨 및 글루코스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 분말 입자의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분말 입자 상호간 및 분말 입자와 타정기의 상부인 펀치(punch)-다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압출 및 방출을 용이하게 하는 물질을 말한다. 예를 들어, 상기 활택제는 스테아르산칼슘, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, Aerosil), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크, 옥수수 전분 및 카나우바왁스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하는 물질을 말하며, 유효 성분의 용출을 향상시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 붕해제는 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, 또는 크로스카멜로스 나트륨), 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 알긴산 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 제제 내 분말 입자의 접착을 유발하는데 사용되는 물질을 말한다. 예를 들어, 상기 결합제는 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 프리젤라틴화 전분 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 (1)단계의 혼합물은 무수인산이칼슘, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 미결정 셀룰로오스, 전분, 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 스테아릴산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 부형제로 포함할 수 있다.
상기 (1)단계의 건식 과립화는 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 건식 과립 제법에 따라 수행될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 (1)단계에서 건식 과립화는 유효 성분인 프로톤 펌프 저해제와 함께 부형제로서 결합제, 활택제 및 붕해제를 포함하는 혼합물을 롤러 압착기(roller compactor)를 이용하여 제1 과립물을 제조할 수 있다.
다음으로, 상기 (2)단계는 제산제 및 부형제를 포함하는 혼합물을 건식 과립화하여 제2 과립물을 제조하는 단계이다.
상기 제산제(antacid 또는 antacid agent)는 산 과다분비의 전형적인 속쓰림 느낌(또는 가슴앓이(pyrosis))을 경감시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 또한, 제산제는 위산 과다 및 위식도역류, 즉 위 점막의 pH를 완충시킴으로써 모두 직접적으로 작용하거나, 또는 예를 들어 위(stomach)로부터 산 분비를 억제시킴으로써 간접적으로 작용하는 약물을 말한다. 예를 들어, 제산제는 위 수준에서 간접적으로 산 분비의 억제에 의하거나, 위 산도의 중화 효과 덕분에 상기 보고된 증상 모두를 직접적으로 감소시키는 물질을 포함한다. 상기 제산제는 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 일 구체예에서, 상기 제산제는 수산화마그네슘 및 산화마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 제산제의 약학적으로 허용가능한 염은, 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약학적으로 허용되는 염이며, 예를 들어 마그네슘(Mg)염, 스트론튬(Sr)염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염등의 금속염 또는 암모늄염이 사용될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 제산제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 무수물 또는 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물의 형태로 이용될 수 있다.
상기 부형제는 희석제, 붕해제, 유동화제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다.
상기 희석제는 인산수소칼슘, 무수인산이칼슘, 탄산칼슘, D-만니톨, 전분, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미결정 셀룰로오스, 수크로오스, 소르비톨, 자일리톨 및 글루코스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 스테아르산칼슘, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, Aerosil), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크, 옥수수 전분 및 카나우바왁스로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(Cross-linked CMC Na, C.CMC Na, 또는 크로스카멜로스 나트륨), 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 전분글리콜산나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 폴리비닐피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 알긴산 및 알긴산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 유동화제는 상기 (2)단계의 혼합물에 포함되는 유효 성분, 부형제 또는 이들 혼합물의 흐름 특성을 개선하는 성분을 말하며, 다른 성분에 영향을 미치지 않으면서 효과를 최대화할 수 있도록 포함될 수 있다. 예를 들어, 상기 유동화제는 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, 상기 (2)단계의 혼합물은 무수인산이칼슘, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 스테아릴산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 부형제로 포함할 수 있다.
상기 (2)단계의 건식 과립화는 상기 (1)단계에서 서술한 바와 같다. 일 구체예에서, 상기 (2)단계에서 건식 과립화는 유효 성분인 제산제와 함께 부형제로서 활택제 및 붕해제를 포함하는 혼합물을 롤러 압착기를 이용하여 제2 과립물을 제조할 수 있다.
다음으로, 상기 (3)단계는 이층정 타정기를 사용하여 상기 제2 과립물을 용기에 충진시킨 후 1 kN 이하의 예압을 가하여 하부층(제2층)을 1차 타정하는 단계이다.
