WO2023063296A1 - 混合液の製造方法、混合液、及び、固形組成物 - Google Patents

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WO2023063296A1
WO2023063296A1 PCT/JP2022/037812 JP2022037812W WO2023063296A1 WO 2023063296 A1 WO2023063296 A1 WO 2023063296A1 JP 2022037812 W JP2022037812 W JP 2022037812W WO 2023063296 A1 WO2023063296 A1 WO 2023063296A1
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fine particles
hydroxy compound
average particle
less
mixed liquid
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PCT/JP2022/037812
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佳曜 弓樹
佳士 山下
達哉 本庄
勇 佐伯
豊 奥田
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東和薬品株式会社
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    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a mixed liquid, a mixed liquid, and a solid composition.
  • the intermolecular force such as the attractive force acting between particles (for example, Van der Waals force) is greater than the gravity applied to the particles, so the adhesion of highly cohesive particles As a result, it is difficult to uniformly coat the surface of the base particles with the fine particles.
  • a method of coating the surface of the base particles with fine particles includes, for example, a method of dispersing the fine particles in a solution to prepare a coating liquid, and coating the base particles with the coating liquid.
  • an additive such as a dispersant is added to the coating liquid to suppress aggregation of the fine particles.
  • Patent Document 1 discloses a coating agent containing metal fine particles, a dispersion medium, a metal fine particle dispersant, and a binder, wherein the metal fine particles are metal oxide fine particles, and the metal fine particle dispersion
  • the agent contains a monomer or oligomer having two or more active energy curable groups and at least one carboxyl group
  • the binder contains a (meth)acrylic resin binder having a (meth)acryloyl group in a side chain.
  • a coating agent is disclosed that According to the coating agent, the dispersibility and dispersion stability of the metal fine particles are excellent, and the transparency, adhesion, hardness and durability (alkali resistance and light resistance) of the coating film can be improved. It is
  • the present invention has been made in view of such circumstances, and includes a method for producing a mixed solution having good dispersibility and dispersion stability of fine particles, a mixed solution obtained by the production method, and a coated solution with the mixed solution
  • An object of the present invention is to provide a solid composition and a solid composition produced from the mixture.
  • the present inventors have diligently studied fine particles and dispersants. As a result, instead of simply mixing each raw material to produce a mixed liquid, fine particles and a specific dispersant (hydroxy compound) are mixed in advance to prepare composite particles, and the dispersant of the composite particles was dissolved in a solvent to produce a mixed liquid, whereby a mixed liquid with remarkably improved dispersibility and dispersion stability of fine particles could be produced, and the present invention was completed.
  • the present invention has the following aspects.
  • a first mixing step of mixing fine particles and a hydroxy compound to obtain a hydroxy compound coated with fine particles A method for producing a mixed liquid, comprising a second mixing step of obtaining a mixed liquid in which fine particles are dispersed in a solvent.
  • a method for producing a mixed liquid comprising a second mixing step of obtaining a mixed liquid in which fine particles are dispersed in a solvent.
  • a high molecular weight dispersant is further mixed in the second mixing step.
  • the average particle diameter D50 of the fine particles in the first mixing step is 1 nm or more and 900 nm or less, and the average particle diameter D50 of the hydroxy compound is 30 ⁇ m or more and 300 ⁇ m or less of [1] to [3].
  • a method for producing the liquid mixture according to any one of the items. [5] The method for producing a mixed solution according to any one of [1] to [4], wherein the average particle diameter D50 of the fine particles in the second mixing step is 410 nm or less. [6] Any one of [1] to [5], wherein in the first mixing step, the amount of the hydroxy compound used is 200 parts by mass or more and 2500 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the fine particles.
  • a method for producing a mixed liquid having good dispersibility and dispersion stability of fine particles a mixed liquid obtained by the production method, a solid composition coated with the mixed liquid, and produced from the mixed liquid.
  • a solid composition can be provided.
  • 1 is a graph showing photostability evaluation results of solid compositions of Examples and Comparative Examples. 1 is a graph showing evaluation results of photostability of solid compositions of Examples and Comparative Examples.
  • the method for producing a mixed solution of the present embodiment includes a first mixing step (hereinafter referred to as “first mixing step”) of mixing fine particles and a hydroxy compound to obtain a hydroxy compound coated with fine particles; A second mixing step (hereinafter referred to as “second mixing step”) of mixing the coated hydroxy compound and a solvent to obtain a mixed liquid in which the fine particles coated with the hydroxy compound are dispersed in the solvent.
  • first mixing step of mixing fine particles and a hydroxy compound to obtain a hydroxy compound coated with fine particles
  • second mixing step of mixing the coated hydroxy compound and a solvent to obtain a mixed liquid in which the fine particles coated with the hydroxy compound are dispersed in the solvent.
  • the first mixing step in the method for producing a mixed solution of the present embodiment is a step of mixing fine particles and a hydroxy compound to obtain a hydroxy compound coated with fine particles.
  • a hydroxy compound coated with fine particles is a solid hydroxy compound whose surface is partly or wholly covered with fine particles.
  • fine particles mean particles having an average particle diameter D50 of less than 1 ⁇ m as measured by a laser diffraction method.
  • the average particle diameter D50 can be measured by the following method. First, 100 mg of fine particles are dispersed in ethanol. Next, for the fine particles dispersed in ethanol, the particle size distribution of the fine particles is obtained using a laser diffraction/scattering particle size distribution analyzer (for example, "LA-950" manufactured by Horiba Ltd.). Based on the obtained cumulative volume distribution diagram of the particle size distribution of fine particles, the average particle size D50 is calculated by determining the particle size at a cumulative percentage of 50% from the small size side.
  • a laser diffraction/scattering particle size distribution analyzer for example, "LA-950" manufactured by Horiba Ltd.
  • the average particle diameter D50 of fine particles in the mixture can be measured by the following method. Since the components other than the fine particles in the mixed liquid exist in a state dissolved in the solvent, the mixed liquid is diluted to an appropriate concentration and measured with a laser diffraction particle size distribution measuring device (for example, "LA-950" manufactured by Horiba Ltd.). ”) is used to obtain the particle size distribution of the fine particles. Based on the obtained cumulative volume distribution diagram of the particle size distribution of fine particles, the average particle size D50 is calculated by determining the particle size at a cumulative percentage of 50% from the small size side.
  • a laser diffraction particle size distribution measuring device for example, "LA-950" manufactured by Horiba Ltd.
  • the average particle diameter D50 of all the fine particles measured by the above method may be within the preferable range described later, but the average particle diameter of at least one type of fine particles It suffices that the particle diameter D50 is within the preferable range described later.
  • a method of extracting only one kind of fine particles from two or more kinds of fine particles for example, when the particle diameters of the fine particles are greatly different, only one kind can be taken out by sieving. Separation can also be carried out using the sedimentation velocity and the difference in specific gravity.
  • the fine particles used in the first step preferably have an average particle diameter D50 of 1 nm or more and 900 nm or less, more preferably 1 nm or more and 600 nm or less, and 10 nm or more and 150 nm or less, from the viewpoint of obtaining the effects of the present invention. more preferably, and particularly preferably 10 nm or more and 50 nm or less.
  • both organic fine particles and inorganic fine particles can be used. Further, the fine particles may be surface-treated, or may be composite particles such as microcapsule-type fine particles.
  • organic fine particles examples include polymer fine particles obtained by emulsion polymerization, microemulsion polymerization, soap-free polymerization, seed polymerization, dispersion polymerization, suspension polymerization, etc. (e.g., polyethylene, polypropylene, polystyrene, polyacrylate, polyamide) , silicone resins, phenolic resins, natural polymer powders, latex or emulsion-like polymer fine particles); Quinacridone pigments, thioindigo pigments, isoindolinone pigments, quinoflurone pigments, dioxazine pigments, anthraquinone pigments, nitro pigments, nitroso pigments, aniline black, etc.); sulfonic acid, etizolam, bromperidol, mecobalamin, alfacalcidol, bromocriptine, pramipexole, rosuvastatin, silodosin, etc.
  • polymer fine particles
  • the organic pigment may be laked Red No. 202, Red No. 228, Red No. 226, Yellow No. 4, Blue No. 404, Yellow No. 5, Red No. 505, Red No. 230, Red No. 223, Orange No. 201, Red No. 213, Yellow No. 204, Yellow No. 203, Blue No. 1, Green No. 201, Purple No. 201, Red No. 204 and the like.
  • Inorganic fine particles include iron oxides (red iron oxide, yellow iron oxide, black iron oxide), silicon dioxide (silica), titanium dioxide, zinc oxide, aluminum oxide, cobalt oxide, metal oxides such as thallium oxide; Silicate minerals such as mica, talc, sericite, kaolin, synthetic mica; metal carbonates such as calcium carbonate and magnesium carbonate; metal sulfates such as barium sulfate; copper, silver, gold, nickel, palladium, platinum, cobalt composite powders such as titanium mica; boron nitride; white lead; carbon black; cadmium red;
  • the fine particles in the present embodiment are preferably inorganic fine particles, more preferably metal oxides, iron oxide or Titanium dioxide is more preferred.
  • the fine particles in this embodiment may be used singly or in combination of two or more.
  • hydroxy compound means a compound different from the above-described “fine particles” and having one or more hydroxy groups. Moreover, in this specification, a “hydroxy compound” means a solid compound at 25 degreeC.
  • the hydroxy compound used in the first step is not particularly limited as long as it is a compound that is solid at 25°C and dissolves in the solvent in the second mixing step described later.
  • hydroxy compound used in the first step include polyhydric alcohols, vitamin derivatives, and the like.
  • Polyhydric alcohols include, for example, trihydric alcohols such as trimethylolethane and trimethylolpropane; tetrahydric alcohols such as pentaerythritol and erythritol; pentahydric alcohols such as arabitol and xylitol; hexahydric alcohols such as mannitol, iditol, inositol, talose and allose; and derivatives of these polyols in which some or all of the hydrogen atoms of these compounds are substituted with other substituents.
  • trihydric alcohols such as trimethylolethane and trimethylolpropane
  • tetrahydric alcohols such as pentaerythritol and erythritol
  • pentahydric alcohols such as arabitol and xylitol
  • hexahydric alcohols such as mannitol, iditol, inosi
  • inositol includes cis-inositol, epi-inositol, allo-inositol, myo-inositol, muco-inositol, neo-inositol, chiro-inositol (there are D and L forms).
  • scyllo-inositol there are nine stereoisomers, but other compounds may also be used in a single isomer alone or in combination of two or more isomers.
  • sugars are more preferable as the hydroxy compound used in the first step.
  • the sugar may be a monosaccharide or an oligosaccharide.
  • monosaccharide means a sugar that cannot be further hydrolyzed, and means a compound that becomes a constituent when forming a polysaccharide.
  • a monosaccharide can also be said to be the smallest unit of saccharides.
  • Oligosaccharides are sugar oligomers in which multiple monosaccharides are linked by glycosidic bonds.
  • monosaccharides include glucose (glucose), fructose (fructose), galactose, sucralose, ribose, xylose, mannitol, sorbitol, xylitol, erythritol, and pentaerythritol.
  • Oligosaccharides include disaccharides such as sucrose (sucrose), lactose (milk sugar), maltose (maltose), isomaltose, trehalose, cellobiose, and maltitol; raffinose, melezitose, and maltotriose. tetrasaccharides such as stachyose; hexasaccharides such as ⁇ -cyclodextrin; heptasaccharides such as ⁇ -cyclodextrin; octasaccharides such as ⁇ -cyclodextrin.
  • the oligosaccharide may also be an oligosaccharide derivative.
  • Specific examples of oligosaccharide derivatives include 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin (HP- ⁇ -cyclodextrin) in which the hydroxy group of ⁇ -cyclodextrin is 2-hydroxypropylated.
  • sugars such as heptose, deoxy sugar, amino sugar, thio sugar, seleno sugar, aldonic acid, uronic acid, sugar acid, ascorbic acid, ketoaldonic acid, anhydro sugar, Saturated sugars, sugar esters, sugar ethers, glycosides, etc., and hydrolyzed polysaccharides such as starch, glycogen and cellulose may also be used.
  • Vitamin derivatives include vitamin C derivatives or salts thereof, vitamin E derivatives or salts thereof, vitamin P derivatives or salts thereof, and the like.
  • Vitamin C derivatives include ascorbic acid derivatives obtained by derivatizing at least one hydroxyl group of ascorbic acid.
  • ascorbic acid derivative more specifically, ascorbyl phosphate obtained by phosphorylating any of the hydroxyl groups of ascorbic acid; ethyl ascorbic acid obtained by ethoxylating any of the hydroxyl groups of ascorbic acid; and hydroxyl groups of ascorbic acid ascorbic acid glucoside obtained by glucosidating any of; acylated ascorbic acid obtained by acylating any of the hydroxyl groups of ascorbic acid; and glyceryl ascorbic acid obtained by substituting any of the hydroxyl groups of ascorbic acid with glycerin.
  • Salts of ascorbic acid derivatives include, for example, salts of ascorbic acid derivatives and inorganic bases, salts of ascorbic acid derivatives and organic bases, and the like.
  • Salts with inorganic bases include, for example, alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; aluminum salts; ammonium salts;
  • Salts with organic bases include, for example, alkylammonium salts and salts with basic amino acids.
  • a tocopherol phosphate or its salt As a vitamin E derivative, a tocopherol phosphate or its salt is mentioned.
  • Salts of tocopherol phosphates include, for example, salts of tocopherol phosphates and inorganic bases, salts of tocopherol phosphates and organic bases, and the like.
  • inorganic bases and organic bases include those similar to the inorganic bases and organic bases described above for the ascorbic acid derivative.
  • vitamin P derivatives include methyl hesperidin obtained by methylating hesperidin.
  • the methyl hesperidin is preferably solubilized in water.
  • Methylhesperidin is known to mainly include chalcone-type compounds (chalcone-type methylhesperidin) and flavanone-type compounds (flavanone-type methylhesperidin), but is not limited to them.
  • Methylhesperidin can be obtained by a known method, for example, by dissolving hesperidin produced from citrus peels in an aqueous sodium hydroxide solution, allowing the alkali solution to react with a corresponding amount of dimethylsulfuric acid, and neutralizing the reaction mixture with sulfuric acid. It can be produced by extracting with -butyl alcohol, distilling off the solvent, and recrystallizing with isopropyl alcohol.
  • the hydroxy equivalent molecular weight of the hydroxy compound/number of hydroxy groups of the hydroxy compound
  • the hydroxy equivalent is preferably 10 to 500, more preferably 10 to 300, and 10 to 100. is more preferable, 30 or more and 85 or less is particularly preferable, and 50 or more and 85 or less is most preferable.
  • the hydroxy compound in the present embodiment is preferably a sugar, or a vitamin P derivative or a salt thereof. More specifically, the hydroxy compound is preferably one or more compounds selected from mannitol, oligosaccharides, vitamin P derivatives, and salts of vitamin P derivatives, mannitol, sucralose, ⁇ -cyclodextrin, More preferably, one or more compounds selected from ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin derivatives, ⁇ -cyclodextrin derivatives, and methylhesperidin, D-mannitol, sucralose, ⁇ -cyclodextrin, HP- It is more preferably one or more compounds selected from ⁇ -cyclodextrin and methylhesperidin, and particularly preferably sucralose or ⁇ -cyclodextrin.
