WO2022089400A1 - 靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途 - Google Patents

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WO2022089400A1
WO2022089400A1 PCT/CN2021/126315 CN2021126315W WO2022089400A1 WO 2022089400 A1 WO2022089400 A1 WO 2022089400A1 CN 2021126315 W CN2021126315 W CN 2021126315W WO 2022089400 A1 WO2022089400 A1 WO 2022089400A1
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bruton
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舒永志
罗冯军
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上海美志医药科技有限公司
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and particularly relates to a compound targeting Btk degraded and its anti-tumor use.
  • Btk (Bruton's tyrosine kinase), Bruton's tyrosine kinase, is a member of the non-receptor tyrosine kinase Tec family and is an essential gene for cell differentiation and proliferation. ) and in plasmacytoma. Btk is a key component of the B-cell receptor (BCR) signaling pathway and is a good target for targeted therapy of diseases such as B-cell lymphoma.
  • BCR B-cell receptor
  • Btk is a key regulator of B cell development, activation, signaling, and survival, and is involved in the regulation of angiogenesis, cell proliferation and apoptosis, and cell motility.
  • Btk is also involved in many other hematopoietic cell signaling pathways, for example, in the signaling pathway mediated by Toll-like receptors and cytokine receptors in macrophages, and in the signaling of IgE receptors in mast cells.
  • non-Hodgkin's lymphoma NHL
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • B-cell lymphoma B-cell lymphoma
  • autoimmune diseases rheumatoid arthritis, psoriasis, etc.
  • the object of the present invention is to provide a compound for inhibiting and degrading Btk with good permeability and good permeability, and its application.
  • composition in a second aspect of the present invention, contains the compound described in the first aspect, its isomer, prodrug, pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutically acceptable salt acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition further comprises another one or more antitumor agents.
  • the pharmaceutical composition is used to inhibit the activity of Bruton's tyrosine kinase (Btk) or reduce the level of Bruton's tyrosine protein kinase (Btk).
  • the pharmaceutical composition is used to treat diseases related to Bruton's tyrosine kinase (Btk) activity or expression.
  • Btk Bruton's tyrosine kinase
  • the third aspect of the present invention provides a use of the compound as described in the first aspect of the present invention for:
  • the diseases include tumors, autoimmune diseases; preferably, the tumors include non-Hodgkin's lymphoma (NHL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), B-cell lymphoma, etc.;
  • the autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, psoriasis and the like.
  • the terms “comprising”, “comprising” or “including” mean that the various ingredients can be used together in the mixture or composition of the present invention.
  • the terms “consisting essentially of” and “consisting of” are encompassed by the term “comprising”.
  • the term "pharmaceutically acceptable” ingredients refers to substances that are suitable for use in humans and/or animals without excessive adverse side effects (such as toxicity, irritation and allergy), ie, have a reasonable benefit/risk ratio.
  • the term "effective amount" refers to an amount of a therapeutic agent that treats, alleviates or prevents a target disease or condition, or an amount that exhibits a detectable therapeutic or prophylactic effect.
  • the precise effective amount for a subject depends on the size and health of the subject, the nature and extent of the disorder, and the therapeutic agent and/or combination of therapeutic agents selected for administration. Therefore, it is useless to prespecify the exact effective amount. However, for a given situation, routine experimentation can be used to determine the effective amount, as is the judgment of the clinician.
  • each chiral carbon atom can optionally be in the R configuration or the S configuration, or a mixture of the R and S configurations.
  • the term "compounds of the present invention” refers to each of the compounds set forth herein.
  • the term also includes the various crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates of each compound.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the present invention with an acid or base suitable for use as a medicament.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic and organic salts.
  • a preferred class of salts are the salts of the compounds of the present invention with acids.
  • Acids suitable for forming salts include, but are not limited to, inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydrofluoric, sulfuric, nitric, phosphoric, formic, acetic, propionic, oxalic, malonic, succinic, fumaric, Maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, benzenemethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and other organic acids; and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, hydrofluoric, sulfuric, nitric, phosphoric, formic, acetic, propionic, oxalic, malonic, succinic, fumaric, Maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, benzene
  • the present invention relates to the following compounds or their pharmaceutically acceptable salts or their deuterated compounds:
  • the present invention has carried out a lot of optimization and screening on the structure of compounds that inhibit and degrade Btk.
  • the results show that the above compounds, compared with other compounds, have excellent permeability, low efflux ratio Good druggability; and showed significant inhibitory effect on ibrutinib-resistant tumor cells, with stronger anti-tumor activity; and achieved unexpected technical effects.
  • the compounds of the present invention may form pharmaceutically acceptable salts with inorganic acids, organic acids or bases.
  • Described inorganic acid includes but not limited to hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, perchloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid etc.
  • Described organic acid includes but not limited to methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzene Sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, fumaric acid, oxalic acid, acetic acid, maleic acid, ascorbic acid, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, glycolic acid, succinic acid and propionic acid, etc.
  • the bases include but are not limited to inorganic acids salts and amines.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to those salts which, according to medical judgment, are suitable for use in contact with human and mammalian tissues without undue toxicity, irritation, allergic response, and the like. Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art.
  • the present invention also encompasses pharmaceutical compositions containing prodrugs of the respective compounds.
