WO2021261970A1 - 신규한 화합물 및 이를 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

신규한 화합물 및 이를 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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WO2021261970A1
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cancer
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alkyl
compound
nmr
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윤여진
김형남
이인혜
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홀로스메딕 주식회사
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to a novel compound and a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the same.
  • Cancer is one of the most common causes of death worldwide, accounting for about 12% of deaths.
  • Chemotherapy which is a representative anticancer therapy, is currently used as the most effective treatment for cancer, either alone or in combination with other therapies such as radiotherapy.
  • the efficacy of a cancer treatment drug in chemotherapy depends on its ability to kill cancer cells, but there is a problem that when the drug is used, it can act not only on cancer cells but also on normal cells.
  • cancer stem cells are cancer cells with unlimited regenerative capacity
  • the hypothesis that tumors originate from stem cells was hypothesized in the late 1990s to introduce cells that could become cancer stem cells in acute myeloid leukemia in immunosuppressed mice. It was confirmed when it was announced that human leukemia could be reproduced in mice by transplantation, and later, by proving cancer stem cells in breast cancer, he became convinced of the existence of stem cells in solid carcinoma.
  • Cancer stem cells are cells that have the ability to self-renew and differentiate into other cells, and act as a cause of cancer recurrence and metastasis.
  • a specific patient group exhibits strong anticancer drug resistance as cancer stem cells are activated, and is classified as intractable cancer patients that are difficult to treat with existing anticancer therapies.
  • the diverse heterogeneity of malignant tumors is consistent with the diverse differentiation characteristics of stem cells, and the drug resistance of cancer cells, which is constantly expressed despite many targeted therapies, is consistent with the basic characteristics of stem cells.
  • Cancer stem cells can become a new target therapy field, and in order to efficiently perform a treatment targeting only cancer stem cells without damaging normal stem cells, there are molecular and biological properties important for the maintenance and regulation of cancer stem cells. It requires knowledge and understanding of the regulatory pathway.
  • One aspect of the present application is to provide a novel compound.
  • Another aspect of the present application is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a novel compound.
  • Another aspect of the present application is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating resistant cancer comprising a novel compound.
  • Another aspect of the present application is to provide a use for preventing or treating resistant cancer of the novel compound.
  • Another aspect of the present application is to provide a method for treating cancer that is resistant to oncological therapy by administering a novel compound to an individual with resistant cancer.
  • One embodiment of the present application provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • L 1 is directly linked or C 1-10 alkylene
  • each Z a is independently hydrogen or Z b ;
  • Z c each independently is hydrogen or C 1- 6 alkyl group
  • CZ c Z c may form a C 3- 8 cycloalkyl ring
  • n and y are each independently an integer of 0 to 2
  • R 1 or R 2 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1- 6 alkoxycarbonyl, halo C 1 - 6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, a C 4-15 monocyclic or bicyclic ring (which is 3- C 10 cycloalkyl; C 6- 12 aryl; N, O, and containing 0 to 3 heteroatoms, independently selected from S, 5-or 6- a saturated or partially saturated heterocyclic ring of 5 or 6 containing 0 to 3 heteroatoms (at least two of the heteroatoms are not O or S) independently selected from N, O and S a membered aromatic heterocycle, or a 7-15 membered saturated, partially saturated, or unsaturated heterocycle containing 0-3 heteroatoms, independently selected from N, O and S;
  • the R 1 and R 2 may be connected while forming a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic ring.
  • One embodiment of the present application provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, stereoisomer, or a combination thereof do.
  • One embodiment of the present application provides a pharmaceutical composition for preventing or treating resistant cancer comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, stereoisomer, or combination thereof to provide.
  • the composition may further include a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent or immune adjuvant.
  • the composition may inhibit SERCA protein expression.
  • the resistant cancer may have resistance to an anticancer drug or may have resistance to radiation.
  • the anticancer drug is nitrogen mustard, imatinib, oxaliplatin, rituximab, erlotinib, neratinib, lapatinib, gefitinib, vandetanib, nirotinib, semasanib, Bosutinib, axitinib, masitinib, cediranib, restaurtinib, trastuzumab, gefitinib, bortezomib, sunitinib, pazopanib, toceranib, nintedanib, regorafenib, semaxa Nib, tivozanib, ponatinib, cabozantinib carboplatin, sorafenib, lenvatinib, bevacizumab, cisplatin, cetuximab, viscumalbum, asparaginase, tretinoin,
  • the anticancer drug may be included in a molar concentration ratio of 1: 0.001 to 1:1000 with the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the resistant cancer is ovarian cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, breast cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, biliary tract cancer , blood cancer, bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head and neck cancer, uterine cancer, rectal cancer, brain cancer, perianal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine adenocarcinoma , adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, blood cancer, leukemia, central nervous system (CNS) tumor, spinal cord tumor, brainstem glioma and pituitary adenoma It may be at least one selected from the group consist
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, stereoisomer, or a combination thereof provides a method of treating cancer, comprising administering to a subject having cancer a therapeutically effective amount of
  • the compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, stereoisomer, or a combination thereof comprising administering to a subject having the resistant cancer a therapeutically effective amount of
  • One embodiment of the present application provides a method of treating cancer that is resistant to oncological therapy, comprising simultaneously, separately, or sequentially administering a chemotherapeutic agent useful for the treatment of cancer or a proliferative disease. to provide.
  • One embodiment of the present application provides the use of the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for preparing a medicament for the treatment of cancer or resistant cancer.
  • One embodiment of the present application prepares a medicament for the treatment of stem cell cancer using the compound or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, stereoisomer, or a combination thereof It provides a use for
  • composition comprising the compound according to one embodiment of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof can enhance the anticancer activity of an anticancer agent or radiation, and can effectively treat cancer by inducing proliferation inhibition and apoptosis of cancer cells.
  • a composition comprising a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to an embodiment of the present application can overcome the resistance of cancer having resistance to anticancer agents or radiation, and can effectively treat resistant cancer.
  • composition comprising the compound according to one embodiment of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an effect of preventing or treating cancer even when used alone.
  • Figure 1 shows the IC50 values of paclitaxel and docetaxel anticancer drugs of SKOV3, (b) shows the IC50 values of paclitaxel and docetaxel anticancer drugs of SKOV3-TR.
  • One embodiment of the present application provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by any one of Formulas 2 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Formula 2 may be the following Formulas 2a to 2c.
  • each Z a is independently hydrogen or Z b ;
  • Z c are each independently hydrogen, or C 1- 6 alkyl group CZ c Z c may form a C 3- 8 cycloalkyl ring.
  • Ar 1 is C 1-6 straight or branched chain alkyl, naphthyl, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, pyrenyl, furanyl, indole, chromone, quinoline, carbazole or thio phenyl, which is optionally substituted with hydroxy, halogen, C 1- 6 alkyl, C 3- 10 cycloalkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1- 6 haloalkyl, C 1- 6 haloalkoxy, C 2- 6 Al alkenyl, -C 2- 6 alkynyl may be substituted by at least one of the C 6- C 12 aryl or 5- 12 heteroaryl.
  • the Ar 1 is,
  • L 1 may be directly connected or may be C 1-10 alkylene. Specifically, it may be C 1-6 alkylene, and more specifically, C 1-3 alkylene.
  • the A 1 , A 2 , A 3 , or A 4 may each independently be CR or N.
  • R or R' is each independently hydrogen, hydroxy, halogen, C 6-12 aryl, C 5-12 heteroaryl, -C 1-6 alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -C 1-6 alkoxy, -C 2-6 alkenyl or -C 2-6 alkynyl, wherein -C 1-6 alkyl, -C 3-10 cycloalkyl, -C 2-6 alkenyl or -C 2-6 alkynyl may be substituted by 0 to 3 substituents independently selected from C 1-6 haloalkyl, halogen, cyano, nitro, C 6-12 aryl, or C 5-12 heteroaryl).
  • n and n' may independently be an integer from 0 to 13.
  • Each of m and y may independently be an integer of 0 to 2. Specifically, m may be 1, and y may be 1 or 2.
  • R 1 or R 2 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1- 6 alkoxy, C 1- 6 alkoxycarbonyl, halo C 1 - 6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 4-15 a monocyclic or bicyclic ring (which is 3- C 10 cycloalkyl; C 6- 10 aryl; N, and O, a 5 or 6 containing 0 to 3 heteroatoms, independently selected from S heterocyclic ring of saturated or partially saturated member; a 6-membered aromatic heterocyclic ring, or a 7-15 membered saturated, partially saturated, or unsaturated heterocycle containing 0-3 heteroatoms independently selected from N, O and S;
  • the R 1 and R 2 may be connected while forming a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic ring.
  • R 1 or R 2 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, benzyl, naphthylalkyl, benzofuranylalkyl, quinolinylalkyl, pyridinylalkyl, cyclohexylalkyl, thiophenylalkyl, pyrrolyl alkyl, furanyl-alkyl, or benzothiophene one alkyl, which is optionally substituted, each independently represent a C 1- 6 alkyl, C 3- 6 cycloalkyl, C 6- 12 aryl, hydroxy, halogen, C 1- 6 alkoxy, C 1- 6 haloalkyl, or C 1- 6 may be substituted and at least one of haloalkoxy;
  • the R 1 and R 2 may be connected while forming a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic ring.
  • R 1 or R 2 are each independently hydrogen, C 1-6 straight or branched chain alkyl, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,
  • the term "independently” means that a variable applied independently changes independently from application to application.
  • R a XYR a if R a is “independently carbon or nitrogen” then both R a can be carbon, both R a can be nitrogen, or one R a is carbon, Another R a may be nitrogen.
  • alkyl means a saturated straight or branched hydrocarbon chain, typically C 1 to C 10 , specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, cyclohexyl, cyclohexylmethyl, 3-methylpentyl, 2,2-dimethylbutyl, and 2,3-dimethylbutyl; include The term includes both substituted and unsubstituted alkyl groups.
  • the alkyl group may be optionally substituted with one or more moieties selected from the group consisting of hydroxyl, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphoric acid, phosphate, or phosphonate.
  • One or more hydrogen atoms attached to the carbon atoms of the alkyl may be substituted with one or more halogen atoms such as, for example, fluorine or chlorine or both, such as trifluoromethyl, difluoromethyl, fluorochloromethyl and the like.
  • the hydrocarbon chain may also contain heteroatoms such as N, O or S in the middle.
  • cycloalkyl refers to saturated having 3-8 carbon atoms, preferably 3-6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. means a hydrocarbon ring.
  • the cycloalkyl group may have a ring substituted with an alkyl group such as cyclopropylmethyl.
  • alkylamino or “arylamino” refers to an amino group having one or two alkyl or aryl substituents, respectively.
  • the term "protected,” unless otherwise defined, means a group added to an oxygen, nitrogen or phosphorus atom to prevent further reaction or for other purposes.
  • oxygen and nitrogen protecting groups are known to those skilled in the art of organic synthesis.
  • Non-limiting examples include C(O)-alkyl, C(O)Ph, C(O)aryl, CH 3 ,CH 2 -alkyl, CH 2 -alkenyl, CH 2 Ph,CH 2 -aryl, CH 2 O -alkyl, CH 2 O-aryl, SO 2 -alkyl, SO 2 -aryl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, and 1,3-(1,1,3,3-tetraisopropyldi siloxanilidene).
  • aryl refers to a C 6 -C 20 aryl group, specifically a C 6 -C 12 aryl group, and an aromatic having 6 to 20 carbon atoms that does not contain a hetero atom in the ring. contains cyclic groups.
  • Aryl group specifically means phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, pyrenyl, chrysenyl, or picenyl, more specifically phenyl, biphenyl, naphthyl, anthracenyl, phenane threnyl or pyrenyl.
  • the term includes both substituted and unsubstituted moieties.
  • the aryl group may optionally be unprotected or one including protected hydroxyl, halogen, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphoric acid, phosphate, or phosphonate It may be substituted with the above substituents, but is not limited thereto.
  • alkaryl or “alkylaryl” refers to an alkyl group having an aryl substituent.
  • aralkyl or arylalkyl refers to an aryl group having an alkyl substituent such as benzyl.
  • halo includes chloro, bromo, iodo and fluoro.
  • acyl ester or "O-linked ester” means a carboxylic acid ester of the formula C(O)R', wherein the non-carbonyl moiety of the ester group, R', is a straight-chain or branched alkyl, or cyclo Alkyl or lower alkyl, alkoxyalkyl including methoxymethyl, aralkyl including benzyl, aryloxyalkyl such as phenoxymethyl, aryl including phenyl optionally substituted with halogen (F, Cl, Br, I) , sulfonate esters such as alkyl or aralkyl sulfonyl, including C 1 to C 4 alkyl or C 1 to C 4 alkoxy, methanesulfonyl, mono-, di- or triphosphate esters, trityl or monomethoxytri tyl, substituted benzyl, trialkylsilyl (eg dimethyl-t-butylsilyl (
  • acyl means a group of the formula R"C(O)-, wherein R" is straight or branched alkyl, or cycloalkyl, amino acid, aryl including phenyl, alkylaryl, aralkyl including benzyl , alkoxyalkyl including methoxymethyl, aryloxyalkyl such as phenoxymethyl; or substituted alkyl (including lower alkyl), aryl including phenyl optionally substituted with chlorine, bromine, fluorine, iodine, C 1 to C 4 alkyl or C 1 to C 4 alkoxy, alkyl including methanesulfonyl or sulfonate esters such as aralkyl sulfonyl, the mono-, di- or triphosphate esters, trityl or monomethoxy-trityl, substituted benzyl, alkaryl, aralkyl including benzyl, methoxymethyl and aryloxyal
  • the aryl group in the ester optimally includes a phenyl group.
  • the acyl group is acetyl, trifluoroacetyl, methylacetyl, cyclopropylacetyl, cyclopropyl carboxy, propionyl, butyryl, isobutyryl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, neo-heptanoyl, phenylacetyl, 2 -acetoxy-2-phenylacetyl, diphenylacetyl, ⁇ -methoxy- ⁇ trifluoromethyl-phenylacetyl, bromoacetyl, 2-nitro-benzeneacetyl, 4-chloro-benzeneacetyl, 2-chloro-2 ,2-diphenylacetyl, 2-chloro-2-phenylacetyl, trimethylacetyl, chlorodifluoroacetyl, per
  • acyl When the term acyl is used, acetyl, trifluoroacetyl, methylacetyl, cyclopropylacetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, neo-heptanoyl, phenylacetyl, di Phenylacetyl, ct-trifluoromethyl-phenylacetyl, bromoacetyl, 4-chloro-benzeneacetyl, 2-chloro-2,2-diphenylacetyl, 2-chloro-2-phenylacetyl, trimethylacetyl, chlorodi Fluoroacetyl, perfluoroacetyl, fluoroacetyl, bromodifluoroacetyl, 2-thiophenacetyl, tert-butylacetyl, trichloroacety
  • C 1 -C 6 alkyl refers to straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl ( sec-butyl), tert-butyl, amyl and hexyl, and the like, but are not limited thereto, and are preferably ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • C 1 ⁇ C 6 alkoxy refers to straight-chain or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, methoxy, ethoxy, propoxy, iso Propoxy (isopropoxy) and butoxy group (butoxy), including but not limited thereto.
  • C 2 ⁇ C 6 alkenyl refers to straight-chain or branched alkenyl containing one double bond having 2 to 6 carbon atoms, vinyl (vinyl), propenyl (propenyl) ), butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, and the like, but is not limited thereto.
  • C 2 -C 6 alkynyl refers to straight-chain or branched alkynyl containing one triple bond having 2 to 6 carbon atoms, ethynyl, propynyl, butynyl, iso butynyl, pentynyl and hexynyl, and the like.
  • C 3 ⁇ C 10 cycloalkyl means a cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms in the ring, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, Includes cyclooctyl and cyclodecyl.
  • C 3 -C 8 cycloalkyl “C 3 -C 7 cycloalkyl” and “C3 -C 6 cycloalkyl” have similar connotations.
  • C 3 ⁇ C 10 cycloalkenyl means a cyclic alkenyl having 3 to 10 carbon atoms in a ring, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclophene tenyl, cyclohexenyl, cycloheptene, cyclooctene and cyclodecene, and the like.
  • C 3 -C 7 cycloalkenyl has a similar connotation.
  • 3-12 membered heterocyclic refers to a saturated or unsaturated 3 to 12 membered ring group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in the ring, for example, It is dioxol.
  • 3-7 membered heterocyclic has a similar connotation.
  • Alkylene in this application refers to a divalent hydrocarbyl group; This is because it is bivalent and thus can be linked with two other groups. In general, it is -(CH 2 )n-, where n is 1-8 and preferably n is 1-4, but in certain instances the alkylene may be substituted by other groups and may be of different lengths and , the open atoms do not necessarily have to be on opposite sides of the chain.
  • any alkyl, alkenyl, alkynyl, acyl, or aryl or arylalkyl group contained within a substituent may itself be optionally substituted by other additional substituents.
  • the nature of these substituents is similar to that recited for the primary substituents themselves, unless the substituents are otherwise stated.
  • heteroatom refers to an atom other than carbon or hydrogen, such as nitrogen, oxygen or sulfur. If it is part of the backbone or backbone of a chain or ring, the heteroatom must be at least divalent and will generally be selected from N, O, P, and S.
  • the term "which may be substituted" means that the particular group or groups said to be optionally substituted does not have non-hydrogen substituents, or that said group or groups is consistent with the chemical and pharmacological activity of the resulting molecule. Indicates that it may have non-hydrogen substituents. Unless otherwise specified, the total number of such substituents that may be present is equal to the total number of hydrogen atoms present in the unsubstituted form of the group being described; Less than the maximum number of such substituents may be present.
  • -NZ c Z c is intended to include, but is not limited to, -NH 2 , -NH-alkyl, -N-pyrrolidinyl, and -N-morpholinyl, and is not limited to specific substitutes and is not limited to those in the art.
  • substituted alkyl is -alkylene-O-alkyl, -alkylene-heteroaryl, -alkylene-cycloheteroaryl, -alkylene-C(O)OZ b , -alkylene-C (O)NZ b Z b , and -CH 2 -CH 2 -C(O)-CH 3 , but are not limited to these specific alternatives, including other alternatives known in the art.
  • One or more substituents, together with the atoms to which they are attached, may form a cyclic ring including, but not limited to, cycloalkyl and cycloheteroalkyl.
  • substituents useful for substituting an unsaturated carbon atom in a particular group, moiety or radical include -Z a , halo, -O-, -OZ b , -SZ b , -S-, -NZ c Z c , trihalomethyl, -CF 3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO 2 , -N 3 , -S(O)2Z b , -S(O 2 )O-, - S(O 2 )OZ b , -OS(O 2 )OZ b , -OS(O 2 )O-, -P(O)(O-) 2 , -P(O)(OZ b )(O-) , -P(O)(OZ b )(O-) , -P(O)(OZ b )(O-) , -P(O)(O
  • substituents useful for replacing nitrogen atoms in heteroalkyl and cycloheteroalkyl groups include -Z a , halo, -O-, -OZ b , -SZ b , -S-, -NZ c Z c , trihalomethyl, -CF 3 , -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO 2 , -N 3 , -S(O)2Z b , -S(O 2 )O-, -S( O 2 )OZ b , -OS(O 2 )OZ b , -OS(O 2 )O-, -P(O)(O-) 2 , -P(O)(OZ b )(O-), - P(O)(OZ b )(OZ b ), -C(O)Z b , -C(S)Z c , trihalomethyl
  • the compounds described in this application may contain one or more chiral centers and/or double bonds and therefore, as stereoisomers, such as double-bond isomers (i.e. geometric isomers such as E and Z), enantiomers or diastereomers. may exist.
  • stereoisomers such as double-bond isomers (i.e. geometric isomers such as E and Z), enantiomers or diastereomers.
  • the present application also encompasses mixtures of stereoisomers that differ in the percentages of E and Z with different stereoisomeric forms (such as enantiomerically pure isomers, E and Z isomers, and other replacements of stereoisomers), respectively, and differing percentages of E and Z, respectively. unless limited to a specific stereoisomer).
  • stereoisomerically pure forms such as geometrically pure, enantiomerically pure, or diastereomerically pure
  • enantiomer mixtures and stereoisomeric mixtures It encompasses all possible enantiomers and stereoisomers of the specified compounds. Mixtures of enantiomers and mixtures of stereoisomers can be resolved into their corresponding enantiomeric or stereoisomeric components using separation techniques or chiral synthesis techniques well known in the art.
  • This application includes mixtures of stereoisomers of varying chiral purity, including racemic mixtures as well as individual isolated stereoisomeric forms. This application also encompasses the various diastereomers.
  • the term “about” denotes ⁇ 5 hours, such as ⁇ 1 hour.