  • the hydroxy compounds used in the first step may be used singly or in combination of two or more.
  • the amount of the hydroxy compound used in the first mixing step of the present embodiment is preferably 200 parts by mass or more, more preferably 500 parts by mass or more, and 800 parts by mass or more with respect to 100 parts by mass of the fine particles. It is even more preferable to have Further, the amount of the hydroxy compound used in the first mixing step of the present embodiment is preferably 2500 parts by mass or less, more preferably 2200 parts by mass or less, and 2000 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the fine particles. More preferably: For example, the amount of the hydroxy compound used in the first mixing step of the present embodiment is preferably 200 parts by mass or more and 2500 parts by mass or less, and 500 parts by mass or more and 2200 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the fine particles. More preferably, it is 800 parts by mass or more and 2000 parts by mass or less.
  • the surface of the hydroxy compound can be more uniformly coated with fine particles.
  • the average particle diameter D50 of the hydroxy compound used in the first mixing step of the present embodiment is preferably 0.2 ⁇ m or more and 300 ⁇ m or less, and more preferably 1 ⁇ m or more and 250 ⁇ m or less, from the viewpoint of obtaining the effects of the present invention. It is more preferably 10 ⁇ m or more and 200 ⁇ m or less, and particularly preferably 30 ⁇ m or more and 150 ⁇ m or less.
  • the ratio of the average particle size D50 of the hydroxy compound and the average particle size D50 of the fine particles used in the first mixing step of the present embodiment is the effect of the present invention. is preferably 10 or more and 10,000 or less, more preferably 50 or more and 7,500 or less, even more preferably 100 or more and 6,000 or less, and particularly preferably 1,000 or more and 4,500 or less.
  • the difference between the average particle size D50 measured for all the hydroxy compounds and the average particle size D50 measured for all the fine particles The ratio may be within the above preferred range, but the ratio of the average particle size D50 of at least one hydroxy compound to the average particle size D50 of at least one fine particle may be within the above preferred range. .
  • the first mixing step in the method for producing a mixed solution of the present embodiment specifically, even if it is a chemical surface modification method in which a chemical reaction is caused and fine particles are attached to a hydroxy compound, physical energy is used.
  • a physical surface modification method of adhering fine particles to a hydroxy compound may be used, but a physical surface modification method is preferred.
  • the physical surface modification method is more preferably a mechanical surface modification method (mechanochemical method) from the viewpoint of dispersing fine particles more.
  • a mechanical surface modification method by repeatedly compressing, shearing, and impacting two or more types of particles with different particle sizes and compositions, fine particles (child particles) are formed on the surface of the core particles (mother particles). ) is fixed or formed into a film.
  • the mixing device for performing the first mixing step in the method for producing a mixed liquid of the present embodiment is not particularly limited, and a known mixing device can be used.
  • the apparatus for performing the mechanical surface modification method includes, for example, a planetary ball mill (manufactured by Fritsch), a hybridization system (manufactured by Nara Machinery Seisakusho), a Mechano Fusion (registered trademark) system (manufactured by Hosokawa Micron Corporation), Nobilta (registered trademark) (manufactured by Hosokawa Micron Corporation), Nanocura (registered trademark) (manufactured by Hosokawa Micron Corporation), Mechanomill (registered trademark) (manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.), Theta Composer ( Registered trademark) (manufactured by Tokuju Kosakusho), Nanosonic Mill (manufactured by Inoue Seisakusho), Kneader (
  • the mixing conditions are set so that the load power for the fine particles and the hydroxy compound is preferably 1 W/g or more, more preferably 3 W/g or more, and still more preferably 5 W/g or more. is preferred.
  • the power P (kW) can be obtained by the following formula (1).
  • Power P (kW) (current x voltage x efficiency x power factor)/1000 (1)
  • the upper limit of the load power is not particularly limited, and is set to the extent that the hydroxy compound is not excessively pulverized.
  • the upper limit of the load power may be 100 W/g or less, 50 W/g or less, or 10 W/g or less.
  • the mixing temperature in the first mixing step is not particularly limited as long as each component does not deteriorate, and is, for example, 5 to 100°C.
  • the mixing time in the first mixing step is not particularly limited as long as each component does not deteriorate, and is, for example, 1 to 30 minutes.
  • the second mixing step in the method for producing a mixed solution of the present embodiment is a step of mixing a hydroxy compound coated with fine particles and a solvent to obtain a mixed solution in which the fine particles coated with the hydroxy compound are dispersed in the solvent. be.
  • the hydroxy compound was coated with fine particles, but in the second mixing step, most of the hydroxy compound was dissolved in the solvent, so that the mother particles and child particles were reversed, and the hydroxy compound Coated microparticles are produced.
  • fine particles coated with a hydroxy compound are fine particles whose surfaces are partially or wholly covered with a hydroxy compound.
  • the coating amount of the hydroxy compound on the microparticles can be controlled, for example, by the amount of the hydroxy compound used with respect to 100 parts by mass of the microparticles in the first mixing step.
  • the average particle diameter D50 of the fine particles in the mixed liquid obtained in the second mixing step is preferably 410 nm or less, more preferably 5 nm or more and 200 nm or less, further preferably 30 nm or more and 100 nm or less, and 40 nm. It is particularly preferably 95 nm or less, and most preferably 50 nm or more and 90 nm or less.
  • Examples of the solvent in this embodiment include water, organic solvents, mixed solvents thereof, and the like.
  • Examples of organic solvents include ester-based solvents, ketone-based solvents, ether-based solvents, alcohol-based solvents, nitrile-based solvents, amide-based solvents, sulfoxide-based solvents, fluorine-based inert liquids, hydrocarbon-based solvents, and silicone-based solvents. be done.
  • ester solvents include methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, amyl acetate, isoamyl acetate, ethyl methoxyacetate, ethyl ethoxyacetate, 2-methoxybutyl acetate (2-methoxybutyl acetate), 3-methoxybutyl acetate (3-methoxybutyl acetate), 4-methoxybutyl acetate (4-methoxybutyl acetate), 3-methoxy-3-methylbutyl acetate (3-methoxy-3-methylbutyl acetate), 3-ethyl acetate -3-methoxybutyl (3-ethyl-3-methoxybutyl acetate), ethylene glycol monoethyl ether
  • Ketone solvents include, for example, acetone, 1-hexanone, 2-hexanone, 4-heptanone, 2-heptanone (methyl amyl ketone), 1-octanone, 2-octanone, 1-nonanone, 2-nonanone, diisobutyl ketone, Methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, acetylacetone, acetonylacetone, phenylacetone, acetophenone, methylnaphthyl ketone, cyclohexanone (CHN), methylcyclohexanone, ionone, isophorone, diacetonyl alcohol, diacetone alcohol, acetylcarbinol and the like.
  • An ether solvent is an organic solvent having an ether bond (--O--) other than an ester bond.
  • ether solvents include propylene glycol monomethyl ether (PGME), ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monopropyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monohexyl ether, ethylene glycol monophenyl ether, Alkylene glycol monoalkyl ethers such as ethylene glycol mono-2-ethylbutyl ether, propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monopropyl ether, propylene glycol monobutyl ether; diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monopropyl ether, diethylene glycol mono Examples include polyhydric alcohol partial ethers such as ether group-containing alkylene glycol monoalkyl ether compounds such
  • An alcoholic solvent is an organic solvent containing an alcoholic hydroxyl group in its structure.
  • Alcohol hydroxyl group means a hydroxyl group attached to a carbon atom of an aliphatic hydrocarbon group.
  • the alcohol-based solvent is not included in the ester-based solvent, the ketone-based solvent, and the ether-based solvent.
  • alcohol solvents examples include methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol (IPA), n-butanol, sec-butanol, t-butanol, n-pentanol, 4-methyl-2-pentanol (methylisobutylcarbyl and 2-methylbutyl alcohol; and polyhydric alcohols such as ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol and dipropylene glycol.
  • IPA isopropanol
  • n-butanol sec-butanol
  • t-butanol t-butanol
  • n-pentanol 4-methyl-2-pentanol (methylisobutylcarbyl and 2-methylbutyl alcohol
  • polyhydric alcohols such as ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol and dipropylene glycol.
  • a nitrile-based solvent is an organic solvent containing a nitrile group (--C.ident.N) in its structure.
  • Nitrile solvents include, for example, acetonitrile, propionitrile, valeronitrile, butyronitrile and the like.
  • An amide-based solvent is an organic solvent containing an amide group in its structure.
  • Examples of amide solvents include N,N-dimethylformamide, N-methylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylacetamide, N,N-diethylacetamide and the like.
  • sulfoxide-based solvents include dimethylsulfoxide and the like.
  • ⁇ Hydrocarbon solvent Hexane, heptane, octane, dodecane, cyclohexane, methylcyclohexane, isooctane, hydrogenated triisobutylene, and the like.
  • ⁇ Silicone-based solvent octamethylcyclotetrasiloxane (D4), decamethylcyclopentasiloxane (D5), hexamethyldisiloxane, octamethyltrisiloxane, polydimethylsiloxane (1cs, 6cs, etc.) and the like.
  • the solvent in the present embodiment among the above, it is preferable that the above-mentioned hydroxy compound is appropriately dissolved. Specifically, it is more preferable that it is a solvent containing water or an alcohol solvent, and water alone , or it is more preferable to use an alcohol-based solvent alone.
  • the solvent of this embodiment may be used singly or in combination of two or more.
  • the hydroxy compound coated with the fine particles obtained in the first mixing step and optional components other than the solvent may be added and mixed.
  • Optional components include plasticizers, high molecular weight dispersants; phenol antioxidants, hindered amine antioxidants, phosphorus antioxidants, sulfur antioxidants, benzotriazole antioxidants, benzophenone antioxidants, Antioxidants such as antioxidants, hydroxyamine-based antioxidants, salicylic acid ester-based antioxidants, and triazine-based antioxidants; corrosion inhibitors such as benzotriazole or derivatives thereof, thiadiazole, and benzothiazole;
  • the second mixing step of the present embodiment from the viewpoint of further improving the dispersibility and dispersion stability of the fine particles, in addition to the hydroxy compound coated with the fine particles and the solvent, it is preferable to mix a high molecular weight dispersant. .
  • a high-molecular-weight dispersant is a surfactant that structurally has a hydrophilic portion and a lipophilic portion, and is a high-molecular compound having a molecular weight of about 2,000 or more in which monomers are linked.
  • Some of the high-molecular-weight dispersants correspond to the above-mentioned hydroxy compounds. That is, in the second mixing step of the present embodiment, the hydroxy compound in the hydroxy compound coated with the fine particles and the separately added high molecular weight dispersant may be the same or different.
  • the hydroxy compound in the hydroxy compound coated with the fine particles is different from the separately added high molecular weight dispersant, and the hydroxy compound is a compound that does not correspond to the high molecular weight dispersant. more preferred.
  • high-molecular-weight dispersants include anionic high-molecular-weight dispersants; nonionic high-molecular-weight dispersants; and cationic high-molecular-weight dispersants.
  • ⁇ Anionic high molecular weight dispersant More specifically, as an anionic high molecular weight dispersant, styrene/maleic anhydride copolymer; formalin bond of naphthalene sulfonate; polyacrylate; carboxymethyl cellulose; olefin/anhydride maleic acid copolymer; polystyrene sulfonate; acrylamide/acrylic acid copolymer; sodium alginate (natural) and the like.
  • Nonionic high molecular weight dispersant more specifically, polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer; hydroxypropyl cellulose; hydroxypropyl methyl cellulose; polyvinyl alcohol; Alkyl ether; polyalkylenepolyamine; polyacrylamide; polyoxypropylene/polyoxyethylene block; polymer starch (natural), and the like.
  • the cationic high molecular weight dispersant includes polyethyleneimine; aminoalkyl (meth)acrylate copolymer; polyvinylimidazoline; satkinsan (natural) and the like.
  • the high-molecular-weight dispersant is preferably a nonionic high-molecular-weight dispersant from the viewpoint of further improving the dispersibility and dispersion stability of the fine particles.
  • it is more preferably one or more nonionic high molecular weight dispersants selected from the group consisting of polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose. preferable.
  • the high molecular weight dispersant in this embodiment may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the high molecular weight dispersant used in the second mixing step of the present embodiment is preferably 200 parts by mass or more, more preferably 300 parts by mass or more, and 400 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the fine particles. It is more preferable that it is above.
  • the amount of the high molecular weight dispersant used in the second mixing step of the present embodiment is preferably 2000 parts by mass or less, more preferably 1500 parts by mass or less, with respect to 100 parts by mass of the fine particles. It is more preferably not more than parts by mass.
  • the amount of the high molecular weight dispersant used in the second mixing step of the present embodiment is preferably 200 parts by mass or more and 2000 parts by mass or less, and 300 parts by mass or more and 1500 parts by mass or less with respect to 100 parts by mass of the fine particles. and more preferably 400 parts by mass or more and 1000 parts by mass or less.
  • the amount of the high molecular weight dispersant used in the second mixing step of the present embodiment is within the above preferred range, the dispersibility and dispersion stability of the fine particles can be further improved.
  • the order of blending of each component is not particularly limited. These may be mixed after adding all the components, or may be mixed while adding some of the components sequentially, or may be mixed while adding all the components sequentially.
  • the second mixing step in the method for producing a liquid mixture of the present embodiment is not particularly limited as long as it is a general method for mixing a solid and a liquid. Specifically, a method of mixing by rotating a stirrer or a stirring blade; a method of mixing using a mixer, three rolls, a kneader, a bead mill, or the like; a method of mixing by applying ultrasonic waves, and other known methods. can be selected as appropriate.
  • the mixing device for performing the second mixing step in the method for producing the mixed liquid of the present embodiment is not particularly limited, and a known mixing device can be used. Specifically, an ultrasonic homogenizer (trade name: UD-200, manufactured by Tomy Seiko Co., Ltd.) or the like can be used.
  • the mixing temperature in the second mixing step is not particularly limited as long as each component does not deteriorate, and is, for example, 5 to 100°C.
  • the mixing time in the second mixing step is not particularly limited as long as each component does not deteriorate, and is, for example, 1 minute to 1 hour.
  • the method for producing a mixed solution of the present embodiment described above includes a first mixing step of mixing fine particles and a hydroxy compound to obtain a hydroxy compound coated with fine particles, a hydroxy compound coated with fine particles, and a solvent. and a second mixing step of obtaining a mixed solution in which the fine particles coated with the hydroxy compound are dispersed in the solvent.
  • the dispersibility and dispersion stability of fine particles can be dramatically improved compared to the conventional method of simply mixing raw materials to produce a mixed liquid.
  • the first mixing step allows fine particles that have been deaggregated to uniformly adhere to the surface of the hydroxy compound, and then in the second mixing step, the hydroxy compound coated with the fine particles is mixed with the solvent. Therefore, it is presumed that the hydroxy compound is dissolved in a state in which the aggregates of fine particles are disaggregated.
