WO2022098170A1 - 신규한 캡시드 조립 저해제 - Google Patents

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WO2022098170A1
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methylsulfonyl
formula
ylamino
ethyl
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김용철
박성규
서지원
김우찬
정재훈
조유리
김윤준
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주식회사 펠레메드
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    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a series of novel phenylaminopyrimidine derivatives, and relates to inhibition of capsid assembly and use thereof for preventing or treating viral infections.
  • HBV infection chronic hepatitis B virus (HBV) infection is a major health problem worldwide and can cause serious health problems such as cirrhosis or liver cancer. According to a recent WHO report, it is estimated that in 2015, 257 million people worldwide were living with chronic HBV infection and 1.34 million deaths were caused by hepatitis-related complications in 2015. To date, substances approved for the treatment of HBV include interferons (IFNs, non-pegylated or pegylated) and nucleos(t)ide analogues, lamivudine, defovir (adefovir), entecavir (entecavir), tenofovir (tenofovir, etc.)).
  • IFNs interferons
  • defovir adefovir
  • entecavir entecavir
  • tenofovir tenofovir
  • IFNs therapy inhibits HBV replication and induces remission of liver disease
  • nucleoside drugs inhibit reverse transcriptase and DNA polymerase activity. Nevertheless, complete elimination of HBV using current antiviral agents is difficult, and drug resistance induced by long-term use frequently occurs. In order to overcome this unmet medical need, there is a need for the discovery of efficient and safe anti-HBV drugs with novel molecular targets.
  • the HBV viral genome is encapsulated by an HBV capsid that is assembled in the form of a core protein, and the HBV capsid not only protects DNA but is also involved in pregenomicRNA (pgRNA) encapsidation. In addition, it regulates the transport and nuclear release of the viral genome, is involved in epigenetic regulation together with cccDNA, host gene expression, reverse transcripts of pgRNA and nucleocapsids. modulate the recycling of Therefore, the discovery of capsid protein-targeting anti-HBV agents based on the HBV replication cycle has been extensively studied.
  • pgRNA pregenomicRNA
  • Bay-41-4109 a heteroaryldihydropyrimidine (HAP) analog, is the first capsid assembly inhibitor to enter clinical trials, and induces capsid aberrant formation and capsid protein aggregation.
  • HAP heteroaryldihydropyrimidine
  • GLS-4 has the same mechanism of action as BAY-41-4109. It is a second-generation HAP analogue and is being studied in phase II clinical trials with ritonavir (RTV) to prevent CYP induction by GLS-4.
  • JNJ-632 has been reported as a novel sulfamoylbenzamide capsid assembly modulator, and its optimized analog JNJ-6379 is currently being studied in phase 2 clinical trials. Recently, the present inventors reported that ciclopirox, an FDA-approved antifungal drug, as an orally available inhibitor of capsid assembly in a drug repositioning strategy.
  • the present inventors have found that a series of phenylaminopyrimidine derivatives inhibit potential capsid assembly to thereby inhibit viral infection, such as hepatitis B virus infection. It was confirmed that it has an activity to inhibit and completed the present invention.
  • the phenylaminopyrimidine derivative in the molecule newly synthesized according to the present invention has an effect of inhibiting capsid assembly, it can be usefully used for the prevention or treatment of related diseases such as HBV, HCV, and viral infection diseases such as HIV. .
  • a first aspect of the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • n 0, 1, or 2;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • Y is C(H) or N
  • R 1 is C 1-4 alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, amino, -NH-(CH 2 ) p -NHCO-R 5 , or unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, C 6-10 arylamino , 3-10 membered hetero cyclyl, or 3-10 membered heterocyclylamino;
  • R 5 is tert-butoxy, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • R 6 is unsubstituted or tert-butoxycarbonyl substituted amino, tert-butoxy linked directly or via -CO-, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • p is an integer from 1 to 4.
  • R 3 is hydrogen, 3-10 membered heterocyclyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or 1-3 halogen;
  • R 4 is hydrogen, C 6-10 aryl-C 1-4 alkyl
  • aryl, heteroaryl and heterocyclyl are unsubstituted or substituted with one or more selected from halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, or amino.
  • heteroaryl and “heterocyclyl” refer to a substituent of an unsaturated or saturated ring structure each containing at least one heteroatom selected from the group consisting of O, N, or S, wherein the heteroatom is nitrogen. may be, but is not limited thereto.
  • heteroaryl or heterocyclyl in the compound of the present invention may be a substituent of a ring structure containing 1 to 3 nitrogen atoms, but is not limited thereto.
  • R 1 may be methyl, but is not limited thereto.
  • R 2 is hydrogen, halogen, amino, -NH-(CH 2 ) 2 -NHCO-R 5 , or phenylamino unsubstituted or substituted with R 6 , piperazinyl, piperidinyl, or piperidinylamino, R 5 may be tert-butoxy, phenyl or pyridinyl, and R 6 may be tert-butoxy, phenyl or pyridinyl linked directly or via -CO-, but is not limited thereto.
  • R 2 is hydrogen, chloro, amino, unsubstituted or butoxycarbonyl substituted piperazinyl, piperidinylamino, aminopiperidinyl, fluoro or chloro 1 to 3 phenylcarbonylamino substituted with 1 or 2 halogens selected from phenylamino, (methoxypyridinyl)carbonylpiperazinyl, (methoxypyridinyl)carbonylaminoethylamino, fluoro or chloro Ethylamino, unsubstituted or butoxycarbonyl substituted (1R,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptyl, unsubstituted or butoxycarbonyl substituted (1S,4S)-2,5 -diazabicyclo[2.2.1]heptyl, unsubstituted or butoxycarbonyl substituted 2,6-diazaspiro[3.3]heptyl, or unsub
  • R 3 may be hydrogen, morpholinyl, cyano, methyl, trifluoromethyl, or 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, and iodo
  • R 3 may be hydrogen, morpholinyl, cyano, methyl, trifluoromethyl, or 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluoro, chloro, bromo, and iodo
  • the present invention is not limited thereto.
  • R 4 may be hydrogen, benzyl or phenylethyl, but is not limited thereto.
  • the compound is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N
  • N-(2-(6-(4-fluorophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide N-(2-(6) -(4-fluorophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide
  • N-(2-(6-(4-bromophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide N-(2-(6) -(4-bromophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide
  • N 4 -(4-fluorobenzyl)-2-(methylthio)-N 4 -(4-morpholinophenyl)pyrimidine-4,6-diamine N 4 -(4-fluorobenzyl)-2- (methylthio)-N 4 -(4-morpholinophenyl)pyrimidine-4,6-diamine
  • N 4 -(4-fluorophenethyl)-2-(methylthio)-N 4 -(4-morpholinophenyl)pyrimidine-4,6-diamine N 4 -(4-fluorophenethyl)-2 -(methylthio)-N 4 -(4-morpholinophenyl)pyrimidine-4,6-diamine
  • N 4 ,N 6 -bis(4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-4,6-diamine N 4 ,N 6 -bis(4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl) )pyrimidine-4,6-diamine
  • N 4 ,N 6 -bis(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-4,6-diamine N 4 ,N 6 -bis(3-chloro-4) -fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-4,6-diamine
  • N-(3-Bromo-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine N-(3-bromo-4) -fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine
  • N 4 -(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-N 6 -(piperidin-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine N 4 -( 3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-N 6 -(piperidin-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine
  • N 4 -(3-bromo-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-N 6 -(piperidin-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine N 4 - (3-bromo-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-N 6 -(piperidin-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine
  • N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyrimidin-4-amine N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyrimidin-4-amine
  • the compounds of the present invention may exist in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • the salt an acid value formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to any of the compounds at a concentration having an effective action that is relatively non-toxic and harmless to a patient, and the side effects due to the salt do not reduce the beneficial efficacy of the compound represented by the formula (1). means any organic or inorganic addition salt of
  • Acid addition salts are prepared by conventional methods, for example, by dissolving the compound in an aqueous solution of an excess of acid and precipitating the salt with a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile. Equal molar amounts of the compound and an acid or alcohol (eg glycol monomethyl ether) in water may be heated, and then the mixture may be evaporated to dryness, or the precipitated salt may be filtered off with suction.
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile.
  • Equal molar amounts of the compound and an acid or alcohol (eg glycol monomethyl ether) in water may be heated, and then the mixture may be evaporated to dryness, or the precipitated salt may be filtered off with suction.
  • organic acids and inorganic acids can be used as free acids, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, tartaric acid, etc. can be used as inorganic acids, and methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid as organic acids (maleic acid), succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, hydroiodic acid, etc. can be used may, but are not limited thereto.
  • a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base.
  • the alkali metal salt or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and then evaporating and drying the filtrate.
  • it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium, or calcium salt as the metal salt, but is not limited thereto.
  • the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention include salts of acidic or basic groups that may be present in the compound of Formula 1 above.
  • pharmaceutically acceptable salts may include sodium, calcium and potassium salts of a hydroxyl group
  • other pharmaceutically acceptable salts of an amino group include hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, and hydrogen phosphate.
  • Phenylaminopyrimidine derivatives of the present invention The salt of the compound is a pharmaceutically acceptable salt, and any salt of a phenylaminopyrimidine derivative compound exhibiting pharmacological activity equivalent to that of the phenylaminopyrimidine derivative compound may be used without limitation.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention includes, without limitation, not only pharmaceutically acceptable salts thereof, but also solvates such as hydrates and all possible stereoisomers that can be prepared therefrom. Solvates and stereoisomers of the compound represented by Formula 1 may be prepared from the compound represented by Formula 1 using methods known in the art.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be prepared in a crystalline form or an amorphous form, and when prepared in a crystalline form, may be optionally hydrated or solvated.
  • compounds containing various amounts of water as well as stoichiometric hydrates of the compound represented by Formula 1 may be included.
  • the solvate of the compound represented by Formula 1 according to the present invention includes both stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • a second aspect of the present invention is a method for preparing a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X 1 to X 3 are each independently halogen
  • X is X 1 or ;
  • n 0, 1, or 2;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • Y is C(H) or N
  • R 1 is C 1-4 alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, amino, -NH-(CH 2 ) p -NHCO-R 5 , or unsubstituted or substituted C 6-10 aryl, C 6-10 arylamino , 3-10 membered hetero cyclyl, or 3-10 membered heterocyclylamino;
  • R 5 is tert-butoxy, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • R 6 is unsubstituted or tert-butoxycarbonyl substituted amino, tert-butoxy linked directly or via -CO-, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • p is an integer from 1 to 4.
  • R 3 is hydrogen, 3-10 membered heterocyclyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or 1-3 halogen;
  • R 4 is hydrogen, C 6-10 aryl-C 1-4 alkyl
  • aryl, heteroaryl and heterocyclyl are unsubstituted or substituted with one or more selected from halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, or amino.
  • the first step may be represented by Scheme 1 below.
  • the following reaction may be performed by reacting with DIPEA (N,N-Diisopropylethylamine) in an organic solvent such as ethanol at 140 to 180° C. for 0.5 to 5 hours, but is not limited thereto.
  • a microwave reactor may be used for the reaction, but is not limited thereto.
  • the second step may be represented by Scheme 2 below.
  • the following reaction may be performed by reacting with a base such as K 2 CO 3 in an organic solvent such as ACN (acetonitrile) in the presence of tetrabutylammonium fluoride (TBAF) at 50 to 100° C. for 5 to 24 hours, but is not limited thereto.
  • a base such as K 2 CO 3
  • ACN acetonitrile
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • the preparation method of the present invention may further include step 3-1 of reacting the compound represented by Chemical Formula 6 with ammonium hydroxide to prepare the compound represented by Chemical Formula 7:
  • n is an integer from 0 to 4.
  • Y is C(H) or N
  • R 1 is C 1-4 alkyl
  • R 3 is hydrogen, 3-10 membered heterocyclyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or 1-3 halogen;
  • R 4 is hydrogen, or C 6-10 aryl-C 1-4 alkyl
  • aryl, heteroaryl and heterocyclyl are unsubstituted or substituted with one or more selected from halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, or amino.
  • Step 3-1 may be represented by Scheme 3 below.
  • the following reaction may be performed by reacting in a mixed solution of butanol and ammonium hydroxide at 140 to 180° C. for 3 to 12 hours, but is not limited thereto.
  • a microwave reactor may be used for the reaction, but is not limited thereto.
  • the present invention also relates to a step 3-2 of reacting a compound represented by Formula 6 with a Boc-protected diamine derivative represented by any one of Formulas 8 to 15 to prepare a compound represented by Formula 16 or 23, respectively; and
  • n is an integer from 0 to 4.
  • p is an integer from 1 to 4,
  • q 0, 1, or 2
  • r is 1, or 2;
  • X 4 is halogen
  • R 1 is C 1-4 alkyl
  • R 3 is hydrogen, 3-10 membered heterocyclyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or 1-3 halogen;
  • R 4 is hydrogen, C 6-10 aryl-C 1-4 alkyl
  • R is C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl
  • aryl, heteroaryl and heterocyclyl are unsubstituted or substituted with one or more selected from halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, or amino.
  • the 3-2 step may be represented by the following Reaction Scheme 4.
  • the following reaction may be performed by reacting with triethylamine (TEA) in an organic solvent such as THF (tetrahydrofuran) at 140 to 200° C. for 0.5 to 5 hours, but is not limited thereto.
  • TAA triethylamine
  • Step 4-1 may be represented by the following Reaction Scheme 5.
  • the reactant is dissolved in an organic solvent such as DCM (dichloromethane), stirred at a low temperature of 10 ° C. or less, and a DCM solution of TFA (trifluoroacetic acid) is added to react for 10 minutes to 3 hours to deprotect, and the obtained organic material may be carried out by reacting with the acyl halide derivative of Formula 16 in DCM and TEA for 0.5 to 4 hours at room temperature, but is not limited thereto.
