WO2021233946A1 - Use of oils comprising non-neurotoxic anti-wear additives - Google Patents

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Marion GAY
Florence Severac
Jean-Louis Mansoux
Grégoire Herve
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    • C10N2040/13—Aircraft turbines

Definitions

  • the present invention relates to the technical field of anti-wear additives used in oils such as oils for lubricating aircraft or aero-derivative turbines or hydraulic oils.
  • Aircraft or aero-derivative turbine engines use synthetic lubricants generally comprising an ester base and a variety of anti-wear additives from the organophosphate family such as triarylphosphates.
  • the most widely used antiwear additive commercially is tricresylphosphate (TCP), which has unique antiwear properties that can be considered unique to this day. Its tri-arylphosphates analogues are also valuable antiwear additives.
  • Leaks of lubricants, especially those containing tricresylphosphate or one of its tri-arylphosphate analogues, in the air of aircraft cabins can be caused by worn or defective seals, or even under normal conditions of use by passage. lubricants in the air intended for cabin pressurization. These repeated leaks are explained (Michaelis S. et al. Public Health Panorama 2017, 3, 2, p.198-211) as being due to pressure variations between the bearing chamber and the air circuit exerted by normal conditions. operation (increase in engine power, take-off, etc.). Under certain circumstances, the leak can become very large, generally following a breakage of a bearing in the turbine, which leads to a smoke event, or white fog visible in the cabin.
  • Aerotoxic syndrome is a pathological condition combining physical and neurological symptoms, caused by the short and long term effects of exposure to aircraft cabin air, contaminated with hydraulic oils or engine oils or any of the above. other organic pollutant present in the form of gas and / or aerosols. Symptoms reported are generally non-specific, and cabin air quality studies indicate levels of contaminants that are below exposure limits and not harmful to human health, the difficulty being to continuously and continuously measure. service of the emanations of oils, by definition non-carbonated, conveyed in the air, settling and concentrating, episodically, at different locations of the aircraft (Kasper Solbu et al. J. Environ. Monit. 2011, 13, 1393 ).
  • Aero-derived turbines operate identically to aircraft turbines and use lubricants of similar composition, especially in terms of anti-wear agents.
  • TCP is also known to be reprotoxic
  • anti-wear additives alternative to tricresylphosphate and its tri-arylphosphate analogues for which an absence of neurotoxicity and reprotoxicity would be established would be advantageous and would allow the level to be increased. safety in aviation and other aero-derivative applications.
  • Patent application US2016 / 0002565 describes a tricresylphosphate-free turbine oil which comprises at least one base oil, at least one alkylpolyglycoside and a phenolic derivative such as 3,5-di-tert-butyl-hydroxytoluene.
  • Replacing tricresylphosphate with the phenolic derivative contributes to the prevention of aerotoxic syndrome when this oil is used in aircraft turbines.
  • the use of such an oil in aircraft turbines does not seem to be able to provide the same efficiency as that of the oil containing tricresylphosphate which it is supposed to replace, on the one hand because the formulation described does not. comprises no agent exhibiting an anti-wear effect making it possible to replace that of TCP, and on the other hand because the formulation comprises alkylpolyglycosides which are thermosensitive.
  • toxicity is a fairly broad concept which includes in particular:
  • - acute toxicity is the toxicity induced, in a short period of time (eg 24 h), by the administration of a single dose (possibly massive) or of several doses acquired within this period of time of a product or mixture toxic (natural or chemical),
  • a compound may, for example, not be reprotoxic, show no sign of acute toxicity, or even show no CMR character (carcinogenic, mutagenic, or toxic for reproduction) on human health and yet be highly neurotoxic ( Or vice versa).
  • the present invention relates to the use of at least one anti-wear additive in an oil, said at least anti-wear additive comprising at least one polyphosphorus compound of formula (I) wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
  • A is a divalent group selected from a linear alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocyclic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X2 is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5, to reduce and / or prevent the neurotoxicity of said oil.
  • said oil and / or said at least antiwear additive does not comprise tricresylphosphate or one of its triarylphosphate analogues.
  • the polyphosphorus compounds of formula (I) can thus be used to obtain an oil which is non-neurotoxic or has reduced neurotoxicity.
  • the compounds of formula (I) exhibit valuable anti-wear properties, which can be comparable to those of tricresylphosphate or its triarylphosphate analogues. They also present a very low or even zero risk level in terms of neurotoxicity and thus reduce and / or prevent the neurotocixity of the oil in which they are incorporated.
  • the invention also relates to the use of at least one antiwear additive in an oil, said at least antiwear additive comprising at least one polyphosphorus compound of formula (I)
  • A is a divalent group selected from an alkyl group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocylic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X 2 is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5, for the prophylaxis of aerotoxic syndrome, preferably in the event of a smoke event.
  • the term “include” and its derivatives should be understood as not limiting and not excluding the presence of other components or steps.
  • the term “comprising” may be understood as “consisting essentially of” or “consisting of”.
  • FIG.1 presents molecules resulting from modeling work using spherical harmonics: the compounds in the upper row belong to cluster 1, the compounds in the lower row belong to cluster 3; and
  • a first object of the invention is the use of at least one antiwear additive in an oil, said at least antiwear additive comprising at least one polyphosphorus compound of formula (I) wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
  • A is a divalent group selected from an alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocylic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X2 is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5, to reduce and or prevent the neurotoxicity of said oil, preferably a turbine oil.
  • “By reducing” the neurotoxicity of an oil is meant that the compound (s) of formulas (I) according to the invention are suitable and / or configured (s) for reducing the neurotoxicity of an oil in which they are included, namely by their presence (generally in the majority), in particular compared to other generally neurotoxic conventional anti-wear compounds, the compound (s) of formula (I) make it possible to lower / reduce the neurotoxicity of an oil and of obtain a non-neurotoxic oil or at least with reduced toxicity.
  • Preventing the neurotoxicity of an oil is understood to mean that the compound (s) of formula (I) make it possible to prevent the oil from being considered as neurotoxic and / or to prevent the appearance of neurotoxic symptoms in a. mammal, such as a human being or an animal which would be in contact with said oil; these neurotoxic symptoms can, for example, reach the central nervous system (CNS) and present the following effects: headache, loss of appetite, drowsiness, mood and personality disorders, cognitive impairment ( learning and concentration), or affect the peripheral nervous system (PNS) and exhibit the following effects: motor impairment such as weakness, tremors, incoordination, convulsions, etc. or sensory damage, such as hearing loss, color vision, tinnitus, loss of balance, etc. ; these effects may or may not be reversible depending on the degree of acute or chronic exposure of the mammal.
  • CNS central nervous system
  • PNS peripheral nervous system
  • Neurotoxicity means the ability of a substance or compound to induce adverse effects in the nervous system of a mammal, such as humans.
  • a neurotoxic substance or compound usually acts by disrupting or paralyzing nerve impulses, in particular by acting on synaptic transmitters or receptors or on the enzymes which act on these synaptic transmitters or receptors, such as cholinesterases.
  • a cholinesterase is an enzyme that catalyzes the hydrolysis reaction of an ester of choline (acetylcholine, butyrylcholine) into choline and acetic or butyric acid. In physiology, this reaction is necessary to allow cholinergic receptors to return to their resting state after activation.
  • the Applicant has demonstrated the non-neurotoxicity of the specific compounds of formula (I) both by in vitro experimental tests relating to cholinesterases and by modeling tests (3D molecular modeling by spherical harmonics and modeling by QSAR for neurotoxicity and for reprotoxicity).
  • the 50% inhibitory concentration of said at least compound of formula (I) on the biological activity of an acetylcholinesterase (AChE) enzyme, called ICsohAChE is greater than or equal to 15 mg / L, preferably greater than or equal to 16 mg / L and the activity on a butyrylcholinesterase enzyme, called IC 50 eqBuChE is greater than or equal to 15 mg / L, in particular greater than or equal to 50 mg / L, preferably equal to or greater than 55 mg / L, in in particular equal to or greater than 60 mg / L and typically equal to or greater than 70 mg / L.
  • AChE acetylcholinesterase
  • a value greater than or equal to 15 mg / L for ICsohAChE includes the following values and all the intervals between these values: 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30 ; 31; 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40, etc.
  • the compound (s) of formula (I) exhibit a value in percentage (%) by QSAR modeling (quantitative structure activity relationship) (standing for “Quantitative Structure Activity Relationship”) or equal to 0.70%, preferably less than or equal to 0.50% and typically less than or equal to 0.15% for the measurement of neurotoxicity (neurotoxic QSAR) and less than or equal to 1.5%, preferably less or equal to 1.15% and typically less than or equal to 0.55% for the measurement of reprotoxicity (reprotoxic QSAR).
  • a value less than or equal to 0.70% for neurotoxic QSAR modeling includes the following values and all the intervals between these values: 0.70; 0.69 0.68; 0.67; 0.66; 0.65; 0.64; 0.63; 0.62; 0.61; 0.60; 0.59; 0.58; 0.57; 0.56; 0.55; 0.54
  • a value less than or equal to 1.50% for reprotoxic QSAR modeling includes the following values and all the intervals between these values: 1.50 1.48; 1.46; 1, 44; 1.42; 1, 40; 1.38; 1.36; 1.34; 1.32; 1.30; 1.28; 1.26; 1.24; 1.22; 1.20
  • the compounds of formula (I) according to the invention exhibit a level of risk in terms of neurotoxicity which is very low and which generally corresponds to a score of 0 or to a score of 1 (very low or no risk of neurotoxicity) , preferably at a score of 0.
  • the level of risk as defined above and also illustrated in the experimental part below is very exhaustive and includes all the data obtained via the various tests on neurotocity described above and therefore includes both tests in vitro as 3D modeling tests.
  • the risk level takes into account all of the following tests:
  • oil denotes any organic substance, in particular any hydraulic or turbine oil, liable to create pollution in the form of gas and / or aerosol in the cabin.
  • the oil is selected from the group consisting of aircraft or aero-derivative oils, helicopter transmission oils, and weapon fluids.
  • the oil is an oil for aircraft turbines or aero-derivatives.
  • the groups R1, R2, R3 and R4 of the polyphosphorus compounds of formula (I) according to the invention is independently chosen from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, a group or O-aryl.
  • alkyl group denotes a linear or branched saturated hydrocarbon group comprising (unless otherwise mentioned) from 1 to 36 carbon atoms (C1 to C36), more preferably from 1 to 18 carbon atoms ( Ci to Cie), in particular from 1 to 10 carbon atoms (Ci to C10), and typically from 1 to 4 carbon atoms (Ci to C4).
  • alkyl groups according to the invention there may be mentioned in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and tert-butyl groups.
  • substituted alkyl group denotes a linear or branched saturated hydrocarbon chain as defined above and substituted, at the level of one or more of its atoms, by one or more radicals chosen from: a hydroxyl radical OH, an amine NH 2 or primary amine NHR radical with R alkyl or aryl group, preferably an OH hydroxyl radical.
  • the alkyl group cannot be substituted with a halogen, such as chlorine.
  • O-alkyl group is meant an alkyl group as defined above, connected to the rest of the molecule (here, generally the phosphorus atom) through an oxygen atom.
  • a “substituted aryl group” denotes a ring or two fused aromatic hydrocarbon-based rings substituted at the level of one or more of its atoms, by at least one substituent consisting of C 1 -C 18 alkyl groups, the hydroxyl group
  • RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP OH, an amine NH2 group or a primary amine NHR with R C1-C6 alkyl group or aryl, preferably by C 1 -C 18 alkyl groups , such as a methyl group, or the hydroxyl group OH.
  • O-aryl group is meant an aryl group, as defined above, linked to the rest of the molecule through an oxygen atom.
  • each alkyl group is an alkyl group comprising from 1 to 22 carbon atoms (C1 to C22), preferably from 1 to 18 carbon atoms (C1 to Cis), in particular from 1 to 10 carbon atoms. carbon (Ci to C10) and typically from 1 to 4 carbon atoms (Ci to C4).
  • At least one of R1, R2, R3 and R4 is aryl or O-aryl.
  • at least two of R1, R2, R3 and R4 are aryl or O-aryl groups.
  • R1, R2, R3 and R4 are four aryl or O-aryl groups, such as O-phenyl or is a substituted O-aryl group, such as O-dimethylphenyl.
  • R1, R2, R3 and R4 are phenyl.
  • R1, R2, R3 and R4 are phenyl groups.
  • R1, R2, R3 and R4 are unsubstituted phenyl groups or phenyl groups substituted with at least one methyl group, preferably two methyl groups (such as 2,6-dimethylphenyl).
  • R1, R2, R3 and R4 are O-phenyl.
  • R1, R2, R3 and R4 are O-phenyl groups.
  • R1, R2, R3 and R4 are unsubstituted O-phenyl groups or O-phenyl groups substituted with at least one methyl group, preferably substituted with two methyl groups (such as 2,6-dimethylphenyl).
  • a of formula (I) according to the invention can be chosen from an alkylene group, an arylene group or an aralkylene group.
  • alkylene group denotes a divalent linear saturated hydrocarbon group comprising (unless otherwise stated) from 7 to 36 carbon atoms (C7 to C 36 ), preferably 7 to 22 carbon atoms (C7 to C22), preferably from 7 to 18 carbon atoms (C7 to Cis), or a branched saturated hydrocarbon divalent group comprising (unless otherwise stated) preferably from 6 to 36 carbon atoms (Ob to C 36 ), preferably 6 to 22 carbon atoms (Ob to C 22 ), preferably from 6 to 18 carbon atoms (C 6 to Cis), in particular from 6 to 12 carbon atoms (C 6 to C12).
  • substituted alkylene group denotes an alkylene group as defined above substituted at the level of one or more of its atoms, by at least one substituent chosen from the group consisting of the linear or branched C 1 to 4 alkyl group.
  • Cis the hydroxyl group OH; an NH2 amine or NHR primary amine group with R alkyl - (as defined above) or aryl (as defined above); an O-phosphate group, such as the O- group
  • arylene group denotes a monocyclic or polycyclic aromatic carbon group derived from an aromatic hydrocarbon and including at least two (divalent) anchoring points which are connected to X1 and X2 disposed on the aromatic ring (s) (both anchor points can be on the same ring of the polycyclic group).
  • Each aromatic or polyaromatic ring can comprise from 5 to 14 atoms.
  • An arylene group can correspond, for example, to an aromatic hydrocarbon ring (such as a phenylene), to two fused aromatic hydrocarbon rings (such as a naphthalene) or to two aromatic hydrocarbon rings linked by a covalent bond between two distinct atoms each belonging to to one of the cycles.
  • the aromatic rings can optionally be interrupted by one or more heteroatoms which can in particular be chosen from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, preferably consisting of by an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the arylene group does not include a nitrogen atom internal to the monocyclic or polycyclic aromatic carbon group.
  • the arylene group cannot correspond, for example, to a pyridine or to a pyrimidine.
  • the substituted arylene group may correspond to an O-diphenylphosphate radical may correspond to a 1,3- (5 O- [(diphenyl) phosphate)] phenyl group.
  • arylene group is a polycyclic group in which at least two rings are linked by at least one covalent bond between two distinct atoms each belonging to
  • X1 and X2 are not in the ortho or meta position unless at least one and preferably all of the groups among R1, R2, R3 and R3 are O-phenyl groups substituted with two groups methyls, in particular in position 2,6. In this case, X1 and X2 can be in the meta position.
  • X1 andX2 are not in the ortho or para position (in particular in the 1, 3 position), but can be in the 1,4 or 2,7 position.
  • group A does not include electron-withdrawing groups or atoms, such as chlorine, carbonyl functions (aldehyde, carboxylic acid, C (O) -O), one or more internal nitrogen in the monocycle or polycyclic carbon group. (pyridine or pyrimidine). Group A therefore cannot be a pyridine or a pyrimidine.
  • polycyclic arylene groups mention may in particular be made of 4,4'-biphenyl, 4,4'-diphenylthioether, 4,4'-diphenylether, 4,4'-diphenylphenylethylidene, 4,4'- dimethyldiphenylmethylidene, 4,4'-diphenylsulfone, 4,4'benzophenone, 2,2'benzophenone, 1,4-naphthalene, 1,3-naphthalene, 2,7-naphthalene, 2,6- anthracene, 9,10-anthracene and phenanthrene.
  • aralkylene group is meant an alkyl group covalently bonded to an aryl group and comprising two (divalent) anchor points located on the alkyl group and / or on the aryl group.
  • an “aralkylene” group may or may not be substituted.