  • the mixed solution of the present embodiment is a mixed solution in which fine particles coated with a hydroxy compound are dispersed in a solvent, and the hydroxy compound includes D-mannitol, ⁇ -cyclodextrin, HP- ⁇ -cyclodextrin, methylhesperidin, and one or more compounds selected from sucralose.
  • the liquid mixture of the present embodiment is typically a liquid mixture produced by the method for producing a liquid mixture described above.
  • the hydroxy compound, fine particles, solvent, and optionally added optional components in the mixed solution of the present embodiment are the same as the hydroxy compound, fine particles, solvent, and optional components in the method for producing the mixed solution described above. be done.
  • the content of the hydroxy compound in the mixed liquid of the present embodiment is preferably 200 parts by mass or more and 2000 parts by mass or less, more preferably 500 parts by mass or more and 1500 parts by mass or less, relative to 100 parts by mass of the fine particles. , 800 parts by mass or more and 1200 parts by mass or less.
  • the average particle diameter D50 of the fine particles in the mixed liquid of the present embodiment is preferably 410 nm or less, more preferably 5 nm or more and 200 nm or less, from the viewpoint of obtaining the effects of the present invention. It is preferably 30 nm or more and 100 nm or less, particularly preferably 40 nm or more and 95 nm or less, and most preferably 50 nm or more and 90 nm or less.
  • the average particle diameter D50 of the fine particles in the mixed liquid of the present embodiment is within the above preferred range, and the span value of the fine particles in the mixed liquid of the present embodiment is preferably 58 or less, preferably 10 or less. is more preferably 9 or less, even more preferably 8 or less, even more preferably 6.5 or less, and most preferably 1 or less.
  • the "span value" is an index showing the sharpness of the particle size distribution, and can be obtained by (D90-D10)/D50.
  • a smaller span value means a sharper particle size distribution.
  • D10 means the particle diameter at a cumulative percentage of 10% from the small diameter side based on the cumulative volume distribution map of the particle size distribution of fine particles
  • D90 is the cumulative volume distribution map of the particle size distribution of fine particles. to mean the particle size at a cumulative percentage of 90%. Both D10 and D90 can be measured by the same method as for D50 described above.
  • all the fine particles may have an average particle diameter D50 within the above preferable range and a span value within the above preferable range. It is sufficient that the average particle diameter D50 of at least one kind of fine particles is within the above preferred range and the span value is within the above preferred range.
  • the liquid mixture of this embodiment is used as a coating agent, a paint, and a granulating liquid. Furthermore, paste oil, wax or the like can be added to the cream (semi-solid preparation) as a pharmaceutical or cosmetic product. Among the above, the liquid mixture of the present embodiment is particularly useful as a coating agent for coating tablets and the like.
  • the fine particles are well dispersed in the solvent because the fine particles are coated with the hydroxy compound. Therefore, for example, when the liquid mixture of the present embodiment is used as a coating agent, fine particles can be uniformly adhered to the surface of an object to be coated.
  • the mixed liquid contains a hydroxy compound and fine particles, the average particle diameter D50 of the fine particles is 200 nm or less, and the span value of the fine particles is 9 or less. .
  • the average particle diameter D50 of the fine particles in the mixed liquid of the present embodiment is 200 nm or less, preferably 5 nm or more and 200 nm or less, more preferably 30 nm or more and 100 nm or less, and further preferably 40 nm or more and 95 nm or less. It is preferably 50 nm or more and 90 nm or less, particularly preferably.
  • the span value of the fine particles in the mixed liquid of the present embodiment is 9 or less, preferably 8 or less, more preferably 6.5 or less, and even more preferably 1 or less.
  • Solid composition Specific examples of the solid composition of the present embodiment include a solid composition coated with the mixed liquid described above and a solid composition prepared with the mixed liquid described above. More specific examples of solid compositions include solid pharmaceutical compositions, solid cosmetics, solid foods, and the like.
  • a solid composition coated with a mixed liquid specifically means a solid composition having a coating layer formed by a mixed liquid on its surface. That is, the "solid composition coated with the liquid mixture” is not limited to those obtained by simply adhering the liquid mixture to the solid composition, drying the solvent, and forming a coating layer on the surface of the solid composition.
  • a gelling agent may be added to the mixture to form a film, and the solid composition may be coated with the film.
  • a method such as a rotary method or a seamless method may be used to prepare a capsule from the mixed liquid and coat the solid composition with the capsule.
  • a solid composition coated with a mixed liquid typically includes a solid pharmaceutical composition coated with a mixed liquid and a solid cosmetic coated with a mixed liquid.
  • the dosage form of the solid pharmaceutical composition coated with a mixed liquid is not particularly limited, and examples thereof include tablets, pills, powders, and granules.
  • a solid pharmaceutical composition contains a drug and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • drugs include amlodipine, ebastine, selegiline, brotizolam, ramosetron, midodrine, montelukast, azulenesulfonic acid, etizolam, bromperidol, mecobalamin, alfacalcidol, bromocriptine, pramipexole, rosuvastatin, silodosin, nifedipine, and , pharmacologically acceptable salts or solvates thereof.
  • Specific examples of pharmacologically acceptable salts of the above drugs include amlodipine besilate.
  • Pharmaceutically acceptable carriers are not particularly limited, and carriers commonly used for pharmaceuticals can be used.
  • carriers commonly used for pharmaceuticals can be used.
  • Japanese Pharmacopoeia Japanese Non-Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards
  • Pharmaceutical Excipients Standards 2018 Yakuji Nippo, 2018
  • Pharmaceutical Excipients Dictionary 2021 Edited by Japan Pharmaceutical Excipients Association, Yakuji Nippo, 2021
  • Handbook of Common raw materials described in Pharmaceutical Excipients, 7th edition (Pharmaceutical Press, 2012) and the like can be used.
  • One type of pharmaceutically acceptable carrier may be used alone, or two or more types may be used in combination.
  • Pharmaceutically acceptable carriers more specifically include excipients, disintegrants, binders, flavoring agents, coloring agents, lubricants and the like.
  • excipients include starches such as corn starch and potato starch, microcrystalline cellulose, talc, and mannitol.
  • disintegrants include partially pregelatinized starch, carmellose calcium, crospovidone, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and the like.
  • binders include polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gum arabic powder, gelatin, pullulan, carmellose sodium, ethylcellulose, and aminoalkyl metal lylate copolymers.
  • flavoring agents include aspartame, sucralose, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, stevia, thaumatin, citric acid, and the like.
  • fragrances include menthol, peppermint micron, lemon, lemon lime, orange, peppermint oil, and various flavors.
  • coloring agents include iron oxide, tar pigments, turmeric extract, caramel, carotene liquid, ⁇ -carotene, copper chlorophyll, and riboflavin.
  • lubricants include surfactants such as magnesium stearate, polyethylene glycol, liquid paraffin, silicone, and long-chain fatty acid esters; and waxes such as beeswax, carnauba wax, and paraffin.
  • Solid cosmetics coated with the mixed liquid The form of the solid cosmetics coated with the mixed liquid is not particularly limited. point makeup cosmetics and the like.
  • the components contained in the solid cosmetics are not particularly limited, and general cosmetic raw materials can be used.
  • the second edition commentary on the Standards for Cosmetic Ingredients (edited by Japan Kozokusho Kyokai, Yakuji Nippousha, 1984), Standards for Ingredients Outside the Standards for Cosmetic Ingredients (supervised by the Examination Division of the Pharmaceutical Affairs Bureau, Ministry of Health and Welfare, Yakuji Nippousha, 1993), Standards for Cosmetic Ingredients Supplement to external ingredient standards (supervised by the Pharmaceutical Affairs Bureau, Ministry of Health and Welfare, Yakuji Nippousha, 1993), Permit criteria for each cosmetic type (supervised by the Pharmaceutical Affairs Bureau, Ministry of Health and Welfare, Yakuji Nipposha, 1993), Dictionary of Cosmetic Ingredients (Nikko Chemicals, Inc., 1993) 1991), International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook 2002 Ninth Edition Vol. 1 to 4, by CTFA, etc., can be used.
  • the solid composition coated with the mixed liquid can be coated with the above-described mixed liquid by a known method.
  • a spin coating method for example, a spin coating method, an immersion method (dip method), a spray method, or the like can be used.
  • the spin coating method is a method in which a solid composition is rotated using a spin coater or the like, and a liquid mixture is dripped or sprayed onto the rotated solid composition.
  • the immersion method (dip method) is a method of immersing the solid composition in a mixed liquid.
  • the spray method is a method in which a solid composition is conveyed in a predetermined direction and a mixed liquid is injected into that space.
  • the mixed solution is further blended with a gelling agent such as gelatin, agar, carrageenan, pectin, locust bean gum, xanthan gum, guar gum, gum arabic, taraya gum, karaya gum, alginic acid, tara gum, starch, etc., and known from the mixed solution.
  • a gelling agent such as gelatin, agar, carrageenan, pectin, locust bean gum, xanthan gum, guar gum, gum arabic, taraya gum, karaya gum, alginic acid, tara gum, starch, etc.
  • a film may be prepared by the method of and the solid composition may be coated with the film.
  • a mixed liquid containing a gelling agent may be soft-encapsulated by a known method such as rotary type or seamless type to coat the solid composition.
  • Examples of equipment for producing a solid composition coated with a mixed liquid include a fluidized bed granulator dryer (trade name: MP-01, manufactured by Powrex), a film coating device (trade name: HCT-LABO, Freund Sangyo Co., Ltd.). company) can be used.
  • Specific examples of the solid composition produced from the mixture include a resin film and the like.
  • the resin film contains the liquid mixture of the embodiment described above, a thermoplastic resin, and, if necessary, other components.
  • the thermoplastic resin includes polyolefin resins such as polyethylene, polypropylene and polybutadiene; polyester resins such as polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polybutylene terephthalate and polytrimethylene terephthalate; polyamide 6 (nylon 6), polyamide 66 ), polyamide 11 (nylon 11), polyamide 12 (nylon 12), polyamide 46 (nylon 46), polyamide 610 (nylon 610), polytetramethylene terephthalamide (nylon 4T), polyhexamethylene terephthalamide (nylon 6T), Polyamide-based resins such as polymetaxylylene adipamide (nylon MXD6), polynonamethylene terephthalamide (nylon 9T), polydecamethylene terephthalamide (nylon 10T); vinyl-based resins such as vinyl chloride, vinylidene chloride vinyl acetate, and polyvinyl alcohol Resin; polystyrene resins such as polystyrene
  • the other components include conductivity-imparting agents, ultraviolet absorbers, antioxidants, antibacterial agents, insect repellents, deodorants, anti-coloring agents, heat stabilizers, release agents, antistatic agents, plasticizers, lubricants, Colorants, pigments, dyes, foaming agents, foam control agents, viscosity modifiers, surfactants and the like can be mentioned.
  • the resin film is produced, for example, by melt-kneading the liquid mixture of the embodiment described above, a thermoplastic resin, and other components as necessary in a melt extruder, extruding from the outlet of an extrusion die, and cooling. It can be manufactured through processes.
  • the method for producing the resin film is not particularly limited, and known methods such as a melt extrusion molding method such as an inflation method and a T-die method; a solution casting method; and a calendering method can be used.
  • the solid composition of the present embodiment described above is coated with the liquid mixture described above. Therefore, for example, when the solid composition is a solid pharmaceutical composition and the microparticles contained therein have a light scattering effect or the like, the microparticles uniformly adhere to the surface of the solid pharmaceutical composition, so that the light scattering of the microparticles • The absorption effect makes it difficult for light to reach the drug contained in the solid pharmaceutical composition, which can improve the photostability of the solid pharmaceutical composition.
  • Second mixing step 1 g of composite powder A, 1 g of high molecular weight dispersant A (trade name: POVACOAT, manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd., compound name: polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer), and 19 g of water were subjected to ultrasonic waves.
  • the mixture was mixed with a homogenizer (trade name: UD-200, manufactured by Tomy Seiko Co., Ltd.) to obtain mixed solutions of Examples 1 to 5 in which ultrafine iron sesquioxide coated with a hydroxy compound was dispersed in water.
  • Comparative example 1 A mixed solution of Comparative Example 1 was obtained by mixing 0.1 g of ultrafine iron sesquioxide, 1 g of high molecular weight dispersant A, and 19 g of water with an ultrasonic homogenizer.
  • Example 2 (Comparative example 2) 0.1 g of ultrafine iron sesquioxide, 0.9 g of D-mannitol (trade name: PEARLITOL 50C, manufactured by Rocket Co., Ltd.), 1 g of high molecular weight dispersant A, and 19 g of water are mixed with an ultrasonic homogenizer and compared. A mixture of Example 2 was obtained.
  • D-mannitol D-mannitol (trade name: PEARLITOL 50C, manufactured by Rocket Corporation, average particle size D50: 38 ⁇ m).
  • ⁇ -CyD ⁇ -cyclodextrin (trade name: Celdex A-100, manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd., average particle size D50: 36 ⁇ m).
  • Methylhesperidin Methylhesperidin (trade name: methylhesperidin, manufactured by Alps Food Industry Co., Ltd., average particle size D50: 30.3 ⁇ m).
  • HP- ⁇ -CyD hydroxypropylated ⁇ -cyclodextrin (trade name: Celdex HP- ⁇ -CD, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd., average particle size D50: 47 ⁇ m).
  • Sucralose (trade name: SU-600, manufactured by Tsuruya Chemical Industry Co., Ltd., average particle size D50: 57 ⁇ m).
  • Acesulfame potassium (trade name: SANET, manufactured by Mitsubishi Corporation Life Sciences, average particle size D50: 36 ⁇ m).
  • Sodium lauryl sulfate (trade name: SLS, manufactured by Nikko Chemicals, average particle size D50: 72 ⁇ m).
  • Sodium triphosphate (trade name: sodium tripolyphosphate, manufactured by Taihei Kagaku Sangyo Co., Ltd., average particle size D50: 30 ⁇ m).
  • Povacoat (Product name: POVACOAT, manufactured by Daido Kasei Co., Ltd., compound name: polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer).
  • the mixed liquids of the examples had a smaller average particle diameter D50 and span value of the ultra-fine iron sesquioxide than the mixed liquids of the comparative examples, and the ultra-fine iron sesquioxide was excellent. It was confirmed that they were dispersed.
  • Example 1 [Production of solid pharmaceutical composition 1] (Examples 1a-1c) Using the mixed solution of Example 1, uncoated tablets having the formulation shown in Table 3 were coated using a film coating apparatus (trade name: HCT-LABO, manufactured by Freund). The solid pharmaceutical composition of Example 1a, in which the coating film weight is 0.54 mg, the solid pharmaceutical composition of Example 1b, in which the coating film weight is 2 mg, the solid pharmaceutical composition of Example 1c, in which the coating film weight is 5.4 mg A solid pharmaceutical composition was obtained respectively.
  • a film coating apparatus trade name: HCT-LABO, manufactured by Freund
  • Comparative Examples 2a to 2c Using the liquid mixture of Comparative Example 2, uncoated tablets having the formulation shown in Table 3 were coated using the film coating apparatus described above.
  • a solid pharmaceutical composition was obtained respectively.
  • the photostability of the solid pharmaceutical composition of each example was evaluated by the following method, and the results are shown in FIG.