  • an organic solvent such as DCM (dichloromethane)
  • TFA trifluoroacetic acid
  • the step 4-2 may be represented by the following Reaction Scheme 6.
  • the following reaction may be performed by mixing the reactant with meta-chlorooperoxybenzoic acid (mCPBA) dissolved in an organic solvent such as DCM and reacting at room temperature for 0.5 to 4 hours, but is not limited thereto. Thereafter, deprotection may be performed similarly to Scheme 5, but is not limited thereto.
  • mCPBA meta-chlorooperoxybenzoic acid
  • the preparation method of the present invention may further include a fifth step of oxidizing an alkylthio group to a sulfinyl group or a sulfonyl group by reacting with mCPBA, but is not limited thereto.
  • the fifth step may be performed similarly to the step 4-2, but is not limited thereto.
  • a third aspect of the present invention is a method for preparing a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X 1 and X 2 are each independently halogen
  • n 2;
  • n is an integer from 0 to 4.
  • Y is C(H) or N
  • R 1 is C 1-4 alkyl
  • R 2 is ,
  • R 6 is -CO-tert-butoxy
  • q 0, 1, or 2
  • r is 1, or 2;
  • R 3 is hydrogen, 3-10 membered heterocyclyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, or 1-3 halogen;
  • R 4 is hydrogen
  • heterocyclyl is unsubstituted or substituted with one or more selected from halogen, or amino.
  • the first step may be represented by Scheme 7 below.
  • the following reaction may be performed by reacting the reactant with TEA in an organic solvent such as THF at room temperature for 10 minutes to 2 hours, but is not limited thereto.
  • the second step may be represented by the following Reaction Scheme 8.
  • the following reaction may be performed similarly to Scheme 4, but is not limited thereto.
  • a fourth aspect of the present invention provides a composition for inhibiting capsid assembly, comprising the compound of the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • capsid refers to the protein shell of a virus that surrounds the genetic material, and consists of several oligomeric (repetitive) subunits of proteins called protomers. do. Observable three-dimensional morphological subunits that may or may not correspond to individual proteins are called capsomeres.
  • the proteins constituting the capsid are called capsid proteins or viral coat proteins (VCP).
  • VCP viral coat proteins
  • the capsid and its genome are called nucleocapsids.
  • the capsids are broadly classified according to their structures, and most viruses have capsids of a herical or icosahedral structure. Some viruses, such as bacteriophages, have developed into more complex structures due to limitations in elasticity and electrostatics.
  • the capsid surface may be composed of one or more proteins, eg, a foot-and-mouth disease virus capsid has a face composed of the three proteins VP1-3.
  • a virus infects a cell and begins replicating itself, a new capsid subunit is synthesized using the cell's protein biosynthesis mechanism.
  • the genetic material encapsulated by the capsid may be RNA or DNA, but is not limited thereto.
  • the host cell when infected with a virus, the host cell must rapidly produce thousands of identical copies of the original virus.
  • the virus contains (i) genetic material, ie, a long molecule of DNA or RNA that encodes the protein structure that drives the virus; (ii) a capsid, a protein coat that surrounds and protects the genetic material; and optionally (iii) in the form of independent particles or virions consisting of a lipid envelope.
  • a fifth aspect of the present invention provides an antiviral composition
  • an antiviral composition comprising the compound of the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • a sixth aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating viral infections, comprising the compound of the first aspect, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • prevention refers to any action that inhibits or delays the occurrence, spread, and recurrence of a viral infection disease by administration of the composition of the present invention
  • treatment refers to the disease by administration of the composition of the present invention. It refers to any action that improves or changes to a beneficial effect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can prevent or treat diseases caused by viral infection by inhibiting capsid formation.
  • the viral infectious disease is an infectious disease caused by hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), or human immunodeficiency virus (HIV). enemy composition.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains, as an active ingredient, the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in an amount of 0.1 to 75% by weight, more preferably 1 to 50% by weight, based on the total weight of the composition. It may be contained in % by weight.
  • composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient, and may include powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, It can be formulated and used in various forms such as oral formulations such as aerosols and injections of sterile injection solutions, and can be administered orally or administered through various routes including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, topical administration, and the like.
  • compositions examples include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, and cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil.
  • the composition of the present invention may further include a filler, an anti-agglomeration agent, a lubricant, a wetting agent, a fragrance, an emulsifier, a preservative, and the like.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations include at least one excipient in the composition, for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, etc. are mixed and formulated.
  • excipients for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, gelatin, etc.
  • lubricants such as magnesium stearate and talc may be used.
  • Liquid formulations for oral use may include suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc., and various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc., in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, may be included.
  • excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc., in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, may be included.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized formulations, and suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspending agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • As the base of the suppository Witepsol, Macrogol, Tween 61, cacao butter, laurin fat, glycerogelatin, and the like can be used.
  • the injection may contain conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, and the like.
  • the composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount refers to an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and not to cause side effects, and the effective dose level depends on the patient's health condition, disease type, severity, drug activity, sensitivity to drug, administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, factors including drugs used in combination or concomitantly, and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times. In consideration of all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the dosage may be increased or decreased according to the route of administration, disease severity, sex, weight, age, etc., and thus the dosage is not intended to limit the scope of the present invention in any way.
  • the effective amount of the compound in the composition of the present invention may vary depending on the age, sex, and weight of the patient, and generally 1 to 100 mg per kg of body weight, preferably 5 to 60 mg, is administered daily or every other day, or 1 It can be administered in divided doses 1 to 3 times a day. However, since it may increase or decrease depending on the route of administration, disease severity, sex, weight, age, etc., the dosage is not intended to limit the scope of the present invention in any way.
  • a fourth aspect of the present invention provides a method for treating a viral infection, comprising administering the pharmaceutical composition of the third aspect to an individual in need thereof.
  • composition of the third aspect and “viral infection disease” are the same as described above.
  • the term "individual” refers to monkeys, cattle, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quails, cats, dogs, mice, rats, rabbits, or guineas, including humans, that have invented or can develop the virus-infected disease. It refers to all animals, including pigs, and by administering the pharmaceutical composition of the present invention to an individual, the disease can be effectively prevented or treated.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in parallel with a conventional therapeutic agent.
  • administration of the present invention means providing a predetermined substance to a patient by any suitable method, and the administration route of the composition of the present invention may be administered through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • Intraperitoneal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intradermal administration, oral administration, topical administration, intranasal administration, intrapulmonary administration may be administered intrarectally, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered by any device capable of transporting an active substance to a target cell.
  • Preferred administration modes and formulations are intravenous injections, subcutaneous injections, intradermal injections, intramuscular injections, drip injections, and the like.
  • aqueous solvents such as physiological saline and Ringel's solution, vegetable oil, higher fatty acid esters (eg, ethyl oleate), and non-aqueous solvents such as alcohols (eg, ethanol, benzyl alcohol, propylene glycol, glycerin, etc.)
  • Stabilizers for preventing deterioration e.g., ascorbic acid, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, BHA, tocopherol, EDTA, etc.
  • emulsifiers e.g., buffers for pH control, to inhibit the growth of microorganisms
  • Pharmaceutical carriers such as preservatives (eg, phenylmercuric nitrate, thimerosal, benzalkonium chloride, phenol, cresol, benzyl alcohol, etc.) may be included.
  • terapéuticaally effective amount used in combination with an active ingredient in the present invention is a phenylaminopyrimidine derivative effective for preventing or treating a target disease. It refers to the amount of a compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a phenylaminopyrimidine derivative compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient.
  • the drug may be further included.
  • a phenylaminopyrimidine derivative as an active ingredient when used for the prevention or treatment of viral infections It may further include a known drug in addition to the compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may be used in combination with other known treatments for the treatment of these diseases.
  • the compound 2 was dissolved in THF (2 mL), mixed with TEA (2 eq.) and N-Boc-ethylenediamine (2 eq.), and then 3 at 160° C. using a microwave reactor. reacted for an hour. After confirming that the reaction was complete, the solution was all concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain compound 3 .
  • the compounds 4a to 4d were added to a DCM solution (2 mL) in which mCPBA (2 eq.) was dissolved, respectively, and then reacted at 100° C. for 0.2 hours using a microwave reactor. Work-up was performed using NaHCO 3 aqueous solution and DCM, and the organic layer was extracted, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The concentrated organic material was purified by silica gel column chromatography to obtain compounds 5a to 5d .
  • Compound 1 was mixed with an EtOH solution (2 mL) in which R 3 -aniline (2 eq.) and DIPEA (2 eq.) were dissolved in R 3 -group corresponding to each R 3 -group, and then at 160° C. using a microwave reactor. was reacted for 3 hours. After confirming that the reaction was completed, all of the solutions were concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain compounds 6a to 6g .
  • each of the compounds 6a to 6g was dissolved in THF (2 mL), mixed with TEA (2 eq.) and N-Boc-ethylenediamine (2 eq.), and then using a microwave reactor. The reaction was carried out at 160° C. for 3 hours. After confirming that the reaction was complete, all of the solutions were concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain compounds 7a to 7g .
  • the compounds 8a to 8g were added to a DCM solution (2 mL) in which mCPBA (2 eq.) was dissolved, respectively, and then reacted at 100° C. for 0.2 hours using a microwave reactor. Work-up was performed using NaHCO 3 aqueous solution and DCM, and the organic layer was extracted, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The concentrated organic material was purified by silica gel column chromatography to obtain compounds 9a to 9g .
  • the compound 2 was dissolved in ACN (10 mL), K 2 CO 3 (2 eq.), TBAF (0.05 eq.) and R 4 -Br (2 eq.) corresponding to each R 4 -group. ) and then reacted at 70° C. for 12 hours. After confirming that the reaction was complete, all of the solutions were concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain compounds 10a and 10b .
  • the compound 2 was dissolved in THF (2 mL), mixed with TEA (2 eq.) and N-Boc-piperazine (2 eq.), and then 3 at 160° C. using a microwave reactor. reacted for an hour. After confirming that the reaction was complete, the solution was all concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain compound 12 .
  • compound 1 was mixed with water (1 mL), CuI(I) (0.05 eq.) and R 3 -aniline corresponding to each R 3 -group (2 eq.), using a microwave reactor. and reacted at 160 °C for 1.5 hours. After confirming that the reaction was complete, work-up was performed with saturated NH 4 Cl aqueous solution and ethyl acetate. The organic layer was extracted, dried over Na 2 SO 4 , concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain compounds 17a to 17c .
  • the compounds 21a to 21i were dissolved in THF (2 mL), mixed with TEA (2 eq.) and N-Boc-piperazine (2 eq.), and then 160 using a microwave reactor. The reaction was carried out at °C for 3 hours. After confirming that the reaction was completed, all of the solutions were concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain compounds 22a to 22i .
  • the compound 6b , compound 15b , compound 23a , and compound 23b were each dissolved in THF (2 mL), and mixed with TEA (2 eq.) and N-Boc-piperazine (2 eq.) , and reacted at 160° C. for 3 hours using a microwave reactor. After confirming that the reaction was completed, all of the solutions were concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain compounds 24a to 24d .
  • reaction was carried out in a similar manner to the above, except that compound 15b , compound 23a , and compound 23b were reacted with 4-(N-Boc-amino)piperidine (2 eq.) instead of N-Boc-piperazine. to obtain compounds 24h to 24j .
  • the compounds 24a to 24j were added to a DCF solution (2 mL) in which mCPBA (2 eq.) was dissolved, respectively, and then reacted at room temperature for 2 hours.
  • the organic solvent was removed using a vacuum pump, and work-up was performed using saturated NaHCO 3 aqueous solution and DCM, and the organic layer was extracted, dried over Na 2 SO 4 and concentrated.
  • the concentrated organic material was purified by silica gel column chromatography to obtain compounds 25a to 25j .
  • the compound 23a was dissolved in THF (2 mL), TEA (2 eq.) and (1R,4R)-tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxyl After mixing with the rate (2 eq.), the reaction was performed at 160° C. for 3 hours using a microwave reactor. After confirming that the reaction was complete, the solution was all concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain compound 4925-1 .
  • the compound 23a is tert-butyl 2,6-diazaspiro[3.3]heptane instead of (1R,4R)-tert-butyl 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate
  • Compound 4941-1 was obtained by reacting in the same manner as above, except for reacting with -2-carboxylate (2 eq.).
  • Compound 5a 2-methoxy-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide (LDD-3140)
  • Compound 10a 6-chloro-N-(4-fluorobenzyl)-2-(methylthio)-N-(4-morpholinophenyl)pyrimidin-4-amine (LDD-3303)
  • Cp149 (amino acids 1-149) is a truncated form of the HBV core protein. It was expressed in Escherichia coli and the expressed protein was purified. Recombinant Cp149 was expressed in E. coli BL21(DE3) cells cultured in LB medium at 37°C. When the culture reached an OD600 of 0.7 to 0.8, expression was induced with 0.5 mM isopropyl- ⁇ -d-thiogalactopyranoside, and the culture was cooled to 16 °C. made it After 16 hours, the cells were harvested, flash-frozen in liquid nitrogen, and stored at -80°C.
  • thawed cells were lysed with lysis buffer (20 mM Tris-HCl pH 9.0, 200 mM NaCl, 10 mM imidazole, 10 ⁇ g per mL DNaseI, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride). ) and treated with ultrasound. The supernatant was loaded on Ni-NTA affinity resin and the protein was eluted using a 20 mM to 500 mM imidazole gradient dissolved in lysis buffer. After removing the histidine tag with thrombin, the protein was further purified by HiTrap Q anion exchange chromatography (17115401, GE Healthcare).
  • the compounds of the present invention were added to the Cp149-containing suspension.