  • substituted aralkylene denotes an aralkylene group as defined above substituted, at the level of a
  • aralkylene groups mention may in particular be made of the 4,4'- [diphenyl (dimethyl) methylidene] group and the 4,4'-diphenylhexafluoropropane group.
  • A is selected from the group consisting of a 1,4-phenyl group, a 4,4'-biphenyl group, a 4,4'-diphenylthioether group, a 4,4'-diphenyl ether group, a 1,3- (5 0 - [(diphenyl) phosphate)] phenyl group, 1,3- (2-ethyl 2-butyl) propyl group, 1,3- (2-ethyl 2- [methyl 0- diphenylphosphate]) propyl, a 4,4'- [diphenyl (dimethyl) methylidene] group, a 2,2'-benzophenone group, a 2,7-naphthalene group, a 1,2-ethyl group, a 4,4 group '- [diphenylphenylethylidene], a 4,4'-diphenylsulfone group, a 4,4'-diphenylhexafluoropropane group
  • A is selected from the group consisting of a 1,4-phenyl group, a 4,4'-biphenyl group, a 4,4'-diphenylthioether group, a 4,4'-diphenyl ether group, a 1,3- (5 0 - [(diphenyl) phosphate)] phenyl group, a 1,3- (2-ethyl 2-butyl) propyl group, a 1,3- (2-ethyl 2- [methyl 0 -diphenylphosphate]) propyl, a 4,4'- [diphenyl (dimethyl) methylidene] group, a 2,2'-benzophenone group, a 2,7-naphthalene group and a 1,2-ethyl group.
  • A is selected from the group consisting of a 1,4-phenyl group, a 4,4'-biphenyl group, a 4,4'-diphenylthioether group, a 4,4'-diphenyl ether group. , a 1, 3- (5 0 - [(diphenyl) phosphate)] phenyl group, a 1, 3- (2-ethyl 2-butyl) propyl group, a 1,3- (2-ethyl 2- [methyl 0-diphenylphosphate]) propyl
  • A is an optionally substituted alkylene group, a substituted monocyclic arylene group or a polycyclic arylene group in which at least two rings are linked by at least one covalent bond between two distinct atoms each belonging to one of the rings, the covalent bond between the two rings being interrupted by at least one heteroatom or heteroatomic group.
  • Xi or X 2 is a nitrogen atom, it may be in the form of an NH group or an NR group, R being an alkyl or aryl group.
  • N is an integer between 1 and 5.
  • n can in particular be equal to 1, 2, 3, 4 or 5.
  • “n” is equal to 1.
  • a polyphosphorus compound denotes at least one among the oligomers comprising 1 to 5 units -XI-AX 2 -P (O) R4-, or any mixture of at least two of these.
  • it may be a mixture of oligomers comprising 1 to 3 units -XI-AX 2 -P (0) R4-
  • n 1.
  • the polyphosphorus compounds used according to the invention are aryl diphosphates, that is to say they are such that Xi and X 2 are two oxygen atoms, and each of R1, R2, R3 and R4 is an O-aryl group (as defined above), optionally substituted for example by two methyl groups
  • said oil and / or said at least antiwear additive does not comprise tricresylphosphate or one of its triarylphosphate analogues.
  • an oil or anti-wear agent not comprising tricresylphosphate is meant an oil or an anti-wear agent in which / in which the amount of tricresylphosphate, regardless of its type of substitution (ortho, meta, para) is lower than the detection limit of conventional analysis techniques such as gas chromatography coupled with mass spectrometry for example.
  • a suitable technique for the detection of tricresylphosphate in an oil is described, for example, in De Nola G. et al. J. Chromatogr. In 2008; 7200 (2), p.211-216.
  • the oil used according to the invention or the antiwear agent used according to the invention substantially does not include, preferably does not include, any aryl monophosphate antiwear additive, whatever. 'it be. In some embodiments, the oil used according to the invention or the antiwear agent used according to the invention substantially does not include, preferably does not include, an organophosphate antiwear additive other than the additive (s). polyphosphorus compounds.
  • the oil used according to the invention or the antiwear agent used according to the invention substantially does not include, preferably does not include, any antiwear additive other than the compound additive (s). polyphosphorus.
  • 50% to 100% is meant the following values or any interval between these values: 50; 55; 60; 65; 70; 75; 80; 85; 90; 95; 100.
  • polyphosphorus compound present in the oil used according to the invention is chosen from the group consisting of:
  • DPP diphenylphosphate
  • polyphosphorus compound present in the oil used according to the invention is chosen from the group consisting of:
  • polyphosphorus compound present in the oil used according to the invention is chosen from the group consisting of:
  • polyphosphorus compound present in the oil used according to the invention is chosen from the group consisting of:
  • Polyphosphorus compounds are present in the oil used in the present invention in an amount such as those conventionally used in the art. For example, they can be used in an amount of 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the oil.
  • the oil used according to the invention can include all of the conventional constituents and additives known in the art for this type of oil.
  • the oil used according to the invention preferably comprises an ester base, at least one amino antioxidant, and at least one polyphosphorus anti-wear additive of formula (I).
  • the oil used according to the invention also includes at least one other additive.
  • the at least one other additive can in particular be chosen from the group consisting of lubricating agents, other anti-wear additives, antioxidants, inhibitors
  • RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP corrosion agents, passivators, viscosity index improvers, detergents or dispersing agents, anti-foaming agents, surfactants, blowing agents, tackifying agents, stabilizers, bulking agents, agents stabilization against hydrolysis, additives adapted to extreme pressures, pigments and agents that mask odors.
  • Such additives and agents are well known to those skilled in the art and are commonly available commercially.
  • the ester base is a conventional ester base, well known in the art. It is typically a synthetic oil which can be chosen from esters of monoalcohol or polyol, preferably polyol, with a mono or dicarboxylic acid reagent.
  • Particularly suitable polyols are neo-polyols such as neopentylglycol, 2-ethyl 2-methylpropane 1,3-diol, trimethylolethane, trimethylolpropane, trimethylolbutane and mono-, di- or tri-pentaerythritol.
  • neo-polyols such as neopentylglycol, 2-ethyl 2-methylpropane 1,3-diol, trimethylolethane, trimethylolpropane, trimethylolbutane and mono-, di- or tri-pentaerythritol.
  • R (OH) p in which R is an optionally substituted linear, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon group and p is an integer greater than or equal to 2.
  • the polyol can be chosen from the group consisting of 2-ethyl-1,3- hexanediol, 2-propyl-3,3-heptanediol, 2-butyl-1,3-butanediol, 2,4-dimethyl-1,3-butanediol, ethylene glycol, propylene glycol and polyalkylene glycols.
  • Particularly suitable mono-alcohols are neo-alcohols such as 2,2,4-trimethylpentanol and 2,2-dimethylpropanol.
  • the monoalcohol can be chosen from the group consisting of methyl, butyl, isooctyl and octadecyl alcohols.
  • the carboxylic acid reagent used to form the ester with the polyol or the monoalcohol can be chosen from optionally substituted aliphatic carboxylic acids comprising one or two carboxylic acid functions or any of their mixtures. Those skilled in the art will know how to select the carboxylic acids to be used depending on the properties desired for the ester and the monoalcohol or polyol used.
  • ester bases which may be contained in an oil used according to the invention, mention may be made of monoesters of octyl acetate, decyl acetate, octadecyl acetate, methyl myristate or stearate. of butyl, of methyl oleate, as well as the polyesters of dibutyl phthalate, di-octyl adipate, di-2-ethylhexyl azelate and ethylhexyl sebacate.
  • the polyol ester base oil can be an oil prepared from technical pentaerythritol or trimethylol propane and a mixture of carboxylic acids having 4 to 12 carbon atoms.
  • Technical pentaerythritol is a mixture which comprises from about 85% to 92% by weight of monopentaerythritol and from 8% to 15% by weight of dipentaerythritol.
  • a conventional commercial technical pentaerythritol contains about 88% by weight of monopentaerythritol and about 12% by weight of dipentaerythritol, based on the total weight of said base oil of the ester type.
  • Technical pentaerythritol may also contain some amount of tri- and tetra-pentaerythritols which are usually formed as by-products during the production of technical pentaerythritol.
  • Aromatic amine antioxidants are well known in the art and can be monomeric or polymeric aromatic amine antioxidants, belonging to the family of aromatic amines and / or phenolic compounds.
  • the monomeric aromatic amine antioxidants can comprise in particular at least one diphenylamine which is unsubstituted or substituted with at least one hydrocarbon group, at least one naphthylphenylamine which is unsubstituted or substituted with at least one hydrocarbon group, at least one phenothiazine which is unsubstituted or substituted with at least one. hydrocarbon group, or any mixture thereof.
  • the hydrocarbon groups substituting for the amines are C 1 -C 30 alkyl groups, or styrene.
  • Polymeric aromatic amine antioxidants are the polymerization products of aromatic amine antioxidants as defined above, either with each other or in the presence of a different comonomer. Examples of oligomeric or polymeric aromatic amine antioxidants which can be used in turbine oils according to the invention are described in particular in patent applications FR 2 924 122 and WO 2009/071857.
  • the present invention can thus relate to a process for the manufacture of a non-neurotoxic oil or one exhibiting greatly reduced neurotoxicity (in comparison with oils based on tricresylphosphate and its analogues or based on other neurotoxic phosphorus compounds) used in particular.
  • for lubricating devices / machines, such as aircraft turbines or air-derivatives comprising the following step: incorporating into a base oil, such as an ester oil, at least one anti-wear agent, characterized in that said at least antiwear agent is selected from at least one polyphosphorus compound of formula (I) wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
  • A is a divalent group selected from a linear alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocyclic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of X and X is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and
  • ISA / EP n is an integer between 1 and 5, and presenting in particular a level of risk in terms of neurotoxicity of 0.
  • Another subject of the invention relates to the use of at least one anti-wear additive in an oil, said at least anti-wear additive comprising at least one polyphosphorus compound of formula (I) wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
  • A is a divalent group selected from an alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocylic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X2 is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5, for the prophylaxis of aerotoxic syndrome, preferably in the event of a smoke event.
  • the pathology designated by the terms "aerotoxic syndrome” is a pathology comprising at least in part the same neurological and reproductive symptoms as those observed in airplanes for the aerotoxic syndrome, but which is contracted by exposure.
  • organophosphates such as tricresylphosphate in installations comprising industrial turbines on the ground such as offshore platforms.
  • prophylaxis of the aerotoxic syndrome is meant the decrease in the occurrence and / or the intensity, or even the virtual disappearance or the total disappearance, of at least one symptom identified as being linked to an acute or chronic exposure. individuals to aircraft cabin air contaminated with oils such as turbine oils or hydraulic oils in the form of gas and / or aerosols.
  • prophylaxis of aerotoxic syndrome refers to the decrease in occurrence, or even virtual disappearance or complete disappearance
  • RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP multiple symptoms, preferably all symptoms, identified as being related to acute or chronic exposure of individuals to aircraft cabin air contaminated with oils such as turbine oils or hydraulic oils in the form of gases, products dispersed in the air, aerosol types.
  • the symptom may be a neurological, neurobehavioural, neuromotor and / or reproductive symptom.
  • the symptoms whose occurrence and / or intensity can be reduced by the use according to the invention, there may be mentioned, for example, psychological or psychosomatic disorders, chronic fatigue syndrome, severe migraines, multiple chemical sensitivity. , mysterious viral infections, sleep disturbances, depression, stress and anxiety.
  • smoke event denotes the acute or chronic, preferably acute, exposure of at least one individual to aircraft cabin air contaminated with oils such as turbine oils or hydraulic oils. in the form of gas and / or aerosol.
  • oils such as turbine oils or hydraulic oils. in the form of gas and / or aerosol.
  • a smoke event if significant, can be detected in particular by the perception of a characteristic unpleasant odor, typical of "dirty socks” or "wet dog". In the most severe cases, for example following the breakage of a bearing in the turbine, smoke or a thick white mist may be visible.
  • the present invention can thus relate to a method of lubricating a machine / device, such as aircraft or air-derivative turbines, comprising the following steps:
  • non-neurotoxic or very low toxicity oil (risk level at a score of 0), preferably free of tricresyl phosphate and / or its analogues, said oil comprising at least one antiwear agent selected from a compound polyphosphorus of formula (I) wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
  • A is a divalent group selected from a linear alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched from 6 to 36 carbon atoms, a monocyclic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X ⁇ is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5,
  • Example 1 Toxicity study and in particular neurotoxicity study
  • the polyphosphorus compounds according to the invention were studied and compared with other phosphorus compounds, in particular with TCP, in terms of cholinesterase inhibition, 3D molecular modeling by spherical harmonics, and in terms of QSAR modeling for neurotoxicity and for reprotoxicity.
  • the correlation of the results obtained made it possible to determine a "level of safety" for the use of these compounds as an anti-wear agent in oils for aircraft turbines or aero-derivatives.
  • Acetylthiocholine iodide and butyrylthiocholine, and 5,5-dithiobis (2-nitrobenzoic) acid (DTNB) were purchased from Sigma Aldrich (Steinheim, Germany).
  • Lyophilized BuChE from equine serum (eqBuChE, Sigma Aldrich) was dissolved in 0.1M phosphate buffer (pH 7.4) to obtain enzyme stock solutions with an enzymatic activity of 2.5 units / mL .
  • Human erythrocyte AChE (hAChE, aqueous buffer solution,> 500 units / mg protein (BCA), Sigma Aldrich) was diluted in 20 mM HEPES buffer at pH 8 with 0.1% Triton X- 100 to obtain an enzyme solution with an enzyme activity of 0.25 units / mL.
  • RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP using a microplate reader (Synergy 2, Biotek, Colmar, France).
  • the compounds to be tested were dissolved to 5x10 3 M in analytical grade DMSO. Donepezil or tacrine were used as reference standards. The rate of increase in absorption at 412 nm was determined 4 minutes after the addition of the acetyl or butyrylthiocholine iodide solution. The tests were carried out with a blank containing all the compounds except acetyl or butyrylthiocholine, in order to take account of non-enzymatic reactions.
  • Clusters 1 and 2 Two clusters (clusters 1 and 2) were defined by similarity from in particular monophosphate compounds known to be neurotoxic and reprotoxic such as ir ⁇ (ortho-cresyl) phosphate ToCP, tri (mefa-cresyl) phosphate, tri (para- cresyl) phosphate, trixylylphosphate and cresyl phosphate of saligenin.
  • monophosphate compounds known to be neurotoxic and reprotoxic such as ir ⁇ (ortho-cresyl) phosphate ToCP, tri (mefa-cresyl) phosphate, tri (para- cresyl) phosphate, trixylylphosphate and cresyl phosphate of saligenin.
  • cluster 5 A third cluster of probably toxic compounds has been identified (cluster 5), including in particular a CMR reprotoxic mutagenic mutagenic compound such as tri (n-butylphosphate).
  • the degrees of neurotoxicity and reprotoxicity of the various compounds used according to the invention and of other monophosphate compounds were evaluated by QSAR (quantitative structure-activity relationship) modeling.
  • the training set was defined with chemical structures compiled from several publicly available sources: HSBD (Hazardous Substances Data Bank), EPA (U. S. Environmental Protection Agency), ECHA (European Chemicals Agency) and NTP (National
  • the validation set was constructed using compounds from different datasets than those used for the practice set. The molecules already present in the training set have been removed.
  • the validation set consisted of 70 compounds classified as neurotoxic compounds, 506 compounds classified as reprotoxic and 256 compounds classified as neither neurotoxic nor reprotoxic and forming the non-toxic validation set.
  • a generalized linear model (GLM) method was chosen to perform a quantitative structure / activity relationship (QSAR) approach.
  • GLM models were trained separately to discriminate the chemical structures (i) between neurotoxic and non-neurotoxic compounds and (ii) between reprotoxic and non-reprotoxic compounds. This approach resulted in a GLM model with 210 meaningful descriptors within training games.
  • the performance of the QSAR models was measured by Receiver Operator Characteristic (ROC) curves and resulted in area under the curve (AUC) values of 0.90 and above for the prediction of neurotoxicity. and reprotoxicity, respectively.
  • ROC Receiver Operator Characteristic
  • the QSAR models were then used to predict (i) the categories of neurotoxicity of the compounds in the validation set (i.e. the neurotoxic / non-neurotoxic categorization), (ii) the categories of reprotoxicity of compounds in the validation set (i.e. reprotoxic / non-reprotoxic categorization).
  • the performance of the QSAR models was measured by area under the curve (AUC) values and provided significant values of 0.70 and greater for the prediction of neurotoxicity and reprotoxicity, respectively.