  • Prodrugs include compounds in which the precursor molecule is covalently bound to the free carboxyl group of the compounds of the present invention through a carbonate bond, carbamate bond, amide bond, alkyl ester bond, phosphate bond, phosphoramidate bond, on hydroxyl, amino or amine groups.
  • the compounds of the present invention can be used for one or more of the following purposes:
  • the diseases include tumors, autoimmune diseases; preferably, the tumors include non-Hodgkin's lymphoma (NHL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), B-cell lymphoma, etc.;
  • the autoimmune diseases include rheumatoid arthritis, psoriasis and the like.
  • the compounds of the present invention can be used to prepare a pharmaceutical composition comprising: (i) an effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (ii) a pharmaceutically acceptable carrier .
  • the effective amount refers to a therapeutically effective amount or an inhibitory effective amount.
  • the compounds of the present invention can also be used in methods of inhibiting or degrading Bruton's tyrosine kinase (Btk), either non-therapeutic or therapeutic in vitro.
  • Btk Bruton's tyrosine kinase
  • the inhibitory effective amount of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof when administered to the inhibited object, is 0.001-500 nmol/L, preferably 0.01-200 nmol/L L.
  • the present invention also provides a method for treating a disease associated with Bruton's tyrosine kinase (Btk) activity or expression level, the method comprising: administering to a subject a therapeutically effective amount of the compound of the present invention, Or the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient.
  • Btk Bruton's tyrosine kinase
  • compositions and methods of administration are provided.
  • the compounds of the present invention have excellent inhibitory activity against Bruton's tyrosine kinase (Btk), the compounds of the present invention and various crystalline forms, pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts, hydrates or solvates thereof , and the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as the main active ingredient can be used for the treatment, prevention and alleviation of diseases related to the activity or expression of Btk.
  • the compounds of the present invention can be used to treat diseases including tumors and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmacologically acceptable excipient or carrier within a safe and effective amount.
  • the "safe and effective amount” refers to: the amount of the compound is sufficient to significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg of the compound of the present invention per dose, more preferably 5-500 mg of the compound of the present invention per dose.
  • the "one dose” is a capsule or tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to one or more compatible solid or liquid filler or gel substances which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and sufficiently low toxicity. "Compatibility” as used herein means that the components of the composition can be admixed with the compounds of the present invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compounds.
  • Examples of pharmaceutically acceptable carrier moieties include cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid) , magnesium stearate), calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerol, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as ), wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), colorants, flavors, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • cellulose and its derivatives such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.
  • gelatin such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium ethyl cellulose, cellulose acetate, etc.
  • the mode of administration of the compounds or pharmaceutical compositions of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include (but are not limited to): oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration .
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or with (a) fillers or solubilizers, for example, starch , lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders such as hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; (c) humectants such as , glycerol; (d) disintegrants, such as agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) slow solvents, such as paraffin; (f) absorption Accelerators, eg, quaternary amine compounds; (g) wetting agents, eg, cetyl alcohol and g
  • Solid dosage forms such as tablets, dragees, capsules, pills and granules can be prepared using coatings and shell materials, such as enteric coatings and other materials well known in the art. They may contain opacifying agents, and the release of the active compound or compounds in such compositions may be in a certain part of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric substances and waxes. If desired, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or tinctures.
  • liquid dosage forms may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or mixtures of these substances, and the like.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylform
  • compositions can also contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and perfuming agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring and perfuming agents.
  • Suspensions in addition to the active compounds, may contain suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these substances and the like.
  • suspending agents such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar, or mixtures of these substances and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise physiologically acceptable sterile aqueous or anhydrous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, and sterile powders for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for topical administration of the compounds of this invention include ointments, powders, patches, sprays and inhalants.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or propellants that may be required if necessary.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds.
  • a safe and effective amount of the compound of the present invention is suitable for mammals (such as human beings) in need of treatment, and the dose is the effective dose considered pharmaceutically, for a 60kg body weight, the daily dose is
  • the administration dose is usually 1 to 2000 mg, preferably 5 to 500 mg.
  • the specific dosage should also take into account the route of administration, the patient's health and other factors, which are all within the skill of the skilled physician.
  • the compounds of the present invention have good permeability, are non-p-glycoprotein transport substrates, have no efflux, have good druggability, and achieve unexpected and excellent technical effects.
  • the compounds of the present invention can degrade Btk activity at very low concentrations.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for treating diseases related to Btk enzyme activity.
  • the compounds of the present invention not only have significant degrading activity on wild-type BTK, but also the BTK-C481S mutant protein has excellent degrading activity.
  • the resistance value of the formed continuous monolayer film is greater than 100 ⁇ cm 2 , and the transport experiment is carried out within 3-5 days.
  • VA the volume in the receiving chamber
  • area is the surface area of the membrane
  • time is the total transit time in seconds.
  • Drug molecules from the apical side (AP side) of the Caco-2 monolayer across the monolayer or via the intercellular space to the basal side (BL side) are A to B, and vice versa, B to A, efflux ratio: Papp(B-A )/Papp(A-B).
  • the experimental results show that the present invention has good permeability, non-p-glycoprotein transport substrate, no efflux phenomenon, and good druggability.
  • the Jeko-1 cell line was cultured in an RPMI-1640 medium containing 20% fetal bovine serum at 37° C., 5% CO 2 , and a saturated humidity incubator. After the cells grew to the logarithmic growth phase, 5 ⁇ 10 6 cells per well were inoculated into a 6-well culture plate, and the DMSO control group and the compound test group were set.