  • the solid pharmaceutical composition of each example was placed in a photostability device and exposed to light with a total illuminance of 1,200,000 lux ⁇ hr at 25°C using a xenon lamp as the light source. Removed from the test apparatus. After that, a mixed solution of potassium dihydrogen phosphate aqueous solution (4.1 ⁇ 1000) and acetonitrile (volume ratio 4:1) was added to the solid pharmaceutical composition of each example to dissolve the contents to prepare each sample solution. .
  • the analogous substance (degradation product I) represented by the following chemical formula (1) in each sample solution was measured by HPLC.
  • the conditions of the HPLC method are as follows. ⁇ Measurement conditions ⁇ Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 237 nm) Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm filled with 3 ⁇ m octylsilylated silica gel for liquid chromatography. Mobile phase flow rate: 1.0 mL per minute Sample injection volume: 10 ⁇ L Mobile Phase: Consists of solutions A and B. Solution A: potassium dihydrogen phosphate aqueous solution (4.1 ⁇ 1000) Solution B: acetonitrile mixed solution Feeding of mobile phase: The mixing ratio of solution A and solution B was varied as shown in Table 4 to control the concentration gradient.
  • Example 2a [Production of solid pharmaceutical composition 2] (Example 2a) Using the mixed solution of Example 2, uncoated tablets having the formulation shown in Table 3 were coated using a film coating apparatus (trade name: HCT-LABO, manufactured by Freund). A solid pharmaceutical composition of Example 2a with a coating film weight of 2 mg was obtained.
  • Comparative Example 6a Iron sesquioxide (trade name: iron sesquioxide, manufactured by Kisumi Kasei Co., Ltd., average particle size D50: 460 nm) 0.1 g and ⁇ -cyclodextrin (trade name: Celdex A-100, manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd., average particle Diameter D50: 36 ⁇ m) 0.9 g, high molecular weight dispersant A 1 g, and water 19 g were mixed with an ultrasonic homogenizer to obtain a mixture of Comparative Example 6. Using the resulting mixture, uncoated tablets having the formulation shown in Table 3 were coated using a film coating apparatus (trade name: HCT-LABO, manufactured by Freund). A solid pharmaceutical composition of Comparative Example 6a with a coating film weight of 2 mg was obtained.
  • ⁇ -cyclodextrin trade name: Celdex A-100, manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd., average particle Diameter D50: 36 ⁇ m
  • ⁇ -CyD ⁇ -cyclodextrin (trade name: Celdex A-100, manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd., average particle size D50: 36 ⁇ m).
  • Sucralose (trade name: J-600, manufactured by Tsuruya Kasei Kogyo Co., Ltd., average particle size D50: 134 ⁇ m).
  • HPC-SSL Hydroxypropyl cellulose (trade name: NISSO HPC-SSL, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.).
  • HPMC Hydroxypropyl methylcellulose (trade name: TC-5R, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.).
  • PVP K25 Polyvinylpyrrolidone (trade name: Kollidon 25, manufactured by BASF).
  • Example 9 Same as the example of [manufacture of mixed solution 1] above, except that the hydroxy compound used in the first mixing step was changed to the hydroxy compound shown in Table 6 below.
  • the mixed liquid of Example 9 was manufactured by the manufacturing method of.
  • Sucralose 134 ⁇ m (trade name: J-600, manufactured by Tsuruya Chemical Industry Co., Ltd., average particle size D50: 134 ⁇ m).
  • Povacoat (Product name: POVACOAT, manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd., compound name: polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer)
  • the average particle size D50 and the span value of ultra-fine iron sesquioxide were increased by the average particle size D50 of sucralose. found to change. Specifically, it was found that sucralose with an average particle diameter D50 of 134 ⁇ m can disperse the ultrafine iron sesquioxide better than sucralose with an average particle diameter D50 of 57 ⁇ m.
  • Example 10 [Production of mixed liquid 4] (Example 10)
  • the ultra-fine iron sesquioxide was added to yellow iron sesquioxide (trade name: yellow iron sesquioxide, manufactured by Kisumi Kasei Co., Ltd., average particle A mixed solution of Example 10 was obtained in the same manner as the method of producing the mixed solution of Example 2, except that the diameter D50 was changed to 100 to 500 nm).
  • Comparative Example 7 Yellow ferric oxide (trade name: yellow ferric oxide, manufactured by Kisumi Kasei Co., Ltd., average particle size D50: 100 to 500 nm) 0.1 g and ⁇ -cyclodextrin (trade name: Celdex A-100, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) A mixed solution of Comparative Example 7 was obtained by mixing 0.9 g of the average particle diameter D50: 36 ⁇ m), 1 g of the high molecular weight dispersant A, and 19 g of water with an ultrasonic homogenizer.
  • Yellow ferric oxide trade name: yellow ferric oxide, manufactured by Kisumi Kasei Co., Ltd., average particle size D50: 100 to 500 nm
  • ⁇ -cyclodextrin trade name: Celdex A-100, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.
  • the mixed liquids of Examples had smaller average particle diameters D50 and span values of yellow iron sesquioxide than the mixed liquids of Comparative Examples, indicating that yellow sesquioxide was well dispersed. It could be confirmed.
  • Example 11 First mixing step: Titanium dioxide (trade name: titanium oxide FG, manufactured by Freund Corporation, average particle size D50: 550 nm) 0.1 g, ⁇ -CyD: ⁇ -cyclodextrin (trade name: Celdex A-100, manufactured by Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd.) , average particle diameter D50: 36 ⁇ m) and 0.9 g are subjected to a dry compounding treatment with a dry compounding device (trade name: Nobilta (registered trademark) mini, manufactured by Hosokawa Micron Corporation) to obtain titanium dioxide-coated ⁇ -CyD ( A composite powder B) was obtained.
  • a dry compounding device trade name: Nobilta (registered trademark) mini, manufactured by Hosokawa Micron Corporation
  • Second mixing step 1 g of composite powder B, 1 g of high molecular weight dispersant A (trade name: POVACOAT, manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd., compound name: polyvinyl alcohol/acrylic acid/methyl methacrylate copolymer) and 19 g of water were subjected to ultrasonic waves.
  • the mixture was mixed with a homogenizer (trade name: UD-200, manufactured by Tomy Seiko Co., Ltd.) to obtain a mixed liquid of Example 11 in which titanium dioxide coated with ⁇ -CyD was dispersed in water.
  • Example 12-16 Ultra-fine iron sesquioxide (trade name: ultra-fine iron sesquioxide, manufactured by Ioritec, average particle size D50: 20 to 40 nm), ⁇ -CyD: ⁇ -cyclodextrin (trade name: Celdex A-100, Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd., average particle size D50: 36 ⁇ m), Povacoat: (trade name: POVACOAT, Daido Kasei Kogyo Co., Ltd., compound name: polyvinyl alcohol-acrylic acid-methyl methacrylate copolymer), and containing water Mixtures of Examples 12 to 16 were obtained in the same manner as the mixture of Example 2 except that the amounts were changed as shown in Table 9.
  • the mixed liquids of the examples had a small average particle diameter D50 and span value of the ultrafine iron sesquioxide. It was confirmed that the iron was well dispersed.
  • the mixed liquids of Examples 2, 12, and 15 in particular had a small average particle size D50 and a span value of the ultrafine iron sesquioxide, and the ultrafine iron sesquioxide was dispersed more satisfactorily. was confirmed.

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Abstract

微粒子と、ヒドロキシ化合物とを混合し、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物を得る第１混合工程と、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物と、溶媒とを混合し、ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子が、溶媒に分散した混合液を得る第２混合工程とを有する、混合液の製造方法。

Description

混合液の製造方法、混合液、及び、固形組成物
　本発明は、混合液の製造方法、混合液、及び、固形組成物に関する。
　本願は、２０２１年１０月１１日に日本に出願された、特願２０２１－１６６７８８号に基づき優先権主張し、その内容をここに援用する。
　医薬品分野、食品分野、化粧品分野、塗料分野等において、耐擦傷性、表面硬度、耐久性、耐熱性、耐光性、耐候性、紫外線遮蔽性、導電性等の向上の観点から、母粒子表面に微粒子（子粒子）を被覆させ、新たな物性を付与する試みがなされている。
　具体的には、医薬品分野では錠剤に、微粒子酸化チタン・微粒子酸化鉄等の金属酸化物を被覆し、錠剤に含まれる有効成分の光安定性を向上させる試みがなされている。また、化粧品分野では、ナイロン樹脂やシリコーン樹脂等の感触調整剤に、微粒子酸化チタンを被覆し、紫外線遮蔽性を向上させつつ、感触を損なわせない試みがなされている。