  • the final concentration of Cp149 was 1 mg per mL, and the compounds of the present invention were added at a concentration of 0.1 to 10 ⁇ M.
  • the suspension was mixed with the added reaction buffer (150 mM HEPES, pH 7.5, 15 mM NaCl) in a ratio of 2:1.
  • In vitro assembly was performed at 37° C. for 1 hour, and HBV capsids were detected by immunoblot analysis using an anti-HBV core antibody (1:2000, B0586, Dako).
  • the Cp149 construct formed by assembly in the presence and absence of inhibitory compounds was subjected to sucrose density gradient analysis. 800 ⁇ L of 50% (wt per vol, the same applies hereinafter) sucrose, 800 ⁇ L of 40% sucrose, 800 ⁇ L of 30% sucrose, 800 ⁇ L of sample (150 ⁇ L) dissolved in 150 mM HEPES at pH 7.5 Laid on a sucrose density gradient consisting of ⁇ L of 20% sucrose, and 650 ⁇ L of 10% sucrose. After centrifugation at 250,000 ⁇ g and 20° C. for 1.5 hours, 10 400 ⁇ L fractions were collected from top to bottom, and each fraction was analyzed by 15% SDS-PAGE. The gel was stained with Coomassie Brilliant Blue R-250 or subjected to immunoblot analysis using an anti-HBV core antibody. The density of individual bands was analyzed with ImageJ software.
  • HepG2.2.15 cells were seeded in 96-well plates at a density of 2 ⁇ 10 4 cells per well. After treatment with the indicated compounds, the medium was removed and the cells were cultured in EZ-CYTOX solution (EZ-5000, DoGenBio) at 37° C. for 1 hour. Then, the absorbance at 450 nm was measured.
  • Huh-7 cells were seeded in a 6-well plate at a density of 5 ⁇ 10 5 cells per well and transfected with pCDNA3-Core (genotype C) plasmid DNA. After 12 hours, the cells were incubated with the indicated compounds for 36 hours. Thereafter, these cells were lysed with lysis buffer (1% NP40) on ice for 10 minutes, and centrifuged at 15,000 ⁇ g to remove cell debris and nuclei. The supernatant was placed on a sucrose gradient consisting of 1 mL of 40% (wt per vol, hereinafter the same applies) sucrose dissolved in 1 ⁇ PBS and 1.5 mL of 20% sucrose, at 400,000 ⁇ g and 20°C.
  • lysis buffer 1% NP40
  • HBV capsids were precipitated by centrifugation for 8 hours.
  • the pellet was resuspended in 50 ⁇ L of 1 ⁇ PBS, sonicated (1s per stroke ⁇ 3 times), and the samples were separated on a 1% agarose gel.
  • the gel was transferred to a nitrocellulose membrane by capillary transfer in 10 ⁇ SSC, and HBV core particles were detected by immunoblot analysis using an anti-HBV core antibody (1:2000, B0586, Dako).
  • HBV DNA secreted into the medium and intracellular HBV DNA were extracted, purified, and quantified by quantitative PCR.
  • the culture medium was recovered and centrifuged at 15,000 ⁇ g to remove debris.
  • the medium was diluted 1:1 with phosphate-buffered saline (PBS), and 1 M NaOH solution was added to a final concentration of 0.1 M.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • 1 M NaOH solution was added to a final concentration of 0.1 M.
  • the mixture was incubated at 37° C. for 1 hour.
  • 2M Tris-HCl solution pH 7.5
  • was added to a final concentration of 0.2 M was added to a final concentration of 0.2 M, and the protein was denatured by incubation at 98° C. for 5 minutes.
  • the protein precipitate was removed by centrifugation at 15,000 ⁇ g, and the supernatant was subjected to PCR with HBV DNA primer and probe set: Forward: 5'-TCCTCTTCATCCTGCTGCTATG-3', Reverse: 5'-CGTGCTGGTAGTTGATGTTCCT-3', Probe: 5'-TATTGGTTCTTCTGGACTA-3'.

Abstract

본 발명은 일련의 신규한 페닐아미노피리미딘 유도체에 관한 것으로, 이의 캡시드 조립 저해 및 이를 통한 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 캡시드 조립 저해제
본 발명은 일련의 신규한 페닐아미노피리미딘 유도체에 관한 것으로, 이의 캡시드 조립 저해 및 이를 통한 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료 용도에 관한 것이다.
만성 B형 간염 바이러스(chronic hepatitis B virus; HBV) 감염은 전세계적인 주된 건강 문제이며, 간경변(cirrhosis) 또는 간암과 같은 심각한 건강 문제를 유발할 수 있다. 최근 WHO의 보고에 따르면, 2015년 당시 전세계적으로 257 백만명의 사람들이 만성 HBV 감염을 보유한 채로 살아가며 1.34 백만명의 사람들의 죽음이 간염 관련 합병증에 의해 야기되었다고 추산된다. 현재까지 HBV 치료를 위해 승인된 물질로는 인터페론(interferons; IFNs, 비-페길화된 또는 페길화된) 및 뉴클레오시(티)드 유사체(nucleos(t)ide analogues, 라미부딘(lamivudine), 아데포비르(adefovir), 엔테카비르(entecavir), 테노포비르(tenofovir) 등)가 있다. IFNs 치료법은 HBV 복제 억제 및 간 질환의 차도(remission)를 유도하며, 뉴클레오시(티)드 약물은 역전사효소(reverse transcriptase) 및 DNA 중합효소(polymerase) 활성을 억제한다. 그럼에도 불구하고, 현재 항바이러스제를 이용한 HBV의 완전한 제거(complete elimination)는 어려우며 장기간의 사용에 의해 유발되는 약물 내성이 빈번하게 발생한다. 이러한 충족되지 않은 의학적 요구를 극복하기 위하여, 새로운 분자 표적을 갖는 효율적이며 안전한 항-HBV 약물의 발굴이 필요하다.
HBV 바이러스성 게놈(viral genome)은 코어 단백질의 형태로 조립되는 HBV 캡시드에 의해 봉입되며, HBV 캡시드는 DNA를 보호할 뿐만 아니라 pregenomicRNA(pgRNA) 캡슐화(encapsidation)와 연관된다. 또한, 바이러스성 게놈의 수송(transport) 및 핵 방출(nuclear release)을 조절하고, cccDNA와 함께 후성적 조절(epigenetic regulation)에 관여하며, 호스트 유전자 발현, pgRNA의 역전자 및 뉴클레오캡시드(nucleocapsids)의 재활용(recycling)을 조절한다(modulate). 따라서, HBV 복제 주기(replication cycle)에 기초한 캡시드 단백질 표적 항-HBV 제제의 발굴이 광범위하게 연구되고 있다.
몇몇 연구단과 제약회사들이 캡시드 조립 조절제를 개발하고 있다. Bay-41-4109, 헤테로아릴디하이드로피리미딘(heteroaryldihydropyrimidine; HAP) 유사체는 임상 시험에 돌입한 최초의 캡시드 조립 저해제로서, 캡시드의 비정상적인 형성(aberrant formation) 및 캡시드 단백질 응집(aggregation)을 유도한다. 캡시드 단백질의 부정확한 조립(incorrect assembly)의 결과로서, HBV DNA 환원과 함께 HBV 코어 단백질의 프로테아좀 매개 분해(proteasome mediated degradation)가 HepG2.2.15 세포에서 관찰되었다. GLS-4는 BAY-41-4109와 동일한 작용 기전을 갖는 2세대 HAP 유사체이며, GLS-4에 의한 CYP 유도를 방지하기 위한 리토나비르(ritonavir; RTV)와 함께 2상 임상시험(phase II clinical trials)에서 연구되고 있다. 동일한 연구진은 최근, CYP 효소의 감소된 유도, hERG K+ 채널의 낮은 억제 및 2에 비해 2 내지 3배 감소된 in vitro 효능(potency)에도 불구하고 향상된 경구적 생체이용률(oral bioavailability)을 나타내는, HEC72702를 보고하였다. 다른 캡시드 조립 조절제와 같이, HAPs와는 상이한 작용 기전을 갖는, AT130, NVR 3-778 및 JNJ-632를 개발하였다. 예를 들어, 캡시드 단백질에 대한 결합에도 불구하고, NVR 3-778의 처리는 여전히 정상적인 크기의 캡시드 조립 과정을 촉진하지만, 빈 캡시드 형성을 유도하였다. JNJ-632가 신규한 설파모일벤즈아미드(sulfamoylbenzamide) 캡시드 조립 조절제로 보고되었으며, 이의 최적화된 유사체 JNJ-6379가 현재 2상 임상시험에서 연구되고 있다. 최근, 본 발명자들은 FDA 승인된 항진균제(antifungal drug)인 시클로피록스(ciclopirox)을 약물 재배치 전략(drug repositioning strategy)에서 경구로 이용가능한 캡시드 조립 저해제로서 보고하였다.
본 발명자들은 캡시드 조립을 저해함으로써 바이러스 감염을 억제할 수 있는 신규한 소분자 화합물을 발굴하고자 예의 연구 노력한 결과, 일련의 페닐아미노피리미딘 유도체들이 잠재적 캡시드 조립 저해함으로써 바이러스 감염, 예컨대, B형 간염 바이러스 감염을 억제하는 활성을 갖는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따라 새롭게 합성된 분자 내에 페닐아미노피리미딘 유도체는 캡시드 조립을 저해하는 효과를 나타내므로 이와 관련된 질환, 예컨대, HBV, HCV, HIV 등의 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명의 제1양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
m은 0, 1, 또는 2;
n은 0 내지 4의 정수;
Y는 C(H) 또는 N;
R1은 C1-4 알킬;
R2는 수소, 할로겐, 아미노, -NH-(CH2)p-NHCO-R5, 또는 비치환 또는 R6으로 치환된 C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 3-10원 헤테로사이클릴아미노,
R5는 tert-부톡시, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴,
R6은 비치환 또는 tert-부톡시카보닐 치환된 아미노, 직접 또는 -CO-를 통해 연결된 tert-부톡시, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴,
p는 1 내지 4의 정수;
R3은 수소, 3-10원 헤테로사이클릴, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐;
R4는 수소, C6-10 아릴-C1-4 알킬;
상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 비치환이거나, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
본 발명의 용어, "헤테로아릴" 및 "헤테로사이클릴"은 O, N, 또는 S로 구성된 군으로부터 선택되는 헤테로원소를 하나 이상 포함하는 각각 불포화 또는 포화 고리 구조의 치환기로서, 상기 헤테로원소는 질소일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예컨대, 본 발명의 화합물에서 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 질소원자를 포함하는 고리 구조의 치환기일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R1은 메틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R2는 수소, 할로겐, 아미노, -NH-(CH2)2-NHCO-R5, 또는 비치환 또는 R6으로 치환된 페닐아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피페리디닐아미노이고, R5는 tert-부톡시, 페닐 또는 피리디닐, R6은 직접 또는 -CO-를 통해 연결된 tert-부톡시, 페닐 또는 피리디닐일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 화학식 1에서, R2는 수소, 클로로, 아미노, 비치환 또는 부톡시카보닐 치환된 피페라지닐, 피페리디닐아미노, 아미노피페리디닐, 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐아미노, (메톡시피리디닐)카보닐피페라지닐, (메톡시피리디닐)카보닐아미노에틸아미노, 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐카보닐아미노에틸아미노, 비치환 또는 부톡시카보닐 치환된 (1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 비치환 또는 부톡시카보닐 치환된 (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 비치환 또는 부톡시카보닐 치환된 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 또는 비치환, 부톡시카보닐 또는 부톡시카보닐아미노 치환된 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R3은 수소, 몰포리닐, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1에서, R4는 수소, 벤질 또는 페닐에틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 화합물은
1. 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(2-methoxy-N-(2-(2-(methylthio)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
2. 5-메톡시-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(5-methoxy-N-(2-(2-(methylthio)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
3. 4-플루오로-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드(4-fluoro-N-(2-(2-(methylthio)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)benzamide),
4. 2,4-디클로로-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드(2,4-dichloro-N-(2-(2-(methylthio)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)benzamide),
5. 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(2-methoxy-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
6. 5-메톡시-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(5-methoxy-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
7. 4-플루오로-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드(4-fluoro-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)benzamide),
8. 2,4-디클로로-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드(2,4-dichloro-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)benzamide),
9. 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(2-methoxy-N-(2-(2-(methylthio)-6-(phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
10. N-(2-(6-(4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-fluorophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
11. N-(2-(6-(4-클로로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-chlorophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
12. N-(2-(6-(4-브로모페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-bromophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
13. N-(2-(6-(4-아이오도페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-iodophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
14. N-(2-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(3,4-difluorophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
15. N-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(2-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
16. 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(2-methoxy-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
17. N-(2-(6-(4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
18. N-(2-(6-(4-클로로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-chlorophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
19. N-(2-(6-(4-브로모페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-bromophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
20. N-(2-(6-(4-아이오도페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-iodophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
21. N-(2-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(3,4-difluorophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
22. N-(2-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(3,4-difluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
23. N-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(2-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
24. N-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(2-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
25. 6-클로로-N-(4-플루오로벤질)-2-(메틸티오)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-4-아민(N-(2-(6-(2-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
26. 6-클로로-N-(4-플루오로펜에틸)-2-(메틸티오)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-4-아민(6-chloro-N-(4-fluorophenethyl)-2-(methylthio)-N-(4-morpholinophenyl)pyrimidin-4-amine),
27. N4-(4-플루오로벤질)-2-(메틸티오)-N4-(4-몰포리노페닐)피리미딘-4,6-디아민(N4-(4-fluorobenzyl)-2-(methylthio)-N4-(4-morpholinophenyl)pyrimidine-4,6-diamine),
28. N4-(4-플루오로펜에틸)-2-(메틸티오)-N4-(4-몰포리노페닐)피리미딘-4,6-디아민(N4-(4-fluorophenethyl)-2-(methylthio)-N4-(4-morpholinophenyl)pyrimidine-4,6-diamine),
29. (2-메톡시피리딘-3-일)(4-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온((2-methoxypyridin-3-yl)(4-(2-(methylthio)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone),
30. (2-메톡시피리딘-3-일)(4-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온((2-methoxypyridin-3-yl)(4-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone),
31. 6-클로로-N-(2,4-클로로플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(6-chloro-N-(2,4-difluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-amine),
32. 6-클로로-2-(메틸설포닐)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-아민(6-chloro-2-(methylsulfonyl)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidin-4-amine),
33. N4,N6-비스(4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4,6-디아민(N4,N6-bis(4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-4,6-diamine),
34. 2-(메틸설포닐)-N4,N6-비스(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민(2-(methylsulfonyl)-N4,N6-bis(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-4,6-diamine),
35. N4,N6-비스(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4,6-디아민(N4,N6-bis(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-4,6-diamine),
36. tert-부틸 4-(6-(4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
37. tert-부틸 4-(6-(4-플루오로벤질아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-fluorobenzylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
