WO2022255284A1 - 妊婦用経口投与剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための妊婦用経口投与剤を提供することを目的とし、かかる目的を達成するために、オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤であって、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための妊婦用経口投与剤を提供する。

Description

妊婦用経口投与剤

　本発明は、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための新規技術（例えば、妊婦用経口投与剤等）に関する。

　近年、日本を含む先進国において、肥満に起因する疾患（例えば、肥満症、メタボリックシンドローム、糖尿病、高脂血症、高血圧等）が増加しており、肥満の予防の必要性が高まっている。

　肥満は、成人期だけでなく、小児期（乳児期、幼児期、学童期及び思春期）でも生じ、小児期肥満は、成人期肥満につながりやすい。例えば、文部省学校保健統計調査によると、学童期肥満の約４０％は成人期肥満に移行し、思春期肥満の約７０％は成人期肥満に移行する。また、学童期肥満から、思春期肥満を介して、成人期肥満に移行する例では、幼児期に既に肥満である例が多い。したがって、小児期肥満の予防の意義は大きい。

　一方、特許文献１には、フラクトオリゴ糖等のオリゴ糖を含有する組成物が記載されており、その用途として、肥満の予防及び治療が記載されている。

特開２０２１－０１７４１４号公報

本発明が解決しようとする課題

　本発明は、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための妊婦用経口投与剤を提供することを目的とする。

　また、本発明は、オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤を妊婦に経口投与することを含む、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための方法を提供することを目的とする。

　また、本発明は、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための、オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤の使用を提供することを目的とする。

　また、本発明は、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための妊婦用経口投与剤の製造における、オリゴ糖の使用を提供することを目的とする。

　上記課題を解決するために、本発明は、以下の妊婦用経口投与剤を提供する。
［Ａ１］オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤であって、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための妊婦用経口投与剤。
［Ａ２］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ａ１］に記載の妊婦用経口投与剤。［Ａ３］オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤であって、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための妊婦用経口投与剤。
［Ａ４］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ａ３］に記載の妊婦用経口投与剤。［Ａ５］オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤であって、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための妊婦用経口投与剤。
［Ａ６］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ａ５］に記載の妊婦用経口投与剤。［Ａ７］前記出生後肥満が小児期肥満である、［Ａ５］又は［Ａ６］に記載の妊婦用経口投与剤。
［Ａ８］前記小児期肥満が幼児期肥満及び／又は学童期肥満である、［Ａ７］に記載の妊婦用経口投与剤。
［Ａ９］前記障害が糖代謝障害及び／又は脂質代謝障害である、［Ａ５］～［Ａ８］のいずれかに記載の妊婦用経口投与剤。
［Ａ１０］前記糖代謝障害が耐糖能異常及び／又はインスリン抵抗性である、［Ａ９］に記載の妊婦用経口投与剤。
［Ａ１１］前記障害が基礎代謝の低下である、［Ａ５］～［Ａ８］のいずれかに記載の妊婦用経口投与剤。
［Ａ１２］前記基礎代謝の低下が心拍数の低下及び／又は体温の低下を伴う、［Ａ１１］に記載の妊婦用経口投与剤。

　また、本発明は、以下の方法を提供する。
［Ｂ１］オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤を妊婦に経口投与することを含む、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための方法。
［Ｂ２］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ｂ１］に記載の方法。
［Ｂ３］オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤を妊婦に経口投与することを含む、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための方法。
［Ｂ４］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ｂ３］に記載の方法。
［Ｂ５］オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤を妊婦に経口投与することを含む、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための方法。
［Ｂ６］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ｂ５］に記載の方法。
［Ｂ７］前記出生後肥満が小児期肥満である、［Ｂ５］又は［Ｂ６］に記載の方法。
［Ｂ８］前記小児期肥満が幼児期肥満及び／又は学童期肥満である、［Ｂ７］に記載の方法。
［Ｂ９］前記障害が糖代謝障害及び／又は脂質代謝障害である、［Ｂ５］～［Ｂ８］のいずれかに記載の方法。
［Ｂ１０］前記糖代謝障害が耐糖能異常及び／又はインスリン抵抗性である、［Ｂ９］に記載の方法。
［Ｂ１１］前記障害が基礎代謝の低下である、［Ｂ５］～［Ｂ８］のいずれかに記載の方法。
［Ｂ１２］前記基礎代謝の低下が心拍数の低下及び／又は体温の低下を伴う、［Ｂ１１］に記載の方法。