  • the term “about” denotes ⁇ 5 degrees Celsius, for example ⁇ 1 degrees Celsius.
  • temperature the term “about” denotes ⁇ 10% of the stated percentage or value, for example ⁇ 5%.
  • beneficial or desired clinical results include, but are not limited to, detectable or undetectable, symptom relief, attenuation of disease severity, stable (ie, not attenuated) state of disease, delay or gradual progression of disease progression, amelioration or temporary treatment of the disease state, and remission (whether partial or total).
  • Treatment can also mean sustained survival when compared to expected survival if not receiving treatment.
  • Those in need of treatment include those prone to have the condition or disorder, as well as those already having the condition or disorder or in which the condition or disorder has been prevented.
  • cancer and “cancerous” refer to or express a physiological condition in a mammal that is typically characterized by abnormal or unregulated cell growth.
  • a “tumor” includes one or more cancerous cells. Examples of cancer include, but are not limited to, carcinoma, lymphoma, blastoma, sarcoma, and leukemia or lymphoid malignancy.
  • cancers include squamous cell carcinoma (eg, epithelial squamous cell carcinoma), lung cancer (small cell lung cancer, non-small cell lung cancer (“NSCLC”), adenocarcinoma of the lung and squamous cell carcinoma of the lung) including), peritoneal cancer, hepatocellular carcinoma, gastric or gastric cancer including gastrointestinal cancer, pancreatic cancer, glioblastoma, cervical cancer, ovarian cancer, liver cancer, bladder cancer, liver tumor, breast cancer, colon cancer, rectal cancer, colorectal cancer, endometrial or uterine carcinoma , salivary gland carcinoma, kidney or kidney cancer, prostate cancer, vulvar cancer, thyroid cancer, liver carcinoma, anal carcinoma, penile carcinoma, skin cancer including melanoma, as well as head and neck cancer.
  • squamous cell carcinoma eg, epithelial squamous cell carcinoma
  • lung cancer small cell lung cancer, non-small cell lung cancer (“NSCLC”), adenocarcinoma
  • pharmaceutically acceptable indicates that the substance or composition is chemically and/or toxicologically compatible with the mammal and/or other ingredients, including formulations, being treated thereby.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a pharmaceutically acceptable organic or inorganic salt of a compound of the present application.
  • the expression “pharmaceutically acceptable salt” refers to a pharmaceutically acceptable organic or inorganic salt of a compound described herein.
  • Exemplary salts include, but are not limited to, sulfate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate, lactate, salicylate, Acid citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisinate, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, phor Mate, benzoate, glutamate, methanesulfonate "esylate", ethanesulfonate, ethanedisulfonate, benzenesulfonate, p- toluenesulfonate, and pamonate (i.e
  • a pharmaceutically acceptable salt may contain an inclusion body of another molecule, such as an acetate ion, a succinate ion or other counter ion.
  • the counter ion can be any organic or inorganic moiety that stabilizes the charge of the parent compound.
  • a pharmaceutically acceptable salt may have more than one charged atom in its structure. An example where multiple charged atoms are part of a pharmaceutically acceptable salt may have multiple counterions. Thus, a pharmaceutically acceptable salt may have one or more charged atoms and/or one or more counter ions.
  • the compound according to the present application may be at least one compound selected from the group consisting of the following formula, but is not limited thereto.
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, diluent or immune adjuvant.
  • a pharmaceutically acceptable carrier comprising a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent or immune adjuvant.
  • One embodiment of the present application provides a pharmaceutical composition for preventing or treating resistant cancer comprising a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating resistant cancer comprising a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in combination with an anticancer drug or radiation therapy to resistant cancer, there is an effect of inhibiting cancer activity.
  • the cancer or resistant cancer is ovarian cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, liver cancer, breast cancer, cervical cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, prostate cancer, gallbladder cancer, Biliary tract cancer, blood cancer, bladder cancer, kidney cancer, melanoma, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head and neck cancer, uterine cancer, rectal cancer, brain cancer, perianal cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, vaginal cancer, vulvar carcinoma, esophageal cancer, small intestine cancer, Endocrine adenocarcinoma, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, ureter cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, hematological cancer, leukemia, central nervous system (CNS) tumor, spinal cord tumor, brainstem glioma and pituitary gland It may be at least one selected from the group consisting of
  • a pharmaceutical composition according to an embodiment of the present application contains a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anticancer agent from 1:0.001 to 1:1000, 1:0.01 to 1:100, 1:0.1 to 1 It may be included in a molar concentration ratio of :50 or 1:0.1 to 1:20.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present application may be in the form of capsules, tablets, granules, injections, ointments, powders, or beverages, and may be formulated and used in the form of oral dosage forms, external preparations, suppositories and injections.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition of the present application may be prepared in various ways by mixing with a pharmaceutically acceptable carrier, and may be administered orally or parenterally.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be binders, lubricants, disintegrants, excipients, solubilizers, dispersants, stabilizers, suspending agents, coloring agents, flavoring agents, etc., for oral administration, and in the case of injections, buffering agents, preservatives, analgesic agents, Solubilizers, isotonic agents, stabilizers, etc. can be mixed and used.
  • bases, excipients, lubricants, preservatives, etc. can be used for topical administration.
  • formulations for oral administration may be prepared in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, pills, powders, granules, capsules, and the like.
  • at least one excipient for example, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose gelatin, etc. may be mixed and prepared.
  • a lubricant such as magnesium stearate or talc may be used.
  • a liquid formulation in addition to water and liquid paraffin, which are simple diluents, a wetting agent, a sweetener, a fragrance, a preservative, etc. may be used, but the present invention is not limited thereto.
  • preparations for parenteral administration may be non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, suppositories, and the like.
  • preparations for parenteral administration may be non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, suppositories, and the like.
  • it may be prepared in the form of unit dosage ampoules or multiple dosages, and intraperitoneal injection, intrarectal injection, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection injection method may be selected.
  • Carriers, excipients and diluents for the formulation of pharmaceutical compositions include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, Methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, mineral oil, filler, anticoagulant, lubricant, wetting agent, flavoring, emulsifying or preservative, etc. can
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present application is, but not limited to, oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, enteral, topical, sublingual or work is included.
  • an adjuvant As an adjuvant (adjuvant) that can be additionally used, an adjuvant commonly used in the art may be used without limitation.
  • an adjuvant refers to any substance capable of producing, exacerbating or modifying a specific response to the active ingredient of the present application if administered simultaneously, at the same time or sequentially.
  • Known adjuvants for injectable solutions are, for example, aluminum compositions, for example aluminum hydroxide or aluminum phosphate, saponins, for example QS21, muramyldipeptide or muramyltripeptide, proteins, for example gamma-interferon or TNF, M59, squalene or polyol.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present application varies depending on the condition and weight of the patient, the degree of disease, the drug form, the route and period of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present application may be administered at 0.0001 to 1000 mg/kg or 0.001 to 500 mg/kg per day.
  • Administration of the pharmaceutical composition of the present application may be administered once a day, may be administered in divided several times.
  • the above dosage does not limit the scope of the present application in any way.
  • the present application provides the use of a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of resistant cancer.
  • Resistant cancer the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the same as described above, and detailed description thereof will be omitted.
  • the present application relates to a subject having cancer, a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, stereoisomer, or a combination thereof; It provides a method for treating cancer comprising administering a therapeutically effective amount of The administration may be simultaneous, separate, or sequential administration of a chemotherapeutic agent useful for the treatment of cancer or proliferative disease.
  • the present application relates to a subject having resistant cancer, a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, structural isomer, optical isomer, stereoisomer, or a combination thereof; It provides a method for treating cancer that exhibits resistance to oncological therapy, comprising administering a therapeutically effective amount of The administration may be simultaneous, separate, or sequential administration of a chemotherapeutic agent useful for the treatment of cancer or proliferative disease.
  • terapéuticaally effective amount refers to (i) treating or preventing a particular disease, condition, or disorder, (ii) one or more symptoms of the particular disease, condition, or disorder. means an amount of a compound of formula (I), when administered to a mammal in need of such treatment, sufficient to attenuate, ameliorate or alleviate, or (iii) prevent or delay the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition.
  • the amount of compound equivalent to such an amount will vary depending on factors such as the particular compound, the disease state and its severity, the identity (eg weight) of the mammal in need of treatment, but nevertheless is within the skill of the artisan. can be determined routinely.
  • administration means introducing a given substance into a subject by an appropriate method.
  • Resistant cancer the compound represented by Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the same as described above, and detailed description thereof will be omitted.
  • Subject with resistant cancer refers to an individual in need of appropriate treatment due to the onset or high probability of developing resistant cancer cancer, and as an anticancer therapy, for example, surgical excision therapy, chemical therapy using an anticancer agent, It may be an individual who has received radiation therapy or immunotherapy, but has developed resistance to it and has relapsed.
  • Subjects with resistant cancer may include humans, cattle, dogs, guinea pigs, rabbits, chickens, or insects.
  • the present application provides a method comprising: administering a compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject with resistant cancer; And irradiating radiation; provides a radiation treatment method comprising a.
  • Resistant cancer a subject with resistant cancer, the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof are the same as those described above, and detailed descriptions thereof will be omitted.
  • Radiation irradiation can be applied to any radiation method conventionally used for radiation treatment of cancer or radiation method for cancer to be developed later.
  • the compound represented by Formula 1 of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof When the compound represented by Formula 1 of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered in combination with irradiation, it provides a synergistic effect on growth inhibition and/or death induction of cancer cells or cancer stem cells to effectively prevent cancer Alternatively, it can be treated, and furthermore, resistance to radiation, metastasis of cancer, or recurrence of cancer can be prevented.
  • the compound represented by Formula 1 of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the effect of acting as an inhibitor targeting the SERCA protein.
  • the compound represented by Formula 1 of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof may inhibit SERCA protein expression.
  • the compound represented by Formula 1 of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof has the effect of acting as an inhibitor targeting the SERCA protein, which is the cause of the anticancer drug resistance of cancer stem cells. Therefore, it is possible to increase the efficacy of chemotherapy by an anticancer drug so that an excellent anticancer effect can be exhibited even with a lower dose of the drug.
  • step 5 Through the process of step 5 described below was prepared in a tetrahydro-2 H -pyrazino represents the skeleton of the formula 8 [1,2- a] pyrazine-1,4 (3 H, 6 H) -dione (PPD).
  • PPD pyrazine-1,4
  • Piperazine-2-carboxylic acid 30g (231mmol), tetrahydrofuran 150ml, and purified water 150ml are added.
  • the reaction mass is cooled, and 26.8 g (254 mmol) of sodium carbonate is added thereto.
  • 110.6 g (506 mmol) of di-tert-butyl decarbonate is added thereto, followed by stirring at room temperature.
  • the reaction is concentrated under reduced pressure. 500ml of dichloromethane is added to the concentrated residue.
  • the reaction mass is cooled and 4M hydrochloric acid is added dropwise.
  • the organic layer is extracted.
  • the aqueous layer is extracted with 60 ml of dichloromethane.
  • Step 4 tetrahydro -2H- pyrazino[1,2-a]pyrazine -1,4( 3H, 6H )- dione trifluoroacetate
  • reaction solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 10 ml of purified water in that order.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the reaction solution was concentrated.
  • 6 ml of dichloromethane was added to the concentrated residue, and the reaction solution was dissolved.
  • 6ml of n-heptane was slowly added dropwise to form crystals, and after stirring at room temperature for 2 hours, the reaction product was filtered.
  • the solid was dried with hot air at 60°C to obtain the title compound as a white solid. (0.95 g, yield 87%)
  • reaction solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 10 ml of purified water in that order. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The reaction solution was concentrated. 2 ml of dichloromethane was added to the concentrated residue, and the reaction solution was dissolved. 6 ml of n-heptane was slowly added dropwise to form crystals, and the reaction product was filtered. After drying a solid, 2 - ((9-benzyl -9 H -carbazol-3-yl) methyl) hexahydro-2 H -pyrazino [1,2-a] to give the pyrazine-6,9-dione. (0.126g, yield 54%)
  • reaction solution was washed with 100 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to obtain 2-((3-chloroquinolin-2-yl)methyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2- a ]pyrazine-6,9-dione. (0.04 g, yield 3%)
  • Tetrahydro-2 H -pyrazino at room temperature [1,2- a] pyrazine-1,4 ( 3 H, 6 H) -dione ⁇ (1.06mmol) acetate 0.3g of trifluoroacetic, dichloromethane 3ml, triethylamine 0.3 ml, 0.24 g (1.17 mmol) of 6-chloro-2-methylquinoline-3-carboxaldehyde was added. 0.449 g (2.12 mmol) of sodium triacetoxyborohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Acetic acid was added to adjust the pH to 4-5 and stirred at room temperature for 5 hours.
  • reaction solution was washed with 24 ml of purified water.
  • the reaction solution was washed with 24 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then with 24 ml of purified water.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to obtain 2-((2-chloro-6-mrthylquinolin-3-yl)methyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2- a ]pyrazine-6,9-dione. got it (0.234 g, yield 56%)
  • reaction solution was washed with 16 ml of aqueous sodium bicarbonate solution and 16 ml of purified water in that order.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to obtain 2-(quinoline-6-ylmethyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2- a ]pyrazine-6,9-dione. (0.114 g, yield 52%)
  • reaction solution was washed with 24 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and then with 24 ml of purified water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered. The reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to obtain 2-(quinoline-8-ylmethyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2- a ]pyrazine-6,9-dione. (0.141 g, yield 43%)
  • reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to obtain 8-benzyl-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2- a ]pyrazine-6,9-dione. (0.106 g, yield 41%)
  • reaction solution was washed with 65 ml of aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 65 ml of purified water in that order.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to obtain 2-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2- a ]pyrazine-6,9-dione. (5.8 g, yield 65%)
  • a compound of the following formula N411 was prepared by using the compound of the formula N401 of Preparation 26.
  • a compound of the following formula N412 was prepared by using the compound of the formula N401 of Preparation 26.
  • a compound of the following formula N413 was prepared by using the compound of the formula N401 of Preparation 26.
  • a compound of the following formula N414 was prepared by using the compound of the formula N401 of Preparation 26.
  • a compound of the following formula N422 was prepared by using the compound of the formula N401 of Preparation 26.
  • a compound of the following formula N423 was prepared by using the compound of the formula N401 of Preparation 26.
  • N611 compound was prepared by using the N601 compound of Preparation 43.
  • N612 compound was prepared using the N601 compound of Preparation 43.
  • N613 compound was prepared by using the N601 compound of Preparation 43.
  • N614 compound was prepared using the N601 compound of Preparation 43.
  • N622 compound was prepared by using the N601 compound of Preparation 43.
  • reaction solution was washed with 24 ml of an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and again washed with 24 ml of purified water.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to obtain 2-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2- a ]pyrazine-6,9-dione. (0.249g, yield 70%)
  • reaction solution was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and 10 ml of purified water in that order.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • the reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to obtain 2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2- a ]pyrazine-6,9-dione. (0.497g, yield 78%)
  • reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography, followed by 8-(naphthalen-1-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione got (0.344 g, yield 99%)
  • reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography, followed by 8-(naphthalen-2-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione got (0.321 g, yield 94%)
  • reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to obtain 8-benzyl-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione. (0.323 g, yield 99%)
  • reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to 8-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro- 2H- pyrazino[1,2-a] pyrazine-6,9-dione was obtained. (0.314 g, yield 87%)
  • reaction solution was concentrated and purified by silica chromatography to obtain 2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione. got it (0.077g, yield 55%)

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Abstract

본 출원은 신규 화합물 및 신규 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것으로, 본 출원의 조성물과 항암제를 함께 투여하면 우수한 항암 효과를 나타낼 수 있다.

Description

신규한 화합물 및 이를 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물
본 출원은 2020년 6월 26일에 한국 특허청에 제출된 한국 특허 출원 제10-2020-0078242호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 내용 전부는 본 명세서에 포함된다.
본 출원은 신규한 화합물 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
암은 전세계적으로 가장 보편적인 사망 원인 중의 하나로, 사망 원인의 약 12%를 차지하고 있다. 대표적인 항암 요법인 화학 요법(chemotherapy)은, 단독으로 또는 방사능 요법과 같은 다른 치료법과 조합하여 현재 암을 치료하기 위한 가장 효율적인 치료법으로 사용되고 있다. 그러나, 화학 요법에서 암 치료 약물의 효능은 암세포를 죽일 수 있는 능력에 따르나, 약물 사용 시 암 세포뿐만 아니라 일반적인 세포에도 작용할 수 있다는 문제가 있다.
한편, 암 줄기세포(cancer stem cell)가 무제한 재생 능력을 가진 암 세포로서, 줄기세포에서 종양이 기원할 것이라는 가설은 90년대 말 급성 골수성 백혈병에서 암 줄기세포가 될 수 있는 세포를 면역억제 쥐에 이식하여 사람의 백혈병이 쥐에서 재현됨이 발표되면서 확고하게 되었고, 이후 유방암에서 암 줄기세포를 증명하면서 고형 암종에서도 줄기세포의 존재를 확신하게 되었다.
암 줄기세포는 자기 재생 능력이 있고 다른 세포로 분화할 수 있는 능력도 지니는 세포로, 암 재발과 전이의 원인으로 작용한다. 특정 환자군은 암 줄기세포가 활성화되면서 강한 항암제 저항성을 나타내게 되어 기존 항암요법으로는 치료하기 어려운 난치성 암 환자로 분류된다. 악성 종양이 보이는 다양한 이질성은 줄기세포의 다양한 분화성과 일치하며, 많은 표적 치료에도 불구하고 끊임없이 발현되는 암 세포의 약물 저항성은 줄기세포의 기본 특성과 일치한다.
암 줄기세포는 새로운 표적 치료 분야가 될 수 있으며, 정상 줄기세포에는 손상을 주지 않으면서 암 줄기세포만을 표적으로 하는 치료를 효율적으로 수행하기 위해서는 암 줄기세포의 유지와 조절에 중요한 분자 생물학적인 특성이나 그 조절 경로에 대한 지식과 이해가 필요하다.
암 줄기세포 가설에 근거하여 여러 치료방법들이 고안되었는데, 그 중 많이 알려진 방법은 암 줄기세포의 자가재생 경로를 이용하는 방법이다. 이러한 치료에서 중요한 점은 정상 줄기세포의 자가재생은 유지하면서 암 줄기세포의 자가 재생만을 표적으로 해야 하는 것이다. 예로서 Notch 신호는 감마 세크레타제(gamma secretase)라는 효소에 의해 진행되는데, 이에 대한 억제제(gamma secretase inhibitor)를 Notch1이 과발현된 유방암에 사용하면 종양 억제 효과를 달성할 수 있다. Hedgehog 신호체계를 표적으로 할 경우에도 항암효과를 보인다는 최근 보고가 있는데, Hedgehog 억제제인 사이클로파민(cyclopamine)을 종양을 이종이식(tumor xenograft)한 동물에 투여했을 때 극적으로 종양이 위축되었다는 것이다.
그 밖에도, PI3K/AKT, MAPK, JAK2/STAT3 신호 기전(signaling pathway)과 관련 있다고 알려져 있다.
이와 같이 암 줄기세포의 직접적인 타겟 유전자를 억제하는 실험으로 암 줄기세포를 억제하거나 암 줄기세포의 상위 신호전달 단백질을 억제하여 암 줄기세포를 억제하는 연구들이 다수 진행되고 있다. 그러나 현재까지 암 줄기세포를 직접적으로 타겟팅하는 항암제나 천연물 유래 추출물의 연구는 거의 없는 실정이며, 대부분의 종양 환자에 있어서 종양유전자의 변이나 단백질의 변이로 인해 타겟팅 실험에 많은 어려움이 존재한다.
따라서, 종양유전자나 단백질의 변이에 의하여 종래의 항암 약물 저항성을 극복하고, 항암 효과가 있는 새로운 약의 개발이 필요하다.