38. tert-부틸 4-(6-(4-클로로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-chlorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
39. tert-부틸 4-(6-(4-클로로벤질아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-chlorobenzylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
40. tert-부틸 4-(6-(4-브로모페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-bromophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
41. tert-부틸 4-(6-(4-아이오도페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-iodophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
42. tert-부틸 4-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(3,4-difluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
43. tert-부틸 4-(2-(메틸설포닐)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(2-(methylsulfonyl)-6-(3,4,5-trifluorophenylamino)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
44. tert-부틸 4-(2-(메틸설포닐)-6-(3,4,5-트리플루오로벤질아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(2-(methylsulfonyl)-6-(3,4,5-trifluorobenzylamino)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
45. N-(4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민(N-(4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine),
46. 2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-아민(2-(methylsulfonyl)-6-(piperazin-1-yl)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidin-4-amine),
47. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine),
48. N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민(N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine),
49. 2-(메틸설포닐)-N4-(피페리딘-4-일)-N6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민(2-(methylsulfonyl)-N4-(piperidin-4-yl)-N6-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-4,6-diamine),
50. N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-N6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4,6-디아민(N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-N6-(piperidin-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine),
51. N4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-N6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4,6-디아민(N4-(3-bromo-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-N6-(piperidin-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine),
52. 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(메틸설포닐)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-아민(6-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-(methylsulfonyl)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidin-4-amine),
53. 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(6-(4-aminopiperidin-1-yl)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-amine),
54. 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(6-(4-aminopiperidin-1-yl)-N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-amine),
55. 6-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(6-((1R,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-amine),
56. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-아민(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyrimidin-4-amine),
57. 6-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(6-((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-amine), 또는
58. (1R,5S,6s)-3-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민((1R,5S,6s)-3-(6-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-amine)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(ci트리c acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 페닐아미노피리미딘 유도체 화합물의 염으로는 약학적으로 허용가능한 염으로서, 페닐아미노피리미딘 유도체 화합물과 동등한 약리활성을 나타내는 페닐아미노피리미딘 유도체 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명의 제2양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법으로서,
하기 화학식 2-1로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 아민 유도체와 반응시켜 화학식 4-1로 표시되는 화합물을 제조하는 제1단계; 및
R4가 수소가 아닌 경우, 선택적으로, 화학식 4-1로 표시되는 화합물을 화학식 5로 표시되는 할라이드 유도체와 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 제2단계;
를 포함하는 제조방법을 제공한다.:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000002
[화학식 2-1]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000003
[화학식 3]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000004
[화학식 4-1]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000005
[화학식 5]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000006
[화학식 6]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000007
상기 화학식 1, 2-1, 3, 4-1, 5 및 6에 있어서,
X1 내지 X3은 각각 독립적으로 할로겐;
X는 X1 또는
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000008
;
m은 0, 1, 또는 2;
n은 0 내지 4의 정수;
Y는 C(H) 또는 N;
R1은 C1-4 알킬;
R2는 수소, 할로겐, 아미노, -NH-(CH2)p-NHCO-R5, 또는 비치환 또는 R6으로 치환된 C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 3-10원 헤테로사이클릴아미노,
R5는 tert-부톡시, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴,
R6은 비치환 또는 tert-부톡시카보닐 치환된 아미노, 직접 또는 -CO-를 통해 연결된 tert-부톡시, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴,
p는 1 내지 4의 정수;
R3은 수소, 3-10원 헤테로사이클릴, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐;
R4는 수소, C6-10 아릴-C1-4 알킬;
상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 비치환이거나, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
상기 제1단계는 하기 반응식 1로 표시될 수 있다. 하기 반응은 에탄올 등의 유기 용매에서 DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine)와 함께 140 내지 180℃에서 0.5 내지 5시간 동안 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 반응에는 마이크로웨이브 반응기를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000009
상기 제2단계는 하기 반응식 2로 표시될 수 있다. 하기 반응은 ACN(acetonitrile) 등의 유기 용매에서 TBAF(tetrabutylammonium fluoride) 존재 하에 K2CO3 등의 염기와 함께 50 내지 100℃에서 5 내지 24시간 동안 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000010
본 발명의 제조방법은, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 수산화암모늄과 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 제3-1단계를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 7]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000011
상기 화학식 7에 있어서,
n은 0 내지 4의 정수;
Y는 C(H) 또는 N;
R1은 C1-4 알킬;
R3은 수소, 3-10원 헤테로사이클릴, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐;
R4는 수소, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬;
상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 비치환이거나, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
상기 제3-1단계는 하기 반응식 3으로 표시될 수 있다. 하기 반응은 부탄올과 수산화암모늄 혼합 용액에서 140 내지 180℃에서 3 내지 12시간 동안 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 반응에는 마이크로웨이브 반응기를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000012
또한 본 발명은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 화학식 8 내지 15 중 어느 하나로 표시되는 Boc-보호된 디아민 유도체와 반응시켜 각각 화학식 16 또는 23으로 표시되는 화합물을 제조하는 제3-2단계; 및
화학식 16 또는 17로 표시되는 화합물을 화학식 24로 표시되는 아실할라이드 유도체와 반응시켜 각각 화학식 25 또는 26으로 표시되는 화합물을 제조하는 제4-1단계, 또는
화학식 17 내지 23으로 표시되는 화합물의 알킬티오기를 알킬설포닐기로 산화시킨 후 탈보호화하여 화학식 27 내지 33으로 표시되는 화합물을 제조하는 제4-2단계;
를 추가로 포함할 수 있다:
[화학식 8]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000013
[화학식 9]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000014
[화학식 10]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000015
[화학식 11]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000016
[화학식 12]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000017
[화학식 13]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000018
[화학식 14]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000019
[화학식 15]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000020
[화학식 16]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000021
[화학식 17]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000022
[화학식 18]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000023
[화학식 19]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000024
[화학식 20]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000025
[화학식 21]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000026
[화학식 22]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000027
[화학식 23]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000028
[화학식 24]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000029
[화학식 25]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000030
[화학식 26]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000031
[화학식 27]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000032
[화학식 28]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000033
[화학식 29]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000034
[화학식 30]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000035
[화학식 31]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000036
[화학식 32]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000037
[화학식 33]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000038
상기 화학식 8 내지 33에 있어서,
n은 0 내지 4의 정수;
p는 1 내지 4의 정수,
q는 0, 1, 또는 2,
r은 1, 또는 2;
X4는 할로겐;
R1은 C1-4 알킬;
R3은 수소, 3-10원 헤테로사이클릴, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐;
R4는 수소, C6-10 아릴-C1-4 알킬;
R은 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴;
상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 비치환이거나, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
상기 제3-2단계는 하기 반응식 4로 표시될 수 있다. 하기 반응은 THF(tetrahydrofuran) 등의 유기 용매에서 TEA(triethylamine)과 함께 140 내지 200℃에서 0.5 내지 5시간 동안 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 4-1]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000039
[반응식 4-2]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000040
상기 제4-1단계는 하기 반응식 5로 표시될 수 있다. 하기 반응은 반응물을DCM(dichloromethane) 등의 유기 용매에 용해시켜 10℃ 이하의 저온에서 교반하면서 TFA(trifluoroacetic acid)의 DCM 용액을 첨가하여 10분 내지 3시간 동안 반응시켜 탈보호화하고, 수득한 유기물을 DCM과 TEA에서 화학식 16의 아실할라이드 유도체와 반응시켜 상온에서 0.5 내지 4시간 동안 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000041
상기 제4-2단계는 하기 반응식 6으로 표시될 수 있다. 하기 반응은 반응물을DCM 등의 유기 용매에 용해시킨 mCPBA(meta-Chloroperoxybenzoic acid)와 혼합하여 상온에서 0.5 내지 4시간 동안 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이후 탈보호화는 상기 반응식 5에서와 유사하게 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 6-1]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000042
[반응식 6-2]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000043
나아가, 본 발명의 제조방법은 mCPBA와 반응시켜, 알킬티오기를 설피닐기 또는 설포닐기로 산화시키는 제5단계를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 제5단계는 상기 제4-2단계에서와 유사하게 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제3양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법으로서,
하기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 아민 유도체와 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 제1단계; 및
화학식 4-2로 표시되는 화합물을 화학식 9로 표시되는 Boc-보호된 디아민 유도체와 반응시켜 화학식 34로 표시되는 화합물을 제조하는 제2단계;
를 포함하는 제조방법을 제공한다.:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000044
[화학식 2-2]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000045
[화학식 3]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000046
[화학식 4-2]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000047
[화학식 9]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000048
[화학식 34]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000049
상기 화학식 1, 2-2, 3, 4-2, 9, 및 34에 있어서,
X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐;
m은 2;
n은 0 내지 4의 정수;
Y는 C(H) 또는 N;
R1은 C1-4 알킬;
R2는
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000050
,
R6은 -CO-tert-부톡시,
q는 0, 1, 또는 2,
r은 1, 또는 2;
R3은 수소, 3-10원 헤테로사이클릴, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐;
R4는 수소;
상기 헤테로사이클릴은 비치환이거나, 할로겐, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
상기 제1단계는 하기 반응식 7으로 표시될 수 있다. 하기 반응은 반응물을THF 등의 유기 용매에서 TEA와 함께 상온에서 10분 내지 2시간 동안 반응시켜 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 7]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000051
상기 제2단계는 하기 반응식 8로 표시될 수 있다. 하기 반응은 상기 반응식 4에서와 유사하게 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
[반응식 8]
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000052
본 발명의 제4양태는 상기 제1양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 캡시드 조립(capsid assembly) 저해용 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "제1양태의 화합물", 및 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "캡시드(capsid)"는 유전물질(genetic material)을 둘러싸고 있는 바이러스의 단백질 쉘을 가리키며, 프로토머(protomer)라 불리는 단백질로 된 몇몇 올리고머(반복적인) 구조의 서브유닛으로 구성된다. 개별 단백질에 상응하거나, 또는 상응하지 않는, 관찰 가능한 3차원적 형태학적 서브유닛을 캡소미어(capsomere)라고 한다. 캡시드를 구성하는 단백질은 캡시드 단백질 또는 바이러스 코트 단백질(viral coat proteins; VCP)이라 한다. 캡시드와 이에 포함된 게놈은 뉴클레오캡시드(nucleocapsid)라고 한다. 상기 캡시드는 구조에 따라 광범위하게 분류되며, 대부분의 바이러스는 나선형(herical)또는 정이십면체(icosahedral) 구조의 캡시드를 갖는다. 박테리오파지(bacteriophages) 등의 몇몇 바이러스는 탄성(elasticity)과 정전기(electrostatics)의 제약으로 보다 보잡한 구조로 발전되었다. 캡시드면(capsid surface)은 하나 이상의 단백질로 구성될 수 있으며, 예컨대, 구제역(foot-and-mouth disease) 바이러스 캡시드는 3개 단백질 VP1-3로 구성된 면을 갖는다. 바이러스가 세포를 감염시키고 스스로 복제를 시작하면 세포의 단백질 생합성 메커니즘을 사용하여 새로운 캡시드 서브유닛이 합성된다. 캡시드에 의해 봉입되는 유전물질은 RNA 또는 DNA일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 바이러스에 감염되면 숙주 세포는 원래 바이러스의 동일한 사본 수천 개를 신속하게 생성해야 한다. 감염된 세포 내부가 아니거나 세포를 감염시키는 과정 중에 있을 때, 바이러스는 (i) 유전 물질, 즉, 바이러스를 작동하는 단백질 구조를 암호화하는 DNA 또는 RNA의 긴 분자; (ii) 상기 유전 물질을 둘러싸고 보호하는 단백질 외투인 캡시드; 및 선택적으로 (iii) 지질 외피로 구성되는 독립적인 입자 또는 비리온(virions)의 형태로 존재한다.
본 발명의 제5양태는 상기 제1양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 항바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "제1양태의 화합물", 및 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 제6양태는 상기 제1양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, "제1양태의 화합물", 및 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 바이러스 감염 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 캡시드 형성을 억제함으로써 바이러스 감염에 의해 유발되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
상기 바이러스 감염 질환은 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus; HBV), C형 간염 바이러스(hepatitis C virus; HCV), 또는 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus; HIV)에 의한 감염 질환인 것인, 약학적 조성물.