　また、本発明は、以下の使用を提供する。
［Ｃ１］妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤の使用。
［Ｃ２］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ｃ１］に記載の使用。
［Ｃ３］肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤の使用。
［Ｃ４］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ｃ３］に記載の使用。
［Ｃ５］胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための、オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤の使用。
［Ｃ６］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ｃ５］に記載の使用。
［Ｃ７］前記出生後肥満が小児期肥満である、［Ｃ５］又は［Ｃ６］に記載の使用。
［Ｃ８］前記小児期肥満が幼児期肥満及び／又は学童期肥満である、［Ｃ７］に記載の使用。
［Ｃ９］前記障害が糖代謝障害及び／又は脂質代謝障害である、［Ｃ５］～［Ｃ８］のいずれかに記載の使用。
［Ｃ１０］前記糖代謝障害が耐糖能異常及び／又はインスリン抵抗性である、［Ｃ９］に記載の使用。
［Ｃ１１］前記障害が基礎代謝の低下である、［Ｃ５］～［Ｃ８］のいずれかに記載の使用。
［Ｃ１２］前記基礎代謝の低下が心拍数の低下及び／又は体温の低下を伴う、［Ｃ１１］に記載の使用。

　また、本発明は、以下の使用を提供する。
［Ｄ１］妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための妊婦用経口投与剤の製造における、オリゴ糖の使用。
［Ｄ２］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ｄ１］に記載の使用。
［Ｄ３］肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための妊婦用経口投与剤の製造における、オリゴ糖の使用。
［Ｄ４］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ｄ３］に記載の使用。
［Ｄ５］胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための妊婦用経口投与剤の製造における、オリゴ糖の使用。
［Ｄ６］前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、［Ｄ５］に記載の使用。
［Ｄ７］前記出生後肥満が小児期肥満である、［Ｄ５］又は［Ｄ６］に記載の使用。
［Ｄ８］前記小児期肥満が幼児期肥満及び／又は学童期肥満である、［Ｄ７］に記載の使用。
［Ｄ９］前記障害が糖代謝障害及び／又は脂質代謝障害である、［Ｄ５］～［Ｄ８］のいずれかに記載の使用。
［Ｄ１０］前記糖代謝障害が耐糖能異常及び／又はインスリン抵抗性である、［Ｄ９］に記載の使用。
［Ｄ１１］前記障害が基礎代謝の低下である、［Ｄ５］～［Ｄ８］のいずれかに記載の使用。
［Ｄ１２］前記基礎代謝の低下が心拍数の低下及び／又は体温の低下を伴う、［Ｄ１１］に記載の使用。

　本発明によれば、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための妊婦用経口投与剤が提供される。

　また、本発明によれば、オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤を妊婦に経口投与することを含む、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための方法が提供される。

　また、本発明によれば、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための、オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤の使用が提供される。

　また、本発明によれば、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための妊婦用経口投与剤の製造における、オリゴ糖の使用が提供される。

　以下、本発明について説明する。なお、本発明において、「妊婦用経口投与剤」は、妊婦に経口投与される経口投与剤を意味し、「胎児」は、本発明の妊婦用経口投与剤が経口投与される妊婦の胎内の胎児を意味する。

＜妊婦用経口投与剤の有効成分＞
　以下、本発明の妊婦用経口投与剤の有効成分について説明する。

　本発明の妊婦用経口投与剤は、オリゴ糖を含有する。本発明の妊婦用経口投与剤に含有されるオリゴ糖は、１種であってもよいし、２種以上であってもよい。本発明の妊婦用経口投与剤は、オリゴ糖で構成されていてもよいし、オリゴ糖とオリゴ糖以外の１種又は２種以上の成分とで構成されていてもよい。

　オリゴ糖は、２～１０個（例えば、３～７個、３～６個又は３～５個）の単糖がグリコシド結合により結合したオリゴマーを意味する。オリゴ糖を構成する単糖残基としては、例えば、グルコース残基、フルクトース残基、ガラクトース残基等が挙げられる。オリゴ糖は、１種の単糖残基で構成されていてもよいし、２種以上の単糖残基で構成されていてもよい。

　オリゴ糖としては、例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、ゲンチオリゴ糖、ラクトスクロース、フコシルラクトース、ニゲロオリゴ糖等が挙げられるが、これらのうち、フラクトオリゴ糖が好ましい。

　フラクトオリゴ糖は、スクロースのフラクトース残基に１～３個のフラクトースがβ－２，１－グリコシド結合したオリゴマーを意味する。

　フラクトオリゴ糖としては、例えば、１－ケストース（ＧＦ２）、ニストース（ＧＦ３）、１Ｆ－β－フラクトフラノシルニストース（ＧＦ４）等が挙げられる。

　フラクトオリゴ糖は、ＧＦ２、ＧＦ３及びＧＦ４から選択される１種であってもよいし、ＧＦ２、ＧＦ３及びＧＦ４から選択される２種以上の混合物であってもよい。

　フラクトオリゴ糖は、ラクトース及びスクロースを原料としてβ－フルクトフラノシダーゼを使用して製造したものであってもよいし、イヌリンを加水分解して製造したものであってもよい。フラクトオリゴ糖は、明治フードマテリア社製メイオリゴ（商標）Ｐ等の市販品であってもよい。