  • AUC area under the curve
  • GLM-based QSAR models were then used to study the polyphosphorus compounds according to the invention.
  • reagent A dialcohol, diamine, or aminoalcohol
  • reagent A dialcohol, diamine, or aminoalcohol
  • the reaction medium is diluted with toluene, approximately 10 volumes relative to reagent A.
  • the reaction medium is heated between 25-110 ° C then using the dropping funnel, 2.2 molar equivalents of phosphate chloride are introduced dropwise.
  • the triethylamine salt formed is removed by filtration and then washed with 5 volumes of ethyl acetate.
  • the filtrate is then washed twice with 0.1 N HCl solution, twice with 0.1 N KOH solution and then with water until neutral pH.
  • the organic phase is then dried with MgSQ4, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • ISA / EP obtained is purified either by chromatography on silica gel, or by liquid-liquid extraction, or by precipitation.
  • the products thus obtained are characterized by GC (gas chromatography) or GPC (gel permeation chromatography) chromatography, by 1 H and / or 31 P NMR analyzes. The yields obtained vary between 15 and 75%.
  • the results of the tests carried out are shown in Fig. 2. to 9.
  • the penultimate column corresponds to a risk level score with respect to the safety of these molecules which can be used in oils such as turbine oils and their alleged toxicity in the cabin.
  • a score of 5 corresponds to a very high risk in terms of neurotoxicity and / or reprotoxicity, while scores of 0 or 1 correspond to a very low or no level of risk.
  • the level of risk is determined by the sum of the factors corresponding to each of the risks assessed independently based on the in vitro experimental results of inhibition (IC 50 hAChE and IC 50 eqBuChE), semi-empirical prediction (QSAR neurotoxicity and QSAR reprotoxicity models ), and molecular modeling via spherical harmonics (cluster classification) and it can range from 0 to 5.
  • a value of 0 indicates no risk, and a value of 5 indicates a very high multiple risk.
  • a factor of 0 or 1 is assigned depending on whether the value is above or below a threshold. The following thresholds are applied: 15 mg / L for ICso for hAChE, 15 mg / L for ICso for eqBuChE, 0.2% for neurotoxicity, 3% for reprotoxicity.
  • Tricresylphosphate (CAS 1330-78-5) corresponds to the commercial product Durad 125 (https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.239.100)
  • Compound E Trixylylphosphate (CAS 25155-23-1) (https://echa.europa.eu/fr/registration-
  • Compound M tri (n-butylphosphate) (CAS 126-73-8) https://echa.europa.eu/en/registration- dossier / - / registered-dossier / 13548
  • Compound N tris (chloroethyl) phosphate (CAS 115-96-8) https://echa.europa.eu/en/substance- information / - / substanceinfo / 100.003.744
  • the compounds of the triarylphosphates type (TCP family) entirely belong to cluster 1 presenting a level of risk varying from 2 to 5 with an average of 3.6 out of the 8 molecules presenting complete characteristics.
  • the compounds of cluster 1 appear, according to the 3D modeling approach of spherical harmonics, in the form of a "three-bladed helix" on the basis of two perpendicular planes at the level of the center or the heart of the molecule while the compounds of cluster 3 have a rather deployed and flattened shape resembling a butterfly shape.
  • the molecules resulting from the modeling work by spherical harmonics are represented in FIG. 1. These compounds are therefore non-neurotoxic and non-reprotoxic alternatives to tricresyl phosphate and its tri-arylphosphates analogues.
  • compound I2 described in patent application WO2010 / 149690, exhibits reduced inhibition on butyrylcholinesterase, but is found to be active with respect to acetylcholinesterase. Modeling classifies the latter as part of cluster 1, which confirms the experimental result on acetylcholinesterase.
  • this sub-assembly is suitable for / configured for the prophylaxis of aerotoxic syndrome in particular in the event of a smoke event.
  • This sub-assembly by virtue of its characteristics, makes it possible to form a turbine oil, for example for aviation, which is suitable for and / or configured to make it possible to increase the level of safety in aviation and in other aero-derivative applications.
  • the other polyphosphorus compounds and in particular the other polyphosphorus compounds used as anti-wear agent in an oil and known from the prior art do not exhibit this new technical effect (ie: reduce and / or prevent neurotoxicity of an oil or for the prophylaxis of aerotoxic syndrome).
  • the other compounds do not exhibit this new technical effect (ie: reduce and / or prevent neurotoxicity of an oil or for the prophylaxis of aerotoxic syndrome).
  • the other compounds do not exhibit this new technical effect (ie: reduce and / or prevent neurotoxicity of an oil or for the prophylaxis of aerotoxic syndrome).
  • ISA / EP anti-wear and other organophosphorus compounds known and used in the field of lubricants and aircraft oils T are neurotoxic (such as compounds E, P, 11-3, L, R and M, the latter being used in hydraulic fluids of the 'aviation).
  • compound 13 does not show signs of toxicity to human health.
  • the table in FIG. 5 shows that this compound 13 is a mixture of neurotoxic compounds belonging to cluster 1 including triphenylphosphate and tri (p-tertbutylphenyl) phosphate.
  • compound A which according to the ECHA website does not show any sign of neurotoxicity, and yet presents a risk level 4.
  • a person skilled in the art would therefore not have been encouraged or encouraged. in selecting the subset formed by the compounds of general formula (I) (in particular from known and public generic toxicity data) in order to reduce and / or prevent the neurotoxicity of an oil or for the prophylaxis of aerotoxic syndrome.

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Abstract

The invention relates to the use of at least one anti-wear additive in an oil, said anti-wear additive comprising at least one polyphosphoric compound for reducing and/or preventing the neurotoxicity of said oil or for prophylaxis against aerotoxic syndrome, especially in the instance of a smoke event.

Description

UTILISATION D’HUILES COMPRENANT DES ADDITIFS ANTI-USURE NON USE OF OILS CONTAINING NON-WEAR ADDITIVES
NEUROTOXIQUES NEUROTOXICS
Domaine Technique Technical area
La présente invention concerne le domaine technique des additifs anti-usure utilisés dans des huiles telles que des huiles pour lubrifier des turbines d’avion ou aérodérivées ou des huiles hydrauliques. The present invention relates to the technical field of anti-wear additives used in oils such as oils for lubricating aircraft or aero-derivative turbines or hydraulic oils.
Arrière-plan technologique Technological background
Les moteurs de turbines d’avions ou aérodérivées utilisent des lubrifiants synthétiques comprenant généralement une base ester et une variété d’additifs anti-usure issus de la famille des organophosphates tels que les triarylphosphates. L’additif anti-usure le plus utilisé commercialement est le tricrésylphosphate (TCP), qui possède des propriétés anti-usure singulières pouvant être considérées comme uniques à ce jour. Ses analogues tri-arylphosphates sont également des additifs anti-usure intéressants. Aircraft or aero-derivative turbine engines use synthetic lubricants generally comprising an ester base and a variety of anti-wear additives from the organophosphate family such as triarylphosphates. The most widely used antiwear additive commercially is tricresylphosphate (TCP), which has unique antiwear properties that can be considered unique to this day. Its tri-arylphosphates analogues are also valuable antiwear additives.
Des fuites de lubrifiants, notamment ceux contenant du tricrésylphosphate ou un de ses analogues tri-arylphosphates, dans l’air des cabines d’avion peuvent prendre source au niveau de joints usés ou défectueux, ou même dans des conditions normales d’utilisation par passage des lubrifiants dans l’air destiné à la pressurisation de la cabine. Ces fuites répétées sont explicitées (Michaelis S. étal. Public Health Panorama 2017, 3, 2, p.198-211) comme étant dues à des variations de pression entre la chambre de roulements et le circuit d’air exercées par les conditions normales d’opération (augmentation de la puissance moteur, décollage, ...). Dans certaines circonstances, la fuite peut devenir très importante, généralement suite à la casse d’un roulement dans la turbine, celle-ci conduisant à un évènement de fumée, ou brouillard blanc visible en cabine. Leaks of lubricants, especially those containing tricresylphosphate or one of its tri-arylphosphate analogues, in the air of aircraft cabins can be caused by worn or defective seals, or even under normal conditions of use by passage. lubricants in the air intended for cabin pressurization. These repeated leaks are explained (Michaelis S. et al. Public Health Panorama 2017, 3, 2, p.198-211) as being due to pressure variations between the bearing chamber and the air circuit exerted by normal conditions. operation (increase in engine power, take-off, etc.). Under certain circumstances, the leak can become very large, generally following a breakage of a bearing in the turbine, which leads to a smoke event, or white fog visible in the cabin.
Le syndrome aérotoxique est un état pathologique mêlant symptômes physiques et neurologiques, causé par les effets à court et à long termes d'une exposition à de l'air de cabine d'avion, contaminé par des huiles hydrauliques ou des huiles de moteurs ou tout autre polluant organique présent sous forme de gaz et/ou d’aérosols. Les symptômes reportés sont généralement non-spécifiques, et les études de qualité de l’air en cabine indiquent des niveaux de contaminants qui sont inférieurs aux limites d’exposition et non dangereux pour la santé humaine, la difficulté étant de mesurer en continu et en service des émanations d’huiles, par définition non gazeuses, véhiculées dans l’air, se déposant et se concentrant, épisodiquement, à différentes localisations de l’avion (Kasper Solbu ét al. J. Environ. Monit. 2011, 13, 1393). Aerotoxic syndrome is a pathological condition combining physical and neurological symptoms, caused by the short and long term effects of exposure to aircraft cabin air, contaminated with hydraulic oils or engine oils or any of the above. other organic pollutant present in the form of gas and / or aerosols. Symptoms reported are generally non-specific, and cabin air quality studies indicate levels of contaminants that are below exposure limits and not harmful to human health, the difficulty being to continuously and continuously measure. service of the emanations of oils, by definition non-carbonated, conveyed in the air, settling and concentrating, episodically, at different locations of the aircraft (Kasper Solbu et al. J. Environ. Monit. 2011, 13, 1393 ).
Des symptômes similaires à ceux du syndrome aérotoxique peuvent également être observés dans des environnements au sol en présence de turbines aérodérivées, par exemple au niveau de plateformes offshore. Les turbines aérodérivées ont un fonctionnement identique à celui des turbines d’avions et mettent en œuvre des lubrifiants de composition similaire, notamment en termes d’agents anti-usure. Symptoms similar to those of aerotoxic syndrome can also be observed in ground environments in the presence of aero-derived turbines, for example at offshore platforms. Aero-derived turbines operate identically to aircraft turbines and use lubricants of similar composition, especially in terms of anti-wear agents.
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Néanmoins, un certain nombre d’études (Michaelis, S. étal. Public Health Panorama 2017, 3, 2, p.198-211) ont mis en évidence une relative relation de cause à effet entre l’exposition aiguë et/ou chronique à des substances contaminant l’air de cabines d’avion et des symptômes neurologiques, neurocomportementaux et respiratoires. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP Nevertheless, a certain number of studies (Michaelis, S. etal. Public Health Panorama 2017, 3, 2, p.198-211) have demonstrated a relative cause and effect relationship between acute and / or chronic exposure. substances contaminating the air of aircraft cabins and neurological, neurobehavioural and respiratory symptoms.
Les additifs anti-usure organophosphates classiques tels que letricrésylphosphate (TCP), notamment son isomère tri-ortho-crésylphosphate (ToCP), sont connus pour présenter un effet neurotoxique puissant (Craig P. et al. Journal of Toxicology and Environmental Health Part B : Critical Reviews 1999, 2, 4, p.281-300). Au-delà de la toxicité générique associée aux organophosphates employés très largement dans divers domaines, notamment en tant qu’insecticides et pesticides, une des raisons spécifique et reconnue à cet effet neurotoxique est la conversion rapide in vivo des isomères de tricrésylphosphate comprenant au moins une substitution en ortho en un métabolite nommé saligénine qui est un inhibiteur puissant des cholinestérases. L’empoisonnement au ToCP conduit à une pathologie dénommée neuropathie différée induite par les phosphates organiques (Organophosphate-induced delayed neuropathy (OPIDN) en anglais) dont le mécanisme a été largement étudié. En outre, le TCP étant également connu pour être reprotoxique. Conventional organophosphate antiwear additives such as letricresylphosphate (TCP), especially its tri-ortho-cresylphosphate (ToCP) isomer, are known to exhibit a potent neurotoxic effect (Craig P. et al. Journal of Toxicology and Environmental Health Part B: Critical Reviews 1999, 2, 4, p.281-300). Beyond the generic toxicity associated with organophosphates widely used in various fields, in particular as insecticides and pesticides, one of the specific and recognized reasons for this neurotoxic effect is the rapid conversion in vivo of tricresylphosphate isomers comprising at least one ortho substitution for a metabolite called saligenin which is a potent cholinesterase inhibitor. ToCP poisoning leads to a pathology called Organophosphate-induced delayed neuropathy (OPIDN), the mechanism of which has been widely studied. In addition, TCP is also known to be reprotoxic.
Des huiles comprenant comme additif anti-usure du TCP ne comprenant pas d’isomère ortho ont été développées. Néanmoins, malgré l’absence de ToCP dans le TCP, le niveau d’inhibition des cholinestérases dans le sérum de rats exposés au TCP n’est pas nul et, bien que faible, il est persistant (Mackerer CR et al. J. Toxicol. Env. Health Part A 1999 57(5) :293-328). De même, des travaux plus anciens démontrent des problèmes de démyélinisation de la moelle épinière faisant suite à une exposition à du TCP présent sous ses formes méta et para (W.N. Aldridge, Biochemical Journal 1954 56, 185-189). Oils comprising as an anti-wear additive TCP not comprising an ortho isomer have been developed. Nevertheless, despite the absence of ToCP in TCP, the level of cholinesterase inhibition in the serum of rats exposed to TCP is not zero and, although low, it is persistent (Mackerer CR et al. J. Toxicol Env. Health Part A 1999 57 (5): 293-328). Likewise, older work demonstrates spinal cord demyelination problems following exposure to TCP present in its meta and para forms (W.N. Aldridge, Biochemical Journal 1954 56, 185-189).
Des études très récentes montrent que le tricrésylphosphate et ses analogues tri- arylphosphates agissent également sur d’autres cibles biologiques, notamment à l’échelle cellulaire (A.V. Terry, Pharmacology and Therapeutics 2012, 134, p.355-365 ; Al Salem et al. Chemosphere 2019, 237, 124519). Very recent studies show that tricresylphosphate and its tri-arylphosphates analogues also act on other biological targets, in particular at the cellular level (AV Terry, Pharmacology and Therapeutics 2012, 134, p.355-365; Al Salem et al. . Chemosphere 2019, 237, 124519).
Toutes ces études et ce long historique constituent un faisceau de preuves et d’éléments qui font du tricrésylphosphate et de ses analogues tri-arylphosphates des additifs particulièrement préoccupants. Afin d’augmenter le niveau de sécurité des huiles hydrauliques et des huiles utilisées dans les turbines d’avions etaérodérivées, il semble ainsi nécessaire de développer des additifs anti-usure alternatifs au tricrésylphosphate et à ses analogues tri-arylphosphates. All these studies and this long history constitute a body of evidence and elements which make tricresylphosphate and its tri-arylphosphate analogues additives of particular concern. In order to increase the level of safety of hydraulic oils and oils used in aircraft turbines and aero-derivatives, it therefore seems necessary to develop anti-wear additives alternative to tricresylphosphate and its tri-arylphosphate analogues.
L’identification d’additifs anti-usure alternatifs au tricrésylphosphate et à ses analogues tri- arylphosphates est une problématique identifiée, même si la nécessité de s’affranchir du tricrésylphosphate et de ses analogues tri-arylphosphates ne fait pas l’unanimité. The identification of alternative anti-wear additives to tricresylphosphate and its tri-arylphosphates analogues is a problem identified, although there is no consensus on the need to overcome tricresylphosphate and its tri-arylphosphate analogues.