　近年、さらなる機能向上の観点から、母粒子表面に微粒子を均一に被覆させることが求められている。しかしながら、数十μｍ程度以下の微粒子は、粒子間に働く引力（例えば、ファンデルワールス力等）のような分子間力が、粒子に加わる重力に比べて大きいため、凝集性の高い付着性粒子となり、母粒子表面に微粒子を均一に被覆させることは困難である。
　母粒子表面に微粒子を被覆させる方法としては、例えば、微粒子を溶液に分散させ、コーティング液を作製し、該コーティング液を母粒子に被覆させる方法が挙げられる。母粒子表面に微粒子を均一に被覆させるために、例えば、コーティング液に分散剤等の添加剤を添加し、微粒子の凝集を抑制することが行われている。
　例えば、特許文献１には、金属微粒子と、分散媒と、金属微粒子分散剤と、バインダーとを含有するコーティング剤であって、前記金属微粒子は、金属酸化物の微粒子であり、前記金属微粒子分散剤は、２つ以上の活性エネルギー硬化基、および、少なくとも１つのカルボキシル基を有するモノマーまたはオリゴマーを含有し、前記バインダーは、側鎖に（メタ）アクリロイル基を有する（メタ）アクリル樹脂バインダーを含有する、コーティング剤が開示されている。該コーティング剤によれば、金属微粒子の分散性および分散安定性に優れ、また、コーティング膜の透明性、密着性、硬度および耐久性（耐アルカリ性、耐光性）の向上を図ることができると開示されている。
特許第６１８６０３２号公報
　しかしながら、従来の混合液（典型的には、コーティング液）では、微粒子の分散性及び分散安定性の向上は十分ではなく、該混合液を用いて、母粒子を被覆しても、母粒子表面の微粒子の均一性には改善の余地がある。
　また、より粒径の小さい微粒子を原料として用いたとしても、混合液の製造工程で該微粒子が凝集してしまい、従来の粒径の大きい微粒子を原料として用いた場合よりも、却って混合液中の微粒子の粒径が大きくなってしまうという問題もある。
　本発明はこのような事情に鑑みてなされたものであって、微粒子の分散性及び分散安定性が良好な混合液の製造方法、当該製造方法により得られる混合液、当該混合液によって被覆された固形組成物、及び、当該混合液によって作製された固形組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために、微粒子と分散剤について鋭意検討を行った。その結果、単に各原料を混合して、混合液を製造するのではなく、微粒子と特定の分散剤（ヒドロキシ化合物）とを予め混合して複合化粒子を作製し、該複合化粒子の分散剤を溶媒に溶解させ、混合液を製造することで、微粒子の分散性及び分散安定性が飛躍的に向上した混合液を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の態様を有する。
　［１］微粒子と、ヒドロキシ化合物とを混合し、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物を得る第１混合工程と、前記微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物と、溶媒とを混合し、ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子が、溶媒に分散した混合液を得る第２混合工程とを有する、混合液の製造方法。
　［２］前記ヒドロキシ化合物は、糖、ビタミンＰ誘導体、及び、ビタミンＰ誘導体の塩から選択される１種以上の化合物である、［１］に記載の混合液の製造方法。
　［３］前記第２混合工程において、さらに、高分子量分散剤を混合する、［１］又は［２］に記載の混合液の製造方法。
　［４］前記第１混合工程における前記微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、１ｎｍ以上９００ｎｍ以下であり、前記ヒドロキシ化合物の平均粒子径Ｄ５０は、３０μｍ以上３００μｍ以下である、［１］～［３］のいずれか一項に記載の混合液の製造方法。
　［５］前記第２混合工程における前記微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、４１０ｎｍ以下である、［１］～［４］のいずれか一項に記載の混合液の製造方法。
　［６］前記第１混合工程において、前記ヒドロキシ化合物の使用量は、前記微粒子１００質量部に対して、２００質量部以上２５００質量部以下である、［１］～［５］のいずれか一項に記載の混合液の製造方法。
　［７］ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子が、溶媒に分散した混合液であり、前記ヒドロキシ化合物は、Ｄ－マンニトール、α－シクロデキストリン、ＨＰ－β－シクロデキストリン、メチルヘスペリジン、及び、スクラロースである、混合液。
　［８］［７］に記載の混合液によって被覆された、固形組成物。
　［９］［７］に記載の混合液によって被覆された、固形医薬組成物。
　［１０］［７］に記載の混合液によって作製された、固形組成物。
　［１１］ヒドロキシ化合物と、微粒子とを含有し、前記微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、２００ｎｍ以下であり、前記微粒子のスパン値は、９以下である、混合液。
　本発明によれば、微粒子の分散性及び分散安定性が良好な混合液の製造方法、当該製造方法により得られる混合液、当該混合液によって被覆された固形組成物、及び、当該混合液によって作製された固形組成物を提供することができる。
実施例及び比較例の固形組成物の光安定性評価結果を示すグラフである。 実施例及び比較例の固形組成物の光安定性の評価結果を示すグラフである。
　（混合液の製造方法）
　本実施形態の混合液の製造方法は、微粒子と、ヒドロキシ化合物とを混合し、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物を得る第１混合工程（以下、「第１混合工程」という）と、前記微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物と、溶媒とを混合し、ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子が、溶媒に分散した混合液を得る第２混合工程（以下、「第２混合工程」という）とを有する。
　＜第１混合工程＞
　本実施形態の混合液の製造方法における第１混合工程は、微粒子と、ヒドロキシ化合物とを混合し、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物を得る工程である。
　ここで、「微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物」とは、固体状のヒドロキシ化合物の表面の一部又は全部が微粒子で覆われたものである。
　≪微粒子≫
　本明細書において、「微粒子」は、レーザー回折法により測定される平均粒子径Ｄ５０が、１μｍ未満の粒子を意味する。
　なお、本明細書において、平均粒子径Ｄ５０は、以下の方法で測定することができる。
　まず、微粒子１００ｍｇをエタノール中に分散させる。次にエタノールに分散させた微粒子について、レーザー回折／散乱式粒子径分布測定装置（例えば、堀場製作所社製の「ＬＡ－９５０」）を用いて、微粒子の粒度分布を得る。得られた微粒子の粒度分布の累積体積分布図に基づいて、小径側から累積百分率５０％における粒子径を求めることにより平均粒子径Ｄ５０を算出する。
　混合液中の微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、以下の方法で測定することができる。混合液中の微粒子以外の成分は、溶媒に溶解した状態で存在するため、混合液を適切な濃度に希釈し、レーザー回折式粒子径分布測定装置（例えば、堀場製作所社製の「ＬＡ－９５０」）を用いて、微粒子の粒度分布を得る。得られた微粒子の粒度分布の累積体積分布図に基づいて、小径側から累積百分率５０％における粒子径を求めることにより平均粒子径Ｄ５０を算出する。
　なお、混合液中に２種以上の微粒子が含まれる場合、全ての微粒子について、上記方法で測定した平均粒子径Ｄ５０が後述する好ましい範囲内であってもよいが、少なくとも１種の微粒子の平均粒子径Ｄ５０が後述する好ましい範囲内であればよい。
　２種以上の微粒子から１種のみ取り出す方法としては、例えば、該微粒子の粒子径が大きく異なる場合は、篩い分けで１種のみ取り出すことができる。また、沈降速度や比重差を利用して、分離することもできる。
　第１工程で用いる微粒子は、より本発明の効果が得られる観点から、平均粒子径Ｄ５０が、１ｎｍ以上９００ｎｍ以下であることが好ましく、１ｎｍ以上６００ｎｍ以下であることがより好ましく、１０ｎｍ以上１５０ｎｍ以下であることがさらに好ましく、１０ｎｍ以上５０ｎｍ以下であることが特に好ましい。
　第１工程で用いる微粒子は、有機微粒子及び無機微粒子のいずれも用いることができる。
　また、微粒子は、表面処理されていてもよく、マイクロカプセル型微粒子等の複合粒子であってもよい。
　・有機微粒子
　有機微粒子としては、例えば、乳化重合、マイクロエマルジョン系重合、ソープフリー重合、シード重合、分散重合、懸濁重合などにより得られるポリマー微粒子（例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリアミド、シリコーン樹脂、フェノール樹脂、天然高分子等の粉末、ラテックス又はエマルジョン状のポリマー微粒子）；有機顔料（例えば、アゾレーキ、不溶性アゾ顔料、縮合アゾ顔料、キレートアゾ顔料、フタロシアニン顔料、ペリレン顔料、ペリノン顔料、キナクリドン顔料、チオインジゴ顔料、イソインドリノン顔料、キノフラロン顔料、ジオキサジン顔料、アントラキノン顔料、ニトロ顔料、ニトロソ顔料、アニリンブラック等）；食品；薬物（アムロジピン、エバスチン、セレギリン、ブロチゾラム、ラモセトロン、ミドドリン、モンテルカスト、アズレンスルホン酸、エチゾラム、ブロムペリドール、メコバラミン、アルファカルシドール、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロスバスタチン、シロドシン、ニフェジピン及び、それらの薬理学的に許容される塩又は溶媒和物等）などが挙げられる。
　有機顔料として、より具体的には、レーキ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等が挙げられる。
　・無機微粒子
　無機微粒子としては、酸化鉄（赤酸化鉄、黄色酸化鉄、黒酸化鉄）、二酸化ケイ素（シリカ）、二酸化チタン、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、酸化コバルト、酸化タリウム等の金属酸化物；マイカ、タルク、セリサイト、カオリン、合成マイカ等のケイ酸塩鉱物；炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等の金属炭酸塩；硫酸バリウム等の金属硫酸塩；銅、銀、金、ニッケル、パラジウム、白金、コバルト等の金属粒子；雲母チタン等の複合化粉体；窒化ホウ素；鉛白；カーボンブラック；カドミウム赤；黄鉛；群青；コバルト青；コバルト紫；ジンクロメート等が挙げられる。
　本実施形態における微粒子は、上記の中でも、より凝集性が高く、本発明の効果をより得られやすいことから、無機微粒子であることが好ましく、金属酸化物であることがより好ましく、酸化鉄又は二酸化チタンであることがさらに好ましい。
　本実施形態における微粒子は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　≪ヒドロキシ化合物≫
　本明細書において、「ヒドロキシ化合物」は、上述した「微粒子」とは異なる化合物であり、ヒドロキシ基を１つ以上有する化合物を意味する。また、本明細書において、「ヒドロキシ化合物」は、２５℃で固体状の化合物を意味する。
　第１工程で用いるヒドロキシ化合物として、具体的には、２５℃で固体であり、後述する第２混合工程で溶媒に溶解する化合物であれば、特に限定されない。
　第１工程で用いるヒドロキシ化合物として、より具体的には、多価アルコール、ビタミン誘導体等が挙げられる。
　・多価アルコール
　多価アルコールとしては、例えば、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン等の３価アルコール；ペンタエリスリトール、エリスリトール等の４価アルコール；アラビトール、キシリトール等の５価アルコール；ジペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、イジトール、イノシトール、タロース、アロース等の６価アルコール；又はこれらの化合物が有する水素原子の一部又は全部が他の置換基に置換された該ポリオールの誘導体などが挙げられる。
　イノシトールを例に挙げて説明すると、イノシトールには、ｃｉｓ－イノシトール、ｅｐｉ－イノシトール、ａｌｌｏ－イノシトール、ｍｙｏ－イノシトール、ｍｕｃｏ－イノシトール、ｎｅｏ－イノシトール、ｃｈｉｒｏ－イノシトール（Ｄ体及びＬ体が存在する）、ｓｃｙｌｌｏ－イノシトールの９つの立体異性体が存在するが、他の化合物も同様に、１種の異性体のみを使用してもよく、２種以上の異性体を併用してもよい。
　第１工程で用いるヒドロキシ化合物としては、多価アルコールの中でも、糖であることがより好ましい。
　・糖
　糖は、単糖であってもよく、オリゴ糖であってもよい。ここで、単糖とは、それ以上加水分解されない糖を意味し、多糖を形成する際の構成要素となる化合物を意味する。単糖は、糖類の最小単位であるということもできる。オリゴ糖とは、単糖がグリコシド結合によって複数個結合した糖のオリゴマーである。
　・・単糖
　単糖として、具体的には、グルコース（ブドウ糖）、フルクトース（果糖）、ガラクトース、スクラロース、リボース、キシロース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ペンタエリスリトール等が挙げられる。
　・・オリゴ糖
　オリゴ糖として、具体的には、スクロース（ショ糖）、ラクトース（乳糖）、マルトース（麦芽糖）、イソマルトース、トレハロース、セロビオース、マルチトール等の二糖；ラフィノース、メレジトース、マルトトリオース等の三糖；スタキオース等の四糖；α－シクロデキストリン等の六糖；β－シクロデキストリン等の七糖；γ－シクロデキストリン等の八糖が挙げられる。
　該オリゴ糖は、オリゴ糖誘導体でもあってもよい。オリゴ糖誘導体として、具体的には、β－シクロデキストリンのヒドロキシ基を、２－ヒドロキシプロピル化した２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（ＨＰ－β－シクロデキストリン）等が挙げられる。
　・・その他の糖
　また、糖としては、その他の糖、例えば、ヘプトース、デオキシ糖、アミノ糖、チオ糖、セレノ糖、アルドン酸、ウロン酸、糖酸、アスコルビン酸、ケトアルドン酸、アンヒドロ糖、不飽和糖、糖エステル、糖エーテル、グリコシド等でもよく、デンプン、グリコーゲン、セルロース等の多糖類を加水分解したものでもよい。
　・ビタミン誘導体
　ビタミン誘導体としては、ビタミンＣ誘導体又はその塩、ビタミンＥ誘導体又はその塩、及び、ビタミンＰ誘導体又はその塩等が挙げられる。
　・・ビタミンＣ誘導体又はその塩
　ビタミンＣ誘導体としては、アスコルビン酸の少なくとも１つの水酸基を誘導化したアスコルビン酸誘導体が挙げられる。
　前記アスコルビン酸誘導体として、より具体的には、アスコルビン酸の水酸基のいずれかをリン酸エステル化させたリン酸アスコルビル；アスコルビン酸の水酸基のいずれかをエトキシ化させたエチルアスコルビン酸；アスコルビン酸の水酸基のいずれかをグルコシド化させたアスコルビン酸グルコシド；アスコルビン酸の水酸基のいずれかをアシル化させたアシル化アスコルビン酸；アスコルビン酸の水酸基のいずれかをグリセリンで置換したグリセリルアスコルビン酸等が挙げられる。
　アスコルビン酸誘導体の塩としては、例えば、アスコルビン酸誘導体と無機塩基との塩、アスコルビン酸誘導体と有機塩基との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩；亜鉛塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩としては、例えば、アルキルアンモニウム塩、塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　・・ビタミンＥ誘導体又はその塩
　ビタミンＥ誘導体としては、トコフェロールリン酸エステル又はその塩が挙げられる。
　トコフェロールリン酸エステルの塩としては、例えば、トコフェロールリン酸エステルと無機塩基との塩、トコフェロールリン酸エステルと有機塩基との塩等が挙げられる。
　無機塩基及び有機塩基としては、上述したアスコルビン酸誘導体で説明した無機塩基及び有機塩基と同様のものが挙げられる。
　・・ビタミンＰ誘導体又はその塩
　ビタミンＰ誘導体としては、ヘスペリジンをメチル化したメチルヘスペリジンが挙げられる。該メチルヘスペリジンとしては、水に可溶化したものが好ましい。
　メチルヘスペリジンには、主に、カルコン型化合物（カルコン体メチルヘスペリジン）と、フラバノン型化合物（フラバノン体メチルヘスペリジン）があることが知られているが、それらに限定されない。
　メチルヘスペリジンは、公知の方法、例えば、柑橘類の果皮などから製造されたヘスペリジンを水酸化ナトリウム水溶液に溶かし、そのアルカリ溶液に対応量のジメチル硫酸を作用させ、反応液を硫酸で中和し、ｎ－ブチルアルコールで抽出し、溶媒を留去したのち、イソプロピルアルコールで再結晶することにより製造することができる。
　本実施形態におけるヒドロキシ化合物としては、上記の中でも、ヒドロキシ当量（ヒドロキシ化合物の分子量／ヒドロキシ化合物のヒドロキシ基の数）が、１０以上５００以下が好ましく、１０以上３００以下がより好ましく、１０以上１００以下がさらに好ましく、３０以上８５以下が特に好ましく、５０以上８５以下であることが最も好ましい。
　本実施形態におけるヒドロキシ化合物としては、上記の中でも、糖、又は、ビタミンＰ誘導体若しくはその塩であることが好ましい。
　より具体的には、ヒドロキシ化合物は、マンニトール、オリゴ糖、ビタミンＰ誘導体、及び、ビタミンＰ誘導体の塩から選択される１種以上の化合物であることが好ましく、マンニトール、スクラロース、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、α－シクロデキストリン誘導体、β－シクロデキストリン誘導体、及び、メチルヘスペリジンから選択される１種以上の化合物であることがより好ましく、Ｄ－マンニトール、スクラロース、α－シクロデキストリン、ＨＰ－β－シクロデキストリン、及び、メチルヘスペリジンから選択される１種以上の化合物であることがさらに好ましく、スクラロース又はα－シクロデキストリンであることが特に好ましい。
　第１工程で用いるヒドロキシ化合物は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　本実施形態の第１混合工程におけるヒドロキシ化合物の使用量は、微粒子１００質量部に対して、２００質量部以上であることが好ましく、５００質量部以上であることがより好ましく、８００質量部以上であることがさらに好ましい。