　本発明の妊婦用経口投与剤におけるオリゴ糖の含有量は、本発明の妊婦用経口投与剤の形態、本発明の妊婦用経口投与剤の１日あたりの投与回数、本発明の妊婦用経口投与剤の１日あたりの投与量等を考慮して適宜調整することができる。本発明の妊婦用経口投与剤におけるオリゴ糖の含有量は、例えば、本発明の妊婦用経口投与剤の質量を基準として、例えば１～９９質量％の範囲内で調整することができるが、１０～９５質量％に調整することが好ましく、２０～５０質量％に調整することがより好ましい。なお、本発明の妊婦用経口投与剤が２種以上のオリゴ糖を含有する場合、本発明の妊婦用経口投与剤におけるオリゴ糖の含有量は、当該２種以上のオリゴ糖の合計含有量を意味する。

＜妊婦用経口投与剤の用途＞
　以下、本発明の妊婦用経口投与剤の用途について説明する。

　第１の態様において、本発明の妊婦用経口投与剤は、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるために使用される。本発明の妊婦用経口投与剤は、１種の短鎖脂肪酸の血中濃度を増加させるために使用されてもよいし、２種以上の短鎖脂肪酸のそれぞれの血中濃度を増加させるために使用されてもよい。ここで、「妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させる」は、本発明の妊婦用経口投与剤の経口投与後における妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を、本発明の妊婦用経口投与剤の経口投与前における妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度と比較して増加させることを意味し、本発明の妊婦用経口投与剤の経口投与後における妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度が、本発明の妊婦用経口投与剤の経口投与前における妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度と比較して有意に増加した場合、例えば、本発明の妊婦用経口投与剤の経口投与前後における妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度の変化率が、好ましくは５％以上、より好ましくは１０％以上、より一層好ましくは１５％以上、特により一層好ましくは２０％以上である場合に、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度が増加したと判定することができる。なお、妊婦に関しては、本発明の妊婦用経口投与剤の経口投与前及び経口投与後における妊婦の血中短鎖脂肪酸濃度を比較し、胎児に関しては、本発明の妊婦用経口投与剤の経口投与前及び経口投与後における胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を比較する。また、血中短鎖脂肪酸濃度の変化率は、下記式に基づいて算出される。
　血中短鎖脂肪酸濃度の変化率＝（（経口投与後の血中短鎖脂肪酸濃度－経口投与前の血中短鎖脂肪酸濃度）／投与前の血中短鎖脂肪酸濃度）×１００

　本発明の妊婦用経口投与剤が妊婦に投与されると、妊婦及び胎児の血中短鎖脂肪酸濃度が増加する。短鎖脂肪酸は腸内細菌の主要な代謝産物であるが、胎児は腸内細菌を有しないため、胎児の血中短鎖脂肪酸濃度は妊婦の血中短鎖脂肪酸濃度の増加を通じて増加すると考えられる。したがって、妊婦の血中短鎖脂肪酸濃度が増加した場合、胎児の血中短鎖脂肪酸濃度も増加したと判定することができる。

　短鎖脂肪酸は、好ましくは鎖状のモノカルボン酸である。鎖状は、直鎖状であってもよいし、分岐鎖状であってもよい。

　短鎖脂肪酸の炭素数は、好ましくは２～６、より好ましくは２～４、より一層好ましくは２～３である。

　短鎖脂肪酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カプロン酸等が挙げられるが、これらのうち、酢酸、プロピオン酸及び酪酸が好ましく、酢酸及びプロピオン酸がより好ましい。

　第２の態様において、本発明の妊婦用経口投与剤は、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するために、或いは、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するために使用される。ここで、「胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防する」には、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害の発生又は悪化を防止、抑制又は遅延化すること、及び、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害の発生リスク又は悪化リスクを低下させることが包含される。また、「胎児の出生後肥満に起因する障害を予防する」には、胎児の出生後肥満の予防により胎児の出生後肥満に起因する障害を予防すること、及び、胎児の出生後肥満が発生した場合において胎児の出生後肥満に起因する障害を予防することが包含される。

　本発明の妊婦用経口投与剤が妊婦に投与されると、妊婦及び胎児の血中短鎖脂肪酸濃度が増加する。短鎖脂肪酸は、生体において、エネルギー源として利用されるだけでなく、シグナル伝達分子として生理機能に関与する。例えば、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ４３等の短鎖脂肪酸レセプターに短鎖脂肪酸が作用すると、食欲抑制ホルモンであるＰＹＹ（ペプチドＹＹ）の産生の亢進、インスリン感受性を向上させるＧＬＰ－１（グルカゴン様ペプチド－１）の産生の亢進、エネルギー消費の上昇、脂肪細胞の肥大化の抑制等の作用が発揮される（宮本潤基ら，Ｔｈｅ　Ｌｉｐｉｄ，Ｖｏｌ．２７　Ｎｏ．２，２０１６－４）。したがって、胎児において、血中短鎖脂肪酸濃度の増加によりＧＰＲ４１、ＧＰＲ４３等の短鎖脂肪酸レセプターが活性化すると、代謝（糖代謝、脂質代謝等）、内分泌系等の生理機能が改善され、これにより、肥満に対する抵抗性（肥満になりくい体質）が胎児に付与され、その結果、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害が予防されると考えられる。近年、臓器の形成及び成熟の感受性（すなわち可塑性）の高い時期（胎児期及び生後早期）における栄養環境が、出生後の代謝システムに多大な影響を及ぼすこと（すなわち代謝プログラミング）が報告されている。血中短鎖脂肪酸濃度の増加により胎児に付与される肥満に対する抵抗性（肥満になりくい体質）は、このような代謝プログラミングの一態様であると考えられる。胎児における血中短鎖脂肪酸濃度の増加により、胎児において、筋肉量の増加、白色脂肪細胞の減少、褐色脂肪細胞の増加等が生じ、これにより、肥満に対する抵抗性（肥満になりくい体質）が胎児に付与されると考えられる。肥満に対する抵抗性（肥満になりくい体質）が胎児に付与されると、胎児の出生後における基礎代謝の向上（正常な心拍数の維持、正常な体温の維持等を含む）が生じ、このような胎児の出生後における基礎代謝の向上も、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害の予防に寄与すると考えられる。

