WO2022094640A1 - Zubereitung enthaltend eine aldehydkomponente zur behandlung von onychomykose - Google Patents

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WO2022094640A1
WO2022094640A1 PCT/AT2021/060404 AT2021060404W WO2022094640A1 WO 2022094640 A1 WO2022094640 A1 WO 2022094640A1 AT 2021060404 W AT2021060404 W AT 2021060404W WO 2022094640 A1 WO2022094640 A1 WO 2022094640A1
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WO
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aqueous composition
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nail
volatile
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PCT/AT2021/060404
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French (fr)
Inventor
Thomas Bechtold
Martin RINDERER
Oezkan GUELBAHAR
Peter LUDER
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Universität Innsbruck
Liemed Ag
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Publication date
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics

Definitions

  • the invention relates to a preparation for use in the treatment of onychomycosis.
  • Infection weakens and damages the nail plate, resulting in visual and structural changes. Yellowish, white changes in the nail are observed, which can extend to the nail bed.
  • the nail fungus infection is painless, so in many cases, after several unsuccessful attempts at treatment, the infection is accepted as chronic.
  • the changed appearance of the toenails leads to personal restrictions for many people, e.g. in the choice of footwear, since the affected toes do not like to be shown visibly.
  • impermeable gloves e.g. clean room staff, people in medical professions, etc.
  • Treatment of nail fungus infestation depends on the severity of the infestation (intensity of infection, number of nails affected) and can be carried out locally by applying appropriate active substances, by completely removing the nail or systemically by administering appropriate active substances, e.g. in oral form.
  • Shift in the biological living conditions in the area of the affected nail areas includes methods using organic acids (e.g. salicylic acid according to US 2011/0160166 A1) achieve a local shift in the pH range and thus change the propagation conditions for the nail fungus so much that further growth is prevented or at least slowed down (US 2014/0142177 A1, WO 2010/019777 A1 ).
  • organic acids e.g. salicylic acid according to US 2011/0160166 A1
  • fungicidally active substances include substances that have a high toxicity for fungi (bifonazole, clotrimazole, ciclopirox, amorolfm or metal pyrithione according to US 2009/0298805 A1 or formaldehyde according to FR 2 805 745 B1) and, for example, like nail polish can be applied.
  • Lavender oil Lavender oil, tea tree oil (US 2006/0251593) and plant extracts are proposed in different preparation forms for the treatment of fungal nail infections.
  • Laser treatments Laser light is used to locally remove the affected areas. The affected areas are removed by increasing the temperature.
  • the swelling agents are substances containing mercaptan groups, which are able to soften the nail structure by swelling (US Pat. No. 6,123,690 and US Pat. No. 5,696,164).
  • oral antimycotics such as griseofulvin, itraconazole, terbinafine (WO 2010/010470 A2) or fluconazole are administered over a longer period of time.
  • These treatments require long periods of time because the antifungal agents have to be stored in the nail structure, which can contain the infection.
  • the health side effects of this long-term drug administration are considerable.
  • the high number of nail fungus infections that still exist today in economically highly developed countries confirms the hitherto inadequate suitability and effect of the proposed solutions, which have a large number of disadvantages.
  • fungicidal substances such as bifonazole, clotrimazole, ciclopirox and amorolfm only have a limited effect. This is mainly due to two systematic causes: The substances are high-molecular substances and are insoluble in water. As a result, the preparations are systems with solubilizers or emulsions, which are difficult to penetrate into the branched and deep growth areas in affected nails. A much more critical disadvantage also lies in the increasing resistance of the fungi to known active substances.
  • Formulations which contain the sometimes extremely toxic solid substances such as lead or mercury salts are disadvantageous because of the high toxicity of the substances.
  • lacquer polymers to strengthen the nail structure has been described in the literature (DE 20 2013 009 976 U1). If antifungal substances are incorporated into the lacquer formulation, an antifungal nail lacquer is produced (DE 20 2013 009 988 U1), with the use of formaldehyde being explicitly excluded in the formulation claimed in DE 20 2013 009 988 U1.
  • formaldehyde Due to its high chemical reactivity, formaldehyde has a strong disinfecting effect and is still an important disinfectant in medical cleaning agents today. Chemical resistance of microorganisms to formaldehyde and other aldehydes or aldehyde-releasing substances is not to be expected due to the chemical reactivity and the biocompatibility or the occurrence in the metabolism.
  • Formaldehyde is usually used as an aqueous solution (formalin) or in gaseous form.
  • AT 516 544 B1 describes a preparation for local treatment, which is an aqueous solution containing an aldehyde component, a surfactant and a water-miscible solvent.
  • the special composition ensures deep penetration into the nail and has a particularly good effect against nail fungus.
  • the object is therefore to provide a preparation which is suitable for the local treatment of nail fungus and is easy to handle and which enters the affected nail structure.
  • the pH buffer system thus has a volatile component.
  • the pH of the composition is between 7 and 9 after evaporation of the volatile component.
  • the present invention uses the antimicrobial effect of aldehydes or aldehyde-releasing compounds to combat fungal infestation of the toenails or fingernails. By adding a substance that reduces the surface tension, the penetration depth of an aldehyde-containing aqueous solution into the damaged nail areas is increased to such an extent that the unwanted fungal infestation can be completely eliminated.
  • aldehyde component includes substances that themselves contain aldehyde groups (such as formaldehyde, propionic acid dialdehyde, succinic acid dialdehyde, glutaraldehyde, glyoxal, methylglyoxal) but also chemical compounds that are capable of splitting off aldehydes. These include, for example, acetals such as dimethylformal, 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, 1,1,3,3-tetraethoxypropane, hemiacetals and aminals.