  • the TMD8 (BTK-C481S) mutant cell line was cultured in an RPMI-1640 medium containing 20% fetal bovine serum at 37° C., 5% CO 2 , and a saturated humidity incubator. After the cells grew to the logarithmic growth phase, 5 ⁇ 10 6 cells per well were inoculated into a 6-well culture plate, and the DMSO control group and the compound test group were set.
  • TMD8 human lymphoma cells
  • RPMI-1640 complete medium containing 10% fetal bovine serum and 1% penicillin-streptomycin at 37°C, 5% Incubator culture under CO 2 and saturated humidity conditions.
  • TMD8 BTK-C481S mutant cells in logarithmic growth phase, after centrifugation, add an appropriate amount of complete medium to obtain a single cell suspension, count the cells with a hemocytometer, and prepare 1.5 ⁇ 10 5 cells/cell mL of cell suspension was inoculated into a 96-well culture plate with 100 ⁇ L of cell suspension per well, and placed in a CO 2 cell incubator for 24 h.
  • CCK-8 detection 72h after administration, add 10% CCK-8 solution to each well, place in a CO2 cell incubator, and incubate for 1-4h. The absorbance of each well was measured at 450 nm using a microplate reader.
  • OCI-LY10 cells were cultured in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum FBS. Cells were cultured at 37°C in a 5% CO2 incubator.
  • Cell inoculation method to establish tumor SCID mouse subcutaneous transplantation model collect tumor cells in logarithmic growth phase, resuspend in RPMI-1640 medium after counting, add Matrigel at 1:1, adjust the concentration of cell suspension to 4 ⁇ 10 7 cells cells/ml. Tumor cells were inoculated subcutaneously on the right back of SCID mice with a 1 ml syringe, 4 ⁇ 10 6 cells/0.1 ml/mouse.
  • mice with too large, too small or irregular tumor shapes were eliminated, and tumor-bearing mice with a tumor volume of 101.34 to 209.86 mm 3 were selected, and the animals were grouped by random block method, and they were modeled respectively.
  • the calculation formula is as follows:
  • Tumor inhibition rate [1-(tumor volume on Day14-tumor volume on Day0 administration)/tumor volume on Day0 administration]*100%

Abstract

本发明提供了靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途，具体地，本发明制备并筛选了一系列的化合物，并验证了这些化合物对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)抑制和降解活性，最终发现了具备良好成药性的化合物，可以用于治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。

Description

靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途 技术领域
本发明属于医药领域，具体地涉及靶向降解Btk的化合物及其抗肿瘤用途。
背景技术
Btk(Bruton's tyrosine kinase)即布鲁顿酪氨酸蛋白激酶，是非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员,为细胞分化和增殖所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。Btk为B细胞受体(BCR)信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的很好靶点。
Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。除此之外，Btk还参与到许多其他造血细胞信号途径，例如，参与巨噬细胞中Toll样受体和细胞因子受体介导的信号通路，参与肥大细胞中IgE受体的信号传导等。
近年来研究显示，Btk信号通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特别是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤及自身免疫疾病(类风湿性关节炎、银屑病等)临床治疗研究中的新热点。
因此，本领域技术人员致力于开发能够有效抑制、降解Btk的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种渗透性好具有良好渗透性的抑制、降解Btk的化合物，及其应用。
在本发明的第一方面，提供了一种如下化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其氘代化合物：
Figure PCTCN2021126315-appb-000001
Figure PCTCN2021126315-appb-000002
本发明的第二方面，提供一种药物组合物及其施用方式，所述的组合物含有第一方面所述的化合物、其异构体、前药、药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物，还包含另外一种或多种抗肿瘤剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的活性或降低布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的水平。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物的用途，用于：
(a)制备治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)靶向抑制剂或降解剂；
(c)体外非治疗性地抑制或降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
(e)治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述的疾病包括肿瘤、自身免疫疾病；优选地，所述肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤等；所述自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、银屑病等。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，制备并筛选了一系列的化合物，并验证了这些化合物对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)抑制和降解活性。虽然这些化合物均表现出了对Btk抑制和降解活性，但是研究中发现不同化合物的活性差异较大，并且针对各化合物的透膜性检测意外发现了渗透性极好的化合物，与其它类似化合物相比取得 了预料不到的优异技术效果，因而具备良好的成药性。可以用于治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病如肿瘤。在此基础上完成了本发明。
术语