A la connaissance de la Demanderesse, aucune étude n’a permis l’identification d’additifs anti-usure alternatifs présentant à la fois un effet anti-usure satisfaisant et une non-neurotoxicité démontrée. A titre d’exemple, les études récentes portant sur la caractérisation de la neurotoxicité To the knowledge of the Applicant, no study has enabled the identification of alternative anti-wear additives exhibiting both a satisfactory anti-wear effect and demonstrated non-neurotoxicity. For example, recent studies on the characterization of neurotoxicity
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP potentielle des nouveaux organophosphates développés et commercialisés en tant que retardateurs de flamme de nouvelle génération sont pour la grande majorité d’un niveau de danger prétendu équivalent à celui des substances usuelles comme le TCP (Zhang et al. Neurotoxicology and Teratology 2019, 73, p.54-66, Ryan ét al. Neurotoxicology 2016, 53, 271- 281, Sirenko et al. Toxicolog. Sci. 2019, 167, p.58-76). La question de la neurotoxicité des composés organophosphorés reste à ce jour entière et non élucidée. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP potential of the new organophosphates developed and marketed as new generation flame retardants are for the great majority of a level of alleged danger equivalent to that of usual substances such as TCP (Zhang et al. Neurotoxicology and Teratology 2019, 73, p. 54-66, Ryan et al. Neurotoxicology 2016, 53, 271-281, Sirenko et al. Toxicolog. Sci. 2019, 167, p.58-76). The question of the neurotoxicity of organophosphate compounds remains to this day unresolved and unclear.
En outre, le TCP étant également connu pour être reprotoxique, le développement d’additifs anti-usure alternatifs au tricrésylphosphate et à ses analogues tri-arylphosphates pour lesquels une absence de neurotoxicité et de reprotoxicité serait établie serait avantageuse et permettrait d’augmenter le niveau de sécurité dans l’aviation et autres applications aérodérivées. In addition, since TCP is also known to be reprotoxic, the development of anti-wear additives alternative to tricresylphosphate and its tri-arylphosphate analogues for which an absence of neurotoxicity and reprotoxicity would be established would be advantageous and would allow the level to be increased. safety in aviation and other aero-derivative applications.
Diverses solutions ont été développées dans l’art antérieur. Various solutions have been developed in the prior art.
La demande de brevet US2016/0002565 décrit une huile pour turbine exempte de tricrésylphosphate qui comprend au moins une huile de base, au moins un alkylpolyglycoside et un dérivé phénolique tel que le 3,5-di-tert-butyl-hydroxytoluène. Le remplacement du tricrésylphosphate par le dérivé phénolique contribue à la prévention du syndrome aérotoxique lorsque cette huile est utilisée dans des turbines d’avions. Néanmoins, la mise en œuvre d’une telle huile dans des turbines d’avions ne semble pas pouvoir procurer la même efficacité que celle de l’huile contenant du tricrésylphosphate qu’elle est censée remplacer, d’une part car la formulation décrite ne comprend aucun agent présentant un effet anti-usure permettant de remplacer celui du TCP, et d’autre part car la formulation comprend des alkylpolyglycosides qui sont thermosensibles. Patent application US2016 / 0002565 describes a tricresylphosphate-free turbine oil which comprises at least one base oil, at least one alkylpolyglycoside and a phenolic derivative such as 3,5-di-tert-butyl-hydroxytoluene. Replacing tricresylphosphate with the phenolic derivative contributes to the prevention of aerotoxic syndrome when this oil is used in aircraft turbines. Nevertheless, the use of such an oil in aircraft turbines does not seem to be able to provide the same efficiency as that of the oil containing tricresylphosphate which it is supposed to replace, on the one hand because the formulation described does not. comprises no agent exhibiting an anti-wear effect making it possible to replace that of TCP, and on the other hand because the formulation comprises alkylpolyglycosides which are thermosensitive.
Toutefois, à ce jour, seuls des composés phosphorés ont démontré une efficacité suffisante comme agents anti-usure dans des huiles pour turbines d’avions ou aérodérivées. Sans vouloir être liés par une quelconque théorie, ceci peut être lié au fait que le phosphore permet la formation d’une couche de protection, communément appelée tribofilm, même aux hautes températures impliquées par les applications visées. However, to date, only phosphorus compounds have demonstrated sufficient efficacy as anti-wear agents in oils for aircraft turbines or aero-derivatives. Without wishing to be bound by any theory, this may be linked to the fact that phosphorus allows the formation of a protective layer, commonly called tribofilm, even at the high temperatures implied by the targeted applications.
La demande de brevet W02010/149690 décrit l’effet diminué sur la butyrylcholinestérase, par rapport au TCP notamment, de triarylphosphates spécifiques dans lesquels les groupements phényles sont substitués par un à trois groupements isopropyles ou fenf-butyles. Ces résultats d’inhibition suggèrent une possible réduction de la neurotoxicité associée à ces composés par rapport à celle observée pour le TCP. Néanmoins, la simple démonstration d’un effet limité sur une cholinestérase unique ne semble pas suffisante pour garantir un niveau de sécurité suffisant pour les attentes de l’aviation. Patent application WO2010 / 149690 describes the reduced effect on butyrylcholinesterase, compared with TCP in particular, of specific triarylphosphates in which the phenyl groups are substituted by one to three isopropyl or fenf-butyl groups. These inhibition results suggest a possible reduction in the neurotoxicity associated with these compounds compared to that observed for TCP. However, the simple demonstration of a limited effect on a single cholinesterase does not seem sufficient to guarantee a level of safety sufficient for the expectations of aviation.
Les documents suivants sont également connus de l’état de la technique. The following documents are also known from the state of the art.
La publication de Ike van der Veen et al. Phosphorus flame retardants : properties, production, environmental occurrence, toxicity and analysos, Chemosphere 88 (2012) 119-1153 présente la toxicité de certains retardateurs de flame à base de phosphore (PFR). Parmi ces retardateurs de flamme, on retrouve des composés phosphorés, tel que le The publication by Ike van der Veen et al. Phosphorus flame retardants: properties, production, environmental occurrence, toxicity and analysos, Chemosphere 88 (2012) 119-1153 presents the toxicity of certain phosphorus-based flame retardants (PFRs). Among these flame retardants, there are phosphorus compounds, such as
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP bis(diphénylphosphate) de résorcinol (RDP) ou encore le diphénylphosphate de bisphénol (BADP). Cependant, cette publication n’est pas probante car elle n’a pas trait spécifiquement à la neurotoxicité des retardateurs de flamme présentés (la neurotoxicité n’est jamais mentionnée ou suggérée). En outre, pour les deux composés mentionnés ci-dessus, il est précisément indiqué qu’il existe peu de données disponibles relatives à leur toxicité chez l’Homme ou à leur écotoxicité. A titre d’exemple, il n’y a aucune donnée relative sur la toxicité aiguë de ces deux composés. Seules des données de reprotoxicité sont reportées. Enfin, cette publication ne mentionne en effet que des données génériques réduites sur la toxicité. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP resorcinol bis (diphenylphosphate) (RDP) or bisphenol diphenylphosphate (BADP). However, this publication is inconclusive as it does not specifically address the neurotoxicity of the presented flame retardants (neurotoxicity is never mentioned or suggested). In addition, for the two compounds mentioned above, it is precisely indicated that there is little data available relating to their toxicity in humans or their ecotoxicity. For example, there is no relative data on the acute toxicity of these two compounds. Only reprotoxicity data are reported. Finally, this publication only mentions reduced generic data on toxicity.
Toutefois, la « toxicité » est une notion assez large qui inclut notamment : However, "toxicity" is a fairly broad concept which includes in particular:
- la reprotoxicité qui correspond à l’altération de la fertilité ou altération du mammifère à naître), - reprotoxicity which corresponds to the alteration of fertility or alteration of the unborn mammal),
- la mutagénicité qui est la propension d’une substance à provoquer des mutations génétiques, -- mutagenicity, which is the propensity of a substance to cause genetic mutations, -
- la toxicité aigüe est la toxicité induite, dans un court laps de temps (ex 24 h), par l’administration d’une dose unique (éventuellement massive) ou de plusieurs doses acquises dans ce laps de temps d'un produit ou mélange toxique (naturel ou chimique), - acute toxicity is the toxicity induced, in a short period of time (eg 24 h), by the administration of a single dose (possibly massive) or of several doses acquired within this period of time of a product or mixture toxic (natural or chemical),
- l’écotoxicité qui est l’ensemble des déséquilibres ou de nuisances provoqués par une activité industrielle ou la mise en place d'un corps, d'un produit étranger dans un environnement naturel; - ecotoxicity, which is all the imbalances or nuisances caused by industrial activity or the establishment of a body or a foreign product in a natural environment;
- la neurotoxicité : qui est la capacité que possède une substance ou un composé à induire des effets néfastes dans le système nerveux d’un mammifère, tel que l’être humain. - neurotoxicity: which is the ability of a substance or compound to induce harmful effects in the nervous system of a mammal, such as humans.
Or, un composé peut, par exemple, ne pas être reprotoxique, ne montrer aucun signe de toxicité aiguë, voire ne montrer aucun caractère CMR (caractère cancérogène, mutagène, ou toxique pour la reproduction) sur la santé humaine et être cependant fortement neurotoxique (ou inversement). However, a compound may, for example, not be reprotoxic, show no sign of acute toxicity, or even show no CMR character (carcinogenic, mutagenic, or toxic for reproduction) on human health and yet be highly neurotoxic ( Or vice versa).
A titre d’exemple, la Demanderesse a cependant mis en lumière que le composé tetrakis(2-chloroéthyl)dichloroisopentyldiphosphate (V6), mentionné dans la publication de Ike van der Veen et al. comme non neurotoxique, non mutagène et n’entrainant pas d’irritation cutanée importante était en fin de compte très neurotoxique. En effet, ce dernier composé V6 présente notamment une neurotoxicité à l’essai de modélisation QSAR (qui sera décrit ci-après) de 91% et appartient au cluster 4 à l’essai de modélisation 3D par harmoniques sphériques (qui sera de même décrit ci-après). Ceci conforte le fait que la notion de « toxicité » est non précise et qu’un composé peut très bien être considéré comme n’ayant pas de caractère CMR ou de toxicité aiguë et être fortement neurotoxique et inversement. By way of example, the Applicant has however brought to light that the compound tetrakis (2-chloroethyl) dichloroisopentyldiphosphate (V6), mentioned in the publication by Ike van der Veen et al. as non-neurotoxic, non-mutagenic and not causing significant skin irritation was ultimately very neurotoxic. Indeed, this last compound V6 exhibits in particular a neurotoxicity in the QSAR modeling test (which will be described below) of 91% and belongs to cluster 4 in the 3D modeling test by spherical harmonics (which will be described in the same way). below). This confirms the fact that the notion of "toxicity" is not precise and that a compound may very well be considered to have no CMR character or acute toxicity and be highly neurotoxic and vice versa.
Le document WO2015/026566 décrit un lubrifiant comprenant : (i) une grande quantité (50% ou plus en masse par rapport à la masse totale) d’une huile de base naturelle ou synthétique et (ii) une petite quantité d’un aryle biphosphate ester de formule (I) en tant qu’additif anti-usure et pouvant correspondre par exemple au bis(diphénylphosphate) de résorcinol. WO2015 / 026566 describes a lubricant comprising: (i) a large amount (50% or more by mass relative to the total mass) of a natural or synthetic base oil and (ii) a small amount of an aryl biphosphate ester of formula (I) as antiwear additive and which may correspond, for example, to resorcinol bis (diphenylphosphate).
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Le document EP 0612 837 décrit un lubrifiant à base de polyphénylène éther comprenant un additif anti-usure comprenant un composé bis(dihydrocarbylphosphate) d’hydrocarbyl, comme le bis(diphénylphosphate) de résorcinol. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP Document EP 0612 837 describes a lubricant based on polyphenylene ether comprising an anti-wear additive comprising a hydrocarbyl bis (dihydrocarbylphosphate) compound, such as resorcinol bis (diphenylphosphate).
Le document US 5,560,849 décrit une composition lubrifiante comprenant (col.2, lignes 11-35) une huile de base pouvant être des esters de polyol ou des esters de phosphate comme le tricrésylphosphate, et un aryle diphosphate ester ayant des propriétés anti-usure. Document US Pat. No. 5,560,849 describes a lubricating composition comprising (col.2, lines 11-35) a base oil which may be polyol esters or phosphate esters such as tricresylphosphate, and an aryl diphosphate ester having antiwear properties.
Le document US 2001/306530 décrit composition comprenant une huile de base pouvant être un ester de polyol et un composé phosphoré. Le composé à base de phosphore exemplifié comprend un composé diphosphoré (« tetraphényle (m-phénylène) bisphosphate ») et du tricrésylphosphate. Document US 2001/306530 describes a composition comprising a base oil which may be a polyol ester and a phosphorus compound. The exemplified phosphorus compound comprises a diphosphorus compound ("tetraphenyl (m-phenylene) bisphosphate") and tricresylphosphate.
Il existe ainsi un besoin dans l’état de la technique de développer des additifs anti-usure alternatifs au tricrésylphosphate et à ses analogues tri-arylphosphates et ce, même si la nécessité de s’affranchir du tricrésylphosphate et de ses analogues tri-arylphosphates ne fait pas l’unanimité. There is thus a need in the state of the art to develop anti-wear additives alternative to tricresylphosphate and to its tri-arylphosphate analogues, even if the need to do away with tricresylphosphate and its tri-arylphosphate analogues does not exist. not unanimously.
En particulier, il existe un besoin dans l’état de la technique de développer des additifs anti-usure alternatifs présentant à la fois un effet anti-usure satisfaisant et permettant d’augmenter le niveau de sécurité dans l’aviation et autres applications aérodérivées. In particular, there is a need in the state of the art to develop alternative anti-wear additives having both a satisfactory anti-wear effect and making it possible to increase the level of safety in aviation and other aero-derivative applications.
Exposé de l’invention Disclosure of the invention
Dans ce cadre, la Demanderesse a démontré que des composés polyphosphorés, notamment des composés polyphosphorés aryliques, qui présentent à la fois des propriétés anti usure et de stabilité thermique satisfaisantes, voire améliorées, présentent une neurotoxicité fortement réduite au regard de celle des dérivés anti-usure monophosphates tels que le TCP, voire nulle. Ces composés polyphosphorés peuvent donc être avantageusement utilisés dans des huiles, notamment pour lubrifier des turbines d’avions ou aérodérivées, pour réduire et/ou prévenir la neurotoxicité des huiles et en particulier des huiles de turbine. Les propriétés anti usure de certains composés polyphosphorés, des diphosphates d’aryle, ont par exemple été démontrées dans l’art antérieur, notamment dans les demandes de brevet WO96/20263, US 2012/0329693, WO2012/015873, EP 0612837 et WO2015/026566 ou dans la publication Zhao ét al. Ind. Eng. Chem. Res. 2013, 52, 22, 7419-7424. In this context, the Applicant has demonstrated that polyphosphorus compounds, in particular polyphosphorus aryl compounds, which exhibit both satisfactory anti-wear and thermal stability properties, or even improved, exhibit greatly reduced neurotoxicity compared with that of anti- monophosphate wear such as TCP or even zero. These polyphosphorus compounds can therefore be advantageously used in oils, in particular for lubricating aircraft or aerodrive turbines, to reduce and / or prevent the neurotoxicity of oils and in particular turbine oils. The anti-wear properties of certain polyphosphorus compounds, aryl diphosphates, have for example been demonstrated in the prior art, in particular in patent applications WO96 / 20263, US 2012/0329693, WO2012 / 015873, EP 0612837 and WO2015 / 026566 or in the publication Zhao et al. Ind. Eng. Chem. Res. 2013, 52, 22, 7419-7424.
Ils peuvent également avantageusement être utilisés pour la prophylaxie du syndrome aérotoxique, en particulier en cas d’événement de fumée. Bien que l’utilisation de composés polyphosphorés, tels que des diphosphates d’aryle en tant qu’additifs anti-usure ait déjà été envisagée dans l’art antérieur, à la connaissance de la Demanderesse aucune étude n’a permis de démontrer leur non-neurotoxicité et par conséquent leur intérêt pour prévenir la neurotoxicité d’une huile et/ou pour prévenir le syndrome aérotoxique. En outre, la Demanderesse a même également démontré l’absence de reprotoxicité des composés polyphosphorés, ce qui renforce They can also advantageously be used for the prophylaxis of aerotoxic syndrome, in particular in the event of a smoke event. Although the use of polyphosphorus compounds, such as aryl diphosphates as antiwear additives has already been envisaged in the prior art, to the knowledge of the Applicant, no study has made it possible to demonstrate their non-use. neurotoxicity and therefore their value in preventing the neurotoxicity of an oil and / or in preventing aerotoxic syndrome. In addition, the Applicant has even also demonstrated the absence of reprotoxicity of polyphosphorus compounds, which reinforces
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP leur intérêt comme alternative au TCP en tant qu’agent anti-usure dans des huiles, telles que des huiles hydrauliques ou des huiles de turbines. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP their interest as an alternative to TCP as an anti-wear agent in oils, such as hydraulic oils or turbine oils.