  • aldehyde groups such as formaldehyde, propionic acid dialdehyde, succinic acid dialdehyde, glutaraldehyde, glyoxal, methylglyoxal
  • acetals such as dimethylformal, 2,5-dimethoxytetrahydrofuran, 1,1,3,3-tetraethoxypropane, hemiacetals and aminals
  • the aldehyde component is glutaraldehyde.
  • the term surface tension reducing substance includes substances which reduce the surface tension of the composition compared to this composition without the surface tension reducing substance.
  • substances that reduce surface tension are, in particular, surfactants, but additives to solvents can also be used to reduce surface tension.
  • suitable surfactants are the alkyl sulfates, alkyl sulfonates and alkyl ether sulfates or, for example, the alkyl phosphonates and alkyl phosphates.
  • the chemical group of the tenside should be selected in such a way that the function of the tenside is not deactivated by reaction with the aldehyde component.
  • the surfactant is selected from the group consisting of quaternary ammonium salts and is preferably itself a biocidally active substance.
  • Surfactants are particularly preferably selected from the group of quaternary ammonium salts, for example didecyldimethylammonium chloride or benzyl-Cu-Cis-alkyldimethylammonium chloride, which themselves also have an antimicrobial effect.
  • the treatment solution can penetrate sufficiently deep into the very fine growth channels in the affected nail areas. Due to the high penetration depth, a complete treatment of the affected areas is achieved.
  • the high disinfecting effect of the aldehydes also allows treatment and elimination of fungal spores.
  • the reaction of the aldehydes with the nail keratin results in a superficial sealing of the horn structure and a new infestation is made more difficult by the depot effect.
  • a pH buffer system is a mixture of substances whose pH value (concentration of oxonium ions) changes much less when an acid or a base is added than would be the case in an unbuffered system.
  • Buffer solutions contain a mixture of a weak acid and its conjugate or corresponding base (or the respective salt) or a weak base and its conjugate or corresponding acid.
  • the pH buffer system used in the composition according to the invention is a buffer which adjusts the pH to a maximum of pH 6. This makes the composition storage-stable. The composition therefore has a pH of 6 at most.
  • One of the components of the buffering system is a volatile component.
  • the pH rises to 7 to 9 by evaporation of the volatile component of the buffer system, preferably an acid of the buffer system.
  • the volatile component is therefore preferably an acid, particularly preferably an organic acid.
  • this evaporation occurs, for example, following the local application of the composition to the affected nail.
  • the increase in pH at the application site results in the local pH being shifted in the direction of the optimal pH for the application.
  • glutaraldehyde it is known from the literature that an optimum effect of the antimicrobial effect is observed at a pH value of 7.5-8.5.
  • the pH buffering system is to be understood that the pH of the entire composition is in the ideal stabilizing range for the composition, preferably the pH of the composition is at most 6.
  • the pH After evaporation of the volatile component of the pH buffer system, the pH begins to rise and reaches a maximum of 7 to 9.
  • a buffer system with these properties can easily be determined by the person skilled in the art with knowledge of pKa values and the Henderson-Hasselbalch equation.
  • the buffer system comprises acetic acid/acetate.
  • buffer systems with other moderately strong acids and their corresponding moderately strong bases and mixtures thereof are also possible.
  • formic acid, acetic acid, propionic acid can also be used as the acid and the corresponding salts of these acids or mixtures thereof can be used as the base.
  • a volatile, water-miscible solvent is additionally provided.
  • the volatility of the solvent supports and improves the reach of all affected areas, as high concentrations of disinfectant can be generated locally, inside the nail.
  • solvents are acetone, but also alcohols and polyethylene glycols, it being important to ensure that any acetal/hemiacetal compound that may form can decompose reversibly to form the aldehyde components and the inventive effect of the preparation is therefore not lost.
  • the volatile solvent or solvent mixture can also lower the surface tension.
  • a possible reaction of the solvent with the aldehyde components is only permissible if the reaction is reversible and the aldehyde component can be released again by reverse reaction during use, so that the effect according to the invention occurs.
  • alcohols are used which are also used as biocides, for example 1-propanol, 2-propanol or ethanol.
  • the volatile, water-miscible solvent is an alcohol.
  • Alcohols can achieve an increase in local concentration when using an aldehyde component with a higher boiling point, e.g. glutaraldehyde.
  • suitable alcohols are selected, for example, from the group consisting of 1-propanol, 2-propanol, ethanol or mixtures thereof.
  • volatile (be it as a volatile component of the pH buffer system or as a volatile solvent) based on Directive 2004/42 / EC of the European Parliament and of the Council of April 21, 2004 on the limitation of Emissions of volatile organic compounds are understood to mean that the volatile component of the pH buffer system or the volatile solvent is an organic compound that has an initial boiling point of maximum 250 °C at a standard pressure of 1013 mbar having.
  • the vapor pressure of this compound is preferably at least 0.1 mbar at 20° C. (to be calculated, for example, using the Clausius-Clapeyron equation).
  • composition of the preparation is preferably as follows:
  • the individual values refer to the entire composition.
  • the amount of surface tension reducing agent is preferably between 0.05 and 10% by weight.
  • the surface tension reducing agent is a surfactant, the proportion is preferably 0.05 to 5% by weight, more preferably 0.1 to 3% by weight.
  • the pH buffer system is an acetic acid/acetate buffer with 0.02-0.4% by weight acetic acid and 0.03-0.6% by weight acetate salt, preferably sodium acetate.
  • Colorants, dyes or fragrances are particularly suitable as "other substances". However, these must be compatible with the function of the aldehyde component and the surface tension reducing component.