본 출원의 일측면은 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
또한 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물의 내성암 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
또한 본 출원의 다른 일측면은 신규한 화합물을내성암이 있는 개체에게 투여하여 종양학적 요법에 대해 내성을 나타내는 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 출원의 해결 과제는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 해결과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 출원의 하나의 실시예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
L1은 직접 연결되거나 C1-10의 알킬렌이고;
Ar1은 C1- 12알킬 또는, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 16원의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 환이고, 이들은 치환되지 않거나 C1- 6할로알킬, 할로겐, 옥소, -OCHF2, -CN, 니트로, -C(=O)NZaZa, -C(=O)Zb, -C(=O)OZb, -C(=NZa)NZaZa, -OZa, -OC(=O)Zb, -OC(=O)NZaZa, -O-C1- 6알킬N(Za)C(=O)OZb, -OC(=O)N(Za)S(=O)2Zb, -OC2- 6알킬NZaZa, -OC2- 6알킬OZa, -SZa, -S(=O)Zb, -S(=O)2Zb, -S(=O)2NZaZa, -S(=O)2N(Za)C(=O)Zb, -S(=O)2N(Za)C(=O)OZb, -S(=O)2N(Za)C(=O)NZaZa, -NZaZa, -NZcZc, -N(Za)C(=O)Zb, -N(Za)C(=O)OZb, -N(Za)C(=O)NZaZa, -N(Za)C(=NZa)NZaZa, -N(Za)S(=O)2Zb, -N(Za)S(=O)2NZaZa, -NZaC2 - 6알킬NZaZa, -NZaC2 - 6알킬OZa, C6- 10아릴, C5- 10헤테로아릴, -C1- 6알킬, -C3- 10사이클로알킬, -C2- 6알케닐 또는 -C2- 6알키닐(여기서, -C1- 6알킬, -C3- 10사이클로알킬, -C2- 6알케닐 또는 -C2- 6알키닐은 C1- 6할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C6- 12아릴, 또는 C5- 12헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 그룹들로 치환될 수 있으며;
Za는 각각 독립적으로 수소 또는 Zb이고;
Zb는 각각 독립적으로 페닐, 벤질, C1- 6알킬, C4- 8헤테로사이클로알킬, 또는 C3- 8사이클로알킬이고, 상기 페닐, 벤질, C1- 6알킬, C4- 8헤테로사이클로알킬 또는 C3- 8사이클로알킬은 할로겐, -OH, -S(=O)2Zb, -OC2- 6알킬OZa, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -OC1- 4알킬, -NH2,-CN, 또는 -NZaZa로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
Zc는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1- 6알킬이거나, 그룹 CZcZc는 C3- 8사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
m 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며,
R1 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시카르보닐, 할로C1 - 6알킬, C2- 6알케닐, C4-15의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환(이것은 C3- 10사이클로알킬; C6- 12아릴; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 포화 또는 부분적 포화의 헤테로 고리; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자(상기 헤테로 원자 중 2개 이상이 O 또는 S인 것은 아니다)를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로 고리; 또는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 7원 내지 15원의 포화, 부분적 포화, 또는 불포화의 헤테로 고리)이며;
상기 R1 및 R2는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 조성물은, 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 면역 보조제를 더 포함할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 조성물은, SERCA 단백질 발현을 억제할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 내성암은, 항암 약물에 대한 내성을 가지거나, 방사능에 대한 내성을 가질 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 항암 약물은, 나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 마시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 파조파닙, 토세라닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세막사닙, 티보자닙, 포나티닙, 카보잔티닙 카보플라틴, 소라페닙, 렌바티닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 케페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 항암 약물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 1: 0.001 내지 1:1000의 몰 농도비로 포함될 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 내성암은, 난소암, 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 직장암, 뇌암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 혈액암, 백혈병, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 의 치료학적 유효량을 암이 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 의 치료학적 유효량을 내성암이 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양학적 요법에 대해 내성을 나타내는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 암 또는 증식성 질병의 치료에 유용한 화학요법제를 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 종양학적 요법에 대해 내성을 나타내는 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 암 또는 내성암의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 줄기세포성 암의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 항암제 또는 방사선의 항암 활성을 증진시킬 수 있으며, 암세포의 증식억제 및 세포 사멸 등을 유도하여 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 항암제 또는 방사선에 대한 내성을 갖는 암의 내성을 극복하고, 효과적으로 내성암을 치료할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물은 단독 사용의 경우에도 암 예방 또는 치료 효과가 있다.
본 출원에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1(a)는 SKOV3의 파클리탁셀과 도세탁셀 항암제 IC50 값을나타낸 것이고, (b)는 SKOV3-TR의 파클리탁셀과 도세탁셀 항암제 IC50 값을나타낸 것이다.
도 2 내지 도 13은 파클리탁셀에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 14 내지 도 25는 도세탁셀에 대한 SKOV3-TR과 SKOV3의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
본 출원의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 출원은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시예들은 본 출원의 개시가 완전하도록 하고, 본 출원이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 출원은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
이하, 본 출원의 실시예들을 설명하도록 한다.
본 출원의 하나의 실시예는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000002
본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화학식 2 내지 10 중 어느 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000003
[화학식 3]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000004
[화학식 4]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000005
[화학식 5]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000006
[화학식 6]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000007
[화학식 7]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000008
[화학식 8]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000009
[화학식 9]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000010
[화학식 10]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000011
상기 화학식 2는 하기 화학식 2a 내지 화학식 2c일 수 있다.
[화학식 2a]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000012
[화학식 2b]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000013
[화학식 2c]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000014
상기 화학식 1에서, 상기 Ar1은 C1-12알킬 또는, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 16원의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 환이고, 이들은 치환되지 않거나 C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -OCHF2, -CN, 니트로, -C(=O)NZaZa, -C(=O)Zb, -C(=O)OZb, -C(=NZa)NZaZa, -OZa, -OC(=O)Zb, -OC(=O)NZaZa, -O-C1-6알킬N(Za)C(=O)OZb, -OC(=O)N(Za)S(=O)2Zb, -OC2-6알킬NZaZa, -OC2-6알킬OZa, -SZa, -S(=O)Zb, -S(=O)2Zb, -S(=O)2NZaZa, -S(=O)2N(Za)C(=O)Zb, -S(=O)2N(Za)C(=O)OZb, -S(=O)2N(Za)C(=O)NZaZa, -NZaZa, -NZcZc, -N(Za)C(=O)Zb, -N(Za)C(=O)OZb, -N(Za)C(=O)NZaZa, -N(Za)C(=NZa)NZaZa, -N(Za)S(=O)2Zb, -N(Za)S(=O)2NZaZa, -NZaC2-6알킬NZaZa, -NZaC2-6알킬OZa, C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, -C1-6알킬, -C3-10사이클로알킬, -C2-6알케닐 또는 -C2-6알키닐(여기서, -C1- 6알킬, -C3- 10사이클로알킬, -C2- 6알케닐 또는 -C2- 6알키닐은 C1-6할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C6- 12아릴, 또는 C5- 12헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 그룹들로 치환될 수 있으며;
Za는 각각 독립적으로 수소 또는 Zb이고;
Zb는 각각 독립적으로 페닐, 벤질, C1-6알킬, C4-8헤테로사이클로알킬, 또는 C3-8사이클로알킬이고, 상기 페닐, 벤질, C1-6알킬, C4-8헤테로사이클로알킬 또는 C3-8사이클로알킬은 할로겐, -OH, -S(=O)2Zb, -OC2-6알킬OZa, C1- 6알킬, C1- 6할로알킬, -OC1- 4알킬, -NH2,-CN, 또는 -NZaZa로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
Zc는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1- 6알킬이거나, 그룹 CZcZc는 C3- 8사이클로알킬 환을 형성할 수 있다.
구체적으로, 상기 Ar1은 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 나프틸, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 파이레닐, 퓨라닐, 인돌, 크로몬, 퀴놀린, 카르바졸 또는 싸이오페닐이고, 이들은 치환되지 않거나 히드록시, 할로겐, C1- 6알킬, C3- 10사이클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, C1- 6할로알콕시, C2- 6알케닐, -C2- 6알키닐, C6- 12아릴 또는 C5- 12헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 Ar1은,
C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
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,
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,
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000030
, 또는
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000031
일 수 있다.
상기 화학식들에서,
L1은 직접 연결되거나 C1-10의 알킬렌일 수 있다. 구체적으로 C1-6의 알킬렌일 수 있고, 더욱 구체적으로 C1-3의 알킬렌일 수 있다.
상기 A1, A2, A3, 또는 A4는 각각 독립적으로, CR 또는 N일 수 있다.
상기 R 또는 R'은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, C6-12아릴, C5-12헤테로아릴, -C1-6알킬, -C3-10사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐 또는 -C2-6알키닐(여기서, -C1-6알킬, -C3-10사이클로알킬, -C2-6알케닐 또는 -C2-6알키닐은 C1-6할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C6-12아릴, 또는 C5-12헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다)일 수 있다.
상기 n 및 n'은 각각 독립적으로 0 내지 13의 정수일 수 있다.
상기 m 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수일 수 있다. 구체적으로 상기 m 은 1이고, 상기 y는 1 또는 2일 수 있다.
상기 R1 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알콕시카르보닐, 할로C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C4-15의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환(이것은 C3- 10사이클로알킬; C6- 10아릴; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 포화 또는 부분적 포화의 헤테로 고리; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자(상기 헤테로 원자 중 2개 이상이 O 또는 S인 것은 아니다)를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로 고리; 또는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 7원 내지 15원의 포화, 부분적 포화, 또는 불포화의 헤테로 고리)이며; 상기 R1 및 R2는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다.
구체적으로, 상기 R1 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 벤질, 나프틸알킬, 벤조퓨란일알킬, 퀴놀리닐알킬, 피리디닐알킬, 사이클로헥실알킬, 싸이오페닐알킬, 피롤일알킬, 퓨란일알킬 또는 벤조싸이오펜일알킬이고, 이들은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 C1- 6알킬, C3- 6사이클로알킬, C6- 12아릴, 히드록시, 할로겐, C1- 6알콕시, C1- 6할로알킬, 또는 C1- 6할로알콕시 중 적어도 하나로 치환될 수 있고; 상기 R1 및 R2는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다.
더욱 구체적으로, 상기 R1 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
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또는
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이고, 상기 R1 및 R2는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다.
본 명세서에서, "독립적으로"란 용어는 독립적으로 적용되는 변수가 적용시마다 독립적으로 변한다는 것을 의미한다. 따라서, RaXYRa와 같은 화합물에 있어서, Ra가 "독립적으로 탄소 또는 질소"이면, 양쪽 Ra 모두 탄소일 수 있고, 양쪽 Ra 모두 질소일 수 있고, 또는 한 Ra는 탄소이고, 다른 Ra는 질소일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 전형적으로 C1 내지 C10의 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬을 의미하며, 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 3-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 및 2,3-디메틸부틸 등을 포함한다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 알킬기 모두를 포함한다. 알킬기는 선택적으로 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환될 수 있다. 알킬의 탄소 원자에 부착된 하나 이상의 수소 원자는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로클로로메틸 등과 같이 예를 들면 불소 또는 염소 또는 이들 모두와 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있다. 상기 탄화수소 사슬은 또한 중간에 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"이란 용어는 달리 특정하지 않는 한 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실과 같이 3-8 탄소 원자, 바람직하게는 3-6 탄소 원자를 갖는 포화된 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 사이클로알킬기는 사이클로프로필메틸 등과 같이 알킬기에 의해 고리가 치환될 수 있다.
"알킬아미노" 또는 "아릴아미노"란 용어는 각각 하나 또는 두개의 알킬 또는 아릴 치환체를 갖는 아미노기를 의미한다.
본 명세에서 사용된 바와 같이, "보호된"이란 용어는 달리 정의하지 않는 한 추가 반응을 방지하거나 또는 다른 목적을 위하여 산소, 질소 또는 인 원자에 첨가된 기를 의미한다. 매우 다양한 산소 및 질소 보호기가 유기 합성 분야의 당업자에게 알려져 있다. 비제한적인 예로는 C(O)-알킬, C(O)Ph, C(O)아릴, CH3,CH2-알킬, CH2-알케닐, CH2Ph,CH2-아릴, CH2O-알킬, CH2O-아릴, SO2-알킬, SO2-아릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 및 1,3-(1,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된, "아릴"이란 용어는 C6~C20아릴기, 구체적으로 C6~C12아릴기를 의미하며, 고리에 헤테로 원자를 함유하지 않은 6 개 내지 20 개의 탄소원자를 구비하는 방향족 고리기를 포함한다. 아릴기는, 구체적으로, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 파이레닐, 크라이세닐, 또는 피세닐을 의미하며, 더욱 구체적으로는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 또는 파이레닐이다. 상기 용어는 치환 및 비치환된 모이어티 모두를 포함한다. 상기 아릴기는 필요에 따라 비보호되거나 또는 보호된 하이드록실, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 술폰산, 설페이트, 인산, 포스페이트, 또는 포스포네이트를 포함하는 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
"알카릴" 또는 "알킬아릴"이란 용어는 아릴 치환체를 갖는 알킬기를 의미한다. "아랄킬" 또는 "아릴알킬"이란 용어는 알킬 치환체, 예를 들면 벤질을 갖는 아릴기를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "할로"란 용어는 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로를 포함한다.
"아실 에스테르" 또는 "O-결합된 에스테르"란 용어는 식 C(O)R'의 카르복시산 에스테르를 의미하며, 에스테르기의 비-카르보닐 모이어티인 R'은 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 사이클로알킬 또는 저급 알킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 벤질을 포함하는 아랄킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬, 선택적으로 할로겐(F, Cl, Br, I)으로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시, 메탄술포닐, 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르를 포함하는 알킬 또는 아랄킬 술포닐과 같은 술포네이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시트리틸, 치환된 벤질, 트리알킬실릴(예를 들면, 디메틸-t-부틸실릴) 또는 디페닐메틸실릴이다. 상기 에스테르에서의 아릴기는 선택적으로 페닐기를 포함한다.
"아실"이란 용어는 식 R"C(O)-인 기를 의미하며, 상기 R"는 직쇄 또는 분지된 알킬, 또는 사이클로알킬, 아미노산, 페닐을 포함하는 아릴, 알킬아릴, 벤질을 포함하는 아랄킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬; 또는 치환된 알킬(저급 알킬 포함), 선택적으로 염소, 브롬, 불소, 요오드로 치환된 페닐을 포함하는 아릴, C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C4 알콕시, 메탄술포닐을 포함하는 알킬 또는 아랄킬 술포닐과 같은 술포네이트 에스테르, 상기 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르, 트리틸 또는 모노메톡시-트리틸, 치환된 벤질, 알카릴, 벤질을 포함하는 아랄킬, 메톡시메틸을 포함하는 알콕시알킬, 페녹시메틸과 같은 아릴옥시알킬이다. 상기 에스테르 내의 아릴기는 페닐기를 포함하는 것이 최적이다. 특히, 아실기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 사이클로프로필아세틸, 사이클로프로필 카르복시, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 2-아세톡시-2-페닐아세틸, 디페닐아세틸, α-메톡시-α트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 2-니트로-벤젠아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 2-티오펜아세틸, 클로로술포닐아세틸, 3-메톡시페닐아세틸, 페녹시아세틸, tert-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 7H-도데카플루오로-헵타노일, 퍼플루오로-헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 7-클로로도데카플루오로-헵타노일, 7-클로로-도데카플루오로-헵타노일, 7H-도데카플루오로헵타노일, 7H-도데카-플루오로헵타노일, 노나-플루오로-3,6-디옥사-헵타노일, 노나플루오로-3,6-디옥사헵타노일, 퍼플루오로헵타노일, 메톡시벤조일, 메틸 3-아미노-5-페닐티오펜-2-카르복실, 3,6-디클로로-2-메톡시-벤조일, 4-(1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시)-벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 오메가-아미노카프릴, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-사이클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-크라복실, O-아세틸만델릴, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 사이클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 사이클로프로판-카르복실, 사이클로부탄-카르복실, 퍼플루오로사이클로헥실 카르복실, 4-메틸벤조일, 클로로메틸 이속사졸릴 카르보닐, 퍼플루오로사이클로헥실 카르복실, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 1-피롤리딘카르보닐, 4-페닐벤조일을 포함한다. 아실이라는 용어가 사용되는 경우, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 메틸아세틸, 사이클로프로필아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 네오-헵타노일, 페닐아세틸, 디페닐아세틸, ct-트리플루오로메틸-페닐아세틸, 브로모아세틸, 4-클로로-벤젠아세틸, 2-클로로-2,2-디페닐아세틸, 2-클로로-2-페닐아세틸, 트리메틸아세틸, 클로로디플루오로아세틸, 퍼플루오로아세틸, 플루오로아세틸, 브로모디플루오로아세틸, 2-티오펜아세틸, tert-부틸아세틸, 트리클로로아세틸, 모노클로로-아세틸, 디클로로아세틸, 메톡시벤조일, 2-브로모-프로피오닐, 데카노일, n-펜타데카노일, 스테아릴, 3-사이클로펜틸-프로피오닐, 1-벤젠-카르복실, 피발로일 아세틸, 1-아다만탄-카르복실, 사이클로헥산-카르복실, 2,6-피리딘디카르복실, 사이클로프로판-카르복실, 사이클로부탄-카르복실, 4-메틸벤조일, 크로토닐, 1-메틸-1H-인다졸-3-카르보닐, 2-프로페닐, 이소발레릴, 4-페닐벤조일을 특정적이고 독립적으로 개시하고 있음을 의미한다.
본 출원에서, 용어 "C1~C6 알킬"은 1 개 내지 6 개의 탄소원자를 구비하는 직쇄 또는 분쇄 알킬를 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸(isobutyl), 이차 부틸(sec-butyl), 터트 부틸, 아밀(amyl)와 헥실(hexyl) 등을 포함하나 이게 한정되는 것이 아니며, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차 부틸과 터트 부틸인 것이 바람직하다.
본 출원에서, 용어 "C1~C6 알콕시"는 1 개 내지 6 개의 탄소원자를 구비하는 직쇄 또는 분쇄 알콕시를 의미하고, 메톡시기(methoxy), 에톡시기(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy)와 부톡시기(butoxy) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원에서, 용어 "C2~C6 알케닐"는 2 개 내지 6 개의 탄소원자를 구비하는 한개의 2 중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분쇄 알케닐을 의미하고, 비닐(vinyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(Butenyl), 이소부테닐(isobutenyl), 펜테닐(pentenyl)과 헥세닐(hexenyl) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원에서, 용어 "C2~C6 알키닐"는 2 개 내지 6 개의 탄소원자를 구비하는 한개의 3 중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분쇄 알키닐를 의미하고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 펜티닐과 헥시닐 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 출원에서, 용어 "C3~C10시클로알킬"는 고리에 3 개 내지 10 개의 탄소원자를 구비하는 고리형 알킬를 의미하고, 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸(cyclooctyl)과 시클로데실(cyclodecyl) 등을 포함한다. 용어 "C3~C8 시클로알킬", "C3~C7시클로알킬"과 "C3~C6 시클로알킬"은 유사한 함의를 가지고 있다.
본 출원에서, 용어 "C3~C10 시클로알케닐"은 고리에 3 개 내지 10 개의 탄소원자를 구비하는 고리형 알케닐를 의미하고, 시클로프로페닐(cyclopropenyl), 시클로부테닐(cyclobutenyl), 시클로펜테닐(cyclopentenyl), 시클로헥세닐(cyclohexenyl), 시클로헵텐(cycloheptene), 시클로옥텐(cyclooctene)과 시클로데센(cyclodecene) 등을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 용어 "C3~C7시클로알케닐"은 유사한 함의를 가지고 있다.
본 출원에서, 용어 "3~12 원 헤테로사이클릭"은 고리에 산소, 유황과 질소 중에서 선택되는 헤테로 원자를 1~3 개 함유하는 포화 또는 불포화된 3~12 원 고리기를 의미하는 바 예를 들면 디옥솔(dioxol)이다. 용어 "3~7 원 헤테로사이클릭"은 유사한 함의를 가지고 있다.
본 출원에서 "알킬렌"은 2가의 히드로카르빌 기를 가리키는데; 이는 이것이 2가이므로 2개의 다른 기들과 함께 링크될 수 있기 때문이다. 일반적으로, 이것은 -(CH2)n-이며 여기서 n은 1-8이고 좋기로는 n은 1-4이지만, 특정의 경우, 알킬렌은 다른 기들에 의해 치환될 수도 있으며, 길이가 다를 수도 있고, 오픈 원자가들이 반드시 사슬의 반대쪽에 있어야 할 필요도 없다.
일반적으로, 치환기 내에 함유된 모든 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬기는 그 자체가 다른 부가적인 치환기들에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 이들 치환기들의 성질은 치환기들이 달리 설명되지 않는 한, 일차 치환기들 자체에 대하여 인용된 것과 유사하다.
본 출원에서, "헤테로원자"라는 용어는 질소, 산소 또는 황처럼 탄소나 수소가 아닌 원자를 가리킨다. 이것이 사슬이나 고리의 백본 또는 골격의 일부이면, 헤테로원자는 적어도 2가여야 하며, 일반적으로 N, O, P, 및 S로부터 선택될 것이다.