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和***反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指本文所示的各化合物。该术语还包括各化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
化合物及其药学上可接受的盐
本发明涉及以下化合物或其药学上可接受的盐或其氘代化合物：
Figure PCTCN2021126315-appb-000003
Figure PCTCN2021126315-appb-000004
本发明通过大量研究，对抑制并降解Btk的化合物结构进行了大量的优化和筛选，结果表明上述化合物，相较于其它化合物，表现出了及其优异的渗透性，外排比值较低，具备良好的成药性；而且对依鲁替尼耐药的肿瘤细胞表现出了显著地抑制作用，具有更强的抗肿瘤活性；取得了预料不到的技术效果。
本发明的化合物包可以与无机酸、有机酸或碱形成药学上可接受的盐。所述的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸等；所述的有机酸包括但不限于甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸等；所述的碱包括但不限于无机盐和胺类。
术语药学上可接受的盐指根据医学判断适用于接触人和哺乳动物的组织而无过度毒性、刺激、过敏反应等的那些盐。药学上可接受的盐为本领域公知的。
本发明还涵盖含有各化合物的前体药物的药物组合物。前体药物包括这样的化合物，其中前体分子通过碳酸酯键、氨基甲酸酯键、酰胺键、烷基酯键、磷酸酯键、氨基磷酸酯键共价结合到本发明化合物的游离羧基、羟基、氨基或胺基上。
应用
本发明的化合物可用于以下的一种或多种用途：
(a)制备治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病的药物；
(b)制备布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)靶向抑制剂或降解剂；
(c)体外非治疗性地抑制或降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的活性；
(d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
(e)治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。
在另一优选例中，所述的疾病包括肿瘤、自身免疫疾病；优选地，所述肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤等；所述自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、银屑病等。
本发明的化合物可用于制备一种药物组合物，所述的药物组合物包括：(i)有 效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐；和(ii)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的有效量是指治疗有效量或抑制有效量。
本发明化合物还可以用于抑制或降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的方法，所述的抑制是体外非治疗性的抑制也可以是治疗性的抑制。
在另一优选例中，当对抑制对象施用抑制有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐时，所述的抑制有效量为0.001-500nmol/L，较佳地为0.01-200nmol/L。
特别地，本发明还提供了一种治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病的方法，所述方法包括：对治疗对象施用治疗有效量的本发明化合物，或所述含有本发明化合物作为有效成分的药物组合物。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由与Btk活性或表达量相关的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗包括肿瘤等的疾病。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure PCTCN2021126315-appb-000005
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增溶剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.本发明的化合物渗透性较好，表现为非p-糖蛋白转运底物，无外排现象，具备良好的成药性，取得了预料不到的优异技术效果。
2.本发明的化合物在极低浓度下即可降解Btk的活性。
3.本发明提供了一类治疗与Btk酶活性相关疾病的药物组合物。
4.本发明的化合物不仅对野生型BTK具有显著的降解活性，而且BTK-C481S突变蛋白也表现出了优异的降解活性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。本发明中涉及的生物材料(如细胞株和抗体)，均可通过商业渠道购买获得。
实施例1 化合物1的合成
Figure PCTCN2021126315-appb-000006
Figure PCTCN2021126315-appb-000007
1、化合物1-2的合成
将化合物1-1(3.0g，10mmol)、N-Boc-4-羟基哌啶(2.4g，12mmol)和三苯基膦(3.9g，15mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.0g，15mmol)，氮气氛围下室温反应16小时。反应液加入适量乙酸乙酯稀释后用饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱)后得到棕红色泡沫状产物3.0g，收率78％。
LC-MS：487.4(M+H) +
2、化合物1-3的合成
将化合物1-2(3.0g，6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(3mL)，室温反应24小时。将反应液浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱)后得到白色泡沫状产物2.2g，收率93％。
LC-MS：387.3(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.31-7.04(m,5H),4.98(prs,1H),3.40-3.33(m,2H),3.13-2.99(m,2H),2.36-2.18(m,2H),2.13-1.96(m,2H).
3、化合物1-5的合成
将化合物1-4(50.0g，148mmol)和氯化铵(39.3g，742mmol)溶于二氯甲烷(700mL)中，加入N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(68.0g，180mmol)和三乙胺(100mL，0.75mmol)，此反应常温反应16小时。反应液依次用稀盐酸以及饱和食盐水溶液洗涤，有机相浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝80:1洗脱)后得到白色固体产物21.4g，收率43％。
LC-MS：359.2(M+Na) +
4、化合物1-6的合成
将化合物1-5(21.4g，64mmol)溶于甲醇(500mL)中，加入10％钯碳(湿重3.0g)，氢气氛围下室温反应24小时。反应液过滤，浓缩蒸干，得到淡黄色油状产物11.7g，收率91％。
LC-MS：203.1(M+H) +
5、化合物1-8的合成
将化合物1-7(10.8g，100mmol)和1,5-二溴戊烷(22.8g，100mmol)溶于四氢呋喃溶液(500mL)中，分批次加入氢氧化钠(12.0g，300mmol)，回流反应16小时。再向体系中加入乙二醇(12.4g，200mmol)和氢氧化钠(12.0g，300mmol)，回流反应16小时。反应液冷却，缓缓倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1洗脱)后得到淡黄色油状液体产物5g，收率21％。
LC-MS：239.4(M+H) +
6、化合物1-9的合成
将化合物1-8(4g，16.8mmol)和对甲苯磺酰氯(3.8g，20.1mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，加入三乙胺(4.7mL，33.6mmol)，室温反应16小时。反应液缓缓倒入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80:1洗脱)后得到无色油状产物3.0g，收率46％。
LC-MS：393.3(M+H) +
7、化合物1-11的合成
将化合物1-10(25.0g，164mmol)溶于甲醇溶液(150mL)中，在冰浴下缓慢滴加硫酸(5mL)，回流反应3小时。反应液浓缩，缓缓倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，得到淡红色固体产物20.5g，收率75％。
LC-MS：167.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.15(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),6.72–6.65(m,2H),3.76(s,3H),2.47(s,3H).