본 발명에 따른 이층정 형태의 경구용 복합정제에 있어서, 하부층은 충분한 경도를 가짐과 동시에, 빠른 붕해 양상을 가져야 한다. 따라서, 본 발명에서는 상기 제2 과립물을 용기에 충진시킨 후 예압을 1 kN 이하로 가하여 타정함으로써 적절할 경도를 가지면서 속붕해 특성을 갖는 하부층을 형성할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 (3)단계의 예압은 0.1 내지 1 kN일 수 있다. 상기 (3)단계의 예압이 0.1 kN 미만인 경우 경도가 불충분하며 충진된 제2 과립물 내의 공기가 충분히 제거되지 못해 캐핑이 발생할 수 있다. 이와 반대로 상기 (3)단계의 예압이 1 kN를 초과하는 경우 상하부층의 층간 결합력이 감소하여 층간 균열 또는 층 분리 현상이 발생할 수 있다.
상기 (3)단계에서 타정 공정은 당해 기술분야에서 수행되는 통상적인 이층정 형태의 경구용 복합정제 제조 공정에 의거하여 수행될 수 있다.
다음으로, 상기 (4)단계는 상기 제1 과립물을 상기 하부층 상에 충진시킨 후 25 내지 35 kN의 본압을 가하여 상부층을 2차 타정하는 단계이다.
전술한 바와 같이, 이층정 구조를 갖는 본 발명의 경구용 복합정제의 경우 각각의 층에 포함되는 부형제의 물리화학적 특성이 상이함에 따라 발생하는 타정성 차이로 인해 타정 장애 및 마손도 불량과 같은 성상 안정성 문제가 발생한다.
따라서, 본 발명에서는 전술한 바와 같이 하부층 형성 시 일정 범위의 예압을 가함과 더불어 상기 제1 과립물을 상기 하부층 상에 충진시킨 후 본압을 25 내지 35 kN 범위로 가하여 타정함으로써 이층정 형태의 경구용 복합정제의 타정 장애와 마손도 불량을 개선하여 성상 안정성과 생산성을 향상시키고자 하였다.
일 구체예에서, 상기 (4)단계의 본압은 25 내지 35 kN 또는 28 내지 35 kN일 수 있다. 상기 (4)단계의 본압이 25 kN 미만인 경우 복합정제의 경도가 낮아 모서리 마손 현상이 심한 문제가 있다. 이와 반대로 상기 (4)단계의 본압이 35 kN를 초과하는 경우 층간 결합력을 감소시켜 층 분리 현상을 유발할 수 있으며, 타정 장애가 발생할 수 있다.
상기 (4)단계에서 타정 공정은 당해 기술분야에서 수행되는 통상적인 이층정 형태의 경구용 복합정제 제조 공정에 의거하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 경구용 복합정제의 제조방법은 상기 (1) 내지 (4)단계를 통해 얻어진 경구용 복합정제를 코팅, 선별 및 포장하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 경구용 복합정제의 제조방법에 있어서, 하부층 타정 시 제2 과립물의 예압을 1 kN 이하로 하고, 상부층 타정 시 제1 과립물의 본압을 25 내지 35 kN으로 함에 따라 타정 장애가 발생하지 않으며 충분한 마손도를 확보할 수 있다. 이에, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 경구용 복합정제는 상기 프로톤 펌프 저해제를 함유하는 제1 과립물을 상부층(제1층)으로 하고, 상기 제산제를 함유하는 제2 과립물을 하부층(제2층으로)으로 하여 이층정 형태로 타정함으로써 형성될 수 있으며 이층 정제로서 정제 안정성과 각 유효 성분의 용출 특성을 모두 확보할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 상기 제조방법에 따라 제조된 경구용 복합정제는 상부층과 하부층에 포함되는 유효 성분이 목적한 용출율을 나타내면서도 이층정제로서 안정적인 경도를 가지므로 정제 안정성을 만족시킬 수 있는 장점이 있다. 또한, 이러한 이층정 형태의 경구용 복합정제를 대량 생산할 수 있어 제품에 대한 제조 신뢰성 및 제품 신뢰성을 모두 만족하면서도 이층정제의 생산성을 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 제조방법으로부터 제조된 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 경구용 복합정제에 관한 것으로, 구체적으로,
유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상부층(제1층) 및
유효 성분으로서 제산제를 포함하는 하부층(제2층)을 포함한다.