"치환될 수 있는"이라는 용어는 선택적으로 치환되는 것으로 칭해지는 특정 기 또는 기들이 비-수소 치환기들을 갖지 않거나, 또는 상기 기 또는 기들이 결과적인 분자의 화학 및 약리학적 활성과 부합하는 1개 이상의 비-수소 치환기들을 가질 수 있음을 나타낸다. 달리 특정되지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기들의 총 개수는 설명되는 기의 치환되지 않은 형태에 존재하는 수소 원자들의 총 개수와 같으며; 이러한 치환기들의 최대 개수보다 적은 수로 존재할 수 있다. 선택적 치환기가 이중 결합 예컨대 카르보닐 산소(C=O)를 통해 결합되는 경우, 그 기는 그 선택적 치환기가 부착되는 탄소 원자 상에서 이용 가능한 2 원자가를 취함으로 해서, 포함될 수 있는 치환기들의 총 개수는 이용 가능한 원자가의 수에 따라 감소된다. 본 출원에서, "치환된"이라는 용어는 "치환될 수 있는"이라는 용어의 일부로 사용되든 또는 달리 사용되든, 특정한 기, 모이어티 또는 래디칼을 변형시키도록 사용될 경우, 1개 이상의 수소 원자들이 각각 독립적으로 서로, 같거나 다른 치환기 또는 치환기들에 의해 대체됨을 의미한다.
특정한 기, 모이어티 또는 래디칼 중 포화 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기들의 비제한적인 예로는, -Za, =O, -OZb, -SZb, =S-, -NZcZc, =NZb, =N-OZb, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O)2NZb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -OS(O2)OZb, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbC(O)Zb, -NZbC(S)Zb, -NZbC(O)O-, -NZbC(O)OZb, -NZbC(S)OZb, -NZbC(O)NZcZc, -NZbC(NZb)Zb, -NZbC(NZb)NZcZc을 들 수 있되, 여기서 Za는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다; 각각의 Zb는 독립적으로 수소 또는 Za이고; 및 각각의 Zc는 독립적으로 Zb이거나 또는 2개의 Zc'는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 시클로헤테로알킬 고리 구조를 형성할 수 있고 이 고리 구조는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 같거나 다른 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 포함할 수 있다. 특별한 예로서, -NZcZc는 -NH2, -NH-알킬, -N-피롤리디닐, 및 -N-모르폴리닐을 포함하도록 의도되지만, 특정 대체물로 한정되는 것은 아니며, 당해 기술분야에 알려진 다른 대체물도 포함한다. 마찬가지로, 다른 특정한 예로서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-시클로헤테로아릴, -알킬렌-C(O)OZb, -알킬렌-C(O)NZbZb, 및 -CH2-CH2-C(O)-CH3를 포함하도록 의도되지만, 이들 특정 대체예로 한정되지 않으며, 당해 기술분야에 공지인 다른 대체예도 포함한다. 1개 이상의 치환기들은 이들이 결합된 원자들과 함께, 비제한적인 예로서 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬을 비롯한 시클릭 고리를 형성할 수 있다.
마찬가지로, 특정한 기, 모이어티 또는 래디컬 중 불포화 탄소 원자를 치환하는데 유용한 치환기들의 비제한적인 예로는, -Za, halo, -O-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbc(O)OZb, -NZbc(S)OZb, -NZbc(O)NZcZc, -NZbc(NZb)Zb, 및 -NZbc(NZb)NZcZc를 들 수 있으며, 여기서 Za, Zb, 및 Zc는 상기 정의한 바와 같다.
마찬가지로, 헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬기 중의 질소 원자를 치환하는데 유용한 치환기의 비제한적인 예로는,-Za, halo, -O-, -OZb, -SZb, -S-, -NZcZc, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)2Zb, -S(O2)O-, -S(O2)OZb, -OS(O2)OZb, -OS(O2)O-, -P(O)(O-)2, -P(O)(OZb)(O-), -P(O)(OZb)(OZb), -C(O)Zb, -C(S)Zb, -C(NZb)Zb, -C(O)O-, -C(O)OZb, -C(S)OZb, -C(O)NZcZc, -C(NZb)NZcZc, -OC(O)Zb, -OC(S)Zb, -OC(O)O-, -OC(O)OZb, -OC(S)OZb, -NZbc(O)OZb, -NZbc(S)OZb, -NZbc(O)NZcZc, -NZbc(NZb)Zb, 및 -NZbc(NZb)NZcZc를 들 수 있으며, 여기서 Za, Zb, 및 Zc는 상기 정의한 바와 같다.
본 출원에 설명된 화합물들은 1개 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있으므로, 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체(즉, 기하 이성질체 예컨대 E 및 Z), 에난티오머 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 출원은 각각 분리된 입체이성질 형태 (예컨대 에난티오머적으로 순수한 이성질체, E 및 Z 이성질체, 및 입체 이성질체의 기타 대체물) 및 키랄 순도와 E 및 Z의 백분율을 달리하는 입체이성질체들의 혼합물도 포괄한다 (특정 입체이성질체로 한정되지 않는 한). 따라서, 본 출원에 설명된 화학 구조들은 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예컨대 기하적으로 순수하거나, 에난티오머적으로 순수하거나 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 에난티오머 혼합물 및 입체이성질체 혼합물을 비롯하여, 설명된 화합물의 가능한 모든 에난티오머와 입체 이성질체를 모두 포괄한다. 에난티오머 혼합물과 입체이성질체 혼합물은 당업계에 잘 알려진 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용하여 그들의 대응하는 에난티오머 또는 입체이성질체 성분으로 분할될 수 있다. 본 출원은 각각의 분리된 입체이성질체 형태 뿐 아니라 라세미 혼합물을 비롯, 키랄 순도를 달리하는 입체이성질체의 혼합물도 포함한다. 본 출원은 또한 다양한 부분입체이성질체도 포괄한다. 기타 구조들이 특정 이성질체를 묘사하는 것으로 보일 수 있으나, 이는 편의상 그러한 것일 뿐, 본 출원이 그와 같이 특정하게 설명된 이성질체로 한정되는 것은 아니다. 화학명칭이 화합물의 이성질체 형태를 명시하지 않을 경우, 화합물의 이성질체 형태들의 가능한 모든 이성질체 형태 또는 그들의 혼합물을 가리키는 것이다.
본 명세서 및 하기 청구범위에서 사용되는 경우, 단어 "~를 포함하다", "~를 포함하는", "~를 포괄하다" 및 "~를 포괄하는"은 언급된 특징, 정수, 성분, 또는 단계를 구체화하기 위한 것이나, 이것이 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분, 단계, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 부가를 불가능하게 하는 것은 아니다.
시간, 온도와 함께 사용될 때, 용어 "약"은 ±5시간, 예를 들면 ±1시간을 나타낸다. 온도, 온도와 함께 사용될 때, 용어 "약"은 ±5섭씨 온도, 예를 들면 ±1 섭씨 온도를 나타낸다. 백분율 또는 기타 값, 온도와 함께 사용될 때, 용어 "약"은 언급된 백분율 또는 값의 ±10% 예를 들면 ±5% 를 나타낸다.
용어들 "~를 치료하다" 또는 "치료"는 치료제, 예방적, 일시적 처방의 또는 예방적 방법을 말한다. 본 출원을 위해, 유익한 또는 원하는 임상 결과는 비제한적으로, 검출가능하거나 또는 검출불가능하거나, 증상 완화, 질환 정도의 약화, 질환의 안정 (즉, 약화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 서서한 진행, 질환 상태의 개선 또는 일시적 처방 및 차도(부분적이든 또는 전체적이든)를 포함한다. "치료"는 또한, 치료를 받지 않는다면 기대되는 생존과 비교하는 경우, 지속적 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 것들에는, 병태 또는 장애를 가지기 쉬운 것들뿐만 아니라, 이미 병태 또는 장애를 가지는 것 또는, 병태 또는 장애가 예방된 것들이 포함된다.
용어들 "암" 및 "암성"은, 전형적으로 비정상 또는 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 조건을 말하거나 또는 표현한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예에는 비제한적으로, 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프모양 악성종양이 포함된다. 그와 같은 암의 더욱 특정한 예에는 편평상피 세포 암 (예를 들면, 상피성 편평상피 세포 암), 폐암 (소세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종 포함), 복막암, 간세포 암, 위장 암을 포함한 위 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장 암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 흑색종을 포함한 피부암뿐만 아니라 두경부암이 포함된다.
표현 "약학적으로 허용 가능한"은, 상기 물질 또는 조성물이 그에 의해 치료되는 포유동물 및/또는 제형을 포함한 기타 성분과 화학적으로 및/또는 독물학적으로 양립 가능한 것을 가리킨다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표현 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능한 본 출원의 화합물의 유기 또는 무기 염을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표현 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 의미한다. 예시적인 염으로는 비제한적으로, 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올레이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트 "에실레이트", 에탄설포네이트, 에탄디설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 및 파모네이트 (즉, 1,1'-메틸렌-bis -(2-하이드록시-3-나프토네이트)) 염이 포함된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 또 하나의 분자의 봉입체, 예컨대 아세테이트 이온, 석시네이트 이온 또는 다른 반대 이온을 포함할 수 있다. 반대 이온은, 모 화합물의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 더욱이, 약제학적으로 허용 가능한 염은 그 구조에 1 초과 충전된 원자를 가질 수 있다. 다중 충전된 원자가 약학적으로 허용 가능한 염의 일부인 경우의 예는 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 그러므로, 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 충전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본 출원에 따른 화합물은 하기 화학식으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나의 화합물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
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본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 면역 보조제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 투여한 경우 암 활성이 억제되는 효과가 있다.
본 출원의 하나의 실시예는, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 면역 보조제를 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 내성암에 항암 약물이나, 방사선 요법 등과 병용으로 투여한 경우 암 활성이 억제되는 효과가 있다.
본 출원의 하나의 실시예는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 내성암에 항암 약물이나, 방사선 요법 등과 병용으로 투여한 경우 암 활성이 억제되는 효과가 있다.
본 출원의 하나의 실시예에서, 상기 암 또는 내성암은, 난소암, 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 직장암, 뇌암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 혈액암, 백혈병, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암제를 1:0.001 내지 1:1000, 1:0.01 내지 1:100, 1:0.1 내지 1:50 또는 1:0.1 내지 1:20 몰 농도비로 포함할 수 있다.
본 출원의 하나의 실시예에 따른 약학 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태일 수 있고, 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 출원 약학 조성물의 제형은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며, 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등일 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
예를 들어, 경구 투여를 위한 제제로는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로 제조될 수 있다. 상기 제제 중 고형 제제의 경우 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스 락토오스 젤라틴 등을 섞어서 조제될 수 있다. 또한, 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제를 사용할 수도 있다. 액상 제제의 경우 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 외에, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예를 들어, 비경구 투여를 위한 제제로는 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등일 수 있다. 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조될 수 있고, 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식이 선택될 수 있다.
약학 조성물의 제제화를 위한 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등일 수 있다.
본 출원 약학 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
추가로 사용될 수 있는 면역보조제(어주반트)는 당업계에서 통상적으로 사용되는 면역보조제가 제한없이 사용될 수 있다. 본 출원에서, 면역보조제는 동시에, 동시간대에 또는 연속해서 투여된다면 본 출원의 활성 성분에 대하여 특정 반응을 할 수 있거나, 심해지거나 또는 변형할 수 있는 모든 물질을 나타낸다. 주사 용액용 공지 면역보조제는 예를 들어, 알루미늄 조성물, 예를 들어 알루미늄 히드록시드 또는 알루미늄 포스페이트, 사포닌, 예를 들어 QS21, 무라밀디펩티드 또는 무라밀트리펩티드, 단백질, 예를 들어 감마-인터페론 또는 TNF, M59, 스쿠알렌 또는 폴리올이 있다.
본 출원 약학 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 출원 약학 조성물은 1일 0.0001 내지 1000mg/kg 또는 0.001 내지 500mg/kg으로 투여될 수 있다. 본 출원 약학 조성물의 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 출원의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 출원은 내성암 치료에 사용하기 위한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
내성암, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 내용과 동일하여, 구체적인 설명은 생략한다.
본 출원은 암이 있는 대상에게 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 상기 투여는 암 또는 증식성 질병의 치료에 유용한 화학요법제를 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
또한, 본 출원은 내성암이 있는 대상에게 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 종양학적 요법에 대해 내성을 나타내는 암 치료 방법을 제공한다. 상기 투여는 암 또는 증식성 질병의 치료에 유용한 화학요법제를 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
용어 "치료적으로 효과적인 양" 또는 "치료적 유효량"은, 본 출원에 기재된 (i) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 치료 또는 예방, (ii) 특정한 질환, 병태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 약화, 개선 또는 완화, 또는 (iii) 특정한 질환, 병태의 하나 이상의 증상의 개시의 예방 또는 지연에 충분한, 그와 같은 치료가 필요한 포유동물에 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물의 양을 의미한다. 그와 같은 양에 해당하는 화합물의 양은 인자 예컨대 특정한 화합물, 질환 상태 및 그것의 중증도, 치료가 필요한 포유동물의 동일성 (예를 들면, 중량)에 따라 다를 것이나, 그럼에도 불구하고, 당해 분야의 숙련가에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
용어 "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다.
내성암, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 내용과 동일하여, 구체적인 설명은 생략한다.
"내성암이 있는 대상"은 내성암 암이 발병하였거나 발병 가능성이 높아 적절한 치료를 필요로 하는 개체를 의미하는 것으로, 항암 치료 요법으로, 예를 들면, 외과적 절제 치료법, 항암제를 이용한 화학적 치료법, 방사선 치료법 또는 면역 치료법을 받았지만, 이에 대하여 내성을 가져 재발한 개체일 수 있다.
내성암이 있는 대상은 인간, 소, 개, 기니아 피그, 토끼, 닭 또는 곤충 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 출원은 내성암이 있는 대상에게 전술한 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계; 및 방사선을 조사하는 단계;를 포함하는 방사선 치료 방법을 제공한다.
내성암, 내성암이 있는 대상, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전술한 내용과 동일하여, 구체적인 설명은 생략한다.
방사선 조사는 암의 방사선 치료를 위해 종래 사용되었던 임의의 방사선 조사 방법 또는 추후 개발되는 암에 대한 방사선 조사 방법이 모두 적용될 수 있다.
본 출원의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여와 방사선 조사를 병용 하는 경우 암 세포 또는 암 줄기세포의 성장억제 및/또는 사멸 유도에 상승적인 효과를 부여하여 암을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 더 나아가서는 방사선에 대한 내성이나, 암의 전이 또는 암의 재발을 방지할 수 있다.
본 출원의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 SERCA 단백질을 타겟으로 하는 억제제로 작용할 수 있는 효과가 있다. 본 출원의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, SERCA 단백질 발현을 억제할 수 있다.
암 줄기세포가 갖는 항암제 저항성의 핵심 원인이 세포 내 칼슘이온의 수송과 저장에 관여하는 단백질인 'SERCA(sarco/endoplasmic reticulum calcium ATPase)'에 있다는 것을 밝힌 종래 연구 결과가 있다.
일반 암세포는 항암제를 투여하면 과도한 스트레스가 유발되고 소포체(endoplasmic reticulum, ER)에서 칼슘 이온이 과다 분비되며 분비된 칼슘이온이 미토콘드리아에 쌓이면서 암 세포의 자살로 이어지는 반면, 암 줄기세포는 항암제 투여 시 과도한 칼슘 이온의 분비를 줄이고, 동시에 과도하게 분비된 칼슘이온을 다시 소포체로 되돌려 넣을 수 있는 SERCA 발현을 늘려 칼슘이온 농도를 조절하면서 생존하는 것으로 밝혀졌다. 즉, SERCA 단백질은 소포체 스트레스 신호전달 과정에서 생존 신호전달을 위한 역할을 할 수 있다.
본 출원의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 암 줄기세포가 갖는 항암제 저항성을 나타나게 하는 원인인 SERCA 단백질을 타겟으로 하는 억제제로 작용할 수 있는 효과가 있다. 따라서, 항암 약물에 의한 화학 요법의 효능을 증가시켜 더 낮은 용량의 약물로도 우수한 항암 효과를 나타나게 할 수 있다.
제조예
하기 제조예의 방법으로 본 출원에 따른 화합물들을 제조하였다.
1. 제조예 1: tetrahydro -2 H - pyrazino[1,2- a ]pyrazine -1,4( 3 H ,6 H )- dione
아래 기재된 5단계의 공정을 거쳐 화학식 8의 골격을 나타내는 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione(PPD)을 제조하였다. 각 단계에서의 합성 방법을 아래에서 구체적으로 설명한다.
1) 단계 1: 1,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperazine-2-carboxylic acid
[반응식 1]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000110
Piperazine-2-carboxylic acid 30g (231mmol), 테트라하이드로퓨란 150ml, 정제수 150ml를 투입한다. 반응물을 냉각하고, 탄산 나트륨 26.8g (254mmol)을 투입한다. 반응물을 냉각하고, di-tert-butyl decarbonate 110.6g (506mmol)을 투입한 후, 실온에서 교반한다. 반응물을 감압 농축한다. 농축 잔사에 디클로로메탄 500ml투입 한다. 반응물을 냉각하고 4M염산을 적가한다. 유기층을 추출한다. 수층을 디클로로메탄 60ml로 추출한다. 유기층을 합치고, 정제수 300ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 잔사에 디클로로메탄 60ml, n-헵탄 210ml를 투입하고 실온에서 교반하였다. n-헵탄 210ml를 추가 투입하고 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고 60℃에서 열풍 건조시켜 표제 화합물을 고체로 얻었다. (70g, 수율 92%)
2) 단계 2: di-tert-butyl 2-((2-metoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)piperazine-1,4-dicarboxylate
[반응식 2]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000111
1,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperazine-2-carboxylic acid 70g (212mmol), glycine methyl ester hydrochloride 28.6g (228mmol), hydroxybenzotriazole 30.8g (228mmol), 4-dimethylaminopyridine 2.5g (21mmol), 디클로로메탄 1,400ml, N,N-diisopropylethylamine 39ml (229mmol), N,N’-dicyclohexylcarbodiimide 47.2g (229mmol)을 투입하고 실온에서 교반하였다. 반응물을 여과하고, 여액을 정제수 700ml로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 감압 농축하여 표제 화합물을 잔사로 수득하고 다음 단계에 사용하였다.
3) 단계 3: Methyl[(piperazine-2-carbonyl)amino]acetate 2트리플루오로아세트산염
[반응식 3]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000112
di-tert-butyl 2-((2-metoxy-2-oxoethyl)carbamoyl)piperazine-1,4-dicarboxylate 농축 잔사 95.4g, 디클로로메탄 700ml, 트리플로로아세트산(TFA) 200ml를 투입하고 45℃에서 환류 교반한 후, 디클로로메탄을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 아이소프로필 알코올 300ml를 투입하고 45℃에서 30분간 교반하였다. 아이소프로필 알코올 100ml를 투입하고, 반응액을 실온으로 냉각하였다. 반응물에 n-헵탄 600ml 투입하고 실온으로 교반하였다. 반응물에 n-헵탄 600ml 추가 투입하고 실온으로 교반하였다. 반응물을 여과한 후, 고체를 회수하고 60℃에서 열풍 건조시켜 표제 화합물을 고체로 얻었다. (76g, 두 단계 총 수율 85%)
4) 단계 4: tetrahydro -2H- pyrazino[1,2-a]pyrazine -1,4( 3H,6H )- dione 트리플루오로아세트산염
[반응식 4]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000113
Methyl[(piperazine-2-carbonyl)amino]acetate 2트리플루오로아세트산염 76g (177mmol), 메틸알코올 460ml, 1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene(DBU) 79ml (531mmol)을 투입하고 실온에서 2시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 에틸 아세테이트 230ml를 투입하고, 반응물을 10℃ 이하로 냉각하였다. 트리플루오로아세트산(TFA) 122ml를 적가하였다. 실온에서 아이소프로필에테르 684ml를 투입하고 3시간 교반한 후, 반응물을 여과하였다. 고체를 회수하여 60℃에서 열풍 건조하여 표제 화합물을 고체로 얻었다. (48g, 수율 95%)
[화학식 8-2]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000114
(TFA)
tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione
1H NMR (700 MHz, D2O) δ 4.64 - 4.61 (m, 1H), 4.51 - 4.49 (m, 1H), 4.07 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 1H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 1H), 3.07 - 3.03 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, D2O) δ 164.62, 164.43, 53.47, 44.48, 43.73, 42.13, 38.04.
MS (ESI) m/z for C7H11N3O2 [M+H]+ : calcd 170.0930, found 170.0917.