Résumé de l’invention Summary of the invention
Ainsi, la présente invention concerne l’utilisation d’au moins un additif anti-usure dans une huile, ledit au moins additif anti-usure comprenant au moins un composé polyphosphoré de formule (I)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle chacun de R1, R2, R3 et R4 est indépendamment choisi parmi : un groupe alkyle, un groupe O-alkyle, un groupe aryle, un groupe ou O-aryle, Thus, the present invention relates to the use of at least one anti-wear additive in an oil, said at least anti-wear additive comprising at least one polyphosphorus compound of formula (I)
Figure imgf000007_0001
wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
A est un groupe divalent choisi parmi un groupe alkylène linéaire comprenant de 7 à 36 atomes de carbone ou ramifié comprenant de 6 à 36 atomes de carbone, un groupe arylène monocyclique, polycyclique ou polyaromatique ou un groupe aralkylène, chacun de Xi et X2 est indépendamment une liaison simple, un atome d’oxygène ou un atome d’azote, et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, pour réduire et/ou prévenir la neurotoxicité de ladite huile. A is a divalent group selected from a linear alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocyclic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X2 is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5, to reduce and / or prevent the neurotoxicity of said oil.
De préférence, ladite huile et/ou ledit au moins additif anti-usure ne comprend pas de tricrésylphosphate ou un de ses analogues triarylphosphates. Preferably, said oil and / or said at least antiwear additive does not comprise tricresylphosphate or one of its triarylphosphate analogues.
Les composés polyphosphorés de formule (I) peuvent être ainsi utilisés pour obtenir une huile non-neurotoxique ou ayant une neurotoxicité réduite. The polyphosphorus compounds of formula (I) can thus be used to obtain an oil which is non-neurotoxic or has reduced neurotoxicity.
Les composés de formule (I) présentent des propriétés anti-usure intéressantes, qui peuvent être comparables à celles du tricrésylphosphate ou de ses analogues triarylphosphates. Ils présentent également un niveau de risque très faible, voire nul, en termes de neurotoxicité et réduisent et/ou préviennent ainsi la neurotocixité de l’huile dans laquelle ils sont intégrés. The compounds of formula (I) exhibit valuable anti-wear properties, which can be comparable to those of tricresylphosphate or its triarylphosphate analogues. They also present a very low or even zero risk level in terms of neurotoxicity and thus reduce and / or prevent the neurotocixity of the oil in which they are incorporated.
En effet, comme le montre les essais expérimentaux décrits ci-après, la Demanderesse a découvert, de manière inattendue, que les composés spécifiques de formule (I) ci-dessus sont non toxiques en termes d’action sur les cholinestérases, non neurotoxiques, voire non reprotoxiques. Indeed, as shown by the experimental tests described below, the Applicant has discovered, unexpectedly, that the specific compounds of formula (I) above are non-toxic in terms of action on cholinesterases, non-neurotoxic, or even non-reprotoxic.
L’invention concerne également l’utilisation d’au moins un additif anti-usure dans une huile, ledit au moins additif anti-usure comprenant au moins un composé polyphosphoré de formule (I) The invention also relates to the use of at least one antiwear additive in an oil, said at least antiwear additive comprising at least one polyphosphorus compound of formula (I)
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP dans laquelle chacun de R1, R2, R3 et R4 est indépendamment choisi parmi : un groupe alkyle, un groupe O-alkyle, un groupe aryle, un groupe ou O-aryle. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group.
A est un groupe divalent choisi parmi un groupe alkyle comprenant de 7 à 36 atomes de carbone ou ramifié comprenant de 6 à 36 atomes de carbone, un groupe arylène monocylcique, polycyclique ou polyaromatique ou un groupe aralkylène, chacun de Xi et X2 est indépendamment une liaison simple, un atome d’oxygène ou un atome d’azote, et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, pour la prophylaxie du syndrome aérotoxique, de préférence en cas d’évènement de fumée. A is a divalent group selected from an alkyl group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocylic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X 2 is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5, for the prophylaxis of aerotoxic syndrome, preferably in the event of a smoke event.
De préférence également, pour cette utilisation, ladite huile et/ou ledit au moins additif anti-usure ne comprend pas de tricrésylphosphate ou un de ses analogues triarylphosphates. Bien entendu, les différentes caractéristiques, variantes et formes de réalisation de l'invention peuvent être associées les unes avec les autres selon diverses combinaisons dans la mesure où elles ne sont pas incompatibles ou exclusives les unes des autres. Also preferably, for this use, said oil and / or said at least antiwear additive does not comprise tricresylphosphate or one of its triarylphosphate analogues. Of course, the different characteristics, variants and embodiments of the invention can be associated with each other in various combinations insofar as they are not incompatible or mutually exclusive.
Dans la présente invention, sauf précision contraire, le terme « comprendre » et ses dérivés doivent être compris comme non limitatifs et n’excluant pas la présence d’autres composants ou étapes. Dans certains modes de réalisation particulier, le terme « comprendre » peut-être compris comme « être constitué essentiellement de » ou « être constitué de ». In the present invention, unless otherwise specified, the term "include" and its derivatives should be understood as not limiting and not excluding the presence of other components or steps. In some particular embodiments, the term "comprising" may be understood as "consisting essentially of" or "consisting of".
Sauf précision contraire, les intervalles mentionnés dans la présente invention s’entendent bornes incluses. Unless otherwise specified, the intervals mentioned in the present invention are understood to be inclusive.
Brève description des figures Brief description of the figures
[Fig.1] présente des molécules issues du travail de modélisation par les harmoniques sphériques : les composés de la ligne supérieure appartiennent au cluster 1, les composés de la ligne inférieure appartiennent au cluster 3 ; et [Fig.1] presents molecules resulting from modeling work using spherical harmonics: the compounds in the upper row belong to cluster 1, the compounds in the lower row belong to cluster 3; and
[Fig.2 à 9] sont des tableaux regroupant les résultats des tests effectués afin d’étudier la neurotoxicité de composés à base de phosphore selon l’art antérieur (composés comparatifs) et de composés de formule (I) selon l’invention (composés 1 à 10). [Figs. 2 to 9] are tables grouping together the results of the tests carried out in order to study the neurotoxicity of phosphorus-based compounds according to the prior art (comparative compounds) and of compounds of formula (I) according to the invention ( compounds 1 to 10).
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Description détaillée RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP detailed description
Un premier objet de l’invention est l’utilisation d’au moins un additif anti-usure dans une huile, ledit au moins additif anti-usure comprenant au moins un composé polyphosphoré de formule (I)
Figure imgf000009_0001
dans laquelle chacun de R1, R2, R3 et R4 est indépendamment choisi parmi : un groupe alkyle, un groupe O-alkyle, un groupe aryle, un groupe ou O-aryle, A first object of the invention is the use of at least one antiwear additive in an oil, said at least antiwear additive comprising at least one polyphosphorus compound of formula (I)
Figure imgf000009_0001
wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
A est un groupe divalent choisi parmi un groupe alkylène comprenant de 7 à 36 atomes de carbone ou ramifié comprenant de 6 à à 36 atomes de carbone, un groupe arylène monocylcique, polycyclique ou polyaromatique ou un groupe aralkylène, chacun de Xi et X2 est indépendamment une liaison simple, un atome d’oxygène ou un atome d’azote, et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, pour réduire et ou prévenir la neurotoxicité de ladite huile, de préférence une huile de turbine. A is a divalent group selected from an alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocylic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X2 is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5, to reduce and or prevent the neurotoxicity of said oil, preferably a turbine oil.
« Par réduire » la neurotoxicité d’une huile, on entend que le ou les composés de formules (I) selon l’invention sont aptes et/ou configuré(s) pour diminuer la neurotoxicité d’une huile dans laquelle ils sont inclus, à savoir de par leur présence (généralement majoritaire), notamment par rapport à d’autres composés anti-usures classiques généralement neurotoxiques, le ou les composés de formule (I) permettent d’abaisser/diminuer la neurotoxicité d’une huile et d’obtenir une huile non-neurotoxique ou tout au moins à toxicité réduite. “By reducing” the neurotoxicity of an oil is meant that the compound (s) of formulas (I) according to the invention are suitable and / or configured (s) for reducing the neurotoxicity of an oil in which they are included, namely by their presence (generally in the majority), in particular compared to other generally neurotoxic conventional anti-wear compounds, the compound (s) of formula (I) make it possible to lower / reduce the neurotoxicity of an oil and of obtain a non-neurotoxic oil or at least with reduced toxicity.
« Par prévenir » la neurotoxicité d’une huile, on entend que le ou les composés de formule (I) permettent d’empêcher l’huile d’être considérée comme neurotoxique et/ou d’empêcher l’apparition de symptômes neurotoxiques chez un mammifère, tel qu’un être humain ou un animal qui serait en contact avec ladite huile; ces symptômes neurotoxiques pouvant par exemple atteindre le système nerveux central (SNC) et présenter les effets suivants : des maux de tête, une perte d’appétit, une somnolence, des troubles de l’humeur et de la personnalité, des atteintes cognitives (troubles d’apprentissage et de concentration), ou atteindre le système nerveux périphériques (SNP) et présenter les effets suivants : atteintes motrices telles que faiblesse, tremblements, incoordination, convulsions, etc. ou atteintes sensorielles, telles que diminution de l’audition, vision des couleurs, acouphènes, pertes d’équilibre, etc. ; ces effets pouvant être réversibles ou non en fonction du degré d’exposition aiguë ou chronique du mammifère. "Preventing" the neurotoxicity of an oil is understood to mean that the compound (s) of formula (I) make it possible to prevent the oil from being considered as neurotoxic and / or to prevent the appearance of neurotoxic symptoms in a. mammal, such as a human being or an animal which would be in contact with said oil; these neurotoxic symptoms can, for example, reach the central nervous system (CNS) and present the following effects: headache, loss of appetite, drowsiness, mood and personality disorders, cognitive impairment ( learning and concentration), or affect the peripheral nervous system (PNS) and exhibit the following effects: motor impairment such as weakness, tremors, incoordination, convulsions, etc. or sensory damage, such as hearing loss, color vision, tinnitus, loss of balance, etc. ; these effects may or may not be reversible depending on the degree of acute or chronic exposure of the mammal.
« Par neurotoxicité », on entend la capacité que possède une substance ou un composé à induire des effets néfastes dans le système nerveux d’un mammifère, tel que l’être humain. Le "Neurotoxicity" means the ability of a substance or compound to induce adverse effects in the nervous system of a mammal, such as humans. the
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP système nerveux se divise en système nerveux central (SNC) et système nerveux périphérique (SNP). Le SNC est situé dans la boîte crânienne et la colonne vertébrale. Il comprend le cerveau, le tronc cérébral et la moelle épinière. Son rôle est de recevoir, enregistrer et interpréter les signaux qui lui parviennent de la périphérie. Il organise ensuite la réponse à envoyer. Le SNP est formé de ganglions nerveux, de nerfs sensitifs responsables de transmettre les sensations au cerveau, comme la douleur, et de nerfs moteurs responsables du mouvement en stimulant les muscles. Ils font circuler l’information entre le SNC et les organes. Ainsi, selon l’invention une substance ou composé neurotoxique agit habituellement en perturbant ou en paralysant l'influx nerveux, en agissant notamment sur les émetteurs ou les récepteurs synaptiques ou sur les enzymes qui agissent sur ces émetteurs ou ces récepteurs synaptiques, tels que les cholinestérases. En biochimie, une cholinestérase est une enzyme qui catalyse la réaction d'hydrolyse d'un ester de la choline (acétylcholine, butyrylcholine) en choline et en acide acétique ou butyrique. En physiologie, cette réaction est nécessaire pour permettre aux récepteurs cholinergiques de revenir à leur état de repos après activation. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP nervous system is divided into central nervous system (CNS) and peripheral nervous system (PNS). The CNS is located in the cranial box and the spine. It includes the brain, brainstem, and spinal cord. Its role is to receive, record and interpret the signals which reach it from the periphery. It then organizes the response to be sent. The PNS is made up of nerve ganglia, sensory nerves responsible for transmitting sensations to the brain, such as pain, and motor nerves responsible for movement by stimulating muscles. They circulate information between the CNS and the organs. Thus, according to the invention, a neurotoxic substance or compound usually acts by disrupting or paralyzing nerve impulses, in particular by acting on synaptic transmitters or receptors or on the enzymes which act on these synaptic transmitters or receptors, such as cholinesterases. In biochemistry, a cholinesterase is an enzyme that catalyzes the hydrolysis reaction of an ester of choline (acetylcholine, butyrylcholine) into choline and acetic or butyric acid. In physiology, this reaction is necessary to allow cholinergic receptors to return to their resting state after activation.
Dans la présente demande, la Demanderesse a démontré que de manière inattendue et de façon surprenante, certains composés polyphosphorés spécifiques de formule (I) ci-dessus présentaient à la fois d’excellente propriété anti-usure adaptée notamment au domaine exigeant de l’aéronautique, tout en étant faiblement voire pas du tout neurotoxique. Cette dernière qualité permet ainsi de réduire et/ou prévenir et/ou empêcher la neurotoxicité d’une huile dans laquelle ils sont intégrés. In the present application, the Applicant has demonstrated that, unexpectedly and surprisingly, certain specific polyphosphorus compounds of formula (I) above exhibited both excellent anti-wear property suitable in particular for the demanding field of aeronautics. , while being weakly if at all neurotoxic. This latter quality thus makes it possible to reduce and / or prevent and / or prevent the neurotoxicity of an oil in which they are incorporated.
Ces essais montrent également que les composés de formule (I) sélectionnés par la Demanderesse ne sont pas arbitraires et présentent un effet technique différent (à savoir ils permettent de réduire/prévenir/empêcher la neurotoxicité d’une huile) par rapport à d’autres composés anti-usure, notamment par rapport à d’autres composés anti-usure également (poly)phosphoré. These tests also show that the compounds of formula (I) selected by the Applicant are not arbitrary and exhibit a different technical effect (namely they make it possible to reduce / prevent / prevent the neurotoxicity of an oil) compared to others. anti-wear compounds, in particular compared to other anti-wear compounds also (poly) phosphorus.
Pour la présente invention, la Demanderesse a démontré la non-neurotoxicité des composés spécifiques de formule (I) à la fois par des essais expérimentaux in vitro portant sur les cholinestérases et par des essais de modélisation (modélisation moléculaire 3D par harmoniques sphériques et modélisation par QSAR pour la neurotoxicité et pour la reprotoxicité). For the present invention, the Applicant has demonstrated the non-neurotoxicity of the specific compounds of formula (I) both by in vitro experimental tests relating to cholinesterases and by modeling tests (3D molecular modeling by spherical harmonics and modeling by QSAR for neurotoxicity and for reprotoxicity).
De préférence, la concentration inhibitrice à 50% dudit au moins composé de formule (I) sur l’activité biologique d’une enzyme acétylcholinestérase (AChE), nommée ICsohAChE est supérieure ou égale à 15 mg/L, de préférence supérieure ou égale à 16 mg/L et l’activité sur une enzyme butyrylcholinestérase, nommée IC50 eqBuChE est supérieure ou égale à 15 mg/L, en particulier supérieure ou égale à 50 mg/L, de préférence égale ou supérieure à 55 mg/L, en particulier égale ou supérieure à 60 mg/L et typiquement égale ou supérieure à 70 mg/L. Preferably, the 50% inhibitory concentration of said at least compound of formula (I) on the biological activity of an acetylcholinesterase (AChE) enzyme, called ICsohAChE is greater than or equal to 15 mg / L, preferably greater than or equal to 16 mg / L and the activity on a butyrylcholinesterase enzyme, called IC 50 eqBuChE is greater than or equal to 15 mg / L, in particular greater than or equal to 50 mg / L, preferably equal to or greater than 55 mg / L, in in particular equal to or greater than 60 mg / L and typically equal to or greater than 70 mg / L.
Selon l’invention, une valeur supérieure ou égale à 15 mg/L pour ICsohAChE inclut les valeurs suivantes et tous les intervalles entre ces valeurs : 15 ; 16 ; 17 ; 18 ; 19 ; 20 ; 21 ; 22 ; 23 ; 24 ; 25 ; 26 ; 27 ; 28 ; 29 ; 30 ; 31 ; 32 ; 33 ; 34 ; 35 ; 36 ; 37 ; 38 ; 39 ; 40, etc. According to the invention, a value greater than or equal to 15 mg / L for ICsohAChE includes the following values and all the intervals between these values: 15; 16; 17; 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30 ; 31; 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39; 40, etc.