상기 경구용 복합정제는 전술한 제조방법으로 제조되는 것으로, 상기 경구용 복합정제에 포함되는 상부층 및 하부층의 상세는 상기 본 발명에 따른 경구용 복합정제의 제조방법에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
추가적으로 당해 기술분야에서 통상적으로 사용될 수 있는 임의의 약학적 첨가제가 적절한 함량으로 포함될 수 있다. 예를 들어, 계면활성제, 항산화제, 방부제, 안정화제, 착향제, 착색제, 가용화제, pH 조절제, 코팅제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제가 추가로 포함될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 코팅제는 폴리비닐알콜(PVA), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 경구용 복합정제는 이층정, 삼층정 등의 다층정 형태의 정제일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 경구용 복합정제는 이층정일 수 있으며, 이 경우 유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 붕해제를 포함하는 상부층(제1층) 및 유효 성분으로서 제산제와 붕해제를 포함하는 하부층(제2층)으로 이루어질 수 있다.
본 발명의 경구용 복합정제는 상술한 제조방법에 따라 이층정제로 제조됨으로써 상부층과 하부층에 포함되는 유효 성분이 목적한 용출율을 나타내면서도 이층정제로서 안정적인 경도를 가진다. 일 구체예에서, 상기 경구용 복합정제는 12.8 내지 15.5 kp의 경도를 가질 수 있다.
일 구체예에 따른 본 발명의 경구용 복합정제는 다층정, 예컨대 이층정일 수 있으며, 서로 다른 층에 존재하는 프로톤 펌프 저해제 및 제산제는 층별 시간차 방출을 보일 수 있다. 예컨대 상기 경구용 복합정제에서 하부층에 존재하는 제산제가 먼저 방출되어 위 내 pH를 증가시키고, 그 후 상부층에 존재하는 프로톤 펌프 저해제가 방출됨에 따라 위 내 산성 환경을 중화시키고, 위산에 의한 프로톤 펌프 저해제의 분해를 방지할 수 있다.
상기 경구용 복합정제는 유효성분으로 프로톤 펌프 저해제 및 제산제를 포함하는 것으로서 시판중인 장용제제와 달리 장용코팅이 없이 제산제가 위산을 빠르게 중화시켜 프로톤 펌프 저해제의 분해를 방지하고, 프로톤 펌프 저해제가 체내 빠르게 용출 및 흡수되어 약효 발현을 지연시키지 않는다.
또한, 상기 경구용 복합정제는 프로톤 펌프 저해제와 제산제의 시간차 방출에 따라 프로톤 펌프 저해제의 위 내 분해를 방지하고, 안정성이 개선되어, 최적의 약물 방출 양상을 나타내는 약제학적 복합제제를 제공할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 복합제제 내 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 유연물질 함량은 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 중량에 대하여 2.0 중량%이하인 것을 기준으로 한다. 상기 총 유연물질 함량은 60 ℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 보관하면서 1주, 2주 및 4주 경과한 시점에서 측정한 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 경구용 복합정제는 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법에 따라 회전수 75 rpm, 37±0.5 ℃ 조건에서 0.1N HCl 75 ㎖와 정제수 225 ㎖을 혼화한 액에서 시험할 때, 10 분 동안 10 % 이상 50 % 이하의 프로톤 펌프 저해제 용출율을 가지며 동시에 70 % 이상의 제산제 용출율을 갖는 것일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
실시예 및 비교예. 경구용 복합정제의 제조
하기 표 1 및 2에 기재된 조성 및 이의 함량에 따라 상부층(제1층)에 프로톤 펌프 저해제 및 하부층(제2층)에 제산제를 포함하는 경구용 복합정제를 제조하였다.
구체적으로, 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물을 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨을 30 분간 혼합하였다. 제조된 혼합물을 롤러 압착기를 사용하여 25 rpm의 롤러 속도(roller speed), 2 MPa의 유압, 2.5 ㎜의 롤러 간격(roller gap)의 조건으로 플레이크를 제조한 후, 체눈 크기 1.0 ㎜의 체로 정립하여 건식 과립을 제조하였다. 제조된 건식 과립에 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨을 5 분간 혼합하여 상부층(제1층) 형성을 위한 제1 과립물을 제조하였다.