  • natural or nature-identical fragrances such as citronellal, peppermint oil or lavender oil are used, which also have an antimicrobial effect (ideally 0.1 to 5% by weight).
  • the invention relates to a preparation of the aforementioned type as a medicament.
  • the invention relates to a preparation of the aforementioned type for the treatment of onychomycosis (nail fungus).
  • Topical treatment can be done by applying the preparation to a nail.
  • the invention is based on the knowledge of the combination of up to 4 different active substance groups for the treatment of nail fungus:
  • aldehyde components e.g. Glutaraldehyde, methylglyoxal, etc. serves as the primary mechanism.
  • a substance that reduces surface tension (usually a tenside component) is used to ensure good wetting of the nail and lower surface tension, which is compatible with aldehydes.
  • a volatile solvent e.g. isopropanol (which ideally also has an antimicrobial effect) supports the transport of the aldehyde component to the desired location.
  • a pH buffer system which shifts the pH value in the nail to the range of 8 - 9 through evaporation, improves the optimal effect of the aldehyde component, while increased stability is achieved during storage due to the lower pH value, e.g. pH 5 to 6 .
  • fragrances can also be used which themselves have an antimicrobial effect and thus, in addition to the development of a fresh smell, also support the antifungal function themselves through a germ-killing effect.
  • the treatment solution By lowering the surface tension, the treatment solution penetrates very deeply into the dry nail, resulting in a very thorough treatment.
  • the preparation is then allowed to dry.
  • the alcohol component initially has a germicidal effect, after rapid evaporation an increased concentration of antimicrobial aldehyde, surfactant and fragrance remains.
  • the slow evaporation of the volatile organic acid from the buffer leads to a gradual increase in the pH value, and thus to the formation of the optimal effect of the aldehyde component, which can be e.g. glutaraldehyde.
  • a composition according to the invention contains the antimicrobial agents glutaraldehyde and 2-propanol.
  • the buffer system consists of acetic acid and sodium acetate. 1 to 2 drops of the product are applied to the nail affected by the nail fungus and then allowed to air dry. The evaporation of the acetic acid shifts the pH of the solution into the optimal range of action of the glutaraldehyde.
  • the formula has been used on several people with toenail fungus.
  • the treatment was carried out three times during the first week, then 2 to 3 times a week during the following month and then 1 to 2 times a month. After just a few weeks of treatment, healthy nails were growing back in the treated areas.

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Abstract

Wässrige Zusammensetzung, umfassend eine Aldehydkomponente, ein die Oberflächenspannung herabsetzender Stoff, ein pH-Puffersystem, mit einer flüchtigen Komponente.

Description

ZUBEREITUNG ENTHALTEND EINE ALDEHYDKOMPONENTE ZUR BEHANDLUNG VON ONYCHOMYKOSE
Die Erfindung betrifft eine Zubereitung zur Verwendung in der Behandlung von Onychomykose.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Nach Schätzungen ist bei rund 8-10% der europäischen und amerikanischen Bevölkerung ein Pilzbefall der Zehen- oder Fingernägel (Onychomycosis) zu diagnostizieren. Die Häufigkeit einer Infektion steigt mit dem Alter der betrachteten Personengruppe, ebenso sind gesundheitliche wie berufliche Expositionen für eine erhöhte Infektionsrate mitverantwortlich. Auch Personen, die intensiv Sport betreiben, sind häufig von Nagelpilzinfektionen befallen. Der Befall wird durch verschiedene Spezies hervorgerufen, wobei zu den wichtigen Gruppen die Dermatophyten der Gattung Trichophyton spp. (beispielsweise Trichophyton rubrum, T mentagrophytes) und Epidermophyton floccosum gehören, aber auch Hefepilze (Candida- Spezies) können für einen mikrobiellen Befall der Nagelplatte verantwortlich sein.
Durch die Infektion kommt es zu einer Schwächung und Schädigung der Nagelplatte, was zu optischen und strukturellen Veränderungen führt. So werden gelbliche, weiße Veränderungen des Nagels beobachtet, die bis zum Nagelbett reichen können.
In den meisten Fällen verläuft die Nagelpilzinfektion schmerzfrei, daher wird in vielen Fällen nach mehreren erfolglosen Behandlungsversuchen die Infektion als chronisch akzeptiert. Das veränderte Aussehen der Zehennägel führt jedoch bei vielen Personen zu persönlichen Einschränkungen z.B. bei der Auswahl des Schuhwerks, da die befallenen Zehen nicht gerne sichtbar gezeigt werden. Auch bei Personen, die viel mit undurchlässigen Handschuhen arbeiten müssen (z.B. Reinraumpersonal, Personen in medizinischen Berufen etc.), besteht ein erhöhtes Risiko einer Infektion, ebenso bei Personen, die ein hohes Maß an sportlichen Aktivitäten ausüben.
Behandlungen des Nagelpilzbefalls richten sich nach der Schwere des Befalls (Stärke der Infektion, Anzahl der befallenen Nägel) und können lokal durch Aufträgen entsprechender Wirksubstanzen, durch komplette Entfernung des Nagels oder systemisch durch Verabreichung entsprechender Wirkstoffe z.B. in oraler Form erfolgen.
Grundlegende Prinzipien lokaler Behandlungsmethoden können gemäß Stand der Technik in verschiedene Gruppen unterteilt werden:
Verschiebung der biologischen Lebensbedingungen im Bereich der befallenen Nagelbereiche: Hierzu gehören Methoden, die durch Anwendung von organischen Säuren (z.B. Salizylsäure gemäß US 2011/0160166 Al) eine lokale Verschiebung des pH- Bereiches erreichen und so die Vermehrungsbedingungen für die Nagelpilze so stark verändern, dass ein weiteres Wachstum verhindert oder zumindest verlangsamt wird (US 2014/0142177 Al, WO 2010/019777 Al).