8、化合物1-12的合成
将化合物1-11(20.0g，120mmol)和咪唑(12.2g,180mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(21.6g，144mmol)，室温下反应16小时。反应液过滤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1洗脱)后得到无色油状产物19.8g，收率59％。
LC-MS：281.2(M+H) +
9、化合物1-13的合成
将化合物1-12(19.8g，70mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(13.8g,78mmol)溶于二氯乙烷(200mL)中，加入偶氮二异丁腈(1.1g，7mmol)，90℃反应16小时。反应液浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1洗脱)后得到无色油状产物30.1g(纯度40％，含大量原料和二溴化物，难以分离)。
LC-MS：381.1(M+Na) +
10、化合物1-14的合成
将化合物1-13(24.0g，26.8mmol,40％)和1-6(6.8g,33.6mmol)溶于乙腈(200mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(12mL，68mmol)，回流反应16小时。反应液浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1洗脱)后得到棕黄色油状产物6.0g，收率40％。
LC-MS：449.3(M+H) +
11、化合物1-15的合成
将化合物1-14(6.0g，13.2mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入四丁基氟化铵(6.8g，26.4mmol)，室温反应16小时。反应液浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1洗脱)后得到棕黄色油状产物3.7g，收率83％。
LC-MS：335.3(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.58-7.42(m,2H),7.16(s,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.72-4.63(m,1H),4.55-4.29(m,2H),2.21-2.06(m,3H),2.02-1.89(m,1H),1.33(s,9H).
12、化合物1-16的合成
将化合物1-15(800mg，2.4mmol)和碳酸铯(1.5g，4.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入1-9(1.9g，4.8mol)，50℃反应24小时。反应液缓缓倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物504mg，收率38％。
LC-MS：555.5(M+H) +
13、化合物1-17的合成
将化合物1-16(500mg，0.9mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入10％钯碳(湿重50mg)，氢气氛围下室温反应16小时。反应液过滤，浓缩蒸干，得到无色油状产物381mg，收率91％。
LC-MS：465.1(M+H) +
14、化合物1-18的合成
将化合物1-17(380mg，0.82mmol)和对甲苯磺酰氯(187mg，0.98mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.23mL，1.64mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg，催化量)，室温反应16小时。反应液缓缓倒入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物263mg，收率52％。
LC-MS：619.3(M+H) +
15、化合物1-19的合成
将化合物1-18(260mg，0.42mmol)和1-3(162mg，0.42mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.84mol)，此反应50℃反应48小时。反应液缓缓倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物192mg，收率55％。
LC-MS：833.4(M+H) +
16、化合物1的合成
将化合物1-19(192mg，0.23mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入苯磺酸(109mg，0.69mmol)，回流反应24小时。反应液浓缩蒸干，多次硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝8:1洗脱)后得到白色泡沫状产物50mg，收率29％。
LC-MS：759.5(M+H) +.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.23(s,1H),7.71-7.58(m, 3H),7.49-7.39(m,2H),7.21-7.11(m,6H),7.06(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.07(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.65(s,1H),4.40-4.22(m,2H),4.19(dd,J＝5.6,3.6Hz,2H),3.77-3.69(m,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.08-2.82(m,3H),2.70-2.51(m,2H),2.42-2.28(m,3H),2.22-2.13(m,2H),2.12-1.92(m,3H),1.92-1.84(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.49-1.42(m,2H)。
实施例2 化合物2的合成
Figure PCTCN2021126315-appb-000008
1、化合物2-2的合成
将化合物2-1(30.0g，197mmol)和1,5-二溴戊烷(44.9g，197mmol)溶于四氢呋喃溶液(700mL)中，分批次加入氢氧化钠(23.6g，591mmol)，回流反应16小时。反应液冷却，缓缓倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝80:1洗脱)后得到淡黄色油状液体产物30.1g，收率51％。
LC-MS：323.1(M+Na) +
21、化合物2-3的合成
将化合物1-15(800mg，2.4mmol)和碳酸铯(1.5g，4.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物2-2(862mg，2.9mol)，50℃反应16小时。反应液缓缓倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物612mg，收率46％。
LC-MS：555.5(M+H) +
12、化合物2-4的合成
将化合物2-3(600mg，1.08mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入10％钯碳(湿重60mg)，氢气氛围下室温反应16小时。反应液过滤，浓缩蒸干，得到无色油状产物462mg，收率92％。
LC-MS：465.1(M+H) +
13、化合物2-5的合成
将化合物2-4(460mg，1.0mmol)和对甲苯磺酰氯(228mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.28mL，2.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(10mg，催化量)，室温反应16小时。反应液缓缓倒入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液经饱和 食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物303mg，收率49％。
LC-MS：619.0(M+H) +
14、化合物2-6的合成
将化合物2-5(300mg，0.48mmol)和化合物1-3(188mg，0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.97mol)，此反应50℃反应48小时。反应液缓缓倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物203mg，收率51％。
LC-MS：833.5(M+H) +
15、化合物2的合成
将化合物2-6(203mg，0.24mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入苯磺酸(114mg，0.72mmol)，回流反应24小时。反应液浓缩蒸干，多次硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝8:1洗脱)后得到白色泡沫状产物31mg，收率17％。
LC-MS：759.5(M+H) +.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.23(s,1H),7.72-7.63(m,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.22-7.09(m,6H),7.03(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.06(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.64(s,1H),4.41-4.19(m,2H),4.12-4.03(m,2H),3.50(t,J＝6.0Hz,2H),3.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.02(d,J＝6.4Hz,2H),2.95-2.84(m,1H),2.66-2.53(m,2H),2.44-2.28(m,1H),2.24-2.11(m,4H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.71(m,4H),1.62-1.43(m,4H).