수산화마그네슘을 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈과 24 분간 혼합하였다. 제조된 혼합물을 롤러 압착기를 사용하여 25 rpm의 롤러 속도(roller speed), 2 MPa의 유압, 2.5 ㎜의 롤러 간격(roller gap)의 조건으로 플레이크를 제조한 후, 체눈 크기 2.0 ㎜의 체로 정립하여 건식 과립을 제조하였다. 제조된 건식 과립에 활택제로서 콜로이드성이산화규소를 배산하여 체눈 크기 0.8 mm의 체로 체과한 후 24 분간 혼합하고, 활택제로서 푸마르산스테아릴나트륨과 6 분간 혼합하여 하부층(제2층) 형성을 위한 제2 과립물을 제조하였다.
제조된 제1 및 제2 과립물을 이층정 타정기를 이용하여 하기 표 1 및 2에 기재된 예압을 가하여 하부층을 1차 타정 후, 하기 표 1 및 2에 기재된 본압을 가하여 상부층을 2차 타정을 하고 외피코팅을 진행하였다.
구체적으로, 타정은 이층정 타정기로 타정 속도 10 rpm, 하부층 공급 속도 100 rpm, 상부층 공급 속도 100 rpm으로 설정하여 진행하였고, 코팅은 회전 속도 2 rpm, 급기 온도 53 ℃, 배기 온도 40 ℃로 설정하였다.
성분
(단위: ㎎)		 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
상부층
(제1층)		 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정셀룰로오스 227.5 227.5 227.5 227.5 227.5 227.5 227.5
히드록시프로필셀룰로오스 32.0 32.0 32.0 32.0 32.0 32.0 32.0
크로스포비돈 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0
푸마르산스테아릴나트륨 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0
상부층 총량 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0
하부층
(제2층)		 수산화마그네슘 350.0 350.0 350.0 350.0 350.0 350.0 350.0
미결정셀룰로오스 135.0 135.0 135.0 135.0 135.0 135.0 135.0
크로스포비돈 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
콜로이드성이산화규소 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
푸마르산스테아릴나트륨 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
하부층 총량 520 520 520 520.0 520.0 520.0 520.0
나정 총량 850.0 850.0 850.0 850.0 850.0 850.0 850.0
타정압
(단위: kN)		 하부층 예압 0.1 0.5 1 1 1 1 1
상부층 본압 30 30 30 25 28 32 35
성분
(단위: ㎎)		 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
상부층
(제1층)		 에스오메프라졸 마그네슘 삼수화물 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5 44.5
미결정셀룰로오스 227.5 227.5 227.5 227.5 227.5 227.5
히드록시프로필셀룰로오스 32.0 32.0 32.0 32.0 32.0 32.0
크로스포비돈 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0
푸마르산스테아릴나트륨 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0 18.0
상부층 총량 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0 330.0
하부층
(제2층)		 수산화마그네슘 350.0 350.0 350.0 350.0 350.0 350.0
미결정셀룰로오스 135.0 135.0 135.0 135.0 135.0 135.0
크로스포비돈 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
콜로이드성이산화규소 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0 15.0
푸마르산스테아릴나트륨 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0
하부층 총량 520.0 520.0 520.0 520.0 520.0 520.0
나정 총량 850.0 850.0 850.0 850.0 850.0 850.0
타정압
(단위: kN)		 하부층 예압 3 5 1 1 1 1
상부층 본압 30 30 19 22 38 40
실험예 1. 하부층 예압에 따른 경구용 복합정제의 특성 평가
상기 실시예 1 내지 3과 비교예 1 및 2에서 제조한 경구용 복합정제의 경도, 타정 및 코팅 시 성상 불량(캐핑, 라미네이팅, 층간 균열) 비율 및 마손도 평가 시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다.
경도 측정은 정제경도기(ERWEKA GmBH Tablet hardness tester)를 사용하여 측정하였으며, 성상 불량 측정은 타정 및 코팅 공정에서 20 정을 임의로 선정하여 확인하였고, 마손도 측정의 경우 대한민국 약전 기준으로 25 rpm 4 분, 총 100회 회전을 1 회로 설정하여 측정하였으며, 마손도 측정 전과 후의 질량 차이로 계산하였다. 일반적으로 상기 마손도 측정에 있어서 1 회 마손도의 경우, 타정 공정에서 타정 장애를 확인하기 위한 평가 항목으로 사용되는 것이며, 4 회 마손도의 경우 코팅기 내에서 정제 성상 안정성 확보를 위한 평가 항목으로 사용되는 것이다. 1 회 마손도의 평가 기준은 0.5 % 이내이며, 4 회 마손도의 평가 기준은 2.0 % 이내이다.