바람직하게, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분으로서 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 75 중량%로, 보다 바람직하게는 1 내지 50 중량%로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
이때, 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
구체적으로, 본 발명의 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 kg 당 1 내지 100 mg, 바람직하게는 5 내지 60 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 제4양태는 상기 제3양태의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 바이러스 감염 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 용어, "제3양태의 약학적 조성물" 및 "바이러스 감염 질환"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어 "개체"란, 상기 바이러스 감염 질환이 발명하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 페닐아미노피리미딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 예방 또는 치료하고자 하는 질환의 종류에 따라, 유효성분으로서 페닐아미노피리미딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외의 공지된 각 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 공지의 약물을 추가로 포함할 수 있다. 예컨대, 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 경우 유효성분으로서 페닐아미노피리미딘 유도체 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 약물을 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 화합물의 합성 1
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000053
시약 및 반응조건:
(a) 4-몰포리노아닐린, DIPEA, EtOH, 160℃, 3 h, m.w.;
(b) N-Boc-에틸렌디아민, TEA, THF, 160℃, 3 h, m.w.;
(c) 20% TFA in DCM, 0℃, 1 h;
(d) R2-COCl, TEA, DCM, rt, 2 h;
(e) mCPBA, DCM, 100℃, 0.2 h, m.w..
4,6-디클로로-2-(메틸티오)피리미딘(화합물 1)을 4-몰포리노아닐린(2 eq.)과 DIPEA(2 eq.)를 용해시킨 에탄올 용액(2 mL)과 혼합한 뒤 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 2를 THF(2 mL)에 용해시키고, TEA(2 eq.) 및 N-Boc-에틸렌디아민(2 eq.)과 함께 혼합한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3을 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 3을 DCM(1 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 교반하면서 TFA:DCM=1:3 혼합 용액(4 mL)을 천천히 넣어 주고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액과 에틸아세테이트로 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 수득한 유기물을 DCM(10 mL)과 TEA(2 eq.)에 용해시킨 후, 각각의 R2-그룹에 상응하는 R2-COCl(2 eq.)를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4a 내지 화합물 4d를 수득하였다.
마지막으로, 상기 화합물 4a 내지 화합물 4d를 각각 mCPBA(2 eq.)가 용해된 DCM 용액(2 mL)에 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 100℃에서 0.2시간 동안 반응시켰다. NaHCO3 수용액과 DCM을 이용하여 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 농축한 유기물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5a 내지 화합물 5d를 수득하였다.
실시예 2: 화합물의 합성 2
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000054
시약 및 반응조건:
(a) R3-아닐린, DIPEA, EtOH, m.w., 160℃, 3 h;
(b) N-Boc-에틸렌디아민, TEA, THF, 180℃, 3 h;
(c) 20% TFA in DCM, 0℃, 1 h;
(d) 2-메톡시니코티노일 클로라이드, TEA, DCM, r.t., 2 h;
(e) mCPBA, MeOH, r.t., 0.5 h.
화합물 1을 각각의 R3-그룹에 상응하는 R3-아닐린(2 eq.)과 DIPEA(2 eq.)를 용해시킨 EtOH 용액(2 mL)에 혼합한 뒤, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6a 내지 화합물 6g를 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 6a 내지 화합물 6g를 각각 THF(2 mL)에 용해시키고, TEA(2 eq.) 및 N-Boc-에틸렌디아민(2 eq.)과 함께 혼합한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7a 내지 화합물 7g를 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 7a 내지 화합물 7g를 DCM(1 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 교반하면서 TFA:DCM=1:3 혼합 용액(4 mL)을 천천히 넣어 주고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액과 에틸아세테이트로 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 수득한 유기물을 DCM(10 mL)과 TEA(2 eq.)에 용해시킨 후, 2-메톡시니코티노일 클로라이드(2 eq.)를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 8a 내지 화합물 8g를 수득하였다.
마지막으로, 상기 화합물 8a 내지 화합물 8g를 각각 mCPBA(2 eq.)가 용해된 DCM 용액(2 mL)에 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 100℃에서 0.2시간 동안 반응시켰다. NaHCO3 수용액과 DCM을 이용하여 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 농축한 유기물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 9a 내지 화합물 9g를 수득하였다.
실시예 3: 화합물의 합성 3
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000055
시약 및 반응조건:
(a) 4-몰포리노아닐린, DIPEA, EtOH, 160℃, 3 h, m.w.;
(b) R4-Br, K2CO3, TBAF, ACN, 70℃, 12 h;
(c) NH4OH(20% aq.), n-BuOH, m.w., 160℃, 6 h;
(d) N-Boc-피페라진, TEA, THF, m.w., 160℃, 3 h;
(e) 20% TFA in DCM, 0℃, 1 h;
(f) 2-메톡시니코티노일 클로라이드, TEA, THF, r.t., 1 h;
(g) mCPBA, DCM, 100℃, 0.2 h, m.w..
화합물 1을 4-몰포리노아닐린(2 eq.)과 DIPEA(2 eq.)를 용해시킨 EtOH 용액(2 mL)에 혼합한 뒤, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2를 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 2를 ACN(10 mL)에 용해시키고, K2CO3(2 eq.), TBAF(0.05 eq.) 및 각각의 R4-그룹에 상응하는 R4-Br(2 eq.)와 함께 용해시킨 뒤, 70℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10a 및 화합물 10b를 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 10a 및 화합물 10b를 각각 NH4OH(20% aq.):n-BuOH=1:1 혼합 용액 1 mL과 함께 혼합한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시킨 후, 포화 NH4Cl 수용액과 에틸아세테이트로 work-up을 진행하였다. 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축한 뒤, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11a 및 화합물 11b를 수득하였다.
이와 별도로, 상기 화합물 2를 THF(2 mL)에 용해시키고, TEA(2 eq.) 및 N-Boc-피페라진(2 eq.)과 함께 혼합한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12를 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 12를 DCM(1 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 교반하면서 TFA:DCM=1:3 혼합 용액(4 mL)을 천천히 넣어 주고 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액과 에틸아세테이트로 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 수득한 유기물을 DCM(10 mL)과 TEA(2 eq.)에 용해시킨 후, 2-메톡시니코티노일 클로라이드(2 eq.)를 첨가하여 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 13을 수득하였다.
마지막으로, 상기 화합물 13을 mCPBA(2 eq.)가 용해된 DCM 용액(2 mL)에 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 100℃에서 0.2시간 동안 반응시켰다. NaHCO3 수용액과 DCM을 이용하여 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 농축한 유기물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 14를 수득하였다.
실시예 4: 화합물의 합성 4
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000056
시약 및 반응조건:
(a) R3-아닐린, DIPEA, EtOH, mw, 160℃, 3 h;
(b) R3-아닐린, CuI(I), H2O, 160℃, m.w., 1.5 h;
(c) mCPBA, MeOH, r.t., 0.5 h.
화합물 1을 각각의 R3-그룹에 상응하는 R3-아닐린(2 eq.)과 DIPEA(2 eq.)를 용해시킨 EtOH 용액(2 mL)에 혼합한 뒤, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 15a 및 화합물 15b를 수득하였다.
이와 별도로, 화합물 1을 물(1 mL), CuI(I)(0.05 eq.) 및 각각의 R3-그룹에 상응하는 R3-아닐린(2 eq.)과 혼합한 뒤, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 1.5시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 포화 NH4Cl 수용액과 에틸아세테이트로 work-up을 진행하였다. 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축한 뒤, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 17a 내지 화합물 17c를 수득하였다.
마지막으로, 상기 화합물 15a 및 화합물 15b, 및 화합물 17a 내지 화합물 17c를 각각 mCPBA(2 eq.)가 용해된 DCM 용액(2 mL)에 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 100℃에서 0.2시간 동안 반응시켰다. NaHCO3 수용액과 DCM을 이용하여 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 농축한 유기물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 16a 및 화합물 16b, 및 화합물 18a 내지 화합물 18c를 수득하였다.
실시예 5: 화합물의 합성 5
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000057
시약 및 반응조건:
(a) R3-아닐린, TEA, THF, r.t., 1 h;
(b) N-Boc-피페라진, TEA, THF, 160℃, m.w., 3 h.
4,6-디클로로-2-(메틸설포닐)피리미딘(화합물 20)을 각각의 R3-그룹에 상응하는 R3-아닐린(2 eq.)과 TEA(2 eq.)가 용해된 THF 용액(2 mL)에 혼합한 후 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 21a 내지 화합물 21i를 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 21a 내지 화합물 21i를 THF(2 mL)에 용해시키고, TEA(2 eq.) 및 N-Boc-피페라진(2 eq.)과 함께 혼합한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 22a 내지 화합물 22i를 수득하였다.
실시예 6: 화합물의 합성 6
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000058
시약 및 반응조건:
(a) R3-아닐린, DIPEA, EtOH, m.w., 160℃, 3 h;
(b) N-Boc-피페라진, TEA, THF, m.w., 160℃, 3 h;
(c) 4-아미노-1-Boc-피페리딘, TEA, THF, m.w., 160℃, 3 h;
(d) 4-(N-Boc-아미노)피페리딘, TEA, THF, m.w., 160℃, 3 h;
(e) mCPBA, DMF, r.t., 2 h;
(f) 20% TFA in DCM, 0℃, 1 h.
화합물 1을 각각의 R3-그룹에 상응하는 R3-아닐린(2 eq.)과 DIPEA(2 eq.)를 용해시킨 EtOH 용액(2 mL)에 혼합한 뒤, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 6b, 화합물 15b, 화합물 23a, 및 화합물 23b를 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 6b, 화합물 15b, 화합물 23a, 및 화합물 23b를 각각 THF(2 mL)에 용해시키고, TEA(2 eq.) 및 N-Boc-피페라진(2 eq.)과 함께 혼합한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 24a 내지 화합물 24d를 수득하였다.
또한, 상기 화합물 15b, 화합물 23a, 및 화합물 23b를 N-Boc-피페라진 대신에 4-아미노-1-Boc-피페리딘(2 eq.)과 반응시키는 것을 제외하고는 위와 유사한 방법으로 반응시켜 화합물 24e 내지 화합물 24g를 수득하였다.
나아가, 상기 화합물 15b, 화합물 23a, 및 화합물 23b를 N-Boc-피페라진 대신에 4-(N-Boc-아미노)피페리딘(2 eq.)과 반응시키는 것을 제외하고는 위와 유사한 방법으로 반응시켜 화합물 24h 내지 화합물 24j를 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 24a 내지 화합물 24j를 각각 mCPBA(2 eq.)가 용해된 DCF 용액(2 mL)에 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 진공펌프를 이용하여 유기용매를 제거하고, 포화 NaHCO3 수용액과 DCM을 이용하여 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 농축한 유기물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 25a 내지 화합물 25j를 수득하였다.
마지막으로, 상기 화합물 25a 내지 화합물 25j를 각각 DCM(1 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 교반하면서 TFA:DCM=1:3 혼합 용액(4 mL)을 천천히 넣어 주고 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액과 에틸아세테이트로 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 농축한 유기물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 26a 내지 화합물 26j를 수득하였다.
실시예 7: 화합물의 합성 7
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000059
시약 및 반응조건:
(a) 3-클로로-4-플루오로아닐린(R3-아닐린), DIPEA, EtOH, m.w., 160℃, 3 h;
(b) (1R,4R)-tert-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, TEA, THF, m.w., 160℃, 3 h;
(c) tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트, TEA, THF, m.w., 160℃, 3 h;
(d) (1s,4s)-tert-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트, TEA, THF, m.w., 160℃, 3 h;
(e) 엑소-6-(boc-아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산, TEA, THF, m.w., 160℃, 3 h;
(f) mCPBA, DMF, r.t., 2 h;
(g) 20% TFA in DCM, 0℃, 1 h.
화합물 1을 3-클로로-4-플루오로아닐린(2 eq.)과 DIPEA(2 eq.)를 용해시킨 EtOH 용액(2 mL)에 혼합한 뒤, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 23a를 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 23a를 THF(2 mL)에 용해시키고, TEA(2 eq.) 및 (1R,4R)-tert-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(2 eq.)와 함께 혼합한 후, 마이크로웨이브 반응기를 이용하여 160℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시키고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4925-1을 수득하였다.
또한, 상기 화합물 23a를 (1R,4R)-tert-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신에 tert-부틸 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트(2 eq.)와 반응시키는 것을 제외하고는 위와 유사한 방법으로 반응시켜 화합물 화합물 4941-1을 수득하였다.
또한, 상기 화합물 23a를 (1R,4R)-tert-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신에 (1s,4s)-tert-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(2 eq.)와 반응시키는 것을 제외하고는 위와 유사한 방법으로 반응시켜 화합물 화합물 4942-1을 수득하였다.
나아가, 상기 화합물 23a를 (1R,4R)-tert-부틸 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 대신에 엑소-6-(boc-아미노)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(2 eq.)과 반응시키는 것을 제외하고는 위와 유사한 방법으로 반응시켜 화합물 화합물 4943-1을 수득하였다.
다음으로, 상기 화합물 4925-1, 화합물 4941-1, 화합물 4942-1, 및 화합물 4943-1을 각각 mCPBA(2 eq.)가 용해된 DCF 용액(2 mL)에 첨가한 후, 상온에서 2시간 동안 반응시켰다. 진공펌프를 이용하여 유기용매를 제거하고, 포화 NaHCO3 수용액과 DCM을 이용하여 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 농축한 유기물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4925-2, 화합물 4941-2, 화합물 4942-2, 및 화합물 4943-2를 수득하였다.
마지막으로, 상기 화합물 4925-2, 화합물 4941-2, 화합물 4942-2, 및 화합물 4943-2를 각각 DCM(1 mL)에 용해시킨 후, 0℃에서 교반하면서 TFA:DCM=1:3 혼합 용액(4 mL)을 천천히 넣어 주고 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되었음을 확인한 후 용액을 모두 농축시킨 후, 포화 NaHCO3 수용액과 에틸아세테이트로 work-up을 진행하고, 유기층을 추출한 뒤, Na2SO4로 건조시켜 농축하였다. 농축한 유기물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4925, 화합물 4941, 화합물 4942, 및 화합물 4943을 수득하였다.