• Einsatz von Desinfektionsmitteln aus der Gruppe der Oxidationsmittel (Peroxide oder halogenhältige Oxidationsmittel, siehe WO 2010/125398 A2).
• Einsatz von Fungizid wirkenden Substanzen: Hierzu gehören Substanzen, die eine hohe Toxizität für Pilze aufweisen (Bifonazol, Clotrimazol, Ciclopirox, Amorolfm oder Metall- Pyrithion gemäß US 2009/0298805 Al oder Formaldehyd gemäß FR 2 805 745 Bl) und beispielsweise wie ein Nagellack aufgetragen werden können.
• Einsatz ätherischer Öle: Lavendelöl, Teebaumöl (US 2006/0251593) und Pflanzenextrakte werden in unterschiedlichen Zubereitungsformen zur Behandlung von Nagelpilzinfektionen vorgeschlagen.
• Behandlungen durch Laser: Laserlicht wird zur lokalen Entfernung der befallenen Bereiche eingesetzt. Durch Temperaturerhöhungen werden die befallenen Bereiche entfernt.
• Pulverförmige Zubereitungen zur lokalen Behandlung.
• In situ Freisetzung von Stickoxiden: Die lokale Behandlung von Pilzinfektionen durch Reaktion von Nitrit-Salzen mit Säuren wird in WO 2011/155887 Al vorgeschlagen.
Bei der Formulierung entsprechender Zubereitungen kommen auch weitere Zusätze, wie z.B. Lösungsmittel, Filmbildner, Verdickungsmittel und Quellmittel (permeation enhancer) zum Einsatz. Die Quellmittel sind dabei Mercaptangruppen enthaltende Substanzen, welche in der Lage sind die Nagelstruktur durch Quellung zu erweichen (US 6,123,690 und US 5,696,164).
Auch der Einsatz von oberflächenaktiven Substanzen wurde nach dem Stand der Technik bereits für die Formulierung von antimykotisch wirkenden Zubereitungen in WO 2010/014070 A2 vorgeschlagen, wobei die dort offenbarte Aufgabe in der Stabilisierung der Lipid-Strukturen enthaltenden Zubereitung liegt. Daher sind auch keine spezifischen Anforderungen an die Tenside gestellt.
Bei der systemischen Behandlung werden orale Antimykotika wie z.B. Griseofulvin, Itraconazol, Terbinafin (WO 2010/010470 A2) oder Fluconazol über einen längeren Zeitraum verabreicht. Diese Behandlungen erfordern lange Zeiträume, da eine Einlagerung der Antimykotika in die Nagelstruktur erfolgen muss, wodurch die Infektion eingedämmt werden kann. Die gesundheitlichen Nebenwirkungen durch diese Langzeit-Medikamentengabe sind beachtlich. Die hohe Zahl der heute in wirtschaftlich hoch entwickelten Ländern nach wie vor vorhandenen Infektionen an Nagelpilzen bestätigt die bisher mangelhafte Eignung und Wirkung der vorgeschlagenen Lösungen, welche eine Vielzahl von Nachteilen aufweisen.
Konzepte zur lokalen Verschiebung des pH-Wertes weisen nur eine geringe zeitliche Beständigkeit auf. Durch die körpereigenen Fähigkeiten zur pH-Wert-Pufferung, Schweiß und Körperreinigung, erfolgt eine Neutralisation des pH-Werts und damit ein Abbruch der Behandlungsaktivität. Ähnliche Probleme tauchen bei der lokalen Anwendung von Oxidationsmitteln auf. Nach dem Zerfall/dem Abbau des Oxidationsmittels verbleibt keine antimykotische Wirkung in den befallenen Bereichen. Dies ist auch bei Wirkprinzipien, welche die Freisetzung von NO-Gasen verwenden, in ähnlicher Weise der Fall.
Lokal weisen fungizid wirkende Substanzen wie Bifonazol, Clotrimazol, Ciclopirox, Amorolfm nur eine beschränkte Wirkung auf. Dies ist vor allem auf zwei systematische Ursachen zurückzuführen: Die Substanzen sind hochmolekulare und in Wasser unlösliche Substanzen. Dadurch sind die Zubereitungen Systeme mit Lösungsvermittlern oder Emulsionen, welche nur schlecht in die verzweigten und tiefliegenden Wachstumsbereiche in befallenen Nägeln eindringen können. Ein wesentlich kritischerer Nachteil liegt auch in der zunehmenden Resistenz der Pilze gegenüber bekannten Wirkstoffen.
Formulierungen, welche die zum Teil äußerst giftigen festen Substanzen wie Blei- oder Quecksilbersalze enthalten, sind aufgrund der hohen Toxizität der Stoffe nachteilig.
Die Verwendung von Lack-Polymeren zur Stärkung der Nagelstruktur wurde in der Literatur beschrieben (DE 20 2013 009 976 Ul). Werden in die Lackformulierung antimykotische Substanzen eingearbeitet, entsteht ein antimykotischer Nagellack (DE 20 2013 009 988 Ul), wobei die Verwendung von Formaldehyd in der in DE 20 2013 009 988 Ul beanspruchten Formulierung explizit ausgeschlossen wird.