　肥満は、脂肪組織が過剰に蓄積した状態を意味する。

　肥満は、脂肪組織が蓄積する部位によって、皮下脂肪型肥満及び内臓脂肪型肥満に分類される。第２の態様における肥満は、皮下脂肪型肥満及び内臓脂肪型肥満のいずれであってもよい。

　肥満は、原発性肥満（単純性肥満とも呼ばれる）及び二次性肥満に分類される。第２の態様における肥満は、通常、原発性肥満である。原発性肥満は、例えば、エネルギーの過剰摂取（例えば、高カロリー食、高脂肪食等の継続的摂取）が原因となって生じる。

　高カロリー食は、例えば、高カロリー食を摂取する対象の推定エネルギー必要量（ｋｃａｌ／日）を超える食事であり、高脂肪食は、例えば、高脂肪食を摂取する対象の脂質の食事摂取基準（％エネルギー）を超える食事である。対象の推定エネルギー必要量及び脂質の食事摂取基準については、厚生労働省が定める「日本人の食事摂取基準（２０２０年版）」を参考にすることができる。

　出生後肥満は、胎児の将来（出生後）の肥満を意味する。

　出生後肥満に起因する障害としては、例えば、糖代謝障害、脂質代謝障害、基礎代謝の低下等が挙げられ、これらのうち、１種を予防対象としてもよいし、２種以上を予防対象としてもよい。

　糖代謝障害としては、例えば、耐糖能異常、インスリン抵抗性等が挙げられ、これらのうち、１種を予防対象としてもよいし、２種以上を予防対象としてもよい。したがって、胎児の出生後肥満に起因する障害の予防には、胎児の出生後における耐糖能異常の発生リスクの低下、過剰な血糖値の上昇の抑制、インスリン抵抗性の改善又は悪化の予防等が包含される。

　脂質代謝障害としては、例えば、総コレステロール（ＴＣ）の血中濃度増加、低比重リポ蛋白コレステロール（ＬＤＬ－Ｃ）の血中濃度増加、トリグリセライド（中性脂肪、Ｔｇ）の血中濃度増加、高比重リポ蛋白コレステロール（ＨＤＬ－Ｃ）の血中濃度低下等が挙げられ、これらのうち、１種を予防対象としてもよいし、２種以上を予防対象としてもよい。

　基礎代謝の低下は、例えば、心拍数の低下、体温の低下等のうちの１種又は２種以上を伴う。したがって、胎児の出生後肥満に起因する障害の予防には、正常な心拍数の維持、正常な体温の維持等が包含される。

　出生後肥満に起因する障害には、出生後肥満に起因する疾患が含まれる。出生後肥満に起因する疾患としては、例えば、高血圧、２型糖尿病、早期動脈硬化、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高インスリン血症、黒色表皮症、高ＴＣ血症、高ｎｏｎ　ＨＤＬ－Ｃ血症、高ＴＧ血症、低ＨＤＬ－Ｃ血症、高尿酸血症等が挙げられ、これらのうち、１種を予防対象としてもよいし、２種以上を予防対象としてもよい。

　出生後肥満に起因する疾患には、肥満症及びメタボリックシンドロームが含まれ、これらのうち、１種を予防対象としてもよいし、２種を予防対象としてもよい。肥満症は、肥満に起因又は関連する健康障害（医学的異常）を合併するか或いは当該健康障害が予想される状態であって、医学的に肥満を軽減する治療（医学的介入）を必要とする状態である。メタボリックシンドロームは、腹部肥満を必須とし、脂質異常症（高中性脂肪血症、低ＨＤＬ－Ｃ血症）、血圧高値、空腹時高血糖の３つの動脈危険因子のうち２つ以上が特定の個人に集積している状態である。

　出生後肥満は、胎児の将来（出生後）の肥満である限り特に限定されず、出生後のいずれの時期に生じ得る肥満であってもよいが、好ましくは、小児期肥満である。小児期肥満は、成人期肥満につながりやすい。したがって、小児期肥満の予防の意義は大きい。

　小児期肥満は、肥満の発症時期により、乳児期肥満、幼児期肥満、学童期肥満及び思春期肥満に分類される。小児期は出生時から１８歳未満の期間、乳児期は出生時から１歳未満の期間、幼児期は１歳以上６歳未満の期間、学童期は６歳以上１２歳未満の期間、思春期は１２歳以上１８歳未満の期間を意味する。