2. 제조예 2: 8 -[( naphthalen -2- yl )methyl] tetrahydro -2 H - pyrazino[1,2- a ]pyrazine -1,4(3 H ,6 H )-dione (화학식 N501)
[반응식 5]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000115
실온에서 제조예 1을 통해 수득한 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 트리플루오로아세트산염 1g (3.53mmol), 디클로로메탄 10ml, 트리에틸아민 1.0ml, 2-naphthaldehyde 0.61g (3.88mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 1.5g (7.06mmol)를 넣고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척한하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한 후, 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 6ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 실온에서 2시간 교반한 후, 반응물을 여과하였다. 고체를 60℃에서 열풍 건조하여, 표제 화합물을 흰색의 고체로 얻었다. (0.95g, 수율 87%)
[화학식 N501]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000116
8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione (N501로 표현)
1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ7.84-7.80(m, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 4.04 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 13 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.49-3.47 (m, 1H), 2.91 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.17 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ163.41, 161.66, 134.91, 132.92, 128.93, 128.51, 128.17, 127.80, 127.65, 127.11, 126.09, 125.82, 62.69, 57.31, 56.71, 51.30, 48.53, 41.26.
MS (ESI) m/z for C18H19N3O2[M+H]+:calcd310.1556,found310.1550.
3. 제조예 3: 화학식 N513
제조예 2에서 수득한 화합물(화학식 N501)을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 6의 단계를 추가적으로 더 진행하여 화학식 N513의 화합물을 수득하였다.
[반응식 6]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000117
8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.3g (0.97mmol)과 수소화나트륨 0.08g (1.9mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 벤질브로마이드 0.18ml (1.5mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반한다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 15ml로 반응을 종결한다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-benzyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione을 얻는다. (0.15g, 수율 39%)
[화학식 N513]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000118
2-benzyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione (N513로 표현).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.80(m,3H), 7.72(s,1H), 7.49-7.45(m,3H), 7.35-7.30(m,3H), 7.24(d,J = 7.0 Hz, 2H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.47 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.16 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ165.84, 162.76, 134.79, 134.57, 133.23, 132.86, 130.73, 130.04, 128.68, 128.08, 127.77, 127.64, 127.35, 127.11, 126.08, 125.80, 62.67, 57.39, 55.94, 55.76, 51.09, 41.50, 41.12.
MS (ESI) m/z for C25H25N3O2[M+H]+:calcd400.2025,found400.2018.
4. 제조예 4: 화학식 S461
[반응식 7]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000119
실온에서 제조예 1을 통해 수득한 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione ·트리플루오로아세트산염 1g (3.53mmol), 디클로로메탄 10ml, 트리에틸아민 1.0ml, Benzaldehyde 0.6g (5.9mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 1.5g (7.06mmol)를 넣고, 실온에서 4시간 교반한 후 반응액을 정제수 8ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 8ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한 후 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 6ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 실온에서 2시간 교반한 후 반응물을 여과하였다. 고체를 60℃에서 열풍 건조하여, 8-benzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione을 흰색의 고체로 얻었다. (0.78g, 수율 51%)
[화학식 S461]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000120
8-benzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.27 (m, 5H), 7.01 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.11 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.53 (d, 1H), 3.44 - 3.42 (m, 1H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.11 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.08 - 2.03 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 163.41, 161.64, 137.89, 134.91, 128.94, 128.51, 128.32, 128.19, 57.27, 56.44, 51.22, 49.31, 48.53, 41.23.
Mass 260.13
5. 제조예 5: 화학식 S462
제조예 4에서 수득한 화합물(화학식 S461)을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 8의 단계를 추가적으로 더 진행하여 화학식 S462의 화합물을 수득하였다.
[반응식 8]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000121
8-benzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.5g (1.95mmol)과 수소화나트륨 0.16g (3.9mmol), 디메틸포름아마이드 10ml를 첨가하고 1시간 교반 후, 벤질브로마이드 0.35ml (2.9mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 20ml와 에틸아세테이트 20ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한 후 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2,8-dibenzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione을 얻었다. (0.49g, 수율 72%)
[화학식 S462]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000122
2,8-dibenzyltetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.25 (m, 10H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.47 (d, J = 13.0Hz, 1H), 4.15 (d, J = 9.5Hz, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.66 (d, J = 13.0Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.11 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 163.43, 161.64, 137.02, 134.93, 129.07, 128.93, 128.50, 128.41, 128.18, 127.44, 62.54, 57.31, 56.61, 51.27, 49.30, 48.53, 41.26.
Mass 350.18
6. 제조예 6: 화학식 S471
[반응식 9]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000123
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione ·트리플루오로아세트산염 1g (3.53mmol), 디클로로메탄 10ml, 트리에틸아민 1.0ml, 3-Thiophenecarboxaldehyde 0.66g (5.9mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 1.5g (7.06mmol)를 넣고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 정제수 8ml로 세척한 후 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 8ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한다. 반응액을 농축한다. 농축 잔사에 디클로로메탄 6ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 실온에서 2시간 교반한 후, 반응물을 여과하였다. 고체를 60℃에서 열풍 건조하여 8-[(thiophen-3-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione을 얻었다. (0.75g, 수율 48%)
[화학식 S471]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000124
8-[(thiophen-3-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.05 - 7.04 (m, 2H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.66 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5Hz), 3.44 - 3.42 (m, 1H), 2.88 (d, J = 11.5Hz, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 166.09, 161.86, 137.81, 128.30, 125.90, 123.27, 57.09, 56.83, 55.88, 51.35, 44.50, 41.42.
Mass 266.09
7. 제조예 7: 화학식 S472
제조예 6에서 수득한 화합물(화학식 S471)을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 8의 단계를 추가적으로 더 진행하여 화학식 S472의 화합물을 수득하였다.
[반응식 10]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000125
8-[(thiophen-3-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.5g (1.87mmol)과 수소화나트륨 0.15g (3.75mmol), 디메틸포름아마이드 10ml를 첨가하고 1시간 교반 후, 벤질브로마이드 0.33ml (2.81mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 30ml와 에틸아세테이트 30ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-benzyl-8-[(thiophen-3-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione을 얻었다. (0.42g, 수율 62%)
[화학식 S472]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000126
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 4H), 7.26 - 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.06 - 7.05 (m, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.50 - 4.47 (m, 1H), 4.15 - 4.14 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.67 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.59 (d, J = 13.5Hz, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 1H), 2.87 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 1H), 2.08 (t, J = 11.5Hz, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 1H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 166.03, 161.88, 134.54, 133.25, 132.90, 128.18, 127.80, 127.71, 127.66, 127.10, 126.13, 125.85, 62.69, 56.85, 56.12, 51.50, 50.58, 44.48, 41.45.
Mass 356.14
8. 제조예 8: 화학식 N021
[화학식 N021]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000127
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.50 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.50 (m, 1H), 1.45 - 1.41 (m, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.78, 161.62, 140.19, 139.45, 127.09, 127.02, 125.71, 122.88, 122.64, 121.20, 120.45, 118.80, 108.50, 108.32, 77.34, 77.03, 76.71, 63.01, 56.93, 56.13, 51.31, 44.63, 41.54, 37.59, 13.85.
Mass 377.19
9. 제조예 9: 화학식 N022
[반응식 11]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000128
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 0.15g (0.53mmol), 디클로로메탄 15ml, 트리에틸아민 1.5ml, 9-benzyl-9H-carbazole-3-carbaldehyde 0.15g (0.53mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.22g (1.06mmol)를 넣고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 2ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 반응물을 여과하였다. 고체를 건조하여, 2-((9-benzyl-9H-carbazol-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.126g, 수율 54%)
[화학식 N022]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000129
2-((9-benzyl-9H-carbazol-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 8H), 7.16 - 7.14 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.13 - 4.09 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 2.93 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.80 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.16, 161.87, 141.12, 140.37, 137.28, 128.98, 127.78, 127.67, 127.48, 126.59, 126.16, 123.19, 122.93, 121.31, 120.60, 119.46, 109.17, 108.95, 63.16, 57.10, 56.32, 51.56, 46.82, 44.77, 41.70.
Mass 439.21
10. 제조예 10: 화학식 N024
[화학식 N024]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000130
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 (brs, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.12 (m, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 1H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 4.05 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 30.4, 13.4 Hz, 2H), 3.51 - 3.48 (m, 1H), 2.96 - 2.94 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.04 (m, 2H).
Mass 377.06
11. 제조예 11: 화학식 N025
[화학식 N025]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000131
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.44 - 3.40 (m, 1H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.78 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 167.61, 164.81, 155.34, 133.54, 129.58, 126.83, 113.09, 112.92, 110.95, 102.02, 58.15, 56.84, 56.40, 54.33, 52.71, 45.24, 42.54.
Mass 329.16
12. 제조예 12: 화학식 N026
[화학식 N026]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000132
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.11 - 7.09 (m, 3H), 7.05 - 7.04 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.46 - 4.30 (m, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.08, 161.84, 137.53, 136.50, 130.39, 128.85, 128.68, 128.28, 127.71, 126.89, 121.24, 120.91, 110.38, 101.69, 63.22, 56.96, 56.17, 51.27, 50.16, 44.65, 41.54.
Mass 389.19
13. 제조예 13: 화학식 N032
[반응식 12]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000133
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 1.41g (1.2당량), 메틸알콜 15ml, 트리에틸아민 1ml, 2-chloro-3-quinolinecarboxaldehyde 0.8g (1당량)를 투입하고, 실온에서 철야 교반하였다. 디클로로메탄 3ml, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 2.65g를 넣고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 100ml로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-((3-chloroquinolin-2-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.04g, 수율 3%)
[화학식 N032]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000134
2-((3-chloroquinolin-2-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.25 (m, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.52 - 3.45 (m, 1H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.74, 162.98, 151.30, 147.00, 139.24, 130.90, 129.35, 127.85, 127.81, 127.64, 127.51, 59.04, 57.09, 56.11, 51.96, 44.44, 41.71.
Mass 345.11
14. 제조예 14: 화학식 N033
[반응식 13]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000135
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 0.3g (1.06mmol), 디클로로메탄 3ml, 트리에틸아민 0.3ml, 6-chloro-2-methylquinoline-3-carboxaldehyde 0.24g (1.17mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.449g (2.12mmol)를 넣고, 실온에서 1시간 교반하였다. Acetic acid를 추가하여 pH 4~5로 맞추고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 정제수 24ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 24ml로, 그리고 정제수 24ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-((2-chloro-6-mrthylquinolin-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.234g, 수율 56%)
[화학식 N033]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000136
2-((2-chloro-6-mrthylquinolin-3-yl)methyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.37 - 8.23 (m, 2H), 7.87 - 7.803 (m, 2H), 7.66 - 7.64 (m, 1H), 4.31 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 1H), 3.91 - 3.78 (m, 4H), 3.26 - 3.24 (m, 1H), 2.94 - 2.92 (m, 1H), 2.75 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.17 - 2.15 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.68, 162.63, 149.60, 144.82, 138.34, 137.07, 132.70, 129.40, 127.29, 126.97, 126.64, 58.05, 56.04, 55.31, 51.41, 43.90, 40.66, 21.13.
Mass 359.2
15. 제조예 15: 화학식 N034
[화학식 N034]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000137
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.81 - 8.79 (m, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.48(m, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 4.00 (m, 3H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 2.95 - 2.93 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 2H)
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.77, 163.08, 149.87, 148.00, 144.04, 130.08, 129.23, 127.87, 127.17, 124.46, 121.92, 59.37, 57.15, 56.49, 52.15, 44.45, 41.73.
Mass 311.14
16. 제조예 16: 화학식 N035
[반응식 14]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000138
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 0.2g (0.70mmol), 디클로로메탄 2ml, 트리에틸아민 0.2ml, 6-quinolinecarboxaldehyde 0.122g (0.78mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.3g (1.42mmol)를 넣고, 실온에서 1시간 교반하였다. Acetic acid를 추가하여 pH 4~5로 맞추고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 정제수 16ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 16ml로, 그리고 정제수 16ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(quinoline-6-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.114g, 수율 52%)
[화학식 N035]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000139
2-(quinoline-6-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 8.18 - 8.05 (m, 2H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 35.8, 13.3 Hz, 2H), 3.47 - 3.44 (m, 1H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.99, 161.95, 150.51, 148.03, 136.11, 135.77, 130.85, 129.82, 128.24, 127.63, 121.50, 62.51, 57.00, 56.30, 51.78, 44.74, 41.63.
Mass 311.2
17. 제조예 17: 화학식 N036
[반응식 15]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000140
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 0.3g (1.06mmol), 디클로로메탄 3ml, 트리에틸아민 0.3ml, 8-quinolinecarboxaldehyde 0.166g (1.06mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.449g (2.12mmol)를 넣고, 실온에서 1시간 교반하였다. Acetic acid를 추가하여 pH 4~5로 맞추고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 정제수 24ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 24ml로, 그리고 정제수 24ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(quinoline-8-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.141g, 수율 43%)
[화학식 N036]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000141
2-(quinoline-8-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (dd, J = 4.2, 1.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 7.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.54 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.5, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.89 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 166.20, 161.87, 149.72, 146.98, 136.58, 135.43, 129.46, 128.51, 127.41, 126.52, 121.22, 57.20, 56.75, 56.50, 52.26, 44.76, 41.77.
Mass 311.2
18. 제조예 18: 화학식 N054
[화학식 N054]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000142
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 1H), 4.13 - 4.11 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.44 (m, 1H), 2.92 - 2.90 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.87, 161.90, 141.56, 140.99, 129.02, 128.87, 128.19, 128.05, 127.49, 127.27, 126.58, 62.63, 56.77, 56.06, 51.48, 44.66, 41.40.
Mass 336.17
19. 제조예 19: 화학식 N301
[반응식 16]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000143
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 5.4g (19.1mmol), 디클로로메탄 5.5ml, 트리에틸아민 5.5ml, 3-quinolinecarboxaldehyde 3.0g (19.1mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 8.1g (38.2mmol)를 넣고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다.
[화학식 N301]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000144
2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.55 - 4.49 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 36.4, 13.5 Hz, 2H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.82 (td, J = 12.9, 3.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.78, 161.95, 151.71, 147.61, 135.86, 129.88, 129.48, 129.12, 127.80, 127.65, 126.93, 60.04, 56.75, 56.00, 51.59, 44.52, 41.37.
Mass 451.2
20. 제조예 20: 화학식 N311
[반응식 17]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000145
2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.65mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 1-(bromomethyl)naphthalene 0.171g (0.77mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(naphthalen-1-yl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.212g, 수율 73%)
[화학식 N311]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000146
8-(naphthalen-1-yl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 35.8, 14.5 Hz, 2H), 4.43 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 4H), 3.62 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.86 - 2.81 (m, 1H), 2.78 - 2.73 (m, 1H), 2.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.06 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 162.85, 161.62, 151.77, 147.70, 135.74, 133.96, 131.47, 130.01, 129.90, 129.49, 129.40, 129.22, 128.89, 128.54, 127.79, 127.64, 126.92, 126.86, 126.26, 125.14, 123.53, 60.03, 57.24, 56.57, 51.30, 48.13, 47.23, 41.08.
Mass 451.2
21. 제조예 21: 화학식 N312
[반응식 18]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000147
2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.64mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 2-(bromomethyl)naphthalene 0.171g (0.77mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(naphthalen-2-yl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.181g, 수율 62%)
[화학식 N312]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000148
8-(naphthalen-2-yl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m. 4H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 2H), 4.47 (ddd, J = 13.2, 3.0, 1.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (dd, J = 56.3, 13.5 Hz, 2H), 3.59 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.79 (td, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.43, 161.78, 151.88, 147.80, 135.84, 133.29, 133.11, 132.34, 129.98, 129.50, 129.32, 129.12, 127.89, 127.84, 127.80, 127.74, 126.96, 126.63, 126.46, 126.08, 60.13, 57.31, 56.67, 51.46, 49.63, 48.64, 41.26.
Mass 451.2
22. 제조예 22: 화학식 N313
[반응식 19]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000149
2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.64mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, benzyl bromide 0.08ml (0.71mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-benzyl-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.106g, 수율 41%)
[화학식 N313]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000150
8-benzyl-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (ddd, J = 13.2, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 3H), 3.73 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.80 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.12 (td, J = 11.7, 3.3 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.26, 161.73, 151.80, 147.73, 135.76, 134.85, 129.89, 129.41, 129.25, 128.97, 128.52, 128.24, 127.80, 127.65, 126.87, 60.07, 57.20, 56.59, 51.39, 49.35, 48.53, 41.19.
Mass 401.2
23. 제조예 23: 화학식 N322
[반응식 20]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000151
2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.64mmol)과 수소화나트륨 0.077g (1.93mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 2-(Chloromethyl)quinoline hydrochloride 0.166g (0.77mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(quinolin-2-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.158g, 수율 54%)
[화학식 N322]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000152
8-(quinolin-2-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16 - 8.00 (m, 4H), 7.81 - 7.79 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.53 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 3H), 3.79 (dd, J = 51.5, 13.4 Hz, 2H), 3.57 (m, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.68, 161.94, 155.18, 151.80, 147.70, 147.66, 137.32, 135.77, 129.89, 129.85, 129.40, 129.22, 127.79, 127.65, 127.59, 127.44, 126.86, 126.73, 120.11, 77.32, 77.06, 76.81, 60.07, 57.20, 56.56, 51.55, 51.43, 49.86, 41.24.
Mass 452.2
24. 제조예 24: 화학식 N323
[반응식 21]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000153
2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.64mmol)과 수소화나트륨 0.077g (1.93mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 3-(Chloromethyl)pyridine hydrochloride 0.127g (0.77mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(pyridin-3-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.05g, 수율 19%)
[화학식 N323]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000154
8-(pyridin-3-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.49 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.54, 161.31, 151.74, 149.68, 147.67, 136.23, 135.80, 130.76, 129.82, 129.45, 129.18, 127.78, 127.65, 126.90, 123.87, 77.37, 77.12, 76.86, 60.02, 57.11, 56.46, 51.36, 48.72, 47.02, 41.24.
Mass 402.2
25. 제조예 25: 화학식 N324
[반응식 22]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000155
2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.64mmol)과 수소화나트륨 0.077g (1.93mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide 0.196g (0.77mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(pyridin-2-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.068g, 수율 26%)
[화학식 N324]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000156
8-(pyridin-2-ylmethyl)-2-(quinolin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.67 (dd, J = 43.5, 14.9 Hz, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 47.4, 13.5 Hz, 2H), 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.55, 161.89, 154.98, 151.75, 149.57, 147.63, 137.01, 135.76, 129.89, 129.38, 129.15, 127.77, 127.63, 126.84, 122.86, 122.59, 60.00, 57.09, 56.43, 51.39, 50.97, 49.78, 41.18.
Mass 402.2
26. 제조예 26: 화학식 N401
[반응식 23]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000157
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 8.1g (28.6mmol), 디클로로메탄 81ml, 트리에틸아민 8.1ml, 2-quinolinecarboxaldehyde 4.5g (28.6mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 12.1g (57.3mmol)를 넣고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 정제수 65ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 65ml로, 그리고 정제수 65ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (5.8g, 수율 65%)
[화학식 N401]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000158
2-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz,0 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 5.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 1H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.80 (m, 4H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 167.20, 164.67, 160.14, 148.34, 138.76, 131.12, 129.05, 129.01, 128.87, 127.85, 122.56, 64.91, 58.03, 57.02, 53.14, 45.10, 42.43.
Mass 311.2
27. 제조예 27: 화학식 N411
제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N411의 화합물을 제조하였다.
[화학식 N411]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000159
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.73 - 7.69 (m,1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 3H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 54.7, 14.5 Hz, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 42.9, 13.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.64 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.27 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.19 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 162.98, 161.63, 158.35, 147.78, 136.82, 134.05, 131.58, 130.12, 129.66, 129.56, 129.21, 128.96, 128.63, 127.65, 127.56, 127.03, 126.49, 126.35, 125.22, 123.63, 120.99, 64.80, 57.48, 56.96, 51.81, 48.24, 47.31, 41.21.
Mass 451.21
28. 제조예 28: 화학식 N412
제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N412의 화합물을 제조하였다.
[화학식 N412]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000160
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 4H), 7.74 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.52 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.03 - 3.87 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.44, 161.67, 158.33, 147.77, 136.80, 133.28, 133.09, 132.36, 129.65, 129.20, 129.10, 127.87, 127.82, 127.79, 127.64, 127.55, 126.60, 126.48, 126.42, 126.08, 121.00, 64.81, 57.44, 56.98, 51.86, 49.59, 48.63, 41.29.
Mass 451.21
29. 제조예 29: 화학식 N413
제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N413의 화합물을 제조하였다.
[화학식 N413]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000161
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.24 (m, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 3H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 4H), 3.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.33 - 2.18 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.28, 161.67, 158.24, 147.60, 136.86, 134.83, 129.66, 128.98, 128.52, 128.25, 127.59, 127.49, 126.47, 120.95, 64.64, 57.32, 56.86, 51.78, 49.33, 48.51, 41.22.
Mass 401.19
30. 제조예 30: 화학식 N414
제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N414의 화합물을 제조하였다.