평가 항목 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1 비교예 2
하부층 예압(단위: kN) 0.1 0.5 1 3 5
경도(단위: kp) 12.8 13.5 14.2 15.8 16.7
성상 불량 비율 타정 0 / 20 0 / 20 0 / 20 2 / 20 5 / 20
코팅 0 / 20 0 / 20 0 / 20 4 / 20 8 / 20
마손도
(단위: %)		 1 회 0.38 0.32 0.21 0.17 0.15
4 회 1.86 1.57 1.23 1.09 1.01
상기 표 3의 결과에서, 실시예 1 내지 3과 비교예 1 및 2 모두에서 마손도 평가시 기준 이내의 양호한 결과를 확보하였으며, 하부층에 대한 예압이 증가할수록, 상대적으로 마손도 측면에서는 유리한 결과를 확보하였다.
그러나, 하부층에 예압을 1 kN을 초과하여 가한 비교예 1 및 2의 경우 타정 및 코팅 시 성상 불량 비율이 증가하였다. 이는 상부층과 하부층에 사용되는 부형제의 물리화학적 특성이 다르기 때문에 발생하는 각 층의 타정성 차이에 의한 것으로 보인다. 즉, 이러한 타정성 차이에 따라 하부층에 적절한 예압이 가해지지 않은 비교예 1 및 2의 정제는 층간 결합력이 감소하여 이로 인한 층간 균열이 발생한 것으로 보인다(도 1 참조).
실험예 2. 상부층 본압에 따른 경구용 복합정제의 특성 평가
상기 실시예 4 내지 7 및 비교예 3 및 6에서 제조한 경구용 복합정제의 경도, 타정 및 코팅 시 성상 불량(캐핑, 라미네이팅, 층간 균열) 비율, 마손도 평가 및 정제 낙하 시험을 실시하였으며, 그 결과를 하기 표 4 및 도 2 내지 4에 나타내었다.
경도, 성상 불량 및 마손도 평가 시험은 상기 실험예 1과 동일하게 진행하였으며, 정제 낙하시험은 1.5 m 높이에서 HDPE 병 30T씩 포장한 상태로 병을 가로, 세로로 각각 10 회 낙하 하였을 때, 파손 정제 수를 측정하였다.
평가 항목 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 비교예 3 비교예 4 비교예 5 비교예 6
상부층 본압(단위: kN) 25 28 32 35 19 22 38 40
경도(단위: kp) 13.8 14.1 14.5 15.2 11.2 12.7 15.8 16.4
성상 불량 비율 타정 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 2 / 20 3 / 20
코팅 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 0 / 20 4 / 20 4 / 20
마손도
(단위: %)		 1 회 0.39 0.27 0.20 0.17 0.67 0.52 0.15 0.12
4 회 1.79 1.44 1.21 1.17 2.19 2.01 1.13 1.02
낙하 시 파손 비율 가로 0 / 30 0 / 30 0 / 30 0 / 30 5 / 30 3 / 30 4 / 30 4 / 30
세로 0 / 30 0 / 30 0 / 30 0 / 30 3 / 30 2 / 30 3 / 30 6 / 30
상기 표 4를 통해, 상부층 타정 시 본압을 25 내지 35 kN 범위로 가한 실시예 4 내지 7의 경우 타정 및 코팅 시 성상 불량과 낙하 시 파손이 발생하지 않을 뿐만 아니라 양호한 마손도 평가 결과를 보였다.