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Également, selon l’invention, une valeur supérieure ou égale à 15 mg/L pour IC50 eqBuChE inclut les valeurs suivantes et tous les intervalles entre ces valeurs : 15 ; 16 ; 17 18 ; 19 ; 20 ; 21 ; 22 ; 23 ; 24 ; 25 ; 26 ; 27 ; 28 ; 29 ; 30 ; 31 ; 32 ; 33 ; 34 ; 35 ; 36 ; 37 ; 38 ; 39 40 ; 45 ; 50 ; 55 ; 60 ; 65 ; 70 ; 75 ; 80 ; 85 ; 90 ; 95 ; 100 ; 105 ; 110 ; 115 ; 120 ; 125 ; 130 ; 135 140 ; 145 ; 150 ; 155 ; 160 ; etc. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP Also, according to the invention, a value greater than or equal to 15 mg / L for IC50 eqBuChE includes the following values and all the intervals between these values: 15; 16; 17 18; 19; 20; 21; 22; 23; 24; 25; 26; 27; 28; 29; 30 ; 31; 32; 33; 34; 35; 36; 37; 38; 39 40; 45; 50; 55; 60; 65; 70; 75; 80; 85; 90; 95; 100; 105; 110; 115; 120; 125; 130; 135,140; 145; 150; 155; 160; etc.
Avantageusement, le ou les composés de formule (I) appartiennent au Cluster 3 déterminé selon la modélisation moléculaire par harmoniques sphériques telle que décrite dans la publication « Benchmarking of HPCC: A novel 3D molecular représentation combining shape and pharmacophoric descriptors for efficient molecular similarity assessments », Karaboga et al. 2013 Journal of Molecular Graphics and Modelling 41 ; 20-30. Advantageously, the compound (s) of formula (I) belong to Cluster 3 determined according to molecular modeling by spherical harmonics as described in the publication “Benchmarking of HPCC: A novel 3D molecular representation combining shape and pharmacophoric descriptors for efficient molecular similarity assessments” , Karaboga et al. 2013 Journal of Molecular Graphics and Modeling 41; 20-30.
Selon une autre caractéristique de l’invention, le ou les composés de formule (I) présentent une valeur en pourcentage (%) par modélisation QSAR (relation structure-activité quantitative) (de l’anglais « Quantitative Structure Activity Relationship ») inférieure ou égale à 0,70%, de préférence inférieure ou égale à 0,50% et typiquement inférieure ou égale à 0,15% pour la mesure de la neurotoxicité (QSAR neurotoxique) et inférieure ou égale à 1,5%, de préférence inférieure ou égale à 1,15% et typiquement inférieure ou égale à 0,55% pour la mesure sur la reprotoxicité (QSAR reprotoxique). According to another characteristic of the invention, the compound (s) of formula (I) exhibit a value in percentage (%) by QSAR modeling (quantitative structure activity relationship) (standing for “Quantitative Structure Activity Relationship”) or equal to 0.70%, preferably less than or equal to 0.50% and typically less than or equal to 0.15% for the measurement of neurotoxicity (neurotoxic QSAR) and less than or equal to 1.5%, preferably less or equal to 1.15% and typically less than or equal to 0.55% for the measurement of reprotoxicity (reprotoxic QSAR).
Selon l’invention, une valeur inférieure ou égale à 0,70% pour la modélisation QSAR neurotoxique inclut les valeurs suivantes et tous les intervalles entre ces valeurs : 0,70 ; 0,69 0,68 ; 0,67 ; 0,66 ; 0,65 ; 0,64 ; 0,63 ; 0,62 ; 0,61 ; 0,60 ; 0,59 ; 0,58 ; 0,57 ; 0,56 ; 0,55 ; 0,54According to the invention, a value less than or equal to 0.70% for neurotoxic QSAR modeling includes the following values and all the intervals between these values: 0.70; 0.69 0.68; 0.67; 0.66; 0.65; 0.64; 0.63; 0.62; 0.61; 0.60; 0.59; 0.58; 0.57; 0.56; 0.55; 0.54
0,53 ; 0,52 ; 0,51 ; 0,50 ; 0,49 ; 0,48 ; 0,47 ; 0,46 ; 0,45 ; 0,44 ; 0,42 ; 0,40 ; 0,38 ; 0,36 ; 0,340.53; 0.52; 0.51; 0.50; 0.49; 0.48; 0.47; 0.46; 0.45; 0.44; 0.42; 0.40; 0.38; 0.36; 0.34
0,32 ; 0,30 ; 0,28 ; 0,26 ; 0,24 ; 0,22 ; 0,20 ; 0,18 ; 0,16 ; 0,14 ; 0,12 ; 0,10 ; 0,09 ; 0,08 ; 0,070.32; 0.30; 0.28; 0.26; 0.24; 0.22; 0.20; 0.18; 0.16; 0.14; 0.12; 0.10; 0.09; 0.08; 0.07
0,06 ; 0,005 ; 0,04 ; 0,03 ; 0,02 ;0,01 ; 0,00. 0.06; 0.005; 0.04; 0.03; 0.02; 0.01; 0.00.
Également, selon l’invention, une valeur inférieure ou égale à 1,50% pour la modélisation QSAR reprotoxique inclut les valeurs suivantes et tous les intervalles entre ces valeurs : 1,50 1 ,48 ; 1,46 ; 1 ,44 ; 1,42 ; 1 ,40 ; 1 ,38 ; 1,36 ; 1 ,34 ; 1,32 ; 1,30 ; 1,28 ; 1,26 ; 1,24 ; 1,22 ; 1,20Also, according to the invention, a value less than or equal to 1.50% for reprotoxic QSAR modeling includes the following values and all the intervals between these values: 1.50 1.48; 1.46; 1, 44; 1.42; 1, 40; 1.38; 1.36; 1.34; 1.32; 1.30; 1.28; 1.26; 1.24; 1.22; 1.20
1 ,18 ; 1,16 ; 1 ,14 ; 1,12 ; 1 ,10 ; 1 ,08 ; 1,06 ; 1 ,04 ; 1,02 ; 1,00 ; 0,80 ; 0,60 ; 0,50 ; 0,40 ; 0,301, 18; 1.16; 1, 14; 1.12; 1, 10; 1.08; 1.06; 1.04; 1.02; 1.00; 0.80; 0.60; 0.50; 0.40; 0.30
0,20 ; 0,10 ; 0,00. 0.20; 0.10; 0.00.
Ainsi, les composés de formule (I) selon l’invention présente un niveau de risque en termes de neurotoxicité qui est très bas et qui correspond généralement à un score de 0 ou à un score de 1 (risque très faible ou inexistant de neurotoxicité), de préférence à un score de 0. Thus, the compounds of formula (I) according to the invention exhibit a level of risk in terms of neurotoxicity which is very low and which generally corresponds to a score of 0 or to a score of 1 (very low or no risk of neurotoxicity) , preferably at a score of 0.
Le niveau de risque tel que défini ci-dessus et illustré également dans la partie expérimentale ci-après est très exhaustif et englobe l’ensemble des données obtenus via les différents essais sur la neurotocixité décrits ci-dessus et englobe donc aussi bien des essais in vitro que des essais de modélisation 3D. The level of risk as defined above and also illustrated in the experimental part below is very exhaustive and includes all the data obtained via the various tests on neurotocity described above and therefore includes both tests in vitro as 3D modeling tests.
En particulier, le niveau de risque tient compte de tous les essais suivants : In particular, the risk level takes into account all of the following tests:
- le test in vitro d’inhibition de l’acétylcholinestérase (AChE), - the in vitro acetylcholinesterase (AChE) inhibition test,
- le test in vitro d’inhibition de la butyrylcholinestérase (BuChE), - the in vitro test for inhibition of butyrylcholinesterase (BuChE),
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP - le type de cluster tenant compte de la forme et de la fonctionnalité des harmoniques sphériques (modélisation 3D), RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP - the type of cluster taking into account the shape and functionality of spherical harmonics (3D modeling),
- la prédiction semi-empirique de la neurotoxicité, et - semi-empirical prediction of neurotoxicity, and
- la prédiction semi-empirique de la reprotoxicité. - the semi-empirical prediction of reprotoxicity.
Par « huile », on désigne dans la présente invention toute substance organique, notamment toute huile hydraulique ou de turbine, susceptible de créer une pollution sous forme de gaz et/ou d’aérosol en cabine. Dans certains modes de réalisation, l’huile est choisie dans le groupe constitué par les huiles pour turbines d’avions ou aérodérivées, les huiles de transmission pour hélicoptère et les fluides pour armes. De préférence, dans la présente invention, l’huile est une huile pour turbines d’avion ou aérodérivées. In the present invention, the term “oil” denotes any organic substance, in particular any hydraulic or turbine oil, liable to create pollution in the form of gas and / or aerosol in the cabin. In some embodiments, the oil is selected from the group consisting of aircraft or aero-derivative oils, helicopter transmission oils, and weapon fluids. Preferably, in the present invention, the oil is an oil for aircraft turbines or aero-derivatives.
L’huile est de préférence utilisée pour lubrifier des turbines d’avions ou aérodérivées.The oil is preferably used to lubricate aircraft or air-derivative turbines.
Tel que mentionné ci-dessus, les groupes R1 , R2, R3 et R4 des composés polyphosphorés de formule (I) selon l’invention est indépendamment choisi parmi : un groupe alkyle, un groupe O-alkyle, un groupe aryle, un groupe ou O-aryle. As mentioned above, the groups R1, R2, R3 and R4 of the polyphosphorus compounds of formula (I) according to the invention is independently chosen from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, a group or O-aryl.
Par « groupe alkyle » selon l’invention, on désigne un groupe hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié comprenant (sauf mention contraire) de 1 à 36 atomes de carbone (Ci à C36), de manière plus préférée de 1 à 18 atomes de carbone (Ci à Cie), en particulier de 1 à 10 atomes de carbone (Ci à C10), et typiquement de 1 à 4 atomes de carbone (Ci à C4). Parmi les exemples de groupes alkyles selon l’invention, on peut citer notamment les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle et tert-butyle.. The term “alkyl group” according to the invention denotes a linear or branched saturated hydrocarbon group comprising (unless otherwise mentioned) from 1 to 36 carbon atoms (C1 to C36), more preferably from 1 to 18 carbon atoms ( Ci to Cie), in particular from 1 to 10 carbon atoms (Ci to C10), and typically from 1 to 4 carbon atoms (Ci to C4). Among the examples of alkyl groups according to the invention, there may be mentioned in particular the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl and tert-butyl groups.
Selon l’invention, le groupe alkyle peut être éventuellement un groupe alkyle substitué.According to the invention, the alkyl group may optionally be a substituted alkyl group.
Selon la présente invention, on désigne par « groupe alkyle substitué », une chaîne hydrocarbonée saturée linéaire ou ramifiée telle que définie ci-dessus et substitué, au niveau d’un ou plusieurs de ses atomes, par un ou plusieurs radicaux choisis parmi : un radical hydroxyle OH, un radical amine NH2 ou amine primaire NHR avec R groupe alkyle ou aryle, de préférence un radical hydroxyle OH. Ainsi, le groupe alkyle ne peut pas être substitué par un halogène, tel que du chlore. According to the present invention, the term “substituted alkyl group” denotes a linear or branched saturated hydrocarbon chain as defined above and substituted, at the level of one or more of its atoms, by one or more radicals chosen from: a hydroxyl radical OH, an amine NH 2 or primary amine NHR radical with R alkyl or aryl group, preferably an OH hydroxyl radical. Thus, the alkyl group cannot be substituted with a halogen, such as chlorine.
Par « groupe O-alkyle », on désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, relié au reste de la molécule (ici, généralement l’atome de phosphore) par l’intermédiaire d’un atome d’oxygène. By "O-alkyl group" is meant an alkyl group as defined above, connected to the rest of the molecule (here, generally the phosphorus atom) through an oxygen atom.
Par « groupe aryle », on désigne un groupement organique monovalent dérivé d’un hydrocarbure aromatique comprenant de 5 à 14 atomes de carbone et correspond par exemple à un cycle hydrocarboné aromatique (tel qu’un phényle) ou deux cycles fusionnés hydrocarbonés aromatiques(tel qu’un naphtyle). The term “aryl group” denotes a monovalent organic group derived from an aromatic hydrocarbon comprising from 5 to 14 carbon atoms and corresponds for example to an aromatic hydrocarbon ring (such as a phenyl) or two fused aromatic hydrocarbon rings (such as than a naphthyl).
Selon l’invention, une groupe aryle peut être substitué ou non substitué. According to the invention, an aryl group can be substituted or unsubstituted.
Selon l’invention, on désigne un « groupe aryle substitué », un cycle ou deux cycles fusionnés hydrocarboné(s) aromatique(s) substitué(s) au niveau d’un ou plusieurs de ses atomes, par au moins un substituant constitué par les groupes alkyles en Ci à Cie, le groupe hydroxyle According to the invention, a “substituted aryl group” denotes a ring or two fused aromatic hydrocarbon-based rings substituted at the level of one or more of its atoms, by at least one substituent consisting of C 1 -C 18 alkyl groups, the hydroxyl group
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP OH, un groupe amine NH2 ou amine primaire NHR avec R groupe alkyle en Ci à Cieou aryle, de préférence par les groupes alkyles en Ci à Cis, tel qu’un groupe méthyle, ou le groupe hydroxyle OH. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP OH, an amine NH2 group or a primary amine NHR with R C1-C6 alkyl group or aryl, preferably by C 1 -C 18 alkyl groups , such as a methyl group, or the hydroxyl group OH.
Par « groupe O-aryle », on désigne un groupe aryle, tel que défini ci-dessus, relié au reste de la molécule par l’intermédiaire d’un atome d’oxygène. By "O-aryl group" is meant an aryl group, as defined above, linked to the rest of the molecule through an oxygen atom.
Dans certains modes de réalisation, au moins un parmi R1, R2, R3 et R4 est un groupe alkyle ou O-alkyle. Dans ce cas, de préférence chaque groupe alkyle est un groupe alkyle comprenant de 1 à 22 atomes de carbone (Ci à C22), de préférence de 1 à 18 atomes de carbone (Ci à Cis), en particulier de 1 à 10 atomes de carbone (Ci à C10) et typiquement de 1 à 4 atomes de carbone (Ci à C4). In some embodiments, at least one of R1, R2, R3 and R4 is an alkyl or O-alkyl group. In this case, preferably each alkyl group is an alkyl group comprising from 1 to 22 carbon atoms (C1 to C22), preferably from 1 to 18 carbon atoms (C1 to Cis), in particular from 1 to 10 carbon atoms. carbon (Ci to C10) and typically from 1 to 4 carbon atoms (Ci to C4).
Dans certains modes de réalisation préférés, au moins un parmi R1, R2, R3 et R4 est un groupe aryle ou O-aryle. De préférence, au moins deux parmi R1, R2, R3 et R4 sont des groupes aryles ou O-aryles. En particulier, R1, R2, R3 et R4 sont quatre groupes aryles ou O-aryle, tels que O-phényle ou est un groupe O-aryle substitué, tel qu’un O-diméthylphényle. In some preferred embodiments, at least one of R1, R2, R3 and R4 is aryl or O-aryl. Preferably, at least two of R1, R2, R3 and R4 are aryl or O-aryl groups. In particular, R1, R2, R3 and R4 are four aryl or O-aryl groups, such as O-phenyl or is a substituted O-aryl group, such as O-dimethylphenyl.
Dans certains modes de réalisation, au moins un parmi R1, R2, R3 et R4 est un groupe phényle. De préférence, R1, R2, R3 et R4 sont des groupes phényles. Généralement, R1, R2, R3 et R4 sont des groupes phényles non substitués ou des groupes phényles substitué par au moins un groupe méthyle, de préférence deux groupes méthyles (tel que Ie2,6-diméthylphényle). In some embodiments, at least one of R1, R2, R3 and R4 is phenyl. Preferably, R1, R2, R3 and R4 are phenyl groups. Generally, R1, R2, R3 and R4 are unsubstituted phenyl groups or phenyl groups substituted with at least one methyl group, preferably two methyl groups (such as 2,6-dimethylphenyl).
Dans certains modes de réalisation, au moins un parmi R1, R2, R3 et R4 est un groupe O-phényle. De préférence, R1, R2, R3 et R4 sont des groupes O-phényles. Généralement, R1, R2, R3 et R4 sont des groupes O-phényles non substitués ou des groupes O-phényles substitué par au moins un groupe méthyle, de préférence substitué par deux groupes méthyles (tel que le 2,6-diméthylphényle). In some embodiments, at least one of R1, R2, R3 and R4 is O-phenyl. Preferably, R1, R2, R3 and R4 are O-phenyl groups. Generally, R1, R2, R3 and R4 are unsubstituted O-phenyl groups or O-phenyl groups substituted with at least one methyl group, preferably substituted with two methyl groups (such as 2,6-dimethylphenyl).