실시예 8: 신규 화합물의 동정
상기 실시예 1 내지 7에 따라 합성한 일련의 화합물을 1H NMR 및 질량분석기로 동정하고, 화합물명과 함께 그 결과를 아래에 나타내었다. 하기 화합물의 번호는 상기 반응식 내에 표시된 번호와 일치한다.
화합물 4a: 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드 (LDD-3139)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 3.86 - 3.91 (m, 5 H), 3.63 - 3.68 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 4 H), 2.82 ppm (s, 3 H);
MS (ESI): [M + H]+ = 495.99.
화합물 4b: 5-메톡시-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드 (LDD-3345)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.88 - 6.92 (m, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.88 (br. s., 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.86 - 3.89 (m, 4 H), 3.63 (br. s., 5 H), 3.14 - 3.17 (m, 4 H), 2.48 ppm (s, 3 H);
MS (ESI): [M + H]+ = 495.92.
화합물 4c: 4-플루오로-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드 (LDD-3157)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.13 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.10 - 7. (m, 3 H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 2.50 - 2.53 ppm (m, 3 H);
MS (ESI): [M + H]+ = 482.97.
화합물 4d: 2,4-디클로로-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드 (LDD-3155)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 3 H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 3.84 - 3.89 (m, 5 H), 3.59 - 3.64 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 2 H), 3.12 - 3.17 ppm (m, 5 H);
MS (ESI): [M - H]- = 532.64.
화합물 5a: 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드 (LDD-3140)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz: δ 8.47 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 4.8, 2.1 Hz, 1 H), 8.18 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.06 (dd, J = 7.4, 4.8 Hz, 1 H), 6.89 - 6.94 (m, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.74 (br. s., 1 H), 5.60 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 3.86 - 3.91 (m, 4 H), 3.67 (q, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.51 (br. s., 2 H), 3.17 (br. s., 4 H), 2.87 ppm (s, 3 H);
MS (ESI): [M + H]+ = 512.04.
화합물 5b: 5-메톡시-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드 (LDD-3366)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.77 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.82 (br. s., 1 H), 7.69 - 7.71 (m, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 2 H), 6.89 - 6.92 (m, J = 8.9 Hz, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 3.87 - 3.90 (m, 7 H), 3.63 - 3.71 (m, 2 H), 3.53 (br. s., 2 H), 3.14 - 3.19 (m, 4 H), 2.86 ppm (s, 3 H);
MS (ESI): [M + H]+ = 512.13.
화합물 5c: 4-플루오로-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드 (LDD-3160)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.77 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.82 (br. s., 1 H), 7.69 - 7.71 (m, 1 H), 7.11 - 7.15 (m, 2 H), 6.89 - 6.92 (m, J = 8.9 Hz, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 3.87 - 3.90 (m, 7 H), 3.63 - 3.71 (m, 2 H), 3.53 (br. s., 2 H), 3.14 - 3.19 (m, 4 H), 2.86 ppm (s, 3 H);
MS (ESI): [M + H]+ = 512.13.
화합물 5d: 2,4-디클로로-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드 (LDD-3156)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2 H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 3.86 - 3.91 (m, 5 H), 3.63 - 3.68 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 2 H), 3.16 - 3.20 (m, 4 H), 2.82 ppm (s, 3 H);
MS (ESI): [M + H]+ = 548.19.
화합물 8a: 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드 (LDD-3343)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.48 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.27 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.15 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 5.13 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 3.53 - 3.62 ppm (m, 2 H);
[M - H]- = 408.95.
화합물 8b: N-(2-(6-(4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3346)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.44 - 8.51 (m, 1 H), 8.25 - 8.30 (m, 1 H), 8.15 (t, J = 4.7 Hz, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 6.99 - 7.10 (m, 3 H), 6.36 (s, 1 H), 5.39 (s, 1 H), 5.13 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.67 (q, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 2.49 ppm (s, 3 H);
[M - H]- = 226.73.
화합물 8c: N-(2-(6-(4-클로로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3380)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.48 (ddd, J = 7.6, 2.1, 0.8 Hz, 1 H), 8.28 (dq, J = 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 5.20 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.63 - 3.71 (m, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 2.49 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 445.15.
화합물 8d: N-(2-(6-(4-브로모페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3381)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.46 - 8.52 (m, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.16 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 6.45 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.22 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.67 (q, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.52 - 3.62 (m, 2 H), 2.49 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 491.90.
화합물 8e: N-(2-(6-(4-아이오도페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3382)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 8.27 (dt, J = 4.9, 1.2 Hz, 1 H), 8.16 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.57 - 7.65 (m, 2 H), 7.02 - 7.11 (m, 3 H), 6.45 (s, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 5.22 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.67 (q, J = 5.9 Hz, 2 H), 3.52 - 3.62 (m, 2 H), 2.49 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 537.17.
화합물 8f: N-(2-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3399)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.48 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.14 - 8.21 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 2 H), 6.90 - 6.96 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 5.24 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.67 (q, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.53 - 3.61 (m, 2 H), 2.50 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 447.24.
화합물 8g: N-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3401)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.48 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J = 4.1, 2.0 Hz, 1 H), 8.17 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 7.3, 4.9 Hz, 1 H), 6.99 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.24 - 5.32 (m, 1 H), 4.06 (s, 3 H), 3.68 (q, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 2.49 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 463.22.
화합물 9a: 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드 (LDD-4098)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (dd, J = 2.06, 7.56 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.06, 5.04 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 5.95 Hz, 1H), 7.36 - 7.41 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.01 Hz, 3H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 4.81, 7.56 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.66 (t, J = 4.81 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.65 - 3.71 (m, 3H), 3.56 (br. s., 2H), 2.89 (s, 3H);
[M + H]+ = 426.98.
화합물 9b: N-(2-(6-(4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-4099)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (dd, J = 2.06, 7.56 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.06, 4.81 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 5.04 Hz, 1H), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.05 - 7.10 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 5.69 (t, J = 5.50 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.67 (q, J = 6.03 Hz, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 2.88 (s, 3H);
[M + H]+ = 444.98.
화합물 9c: N-(2-(6-(4-클로로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-4100)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.45 (dd, J = 2.06, 7.56 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 2.06, 4.81 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, J = 8.70 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 4.81, 7.56 Hz, 1H), 6.88 (br. s., 1H), 5.72 - 5.77 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.63 - 3.69 (m, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 2.86 (s, 3H);
[M + H]+ = 460.94.
화합물 9d: N-(2-(6-(4-브로모페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-4101)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (dd, J = 1.83, 7.56 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 1.95, 4.92 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 6.07 Hz, 1H), 7.46 - 7.50 (m, 3H), 7.16 (d, J = 8.70 Hz, 3H), 7.08 (dd, J = 4.81, 7.56 Hz, 1H), 6.89 (br. s., 1H), 5.77 (s, 2H), 4.08 (s, 4H), 3.65 - 3.71 (m, 3H), 3.56 (br. s., 2H), 2.88 (s, 3H);
[M + H]+ = 506.79.
화합물 9e: N-(2-(6-(4-아이오도페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3414)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.48 (dd, J = 2.14, 7.63 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.14, 4.88 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 5.49 Hz, 1H), 7.64 - 7.70 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 4.73, 7.48 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, J = 8.55 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.73 - 5.81 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.10 Hz, 2H), 3.57 (br. s., 2H), 2.88 (s, 3H);
[M + H]+ = 533.09.
화합물 9f: N-(2-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3416)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.22 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.11 - 7.19 (m, 1 H), 7.08 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1 H), 6.94 - 7.01 (m, 1 H), 5.84 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 4.09 (s, 2 H), 3.64 - 3.71 (m, 2 H), 3.56 (br. s., 1 H), 2.88 ppm (s, 2 H);
[M + H]+ = 463.22.
화합물 9g: N-(2-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3417)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 4.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 - 8.28 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.09 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 1 H), 5.79 (br. s., 1 H), 5.35 ppm (s, 1 H);
[M + H]+ = 479.16.
화합물 9h: N-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3418)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.17 - 8.26 (m, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 5.78 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.61 (s, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.66 - 3.72 (m, 2 H), 3.54 - 3.61 (m, 2 H), 2.89 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 479.15.
화합물 9i: N-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드 (LDD-3419)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1 H), 8.22 (br. s., 1 H), 7.62 (td, J = 7.6, 2.6 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J = 7.9, 3.1 Hz, 1 H), 7.02 - 7.10 (m, 3 H), 6.73 (br. s., 1 H), 5.90 (br. s., 1 H), 5.68 (br. s., 1 H), 5.36 (s, 1 H), 4.10 (s, 3 H), 3.67 - 3.72 (m, 2 H), 3.60 (br. s., 2 H), 3.25 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 495.17.
화합물 10a: 6-클로로-N-(4-플루오로벤질)-2-(메틸티오)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-4-아민 (LDD-3303)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 6.88 - 7.00 (m, 6 H), 5.80 (s, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 4 H), 3.17 - 3.24 (m, 4 H), 2.51 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 444.99.
화합물 10b: 6-클로로-N-(4-플루오로펜에틸)-2-(메틸티오)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-4-아민 (LDD-3316)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 6.93 - 7.02 (m, 6 H), 5.77 (s, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 3.86 - 3.94 (m, 4 H), 3.20 - 3.26 (m, 4 H), 2.91 - 2.98 (m, 2 H), 2.58 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 458.91.
화합물 11a: N 4 -(4-플루오로벤질)-2-(메틸티오)-N 4 -(4-몰포리노페닐)피리미딘-4,6-디아민 (LDD-3304)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.22 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 2 H), 6.91 - 6.98 (m, 4 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 4.91 (s, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 3.83 - 3.90 (m, 4 H), 3.14 - 3.20 (m, 4 H), 2.47 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 426.01.
화합물 11b: N 4 -(4-플루오로펜에틸)-2-(메틸티오)-N 4 -(4-몰포리노페닐)피리미딘-4,6-디아민 (LDD-3319)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 6.91 - 7.05 (m, 6 H), 4.87 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.03 - 4.11 (m, 2 H), 3.85 - 3.92 (m, 4 H), 3.18 - 3.24 (m, 3 H), 2.90 - 2.98 (m, 2 H), 2.57 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 439.98.
화합물 13: (2-메톡시피리딘-3-일)(4-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온 (LDD-3368)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.23 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.96 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.44 (br. s., 1 H), 5.44 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.76 - 3.91 (m, 6 H), 3.55 - 3.64 (m, 4 H), 3.23 - 3.40 (m, 2 H), 3.16 (br. s., 4 H), 2.49 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 522.13.
화합물 14: (2-메톡시피리딘-3-일)(4-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온 (LDD-3369)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.21 - 8.26 (m, 1 H), 7.62 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 6.91 - 7.00 (m, 3 H), 6.79 (s, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.80 - 3.93 (m, 6 H), 3.61 (br. s., 5 H), 3.32 (br. s., 2 H), 3.15 - 3.23 (m, 4 H), 2.88 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 538.20.
화합물 16a: 6-클로로-N-(2,4-클로로플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민 (LDD-3379)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.64 (br. s., 1 H), 7.13 (br. s., 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 3.33 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 320.22.
화합물 16b: 6-클로로-2-(메틸설포닐)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-아민 (LDD-3582)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.11 (dd, J = 7.7, 6.5 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 3.34 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 426.01;
[M - H]- = 335.81.
화합물 18a: N 4 ,N 6 -비스(4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4,6-디아민 (LDD-3365)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.17 - 7.23 (m, 4 H), 7.04 - 7.11 (m, 4 H), 6.80 (s, 2 H), 5.85 (s, 1 H), 3.27 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 376.88.
화합물 18b: 2-(메틸설포닐)-N 4 ,N 6 -비스(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민 (LDD-3580)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.03 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 4 H), 6.88 (s, 2 H), 6.02 (s, 1 H), 3.29 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 448.83.
화합물 18c: N 4 ,N 6 -비스(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4,6-디아민 (LDD-3581)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.39 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 2 H), 7.14 - 7.20 (m, 4 H), 6.81 (s, 2 H), 5.91 (s, 1 H), 3.28 ppm (s, 3 H);
[M + H]+ = 444.75.
화합물 22a: tert-부틸 4-(6-(4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (LDD-3403)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 3.48 - 3.60 (m, 8 H), 3.26 (s, 3 H), 1.47 ppm (s, 9 H);
[M - H]- = 450.27.
화합물 22b: tert-부틸 4-(6-(4-플루오로벤질아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (LDD-3409)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.28 - 7.31 (m, 2 H), 7.05 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 5.37 (s, 1 H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.51 (d, J = 5.8 Hz, 4 H), 3.22 (s, 3 H), 1.48 ppm (s, 9 H);
[M - H]- = 464.13.
화합물 22c: tert-부틸 4-(6-(4-클로로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (LDD-3447)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.36 - 7.39 (m, 2 H), 7.21 - 7.24 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 3.59 (br. s., 4 H), 3.50 - 3.54 (m, 4 H), 3.26 (s, 3 H), 1.48 ppm (s, 9 H);
[M - H]- = 466.10.
화합물 22d: tert-부틸 4-(6-(4-클로로벤질아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (LDD-3477)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.32 - 7.35 (m, 2 H), 7.24 - 7.27 (m, 2 H), 5.44 (br. s., 1 H), 5.36 (s, 1 H), 4.47 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.48 - 3.53 (m, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 1.48 ppm (s, 9 H);
[M - H]- = 480.00.
화합물 22e: tert-부틸 4-(6-(4-브로모페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (LDD-3448)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.16 - 7.20 (m, 2 H), 6.91 (s, 1 H), 5.81 (s, 1 H), 3.58 (br. s., 4 H), 3.49 - 3.54 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 1.48 ppm (s, 9 H);
[M - H]- = 511.95.