한편, 상부층 타정 시 본압을 25 kN 미만으로 가한 비교예 3 및 4의 경우 타정 및 코팅 시 성상 불량 비율은 발생하지 않았으나, 최종 얻어진 경구용 복합정제가 적절한 경도를 확보하지 못해 모서리 마손이 심각하게 일어나고 이에 따라 마손도가 불량한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 상부층 타정 시 본압을 35 kN 초과로 가한 비교예 5 및 6의 경우 상부층과 하부층 간의 결합력을 감소시켜 층분리를 야기하며, 이로 인한 층간 균열이 발생함을 알 수 있었다. 또한, 최종 제조된 경구용 복합정제 내 공기가 충분히 방출되지 않아 코팅 예열 과정이나 코팅 공정 중에 결합력이 약한 층 경계면으로 공기가 방출되어 캐핑 또는 균열이 형성됨을 확인할 수 있었다(도 2 및 3 참조). 포장 상태에서 진행한 정제 낙하 시험에서도 본 발명에서 설정한 상부층 본압 범위를 벗어난 비교예 3 내지 6은의 경구용 복합정제는 낮은 경도 또는 타정 장애로 인해 파손 비율이 실시예 4 내지 7에 비해 높았다. 또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 정제 경도 측정 시, 비교예 6과 같이 최종 제조된 경구용 복합정제에 층간 균열이 존재하는 경우 실시예 6에 비해 높은 경도를 가짐에도 불구하고 파손의 양상이 층간 균열을 따라서 분리되는 성상을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 경구용 복합정제의 유연물질 평가
실시예 4 내지 7에서 제조한 경구용 복합정제의 경시적인 안정성을 확인하기 위하여 실시예 4 내지 7의 경구용 복합정제에 대하여 총 유연물질의 함량을 측정하였다. 구체적으로, 실시예 4 내지 7에서 제조한 경구용 복합정제를 각각 HDPE 병에 포장하여 60 ℃의 가혹 안정성 조건의 챔버에 보관하면서 0주(초기), 1주, 2주 및 4주 경과 시에 하기 분석 조건에 따라 각각의 경구용 복합정제로부터 발생한 총 유연물질의 함량을 측정하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다,
<분석 조건>
컬럼: Hypersil BDS C18 100 ㎜ x 4.6 ㎜, 3 ㎛ (컬럼온도: 25 ℃)
이동상 A: 아세토니트릴:인산염완충액 (pH 7.6):물 = 100:100:800
이동상 B: 아세토니트릴:인산염완충액 (pH 7.6):물 = 800:10:190
(상기 이동상 A 및 이동상 B 중 인산염완충액 (pH 7.6)은 1.0 mol/L 인산이수소나트륨 5.2 ㎖와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 63.0 ㎖을 혼합한 후 물을 넣어 1 L로 만들었다.)
검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 302 ㎚)
유속: 1.0 ㎖/분
주입량: 20 ㎕
샘플온도: 4 ℃
도 5에 나타낸 바와 같이, 실시예 4 내지 7에서 제조한 경구용 복합정제는 가혹 4주까지 각각의 경구용 복합정제로부터 발생한 총 유연물질 함량이 기준으로 설정한 2.0% 이하를 만족하였는 바, 안정성이 우수함을 알 수 있었다.
실험예 4. 에스오메프라졸 용출 특성 평가
하기 용출 및 분석 조건 하에서, 상기 실시예 4 내지 7에서 제조한 경구용 복합정제의 에스오메프라졸 용출율을 평가하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
<용출 조건>
용출액: 0.1 N HCl 75 ㎖와 정제수 225 ㎖를 혼화한 액
시험장치: USP 용출시험 항목의 제2법 패들법, 75 rpm
온도: 37 ± 0.5 ℃
용출시간: 5, 10, 15, 30, 45, 60분
시험방법: 2정 (에스오메프라졸로서 80 ㎎)을 가지고 용출액에 투입한 후 시간별 채취한 용출액을 0.45 ㎛ 멤브레인필터를 통과시킨 후 즉시 0.25 M의 NaOH와 5 : 1 비율로 잘 혼합하여 검액으로 하였다.
<분석 조건>
컬럼: Inertsil ODS-3V 150 ㎜ x 4.6 ㎜, 5 ㎛
컬럼온도: 25 ℃
이동상: 아세토니트릴 : 인산염완충액(pH 7.3) : 물 = 350 : 500 : 150
(인산염완충액(pH 7.3)은 1 mol/L 인산이수소나트륨 10.5 ㎖와 0.5 mol/L 인산수소이나트륨 60.0 ㎖을 혼합한 후 물을 넣어 1 L로 만들었다.)
검출기: 자외부흡광광도계
측정파장: 302 ㎚
유속: 1.0 ㎖/분
주입량: 20 ㎕
샘플온도: 25 ℃
상기 조건에서 용출액인 0.1 N HCl과 정제수를 혼화한 액은 0.1 N HCl로서 위 내에 존재하는 위액과 정제수로서 약제를 복용할 때 함께 복용하는 물을 재연하여 사람이 복용하였을 때 낮은 pH에서 분해될 수 있는 프로톤 펌프 저해제인 에스오메프라졸의 분해 정도와 제산제의 제산력을 확인하기 위함이다.