[화학식 N414]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000162
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 5H), 7.46 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.02 - 3.87 (m, 4H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.32, 161.66, 158.23, 147.63, 141.26, 140.47, 136.83, 133.81, 129.65, 129.02, 128.83, 127.71, 127.58, 127.51, 127.49, 127.10, 126.46, 120.95, 77.36, 77.05, 76.73, 64.69, 57.35, 56.88, 51.79, 49.08, 48.58, 41.24.
Mass 477.22
31. 제조예 31: 화학식 N422
제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N422의 화합물을 제조하였다.
[화학식 N422]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000163
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 - 8.02 (m, 2H), 7.83 - 7.80 (m, 2H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.13 (m, 3H), 3.95 (dd, J = 30.5, 13.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.72, 161.87, 158.27, 155.21, 147.65, 137.39, 136.82, 129.89, 129.64, 129.21, 129.05, 127.60, 127.58, 127.49, 127.46, 126.75, 126.45, 120.95, 120.11, 64.72, 57.32, 56.89, 51.83, 51.57, 49.83, 41.28.
Mass 452.2
32. 제조예 32: 화학식 N423
제조예 26의 화학식 N401의 화합물을 이용하여 하기 화학식 N423의 화합물을 제조하였다.
[화학식 N423]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000164
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.52 - 4.49 (m, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 4H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.57, 161.23, 158.13, 149.73, 149.70, 147.62, 136.86, 136.27, 130.77, 129.67, 129.02, 127.59, 127.48, 126.49, 123.92, 120.94, 64.65, 57.24, 56.79, 51.74, 48.72, 47.02, 41.28.
Mass 402.19
33. 제조예 33: 화학식 N424
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000165
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.53 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.55 (ddd, J = 11.4, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.81 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.60, 161.84, 158.27, 155.08, 149.62, 147.68, 137.02, 136.74, 129.59, 129.10, 127.57, 127.48, 126.41, 122.87, 122.59, 120.94, 64.72, 57.26, 56.81, 51.81, 51.05, 49.81, 41.26.
Mass 402.19
34. 제조예 34: 화학식 N502
제조예 2의 N501화합물을 이용하여 하기 N502 화합물을 제조하였다.
[화학식 N502]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000166
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2.5H), 7.22 - 7.14 (m, 2.5H), 7.03 (s, 0.5H), 6.90 (s, 0.5H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 0.5H), 3.73 - 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 0.5H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 0.5H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.52 (td, J = 12.8, 3.4 Hz, 0.5H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.74 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 0.5H), 0.78 (t, J = 11.2 Hz, 0.5H).
13C NMR (176 MHz, CDCl3) δ 165.06, 162.44, 135.04, 134.68, 133.28, 132.86, 130.78, 129.93, 129.01, 128.93, 128.63, 128.33, 128.05, 127.68, 127.63, 127.11, 126.05, 125.77, 62.15, 58.54, 55.07, 50.82, 46.35, 41.29, 35.98.
Mass 400.2
35. 제조예 35: 화학식 N503
제조예 35의 N502 화합물을 출발물질로 이용하여 아래 반응을 추가로 진행하여 N503 화합물을 제조하였다.
[반응식 24]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000167
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000168
3-Benzyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione 0.3g (0.75mmol)과 수소화나트륨 0.06g (1.5mmol), 디메틸포름아마이드 6ml를 첨가하고 1시간 교반 후, 벤질브로마이드 0.13ml (1.1mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 15ml로 반응을 종결한다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 20ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과한다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2,3-dibenzyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione을 얻었다. (0.28g, 수율 76%)
[화학식 N503]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000169
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.74 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 8H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 45.5, 13.0 Hz, 2H), 3.25 (ddd, J = 18.2, 14.0, 3.7 Hz, 2H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.30, 162.67, 135.60, 134.88, 134.70, 133.47, 133.09, 131.03, 130.18, 129.27, 129.19, 128.99, 128.89, 128.58, 128.40, 128.30, 128.23, 128.04, 127.97, 127.94, 127.88, 127.41, 126.29, 126.02, 62.91, 59.49, 56.67, 55.31, 51.07, 46.94, 41.09, 37.17.
Mass 490.24
36. 제조예 36: 화학식 N504
제조예 2의 N501 화합물을 이용하여 하기 N504 화합물을 제조하였다.
[화학식 N504]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000170
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.74 (m, 3H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.23 (m, 4H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 0.5H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.22 (t, J = 3.7 Hz, 0.5H), 4.17 - 4.05 (m, 1.5H), 3.88 (dd, J = 11.1, 3.1 Hz, 0.5H), 3.60 (dd, J = 107.4, 13.1 Hz, 1H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 0.5H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1.5H), 2.40 - 2.33 (m, 0.5H), 2.31 - 2.25 (m, 0.5H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 6H), 1.31 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 0.87 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.55, 162.82, 134.88, 134.57, 133.44, 133.07, 131.13, 130.23, 129.11, 128.90, 128.27, 128.17, 127.94, 127.84, 127.70, 127.38, 126.25, 125.98, 62.85, 61.20, 51.04, 50.12, 37.57, 35.92, 32.16, 31.38, 30.77, 29.93, 29.59, 26.55, 26.04, 25.86.
Mass 496.29
37. 제조예 37: 화학식 N511
제조예 2의 N501 화합물을 이용하여 하기 N511 화합물을 제조하였다.
[화학식 N511]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000171
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 5H), 7.72 (s, 1H), 7.57 - 7.34 (m, 7H), 5.05 (dd, J = 34.8, 14.5 Hz, 2H), 4.42 - 4.39 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.74 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.01 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.27, 161.81, 134.87, 134.23, 133.53, 133.18, 131.76, 130.36, 129.72, 129.14, 128.81, 128.45, 128.07, 128.00, 127.94, 127.39, 127.17, 126.51, 126.38, 126.10, 125.40, 123.86, 62.95, 57.65, 57.01, 51.50, 48.42, 47.47, 41.45.
Mass 450.21
38. 제조예 38: 화학식 N512
제조예 2의 N501 화합물을 이용하여 하기 N512 화합물을 제조하였다.
[화학식 N512]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000172
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.77 (m, 6H), 7.70 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 5H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 2H), 4.47 - 4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.83 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.59 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 2H), 2.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.05 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.75, 161.88, 134.86, 133.53, 133.46, 133.27, 133.18, 132.58, 129.26, 128.45, 128.08, 128.05, 128.01, 128.00, 127.98, 127.93, 127.40, 126.78, 126.60, 126.37, 126.29, 126.10, 62.96, 57.61, 56.99, 51.58, 49.76, 48.82, 41.53.
Mass 450.21
39. 제조예 39: 화학식 N514
제조예 2의 N501 화합물을 이용하여 하기 N514 화합물을 제조하였다.
[화학식 N514]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000173
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.80 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 4H), 7.51 - 7.42 (m, 7H), 7.37 - 7.31 (m, 3H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.67 (m,2H), 3.60 (ddd, J = 11.4, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.80 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.70, 161.91, 141.45, 140.72, 134.86, 134.15, 133.53, 133.17, 129.26, 129.08, 128.44, 128.07, 127.99, 127.93, 127.76, 127.39, 127.34, 126.36, 126.09, 62.97, 57.60, 56.98, 51.58, 49.29, 48.86, 41.55.
Mass 476.23
40. 제조예 40: 화학식 N522
[반응식 25]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000174
8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.25g (0.81mmol)과 수소화나트륨 0.081g (2.02mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 2-(chloromethyl)quinoline hydrochloride 0.208g (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.195g, 수율 53%)
[화학식 N522]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000175
2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 3H), 3.76 (dd, J = 57.1, 13.1 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 11.6, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.83, 161.87, 155.25, 147.65, 137.28, 134.57, 133.25, 132.90, 129.82, 129.21, 128.16, 127.82, 127.72, 127.65, 127.57, 127.42, 127.13, 126.69, 126.08, 125.81, 120.10, 62.71, 57.30, 56.69, 51.54, 51.34, 49.83, 41.32.
Mass 451.4
41. 제조예 41: 화학식 N523
[반응식 26]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000176
8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.25g (0.81mmol)과 수소화나트륨 0.081g (2.02mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 3-(chloromethyl)pyridine hydrochloride 0.159g (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(pyridin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.201g, 수율 62%)
[화학식 N523]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000177
2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(pyridin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 3H), 4.22 - 4.19 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.54 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.70, 161.42, 149.74, 136.34, 133.34, 133.06, 130.89, 128.37, 128.16, 128.11, 127.84, 127.76, 127.23, 127.21, 126.27, 126.05, 123.94, 62.70, 57.12, 56.51, 51.31, 48.82, 47.10, 41.25.
Mass 401.2
42. 제조예 42: 화학식 N524
[반응식 27]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000178
8-[(naphthalen-2-yl)methyl]tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione 0.25g (0.81mmol)과 수소화나트륨 0.081g (2.02mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide 0.245g (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(pyridin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.033g, 수율 10%)
[화학식 N524]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000179
2-(naphthalen-2-ylmethyl)-8-(pyridin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 - 8.52 (m, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 2.91 - 2.85 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.72, 161.84, 155.09, 149.60, 137.00, 134.59, 133.26, 132.91, 128.16, 127.82, 127.73, 127.65, 127.13, 126.09, 125.81, 122.85, 122.58, 62.71, 57.25, 56.63, 51.34, 51.02, 49.79, 41.31.
Mass 401.2
43. 제조예 43: 화학식 N601
[반응식 28]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000180
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 1.5g (5.3mmol), 디클로로메탄 15ml, 트리에틸아민 1.5ml, 1-naphthaldehyde 0.83g (5.3mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 2.25g (10.59mmol)를 넣고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (1.526g, 수율 93%)
[화학식 N601]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000181
2-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 4.48 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.52 - 3.46 (m, 1H), 2.91 - 2.84 (m, 1H), 2.72 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.11, 161.73, 133.90, 132.67, 132.38, 128.50, 128.48, 127.77, 125.89, 125.74, 125.09, 124.62, 60.93, 56.88, 56.37, 51.57, 44.48, 41.47.
Mass 310.15
44. 제조예 44: 화학식 N611
제조예 43의 N601 화합물을 이용하여 하기 N611 화합물을 제조하였다.
[화학식 N611]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000182
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.90 - 7.77 (m, 4H), 7.56 - 7.47 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 5.11 - 5.01 (m, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 121.6, 12.9 Hz, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 3H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.67 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.03 (td, J = 11.9, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.04, 161.49, 133.95, 133.93, 132.75, 132.41, 131.47, 130.07, 129.45, 128.86, 128.53, 128.48, 127.76, 126.90, 126.23, 125.88, 125.73, 125.12, 125.10, 124.67, 123.56, 60.92, 57.40, 56.95, 51.31, 48.14, 47.22, 41.20.
Mass 450.21
45. 제조예 45: 화학식 N612
제조예 43의 N601 화합물을 이용하여 하기 N612 화합물을 제조하였다.
[화학식 N612]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000183
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 5H), 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 3H), 4.78 - 4.67 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 1H), 4.09 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.86 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 2.87 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.08 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.53, 161.57, 133.93, 133.18, 132.99, 132.75, 132.41, 132.30, 129.00, 128.48, 127.77, 127.76, 127.73, 127.69, 126.51, 126.33, 125.98, 125.88, 125.73, 125.10, 124.67, 60.94, 57.36, 56.94, 51.38, 49.49, 48.54, 41.29.
Mass 450.21
46. 제조예 46: 화학식 N613
제조예 43의 N601 화합물을 이용하여 하기 N613 화합물을 제조하였다.
[화학식 N613]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000184
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 6H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.45 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 1H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.72 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.20 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.46, 161.62, 134.92, 133.94, 132.76, 132.42, 128.94, 128.49, 128.19, 127.78, 125.88, 125.74, 125.10, 124.68, 60.93, 57.32, 56.93, 51.38, 49.29, 48.52, 41.29.
Mass 400.2
47. 제조예 47: 화학식 N614
제조예 43의 N601 화합물을 이용하여 하기 N614 화합물을 제조하였다.
[화학식 N614]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000185
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 6H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.89 - 3.84 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.72 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.21 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.49, 161.60, 141.20, 140.45, 133.93, 133.88, 132.74, 132.41, 128.96, 128.81, 128.49, 127.77, 127.67, 127.48, 127.07, 125.88, 125.73, 125.10, 124.67, 60.94, 57.35, 56.93, 51.39, 49.03, 48.59, 41.31.
Mass 476.23
48. 제조예 48: 화학식 N622
제조예 43의 N601 화합물을 이용하여 하기 N622 화합물을 제조하였다.
[화학식 N622]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000186
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.24 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 - 7.69 (m, 4H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 4.86 (s, 2H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.23 - 4.16 (m, 3H), 3.99 (dd, J = 88.3, 12.9 Hz, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.75 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.12 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.85, 161.81, 155.25, 147.61, 137.24, 133.90, 132.74, 132.38, 129.79, 129.17, 128.45, 127.75, 127.54, 127.38, 126.65, 125.85, 125.70, 125.08, 124.65, 120.04, 77.35, 77.10, 76.84, 60.88, 57.26, 56.85, 51.48, 51.40, 49.80, 41.29, 0.00.
Mass 451.21
49. 제조예 49: 화학식 N641
[화학식 N641]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000187
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 8.24 (m, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 4.90 - 4.80 (m, 2H), 4.38 (ddd, J = 13.2, 3.0, 1.8 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.69 - 3.64 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.66 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.15 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.35 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.23, 161.46, 148.25, 139.29, 138.05, 133.98, 132.78, 132.46, 128.53, 127.80, 125.93, 125.78, 125.14, 124.69, 124.64, 124.23, 123.31, 122.39, 121.35, 60.94, 57.38, 56.97, 51.36, 47.65, 45.47, 41.25, 39.39, 21.97, 16.18.
Mass 484.4
50. 제조예 50: 화학식 N701
[반응식 29]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000188
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 0.3g (1.06mmol), 디클로로메탄 3ml, 트리에틸아민 0.3ml, biphenyl-4-carboxaldehyde 0.193g (1.06mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.449g (2.12mmol)를 넣고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 정제수 24ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액 24ml로 세척하고 다시 정제수 24ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.249g, 수율 70%)
[화학식 N701]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000189
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 - 7.52 (m, 4H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 39.7, 13.2 Hz, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 2.98 - 2.72 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.95, 161.71, 140.78, 140.42, 135.98, 129.50, 128.77, 127.28, 127.19, 127.06, 62.23, 56.88, 56.08, 51.48, 44.57, 41.48.
Mass 336.2
51. 제조예 51: 화학식 N711
제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 30의 단계를 더 진행하여 화학식 N711의 화합물을 수득하였다.
[반응식 30]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000190
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.60mmol)과 수소화나트륨 0.036g (0.89mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 1-(bromomethyl)naphthalene 0.158g (0.72mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.233g, 수율 81%)
[화학식 N711]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000191
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.92 - 7.81 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 6H), 7.48 - 7.30 (m, 7H), 5.13 - 5.02 (m, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 5H), 2.89 - 2.70 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.04, 161.54, 140.85, 140.43, 136.08, 133.97, 131.49, 130.07, 129.49, 128.88, 128.75, 128.56, 127.24, 127.19, 127.07, 126.91, 126.25, 125.14, 123.58, 62.21, 57.39, 56.64, 51.27, 48.15, 47.22, 41.19.
Mass 476.4
52. 제조예 52: 화학식 N712
제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 31의 단계를 더 진행하여 화학식 N712의 화합물을 수득하였다.
[반응식 31]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000192
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.60mmol)과 수소화나트륨 0.036g (0.89mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 2-(bromomethyl)naphthalene 0.158g (0.72mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.250g, 수율 87%)
[화학식 N712]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000193
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.53 - 7.31 (m, 8H), 4.79 - 4.67 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.76 - 3.52 (m, 3H), 2.96 - 2.73 (m, 2H), 2.20 - 1.98 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.62, 161.72, 140.96, 140.54, 136.18, 133.31, 133.12, 132.42, 129.61, 129.11, 128.86, 127.90, 127.85, 127.82, 127.35, 127.30, 127.18, 126.63, 126.45, 126.12, 62.33, 57.46, 56.73, 51.46, 49.62, 48.67, 41.38.
Mass 476.23
53. 제조예 53: 화학식 N713
제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 32의 단계를 더 진행하여 화학식 N713의 화합물을 수득하였다.
[반응식 32]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000194
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.60mmol)과 수소화나2-([1,1’H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.60mmol)과 수소화나트륨 0.036g (0.89mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, Benzyl bromide 0.08ml (0.72mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-benzylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.228g, 수율 89%)
[화학식 N713]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000195
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-benzylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.48 - 7.30 (m, 8H), 7.28 -7.24 (m, 2H), 4.64 - 4.45 (m, 3H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.17 - 2.02 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.52, 161.76, 140.94, 140.52, 136.15, 135.00, 129.60, 129.04, 128.84, 128.61, 128.30, 127.33, 127.28, 127.16, 62.31, 57.41, 56.69, 51.44, 49.41, 48.63, 41.37.
Mass 426.21
54. 제조예 54: 화학식 N714
제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 33의 단계를 더 진행하여 화학식 N714의 화합물을 수득하였다.
[반응식 33]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000196
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.2g (0.60mmol)과 수소화나트륨 0.036g (0.89mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 4-(bromomethyl)biphenyl 0.177mg (0.72mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2,8-bis([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.261g, 수율 86%)
[화학식 N714]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000197
2,8-bis([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 - 7.52 (m, 8H), 7.48 - 7.30 (m, 10H), 4.68 - 4.55 (m, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 3H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.21 - 2.01 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.54, 161.72, 141.28, 140.92, 140.53, 140.49, 136.16, 133.98, 129.58, 129.08, 128.90, 128.83, 127.75, 127.57, 127.32, 127.26, 127.15, 62.29, 57.41, 56.68, 51.43, 49.12, 48.68, 41.36.
Mass 502.4
55. 제조예 55: 화학식 N722
제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 34의 단계를 더 진행하여 화학식 N722의 화합물을 수득하였다.
[반응식 34]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000198
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.75mmol)과 수소화나트륨 0.097g (2.42mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 2-(chloromethyl)quinoline hydrochloride 0.208mg (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.301g, 수율 84%)
[화학식 N722]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000199
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(quinolin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 5H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 4.86 (s, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 3H), 3.72 - 3.53 (m, 3H), 2.97 - 2.77 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.95, 161.97, 155.37, 147.78, 140.96, 140.52, 137.37, 136.17, 129.91, 129.61, 129.34, 128.85, 127.67, 127.53, 127.34, 127.28, 127.17, 126.79, 120.20, 62.33, 57.42, 56.68, 51.67, 51.50, 49.97, 41.43.
Mass 477.4
56. 제조예 56: 화학식 N723
제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 35의 단계를 더 진행하여 화학식 N723의 화합물을 수득하였다.
[반응식 35]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000200
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.75mmol)과 수소화나트륨 0.097g (2.42mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 3-(chloromethyl)pyridine hydrochloride 0.159mg (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(pyridin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.161g, 수율 50%)
[화학식 N723]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000201
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(pyridin-3-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.58 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 5H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.50 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 3H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.81 (td, J = 12.7, 3.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.74, 161.25, 149.76, 140.84, 140.49, 136.21, 135.99, 130.79, 129.51, 128.77, 127.27, 127.22, 127.08, 123.85, 62.23, 57.28, 56.55, 51.34, 48.75, 47.04, 41.37.
Mass 427.2
57. 제조예 57: 화학식 N724
제조예 50에서 수득한 화학식 N701의 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 36의 단계를 더 진행하여 화학식 N724의 화합물을 수득하였다.
[반응식 36]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000202
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.75mmol)과 수소화나트륨 0.097g (2.42mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 1시간 교반 후, 2-(bromomethyl)pyridine hydrobromide 0.245mg (0.97mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 10ml로 반응을 종결하였다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(pyridin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.172g, 수율 53%)
[화학식 N724]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000203
2-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-8-(pyridin-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.54 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 4H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.1 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 50.2, 14.9 Hz, 2H), 4.52 (ddd, J = 13.1, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 3H), 3.72 - 3.51 (m, 3H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.82 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.73, 161.83, 155.12, 149.61, 140.86, 140.41, 136.97, 136.09, 129.50, 128.74, 127.23, 127.17, 127.06, 122.83, 122.56, 77.32, 77.06, 76.81, 62.22, 57.25, 56.51, 51.38, 51.04, 49.81, 41.30, 0.00.
Mass 427.2
58. 제조예 58: 화학식 S2115
[반응식 37]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000204
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione · 트리플루오로아세트산염 0.5g (1.77mmol), 디클로로메탄 5ml, 트리에틸아민 0.5ml, 9-Anthracenecarboxaldehyde 0.36g (1.77mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.748g (3.53mmol)를 넣고, 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.497g, 수율 78%)
[화학식 S2115]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000205
2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 3H), 4.13 - 3.97 (m, 3H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.64 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.43 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.32 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 165.78, 161.49, 131.40, 129.13, 128.05, 127.97, 125.97, 124.93, 124.62, 57.17, 56.58, 53.85, 51.36, 44.63, 41.65.