　後述する実施例では、マウスが使用されている。マウスでは、ヒトと比較して、約３０倍速く老化が進行すると考えられる。したがって、ヒトの乳児期は、マウスでは出生時から約２週齢に、ヒトの幼児期は、マウスでは約２週齢から約１０週齢に、ヒトの学童期は、マウスでは約１０週齢から約２１週齢に、ヒトの思春期は、マウスでは約２１週齢から約３１週齢に相当すると考えられる。

　乳児期肥満の多くは、幼児期には自然に解消していく生理的な肥満であり、将来の肥満との関連は少ないと考えられる。一方、幼児期肥満は学童期肥満につながりやすく、学童期肥満は思春期肥満につながりやすく、思春期肥満は成人期肥満につながりやすい。したがって、第２の態様において予防対象となる出生後肥満は、好ましくは幼児期肥満、学童期肥満及び思春期肥満から選択される１種以上であり、より好ましくは幼児期肥満及び学童期肥満から選択される１種以上であり、より一層好ましくは幼児期肥満である。幼児に対しては、一定強度以上の運動を一定時間以上継続させることは困難であるため、食事の影響（例えば、離乳食の与え過ぎ、おやつの食べ過ぎ等）や、生活習慣（例えば、テレビ、ゲーム、ネット等の発達による室内遊びの時間の増加による運動不足）により肥満になりやすい。近年の報告では、思春期に肥満であった人は肥満でなかった人と比べて、老年期以降の生活、医療、生命予後が悪いことも報告されている。また、思春期肥満はほとんどが学童期肥満の持ち越しである。したがって、幼児期肥満、学童期肥満及び思春期肥満から選択される１種以上、特に、幼児期肥満及び学童期肥満から選択される１種以上の予防の意義は非常に大きい。

　幼児期は、前期（１歳以上３歳未満）及び後期（３歳以上６歳未満）に区分される。第２の態様において予防対象となる幼児期肥満は、好ましくは幼児期前期肥満である。離乳は、通常、１歳から１歳６ヶ月頃に完了し、離乳完了後の幼児期前期においては、高カロリー食、高脂肪食等を摂取する機会が増加する。また、離乳完了後の幼児期前期において丸飲みや早食いが習慣になると、肥満のリスクが高まる。したがって、幼児期前期肥満の予防の意義は大きい。

　小児期の肥満は、例えば、「小児肥満症診療ガイド２０１７」（日本肥満学会編集，ライフサイエンス出版発行，２０１７年４月１４日）に基づいて判定することができる。なお、「小児肥満症診療ガイド２０１７」の対象は、６歳以上１８歳未満である。

　幼児期の肥満は、例えば、「幼児肥満ガイド」（日本小児医療保健協議会　栄養委員会　小児肥満小委員会，２０１９年３月）に基づいて判定することができる。

　肥満の判定は、例えば、肥満度を指標として行われ、幼児期においては、例えば、肥満度１５％以上が肥満と判定され、学童期以降においては、例えば、肥満度２０％以上が肥満と判定される。なお、肥満度は、下記式に基づいて算出される。
　肥満度（％）＝（実測体重－標準体重）÷標準体重×１００

＜妊婦用経口投与剤の用法及び用量＞
　以下、本発明の妊婦用経口投与剤の用法及び用量について説明する。

　本発明の妊婦用経口投与剤の投与対象は、妊娠から出産までのいずれの時点の妊婦であってもよいが、好ましくは妊娠４週以降の妊婦、より好ましくは妊娠１６週以降の妊婦、より一層好ましくは妊娠２８週以降、特により一層好ましくは妊娠３６週以降の妊婦である。肥満は、脂肪組織が過剰に蓄積した状態であり、脂肪組織は、脂肪細胞により構成されている。脂肪細胞には白色脂肪細胞と褐色脂肪細胞の２種類が存在する。白色脂肪細胞は、過剰エネルギーを中性脂肪（肝臓で産生）にして貯蔵しており、白色脂肪細胞の増え過ぎが肥満といえ、脂肪細胞の数が増える時期は、胎児期（妊娠末期）、乳児期、思春期の３回あることが知られている。したがって、妊婦は、妊娠期間中を通して、本発明の妊婦用経口投与剤を摂取することが好ましいが、特に妊娠末期（妊娠２８週以降）に本発明の妊婦用経口投与剤を摂取することで、胎児期の脂肪細胞の増え過ぎを抑制することができる。

　本発明の妊婦用経口投与剤の投与期間は、好ましくは１０週間以上、より好ましくは１２週間以上、より一層好ましくは４０週間以上である。投与期間の上限は特に限定されない。妊婦は、妊娠期間中を通して、本発明の妊婦用経口投与剤を摂取することが好ましいが、最低限、胎児の脂肪細胞増加期に相当する妊娠末期の約３ヶ月間（１２週間）以上、本発明の妊婦用経口投与剤を摂取することが好ましい。