Durch seine hohe chemische Reaktivität wirkt Formaldehyd stark desinfizierend und ist auch heute noch ein wichtiges Desinfektionsmittel in medizinischen Reinigungsmitteln. Durch die chemische Reaktivität und die Biokompatibilität, bzw. das Vorkommen im Stoffwechsel sind chemische Resistenzen von Mikroorganismen gegenüber Formaldehyd und anderen Aldehyden bzw. Aldehyde abspaltenden Substanzen nicht zu erwarten. Formaldehyd kommt üblicherweise als wässrige Lösung (Formalin) bzw. gasförmig zum Einsatz.
Die antimikrobielle Wirkung von Formaldehyd ist zwar bekannt, dennoch sind bislang keine optimalen Zubereitungen zur Behandlung von Nagelpilz bekannt. Bekannt ist aus dem Stand der Technik die Anwendung von wässriger Lösung von Formaldehyd als Nagelhärter (US 3,382,151) sowie nahezu wasserfreie antimykotische Lackformulierungen mit Formaldehyd (FR 2 805 745 Bl).
Durch die Fähigkeit von Formaldehyd mit dem Nagelkeratin vernetzende Reaktionen einzugehen, wurde diese Substanz zur Härtung der Nagelstruktur bei brüchigen bzw. mechanisch schwachen Nägeln eingesetzt. US 3,382,151 beschreibt eine Kombination aus Formaldehyd, Knoblauchöl und Tensiden sowie weiteren Pflanzenölen als Rezeptur zur Härtung der Nagel Struktur. Zur Emulgierung der ansonsten unlöslichen Ölkomponenten werden dabei Kokosfettsäureethanolamide vorgeschlagen. Die Aufgabe der stärkeren Durchdringung der Nagelsubstanz wird dabei durch den Tensidzusatz erreicht, ebenso wurde eine durch Formaldehyd bekanntermaßen gegebene aseptische und antimykotische Wirkung als Nebeneffekt genannt. Die in US 3,382,151 genannten Bestandteile vermindern jedoch den erforderlichen Zutritt der Wirkstoffe zu den betroffenen Bereichen bei einer wiederholten Anwendung in nachteiliger Weise.
In AT 516 544 Bl wird eine Zubereitung zur lokalen Behandlung beschrieben, welche eine wässrige Lösung enthaltend eine Aldehydkomponente, ein Tensid und ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel darstellt. Durch die spezielle Zusammensetzung wird ein tiefes Eindringen in den Nagel gewährleistet und eine besonders gute Wirkung gegen den Nagelpilz erzielt.
Die nach dem Stand der Technik üblichen Zubereitungen hinterlassen auf und im befallenen Nagelbereich Rückstände, welche bei einer nachfolgenden wiederholten Anwendung die Wirkung der neuerlich aufgetragenen Wirkstoffe im Zuge einer Anwendung zur Behandlung von Nagelpilz nachteilig behindern.
KURZBESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es stellt sich also die Aufgabe, eine Zubereitung bereitzustellen, die zur lokalen Behandlung von Nagelpilz geeignet und in ihrer Handhabung einfach ist und die in die befallene Nagelstruktur eintritt.
Gelöst wird diese Aufgabe durch eine wässrige Zusammensetzung, umfassend
• eine Aldehydkomponente,
• ein die Oberflächenspannung herabsetzender Stoff,
• ein pH-Puffersystem, mit einer flüchtigen Komponente zur Verwendung in der Behandlung von Onychomykose.
Das pH-Puffersystem weist also eine flüchtige Komponente auf. Bevorzugt beträgt der pH- Wert der Zusammensetzung nach Verdampfen der flüchtigen Komponente zwischen 7 und 9. Die vorliegende Erfindung nützt die antimikrobielle Wirkung von Aldehyden bzw. aldehydfreisetzenden Verbindungen zur Bekämpfung von Pilzbefall der Zehen- oder Fingernägel aus. Durch den Zusatz eines die Oberflächenspannung herabsetzenden Stoffs wird die Eindringtiefe einer aldehydenthaltenden wässrigen Lösung in die geschädigten Nagelbereiche so weit erhöht, dass eine vollständige Beseitigung des unerwünschten Pilzbefalls gelingt.
Unter den Begriff Aldehydkomponente fallen im Sinne der Erfindung Stoffe, die selbst Aldehydgruppen enthalten (wie z.B. Formaldehyd, Propionsäuredialdehyd, Bemsteinsäuredialdehyd, Glutaraldehyd, Glyoxal, Methylglyoxal) aber auch chemische Verbindungen, welche in der Lage sind Aldehyde abzuspalten. Hierzu gehören beispielsweise Acetale wie Dimethylformal, 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran, 1,1,3,3-Tetraethoxy-propan, Halbacetale und Aminale.
In einer besonders bevorzugten Ausführung ist die Aldehydkomponente Glutaraldehyd.
Unter den Begriff Oberflächenspannung herabsetzender Stoff fallen im Sinne der Erfindung Stoffe, welche die Oberflächenspannung der Zusammensetzung im Vergleich zu dieser Zusammensetzung ohne den die Oberflächenspannung herabsetzenden Stoff verringern. Beispiele für Oberflächenspannung herabsetzende Stoffe sind insbesondere Tenside, aber auch Lösungsmittelzusätze können zur Herabsetzung der Oberflächenspannung eingesetzt werden. Als Beispiele für geeignete Tenside sind die Alkylsulfate, Alkyl sulfonate und Alkylethersulfate oder beispielsweise die Alkylphosphonate und Alkylphosphate zu nennen.
Die chemische Gruppe des Tensids soll dabei so ausgewählt sein, dass die Funktion des Tensids nicht durch Reaktion mit der Aldehydkomponente inaktiviert wird. In einer bevorzugten Form ist das Tensid aus der Gruppe der quaternären Ammoniumsalze ausgewählt und vorzugsweise selbst eine als Biozid aktive Substanz.