도 6으로부터 실시예 4 내지 7에 따른 경구용 복합정제에서 10 분 동안 약 10 % 이상의 에스오메프라졸 용출율을 나타내었으며, 60 분 동안 약 70 % 이상의 에스오메프라졸 용출율을 가짐을 확인하였고, 이를 통해 위산에 의한 에스오메프라졸의 분해가 방지되어 안정성이 향상되고, 약물 방출이 감소되지 않음을 알 수 있었다.
실험예 5. 수산화마그네슘 용출 특성 평가
하기 용출 및 분석 조건 하에서, 상기 실시예 4 내지 7에서 제조한 경구용 복합정제의 수산화마그네슘 용출율을 평가하였으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
<용출 조건>
용출액: 0.1 N HCl 75 ㎖와 정제수 225 ㎖를 혼화한 액
시험장치: USP 용출시험 항목의 제2법 패들법, 75 rpm
온도: 37 ± 0.5 ℃
용출시간: 5, 10, 15, 30, 45, 60분
시험방법: 2정 (에스오메프라졸로서 80 ㎎)을 용출액에 투입하여 시험하였다.
<분석 조건>
검출기: 원자흡광광도계
램프: 마그네슘중공음극램프
파장; 285.2 ㎚
사용기체: Air-Acetylene
도 7에서와 같이, 실시예 4 내지 7에서 제조한 경구용 복합정제 중 하부층에 포함된 수산화마그네슘은 10분 시점에 약 70% 이상의 용출율을 나타냄을 확인할 수 있었다.
또한, 도 6 및 7의 결과를 함께 고려할 때 실시예 4 내지 7에 따른 경구용 복합정제는 에스오메프라졸의 산분해가 효과적으로 방지되어 안정한 에스오메프라졸 용출율을 나타냄을 알 수 있었다.

Claims (13)

  1. (1) 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 혼합물을 건식 과립화하여 제1 과립물을 제조하는 단계;
    (2) 제산제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 부형제를 포함하는 혼합물을 건식 과립화하여 제2 과립물을 제조하는 단계;
    (3) 이층정 타정기를 사용하여 상기 제2 과립물을 용기에 충진시킨 후 1 kN 이하의 예압을 가하여 하부층을 1차 타정하는 단계 및
    (4) 상기 제1 과립물을 상기 하부층 상에 충진시킨 후 25 내지 35 kN의 본압을 가하여 상부층을 2차 타정하는 단계를 포함하는 경구용 복합정제의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 경구용 복합정제의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제산제는 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 경구용 복합정제의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 (1)단계의 부형제는 무수인산이칼슘, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 미결정 셀룰로오스, 전분, 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 스테아릴산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 경구용 복합정제의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 (2)단계의 부형제는 무수인산이칼슘, 만니톨, 히드록시프로필셀룰로오스, 푸마르산스테아릴나트륨, 콜로이드성 이산화규소, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분, 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 및 스테아릴산 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 경구용 복합정제의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 (1) 또는 (2)단계의 건식 과립화는 롤러 압착기를 이용하여 수행되는 것인, 경구용 복합정제의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 (3)단계의 예압은 0.1 내지 1kN인, 경구용 복합정제의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 (4)단계의 본압은 28 내지 35 kN인, 경구용 복합정제의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 제조되어,
    유효 성분으로서 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상부층 및
    유효 성분으로서 제산제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하부층을 포함하는 경구용 복합정제.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 프로톤 펌프 저해제는 에스오메프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 판토프라졸로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 경구용 복합정제.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 제산제는 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산수소나트륨 및 탄산칼륨으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는, 경구용 복합정제.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 경구용 복합정제는 경도가 12.8 내지 15.5 kp인, 경구용 복합정제.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 경구용 복합정제는 미국약전(USP) 용출시험 항목의 제2법 패들법에 따라 회전수 75±2 rpm, 37±0.5 ℃ 조건에서 0.1N HCl 75 ㎖와 정제수 225 ㎖을 혼화한 액에서 시험할 때, 10 분 동안 10 % 이상 50 % 이하의 프로톤 펌프 저해제 용출율을 가지며 동시에 70 % 이상의 제산제 용출율을 갖는, 경구용 복합정제.
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