　本発明の妊婦用経口投与剤の１週間あたりの投与日数は、好ましくは１週間あたり１日以上、より好ましくは１週間あたり３日以上、より一層好ましくは１週間あたり７日（すなわち毎日）である。

　本発明の妊婦用経口投与剤の１日あたりの投与回数は特に限定されず、例えば、１日あたり１回～数回（例えば、２回、３回等）である。

　本発明の妊婦用経口投与剤の投与による１日あたりのオリゴ糖の投与量は、好ましくは１～２０ｇ、より好ましくは１．５～１５ｇ、より一層好ましくは２～１０ｇ、特により一層好ましくは３～７ｇである。本発明の妊婦用経口投与剤が２種以上のオリゴ糖を含有する場合、オリゴ糖の投与量は、当該２種以上のオリゴ糖の合計投与量を意味する。なお、所望の効果を得るために必要なオリゴ糖の投与量（必要投与量）は、動物実験（例えば、マウス実験）における必要投与量から食品安全委員会資料に基づく下記式を用いてヒトへの必要投与量に換算して求めてもよいし、あるいは、マウスにおける体表面積に基づくヒト等価用量（ＨＥＤ）１２．３からヒトへの必要投与量に換算して求めてもよい。
　ヒトにおける必要投与量（換算値）（ｇ／ｋｇ体重）＝（動物における必要投与量（ｇ／ｋｇ体重））÷（安全係数）
　なお、上記式中、安全係数は１００である。

＜妊婦用経口投与剤の形態＞
　以下、本発明の妊婦用経口投与剤の形態について説明する。

　本発明の妊婦用経口投与剤は、好ましくは組成物であり、より好ましくは飲食品組成物又は医薬組成物である。

　飲食品組成物としては、例えば、健康食品、栄養補助食品、機能性食品、保健機能食品（例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）、特別用途食品（例えば、妊産婦、授乳婦用粉乳）等が挙げられる。

　飲食品組成物の形態としては、例えば、固形状、粉末状、ペースト状、半液体状、ゲル状、液体状等が挙げられる。

　飲食品組成物としては、オリゴ糖を含有し得る飲食品である限り特に限定されず、例えば、即席麺、レトルト食品、缶詰、電子レンジ食品、即席スープ・みそ汁類、フリーズドライ食品等の即席食品類；清涼飲料、果汁飲料、野菜飲料、豆乳飲料、コーヒー飲料、茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、アルコール飲料等の飲料類；パン、パスタ、麺、ケーキミックス、パン粉等の小麦粉製品；飴、キャラメル、チューイングガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、バー、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、ムース、デザート菓子等の菓子類；ソース、トマト加工調味料、風味調味料、調理ミックス、たれ類、ドレッシング類、つゆ類、カレー・シチューの素類等の調味料；加工油脂、バター、マーガリン、マヨネーズ等の油脂類；乳飲料、乳性飲料、発酵乳、チーズ類、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、乳性飲料、チーズ類、アイスクリーム類、クリーム類、調製粉乳、液体ミルク、固形ミルク等の乳製品；農産缶詰、ジャム・マーマレード類、シリアル等の農産加工品；冷凍食品、流動食、サプリメント等が挙げられる。飲食品組成物は、オリゴ糖を含有させる点を除き、通常の製造方法に従って製造することができる。

　飲食品組成物に含有されるオリゴ糖以外の成分は特に限定されない。オリゴ糖以外の成分としては、例えば、水、タンパク質、糖質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー類等が挙げられる。タンパク質としては、例えば、全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、カゼイン、ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、α－カゼイン、β－カゼイン、κ－カゼイン、β－ラクトグロブリン、α－ラクトアルブミン、ラクトフェリン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質、これらの加水分解物、バター、乳清ミネラル、クリーム、ホエイ、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種乳由来成分等が挙げられる。糖質としては、一般の糖類、加工澱粉（デキストリン、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維等が挙げられる。脂質としては、例えば、ラード、魚油等、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂；パーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂等が挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、カロチン類、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸等が挙げられ、ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレン、乳清ミネラル等が挙げられる。有機酸としては、例えば、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸等が挙げられる。これらの成分は、単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　医薬組成物としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤（糖衣錠を含む）、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。これらの製剤は、常法に従って、薬学上許容される担体を使用して製造することができる。薬学上許容される担体としては、例えば、賦形剤、結合剤、希釈剤、添加剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。薬学上許容される担体は、１種を単独で使用してもよいし、２種以上を組み合わせて使用してもよい。

　担体としては、例えば、水、薬学上許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、水溶性デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学上許容される界面活性剤等の他、リポゾーム等の人工細胞構造物等が挙げられる。

　本発明の妊婦用経口投与剤は、１回分の投与量を投与しやすいように、包装されていてもよい。１回分の投与量は、一包装であっても、複数包装であってもよい。包装形態で提供する場合、継続的に摂取しやすいように、一定期間の摂取量（例えば、数日分の摂取量）がセットとなった形態で提供することが好ましい。包装形態は一定量を規定する形態であれば特に限定されず、例えば、包装紙、袋、ソフトバック、紙容器、缶、ボトル、カプセル等が挙げられる。