实施例3 化合物3的合成
Figure PCTCN2021126315-appb-000009
1、化合物3-1的合成
将化合物1-15(800mg，2.4mmol)和碳酸铯(1.5g，4.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入8-溴-1-辛醇(598mg，2.9mol)，50℃反应16小时。反应液缓缓倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物508mg，收率46％。
LC-MS：463.2(M+H) +
2、化合物3-2的合成
将化合物3-1(500mg，1.1mmol)和对甲苯磺酰氯(247mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(0.31mL，2.2mmol)和4-二甲氨基吡啶(10 mg，催化量)，室温反应16小时。反应液缓缓倒入水中，用二氯甲烷萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝30:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物606mg，收率91％。
LC-MS：617.4(M+H) +
3、化合物3-3的合成
将化合物3-2(300mg，0.48mmol)和化合物1-3(188mg，0.48mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.17mL，0.97mol)，此反应50℃反应48小时。反应液缓缓倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物403mg，收率50％。
LC-MS：831.5(M+H) +
4、化合物3的合成
将化合物3-3(400mg，0.48mmol)溶于乙腈(50mL)中，加入苯磺酸(152mg，0.96mmol)，回流反应24小时。反应液浓缩蒸干，多次硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝8:1洗脱)后得到白色泡沫状产物43mg，收率12％。
LC-MS：757.5(M+H) +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.24(s,1H),7.73-7.57(m,4H),7.47-7.40(m,2H),7.23-7.10(m,7H),7.04(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.07(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.67(s,1H),4.41-4.21(m,2H),4.15-4.01(m,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),3.10-2.84(m,3H),2.69-2.52(m,2H),2.48-2.26(m,4H),2.26-2.04(m,4H),2.03-1.83(m,4H),1.79-1.70(m,2H),1.50-1.40(m,4H).
实施例4 化合物4的合成
Figure PCTCN2021126315-appb-000010
1、化合物4-2的合成
将化合物4-1(3.0g，10mmol)，N-Boc-4-羟基哌啶(2.4g，12mmol)以及三苯基膦(3.9g，15mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.0g，15mmol)，氮气氛围下室温反应16小时。反应液加入适量乙酸乙酯稀释后用饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50：1洗脱)后得到棕红色泡沫状产物3.0g，收率78％。
LC-MS：487.4(M+H) +
2、化合物4-3的合成
将化合物4-2(3.0g，6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，缓慢滴加三氟乙酸(3mL)，室温反应24小时。将反应液浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝30：1洗脱)后得到白色泡沫状产物2.2g，收率93％。
LC-MS：387.3(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.31-7.04(m,5H),4.98(prs,1H),3.40–3.33(m,2H),3.13-2.99(m,2H),2.36-2.18(m,2H),2.13-1.96(m,2H).
3、化合物4-5的合成
将化合物4-4(50.0g，148mmol)和氯化铵(39.3g，742mmol)溶于二氯甲烷(700mL)中，加入N,N,N,N-四甲基-O-(7-氮杂苯并***-1-基)六氟磷酸脲(68.0g，180mmol)和三乙胺(100mL，0.75mmol)，此反应常温反应16小时。反应液先后用稀盐酸以及饱和食盐水溶液洗涤，有机相浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝80:1洗脱)后得到白色固体产物21.4g，收率43％。
LC-MS：359.2(M+Na) +
4、化合物4-6的合成
将化合物4-5(21.4g，64mmol)溶于甲醇(500mL)中，加入10％钯碳(湿重3.0g)，氢气氛围下室温反应24小时。反应液过滤，浓缩蒸干，得到淡黄色油状产物11.7g，收率91％。
LC-MS：203.1(M+H) +
5、化合物4-8的合成
将化合物4-7(25.0g，164mmol)溶于甲醇溶液(150mL)中，在冰浴下缓慢滴加硫酸(5mL)，回流反应3小时。反应液浓缩，缓缓倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，得到淡红色固体产物20.5g，收率75％。
LC-MS：167.1(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.15(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),6.72-6.65(m,2H),3.76(s,3H),2.47(s,3H).
6、化合物4-9的合成
将化合物4-8(20.0g，120mmol)和咪唑(12.2g,180mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(21.6g，144mmol)，室温下反应16小时。反应液过滤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝50:1洗脱)后得到无色油状产物19.8g，收率59％。
LC-MS：281.2(M+H) +
7、化合物4-10的合成
将化合物4-9(19.8g，70mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(13.8g,78mmol)溶于二氯乙烷(200mL)中，加入偶氮二异丁腈(1.1g，7mmol)，90℃反应16小时。反应液浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝100:1洗脱)后得到无色油状产物30.1g(纯度40％，含大量原料和二溴化物，难以分离)。
LC-MS：381.1(M+Na) +
8、化合物4-11的合成
将化合物4-10(24.0g，26.8mmol,40％)和1-6(6.8g,33.6mmol)溶于乙腈(200mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(12mL，68mmol)，回流反应16小时。反应液浓缩，硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1洗脱)后得到棕黄色油状产物6.0g，收率40％。
LC-MS：449.3(M+H) +
9、化合物4-12的合成
将化合物4-11(6.0g，13.2mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入四丁基氟化铵(6.8g，26.4mmol)，室温反应16小时。反应液浓缩，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1洗脱)后得到棕黄色油状产物3.7g，收率83％。
LC-MS：335.3(M+H) +
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.58-7.42(m,2H),7.16(s,1H),6.94(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.72-4.63(m,1H),4.55-4.29(m,2H),2.21-2.06(m,3H),2.02-1.89(m,1H),1.33(s,9H).