Besonders bevorzugt sind Tenside aus der Gruppe der quaternären Ammoniumsalze z.B. Didecyldimethylammoniumchlorid oder Benzyl-Cu-Cis-alkyldimethylammoniumchlorid, welche ebenfalls selbst antimikrobielle Wirkung besitzen, ausgewählt.
Durch die verringerte Oberflächenspannung der mit Tensiden modifizierten wässrigen Zusammensetzung kann die Behandlungslösung ausreichend tief in die sehr feinen Wachstumskanäle in den befallenen Nagelbereichen eindringen. Durch die hohe Eindringtiefe wird eine vollständige Behandlung der befallenen Bereiche erreicht. Die hohe Desinfektionswirkung der Aldehyde ermöglicht auch eine Behandlung und Beseitigung von Pilzsporen. Durch die Reaktion der Aldehyde mit dem Nagelkeratin wird eine oberflächliche Versiegelung der Hornstruktur erreicht und ein neuerlicher Befall wird durch die Depotwirkung erschwert.
Grundsätzlich ist ein pH-Puffersystem ein Stoffgemisch, dessen pH-Wert (Konzentration der Oxoniumionen) sich bei Zugabe einer Säure oder einer Base wesentlich weniger stark ändert, als dies in einem ungepufferten System der Fall wäre. Pufferlösungen enthalten eine Mischung aus einer schwachen Säure und ihrer konjugierten bzw. korrespondierenden Base (bzw. des jeweiligen Salzes) oder einer schwachen Base und ihrer konjugierten bzw. korrespondierenden Säure.
Beim in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendeten pH-Puffersystem handelt es sich um einen Puffer, welcher den pH-Wert auf maximal pH 6 einstellt. Dadurch wird die Zusammensetzung lagerstabil gemacht. Die Zusammensetzung weist also einen pH-Wert von maximal 6 auf.
Einer der Bestandteile des Puffer systems, und zwar eine nichtwässrige Komponente, ist eine flüchtige Komponente. Durch Verdampfung der flüchtigen Komponente des Puffer systems, vorzugweise einer Säure des Puffersystems, steigt der pH auf 7 bis 9 an. Bevorzugt handelt es sich bei der flüchtigen Komponente also um eine Säure, besonders bevorzugt um eine organische Säure. Diese Verdampfung geschieht in der Praxis z.B. im Anschluss an die lokale Auftragung der Zusammensetzung auf den betroffenen Nagel. Das Ansteigen des pH-Werts am Ort der Anwendung führt dazu, dass der lokale pH-Wert in die Richtung des für die Anwendung optimalen pH-Wertes verschoben wird. Bei Glutardaldehyd ist aus der Literatur bekannt, dass ein Wirkungsoptimum der antimikrobiellen Wirkung bei einem pH-Wert von 7.5 - 8.5 beobachtet wird.
Grundsätzlich gibt es verschiedene Systeme, um ein pH-Puffersystem mit einer flüchtigen Komponente, wobei der pH-Wert nach Verdampfen der flüchtigen Komponente zwischen 7 und 9 beträgt, bereitzustellen. Zunächst ist das pH-Puffersystem so zu verstehen, dass der pH- Wert der gesamten Zusammensetzung im idealen stabilisierenden Bereich für die Zusammensetzung ist, vorzugsweise beträgt der pH der Zusammensetzung maximal 6.
Nach Verdampfen der flüchtigen Komponente des pH Puffersystems beginnt der pH zu steigen und erreicht ein Maximum von 7 bis 9. Ein Puffersystem mit diesen Eigenschaften ist für den Fachmann unter Kenntnis von pKs-Werten und der Henderson-Hasselbalch-Gleichung einfach ermittelbar. In einer bevorzugten Ausführungsvariante ist vorgesehen, dass das Puffersystem Essigsäure / Acetat umfasst.
Es sind aber auch Puffersysteme mit anderen mittelstarken Säuren und ihrer korrespondierenden mittelstarken Basen sowie Mischungen daraus möglich. Beispielsweise kann als Säure auch Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und als Base die korrespondierenden Salze dieser Säuren oder Mischungen daraus verwendet werden.
In einer Ausführungsvariante ist zusätzlich ein flüchtiges, mit Wasser mischbares Lösungsmittel vorgesehen.
Die Flüchtigkeit des Lösungsmittels unterstützt und verbessert das Erreichen sämtlicher befallener Bereiche, da vor Ort, im Nagelinneren, hohe Konzentrationen an Desinfektionsmittel erzeugt werden können.
Als Beispiele für Lösungsmittel sind Aceton, aber auch Alkohole, Polyethylengylcole zu nennen, wobei darauf zu achten ist, dass eine gegebenenfalls entstehende Acetal -/Halb acetal - Verbindung wieder reversibel zu den Aldehydkomponenten zerfallen kann und somit die erfindungsgemäße Wirkung der Zubereitung nicht verloren geht. Das flüchtige Lösungsmittel oder Lösungsmittel-Gemisch kann ebenfalls die Oberflächenspannung herabsetzen. Eine mögliche Reaktion des Lösungsmittels mit den Aldehydkomponenten ist nur dann zulässig, wenn die Reaktion reversibel ist und die Wiederfreisetzung der Aldehydkomponente durch Rückreaktion während der Anwendung möglich ist, sodass die erfindungsgemäße Wirkung eintritt. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Alkohole verwendet, die ebenfalls als Biozide Verwendung finden, z.B. 1-Propanol, 2-Propanol oder Ethanol.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante ist vorgesehen, dass das flüchtige, mit Wasser mischbare Lösungsmittel ein Alkohol ist. Alkohole können bei Verwendung einer Aldehydkomponente mit höherem Siedepunkt, z.B. Glutaraldehyd, eine Erhöhung der lokalen Konzentration erzielen. Auch in diesem Fall sind geeignete Alkohole z.B. ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1 -Propanol, 2-Propanol, Ethanol oder Mischungen daraus.