　また、本実施形態の第１混合工程におけるヒドロキシ化合物の使用量は、微粒子１００質量部に対して、２５００質量部以下であることが好ましく、２２００質量部以下であることがより好ましく、２０００質量部以下であることがさらに好ましい。
　例えば、本実施形態の第１混合工程におけるヒドロキシ化合物の使用量は、微粒子１００質量部に対して、２００質量部以上２５００質量部以下であることが好ましく、５００質量部以上２２００質量部以下であることがより好ましく、８００質量部以上２０００質量部以下であることがさらに好ましい。
　本実施形態の第１混合工程におけるヒドロキシ化合物の使用量が上記の好ましい範囲内であれば、ヒドロキシ化合物の表面を微粒子でより均一に被覆することができる。
　本実施形態の第１混合工程で用いるヒドロキシ化合物の平均粒子径Ｄ５０は、より本発明の効果が得られる観点から、０．２μｍ以上３００μｍ以下であることが好ましく、１μｍ以上２５０μｍ以下であることがより好ましく、１０μｍ以上２００μｍ以下であることがさらに好ましく、３０μｍ以上１５０μｍ以下であることが特に好ましい。
　本実施形態の第１混合工程で用いるヒドロキシ化合物の平均粒子径Ｄ５０と微粒子の平均粒子径Ｄ５０との比（ヒドロキシ化合物の平均粒子径Ｄ５０／微粒子の平均粒子径Ｄ５０）は、より本発明の効果が得られる観点から、１０以上１００００以下であることが好ましく、５０以上７５００以下であることがより好ましく、１００以上６０００以下であることがさらに好ましく、１０００以上４５００以下であることが特に好ましい。
　なお、混合液中に２種以上の微粒子と、２種以上のヒドロキシ化合物とが含まれる場合、全てのヒドロキシ化合物で測定した平均粒子径Ｄ５０と、全ての微粒子で測定した平均粒子径Ｄ５０との比が上記の好ましい範囲内であってもよいが、少なくとも１種のヒドロキシ化合物の平均粒子径Ｄ５０と、少なくとも１種の微粒子の平均粒子径Ｄ５０との比が上記の好ましい範囲内であればよい。
　本実施形態の混合液の製造方法における第１混合工程として、具体的には、化学反応を起こして、ヒドロキシ化合物に微粒子を付着させる化学的表面改質法であっても、物理的なエネルギーを加えてヒドロキシ化合物に微粒子を付着させる物理的表面改質法であってもよいが、物理的表面改質法であることが好ましい。
　物理的表面改質法として、具体的には、より微粒子を分散させる観点から、機械的表面改質法（メカノケミカル法）であることがより好ましい。
　機械的表面改質法は、粒子径・組成等が異なる２種類以上の粒子に対して、圧縮・せん断・衝撃等を繰り返すことにより、核となる粒子（母粒子）の表面に微粒子（子粒子）を固定化又は成膜化する手法である。
　本実施形態の混合液の製造方法における第１混合工程を行う混合装置は、特に限定されず、公知の混合装置を用いることができる。
　第１混合工程として、機械的表面改質法を行う場合、機械的表面改質法を行う装置としては、例えば、遊星ボールミル（フリッチュ社製）、ハイブリダイゼーションシステム（奈良機械製作所社製）、メカノフュージョン（登録商標）システム（ホソカワミクロン社製）、ノビルタ（登録商標）（ホソカワミクロン社製）、ナノキュラ（登録商標）（ホソカワミクロン社製）、メカノミル（登録商標）（岡田精工社製）、シータ・コンポーザ（登録商標）（徳寿工作所社製）、ナノソニックミル（井上製作所社製）、ニーダー（井上製作所社製）、スーパーマスコロイダー（増幸産業社製）、ナノメック・リアクター（テクノアイ社製）、コーネルデスパ（浅田鉄工所社製）等を用いることができる。
　第１混合工程において、微粒子、及び、ヒドロキシ化合物に対する負荷動力が、好ましくは１Ｗ／ｇ以上、より好ましくは３Ｗ／ｇ以上、さらに好ましくは５Ｗ／ｇ以上となるように、混合条件を設定することが好ましい。
　ここで、動力Ｐ（ｋＷ）は、下記式（１）で求めることができる。
　動力Ｐ（ｋＷ）＝（電流×電圧×効率×力率）／１０００・・・（１）
　該負荷動力の上限値は、特に限定されず、ヒドロキシ化合物が粉砕され過ぎない程度に設定される。例えば、該負荷動力の上限値は、１００Ｗ／ｇ以下であってもよく、５０Ｗ／ｇ以下であってもよく、１０Ｗ／ｇ以下であってもよい。
　第１混合工程の混合温度は、各成分が劣化しない限り特に限定されず、例えば、５～１００℃である。
　第１混合工程の混合時間は、各成分が劣化しない限り特に限定されず、例えば、１～３０分である。
　＜第２混合工程＞
　本実施形態の混合液の製造方法における第２混合工程は、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物と、溶媒とを混合し、ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子が、溶媒に分散した混合液を得る工程である。
　第１混合工程では、ヒドロキシ化合物が微粒子により被覆されていたが、第２混合工程で、ヒドロキシ化合物の大部分が溶媒に溶解することで、母粒子と子粒子とが反対になり、ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子が作製される。
　ここで、「ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子」とは、微粒子の表面の一部又は全部がヒドロキシ化合物で覆われたものである。
　微粒子に対するヒドロキシ化合物の被覆量は、例えば、上述の第１混合工程における微粒子１００質量部に対するヒドロキシ化合物の使用量により制御することができる。
　第２混合工程により得られる混合液中の微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、４１０ｎｍ以下であることが好ましく、５ｎｍ以上２００ｎｍ以下であることがより好ましく、３０ｎｍ以上１００ｎｍ以下であることがさらに好ましく、４０ｎｍ以上９５ｎｍ以下であることが特に好ましく、５０ｎｍ以上９０ｎｍ以下であることが最も好ましい。
　≪溶媒≫
　本実施形態における溶媒としては、水、有機溶剤、それらの混合溶媒等が挙げられる。
　有機溶剤としては、エステル系溶剤、ケトン系溶剤、エーテル系溶剤、アルコール系溶剤、ニトリル系溶剤、アミド系溶剤、スルホキシド系溶剤、フッ素系不活性液体、炭化水素系溶剤、シリコーン系溶剤等が挙げられる。
　≪エステル系溶剤≫
　エステル系溶剤は、構造中に（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－）を含む有機溶剤である。
　エステル系溶剤としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、メトキシ酢酸エチル、エトキシ酢酸エチル、酢酸２－メトキシブチル（２－メトキシブチルアセテート）、酢酸３－メトキシブチル（３－メトキシブチルアセテート）、酢酸４－メトキシブチル（４－メトキシブチルアセテート）、酢酸３－メトキシ－３－メチルブチル（３－メトキシ－３－メチルブチルアセテート）、酢酸３－エチル－３－メトキシブチル（３－エチル－３－メトキシブチルアセテート）、エチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、エチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、エチレングリコールモノフェニルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノフェニルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート（ＰＧＭＥＡ）、プロピレングリコールモノエチルエーテルアセテート、プロピレングリコールモノプロピルエーテルアセテート、２－エトキシブチルアセテート、４－エトキシブチルアセテート、４－プロポキシブチルアセテート、２－メトキシペンチルアセテート、３－メトキシペンチルアセテート、４－メトキシペンチルアセテート、２－メチル－３－メトキシペンチルアセテート、３－メチル－３－メトキシペンチルアセテート、３－メチル－４－メトキシペンチルアセテート、４－メチル－４－メトキシペンチルアセテート、プロピレングリコールジアセテート、蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、乳酸エチル（ＥＬ）、乳酸プロピル、乳酸ブチル、炭酸エチル、炭酸プロピル、炭酸ブチル、ピルビン酸メチル、ピルビン酸エチル、ピルビン酸プロピル、ピルビン酸ブチル、アセト酢酸メチル、アセト酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、２－ヒドロキシプロピオン酸メチル、２－ヒドロキシプロピオン酸エチル、メチル－３－メトキシプロピオネート、エチル－３－メトキシプロピオネート、エチル－３－エトキシプロピオネート、プロピル－３－メトキシプロピオネート等が挙げられる。
　≪ケトン系溶剤≫
　ケトン系溶剤は、エステル結合以外のカルボニル基（ケトン：－Ｃ（＝Ｏ）－）を有する有機溶剤である。
　ケトン系溶剤としては、例えば、アセトン、１－ヘキサノン、２－ヘキサノン、４－ヘプタノン、２－ヘプタノン（メチルアミルケトン）、１－オクタノン、２－オクタノン、１－ノナノン、２－ノナノン、ジイソブチルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセチルアセトン、アセトニルアセトン、フェニルアセトン、アセトフェノン、メチルナフチルケトン、シクロヘキサノン（ＣＨＮ）、メチルシクロヘキサノン、イオノン、イソホロン、ジアセトニルアルコール、ジアセトンアルコール、アセチルカルビノール等が挙げられる。
　≪エーテル系溶剤≫
　エーテル系溶剤は、エステル結合以外のエーテル結合（－Ｏ－）を有する有機溶剤である。エーテル系溶剤としては、例えば、プロピレングリコールモノメチルエーテル（ＰＧＭＥ）、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノヘキシルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、エチレングリコールモノ－２－エチルブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル等のアルキレングリコールモノアルキルエーテル類；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノヘキシルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテル等のエーテル基含有アルキレングリコールモノアルキルエーテル化合物等の多価アルコール部分エーテル類等が挙げられる。
　≪アルコール系溶剤≫
　アルコール系溶剤は、構造中にアルコール性水酸基を含む有機溶剤である。「アルコール性水酸基」は、脂肪族炭化水素基の炭素原子に結合した水酸基を意味する。
　なお、本明細書において、アルコール系溶剤は、エステル系溶剤、ケトン系溶剤、エーテル系溶剤に含まれないものである。
　アルコール系溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ｎ－ブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、ｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、４－メチル－２－ペンタノール（メチルイソブチルカルビノール）、２－メチルブチルアルコール等のモノアルコール類；エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールなどの多価アルコール類等が挙げられる。
　≪ニトリル系溶剤≫
　ニトリル系溶剤は、構造中にニトリル基（－Ｃ≡Ｎ）を含む有機溶剤である。
　ニトリル系溶剤としては、例えば、アセトニトリル、プロピオ二トリル、バレロニトリル、ブチロ二トリル等が挙げられる。
　≪アミド系溶剤≫
　アミド系溶剤は、構造中にアミド基を含む有機溶剤である。
　アミド系溶剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアセトアミド等が挙げられる。
　≪スルホキシド系溶剤≫
　スルホキシド系溶剤は、構造中に２つのアルキル基が結合したスルフィニル基（－Ｓ（＝Ｏ）－）を含む有機溶剤である。
　スルホキシド系溶剤としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
　≪炭化水素系溶剤≫
　ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ドデカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、イソオクタン、水添トリイソブチレン等が挙げられる。
　≪シリコーン系溶剤≫
　オクタメチルシクロテトラシロキサン（Ｄ４）、デカメチルシクロペンタシロキサン（Ｄ５）、ヘキサメチルジシロキサン、オクタメチルトリシロキサン、ポリジメチルシロキサン（１ｃｓ、６ｃｓ等）等が挙げられる。
　本実施形態における溶媒としては、上記の中でも、上述したヒドロキシ化合物を適度に溶解するものであることが好ましく、具体的には、水又はアルコール系溶剤を含む溶媒であることがより好ましく、水単独、又は、アルコール系溶剤単独で用いることがさらに好ましい。
　本実施形態の溶媒は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　≪任意成分≫
　本実施形態の第２混合工程において、上述した第１混合工程により得られる微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物、及び、上記溶媒以外の任意成分を添加し、混合してもよい。
　任意成分として、具体的には、可塑剤、高分子量分散剤；フェノール系酸化防止剤、ヒンダードアミン系酸化防止剤、リン系酸化防止剤、硫黄系酸化防止剤、ベンゾトリアゾール系酸化防止剤、ベンゾフェノン系酸化防止剤、ヒドロキシアミン系酸化防止剤、サリチル酸エステル系酸化防止剤、トリアジン系酸化防止剤等の酸化防止剤；ベンゾトリアゾール又はその誘導体、チアジアゾール、ベンゾチアゾール等の腐食防止剤等が挙げられる。
　本実施形態の第２混合工程において、より微粒子の分散性及び分散安定性を向上させる観点から、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物、及び、溶媒に加えて、高分子量分散剤を混合することが好ましい。
　≪高分子量分散剤≫
　高分子量分散剤は、構造的には親水部位と親油部位とを有する界面活性剤であり、モノマーが連なり、分子量がおよそ２０００以上の高分子化合物である。
　なお、高分子量分散剤には、上述したヒドロキシ化合物に該当するものも存在する。
　すなわち、本実施形態の第２混合工程においては、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物におけるヒドロキシ化合物と、別途添加する高分子量分散剤とが、同一であっても、異なっていてもよい。その中でも、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物におけるヒドロキシ化合物と、別途添加する高分子量分散剤とは異なっていることが好ましく、該ヒドロキシ化合物は、該高分子量分散剤には該当しない化合物であることがより好ましい。
　高分子量分散剤として、具体的には、アニオン系高分子量分散剤；非イオン系高分子量分散剤；カチオン系高分子量分散剤が挙げられる。
　・アニオン系高分子量分散剤
　アニオン系高分子量分散剤として、より具体的には、スチレン・無水マレイン酸共重合体；ナフタレンスルホン酸塩のホルマリン結合物；ポリアクリル酸塩；カルボキシメチルセルロース；オレフィン・無水マレイン酸共重合体；ポリスチレンスルホン酸塩；アクリルアミド・アクリル酸共重合体；アルギン酸ソーダ（天然）等が挙げられる。
　・非イオン系高分子量分散剤
　非イオン系高分子量分散剤として、より具体的には、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルアルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリアルキレンポリアミン；ポリアクリルアミド；ポリオキシプロピレン・ポリオキシエチレンブロック；ポリマーでんぷん（天然）等が挙げられる。
　・カチオン系高分子量分散剤
　カチオン系高分子量分散剤として、より具体的には、ポリエチレンイミン；アミノアルキル（メタ）アクリレート共重合体；ポリビニルイミダゾリン；サトキンサン（天然）等が挙げられる。
　高分子量分散剤としては、上記の中でも、より微粒子の分散性及び分散安定性を向上させる観点から、非イオン系高分子量分散剤であることが好ましい。具体的には、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、及び、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される１種以上の非イオン系高分子量分散剤であることがより好ましい。
　本実施形態における高分子量分散剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　本実施形態の第２混合工程における高分子量分散剤の使用量は、微粒子１００質量部に対して、２００質量部以上であることが好ましく、３００質量部以上であることがより好ましく、４００質量部以上であることがさらに好ましい。
　また、本実施形態の第２混合工程における高分子量分散剤の使用量は、微粒子１００質量部に対して、２０００質量部以下であることが好ましく、１５００質量部以下であることがより好ましく、１０００質量部以下であることがさらに好ましい。
　例えば、本実施形態の第２混合工程における高分子量分散剤の使用量は、微粒子１００質量部に対して、２００質量部以上２０００質量部以下であることが好ましく、３００質量部以上１５００質量部以下であることがより好ましく、４００質量部以上１０００質量部以下であることがさらに好ましい。
　本実施形態の第２混合工程における高分子量分散剤の使用量が上記の好ましい範囲内であれば、より微粒子の分散性及び分散安定性を向上させることができる。
　本実施形態の第２混合工程において、任意成分を配合する場合、各成分の配合順序は、特に限定されない。すべての成分を添加してからこれらを混合してもよいし、一部の成分を順次添加しながら混合してもよく、すべての成分を順次添加しながら混合してもよい。
　本実施形態の混合液の製造方法における第２混合工程としては、一般的な固体と液体とを混合する方法であれば、特に限定されない。
　具体的には、撹拌子又は撹拌翼等を回転させて混合する方法；ミキサー、三本ロール、ニーダー又はビーズミル等を使用して混合する方法；超音波を加えて混合する方法等、公知の方法から適宜選択すればよい。
　本実施形態の混合液の製造方法における第２混合工程を行う混合装置は、特に限定されず、公知の混合装置を用いることができる。
　具体的には、超音波ホモジナイザー（商品名：ＵＤ－２００、トミー精工社製）等を用いることができる。