Mass 360.17
59. 제조예 59: 화학식 S2120
[반응식 38]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000206
2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.25mmol)과 수소화나트륨 0.015g (0.38mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후, 1-(bromomethyl)naphthalene 0.067g (0.30mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.118g, 수율 93%)
[화학식 S2120]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000207
2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.37 (m, 3H), 8.06 - 7.99 (m, 3H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.59 - 7.36 (m, 8H), 5.07 (dd, J = 40.3, 14.4 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 40.2, 13.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.83 - 3.63 (m, 3H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.58 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.24 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.20, 161.60, 134.14, 131.64, 131.55, 130.26, 129.66, 129.28, 129.05, 128.78, 128.18, 127.10, 126.42, 126.09, 125.29, 125.07, 124.80, 123.77, 57.82, 57.22, 53.98, 51.30, 48.30, 47.44, 41.48.
Mass 500.23
60. 제조예 60: 화학식 S2121
[반응식 39]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000208
2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.25mmol)과 수소화나트륨 0.015g (0.38mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후, 2-(bromomethyl)naphthalene 0.067g (0.30mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.088g, 수율 69%)
[화학식 S2121]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000209
2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 - 8.39 (m, 3H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 6H), 7.37 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 40.8, 14.3 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 43.0, 13.0 Hz, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.21 - 4.15 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (td, J = 11.7, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.71, 161.70, 133.34, 133.15, 132.44, 131.51, 129.24, 129.15, 128.18, 128.14, 127.90, 127.89, 127.85, 126.66, 126.48, 126.12, 126.07, 125.05, 124.78, 57.70, 57.26, 53.93, 51.19, 49.63, 48.68, 41.53.
Mass 500.4
61. 제조예 61: 화학식 S2124
[반응식 40]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000210
2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.25mmol)과 수소화나트륨 0.015g (0.38mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후, Benzyl bromide 0.036ml (0.30mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-benzylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.1g, 수율 87%)
[화학식 S2124]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000211
2-(anthracen-9-ylmethyl)-8-benzylhexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.38 (m, 3H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 4H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 4.65 - 4.46 (m, 4H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 2.80 - 2.71 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.28 (td, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.48, 161.61, 134.91, 134.09, 131.38, 131.37, 129.10, 128.96, 128.49, 128.21, 128.04, 128.01, 125.93, 124.91, 124.64, 57.52, 57.12, 53.78, 51.04, 49.30, 48.51, 41.40.
Mass 450.2
62. 제조예 62: 화학식 S2125
[반응식 41]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000212
2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.25mmol)과 수소화나트륨 0.015g (0.38mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 1시간 교반 후, 4-bromomethyl biphenyl 0.075mg (0.30mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.096g, 수율 72%)
[화학식 S2125]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000213
8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(anthracen-9-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 - 8.36 (m, 3H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.62 - 7.41 (m, 10H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 4.70 - 4.46 (m, 4H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.76 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.61 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.29 (td, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 149.41, 147.48, 127.13, 126.36, 119.76, 117.26, 114.99, 114.86, 114.71, 113.92, 113.88, 113.57, 113.39, 112.97, 111.82, 110.80, 110.53, 43.44, 43.02, 39.68, 36.93, 34.93, 34.48, 27.30.
Mass 526.4
63. 제조예 63: 화학식 S2139
[반응식 42]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000214
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 1.5g (5.21mmol), 디클로로메탄 1.5ml, 트리에틸아민 1.5ml, 1-pyrenecarboxaldehyde 1.2g (5.21mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 2.2g (10.4mmol)를 넣고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하였다. 농축 잔사에 디클로로메탄 2ml를 투입하고 반응액을 용해시켰다. n-헵탄 6ml를 천천히 적가하여 결정을 생성시키고 반응물을 여과하였다. 고체를 건조하여, 2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다.
[반응식 43]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000215
2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.65mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 1-(bromomethyl)naphthalene 0.172g (0.78mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(naphthalen-1-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.344g, 수율 99%)
[화학식 S2139]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000216
8-(naphthalen-1-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 4H), 8.09 - 7.98 (m, 4H), 7.94 - 7.82 (m, 3H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 5.13 - 4.99 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.23 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 1H), 2.66 (td, J = 12.7, 3.1 Hz, 1H), 2.27 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.14, 161.63, 134.08, 131.60, 131.37, 131.25, 130.92, 130.58, 130.20, 130.12, 129.58, 128.99, 128.65, 128.40, 127.49, 127.03, 126.36, 126.08, 125.28, 125.24, 125.21, 124.81, 124.52, 124.06, 123.70, 60.96, 57.55, 57.15, 51.37, 48.26, 47.33, 41.33.
Mass 524.4
64. 제조예 64: 화학식 S2140
제조예 63의 반응식 42에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 44의 단계를 더 진행하여 화학식 S2140의 화합물을 수득하였다.
[반응식 44]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000217
2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.65mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 2-(bromomethyl)naphthalene 0.172g (0.78mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-(naphthalen-2-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.321g, 수율 94%)
[화학식 S2140]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000218
8-(naphthalen-2-yl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.24 - 8.10 (m, 4H), 8.08 - 7.97 (m, 3H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 2H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 2.88 - 2.81 (m, 1H), 2.69 (td, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.13 (td, J = 11.8, 3.1 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.63, 161.71, 133.32, 133.13, 132.43, 131.37, 131.25, 130.92, 130.59, 130.11, 129.12, 128.39, 127.89, 127.86, 127.83, 127.49, 126.64, 126.45, 126.11, 126.08, 125.29, 125.21, 124.81, 124.52, 124.06, 60.98, 57.50, 57.16, 51.42, 49.61, 48.66, 41.41.
Mass 524.23
65. 제조예 65: 화학식 S2141
제조예 63의 반응식 42에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 45의 단계를 더 진행하여 화학식 S2141의 화합물을 수득하였다.
[반응식 45]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000219
2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.65mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, benzyl bromide 0.09ml (0.78mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-benzyl-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.323g, 수율 99%)
[화학식 S2141]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000220
8-benzyl-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.12 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 2H), 8.08 - 7.98 (m, 3H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.46 - 4.35 (m, 2H), 4.22 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.88 - 2.82 (m, 2H), 2.70 (td, J = 12.7, 3.2 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.54, 161.75, 135.02, 131.36, 131.23, 130.91, 130.57, 130.10, 129.05, 128.60, 128.39, 128.31, 127.48, 126.07, 125.28, 125.19, 124.79, 124.50, 124.05, 60.95, 57.45, 57.14, 51.41, 49.40, 48.62, 41.40.
Mass 474.4
66. 제조예 66: 화학식 S2142
제조예 63의 반응식 42에서 수득한 화합물을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 46의 단계를 더 진행하여 화학식 S2142의 화합물을 수득하였다.
[반응식 46]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000221
2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.25g (0.65mmol)과 수소화나트륨 0.039g (0.97mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분 교반 후, 4-bromomethyl biphenyl 0.192g (0.78mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.314g, 수율 87%)
[화학식 S2142]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000222
8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(pyren-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.5, 4.2 Hz, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 3H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 4H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 4.58 (s, 2H), 4.46 - 4.40 (m, 1H), 4.36 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 1H), 2.69 (td, J = 12.8, 3.3 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.13 (td, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.47, 161.62, 141.20, 140.46, 133.89, 131.25, 131.12, 130.80, 130.47, 129.99, 128.97, 128.81, 128.27, 127.66, 127.49, 127.37, 127.07, 125.96, 125.16, 125.09, 124.69, 124.39, 123.94, 60.86, 57.37, 57.04, 51.31, 49.03, 48.59, 41.31.
Mass 550.4
67. 제조예 67: 화학식 S2217
[반응식 47]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000223
실온에서 tetrahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(3H,6H)-dione·트리플루오로아세트산염 0.5g (1.77mmol), 디클로로메탄 5ml, 트리에틸아민 0.5ml, diphenylacetaldehyde 0.31ml (1.77mmol)를 투입하였다. 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 0.748g (3.53mmol)를 넣고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액을 정제수 10ml로 세척하였다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액, 정제수 10ml 순으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.748g)
[화학식 S2217]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000224
2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.16 (m, 10H), 6.95 (s, 1H), 4.44 (ddd, J = 13.1, 2.9, 1.9 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.48 (ddd, J = 11.3, 3.1, 1.6 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.93 - 2.88 (m, 1H), 2.66 (td, J = 12.7, 3.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 166.03, 161.75, 143.29, 143.18, 128.55, 128.25, 128.24, 126.53, 63.08, 56.83, 56.34, 52.05, 48.53, 44.68, 41.50.
Mass 350.2
68. 제조예 68: 화학식 S2126
제조예 67의 반응식 47에서 수득한 화합물 S2217을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 48의 단계를 더 진행하여 화학식 S2126의 화합물을 수득하였다.
[반응식 48]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000225
2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
0.1g (0.29mmol)과 수소화나트륨 0.017g (0.43mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반 후, 1-(Bromomethyl)naphthalene 0.075mg (0.34mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.096g, 수율 68%)
[화학식 S2126]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000226
2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-1-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.33 - 7.16 (m, 10H), 5.08 (dd, J = 43.9, 14.5 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 3H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 2H).
Mass 490.4
69. 제조예 69: 화학식 S2127
제조예 67의 반응식 47에서 수득한 화합물 S2217을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 49의 단계를 더 진행하여 화학식 S2127의 화합물을 수득하였다.
[반응식 49]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000227
2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g (0.29mmol)과 수소화나트륨 0.017g (0.43mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반 후, 2-(Bromomethyl)naphthalene 0.075mg (0.34mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.077g, 수율 55%)
[화학식 S2127]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000228
2-(2,2-diphenylethyl)-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.77 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.17 (m, 11H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.65 (td, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H).
Mass 490.4
70. 제조예 70: 화학식 S2130
제조예 67의 반응식 47에서 수득한 화합물 S2217을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 50의 단계를 더 진행하여 화학식 S2130의 화합물을 수득하였다.
[반응식 50]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000229
2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.168g(0.481mmol)과 수소화나트륨 0.029g (0.73mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반 후, Benzyl bromide 0.069ml (0.58mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-benzyl-2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 을 얻었다. (0.058g, 수율 27%)
[화학식 S2130]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000230
8-benzyl-2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.15 (m, 15H), 4.57 (s, 2H), 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.65 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H).
Mass 440.2
71. 제조예 71: 화학식 S2131
제조예 67의 반응식 47에서 수득한 화합물 S2217을 출발물질로 사용하여 아래 반응식 51의 단계를 더 진행하여 화학식 S2131의 화합물을 수득하였다.
[반응식 51]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000231
2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione 0.1g(0.29mmol)과 수소화나트륨 0.017g (0.43mmol), 디메틸포름아마이드를 첨가하고 실온에서 30분동안 교반 후, 4-Bromomethyl biphenyl 0.085ml (0.34mmol)를 넣고 실온에서 철야 교반하였다. 염화 암모늄 수용액 10ml와 에틸아세테이트 20ml를 넣고 교반 후, 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액 10ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과하였다. 반응액을 농축하고 실리카크로마토그래피로 정제하여 8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione을 얻었다. (0.102g, 수율 68%)
[화학식 S2131]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000232
8-([1,1’-biphenyl]-4-ylmethyl)-2-(2,2-diphenylethyl)hexahydro-2H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-6,9-dione
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.16 (m, 13H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.42 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.90 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.66 (td, J = 12.6, 3.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 2H).
Mass 516.4
72. 제조예 72: 화학식 S2204
[화학식 S2204]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000233
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 4.50 (ddd, J = 13.2, 3.0, 1.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 63.4, 13.1 Hz, 2H), 3.47 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.7 Hz, 1H), 2.92 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.25, 165.53, 134.68, 133.26, 132.89, 128.15, 127.75, 127.71, 127.65, 127.11, 126.10, 125.81, 62.71, 57.45, 56.43, 56.03, 51.70, 41.70, 29.16, 28.95.
Mass 338.18
73. 제조예 73: 화학식 S2211
[화학식 S2211]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000234
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.69 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 4.47 (ddd, J = 13.1, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 11.4, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.42, 161.37, 134.45, 133.19, 132.83, 128.08, 127.79, 127.66, 127.59, 127.12, 126.03, 125.76, 62.60, 57.12, 56.57, 51.23, 51.10, 41.18, 33.25.
Mass 324.17
74. 제조예 74: 화학식 S2212
[화학식 S2212]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000235
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.77 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 4.48 (ddd, J = 13.2, 3.1, 1.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 77.0, 13.1 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J = 11.4, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.78 (td, J = 12.6, 3.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 162.98, 161.87, 134.61, 133.29, 132.93, 128.17, 127.86, 127.76, 127.68, 127.20, 126.12, 125.84, 62.72, 57.29, 56.67, 51.33, 48.59, 41.30, 40.89, 11.60.
Mass 338.18
75. 제조예 75: 화학식 S2213
[화학식 S2213]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000236
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 4.49 (ddd, J = 13.2, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.73 (dd, J = 77.3, 13.1 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 11.4, 3.3, 1.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 1H), 2.79 (td, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.35 - 1.25 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 163.30, 161.97, 134.69, 133.36, 133.00, 128.24, 127.91, 127.82, 127.74, 127.24, 126.17, 125.90, 62.80, 57.36, 56.82, 51.41, 49.23, 45.86, 41.38, 28.51, 20.01, 13.80.
Mass 366.21
76. 제조예 76: 화학식 S2214
[화학식 S2214]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000237
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 4.46 (brs, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 80.7, 13.1 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 11.9, 2.3 Hz, 1H), 3.18 (ddd, J = 13.5, 12.9, 4.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 4H), 2.36 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 12.7, 11.8, 3.9 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.49, 163.97, 134.07, 133.28, 132.99, 128.41, 128.05, 127.75, 127.70, 126.94, 126.26, 126.01, 79.55, 62.28, 60.94, 60.45, 50.98, 38.55, 28.29, 26.08, 25.57.
Mass 350.18
77. 제조예 77: 화학식 S2215
[화학식 S2215]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000238
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.78 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 4.44 (s, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.89 - 3.51 (m, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.35 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.62 - 1.50 (m, 6H), 1.24 - 1.19 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 171.81, 163.70, 134.24, 133.40, 133.11, 128.53, 128.17, 127.87, 127.81, 127.06, 126.36, 126.12, 79.51, 62.42, 61.55, 60.46, 51.15, 38.69, 38.26, 27.23, 25.87, 14.57.
Mass 366.21
78. 제조예 78: 화학식 S2216
[화학식 S2216]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000239
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 4.51 - 4.45 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 2H), 3.52 (ddd, J = 11.3, 3.2, 1.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.17 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 5H), 1.48 (s, 3H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 0.95 - 0.90 (m, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.18, 163.81, 134.76, 133.33, 132.95, 128.18, 127.83, 127.78, 127.69, 127.18, 126.09, 125.81, 77.41, 77.16, 76.90, 62.77, 61.15, 57.02, 56.88, 51.61, 43.08, 41.76, 31.36, 26.62, 26.28, 20.51, 13.80.
Mass 394.24
79. 제조예 79: 화학식 N502
하기 유도체 합성에는 benzyl 4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazine-2-carboxylate가 동일하게 사용되며 그 합성 방법으로 아래 방법을 사용하였다.
[반응식 52]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000240
2-Naphthaldehyde 0.4g (2.3mmol), 1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl piperazine-1,2-dicarboxylate 1.0g (2.3mmol), 1,2-디클로로에탄 20ml, 소듐트리아세톡시보로하이드라이드 1.4g (6.8mmol), molecular sieve 4Å 3.5g을 투입하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응물에 정제수 25ml을 투입하고 20분간 세차게 교반한다. 유기층을 추출하여 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압 농축하여 화합물을 잔사로 수득하고 다음 단계에 사용하였다. (1.4g)
[반응식 53]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000241
1-((9H-fluoren-9-yl)methyl) 2-benzyl 4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazine-1,2-dicarboxylate 1.4g, 디메틸포름아마이드 7ml, 피페리딘 3.2ml를 투입하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물에 염화 암모늄 수용액 80ml, 디클로로메탄을 투입, 교반한 후, 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 후, 감압 농축하였다. 농축된 잔사를 실리카 크로마토그래피로 정제하여 benzyl 4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazine-2-carboxylate를 얻었다. (0.47g, 수율 54%)
[반응식 54]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000242
Benzyl 4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazine-2-carboxylate 1.9g (5.3mmol), N-(tert-Butoxycarbonyl)-L-phenylalanine 1.5g (5.5mmol), 디메틸포름아미드 15ml, (Benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate 2.9g (5.5mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 1.0g (7.9mmol)을 첨가하고 실온에서 철야 교반한다. 반응물에 정제수 60ml, 에틸아세테이트 30ml를 투입하고 교반한다. 유기층을 추출하고 염화 나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축한다. 농축된 잔사를 실리카크로마토그래피로 정제하여 benzyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylacetyl)-4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazine-2-carboxylate를 얻는다. (2.6g, 수율 81%)
[반응식 55]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000243
Benzyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-phenylacetyl)-4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazine-2-carboxylate 2.6g (4.3mmol), 디클로로메탄 26ml, 트리플로로아세트산 6.5ml를 투입하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 탄산 나트륨 수용액 80ml로 중화시키고, 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 benzyl 1-(2-amino-2-phenylacetyl)-4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazine-2-carboxylate를 잔사로 수득하고 다음 단계에 사용하였다. (1.9g)
[반응식 56]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000244
Benzyl 1-(2-amino-2-phenylacetyl)-4-(naphthalen-2-ylmethyl)piperazine-2-carboxylate 잔사 1.9g, 이소프로판올 10ml, 아세트산 3ml를 투입하고 실온에서 철야 교반하였다. 반응물을 탄산수소나트륨 수용액 110ml, 에틸아세테이트 30ml를 투입하고 교반한다. 유기층을 추출하고 염화 나트륨 수용액 30ml로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압 농축한다. 농축된 잔사를 실리카크로마토그래피로 정제하여 3-benzyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione (N502)을 얻었다. (1.5g, 두 단계 수율 88%)
[화학식 N502]
Figure PCTKR2021008051-appb-img-000245
3-benzyl-8-(naphthalen-2-ylmethyl)hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]pyrazine-1,4(6H)-dione
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.64 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2.5H), 7.22 - 7.14 (m, 2.5H), 7.03 (s, 0.5H), 6.90 (s, 0.5H), 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 11.1, 2.8 Hz, 0.5H), 3.73 - 3.43 (m, 2H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 0.5H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.82 - 2.79 (m, 0.5H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.52 (td, J = 12.8, 3.4 Hz, 0.5H), 2.05 - 1.93 (m, 1H), 1.74 (td, J = 11.4, 3.0 Hz, 0.5H), 0.78 (t, J = 11.2 Hz, 0.5H).
Mass 400.2
< 실험예>
제조예의 화합물의 항암 치료 활성 증진 효과
1 SKOV3와 SKOV3 -TR의 준비
상피성 난소암 세포주인 SKOV3와 이로부터 유래하여 파클리탁셀(Paclitaxel) 항암제에 저항성을 갖는 내성 암세포주로 제작된 SKOV3-TR을 대상으로 세포실험을 진행하였고, 도 1(a)는 SKOV3의 파클리탁셀과 도세탁셀 항암제 IC50 값을 나타낸 것이고, (b)는 SKOV3-TR의 파클리탁셀과 도세탁셀 항암제 IC50 값을 나타낸 것이다.
2. 파클리탁셀 처리에 의한 WST -1 분석
세포증식이나 생존을 측정하는 WST-1 분석 결과에 의하면, 파클리탁셀 처리에 의해 SKOV3 및 SKOV3-TR에서 물질대사의 감소를 유발하였다. SKOV3의 79과 SKOV3-TR의 79종에 대하여 파클리탁셀(Paclitaxel)과 병용처리한 후 WST-1 분석을 실시하였다.
구체적으로 96-Well에서 자라고 있는 두 암세포주에 79종류의 화합물들을 저농도 (0.5μM) 및 고농도 (2μM)로 파클리탁셀을 함께 처리하였고, 파클리탁셀 농도는 SKOV3-TR 세포주에는 3μM 또는 4μM, SKOV3 세포주에는 2nM 또는 0.05μM 처리하였다. 세포독성을 분석을 위해 DMSO (파클리탁셀, 화합물 용매), 파클리탁셀(Paclitaxel)과 79종의 화합물들을 병용처리한지 3일 후에 WST-1 분석을 실시하여 도 2 내지 도 13에 나타내었다.