화합물 22f: tert-부틸 4-(6-(4-아이오도페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (LDD-3449)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.68 - 7.71 (m, 2 H), 7.04 - 7.08 (m, 2 H), 6.86 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 3.59 (br. s., 4 H), 3.50 - 3.54 (m, 4 H), 3.25 (s, 3 H), 1.48 ppm (s, 9 H);
[M - H]- = 557.97.
화합물 22g: tert-부틸 4-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (LDD-3451)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.16 - 7.22 (m, 2 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 3.60 (br. s., 4 H), 3.51 - 3.55 (m, 4 H), 3.26 (s, 3 H), 1.48 ppm (s, 9 H);
[M - H]- = 468.11.
화합물 22h: tert-부틸 4-(2-(메틸설포닐)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (LDD-3505)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.99 - 7.05 (m, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 5.80 (s, 1 H), 3.63 (br. s., 4 H), 3.52 - 3.57 (m, 4 H), 3.27 (s, 3 H), 1.49 ppm (s, 9 H);
[M - H]- = 485.99.
화합물 22i: tert-부틸 4-(2-(메틸설포닐)-6-(3,4,5-트리플루오로벤질아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 (LDD-3450)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.93 - 6.98 (m, 2 H), 5.40 (br. s., 1 H), 5.36 (s, 1 H), 4.48 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 3.57 (br. s., 4 H), 3.49 - 3.54 (m, 4 H), 3.21 (s, 3 H), 1.48 ppm (s, 9 H);
[M - H]- = 500.10.
화합물 26a: N-(4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 (LDD-3404)
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.20 - 7.24 (m, 2 H), 7.07 - 7.13 (m, 2 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 3.54 (br. s., 4 H), 3.24 (s, 3 H), 2.90 - 2.94 ppm (m, 4 H);
[M + H]+ = 352.03.
화합물 26b: 2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-아민 (LDD-3629)
1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 10.10 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 3.70 (br. s., 4 H), 3.31 (s, 3 H), 3.09 ppm (br. s., 4 H);
[M + H]+ = 387.87.
화합물 26c: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 (LDD-3666)
1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.80 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J = 9.0, 4.3, 2.7 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 3.44 - 3.51 (m, 4 H), 3.27 (s, 3 H), 2.73 - 2.78 ppm (m, 4 H);
[M - H]- = 383.88.
화합물 26d: N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민 (LDD-3682)
1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.70 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 6.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J = 8.9, 4.4, 2.8 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 4 H), 3.27 (s, 3 H), 2.74 - 2.77 ppm (m, 4 H);
[M + H]+ = 431.86.
화합물 26e: 2-(메틸설포닐)-N 4 -(피페리딘-4-일)-N 6 -(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민 (LDD-3644)
1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.87 (br. s., 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 5.93 (br. s., 1 H), 4.08 (br. s., 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.97 - 3.06 (m, 2 H), 2.04 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.55 - 1.67 ppm (m, 2 H);
[M + H]+ = 401.90.
화합물 26f: N 4 -(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-N 6 -(피페리딘-4-일)피리미딘-4,6-디아민 (LDD-3678)
1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.58 (br. s., 1 H), 7.83 (br. s., 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 5.84 (br. s., 1 H), 3.31 (br. s., 3 H), 2.94 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 1.81 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 1.25 - 1.35 ppm (m, 2 H);
[M + H]+ = 399.81.
화합물 26g: N 4 -(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-N 6 -(피페리딘-4-일)피리미딘-4,6-디아민 (LDD-3683)
1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.56 (br. s., 1 H), 7.93 (br. s., 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.33 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.83 (br. s., 1 H), 3.81 (br. s., 1 H), 3.24 (s, 3 H), 2.94 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 1.81 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.29 ppm (d, J = 8.9 Hz, 2 H);
[M + H]+ = 445.86.
화합물 26h: 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(메틸설포닐)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-아민 (LDD-3705)
1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.98 (s, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 6.05 (s, 1 H), 3.61 (br. s., 4 H), 3.29 (s, 3 H), 2.94 ppm (br. s., 4 H);
[M - H]- = 399.96.
화합물 26i: 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민 (LDD-3677)
1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.70 (br. s., 1 H), 7.89 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.36 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.10 (br. s., 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.04 (ddd, J = 13.5, 11.2, 2.7 Hz, 2 H), 2.80 - 2.89 (m, 1 H), 1.78 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 2 H), 1.13 - 1.24 ppm (m, 2 H);
[M + H]+ = 399.80.
화합물 26j: 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민 (LDD-3684)
1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 9.67 (br. s., 1 H), 8.00 (dd, J = 6.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 4.10 (br. s., 2 H), 3.27 (s, 3 H), 2.99 - 3.09 (m, 2 H), 2.82 - 2.91 (m, 1 H), 1.78 (d, J = 15.4 Hz, 2 H), 1.14 - 1.26 ppm (m, 2 H);
[M - H]- = 443.82.
화합물 4925: 6-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민 (LDD-4925)
1H NMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 1.64 - 1.83 (m, 2 H) 2.72 - 2.79 (m, 1 H) 2.90 (d, J = 8.24 Hz, 1 H) 3.03 - 3.12 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.45 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 1 H) 4.30 - 4.40 (br. s., 0.25 H) 4.85 - 4.94 (br. s., 0.5 H) 5.54 - 5.65 (br. s., 0.5 H) 5.80 - 5.90 (br. s., 0.25 H) 7.36 (t, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.44 (ddd, J = 9.04, 4.24, 2.52 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J = 6.75, 2.63 Hz, 1 H) 9.66 - 9.72 (m, 1 H);
The 1H NMR spectra of the compound at room temperature displayed doubling of some signals, suggesting that two rotational conformers are existed in a ratio ~ 1:1 in DMSO-d6.
[M + H]+ = 398.5.
화합물 4941: N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-아민 (LDD-4941)
1H NMR (METHANOL-d 4, 400MHz): δ 3.25 (s, 3 H) 4.31 (s, 4 H) 4.35 (s, 4 H) 5.66 (s, 1 H) 7.18 (t, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.46 (ddd, J = 9.16, 4.12, 2.75 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J = 6.64, 2.52 Hz, 1 H);
[M + H]+ = 398.5.
화합물 4942: 6-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민 (LDD-4942)
1H NMR (CHLOROFORM-d, 400MHz): δ 1.84 (br. s., 2 H) 2.90 - 3.05 (m, 1 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.88 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 5.41 (br. s., 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H);
[M + H]+ = 398.4.
화합물 4943: (1R,5S,6s)-3-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 (LDD-4943)
1H NMR (ACETONE-d 6, 400MHz): δ 1.88 (br. s., 2 H) 2.33 (q, J = 2.14 Hz, 1 H) 3.23 (s, 3 H) 3.44 - 3.68 (m, 2 H) 3.83 (br. s., 2 H) 5.74 (s, 1 H) 7.26 (t, J = 9.04 Hz, 1 H) 7.55 (ddd, J = 9.16, 4.12, 2.75 Hz, 1 H) 7.92 (dd, J = 6.64, 2.75 Hz, 1 H);
[M + H]+ = 398.4.
실험예 1: HBV 코어 단백질의 발현 및 정제
Cp149(아미노산 1-149)은 HBV 코어 단백질의 절단형(truncated form)이다. 이를 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)에서 발현시키고 발현된 단백질을 정제하였다. 재조합 Cp149를 37℃에서 LB 배지에 배양한 E. coli BL21(DE3) 세포에서 발현시켰다. 배양물이 0.7 내지 0.8의 OD600에 도달했을 때, 0.5 mM 이소프로필-β-d-티오갈락토피라노사이드(isopropyl-β-d-thiogalactopyranoside)로 발현을 유도하고, 배양물을 16℃까지 냉각시켰다. 16시간 후 상기 세포를 회수하고, 액체 질소에서 급속 냉동시켜(flash-frozen), -80℃에 보관하였다. Cp149를 정제하기 위하여, 해동한(thawed) 세포를 용해 완충액(lysis buffer, 20 mM Tris-HCl pH 9.0, 200 mM NaCl, 10 mM 이미다졸, 10 μg per mL DNaseI, 1 mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드)에 재현탁하고 초음파로 처리하였다. 상층액을 Ni-NTA 친화성 수지(affinity resin)에 로딩하고 용해 완충액에 용해시킨 20 mM로부터 500 mM 이미다졸 구배를 이용하여 단백질을 용리하였다(eluted). 트롬빈으로 히스티딘 태그를 제거한 후, HiTrap Q 음이온 교환 크로마토그래피(17115401, GE Healthcare)로 단백질을 추가 정제하였다.
실험예 2: in vitro HBV 캡시드 조립의 면역블롯 분석
in vitro Cp149 조립(assembly)에 대한 효과를 결정하기 위하여, Cp149-함유 현탁액에 본 발명의 화합물들을 첨가하였다. Cp149의 최종 농도는 1 mg per mL였으며, 본 발명의 화합물들은 0.1 내지 10 μM 농도로 첨가되었다. 상기 현탁액을 2:1의 비율로 첨가된 반응 완충액(150 mM HEPES, pH 7.5, 15 mM NaCl)과 혼합하였다. in vitro 조립을 37℃에서 1시간 동안 진행하였으며, 항-HBV 코어 항체(1:2000, B0586, Dako)를 이용한 면역블롯 분석에 의해 HBV 캡시드를 검출하였다.
실험예 3: in vitro HBV 캡시드 조립의 수크로스 밀도 구배 분석
저해 화합물의 존재 및 부재 하에 조립에 의해 형성된 Cp149 구조물을 수크로스 밀도 구배 분석(sucrose density gradient analysis)에 적용하였다. 시료(150 μL)를 pH 7.5의 150 mM HEPES에 용해시킨 800 μL의 50%(wt per vol, 이하 동일하게 적용) 수크로스, 800 μL의 40% 수크로스, 800 μL의 30% 수크로스, 800 μL의 20% 수크로스, 및 650 μL의 10% 수크로스로 구성된 수크로스 밀도 구배 상에 두었다(laid). 250,000 × g 및 20℃에서 1.5시간 동안 원심분리 후, 상부로부터 바닥까지 10개의 400 μL 분획(fractions)을 회수하고, 각 분획을 15% SDS-PAGE로 분석하였다. 상기 젤을 Coomassie Brilliant Blue R-250으로 염색하거나 항-HBV 코어 항체를 이용한 면역블롯 분석에 적용하였다. 개별 밴드의 밀도는 ImageJ 소프트웨어로 분석하였다.
실험예 4: 세포생존율
HepG2.2.15 세포를 96-웰 플레이트에 웰 당 2×104 세포의 밀도로 분주하였다. 표시한 화합물로 처리한 후, 배지를 제거하고 세포를 37℃에서 1시간 동안 EZ-CYTOX 용액(EZ-5000, DoGenBio)에 배양하였다. 이후 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
실험예 5: 세포 내 HBV 캡시드 조립의 분석
Huh-7 세포를 6-웰 플레이트에 웰 당 5×105 세포의 밀도로 분주하고 pCDNA3-Core(genotype C) 플라스미드 DNA로 감염시켰다(transfected). 12시간 후, 상기 세포를 표시한 화합물과 36시간 동안 인큐베이션하였다. 이후 이들 세포를 얼음 위에서 용해 완충액(1% NP40)으로 10분 동안 용해시키고, 15,000 × g에서 원심분리하여 세포 잔해(debris)와 핵을 제거하였다. 상층액을 1×PBS에 용해시킨 1 mL의 40%(wt per vol, 이하 동일하게 적용) 수크로스 및 1.5 mL의 20% 수크로스로 구성된 수크로스 구배 상에 두고, 400,000 × g 및 20℃에서 8시간 동안 원심분리하여 HBV 캡시드를 침전시켰다. 펠렛을 50 μL의 1×PBS에 재현탁시키고, 초음파 처리하여(1s per stroke×3 times), 시료를 1% 아가로스 젤 상에서 분리하였다. 상기 젤을 10×SSC에서 모세관 이동(capillary transfer)에 의해 니트로셀룰로오스 멤브레인에 옮기고, HBV 코어 입자를 항-HBV 코어 항체(1:2000, B0586, Dako)를 이용한 면역블롯 분석으로 검출하였다.
실험예 6: 세포 내 HBV DNA 측정을 위한 정량(quantitative) PCR
세포를 표시한 화합물로 처리한 후, 배지로 분비되는 HBV DNA, 및 세포 내 HBV DNA를 추출하고, 정제하여, 정량 PCR로 정량하였다. 분비된 HBV DNA를 분리하기 위하여, 배양 배지를 회수하고 15,000 × g에서 원심분리하여 잔해를 제거하였다. 상기 배지를 인산완충식염수(phosphate-buffered saline; PBS)로 1:1 희석하고, 0.1 M의 최종 농도가 되도록 1 M NaOH 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물은 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 최종 농도 0.2 M까지 2M Tris-HCl 용액(pH 7.5)을 첨가하고, 98℃에서 5분 동안 인큐베이션하여 단백질을 변성시켰다. 15,000 × g에서 원심분리하여 상기 단백질 침전을 제거하고, 상층액을 HBV DNA 프라이머와 프로브 세트와 함께 PCR에 적용하였다: Forward : 5'-TCCTCTTCATCCTGCTGCTATG-3', Reverse : 5'-CGTGCTGGTAGTTGATGTTCCT-3', Probe : 5'-TATTGGTTCTTCTGGACTA-3'.