　第２混合工程の混合温度は、各成分が劣化しない限り特に限定されず、例えば、５～１００℃である。
　第２混合工程の混合時間は、各成分が劣化しない限り特に限定されず、例えば、１分～１時間である。
　以上説明した本実施形態の混合液の製造方法は、微粒子と、ヒドロキシ化合物とを混合し、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物を得る第１混合工程と、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物と、溶媒とを混合し、ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子が、溶媒に分散した混合液を得る第２混合工程とを有する。これにより、従来の単に各原料を混合して、混合液を製造する方法に比べて、微粒子の分散性及び分散安定性を飛躍的に向上させることができる。
　これは、第１混合工程により、凝集が解砕された微粒子が、ヒドロキシ化合物の表面に均一に付着し、次いで、第２混合工程で、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物と、溶媒とを混合することで、微粒子の凝集が解砕された状態で、ヒドロキシ化合物が溶解するためであると、推測される。
　（混合液）
　本実施形態の混合液は、ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子が、溶媒に分散した混合液であり、前記ヒドロキシ化合物は、Ｄ－マンニトール、α－シクロデキストリン、ＨＰ－β－シクロデキストリン、メチルヘスペリジン、及び、スクラロースから選択される１種以上の化合物である。
　本実施形態の混合液は、典型的には、上述した混合液の製造方法により製造される混合液である。
　本実施形態の混合液におけるヒドロキシ化合物、微粒子、溶媒、及び必要に応じて添加される任意成分は、上述した混合液の製造方法おけるヒドロキシ化合物、微粒子、溶媒、及び任意成分と同様のものが挙げられる。
　本実施形態の混合液におけるヒドロキシ化合物の含有量は、微粒子１００質量部に対して、２００質量部以上２０００質量部以下であることが好ましく、５００質量部以上１５００質量部以下であることがより好ましく、８００質量部以上１２００質量部以下であることがさらに好ましい。
　本実施形態の混合液中の微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、より本発明の効果が得られる観点から、平均粒子径Ｄ５０は、４１０ｎｍ以下であることが好ましく、５ｎｍ以上２００ｎｍ以下であることがより好ましく、３０ｎｍ以上１００ｎｍ以下であることがさらに好ましく、４０ｎｍ以上９５ｎｍ以下であることが特に好ましく、５０ｎｍ以上９０ｎｍ以下であることが最も好ましい。
　本実施形態の混合液中の微粒子の平均粒子径Ｄ５０が、上記の好ましい範囲内であり、かつ、本実施形態の混合液中の微粒子のスパン値が、５８以下であることが好ましく、１０以下であることがより好ましく、９以下であることがさらに好ましく、８以下であることがさらに好ましく、６．５以下であることがさらに好ましく、１以下であることが最も好ましい。
　ここで、「スパン値」とは、粒度分布のシャープさを示す指標であり、（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０で求めることができる。スパン値が小さいほど、粒度分布がシャープであることを意味する。
　なお、Ｄ１０は、微粒子の粒度分布の累積体積分布図に基づいて、小径側から累積百分率１０％における粒子径を意味し、Ｄ９０は、微粒子の粒度分布の累積体積分布図に基づいて、小径側から累積百分率９０％における粒子径を意味する。Ｄ１０及びＤ９０は、いずれも上述したＤ５０と同様の方法で測定することができる。
　なお、混合液中に２種以上の微粒子が含まれる場合、全ての微粒子について、平均粒子径Ｄ５０が上記の好ましい範囲内であり、かつ、スパン値が上記の好ましい範囲内であってもよいが、少なくとも１種の微粒子の平均粒子径Ｄ５０が上記の好ましい範囲内であり、かつ、スパン値が上記の好ましい範囲内であればよい。
　本実施形態の混合液は、コーティング剤、塗料、造粒液として用いられる。
　また、さらに、ペースト油、ワックス等を添加して、医薬品・化粧品としてのクリーム（半固形製剤）として用いることもできる。
　本実施形態の混合液は、上記の中でも、錠剤等を被覆するコーティング剤として特に有用である。
　以上説明した本実施形態の混合液は、微粒子が、ヒドロキシ化合物により被覆されているため、溶媒中で微粒子が良好に分散している。
　したがって、例えば、本実施形態の混合液をコーティング剤として用いた場合、被コーティング体の表面に微粒子を均一に付着させることができる。
　また、一実施形態の混合液は、ヒドロキシ化合物と、微粒子とを含有し、前記微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、２００ｎｍ以下であり、前記微粒子のスパン値は、９以下である、混合液である。
　本実施形態の混合液におけるヒドロキシ化合物、及び、微粒子の好ましい態様については、上述の通りである。
　本実施形態の混合液における微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、２００ｎｍ以下であり、５ｎｍ以上２００ｎｍ以下であることが好ましく、３０ｎｍ以上１００ｎｍ以下であることがより好ましく、４０ｎｍ以上９５ｎｍ以下であることがさらに好ましく、５０ｎｍ以上９０ｎｍ以下であることが特に好ましい。
　本実施形態の混合液における微粒子のスパン値は、９以下であり、８以下であることが好ましく、６．５以下であることがより好ましく、１以下であることがさらに好ましい。
　（固形組成物）
　本実施形態の固形組成物として、具体的には、上述した混合液によって被覆された固形組成物、上述した混合液によって作製された固形組成物が挙げられる。
　固形組成物として、より具体的には、固形医薬組成物、固形化粧料、固形食品等が挙げられる。
　≪混合液によって被覆された固形組成物≫
　本明細書において、「混合液によって被覆された固形組成物」とは、具体的には、混合液によって形成された被覆層を表面に有する固形組成物を意味する。すなわち、「混合液によって被覆された固形組成物」とは、単に、固形組成物に混合液を付着させ、溶媒を乾燥し、固形組成物の表面に被覆層を形成したものに限られず、例えば、混合液にさらにゲル化剤を配合し、フィルム状にして、該フィルムで固形組成物を被覆していてもよい。また、ロータリー式やシームレス式等の方法により、混合液からカプセルを作製し、該カプセルで固形組成物を被覆するような態様であってもよい。
　混合液によって被覆された固形組成物として、典型的には、混合液によって被覆された固形医薬組成物、混合液によって被覆された固形化粧料が挙げられる。
　・混合液によって被覆された固形医薬組成物
　混合液によって被覆された固形医薬組成物の剤型は特に限定されず、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。
　固形医薬組成物は、薬物と、薬学的に許容される担体とを含有する。
　薬物としては、具体的には、アムロジピン、エバスチン、セレギリン、ブロチゾラム、ラモセトロン、ミドドリン、モンテルカスト、アズレンスルホン酸、エチゾラム、ブロムペリドール、メコバラミン、アルファカルシドール、ブロモクリプチン、プラミペキソール、ロスバスタチン、シロドシン、ニフェジピン、及び、それらの薬理学的に許容される塩又は溶媒和物が挙げられる。
　上記薬物の薬理学的に許容される塩として、具体的には、アムロジピンベシル酸塩が挙げられる。
　薬学的に許容される担体としては、特に制限されず、医薬品に一般的に使用される担体を使用することができる。例えば、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格２０１８（薬事日報社、２０１８年）、医薬品添加物事典２０２１（日本医薬品添加剤協会編、薬事日報社、２０２１年）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｓｓ、２０１２年）等に記載されている一般的な原料を使用することができる。
　薬学的に許容される担体は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　薬学的に許容される担体として、より具体的には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、香料、着色剤、滑沢剤等が挙げられる。
　賦形剤として、具体的には、コーンスターチ、ポテトスターチなどのデンプン類、微結晶セルロース、タルク、マンニトール等が挙げられる。
　崩壊剤として、具体的には、部分アルファー化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
　結合剤として、具体的には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、カルメロースナトリウム、エチルセルロース、アミノアルキルメタルリレートコポリマー等が挙げられる。
　矯味剤として、具体的には、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、クエン酸等が挙げられる。
　香料として、具体的には、メントール、ペパーミントミクロン、レモン、レモンライム、オレンジ、ハッカ油、各種フレーバー等が挙げられる。
　着色剤として、具体的には、酸化鉄、タール系色素、ウコン抽出液、カラメル、カロチン液、β－カロテン、銅クロロフィル、リボフラビン等が挙げられる。
　滑沢剤として、具体的には、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、シリコーン、長鎖脂肪酸エステルなどの界面活性剤；ミツロウ、カルナウバロウ、パラフィンなどのワックス類等が挙げられる。
　・混合液によって被覆された固形化粧料
　混合液によって被覆された固形化粧料の形態は特に限定されず、ファンデーション、化粧下地等のベースメイク化粧料；アイシャドウ、口紅類、リップグロス、チークなどのポイントメイク化粧料等が挙げられる。
　固形化粧料が含有する成分は特に限定されず、一般的な化粧品原料を使用することができる。例えば、化粧品原料基準第二版注解（日本公定書協会編、薬事日報社、１９８４年）、化粧品原料基準外成分規格（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品原料基準外成分規格追補（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品種別許可基準（厚生省薬務局審査課監修、薬事日報社、１９９３年）、化粧品原料辞典（日光ケミカルズ社、平成３年）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｓｍｅｔｉｃ　Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ　Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ　ａｎｄ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　２００２　Ｎｉｎｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　Ｖｏｌ．１～４，ｂｙ　ＣＴＦＡ等に記載されている一般的な原料を使用することができる。
　混合液によって被覆された固形組成物は、固形組成物に公知の方法で上述した混合液を被覆させることができる。例えば、スピンコート法、浸漬法（ディップ法）、スプレー法、等を用いることができる。
　スピンコート法は、固形組成物をスピンコーター等を用いて回転させ、該回転した固形組成物に混合液をたらす又は噴霧する方法である。
　浸漬法（ディップ法）は、固形組成物を混合液に浸漬させる方法である。
　スプレー法は、固形組成物を所定の方向に搬送させ、その空間に混合液を噴射する方法である。
　また、混合液にさらにゼラチン、寒天、カラギ－ナン、ペクチン、ローカストビーンガム、キサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、タラヤガム、カラヤガム、アルギン酸、タラガム、デンプン等のゲル化剤を配合させ、該混合液から公知の方法でフィルムを作製し、該フィルムで固形組成物を被覆してもよい。
　また、ゲル化剤を配合させた混合液を用いて、公知のロータリー式やシームレス式等の方法により、該混合液をソフトカプセル化して、固形組成物を被覆してもよい。
　混合液によって被覆された固形組成物を製造する装置としては、例えば、流動層造粒乾燥機（商品名：ＭＰ－０１、パウレック社製）、フィルムコーティング装置（商品名：ＨＣＴ－ＬＡＢＯ、フロイント産業社製）を用いることができる。
　≪混合液によって作製された固形組成物≫
　混合液によって作製された固形組成物として、具体的には、樹脂フィルム等が挙げられる。
　該樹脂フィルムは、上述した実施形態の混合液と、熱可塑性樹脂と、必要に応じてその他の成分とを含有する。
　該熱可塑性樹脂としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン等のポリオレフィン樹脂；ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート等のポリエステル系樹脂；ポリアミド６（ナイロン６）、ポリアミド６６（ナイロン６６）、ポリアミド１１（ナイロン１１）、ポリアミド１２（ナイロン１２）、ポリアミド４６（ナイロン４６）、ポリアミド６１０（ナイロン６１０）、ポリテトラメチレンテレフタルアミド（ナイロン４Ｔ）、ポリヘキサメチレンテレフタルアミド（ナイロン６Ｔ）、ポリメタキシリレンアジパミド（ナイロンＭＸＤ６）、ポリノナメチレンテレフタルアミド（ナイロン９Ｔ）、ポリデカメチレンテレフタルアミド（ナイロン１０Ｔ）等のポリアミド系樹脂；塩化ビニル、塩化ビニリデン酢酸ビニル、ポリビニルアルコール等のビニル系樹脂；ポリスチレン、アクリロニトリル－スチレン樹脂（ＡＳ樹脂）、アクリロニトリル－ブタジエン－スチレン樹脂（ＡＢＳ樹脂）等のポリスチレン系樹脂；変性ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリフェニルスルホン等のポリスルホン系樹脂；直鎖型ポリフェニレンスルフィド、架橋型ポリフェニレンスルフィド、半架橋型ポリフェニレンスルフィドなどのポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルケトンケトン等のポリエーテルケトン；ポリカーボネート；ポリフェニレンエーテル；熱可塑性ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリエーテルイミド等のポリイミド系樹脂などが挙げられる。
　該その他の成分としては、導電性付与剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、抗菌剤、防虫剤、防臭剤、着色防止剤、熱安定剤、離型剤、帯電防止剤、可塑剤、滑剤、着色剤、顔料、染料、発泡剤、制泡剤、粘度調整剤、界面活性剤等が挙げられる。
　該樹脂フィルムは、例えば、上述した実施形態の混合液と、熱可塑性樹脂と、必要に応じてその他の成分とを、溶融押出成型機で溶融混練し、押出金型の吐出口から押し出し、冷却工程を経て、製造することができる。
　また、該樹脂フィルムの製造方法は、特に限定されず、インフレーション法、Ｔダイ法等の溶融押出成型法；溶液流延法；カレンダー法などの公知の方法を用いることができる。
　以上説明した本実施形態の固形組成物は、上述した混合液が被覆されている。
　したがって、例えば、固形組成物が、固形医薬組成物であり、含有する微粒子が光散乱効果等を有する場合、該固形医薬組成物の表面に微粒子が均一に付着しているため、微粒子の光散乱・吸収効果により、固形医薬組成物が含有する薬物まで光が到達しにくくなり、該固形医薬組成物の光安定性を向上させることができる。
　次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　〔混合液の製造１〕
　（実施例１～５）
　第１混合工程：
　超微細化三二酸化鉄（商品名：超微細化三二酸化鉄、イオリテック社製、平均粒子径Ｄ５０：２０～４０ｎｍ）０．１ｇと、下記表１に示すそれぞれのヒドロキシ化合物０．９ｇとを乾式複合化装置（商品名：ノビルタ（登録商標）ミニ、ホソカワミクロン社製）で乾式複合化処理して、超微細化三二酸化鉄により被覆されたヒドロキシ化合物（複合化粉体Ａ）を得た。
　第２混合工程：
　複合化粉体Ａ１ｇと、高分子量分散剤Ａ（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成工業社製、化合物名：ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）１ｇと、水１９ｇとを、超音波ホモジナイザー（商品名：ＵＤ－２００、トミー精工社製）で混合して、ヒドロキシ化合物により被覆された超微細化三二酸化鉄が、水に分散した実施例１～５の混合液をそれぞれ得た。
　（比較例１）
　超微細化三二酸化鉄０．１ｇと、高分子量分散剤Ａ１ｇと、水１９ｇとを、超音波ホモジナイザーで混合して比較例１の混合液を得た。
　（比較例２）
　超微細化三二酸化鉄０．１ｇと、Ｄ－ｍａｎｎｉｔｏｌ（商品名：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　５０Ｃ、ロケット社製）０．９ｇと、高分子量分散剤Ａ１ｇと、水１９ｇとを、超音波ホモジナイザーで混合して比較例２の混合液を得た。
　（比較例３～５）
　上述した実施例１～５の混合液の製造において、下記表１に示すそれぞれのヒドロキシ化合物を、下記表２に示すそれぞれのヒドロキシ基を有さない化合物に変更したこと以外は、実施例１～５の混合液の製造方法と同様の方法で、比較例３～５の混合液を得た。
　［微粒子の粒子径の測定］
　各例の混合液の超微細化三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ１０、Ｄ５０、及び、Ｄ９０を、レーザー回折式粒度分布計（商品名：ＬＭＳ－２０００、セイシン企業社製）で測定した。その結果を「Ｄ５０」として、表１、２、５～７に示した。また、（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０で求めることのできる「スパン値」も算出し、表１、２、５～７に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表１及び２中、それぞれ以下の意味を有する。表中の数値は配合量（ｇ）である。
　超微細化三二酸化鉄（商品名：超微細化三二酸化鉄、イオリテック社製、平均粒子径Ｄ５０：２０～４０ｎｍ）。
　Ｄ－ｍａｎｎｉｔｏｌ：Ｄ－マンニトール（商品名：ＰＥＡＲＬＩＴＯＬ　５０Ｃ、ロケット社製、平均粒子径Ｄ５０：３８μｍ）。