Im Sinne der Erfindung wird der Begriff „flüchtig“ (sei es als flüchtige Komponente des pH- Puffersystems oder als flüchtiges Lösungsmittel) in Anlehnung an die Richtlinie 2004/42/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 21. April 2004 über die Begrenzung der Emissionen flüchtiger organischer Verbindungen so verstanden, dass die flüchtige Komponente des pH-Puffersystems oder das flüchtige Lösungsmittel eine organische Verbindung darstellt, die einen Anfangssiedepunkt von maximal 250 °C bei einem Standarddruck von 1013 mbar aufweist. Bevorzugt beträgt der Dampfdruck dieser Verbindung mindestens 0, 1 mbar bei 20 °C (zu berechnen z.B. gemäß der Clausius-Clapeyron-Gleichung).
Die konkrete Zusammensetzung der Zubereitung ist vorzugsweise wie folgt:
• 0,1 bis 30 Gew.%, vorzugweise 0,5 - 15 Gew.%, besonders bevorzugt zwischen 1 - 5 Gew. % Aldehydkomponente,
• 0,05 bis 10 Gew. %, vorzugweise 0,05 - 5 Gew.%, bevorzugt zwischen 0,1 und 3 Gew.% Oberflächenspannung herabsetzender Stoff,
• 5 bis 80 Gew.%, vorzugsweise 10 bis 45 Gew.% flüchtiges Lösungsmittel,
• 0,05 - 1 % Gew.%, vorzugweise 0,1 - 0,5 Gew.% pH-Puffersystem,
• 0 bis 5 Gew.% sonstige Stoffe,
• Rest auf 100 Gew.% Wasser.
Die einzelnen Werte beziehen sich auf die gesamte Zusammensetzung.
Die Menge an Oberflächenspannung herabsetzender Stoff beträgt bevorzugt zwischen 0,05 und 10 Gew.%. Wenn der oberflächenspannungsherabsetzende Stoff ein Tensid ist, ist der Anteil bevorzugt 0,05 bis 5 Gew.%, besonders bevorzugt 0,1 und 3 Gew.%.
In einer bevorzugten Ausführungsvariante handelt es ich beim pH-Puffersystem um einen Essigsäure/ Acetat-Puffer mit 0,02 - 0,4 Gew.% Essigsäure und 0,03 - 0,6 Gew.% Acetatsalz, vorzugsweise Natriumacetat.
Als „sonstige Stoffe“ kommen insbesondere Farbmittel, Farbstoffe oder Duftstoffe in Frage. Diese müssen allerdings mit der Funktion der Aldehydkomponente und der die Oberflächenspannung herabsetzenden Komponente kompatibel sein. In einer besonders bevorzugten Form werden natürliche oder naturidente Duftstoffe wie Citronellal, Pfefferminzöl oder Lavendelöl eingesetzt, welche ebenfalls antimikrobielle Wirkung aufweisen (idealerweise 0,1 bis 5 Gew.%).
In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine Zubereitung der vorgenannten Art als Arzneimittel.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine Zubereitung der vorgenannten Art zur Behandlung von Onychomykose (Nagelpilz).
Bevorzugt handelt es sich um eine topische Behandlung von Nägeln (Fingernagel, Zehennagel).
Die topische Behandlung kann durch Aufträgen der Zubereitung auf einen Nagel geschehen. DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis der Kombination von bis zu 4 unterschiedlichen Wirk- Substanzgruppen zur Behandlung von Nagelpilz:
1. Die antymikotische Wirkung von Aldehydkomponenten z.B . Glutaraldehyd, Methylglyoxal etc. dient als Primärmechanismus.
2. Ein die Oberflächenspannung herabsetzender Stoff (meist eine Tensidkomponente) dient der guten Benetzung des Nagels und der Absenkung der Oberflächenspannung, welche mit den Aldehyden kompatibel ist.
3. Ein flüchtiges Lösungsmittel z.B. Isopropanol (welche idealerweise ebenfalls antimikrobielle Wirkung aufweisen) unterstützt den Transport der Aldehydkomponente an den gewünschten Ort.
4. Ein pH-Puffersystem, welches durch Verdunstung den pH Wert im Nagel in den Bereich von 8 - 9 verschiebt, verbessert das Wirkungsoptimum der Aldehydkomponente, während in der Lagerung eine erhöhte Stabilität durch den tieferen pH-Wert z.B. pH 5 bis 6 erreicht wird.
Ergänzend können noch Duftstoffe eingesetzt werden, welche selbst antimikrobielle Wirkung aufweisen und damit neben der Entwicklung eines frischen Geruchs auch selbst durch keimabtötende Wirkung die antimykotische Funktion unterstützen.
Durch die Absenkung der Oberflächenspannung dringt die Behandlungslösung sehr tief in den trockenen Nagel ein, wodurch eine sehr gründliche Behandlung erfolgt. Anschließend lässt man die Zubereitung trocknen. Durch die Alkoholkomponente wird zuerst eine keimtötende Wirkung erzielt, nach der raschen Verdunstung verbleibt eine erhöhte Konzentration an antimikrobiell wirkendem Aldehyd, Tensid und Duftstoff. Zusätzlich führt die langsame Verdunstung der flüchtigen organischen Säure aus dem Puffer zu einer schrittweisen Anhebung des pH Wertes, und damit zur Bildung des Wirkungsoptimums der Aldehydkomponente, welche z.B. Glutaraldehyd sein kann.