10、化合物4-13的合成
将化合物4-12(1.2g，3.6mmol)和碳酸铯(2.4g，7.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入1,2-双(2-碘代乙氧基)乙烷(2.6g，7.2mol)，常温反应2小时。反应液缓缓倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物520mg，收率25％。
LC-MS：577.2(M+H) +
11、化合物4-14的合成
将化合物4-13(500mg，0.87mmol)和4-3(335mg，0.87mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入三乙胺(0.6mL，4.34mol)，此反应50℃反应48小时。反应液缓缓倒入水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和食盐水溶液洗涤，浓缩蒸干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1洗脱)后得到棕黄色泡沫状产物305mg，收率42％。
LC-MS：835.3(M+H) +
12、化合物4的合成
将化合物4-14(300mg，0.36mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入苯磺酸(114mg，0.72mmol)，回流反应24小时。反应液浓缩蒸干，多次硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝8:1洗脱)后得到白色泡沫状产物52mg，收率19％。
LC-MS：761.3(M+H) +.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.23(s,1H),7.68-7.64(m,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.24-7.10(m,7H),7.06(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),5.06(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.64(s,1H),4.40-4.16(m,4H),3.85-3.74(m,2H),3.65-3.49(m,7H),3.02(s,2H),2.96-2.83(m,1H),2.63-2.53(m,2H),2.42-2.29(m,1H),2.19(s,4H),2.01-1.92(m,1H),1.87(s,2H)
实施例5 化合物的透膜性及外排试验
实验步骤：
1)取处于对数生长期的Caco-2细胞，消化离心后，用MEM完全培养基将细胞浓度调整为4×10 5个/mL。
2)分别在Transwell板的顶侧(AP侧)加入0.5mL的细胞悬液，基底侧(BL侧)加入1.5mL的MEM细胞完全培养基。
3)放于细胞恒温培养箱中培养，每两天换一次培养液，培养一周后每日换液。
4)约21天后，形成的连续单层膜的电阻值大于100Ω·cm 2，3-5天内进行转运实验。
5)将待测化合物溶液加入AP侧作为供给液(Donor)，同时在基底侧(BL侧)加入1.5mL接收液(Receiver)。将培养板置于37℃的培养箱中转运90分钟后，将AP侧与BL侧分离，终止反应。
6)Donor或Receiver样品用0.4％二甲基亚砜的HBSS稀释，然后与乙腈混合。LC条件如下：流动相A:H 2O-0.025％FA-1mM NH4OAC，B:MeOH-0.025％FA-1mM NH4OAC。色谱柱：ACQUITY UPLC BEH_C18(2.1×50mM,1.7μm)。流速0.60mL/min。梯度：0.2min 2％B，0.6min 98％B，1.3min 98％B，1.31min 2％B，1.8min停止。
7)计算公式：
Papp＝(VA/(面积×时间))×([药物]receiver/([药物]donor)×稀释倍数
式中，VA是接收室中的体积，面积是膜的表面积，时间是总的传输时间，以秒为单位。
Figure PCTCN2021126315-appb-000011
Figure PCTCN2021126315-appb-000012
药物分子从Caco-2单细胞层的顶侧(AP侧)跨过单细胞层或经由细胞间隙到达基底侧(BL侧)为A到B，反之是B到A，外排比值：Papp(B-A)/Papp(A-B)。实验结果表明本发明的渗透性较好，非p-糖蛋白转运底物，无外排现象，具备良好的成药性。
实施例6 Western blot检测化合物降解BTK蛋白实验
Jeko-1细胞株用含20％胎牛血清的RPMI-1640培养基，于37℃、5％CO 2、饱和湿度孵育箱内培养。待细胞生长至对数生长期，以每孔5×10 6个细胞接种于6孔培养板中，设定DMSO对照组、化合物测试组。
药物处理24h后，收集细胞，加入预冷的细胞裂解液，冰上裂解45min，待细胞裂解完全后，离心，取上清，冰浴保存。采用Bradford蛋白浓度测定试剂盒(去垢剂兼容型)测定蛋白浓度，制备蛋白样品。经SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白后，湿法转至PVDF膜上，5％BSA溶液室温封闭1h。按实验要求加入稀释后的兔抗人BTK及GAPDH，4℃孵育过夜。TBST洗膜后，加入辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔IgG二抗稀释液，室温孵育1h。TBST洗膜后，加入ECL发光液于凝胶成像仪中进行显影成像。
使用Image J软件对各条带进行灰度分析，以GAPDH作为内参对照，计算化合物降解BTK蛋白的半数降解浓度(DC 50)。
结果表明，本发明化合物具有很强的降解BTK活性。
化合物 降解BTK活性DC 50(nM)
化合物1 2.3
化合物2 1.5
化合物4 12.3
实施例7 Western blot检测化合物降解BTK-C481S突变蛋白实验
TMD8(BTK-C481S)突变细胞株用含20％胎牛血清的RPMI-1640培养基，于37℃、5％CO 2、饱和湿度孵育箱内培养。待细胞生长至对数生长期，以每孔5×10 6个细胞接种于6孔培养板中，设定DMSO对照组、化合物测试组。
药物处理24h后，收集细胞，加入预冷的细胞裂解液，冰上裂解45min，待细胞裂解完全后，离心，取上清，冰浴保存。采用Bradford蛋白浓度测定试剂盒(去垢剂兼容型)测定蛋白浓度，制备蛋白样品。经SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白后，湿法转至PVDF膜上，5％BSA溶液室温封闭1h。按实验要求加入稀释后的兔抗人BTK及GAPDH，4℃孵育过夜。TBST洗膜后，加入辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔IgG二抗稀释液，室温孵育1h。TBST洗膜后，加入ECL发光液于凝胶成像仪中进行显影成像。