　α－ＣｙＤ：α－シクロデキストリン（商品名：セルデックス　Ａ－１００、日本食品化工社製、平均粒子径Ｄ５０：３６μｍ）。
　メチルヘスぺリジン：メチルヘスぺリジン（商品名：メチルヘスペリジン、アルプス食品工業社製、平均粒子径Ｄ５０：３０．３μｍ）。
　ＨＰ－β－ＣｙＤ：ヒドロキシプロピル化β－シクロデキストリン（商品名：セルデックスＨＰ－β－ＣＤ、日本食品化工社製、平均粒子径Ｄ５０：４７μｍ）。
　スクラロース：（商品名：ＳＵ－６００、ツルヤ化成工業社製、平均粒子径Ｄ５０：５７μｍ）。
　アセスルファムカリウム：（商品名：サネット、三菱商事ライフサイエンス社製、平均粒子径Ｄ５０：３６μｍ）。
　ラウリル硫酸ナトリウム：（商品名：ＳＬＳ、日光ケミカルズ社製、平均粒子径Ｄ５０：７２μｍ）。
　トリリン酸ナトリウム：（商品名：トリポリリン酸ナトリウム、太平化学産業社製、平均粒子径Ｄ５０：３０μｍ）。
　Ｐｏｖａｃｏａｔ：（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成工業社製、化合物名：ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）。
　表１及び２に示す通り、実施例の混合液は、比較例の混合液に比べて、超微細化三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ５０及びスパン値が小さく、超微細化三二酸化鉄が良好に分散していることが確認できた。
　比較例１及び２の混合液は、単に各原料を超音波ホモジナイザーで混合しただけであるため、超微細化三二酸化鉄の凝集を解砕することができず、超微細化三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ５０が大きい値であった。
　比較例３の混合液は、ヒドロキシ化合物を含有しないため、超微細化三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ５０を小さくすることはできたが、スパン値が大きいため、粒度分布がよりブロードであり、超微細化三二酸化鉄の分散性が劣っていた。
　比較例４及び５は、ヒドロキシ化合物を含有しないため、超微細化三二酸化鉄の凝集を解砕することができず、超微細化三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ５０が大きい値であった。
　〔固形医薬組成物の製造１〕
　（実施例１ａ～１ｃ）
　実施例１の混合液を用いて、表３に示す処方の素錠に、フィルムコーティング装置（商品名：ＨＣＴ－ＬＡＢＯ、フロイント社製）を用いて、コーティングを行った。
　コーティング膜の重量が０．５４ｍｇである実施例１ａの固形医薬組成物、コーティング膜の重量が２ｍｇである実施例１ｂの固形医薬組成物、コーティング膜の重量が５．４ｍｇである実施例１ｃの固形医薬組成物をそれぞれ得た。
　（比較例２ａ～２ｃ）
　比較例２の混合液を用いて、表３に示す処方の素錠に、上記フィルムコーティング装置を用いて、コーティングを行った。
　コーティング膜の重量が０．５４ｍｇである比較例２ａの固形医薬組成物、コーティング膜の重量が２ｍｇである比較例２ｂの固形医薬組成物、コーティング膜の重量が５．４ｍｇである比較例２ｃの固形医薬組成物をそれぞれ得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　［光安定性の評価１］
　各例の固形医薬組成物の光安定性を以下の方法で評価し、その結果を図１に示した。
　各例の固形医薬組成物を光安定性装置に入れ、光源にキセノンランプを用いて、２５℃条件下で総照度１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝露した後、各例の固形医薬組成物を試験装置より取り出した。その後、各例の固形医薬組成物にリン酸二水素カリウム水溶液（４．１→１０００）とアセトニトリルの混合液（体積比４：１）を加えて内容物を溶解させ、それぞれの試料溶液とした。
　各試料溶液の下記化学式（１）で表される類縁物質（分解物Ｉ）をＨＰＬＣ法で測定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　ＨＰＬＣ法の条件は以下の通りである。
　≪測定条件≫
　検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３７ｎｍ）
　カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充填したもの。
　移動相流量：毎分１．０ｍＬ
　サンプル注入量：１０μＬ
　移動相：溶液ＡおよびＢから構成される。
　溶液Ａ：リン酸二水素カリウム水溶液（４．１→１０００）
　溶液Ｂ：アセトニトリル混液
　移動相の送液：溶液Ａおよび溶液Ｂの混合比を表４に示すように変えて濃度勾配制御した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　図１に示す通り、実施例の固形医薬組成物は、比較例の固形医薬組成物に比べて、分解物Ｉの量が少なく、光安定性が良好であることが確認できた。
　〔固形医薬組成物の製造２〕
　（実施例２ａ）
　実施例２の混合液を用いて、表３に示す処方の素錠に、フィルムコーティング装置（商品名：ＨＣＴ－ＬＡＢＯ、フロイント社製）を用いて、コーティングを行った。
　コーティング膜の重量が２ｍｇである実施例２ａの固形医薬組成物を得た。
　（比較例６ａ）
　三二酸化鉄（商品名：三二酸化鉄、癸巳化成社製、平均粒子径Ｄ５０：４６０ｎｍ）０．１ｇと、α－シクロデキストリン（商品名：セルデックス　Ａ－１００、日本食品化工社製、平均粒子径Ｄ５０：３６μｍ）０．９ｇと、高分子量分散剤Ａ１ｇと、水１９ｇとを、超音波ホモジナイザーで混合して比較例６の混合液を得た。得られた混合液を用いて、表３に示す処方の素錠に、フィルムコーティング装置（商品名：ＨＣＴ－ＬＡＢＯ、フロイント社製）を用いて、コーティングを行った。
　コーティング膜の重量が２ｍｇである比較例６ａの固形医薬組成物を得た。
　［光安定性の評価２］
　上述した［光安定性の評価１］と同様の方法で、類縁物質（分解物Ｉ）をＨＰＬＣ法で測定し、上述した実施例２ａ及び比較例６ａの固形医薬組成物の光安定性を評価した。
　また、［光安定性の評価１］と同様の総照度１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝露した後のみではなく、総照度３０万ｌｕｘ・ｈｒ、及び、６０万ｌｕｘ・ｈｒの光に曝露した後の評価も行った。
　その結果を図２に示した。
　図２に示す通り、実施例の固形医薬組成物は、比較例の固形医薬組成物に比べて、分解物Ｉの量が少なく、光安定性が良好であることが確認できた。
　以上より、実施例の混合液の製造方法によれば、微粒子の分散性及び分散安定性が良好な混合液が得られることが確認できた。また、該混合液で被覆した固形医薬組成物は、光安定性が良好であることが確認できた。
　〔混合液の製造２〕
　（実施例６～８）
　上述した〔混合液の製造１〕において、第２混合工程で用いる高分子量分散剤Ａを、表５に示す高分子量分散剤に変更したこと以外は、〔混合液の製造１〕の実施例と同様の方法で、実施例６～８の混合液を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表５中、それぞれ以下の意味を有する。表中の数値は配合量（ｇ）である。
　超微細化三二酸化鉄（商品名：超微細化三二酸化鉄、イオリテック社製、平均粒子径Ｄ５０：２０～４０ｎｍ）。
　α－ＣｙＤ：α－シクロデキストリン（商品名：セルデックス　Ａ－１００、日本食品化工社製、平均粒子径Ｄ５０：３６μｍ）。
　スクラロース：（商品名：Ｊ－６００、ツルヤ化成工業社製、平均粒子径Ｄ５０：１３４μｍ）。
　ＨＰＣ－ＳＳＬ：ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＮＩＳＳＯ　ＨＰＣ－ＳＳＬ、日本曹達社製）。
　ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ－５Ｒ、信越化学工業社製）。
　ＰＶＰ　Ｋ２５：ポリビニルピロリドン（商品名：コリドン２５、ＢＡＳＦ社製）。
　表１及び５に示す通り、実施例２の混合液と、実施例６及び７の混合液との対比、並びに、実施例５の混合液と、実施例８の混合液との対比から、いずれの高分子量分散剤を用いても、超微細化三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ５０及びスパン値を小さくすることができ、超微細化三二酸化鉄を良好に分散させることができた。
　〔混合液の製造３〕
　（実施例９）
　上述した〔混合液の製造１〕の実施例において、第１混合工程で用いるヒドロキシ化合物を、下記表６に示すヒドロキシ化合物に変更したこと以外は、〔混合液の製造１〕の実施例と同様の製造方法で、実施例９の混合液を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表６中、それぞれ以下の意味を有する。表中の数値は配合量（ｇ）である。
　超微細化三二酸化鉄（商品名：超微細化三二酸化鉄、イオリテック社製、平均粒子径Ｄ５０：２０～４０ｎｍ）。
　スクラロース　１３４μｍ：（商品名：Ｊ－６００、ツルヤ化成工業社製、平均粒子径Ｄ５０：１３４μｍ）。
　Ｐｏｖａｃｏａｔ：（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成工業社製、化合物名：ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）
　表１及び６に示す通り、実施例５の混合液と、実施例９の混合液との対比から、スクラロースの平均粒子径Ｄ５０によって、超微細化三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ５０及びスパン値が変化することが分かった。具体的には、スクラロースについては、平均粒子径Ｄ５０が５７μｍのスクラロースより、平均粒子径Ｄ５０が１３４μｍのスクラロースを用いた方が、超微細化三二酸化鉄を良好に分散できることが分かった。
　〔混合液の製造４〕
　（実施例１０）
　上述した〔混合液の製造１〕おける、実施例２の混合液の製造方法において、超微細化三二酸化鉄を、黄色三二酸化鉄（商品名：黄色三二酸化鉄、癸巳化成社製、平均粒子径Ｄ５０：１００～５００ｎｍ）に変更したこと以外は、実施例２の混合液の製造方法と同様の方法で、実施例１０の混合液を得た。
　（比較例７）
　黄色三二酸化鉄（商品名：黄色三二酸化鉄、癸巳化成社製、平均粒子径Ｄ５０：１００～５００ｎｍ）０．１ｇと、α－シクロデキストリン（商品名：セルデックス　Ａ－１００、日本食品化工社製、平均粒子径Ｄ５０：３６μｍ）０．９ｇと、高分子量分散剤Ａ１ｇと、水１９ｇとを、超音波ホモジナイザーで混合して比較例７の混合液を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表７中、それぞれ以下の意味を有する。表中の数値は配合量（ｇ）である。
　黄色三二酸化鉄（商品名：黄色三二酸化鉄、癸巳化成社製、平均粒子径Ｄ５０：３００ｎｍ）。
　α－ＣｙＤ：α－シクロデキストリン（商品名：セルデックス　Ａ－１００、日本食品化工社製、平均粒子径Ｄ５０：３６μｍ）。
　Ｐｏｖａｃｏａｔ：（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成工業社製、化合物名：ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）
　表７に示す通り、実施例の混合液は、比較例の混合液に比べて、黄色三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ５０及びスパン値が小さく、黄色三二酸化鉄が良好に分散していることが確認できた。
　〔混合液の製造５〕
　（実施例１１）
　第１混合工程：
　二酸化チタン（商品名：酸化チタンＦＧ、フロイント産業社製、平均粒子径Ｄ５０：５５０ｎｍ）０．１ｇと、α－ＣｙＤ：α－シクロデキストリン（商品名：セルデックス　Ａ－１００、日本食品化工社製、平均粒子径Ｄ５０：３６μｍ）０．９ｇとを乾式複合化装置（商品名：ノビルタ（登録商標）ミニ、ホソカワミクロン社製）で乾式複合化処理して、二酸化チタンにより被覆されたα－ＣｙＤ（複合化粉体Ｂ）を得た。
　第２混合工程：
　複合化粉体Ｂ１ｇと、高分子量分散剤Ａ（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成工業社製、化合物名：ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）１ｇと、水１９ｇとを、超音波ホモジナイザー（商品名：ＵＤ－２００、トミー精工社製）で混合して、α－ＣｙＤにより被覆された二酸化チタンが、水に分散した実施例１１の混合液を得た。
　（比較例８）
　二酸化チタン（商品名：酸化チタンＦＧ、フロイント産業社製、平均粒子径Ｄ５０：５５０ｎｍ）０．１ｇと、α－ＣｙＤ：α－シクロデキストリン（商品名：セルデックス　Ａ－１００、日本食品化工社製、平均粒子径Ｄ５０：３６μｍ）０．９ｇと、高分子量分散剤Ａ１ｇと、水１９ｇとを、超音波ホモジナイザーで混合して比較例８の混合液を得た。
　［微粒子の粒子径の測定］
　各例の混合液の二酸化チタンの平均粒子径Ｄ１０、Ｄ５０、及び、Ｄ９０を、レーザー回折式粒度分布計（商品名：ＬＭＳ－２０００、セイシン企業社製）で測定した。その結果を「Ｄ５０」として、表８に示した。また、（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０で求めることのできる「スパン値」も算出し、表８に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表８に示す通り、実施例の混合液は、比較例の混合液に比べて、二酸化チタンの平均粒子径Ｄ５０及びスパン値が小さく、二酸化チタンが良好に分散していることが確認できた。
　比較例８の混合液は、単に各原料を超音波ホモジナイザーで混合しただけであるため、二酸化チタンの凝集を解砕することができず、二酸化チタンの平均粒子径Ｄ５０が大きい値であった。
　〔混合液の製造６〕
　（実施例１２～１６）
　超微細化三二酸化鉄（商品名：超微細化三二酸化鉄、イオリテック社製、平均粒子径Ｄ５０：２０～４０ｎｍ）、α－ＣｙＤ：α－シクロデキストリン（商品名：セルデックス　Ａ－１００、日本食品化工社製、平均粒子径Ｄ５０：３６μｍ）、Ｐｏｖａｃｏａｔ：（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成工業社製、化合物名：ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体）、及び、水の含有量を表９に示す通りに変更させたこと以外は実施例２の混合液と同様の方法で、実施例１２～１６の混合液を得た。
　［微粒子の粒子径の測定］
　各例の混合液の超微細化三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ１０、Ｄ５０、及び、Ｄ９０を、レーザー回折式粒度分布計（商品名：ＬＭＳ－２０００、セイシン企業社製）で測定した。その結果を「Ｄ５０」として、表９に示した。また、（Ｄ９０－Ｄ１０）／Ｄ５０で求めることのできる「スパン値」も算出し、表９に示した。
　また、対比しやすくする観点から、上記表１に示した実施例２の混合液について、再度表９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表９に示す通り、実施例の混合液は、各成分の含有量を変化させた場合であっても、超微細化三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ５０及びスパン値が小さく、超微細化三二酸化鉄が良好に分散していることが確認できた。
　また、その中でも特に実施例２、１２、及び、１５の混合液が超微細化三二酸化鉄の平均粒子径Ｄ５０及びスパン値が小さく、超微細化三二酸化鉄がより良好に分散していることが確認できた。
　以上、本発明の好ましい実施例を説明したが、本発明はこれら実施例に限定されることはない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、構成の付加、省略、置換、およびその他の変更が可能である。本発明は前述した説明によって限定されることはなく、添付のクレームの範囲によってのみ限定される。

Claims (11)

  1. 　微粒子と、ヒドロキシ化合物とを混合し、微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物を得る第１混合工程と、
    　前記微粒子により被覆されたヒドロキシ化合物と、溶媒とを混合し、ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子が、溶媒に分散した混合液を得る第２混合工程とを有する、混合液の製造方法。
  2. 　前記ヒドロキシ化合物は、糖、ビタミンＰ誘導体、及び、ビタミンＰ誘導体の塩から選択される１種以上の化合物である、請求項１に記載の混合液の製造方法。
  3. 　前記第２混合工程において、さらに、高分子量分散剤を混合する、請求項１又は２に記載の混合液の製造方法。
  4. 　前記第１混合工程における前記微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、１ｎｍ以上９００ｎｍ以下であり、前記ヒドロキシ化合物の平均粒子径Ｄ５０は、３０μｍ以上３００μｍ以下である、請求項１～３のいずれか一項に記載の混合液の製造方法。
  5. 　前記第２混合工程における前記微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、４１０ｎｍ以下である、請求項１～４のいずれか一項に記載の混合液の製造方法。
  6. 　前記第１混合工程において、前記ヒドロキシ化合物の使用量は、前記微粒子１００質量部に対して、２００質量部以上２５００質量部以下である、請求項１～５のいずれか一項に記載の混合液の製造方法。
  7. 　ヒドロキシ化合物により被覆された微粒子が、溶媒に分散した混合液であり、
    　前記ヒドロキシ化合物は、Ｄ－マンニトール、α－シクロデキストリン、ＨＰ－β－シクロデキストリン、メチルヘスペリジン及びスクラロースから選択される１種以上の化合物である、混合液。
  8. 　請求項７に記載の混合液によって被覆された、固形組成物。
  9. 　請求項７に記載の混合液によって被覆された、固形医薬組成物。
  10. 　請求項７に記載の混合液によって作製された、固形組成物。
  11. 　ヒドロキシ化合物と、微粒子とを含有し、
    　前記微粒子の平均粒子径Ｄ５０は、２００ｎｍ以下であり、
    　前記微粒子のスパン値は、９以下である、混合液。
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