도 2, 도 3은 None, DMSO, 파클리탁셀, S461(0.5μM), S461(2μM), S462(0.5μM), S462(2μM), S471(0.5μM), S471(2μM), S4720.5μM), S472(2μM), N501(0.5μM), N501(2μM), N502(0.5μM), N502(2μM), N503(0.5μM), N503(2μM), N511(0.5μM), N511(2μM), N512(0.5μM), N512(2μM), N513(0.5μM), N513(2μM), N514(0.5μM), N514(2μM), N601(0.5μM), N601(2μM), N611(0.5μM), N611(2μM),N 612(0.5μM), N612(2μM), N614(0.5μM), N614(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 4, 도 5는 None, DMSO, 파클리탁셀, N701(0.5μM), N701(2μM), N613(0.5μM), N613(2μM), N024(0.5μM), N024(2μM), N522(0.5μM), N522(2μM), N622(0.5μM), N622(2μM), N523(0.5μM), N523(2μM), N711(0.5μM), N711(2μM), N712(0.5μM), N712(2μM), N713(0.5μM), N713(2μM), N714(0.5μM), N714(2μM), N722(0.5μM), N722(2μM), N401(0.5μM), N401(2μM), N724(0.5μM), N724(2μM),N 723(0.5μM), N723(2μM), N524(0.5μM), N524(2μM), N411(0.5μM), N411(2μM),N412(0.5μM), N412(2μM), N413(0.5μM), N413(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 6, 도 7은 None, DMSO, 파클리탁셀, N414(0.5μM), N414(2μM), N422(0.5μM), N422(2μM), N423(0.5μM), N423(2μM), N641(0.5μM), N641(2μM), N311(0.5μM), N311(2μM), N312(0.5μM), N312(2μM), N313(0.5μM), N313(2μM), N322(0.5μM), N322(2μM), N323(0.5μM), N323(2μM), N324(0.5μM), N324(2μM), N301(0.5μM), N301(2μM), N424(0.5μM), N424(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 8, 도 9는 None, DMSO, 파클리탁셀, N504(0.5μM), N504(2μM), N053(0.5μM), N053(2μM), N031(0.5μM), N031(2μM), N054(0.5μM), N054(2μM), N026(0.5μM), N026(2μM), N032(0.5μM), N032(2μM), N034(0.5μM), N034(2μM), N021(0.5μM), N021(2μM), N025(0.5μM), N025(2μM), N011(0.5μM), N011(2μM), N035(0.5μM), N035(2μM), S2126(0.5μM), S2126(2μM), S2127(0.5μM), S2127(2μM), S2130(0.5μM), S2130(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 10, 도 11은 None, DMSO, 파클리탁셀, N033(0.5μM), N033(2μM), N036(0.5μM), N036(2μM), N022(0.5μM), N022(2μM), S2115(0.5μM), S2115(2μM), S2120(0.5μM), S2120(2μM), S2121(0.5μM), S2121(2μM), S2124(0.5μM), S2124(2μM), S2125(0.5μM), S2125(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 12, 도 13은 None, DMSO, 파클리탁셀, S2131(0.5μM), S2131(2μM), S2139(0.5μM), S2139(2μM), S2140(0.5μM), S2140(2μM), S2141(0.5μM), S2141(2μM), S2142(0.5μM), S2142(2μM), S2204(0.5μM), S2204(2μM), S2211(0.5μM), S2211(2μM), S2212(0.5μM), S2212(2μM), S2213(0.5μM), S2213(2μM), S2214(0.5μM), S2214(2μM), S2215(0.5μM), S2215(2μM), S2216(0.5μM), S2216(2μM), S2217(0.5μM), S2217(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
즉, 파클리탁셀 처리군은 SKOV3 및 SKOV3-TR 세포사멸 유발 및 세포성장 억제 등의 현상으로 인해 DMSO 처리군에 비해 450nm의 흡광도가 감소하였다. 화합물들을 파클리탁셀과 병용처리 시 내성 암세포주인 SKOV3-TR에서는 파클리탁셀의 항암효능을 증강하여 파클리탁셀 처리군에 비해 더 낮은 흡광도를 보였으나 SKOV3에서는 파클리탁셀의 항암효능을 증강하지 않았다. 또한, SKOV3-TR에서 0.5μM의 화합물보다 2μM의 화합물에서 파클리탁셀에 의한 물질대사 감소를 더욱 촉진하는 것으로 보아 용량-반응 관계(dose-response relationship)가 성립함을 알 수 있었다. 비교예인 파클리탁셀 처리군의 흡광도에 기준선을 넣었다. 파클리탁셀 항암증강 효능은 파클리탁셀 처리군에 비해 파클리탁셀+화합물 처리시 WST-1 분석에서 흡광도(OD Value at 450nm)가 유의하게 감소하였다.
3. 도세탁셀 처리에 의한 WST -1 분석
세포증식이나 생존을 측정하는 WST-1 분석 결과에 의하면, 도세탁셀 처리에 의해 SKOV3 및 SKOV3-TR 물질대사의 감소를 유발하였다.
SKOV3의 79종과 SKOV3-TR의 79종에 대하여 도세탁셀과 병용처리한 후 WST-1 분석을 실시하였다.
구체적으로 96-Well에서 자라고 있는 두 암세포주에 79종류의 화합물들을 저농도 (0.5μM) 및 고농도 (2μM)로 도세탁셀을 함께 처리하였고, 도세탁셀 농도는 SKOV3-TR 세포주에는 1μM, SKOV3 세포주에는 0.75nM 처리하였다. 세포독성을 분석을 위해 DMSO (도세탁셀, 화합물 용매), 도세탁셀(Docetaxel)과 80종의 화합물들을 병용처리한지 3일 후에 WST-1 분석을 실시하여 도 14내지 도 25에 나타내었다.
도 14, 도 15는 None, DMSO, 도세탁셀, S461(0.5μM), S461(2μM), S462(0.5μM), S462(2μM), S471(0.5μM), S471(2μM), S4720.5μM), S472(2μM), N501(0.5μM), N501(2μM), N502(0.5μM), N502(2μM), N503(0.5μM), N503(2μM), N504(0.5μM), N504(2μM), N511(0.5μM), N511(2μM), N512(0.5μM), N512(2μM), N513(0.5μM), N513(2μM), N514(0.5μM), N514(2μM), N601(0.5μM), N601(2μM), N611(0.5μM), N611(2μM), N612(0.5μM), N612(2μM), N614(0.5μM), N614(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 16, 도 17은 None, DMSO, 도세탁셀, N622(0.5μM), N622(2μM), N523(0.5μM), N523(2μM), N711(0.5μM), N711(2μM), N712(0.5μM), N712(2μM), N713(0.5μM), N713(2μM), N714(0.5μM), N714(2μM), N722(0.5μM), N722(2μM), N401(0.5μM), N401(2μM), N724(0.5μM), N724(2μM),N 723(0.5μM), N723(2μM), N524(0.5μM), N524(2μM), N411(0.5μM), N411(2μM),N412(0.5μM), N412(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 18, 도 19는 None, DMSO, 도세탁셀, N413(0.5μM), N413(2μM), N414(0.5μM), N414(2μM), N422(0.5μM), N422(2μM), N423(0.5μM), N423(2μM), N641(0.5μM), N641(2μM), N311(0.5μM), N311(2μM), N312(0.5μM), N312(2μM), N313(0.5μM), N313(2μM), N322(0.5μM), N322(2μM), N323(0.5μM), N323(2μM), N324(0.5μM), N324(2μM), N301(0.5μM), N301(2μM), N424(0.5μM), N424(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 20, 도 21은 None, DMSO, 도세탁셀, N053(0.5μM), N053(2μM), N031(0.5μM), N031(2μM), N054(0.5μM), N054(2μM), N026(0.5μM), N026(2μM), N032(0.5μM), N032(2μM), N034(0.5μM), N034(2μM), N021(0.5μM), N021(2μM), N025(0.5μM), N025(2μM), N011(0.5μM), N011(2μM), N035(0.5μM), N035(2μM), N701(0.5μM), N701(2μM), N613(0.5μM), N613(2μM), N024(0.5μM), N024(2μM), N522(0.5μM), N522(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 22, 도 23은 None, DMSO, 도세탁셀, N033(0.5μM), N033(2μM), N036(0.5μM), N036(2μM), N022(0.5μM), N022(2μM), S2115(0.5μM), S2115(2μM), S2120(0.5μM), S2120(2μM), S2121(0.5μM), S2121(2μM), S2124(0.5μM), S2124(2μM), S2125(0.5μM), S2125(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
도 24, 도 25는 None, DMSO, 도세탁셀, S2126(0.5μM), S2126(2μM), S2127(0.5μM), S2127(2μM), S21430(0.5μM), S2130(2μM), S2131(0.5μM), S2131(2μM), S2139(0.5μM), S2139(2μM), S2140(0.5μM), S2140(2μM), S2141(0.5μM), S2141(2μM), S2142(0.5μM), S2142(2μM), S2204(0.5μM), S2204(2μM), S2211(0.5μM), S2211(2μM), S2212(0.5μM), S2212(2μM), S2213(0.5μM), S2213(2μM), S2214(0.5μM), S2214(2μM), S2215(0.5μM), S2215(2μM), S2216(0.5μM), S2216(2μM), S2217(0.5μM), S2217(2μM)의 순서로 나타낸 것이다.
즉, 도세탁셀(Doxetaxel) 처리군은 SKOV3-TR 및 SKOV3에서 세포사멸 유발 및 세포성장 억제 등의 현상으로 인해 DMSO 처리군에 비해 450nm의 흡광도가 감소하였다. 화합물을 도세탁셀(Doxetaxel)과 병용처리 시 내성 암세포주인 SKOV3-TR에서는 도세탁셀의 항암효능을 증강하여 도세탁셀 (Doxetaxel) 처리군에 비해 더 낮은 흡광도를 보였으나 SKOV3에서는 도세탁셀의 항암효능을 증강하지 않았다. 또한, SKOV3-TR에서 0.5μM의 화합물보다 2μM의 화합물에서 도세탁셀에 의한 물질대사 감소를 더욱 촉진하는 것으로 보아 용량-반응 관계(dose-response relationship)가 성립함을 알 수 있었다. 비교예인 도세탁셀(Doxetaxel) 처리군의 흡광도에 기준선을 넣었다. 도세탁셀 항암증강 효능은 도세탁셀(Doxetaxel)에 비해 도세탁셀+화합물 처리시 WST-1 분석에서 흡광도(OD Value at 450nm)가 유의하게 감소하였다.
본 출원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 출원이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 출원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 출원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000246
    상기 화학식 1에서,
    L1은 직접 연결되거나 C1-10의 알킬렌이고;
    Ar1은 C1-12알킬 또는, O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5원 내지 16원의 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭, 또는 테트라사이클릭 환이고, 이들은 치환되지 않거나 C1-6할로알킬, 할로겐, 옥소, -OCHF2, -CN, 니트로, -C(=O)NZaZa, -C(=O)Zb, -C(=O)OZb, -C(=NZa)NZaZa, -OZa, -OC(=O)Zb, -OC(=O)NZaZa, -O-C1-6알킬N(Za)C(=O)OZb, -OC(=O)N(Za)S(=O)2Zb, -OC2-6알킬NZaZa, -OC2-6알킬OZa, -SZa, -S(=O)Zb, -S(=O)2Zb, -S(=O)2NZaZa, -S(=O)2N(Za)C(=O)Zb, -S(=O)2N(Za)C(=O)OZb, -S(=O)2N(Za)C(=O)NZaZa, -NZaZa, -NZcZc, -N(Za)C(=O)Zb, -N(Za)C(=O)OZb, -N(Za)C(=O)NZaZa, -N(Za)C(=NZa)NZaZa, -N(Za)S(=O)2Zb, -N(Za)S(=O)2NZaZa, -NZaC2-6알킬NZaZa, -NZaC2-6알킬OZa, C6-10아릴, C5-10헤테로아릴, -C1-6알킬, -C3-10사이클로알킬, -C2-6알케닐 또는 -C2-6알키닐(여기서, -C1-6알킬, -C3-10사이클로알킬, -C2-6알케닐 또는 -C2-6알키닐은 C1-6할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C6-12아릴, 또는 C5-12헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다)로부터 독립적으로 선택된 그룹들로 치환될 수 있으며;
    Za는 각각 독립적으로 수소 또는 Zb이고;
    Zb는 각각 독립적으로 페닐, 벤질, C1-6알킬, C4-8헤테로사이클로알킬, 또는 C3-8사이클로알킬이고, 상기 페닐, 벤질, C1-6알킬, C4-8헤테로사이클로알킬 또는 C3-8사이클로알킬은 할로겐, -OH, -S(=O)2Zb, -OC2-6알킬OZa, C1-6알킬, C1-6할로알킬, -OC1-4알킬, -NH2,-CN, 또는 -NZaZa로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    Zc는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1- 6알킬이거나, 그룹 CZcZc는 C3- 8사이클로알킬 환을 형성할 수 있고;
    m 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며,
    R1 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C4-15의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환(이것은 C3-10사이클로알킬; C6-12아릴; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 포화 또는 부분적 포화의 헤테로 고리; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자(상기 헤테로 원자 중 2개 이상이 O 또는 S인 것은 아니다)를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로 고리; 또는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 7원 내지 15원의 포화, 부분적 포화, 또는 불포화의 헤테로 고리)이며;
    상기 R1 및 R2는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
    하기 화학식 2 내지 10 중 어느 하나인 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000247
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000248
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000249
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000250
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000251
    [화학식 7]
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000252
    [화학식 8]
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000253
    [화학식 9]
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000254
    [화학식 10]
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000255
    상기 화학식 2 내지 10에서,
    L1은 직접 연결되거나 C1-6의 알킬렌이고;
    A1, A2, A3, 또는 A4는 각각 독립적으로, CR 또는 N이며,
    R 또는 R'은 각각 독립적으로, 수소, 히드록시, 할로겐, C6-12아릴, C5-12헤테로아릴, -C1-6알킬, -C3-10사이클로알킬, -C1-6알콕시, -C2-6알케닐 또는 -C2-6알키닐(여기서, -C1-6알킬, -C3-10사이클로알킬, -C2-6알케닐 또는 -C2-6알키닐은 C1-6할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C6-12아릴, 또는 C5-12헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다)이고;
    n 및 n'은 각각 독립적으로 0 내지 13의 정수이고;
    m 및 y는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이며,
    R1 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시카르보닐, 할로C1-6알킬, C2-6알케닐, C4-15의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환(이것은 C3-10사이클로알킬; C6-10아릴; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 5원 또는 6원의 포화 또는 부분적 포화의 헤테로 고리; N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자(상기 헤테로 원자 중 2개 이상이 O 또는 S인 것은 아니다)를 함유하는 5원 또는 6원의 방향족 헤테로 고리; 또는 N, O 및 S에서 독립적으로 선택되는, 0개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는, 7원 내지 15원의 포화, 부분적 포화, 또는 불포화의 헤테로 고리)이며;
    상기 R1 및 R2는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있다.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 L1은 직접 연결되거나 C1-3 알킬렌이고;
    상기 Ar1은 C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 나프틸, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 파이레닐, 퓨라닐, 인돌, 크로몬, 퀴놀린, 카르바졸 또는 싸이오페닐이고, 이들은 치환되지 않거나 히드록시, 할로겐, C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, C1-6할로알콕시, C2-6알케닐, -C2-6알키닐, C6-12아릴 또는 C5-12헤테로아릴 중 적어도 하나로 치환될 수 있으며;
    상기 m 은 1이고,
    상기 y는 1 또는 2이며,
    상기 R1 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 벤질, 나프틸알킬, 벤조퓨란일알킬, 퀴놀리닐알킬, 피리디닐알킬, 사이클로헥실알킬, 싸이오페닐알킬, 피롤일알킬, 퓨란일알킬 또는 벤조싸이오펜일알킬이고, 이들은 치환되지 않거나, 각각 독립적으로 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, C6-12아릴, 히드록시, 할로겐, C1-6알콕시, C1-6할로알킬, 또는 C1-6할로알콕시 중 적어도 하나로 치환될 수 있고;
    상기 R1 및 R2는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 L1은 C1-3 알킬렌이고;
    상기 Ar1은,
    C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000256
    ,
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000257
    ,
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000258
    ,
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000259
    ,
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000260
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000264
    ,
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    ,
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    ,
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    ,
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000268
    , 또는
    Figure PCTKR2021008051-appb-img-000269
    이며,
    상기 R 및 R'은 각각 독립적으로, 수소, 할로겐, C6- 12아릴, C5- 12헤테로아릴, -C1- 6알킬, -C3- 10사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C2- 6알케닐 또는 -C2- 6알키닐(여기서, -C1- 6알킬, -C3- 10사이클로알킬, -C1- 6알콕시, -C2- 6알케닐 또는 -C2- 6알키닐은 C1- 6할로알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, C6- 12아릴, 또는 C5- 12헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 0개 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다)이고;
    상기 m 은 1이고,
    상기 y는 1 또는 2이며,
    상기 R1 또는 R2는 각각 독립적으로 수소, C1-6 직쇄 또는 분지쇄 알킬,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    ,
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    또는
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    이고,
    상기 R1 및 R2는 5원 내지 12원의 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환을 형성하면서 연결될 수 있는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 포함하는 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 조성물은,
    SERCA 단백질 발현을 억제하는 것인, 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서,
    상기 내성암은,
    항암 약물에 대한 내성을 가지거나, 방사능에 대한 내성을 가지는, 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 항암 약물은,
    나이트로젠 머스타드, 이마티닙, 옥살리플라틴, 리툭시맙, 엘로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 제피티닙, 반데타닙, 니로티닙, 세마사닙, 보수티닙, 악시티닙, 마시티닙, 세디라닙, 레스타우르티닙, 트라스투주맙, 게피티니브, 보르테조밉, 수니티닙, 파조파닙, 토세라닙, 닌테다닙, 레고라페닙, 세막사닙, 티보자닙, 포나티닙, 카보잔티닙 카보플라틴, 소라페닙, 렌바티닙, 베바시주맙, 시스플라틴, 세툭시맙, 비스쿰알붐, 아스파라기나제, 트레티노인, 하이드록시카바마이드, 다사티닙, 에스트라머스틴, 겜투주맵오조가마이신, 이브리투모맙튜세탄, 헵타플라틴, 메칠아미노레불린산, 암사크린, 알렘투주맙, 프로카르바진, 알프로스타딜, 질산홀뮴 키토산, 젬시타빈, 독시플루리딘, 페메트렉세드, 테가푸르, 카페시타빈, 기메라신, 오테라실, 아자시티딘, 메토트렉세이트, 우라실, 시타라빈, 5-플루오로우라실, 플루다가빈, 에노시타빈, 플루타미드, 케페시타빈, 데시타빈, 머캅토푸린, 티오구아닌, 클라드리빈, 카르모퍼, 랄티트렉세드, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카바지탁셀, 이리노테칸, 벨로테칸, 토포테칸, 비노렐빈, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 테니포시드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 미톡산트론, 미토마이신, 블레로마이신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 피라루비신, 아클라루비신, 페프로마이신, 템시롤리무스, 테모졸로마이드, 부설판, 이포스파미드, 사이클로포스파미드, 멜파란, 알트레트민, 다카바진, 치오테파, 니무스틴, 클로람부실, 미토락톨, 레우코보린, 트레토닌, 엑스메스탄, 아미노글루테시미드, 아나그렐리드, 올라파립, 나벨빈, 파드라졸, 타목시펜, 토레미펜, 테스토락톤, 아나스트로졸, 레트로졸, 보로졸, 비칼루타미드, 로무스틴, 보리노스텟, 엔티노스텟 및 카르무스틴으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 청구항 9에 있어서,
    상기 항암 약물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 1:0.001 내지 1:1000의 몰 농도비로 포함되는, 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 청구항 9에 있어서,
    상기 내성암은,
    난소암, 대장암, 췌장암, 위암, 간암, 유방암, 자궁경부암, 갑상선암, 부갑상선암, 폐암, 비소세포성폐암, 전립선암, 담낭암, 담도암, 혈액암, 방광암, 신장암, 흑색종, 결장암, 골암, 피부암, 두경부암, 자궁암, 직장암, 뇌암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암, 음문암종, 식도암, 소장암, 내분비선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 혈액암, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 하나인, 내성암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 의 치료학적 유효량을 암이 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  14. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합; 의 치료학적 유효량을 내성암이 있는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양학적 요법에 대해 내성을 나타내는 암을 치료하는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서,
    암 또는 증식성 질병의 치료에 유용한 화학요법제를 동시에, 개별적으로, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는, 종양학적 요법에 대해 내성을 나타내는 암을 치료하는 방법.
  16. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 암 또는 내성암의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
  17. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 구조 이성질체, 광학 이성질체, 입체이성질체, 또는 이들의 조합을 줄기세포성 암의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 용도.
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