　包装、容器又は添付文書（説明書、パンフレット、販促物、ブランドサイト等）に、本発明の妊婦用経口投与剤の用途、用量、用法等を表示してもよい。ここで、「表示」には、需要者に対して上記用途の説明を知らしめるための全ての表示が含まれる。この表示は、上述の用途、用量、用法等を想起・類推させ得るような表示であればよく、表示の目的、表示の内容、表示する対象物、媒体等の如何に拘わらない全てのあらゆる表示を含み得る。

〔試験例１〕
　Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系統の雌マウスをＡ群（ｎ＝３）及びＢ群（ｎ＝３）に分け、妊娠１日目から出産日まで、Ａ群の雌マウスにはコントロール食を与え、Ｂ群の雌マウスにはフラクトオリゴ糖食を与えた。コントロール食としては、ＡＩＮ－９３Ｇ（米国国立栄養研究所（ＡＩＮ）から１９９３年に発表されたマウス・ラットを使用した栄養研究のための標準精製飼料）に準拠した飼料に１０質量％のセルロースを配合したものを使用し、フラクトオリゴ糖食としては、ＡＩＮ－９３Ｇに準拠した飼料に１０質量％のフラクトオリゴ糖を配合したものを使用した。フラクトオリゴ糖としては、明治フードマテリア社製メイオリゴ（商標）Ｐを使用した。

　Ａ群及びＢ群の雌マウスから生まれた仔マウスは、離乳するまで、通常食（日本クレア株式会社製ＣＥ－２）を摂取している仮親に飼育させた。Ａ群及びＢ群の雌マウスから生まれた仔マウスを４週齢で離乳させた後、１２週間、高脂肪食を摂取させて肥満を誘発した（Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスについてはｎ＝８，Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスについてはｎ＝７）。高脂肪食としては、リサーチダイエット社製Ｄ１２４９２を使用した。

＜体重＞
　離乳後１２週間、各週齢の仔マウスの体重を測定した。体重（ｇ）の測定結果を表１に示す。

　表１に示すように、Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスでは、Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスと比較して、高脂肪食による体重増加が有意に抑制された。

＜心拍数及び体温＞
　離乳後１２週間、高脂肪食を摂取させた後、仔マウスの心拍数及び体温を測定した（Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスについてはｎ＝８，Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスについてはｎ＝７）。心拍数（回／分）及び体温（℃）の測定結果を表２に示す。

　心拍数は、室町機械社製マウス・ラット用無加温型非観血式血圧計「ＭＫ－２０００ＳＴ」を使用してテールカフ方式で測定した。

　体温は、体温測定用のチップ（Ｄｅｓｔｒｏｎ　Ｆｅａｒｉｎｇ社製「ＬｉｆｅＣｈｉｐ（商標）　ｗｉｔｈ　Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒｍｏ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」）を仔マウスの背部に埋め込み、ポケットリーダー（Ｄｅｓｔｒｏｎ　Ｆｅａｒｉｎｇ社製「ＧＬＯＢＡＬ　ＰＯＣＫＥＴ　ＲＥＡＤＥＲ（Ｂｉｏ－Ｔｈｅｒｍｏ）」）で測定した。

　表２に示すように、Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスでは、Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスと比較して、高脂肪食による心拍数及び体温の低下が有意に抑制された。

＜代謝パラメーター＞
　心拍数及び体温の測定後、仔マウスの代謝パラメーター（空腹時の血糖値、耐糖能及びインスリン感受性）を測定した（Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスについてはｎ＝８，Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスについてはｎ＝７）。代謝パラメーターの測定結果を表３～５に示す。

　空腹時の血糖値の測定方法は、次の通りである。５時間絶食させた仔マウスの尾静脈から採血し、ＬｉｆｅＳｃａｎ　Ｊａｐａｎ社製自己検査用グルコースキット「ＬＦＳクイックセンサー」（商標）を使用して血糖値（ｍｇ／ｄＬ）を測定した。

　耐糖能の測定方法は、次の通りである。１６時間絶食させた仔マウスに２ｍｇ／ｇ体重のグルコース（富士フィルム和光純薬社製）を腹腔内投与し、グルコース投与後０分、１５分、３０分、６０分及び１２０分の時点で仔マウスの尾静脈から採血し、ＬｉｆｅＳｃａｎ　Ｊａｐａｎ社製自己検査用グルコースキット「ＬＦＳクイックセンサー」（商標）を使用して血糖値（ｍｇ／ｄＬ）を測定した。

　インスリン感受性の測定方法は、次の通りである。３時間絶食させた仔マウスに３ｍＵ／ｇ体重のインスリン（Ｓｉｇｍａ社製）を腹腔内投与し、インスリン投与後０分、１５分、３０分、６０分及び１２０分の時点で仔マウスの尾静脈から採血し、ＬｉｆｅＳｃａｎ　Ｊａｐａｎ社製自己検査用グルコースキット「ＬＦＳクイックセンサー」（商標）を使用して血糖値（ｍｇ／ｄＬ）を測定した。