使用Image J软件对各条带进行灰度分析，以GAPDH作为内参对照，计算化合物降解BTK蛋白的半数降解浓度(DC 50)。
结果表明，本发明化合物具有很强的降解BTK-C481S活性。
化合物 降解BTK-C481S活性DC 50(nM)
化合物1 9.9
化合物2 3.1
化合物4 17
实施例8 化合物对TMD8(BTK-C481S)突变细胞增殖抑制实验
细胞培养：将TMD8(BTK-C481S)突变细胞株(人淋巴瘤细胞)培养于含有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的RPMI-1640完全培养基中，于37℃、5％CO 2及饱和湿度条件下的培养箱培养。
细胞铺板：取处于对数生长期的TMD8(BTK-C481S)突变细胞，离心后，加入适量完全培养基获得单细胞混悬液，采用血球计数板进行细胞计数，配制成1.5×10 5个/mL细胞悬液，以每孔100μL细胞悬液接种于96孔培养板中，置于CO 2细胞培养箱培养24h。
细胞给药：取实施例中的待测化合物，配制成2.5μM母液，每孔加入25μL实施例化合物，摇匀，置于CO 2细胞培养箱中，继续培养72h。
CCK-8检测：给药72h后，每孔加入10％CCK-8溶液，置于CO 2细胞培养箱中，孵育1-4h。采用酶标仪于450nm下测定各孔吸光度。
细胞增殖抑制率计算：
细胞增殖抑制率(％)＝[(Ac-As)/(Ac-Ab)]×100％
As：实验孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液和药物溶液)
Ac：对照孔吸光度(含细胞、培养基、CCK-8溶液，不含药物)
Ab：空白孔吸光度(含培养基、CCK-8溶液，不含细胞、药物)
结果表明，本发明化合物对TMD8(BTK-C481S)突变细胞具有很强的增殖抑制活性。
化合物 IC 50(nM)
依鲁替尼 125
化合物1 7.1
化合物2 17.7
实施例9 化合物在小鼠OCI-LY10肿瘤模型中的抗肿瘤作用
OCI-LY10细胞培养于RPMI-1640培养基，含10％胎牛血清FBS。细胞放置于5％CO 2培养箱37℃培养。
细胞接种法建立肿瘤SCID小鼠皮下移植模型：收集对数生长期的肿瘤细胞，计数后重悬于RPMI-1640培养基中，1:1加入Matrigel，调整细胞悬液浓度至4×10 7个细胞/ml。用1ml注射器在SCID小鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，4×10 6个细胞/0.1ml/鼠。
待动物肿瘤平均体积约140mm 3时，淘汰体积过大、过小或肿瘤形状不规则的动物，选取瘤体积为101.34～209.86mm 3的荷瘤鼠，随机区组法将动物分组，分别为模型组、化合物组(口服100mg/kg，一天两次)、每组7只小鼠，分组当日记为Day0，并按照动物体重开始给药。
给药14天后，测量肿瘤体积，并计算肿瘤抑制率，计算公式如下：
肿瘤抑制率＝[1-(Day14肿瘤体积-Day0给药肿瘤体积)/Day0给药肿瘤体积]*100％
结果表明，本发明化合物具有强烈的体内抗肿瘤作用,让肿瘤几乎完全消退。
化合物 抑瘤率
化合物1 175％
化合物2 189％
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

  1. 一种化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其氘代化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：
    Figure PCTCN2021126315-appb-100001
  2. 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其氘代化合物，其特征在于，所述化合物为：
    Figure PCTCN2021126315-appb-100002
    Figure PCTCN2021126315-appb-100003
  3. 一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、氘代化合物，以及药学上可接受的载体。
  4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物，还包含另外一种或多种抗肿瘤剂。
  5. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的活性或降低布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的水平。
  6. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。
  7. 一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于：
    (a)制备治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病的药物；
    (b)制备布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)靶向抑制剂或降解剂；
    (c)体外非治疗性地抑制或降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)的活性；
    (d)体外非治疗性地抑制肿瘤细胞增殖；和/或
    (e)治疗与布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性或表达量相关的疾病。
  8. 如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述的疾病包括肿瘤、自身免疫疾病。
  9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、B细胞淋巴瘤等；所述自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、银屑病等。
  10. 一种抑制或降解布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)活性的方法，包括步骤：对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或对抑制对象施用抑制有效量的如权利要求3所述的药物组合物。
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