En général, « A » de la formule (I) selon l’invention peut être choisi parmi un groupe alkylène, un groupe arylène ou encore un groupe aralkylène. In general, "A" of formula (I) according to the invention can be chosen from an alkylene group, an arylene group or an aralkylene group.
Par « groupe alkylène », on désigne un groupe divalent hydrocarboné saturé linéaire comprenant (sauf mention contraire) de 7 à 36 atomes de carbone (C7 à C36), de préférence 7 à 22 atomes de carbone (C7 à C22), de préférence de 7 à 18 atomes de carbone (C7 à Cis), ou un groupe divalent hydrocarboné saturé ramifié comprenant (sauf mention contraire) de préférence de 6 à 36 atomes de carbone (Ob à C36), de préférence 6 à 22 atomes de carbone (Ob à C22), de préférence de 6 à 18 atomes de carbone (C6 à Cis), en particulier de 6 à 12 atomes de carbone (C6 à C12). The term “alkylene group” denotes a divalent linear saturated hydrocarbon group comprising (unless otherwise stated) from 7 to 36 carbon atoms (C7 to C 36 ), preferably 7 to 22 carbon atoms (C7 to C22), preferably from 7 to 18 carbon atoms (C7 to Cis), or a branched saturated hydrocarbon divalent group comprising (unless otherwise stated) preferably from 6 to 36 carbon atoms (Ob to C 36 ), preferably 6 to 22 carbon atoms (Ob to C 22 ), preferably from 6 to 18 carbon atoms (C 6 to Cis), in particular from 6 to 12 carbon atoms (C 6 to C12).
Un groupe alkylène peut être non substitué ou peut être éventuellement. An alkylene group may be unsubstituted or may optionally be.
Par « groupe alkylène substitué », on désigne un groupe alkylène tel que défini ci-dessus substitué au niveau d’un ou plusieurs de ses atomes, par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par le groupe alkyle linéaire ou ramifiée en Ci à Cis ; le groupe hydroxyle OH ; un groupe amine NH2 ou amine primaire NHR avec R groupe alkyle -(tel que défini ci-dessus) ou aryle (tel que défini ci-dessus); un groupe O-phosphate, tel que le groupe O- The term “substituted alkylene group” denotes an alkylene group as defined above substituted at the level of one or more of its atoms, by at least one substituent chosen from the group consisting of the linear or branched C 1 to 4 alkyl group. Cis; the hydroxyl group OH; an NH2 amine or NHR primary amine group with R alkyl - (as defined above) or aryl (as defined above); an O-phosphate group, such as the O- group
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP diphénylphosphate 0-P(=0)(0Ph)2, et les atomes d’halogène, tel que le fluor. En général, le « groupe alkylène substitué » est substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par le groupe alkyle linéaire ou ramifiée en Ci à Cis ; le groupe hydroxyle OH ; un groupe O-phosphate, tel que le groupe O-diphénylphosphate 0-P(=0)(0Ph)2. Ainsis le groupe alkylène substitué par un radical O-phosphate peut correspondre à un groupe 1,3-(2-éthyl 2-[méthyl O- diphénylphosphate])propyle. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP diphenylphosphate 0-P (= 0) (0Ph) 2 , and halogen atoms, such as fluorine. In general, the "substituted alkylene group" is substituted with at least one substituent selected from the group consisting of linear or branched C1-C18 alkyl; the hydroxyl group OH; an O-phosphate group, such as the O-diphenylphosphate group 0-P (= 0) (0Ph) 2 . S and the alkylene group substituted with one O-phosphate moiety may be a 1,3- (2-ethyl 2- [methyl O- diphenyl]) propyl.
Par « groupe arylène », on désigne un groupe monocyclique ou polycyclique aromatique carboné dérivé d’un hydrocarbure aromatique et incluant au moins deux points d’ancrage (divalent) qui sont reliés à X1 et X2 disposés sur le ou les cycles aromatiques (les deux points d’ancrage peuvent se trouver sur le même cycle du groupe polycyclique). Chaque cycle aromatique ou polyaromatique pouvant comprendre de 5 à 14 atomes. Un groupe arylène peut correspondre par exemple à un cycle hydrocarboné aromatique (tel qu’un phénylène), à deux cycles fusionnés hydrocarbonés aromatiques (tel qu’un naphtalène) ou à deux cycles hydrocarbonés aromatiques reliés par une liaison covalente entre deux atomes distincts appartenant chacun à un des cycles. Selon une caractéristique de l’invention, les cycles aromatiques peuvent éventuellement être interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes pouvant notamment être choisis dans le groupe constitué par un atome d’azote, un atome d’oxygène, et un atome de soufre, de préférence constitué par un atome d’oxygène ou un atome de soufre. De préférence, le groupe arylène ne comprend pas d’atome d’azote interne au groupe monocyclique ou polycyclique aromatique carboné. Ainsi, généralement, le groupe arylène ne peut pas correspondre par exemple à une pyridine ou à une pyrimidine. The term “arylene group” denotes a monocyclic or polycyclic aromatic carbon group derived from an aromatic hydrocarbon and including at least two (divalent) anchoring points which are connected to X1 and X2 disposed on the aromatic ring (s) (both anchor points can be on the same ring of the polycyclic group). Each aromatic or polyaromatic ring can comprise from 5 to 14 atoms. An arylene group can correspond, for example, to an aromatic hydrocarbon ring (such as a phenylene), to two fused aromatic hydrocarbon rings (such as a naphthalene) or to two aromatic hydrocarbon rings linked by a covalent bond between two distinct atoms each belonging to to one of the cycles. According to one characteristic of the invention, the aromatic rings can optionally be interrupted by one or more heteroatoms which can in particular be chosen from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, preferably consisting of by an oxygen atom or a sulfur atom. Preferably, the arylene group does not include a nitrogen atom internal to the monocyclic or polycyclic aromatic carbon group. Thus, generally, the arylene group cannot correspond, for example, to a pyridine or to a pyrimidine.
Chaque cycle peut être non substitué ou peut être substitué pour former un « groupe arylène substitué ». Each ring can be unsubstituted or can be substituted to form a "substituted arylene group".
Par «groupe arylène substitué », on désigne un groupe arylène tel que décrit ci-dessus substitué, au niveau d’un ou plusieurs de ses atomes, par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les groupes alkyles en Ci à Cis ; le groupe hydroxyle OH ; un groupe primaire NH2 ou une amine primaire NHR avec R groupe alkyle ou aryle; un groupe O-phosphate, tel que le groupe O-diphénylphosphate 0-P(=0)(0Ph)2 qui peut être par exemple substitué sur un des cycles du groupe polycyclique et les atomes d’halogène, tel que le fluor et à l’exception du chlore. Selon une caractéristique de l’invention, le groupe arylène est substitué de préférence par au moins un groupes alkyle en Ci à Cis, un groupe hydroxyle, ou au moins un groupe O- diphénylphosphate 0-P(=0)(0Ph)2, et de manière encore plus préférée, le groupe arylène est substitué par au moins un groupes alkyle en Ci à Cis , ou au moins un groupe O- diphénylphosphate 0-P(=0)(0Ph)2. Ainsi, le groupe arylène substitué peut correspondre à un radical O-diphénylphosphate peut correspondre à un groupe 1,3-(5 O- [(diphényl)phosphate)]phényle. The term “substituted arylene group” denotes an arylene group as described above substituted, at the level of one or more of its atoms, by at least one substituent chosen from the group consisting of C 1 to C 18 alkyl groups; the hydroxyl group OH; a primary NH 2 group or a primary amine NHR with R alkyl or aryl group; an O-phosphate group, such as the O-diphenylphosphate group 0-P (= 0) (0Ph) 2 which can for example be substituted on one of the rings of the polycyclic group and the halogen atoms, such as fluorine and in except chlorine. According to one characteristic of the invention, the arylene group is preferably substituted by at least one C 1 -C 18 alkyl groups, a hydroxyl group, or at least one O-diphenylphosphate 0-P (= 0) (0Ph) 2 group, and even more preferably, the arylene group is substituted by at least one C 1 -C 18 alkyl groups, or at least one O-diphenylphosphate 0-P (= 0) (0Ph) 2 group . Thus, the substituted arylene group may correspond to an O-diphenylphosphate radical may correspond to a 1,3- (5 O- [(diphenyl) phosphate)] phenyl group.
Lorsque le groupe arylène est un groupe polycyclique dans lequel au moins deux cycles sont reliés par au moins une liaison covalente entre deux atomes distincts appartenant chacun à When the arylene group is a polycyclic group in which at least two rings are linked by at least one covalent bond between two distinct atoms each belonging to
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP un des cycles, la liaison covalente entre les au moins deux cycles peut être interrompue par au moins un groupe alkylène, tel qu’un groupe C(CH3)2 ou un groupe C(CH3) lorsque le groupe polycyclique comprend trois cycles, un groupe carbonyle -CO-, un hétéroatome ou groupe hétéroatomique tel qu’un atome d’oxygène, un atome de soufre, un groupe amine NH ou NR, un groupe sulfite 0S(=0)0, un groupe sulfone -S(02)- ou un grouper perfluoré linéaire ou ramifié comprenant par exemple 3 atomes de carbone comme C(CF3)2. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP one of the rings, the covalent bond between the at least two rings can be interrupted by at least one alkylene group, such as a C (CH 3 ) 2 group or a C (CH 3 ) group when the polycyclic group comprises three rings, a carbonyl group -CO-, a heteroatom or heteroatomic group such as an oxygen atom, a sulfur atom, an NH or NR amine group, a 0S (= 0) 0 sulphite group, a -S (0) sulphone group 2 ) - or a linear or branched perfluorinated group comprising, for example, 3 carbon atoms such as C (CF 3 ) 2.
Parmi les exemples de groupes arylènes monocycliques, on peut citer notamment le groupe phénylène (CeFU). Among the examples of monocyclic arylene groups, mention may in particular be made of the phenylene group (CeFU).
Lorsque A est ou comprend un groupe arylène monocyclique tel qu’un phénylène, ou un dérivé de thiophène, Xi etX2 sont de préférence diamétralement opposés, notamment en position 1 ,4 lorsque le groupe arylène monocyclique comprend 6 atomes de carbone (comme le phénylène). A est de préférence un groupe 1,4-phényle, éventuellement substitué. When A is or comprises a monocyclic arylene group such as a phenylene, or a thiophene derivative, Xi and X2 are preferably diametrically opposed, in particular in position 1, 4 when the monocyclic arylene group comprises 6 carbon atoms (such as phenylene) . A is preferably a 1,4-phenyl group, optionally substituted.
En particulier, lorsque A est un phénylène, X1 etX2 ne sont pas en position ortho ou méta à moins qu’au moins un et de préférence tous les groupes parmi R1, R2, R3 et R3 soient des groupes O-phényl substitués par deux groupes méthyles, en particulier en position 2,6. Dans ce cas en effet, X1 etX2 peuvent se trouver en position méta. In particular, when A is phenylene, X1 and X2 are not in the ortho or meta position unless at least one and preferably all of the groups among R1, R2, R3 and R3 are O-phenyl groups substituted with two groups methyls, in particular in position 2,6. In this case, X1 and X2 can be in the meta position.
Également, lorsque A est un groupe phénylène substitué par un groupe O- diphénylphosphate 0-P(=0)(0Ph)2, alors de préférence Xi et X2 sont en position 1 , 3 de sorte à obtenir le groupe 1,3-(5 0-[(diphényl)phosphate)]phényle Also, when A is a phenylene group substituted by an O-diphenylphosphate group 0-P (= 0) (0Ph) 2 , then preferably Xi and X2 are in position 1, 3 so as to obtain the group 1,3- ( 5 0 - [(diphenyl) phosphate)] phenyl
Lorsque A est ou comprend un groupe polycylique, ou un groupe polyaromatique comprenant par exemple deux cycles fusionnés, tel que le groupe naphtalène, X1 et X sont de préférence diamétralement opposés afin de maximiser la distance entre X1 et X . When A is or comprises a polycyl group, or a polyaromatic group comprising for example two fused rings, such as the naphthalene group, X1 and X are preferably diametrically opposed in order to maximize the distance between X1 and X.
En particulier, lorsque A est un naphtalène, X1 etX2 ne sont pas en position ortho ou para (en particulier en position 1 ,3), mais peuvent être en position 1,4 ou 2,7. In particular, when A is a naphthalene, X1 andX2 are not in the ortho or para position (in particular in the 1, 3 position), but can be in the 1,4 or 2,7 position.
De préférence, le groupe A ne comprend pas de groupes ou d’atomes électroattracteurs, tels que le chlore, de fonctions carbonyles (aldéhyde, acide carboxylique, C(O)-O), un ou plusieurs azotes internes au groupe monocycle ou polycyclique carboné (pyridine ou pyrimidine). Le groupe A ne peut donc pas être une pyridine ou une pyrimidine. Preferably, group A does not include electron-withdrawing groups or atoms, such as chlorine, carbonyl functions (aldehyde, carboxylic acid, C (O) -O), one or more internal nitrogen in the monocycle or polycyclic carbon group. (pyridine or pyrimidine). Group A therefore cannot be a pyridine or a pyrimidine.
Parmi les exemples de groupes arylènes polycycliques, on peut citer notamment le 4,4’- biphényle, le 4,4’-diphénylthioéther, le 4,4’-diphényléther, le 4,4’-diphénylphényléthylidène, le 4,4’-diméthyldiphénylméthylidène, le 4,4’-diphénylsulfone, le 4,4’benzophénone, le 2,2’benzophénone, le 1,4-naphtalène, le 1,3-naphtalène, le 2,7-naphtalène, le 2,6-anthracène, le 9,10-anthracène et le phénanthrène. Among the examples of polycyclic arylene groups, mention may in particular be made of 4,4'-biphenyl, 4,4'-diphenylthioether, 4,4'-diphenylether, 4,4'-diphenylphenylethylidene, 4,4'- dimethyldiphenylmethylidene, 4,4'-diphenylsulfone, 4,4'benzophenone, 2,2'benzophenone, 1,4-naphthalene, 1,3-naphthalene, 2,7-naphthalene, 2,6- anthracene, 9,10-anthracene and phenanthrene.
Par « groupe aralkylène », on désigne un groupe alkyle lié de façon covalente à un groupe aryle et comprenant deux points d’ancrage (divalent) situés sur le groupe alkyl et/ou sur le groupe aryle. By "aralkylene group" is meant an alkyl group covalently bonded to an aryl group and comprising two (divalent) anchor points located on the alkyl group and / or on the aryl group.
De même, un groupe « aralkylène » peut être substitué ou non. Par groupe « aralkylène substitué », on désigne un groupe aralkylène tel que défini ci-dessus substitué, au niveau d’un Likewise, an “aralkylene” group may or may not be substituted. The term "substituted aralkylene" group denotes an aralkylene group as defined above substituted, at the level of a
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP ou plusieurs de ses atomes, par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par un groupe alkyle en Ci à Cie, un groupe hydroxyle OH ; un groupe amine NH2 ou amine primaire NHR avec R groupe alkyle ou aryle ; un groupe O-phosphate, tel que le groupe O- diphénylphosphate 0-P(=0)(0Ph)2, et les atomes d’halogène, tel que le fluor (à l’exception du chlore). De préférence, le groupe aralkylène est substitué par un substituant choisi dans le groupe constitué par un groupe alkyle en Ci à Cis, un groupe hydroxyle OH et un groupe O-phosphate, tel que le groupe O-diphénylphosphate 0-P(=0)(0Ph)2. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP or more of its atoms, by at least one substituent selected from the group consisting of a C 1 -C 18 alkyl group, an OH hydroxyl group; an NH 2 amine or NHR primary amine with R alkyl or aryl group; an O-phosphate group, such as the O-diphenylphosphate group 0-P (= 0) (0Ph) 2 , and halogen atoms, such as fluorine (except chlorine). Preferably, the aralkylene group is substituted with a substituent selected from the group consisting of a C1-C8 alkyl group, an OH hydroxyl group and an O-phosphate group, such as the O-diphenylphosphate group 0-P (= 0) (0Ph) 2 .
Parmi les exemples de groupes aralkylènes, on peut citer notamment le groupe 4,4’- [diphényl(diméthyl)méthylidène] et le groupe 4,4’-diphénylhexafluoropropane. Among the examples of aralkylene groups, mention may in particular be made of the 4,4'- [diphenyl (dimethyl) methylidene] group and the 4,4'-diphenylhexafluoropropane group.