Die Wirkung entsteht aus mehreren Prinzipien:
• Unterstützende rasche Wirkung durch die Alkoholkomponente
• Absenkung der Oberflächenspannung durch das Tensid dadurch tiefes Eindringen
• Erhöhung der Wirkkonzentration von Tensid (kationisches Desinfektionsmittel) und der Aldehydkomponente (Z.B. Glutaraldehyd) durch Verdampfung des Alkohols
• Verdampfung der Wirkstoffe (Alkohol und Aldehyd) führt auch zur Gasphasenwirkung
• Reaktion mit Nagelstruktur führt zur Depotbildung
• Durch die Verdampfung der Säure aus dem Puffer beginnt ein langsamer Anstieg des pH-Wertes zum leicht alkalischen Wirkungsoptimum der Aldehydkomponenten (z.B. pH 7.5 - 8.5 bei Glutaraldehyd) • Keine Resistenzbildung möglich
• Keine Bildung von Polymer/Lackschichten (vgl. Loceryl)
• Auch andere Aldehyde (evt. Glyoxal, Methylglyoxal) sind geeignet.
Anwendungsb ei spi el
Ein Beispiel für eine erfindungsgemäße Ausführung der Rezeptur ist im Folgenden dargestellt:
Figure imgf000011_0001
1 zugesetzt als 25 Gew.% wässrige Lösung, Anteil dieser Lösung 4,57 Gew.%
2 zugesetzt als Reinstoff
3 zugesetzt als Reinstoff
4 zugesetzt als Reinstoff
5 zugesetzt als 96 Gew.% wässrige Lösung, Anteil dieser Lösung 0,06 Gew.%
In einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung sind die antimikrobiellen Wirkstoffe Glutaraldehyd und 2-Propanol enthalten. Das Puffersystem besteht aus Essigsäure und Natriumacetat. Bei der Anwendung werden auf den vom Nagelpilz befallenen Nagel 1 bis 2 Tropfen des Produkts aufgebracht und anschließend an der Luft getrocknet. Durch die Verdampfung der Essigsäure verschiebt sich der pH-Wert der Lösung in den optimalen Wirkungsbereich des Glutaraldehyds.
Die Rezeptur wurde bei mehreren Personen mit Nagelpilz angewendet. Dabei wurde die Behandlung während der ersten Woche dreimal durchgeführt, dann während des folgenden Monats 2 bis 3 mal pro Woche und anschließend 1 - 2 mal pro Monat fortgesetzt. Bereits nach wenigen Wochen der Behandlung zeigte sich bei den Personen das Nachwachsen des gesunden Nagels an den behandelten Stellen.

Claims

ANSPRÜCHE
1. Wässrige Zusammensetzung, umfassend
• eine Aldehydkomponente,
• ein die Oberflächenspannung herabsetzender Stoff, und
• ein pH-Puffersystem, mit einer flüchtigen Komponente zur Verwendung in der Behandlung von Onychomykose.
2. Wässrige Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die flüchtige Komponente eine Säure ist.
3. Wässrige Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das pH Puffersystem eine derarte Zusammensetzung aufweist, dass der pH-Wert in der wässrigen Zusammensetzung nach Verdampfen der flüchtigen Komponente zwischen 7 und 9 beträgt.
4. Wässrige Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Aldehydkomponente eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe Formaldehyd, Glyoxal, Propionsäuredialdehyd, Bernsteinsäuredialdehyd, Glutaraldehyd, Methylglyoxal oder einer Mischung daraus ausgewählt ist oder ein Acetal, Halbacetal oder Aminal eines der zuvor genannten Aldehyde ist.
5. Wässrige Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der die Oberflächenspannung herabsetzende Stoff ein Tensid ist, der vorzugsweise aus der Gruppe der Alkylsulfate, Alkyl sulfonate, Alkyl ethersulfate, Alkylphosphonate, Alkylphosphate oder quaternären Ammoniumsalze ausgewählt ist.
6. Wässrige Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen pH-Wert von maximal pH 6.
7. Wässrige Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Puffersystem Essigsäure / Acetat umfasst.
8. Wässrige Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, zusätzlich gekennzeichnet durch ein flüchtiges, mit Wasser mischbares Lösungsmittel.
9. Wässrige Zusammensetzung zur Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ein Alkohol ist, vorzugsweise ausgewählt als der Gruppe 1 -Propanol, 2-Propanol, Ethanol oder Mischungen daraus.
10. Wässrige Zusammensetzung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 8 oder 9, gekennzeichnet durch
• 0,1 bis 30 Gew.%, vorzugweise 0.5 - 15 Gew.%, besonders bevorzugt zwischen 1 - 5 Gew. % Aldehydkomponente, • 0,05 bis 10 Gew. %, vorzugweise 0.05 - 5 Gew.%, bevorzugt zwischen 0,1 und 3 Gew.%
Oberflächenspannung herabsetzender Stoff,
• 5 bis 80 Gew.%, vorzugsweise 10 bis 45 Gew.% flüchtiges Lösungsmittel,
• 0,05 - 1 % Gew.%, vorzugweise 0,1 - 0,5 Gew.% pH-Puffersystem,
• 0 bis 5 Gew.% sonstige Stoffe, • Rest auf 100 Gew.% Wasser.
11. Zubereitung zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Behandlung eine topische Behandlung von Nägeln umfasst.
12. Zubereitung zur Verwendung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die topische Behandlung das mehrfache Aufträgen der Zubereitung umfasst.
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