　表３に示すように、Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスでは、Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスと比較して、空腹時の血糖値の上昇が有意に抑制された。

　表４に示すように、Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスでは、Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスと比較して、耐糖能異常が有意に抑制された。

　表５に示すように、Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスでは、Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスと比較して、インスリン感受性の低下（すなわちインスリン抵抗性）が有意に抑制された。

＜組織重量＞
　代謝パラメーターの測定後、仔マウスの解剖を行い、組織重量（精巣周囲脂肪組織、腎周囲脂肪組織、皮下脂肪組織及び肝臓）を測定した（Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスについてはｎ＝８，Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスについてはｎ＝７）。組織重量（ｇ）の測定結果を表６に示す。

　表６に示すように、Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスでは、Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスと比較して、皮下及び内臓における脂肪組織の蓄積が有意に抑制された。

〔試験例２〕
　Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系統の雌マウスをＡ群（ｎ＝４）及びＢ群（ｎ＝３）に分け、妊娠１日目から、Ａ群の雌マウスには試験例１と同様のコントロール食を与え、Ｂ群の雌マウスには試験例１と同様のフラクトオリゴ糖食を与えた。

　妊娠１８．５日目に雌マウスを解剖し、Ａ群の雌マウス、Ａ群の雌マウスの胎児、Ｂ群の雌マウス及びＢ群の雌マウスの胎児における血中酢酸濃度及び血中プロピオン酸濃度を測定した（Ａ群の雌マウスについてはｎ＝４，Ａ群の雌マウスから生まれた仔マウスについてはｎ＝７，Ｂ群の雌マウスについてはｎ＝３，Ｂ群の雌マウスから生まれた仔マウスについてはｎ＝６）。血中酢酸濃度（μＭ）及び血中プロピオン酸濃度（μＭ）の測定結果を表７及び８に示す。

　血中酢酸濃度及び血中プロピオン酸濃度の測定方法は、次の通りである。血漿に５－スルホサリチル酸（富士フィルム和光純薬社製）を添加し、１５分間氷上に静置した後、４℃で１５，０００×ｇにて１５分間遠心分離し、上清を回収した。上清に塩酸及びジエチルエーテルを加え、５分間ボルテックスした。室温で３，０００×ｇにて５分間遠心分離した後、エーテル層を回収した。回収したエーテル層に再度ジエチルエーテルを加え、室温で３，０００×ｇにて５分間遠心分離した後、エーテル層を回収した。回収したエーテル層をサンプルとして使用した。サンプル中の酢酸濃度及びプロピオン酸濃度を、内部標準として２－エチル酪酸（富士フィルム和光純薬社製）を使用し、測定機器としてＧＣ／ＭＳ（ＳＨＩＭＡＤＺＵ社製「ＧＣＭＳ－ＱＰ２０１０　Ｕｌｔｒａ」）を使用し、カラムとしてＡｇｉｌｅｎｔ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製「ＶＦ－ＷＡＸｍｓ　ｃｏｌｕｍｎ」を使用して測定した。なお、測定方法については、Ｋｉｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ　３６７（６４８１），ｅａａｗ８４２９（２０２０）及びＭｉｙａｍｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ．，ＰＮＡＳ　１１６（４７）　２３８１３－２３８２１（２０１９）を参考にした。

　表７に示すように、Ｂ群の雌マウスでは、Ｂ群の雌マウスと比較して、血中酢酸濃度及び血中プロピオン酸濃度が有意に増加した。

　表８に示すように、Ｂ群の雌マウスの胎児では、Ａ群の雌マウスの胎児と比較して、血中酢酸濃度及び血中プロピオン酸濃度が有意に増加した。

Claims (12)

1. 　オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤であって、妊婦又は胎児の血中短鎖脂肪酸濃度を増加させるための妊婦用経口投与剤。
2. 　前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、請求項１に記載の妊婦用経口投与剤。
3. 　オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤であって、肥満に対する抵抗性を胎児に付与するための妊婦用経口投与剤。
4. 　前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、請求項３に記載の妊婦用経口投与剤。
5. 　オリゴ糖を含有する妊婦用経口投与剤であって、胎児の出生後肥満又は出生後肥満に起因する障害を予防するための妊婦用経口投与剤。
6. 　前記オリゴ糖がフラクトオリゴ糖である、請求項５に記載の妊婦用経口投与剤。
7. 　前記出生後肥満が小児期肥満である、請求項５又は６に記載の妊婦用経口投与剤。
8. 　前記小児期肥満が幼児期肥満及び／又は学童期肥満である、請求項７に記載の妊婦用経口投与剤。
9. 　前記障害が糖代謝障害及び／又は脂質代謝障害である、請求項５～８のいずれか一項に記載の妊婦用経口投与剤。
10. 　前記糖代謝障害が耐糖能異常及び／又はインスリン抵抗性である、請求項９に記載の妊婦用経口投与剤。
11. 　前記障害が基礎代謝の低下である、請求項５～８のいずれか一項に記載の妊婦用経口投与剤。
12. 　前記基礎代謝の低下が心拍数の低下及び／又は体温の低下を伴う、請求項１１に記載の妊婦用経口投与剤。