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000060
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000061
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000062
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000063
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000064
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000065
Figure PCTKR2021016068-appb-img-000066
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000067
    상기 화학식 1에서,
    m은 0, 1, 또는 2;
    n은 0 내지 4의 정수;
    Y는 C(H) 또는 N;
    R1은 C1-4 알킬;
    R2는 수소, 할로겐, 아미노, -NH-(CH2)p-NHCO-R5, 또는 비치환 또는 R6으로 치환된 C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 3-10원 헤테로사이클릴아미노,
    R5는 tert-부톡시, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴,
    R6은 비치환 또는 tert-부톡시카보닐 치환된 아미노, 직접 또는 -CO-를 통해 연결된 tert-부톡시, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴,
    p는 1 내지 4의 정수;
    R3은 수소, 3-10원 헤테로사이클릴, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐;
    R4는 수소, C6-10 아릴-C1-4 알킬;
    상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 비치환이거나, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 할로겐, 아미노, -NH-(CH2)2-NHCO-R5, 또는 비치환 또는 R6으로 치환된 페닐아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐아미노, (1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 또는 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실,
    R5는 tert-부톡시, 페닐 또는 피리디닐,
    R6은 비치환 또는 tert-부톡시카보닐 치환된 아미노, 직접 또는 -CO-를 통해 연결된 tert-부톡시, 페닐 또는 피리디닐인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 수소, 클로로, 아미노, 비치환 또는 부톡시카보닐 치환된 피페라지닐, 피페리디닐아미노, 아미노피페리디닐, 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 페닐아미노, (메톡시피리디닐)카보닐피페라지닐, (메톡시피리디닐)카보닐아미노에틸아미노, 플루오로 또는 클로로로부터 선택되는 1 또는 2개의 할로겐으로 치환된 페닐카보닐아미노에틸아미노, 비치환 또는 부톡시카보닐 치환된 (1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 비치환 또는 부톡시카보닐 치환된 (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 비치환 또는 부톡시카보닐 치환된 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 또는 비치환, 부톡시카보닐 또는 부톡시카보닐아미노 치환된 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R3은 수소, 몰포리닐, 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸, 또는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 치환기인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R4는 수소, 벤질 또는 페닐에틸인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1. 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(2-methoxy-N-(2-(2-(methylthio)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
    2. 5-메톡시-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(5-methoxy-N-(2-(2-(methylthio)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
    3. 4-플루오로-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드(4-fluoro-N-(2-(2-(methylthio)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)benzamide),
    4. 2,4-디클로로-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드(2,4-dichloro-N-(2-(2-(methylthio)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)benzamide),
    5. 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(2-methoxy-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
    6. 5-메톡시-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(5-methoxy-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
    7. 4-플루오로-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드(4-fluoro-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)benzamide),
    8. 2,4-디클로로-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)벤즈아미드(2,4-dichloro-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)benzamide),
    9. 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸티오)-6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(2-methoxy-N-(2-(2-(methylthio)-6-(phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
    10. N-(2-(6-(4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-fluorophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    11. N-(2-(6-(4-클로로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-chlorophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    12. N-(2-(6-(4-브로모페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-bromophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    13. N-(2-(6-(4-아이오도페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-iodophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    14. N-(2-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(3,4-difluorophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    15. N-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(2-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    16. 2-메톡시-N-(2-(2-(메틸설피닐)-6-(페닐아미노)피리미딘-4-일아미노)에틸)니코틴아미드(2-methoxy-N-(2-(2-(methylsulfinyl)-6-(phenylamino)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)nicotinamide),
    17. N-(2-(6-(4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    18. N-(2-(6-(4-클로로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-chlorophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    19. N-(2-(6-(4-브로모페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-bromophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    20. N-(2-(6-(4-아이오도페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(4-iodophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    21. N-(2-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(3,4-difluorophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    22. N-(2-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(3,4-difluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    23. N-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설피닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(2-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    24. N-(2-(6-(2-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-메톡시니코틴아미드(N-(2-(6-(2-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    25. 6-클로로-N-(4-플루오로벤질)-2-(메틸티오)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-4-아민(N-(2-(6-(2-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-ylamino)ethyl)-2-methoxynicotinamide),
    26. 6-클로로-N-(4-플루오로펜에틸)-2-(메틸티오)-N-(4-몰포리노페닐)피리미딘-4-아민(6-chloro-N-(4-fluorophenethyl)-2-(methylthio)-N-(4-morpholinophenyl)pyrimidin-4-amine),
    27. N4-(4-플루오로벤질)-2-(메틸티오)-N4-(4-몰포리노페닐)피리미딘-4,6-디아민(N4-(4-fluorobenzyl)-2-(methylthio)-N4-(4-morpholinophenyl)pyrimidine-4,6-diamine),
    28. N4-(4-플루오로펜에틸)-2-(메틸티오)-N4-(4-몰포리노페닐)피리미딘-4,6-디아민(N4-(4-fluorophenethyl)-2-(methylthio)-N4-(4-morpholinophenyl)pyrimidine-4,6-diamine),
    29. (2-메톡시피리딘-3-일)(4-(2-(메틸티오)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온((2-methoxypyridin-3-yl)(4-(2-(methylthio)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone),
    30. (2-메톡시피리딘-3-일)(4-(2-(메틸설피닐)-6-(4-몰포리노페닐아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-일)메탄온((2-methoxypyridin-3-yl)(4-(2-(methylsulfinyl)-6-(4-morpholinophenylamino)pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl)methanone),
    31. 6-클로로-N-(2,4-클로로플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(6-chloro-N-(2,4-difluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-amine),
    32. 6-클로로-2-(메틸설포닐)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-아민(6-chloro-2-(methylsulfonyl)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidin-4-amine),
    33. N4,N6-비스(4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4,6-디아민(N4,N6-bis(4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-4,6-diamine),
    34. 2-(메틸설포닐)-N4,N6-비스(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민(2-(methylsulfonyl)-N4,N6-bis(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-4,6-diamine),
    35. N4,N6-비스(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4,6-디아민(N4,N6-bis(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidine-4,6-diamine),
    36. tert-부틸 4-(6-(4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
    37. tert-부틸 4-(6-(4-플루오로벤질아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-fluorobenzylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
    38. tert-부틸 4-(6-(4-클로로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-chlorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
    39. tert-부틸 4-(6-(4-클로로벤질아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-chlorobenzylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
    40. tert-부틸 4-(6-(4-브로모페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-bromophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
    41. tert-부틸 4-(6-(4-아이오도페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(4-iodophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
    42. tert-부틸 4-(6-(3,4-클로로플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(6-(3,4-difluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
    43. tert-부틸 4-(2-(메틸설포닐)-6-(3,4,5-트리플루오로페닐아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(2-(methylsulfonyl)-6-(3,4,5-trifluorophenylamino)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
    44. tert-부틸 4-(2-(메틸설포닐)-6-(3,4,5-트리플루오로벤질아미노)피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(2-(methylsulfonyl)-6-(3,4,5-trifluorobenzylamino)pyrimidin-4-yl)piperazine-1-carboxylate),
    45. N-(4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민(N-(4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine),
    46. 2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-아민(2-(methylsulfonyl)-6-(piperazin-1-yl)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidin-4-amine),
    47. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine),
    48. N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(피페라진-1-일)피리미딘-4-아민(N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-amine),
    49. 2-(메틸설포닐)-N4-(피페리딘-4-일)-N6-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4,6-디아민(2-(methylsulfonyl)-N4-(piperidin-4-yl)-N6-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-4,6-diamine),
    50. N4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-N6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4,6-디아민(N4-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-N6-(piperidin-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine),
    51. N4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-N6-(피페리딘-4-일)피리미딘-4,6-디아민(N4-(3-bromo-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-N6-(piperidin-4-yl)pyrimidine-4,6-diamine),
    52. 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(메틸설포닐)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-4-아민(6-(4-aminopiperidin-1-yl)-2-(methylsulfonyl)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidin-4-amine),
    53. 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(6-(4-aminopiperidin-1-yl)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-amine),
    54. 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-N-(3-브로모-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(6-(4-aminopiperidin-1-yl)-N-(3-bromo-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-amine),
    55. 6-((1R,4R)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(6-((1R,4R)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-amine),
    56. N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)-6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리미딘-4-아민(N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)-6-(2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)pyrimidin-4-amine),
    57. 6-((1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-아민(6-((1S,4S)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-amine), 또는
    58. (1R,5S,6s)-3-(6-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-2-(메틸설포닐)피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민((1R,5S,6s)-3-(6-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-amine)인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법으로서,
    하기 화학식 2-1로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 아민 유도체와 반응시켜 화학식 4-1로 표시되는 화합물을 제조하는 제1단계; 및
    R4가 수소가 아닌 경우, 선택적으로, 화학식 4-1로 표시되는 화합물을 화학식 5로 표시되는 할라이드 유도체와 반응시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 제2단계;
    를 포함하는 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000068
    [화학식 2-1]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000069
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000070
    [화학식 4-1]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000071
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000072
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000073
    상기 화학식 1, 2-1, 3, 4-1, 5 및 6에 있어서,
    X1 내지 X3은 각각 독립적으로 할로겐;
    X는 X1 또는
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000074
    ;
    m은 0, 1, 또는 2;
    n은 0 내지 4의 정수;
    Y는 C(H) 또는 N;
    R1은 C1-4 알킬;
    R2는 수소, 할로겐, 아미노, -NH-(CH2)p-NHCO-R5, 또는 비치환 또는 R6으로 치환된 C6-10 아릴, C6-10 아릴아미노, 3-10원 헤테로사이클릴, 또는 3-10원 헤테로사이클릴아미노,
    R5는 tert-부톡시, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴,
    R6은 직접 또는 -CO-를 통해 연결된 tert-부톡시, C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴,
    p는 1 내지 4의 정수;
    R3은 수소, 3-10원 헤테로사이클릴, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐;
    R4는 수소, C6-10 아릴-C1-4 알킬;
    상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 비치환이거나, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
  9. 제8항에 있어서,
    화학식 6으로 표시되는 화합물을 수산화암모늄과 반응시켜 화학식 7로 표시되는 화합물을 제조하는 제3-1단계를 추가로 포함하는 것인, 제조방법:
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000075
    상기 화학식 7에 있어서,
    n은 0 내지 4의 정수;
    Y는 C(H) 또는 N;
    R1은 C1-4 알킬;
    R3은 수소, 3-10원 헤테로사이클릴, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐;
    R4는 수소, 또는 C6-10 아릴-C1-4 알킬;
    상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 비치환이거나, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
  10. 제8항에 있어서,
    화학식 6으로 표시되는 화합물을 화학식 8 내지 15 중 어느 하나로 표시되는 Boc-보호된 디아민 유도체와 반응시켜 각각 화학식 16 또는 23으로 표시되는 화합물을 제조하는 제3-2단계; 및
    화학식 16 또는 17로 표시되는 화합물을 화학식 24로 표시되는 아실할라이드 유도체와 반응시켜 각각 화학식 25 또는 26으로 표시되는 화합물을 제조하는 제4-1단계, 또는
    화학식 17 내지 23으로 표시되는 화합물의 알킬티오기를 알킬설포닐기로 산화시킨 후 탈보호화하여 화학식 27 내지 33으로 표시되는 화합물을 제조하는 제4-2단계;
    를 추가로 포함하는 것인, 제조방법:
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000076
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000077
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000078
    [화학식 11]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000079
    [화학식 12]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000080
    [화학식 13]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000081
    [화학식 14]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000082
    [화학식 15]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000083
    [화학식 16]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000084
    [화학식 17]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000085
    [화학식 18]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000086
    [화학식 19]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000087
    [화학식 20]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000088
    [화학식 21]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000089
    [화학식 22]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000090
    [화학식 23]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000091
    [화학식 24]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000092
    [화학식 25]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000093
    [화학식 26]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000094
    [화학식 27]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000095
    [화학식 28]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000096
    [화학식 29]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000097
    [화학식 30]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000098
    [화학식 31]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000099
    [화학식 32]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000100
    [화학식 33]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000101
    상기 화학식 8 내지 33에 있어서,
    n은 0 내지 4의 정수;
    p는 1 내지 4의 정수,
    q는 0, 1, 또는 2,
    r은 1, 또는 2;
    X4는 할로겐;
    R1은 C1-4 알킬;
    R3은 수소, 3-10원 헤테로사이클릴, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐;
    R4는 수소, C6-10 아릴-C1-4 알킬;
    R은 C6-10 아릴 또는 5-10원 헤테로아릴;
    상기 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 비치환이거나, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
  11. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    mCPBA와 반응시켜, 알킬티오기를 설피닐기 또는 설포닐기로 산화시키는 제5단계를 추가로 포함하는 것인, 제조방법.
  12. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법으로서,
    하기 화학식 2-2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 아민 유도체와 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 제1단계; 및
    화학식 4-2로 표시되는 화합물을 화학식 9로 표시되는 Boc-보호된 디아민 유도체와 반응시켜 화학식 34로 표시되는 화합물을 제조하는 제2단계;
    를 포함하는 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000102
    [화학식 2-2]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000103
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000104
    [화학식 4-2]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000105
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000106
    [화학식 34]
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000107
    상기 화학식 1, 2-2, 3, 4-2, 9, 및 34에 있어서,
    X1 및 X2는 각각 독립적으로 할로겐;
    m은 2;
    n은 0 내지 4의 정수;
    R1은 C1-4 알킬;
    R2는
    Figure PCTKR2021016068-appb-img-000108
    ,
    R6은 -CO-tert-부톡시,
    q는 0, 1, 또는 2,
    r은 1, 또는 2;
    R3은 수소, 3-10원 헤테로사이클릴, 시아노, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 1 내지 3개의 할로겐;
    R4는 수소;
    상기 헤테로사이클릴은 비치환이거나, 할로겐, 또는 아미노로부터 선택되는 하나 이상으로 치환됨.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 캡시드 조립(capsid assembly) 저해용 조성물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항바이러스 조성물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 바이러스 감염 질환은 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus; HBV), C형 간염 바이러스(hepatitis C virus; HCV), 또는 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus; HIV)에 의한 감염 질환인 것인, 약학적 조성물.
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