Dans certains modes de réalisation, A est choisi dans le groupe constitué par un groupe 1 ,4-phényle, un groupe 4,4’-biphényle, un groupe 4,4’-diphénylthioéther, un groupe 4,4’- diphényléther, un groupe 1,3-(5 0-[(diphényl)phosphate)]phényle, un groupe 1,3-(2-éthyl 2- butyl)propyle, un groupe 1,3-(2-éthyl 2-[méthyl 0-diphénylphosphate])propyle, un groupe 4,4’- [diphényl(diméthyl)méthylidène], un groupe 2,2’-benzophénone, un groupe 2,7-naphtalène, un groupe 1,2-éthyle, un groupe 4,4’-[diphénylphényléthylidène], un groupe 4,4’-diphénylsulfone, un groupe 4,4’-diphénylhexafluoropropane, un groupe 1,4-[(2-phényl)phényle], un groupe 1 ,4-[(2,5- ditertbutyl)phényle], le groupe 1,4-[(2-chloro)phényle], un groupe 4, 4’-benzophénone, un groupe 1-hydroxy 3-thiophényle, un groupe 1,6-hexyle, un groupe 1,4-naphtalène, un groupe 2,6- anthracène, un groupe 9,10-anthracène, un groupe 1,10-décyle, un groupe 1, 12-n-dodécyl, un groupe 2,5-diméthyl 2,5-hexyle, un groupe 1 ,12-dodécyle et un groupe 1,3-naphtalène. In some embodiments, A is selected from the group consisting of a 1,4-phenyl group, a 4,4'-biphenyl group, a 4,4'-diphenylthioether group, a 4,4'-diphenyl ether group, a 1,3- (5 0 - [(diphenyl) phosphate)] phenyl group, 1,3- (2-ethyl 2-butyl) propyl group, 1,3- (2-ethyl 2- [methyl 0- diphenylphosphate]) propyl, a 4,4'- [diphenyl (dimethyl) methylidene] group, a 2,2'-benzophenone group, a 2,7-naphthalene group, a 1,2-ethyl group, a 4,4 group '- [diphenylphenylethylidene], a 4,4'-diphenylsulfone group, a 4,4'-diphenylhexafluoropropane group, a 1,4 - [(2-phenyl) phenyl] group, a group 1, 4 - [(2,5 - ditertbutyl) phenyl], the group 1,4 - [(2-chloro) phenyl], a group 4, 4'-benzophenone, a 1-hydroxy 3-thiophenyl group, a 1,6-hexyl group, a group 1 , 4-naphthalene, 2,6-anthracene group, 9,10-anthracene group, 1,10-decyl group, 1,12-n-dodecyl group, 2,5-dimethyl 2,5- group hexyl, a 1, 12-dodecyl group and a 1,3-na group phthalene.
Dans certains modes de réalisation préférés, A est choisi dans le groupe constitué par un groupe 1 ,4-phényle, un groupe 4,4’-biphényle, un groupe 4,4’-diphénylthioéther, un groupe 4,4’- diphényléther, un groupe 1,3-(5 0-[(diphényl)phosphate)]phényle, un groupe 1,3-(2-éthyl 2- butyl)propyle, un groupe 1,3-(2-éthyl 2-[méthyl 0-diphénylphosphate])propyle, un groupe 4,4’- [diphényl(diméthyl)méthylidène], un groupe 2,2’-benzophénone, un groupe 2,7-naphtalène et un groupe 1,2-éthyle. In some preferred embodiments, A is selected from the group consisting of a 1,4-phenyl group, a 4,4'-biphenyl group, a 4,4'-diphenylthioether group, a 4,4'-diphenyl ether group, a 1,3- (5 0 - [(diphenyl) phosphate)] phenyl group, a 1,3- (2-ethyl 2-butyl) propyl group, a 1,3- (2-ethyl 2- [methyl 0 -diphenylphosphate]) propyl, a 4,4'- [diphenyl (dimethyl) methylidene] group, a 2,2'-benzophenone group, a 2,7-naphthalene group and a 1,2-ethyl group.
Dans certains modes de réalisation encore préférés, A est choisi dans le groupe constitué par un groupe 1 ,4-phényle, un groupe 4,4’-biphényle, un groupe 4,4’-diphénylthioéther, un groupe 4,4’-diphényléther, un groupe 1 ,3-(5 0-[(diphényl)phosphate)]phényle, un groupe 1 ,3-(2-éthyl 2- butyl)propyle, un groupe 1,3-(2-éthyl 2-[méthyl 0-diphénylphosphate])propyle In some more preferred embodiments, A is selected from the group consisting of a 1,4-phenyl group, a 4,4'-biphenyl group, a 4,4'-diphenylthioether group, a 4,4'-diphenyl ether group. , a 1, 3- (5 0 - [(diphenyl) phosphate)] phenyl group, a 1, 3- (2-ethyl 2-butyl) propyl group, a 1,3- (2-ethyl 2- [methyl 0-diphenylphosphate]) propyl
En particulier, A est choisi dans le groupe constitué par un groupe 4,4’-diphénylthioéther, un groupe 4,4’-diphényléther, un groupe 1,3-(5 0-[(diphényl)phosphate)]phényle, un groupe 1,3- (2-éthyl 2-butyl)propyle, un groupe 1,3-(2-éthyl 2-[méthyl 0-diphénylphosphate])propyleIn particular, A is selected from the group consisting of a 4,4'-diphenylthioether group, a 4,4'-diphenyl ether group, a 1,3- (5 0 - [(diphenyl) phosphate)] phenyl group, a group 1,3- (2-ethyl 2-butyl) propyl, a 1,3- (2-ethyl 2- [methyl 0-diphenylphosphate]) propyl group
Dans un mode de réalisation, A est un groupe alkylène éventuellement substitué, un groupe arylène monocyclique substitué ou un groupe arylène polycyclique dans lequel au moins deux cycles sont reliés par au moins une liaison covalente entre deux atomes distincts appartenant chacun à un des cycles, la liaison covalente entre les deux cycles étant interrompue par au moins un hétéroatome ou groupe hétéroatomique. In one embodiment, A is an optionally substituted alkylene group, a substituted monocyclic arylene group or a polycyclic arylene group in which at least two rings are linked by at least one covalent bond between two distinct atoms each belonging to one of the rings, the covalent bond between the two rings being interrupted by at least one heteroatom or heteroatomic group.
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Par « atome d’halogène », on désigne (sauf indication contraire) un atome choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome, le fluor et l’iode. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP The term “halogen atom” denotes (unless otherwise indicated) an atom chosen from the group consisting of chlorine, bromine, fluorine and iodine.
Chacun de Xi et X2 est choisi indépendamment dans le groupe constitué par une liaison simple, un atome d’oxygène et un atome d’azote, de préférence une liaison simple ou un atome d’oxygène. Dans certains modes de réalisation préférés, Xi et X2 sont deux atomes d’oxygène ; dans d’autres modes de réalisation, Xi et X2 sont deux atomes d’azote ; enfin, dans de derniers modes de réalisation, l’un parmi Xi etX2 est un atome d’oxygène et l’autre parmi Xi et X2 est un atome d’azote. Each of Xi and X 2 is independently selected from the group consisting of a single bond, an oxygen atom and a nitrogen atom, preferably a single bond or an oxygen atom. In some preferred embodiments, Xi and X 2 are two oxygen atoms; in other embodiments, Xi and X 2 are two nitrogen atoms; finally, in last embodiments, one of Xi andX 2 is an oxygen atom and the other of Xi and X 2 is a nitrogen atom.
Lorsque Xi ou X2 est un atome d’azote, il peut être sous la forme d’un groupe N H ou d’un groupe NR, R étant un groupe alkyle ou aryle. When Xi or X 2 is a nitrogen atom, it may be in the form of an NH group or an NR group, R being an alkyl or aryl group.
Lorsque Xi ou X2 est une liaison simple, cela signifie que A est relié directement par une seule liaison simple à l’atome de phosphore du groupe P(=0)R1R2 ou P(=0)R3R4. When Xi or X 2 is a single bond, it means that A is directly linked by a single single bond to the phosphorus atom of the group P (= 0) R1R2 or P (= 0) R3R4.
« n » est un entier compris entre 1 et 5. n peut notamment être égal à 1 , 2, 3, 4 ou 5. Dans certains modes de réalisation, « n » est égal à 1. Lorsque la valeur de n n’est pas explicitement précisée, un composé polyphosphoré désigne au moins un parmi les oligomères comprenant 1 à 5 motifs -XI-A-X2-P(0)R4-, ou un mélange quelconque d’au moins deux de ceux-ci. Par exemple, il peut s’agir d’un mélange d’oligomères comprenant 1 à 3 motifs -XI-A-X2-P(0)R4- De préférence, n=1. “N” is an integer between 1 and 5. n can in particular be equal to 1, 2, 3, 4 or 5. In certain embodiments, “n” is equal to 1. When the value of n is not not explicitly specified, a polyphosphorus compound denotes at least one among the oligomers comprising 1 to 5 units -XI-AX 2 -P (O) R4-, or any mixture of at least two of these. For example, it may be a mixture of oligomers comprising 1 to 3 units -XI-AX 2 -P (0) R4- Preferably, n = 1.
Dans certains modes de réalisation, les composés polyphosphorés utilisés selon l’invention sont des diphosphates d’aryle, c’est-à-dire qu’ils sont tels que Xi et X2 sont deux atomes d’oxygène, et chacun de R1 , R2, R3 et R4 est un groupe O-aryle (tel que défini ci-dessus), éventuellement substitué par exemple par deux groupes méthyles In certain embodiments, the polyphosphorus compounds used according to the invention are aryl diphosphates, that is to say they are such that Xi and X 2 are two oxygen atoms, and each of R1, R2, R3 and R4 is an O-aryl group (as defined above), optionally substituted for example by two methyl groups
De façon surprenante, la Demanderesse a démontré la non-toxicité, en particulier la non- neurotoxicité, voire la non-reprotoxicité, des composés polyphosphorés de formule (I). Surprisingly, the Applicant has demonstrated the non-toxicity, in particular the non-neurotoxicity, or even the non-reprotoxicity, of the polyphosphorus compounds of formula (I).
Les propriétés anti-usure de certains composés polyphosphorés, notamment les diphosphates d’aryle, sont connues dans l’art et ont déjà été démontrées précédemment. Ainsi, les composés polyphosphorés, notamment les composés polyphosphorés aryliques, présentent une efficacité anti-usure au moins aussi intéressante que celle obtenue avec les additifs anti usure classiques tels que le TCP. The anti-wear properties of certain polyphosphorus compounds, in particular aryl diphosphates, are known in the art and have already been demonstrated previously. Thus, the polyphosphorus compounds, in particular the aryl polyphosphorus compounds, exhibit an anti-wear efficiency at least as advantageous as that obtained with conventional anti-wear additives such as TCP.
De préférence, ladite huile et/ou ledit au moins additif anti-usure ne comprend pas de tricrésylphosphate ou un de ses analogues triarylphosphates. Preferably, said oil and / or said at least antiwear additive does not comprise tricresylphosphate or one of its triarylphosphate analogues.
Par « une huile ou agent anti-usure ne comprenant pas de tricrésylphosphate », on désigne une huile ou un agent anti-usure dans laquelle/lequel la quantité de tricrésylphosphate, quel que soit son type de substitution (ortho, méta, para) est inférieure à la limite de détection des techniques d’analyse usuelles telles que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse par exemple. Une technique adaptée pour la détection du tricrésylphosphate dans une huile est décrite par exemple dans De Nola G. et al. J. Chromatogr. A 2008 ; 7200 (2), p.211-216. By "an oil or anti-wear agent not comprising tricresylphosphate" is meant an oil or an anti-wear agent in which / in which the amount of tricresylphosphate, regardless of its type of substitution (ortho, meta, para) is lower than the detection limit of conventional analysis techniques such as gas chromatography coupled with mass spectrometry for example. A suitable technique for the detection of tricresylphosphate in an oil is described, for example, in De Nola G. et al. J. Chromatogr. In 2008; 7200 (2), p.211-216.
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Dans certains modes de réalisation, l’huile utilisée selon l’invention ou l’agent anti-usure utilisé selon l’invention ne comprend substantiellement pas, de préférence ne comprend pas, d’additif anti-usure monophosphate d’aryle, quel qu’il soit. Dans certains modes de réalisation, l’huile utilisée selon l’invention ou l’agent anti-usure utilisé selon l’invention ne comprend substantiellement pas, de préférence ne comprend pas, d’additif anti-usure organophosphate autre que le ou les additifs composés polyphosphorés. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP In some embodiments, the oil used according to the invention or the antiwear agent used according to the invention substantially does not include, preferably does not include, any aryl monophosphate antiwear additive, whatever. 'it be. In some embodiments, the oil used according to the invention or the antiwear agent used according to the invention substantially does not include, preferably does not include, an organophosphate antiwear additive other than the additive (s). polyphosphorus compounds.
Dans certains modes de réalisation, l’huile utilisée selon l’invention ou l’agent anti-usure utilisé selon l’invention ne comprend substantiellement pas, de préférence ne comprend pas, d’autre additif anti-usure que le ou les additifs composés polyphosphorés. In certain embodiments, the oil used according to the invention or the antiwear agent used according to the invention substantially does not include, preferably does not include, any antiwear additive other than the compound additive (s). polyphosphorus.
En général, l’agent anti-usure selon l’invention de formule générale (I) représente, en masse, par rapport à la masse totale des agents anti-usure présents dans l’huile, de 50% à 100%, de préférence de 80% à 100%, et en particulier de 90% à 100% et typiquement 100%. In general, the antiwear agent according to the invention of general formula (I) represents, by mass, relative to the total mass of the antiwear agents present in the oil, from 50% to 100%, preferably from 80% to 100%, and in particular from 90% to 100% and typically 100%.
Selon l’invention, par « 50% à 100% », on entend les valeurs suivantes ou tout intervalle compris entre ces valeurs : 50 ; 55 ; 60 ; 65 ; 70 ; 75 ; 80 ; 85 ; 90 ; 95 ; 100. According to the invention, by "50% to 100%" is meant the following values or any interval between these values: 50; 55; 60; 65; 70; 75; 80; 85; 90; 95; 100.
Dans un mode de réalisation, le composé polyphosphoré présent dans l’huile utilisée selon l’invention est choisi dans le groupe constitué par : In one embodiment, the polyphosphorus compound present in the oil used according to the invention is chosen from the group consisting of:
- le bis(diphénylphosphate) d’hydroquinone HDP, - hydroquinone bis (diphenylphosphate) HDP,
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxybiphényle et ses oligomères, - 4,4'-dihydroxybiphenyl bis (diphenylphosphate) and its oligomers,
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’dihydroxydiphénylthioéther , - 4,4'dihydroxydiphenylthioether bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxydiphényléther, - 4,4'-dihydroxydiphenyl ether bis (diphenylphosphate),
- le tris((diphénylphosphate)) de 1 ,3,5-phloroglucinol, - tris ((diphenylphosphate)) of 1, 3,5-phloroglucinol,
- le bis(diphénylphosphate) de 2-butyl 2-éthyl 1,3-propanediol, - bis (diphenylphosphate) of 2-butyl 2-ethyl 1,3-propanediol,
- le tris(diphénylphosphate) de triméthylolpropane, - trimethylolpropane tris (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxydiphénylphényléthylidène, - 4,4'-dihydroxydiphenylphenylethylidene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) 4,4’-dihydroxydiphénylsulfone, - bis (diphenylphosphate) 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone,
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxybenzophénone, - 4,4'-dihydroxybenzophenone bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2,2’-dihydroxybenzophénone, - 2,2'-dihydroxybenzophenone bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxydiphénylhexafluoropropane, - 4,4'-dihydroxydiphenylhexafluoropropane bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,4-dihydroxynaphtalène, - 1,4-dihydroxynaphthalene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,3-dihydroxynaphtalène, - 1,3-dihydroxynaphthalene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2,7-dihydroxynaphtalène, - 2,7-dihydroxynaphthalene bis (diphenylphosphate),
- le diphénylphosphate, diphénylphosphoroamidate d’éthanolamine, - diphenylphosphate, ethanolamine diphenylphosphoroamidate,
- le bis(diphénylphosphoroamidate) de 4,4’-diaminodiphényléther, - 4,4'-diaminodiphenyl ether bis (diphenylphosphoroamidate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2,6-dihydroxyanthracène, - 2,6-dihydroxyanthracene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 9,10-dihydroxyanthracène, - 9,10-dihydroxyanthracene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,4-dihydroxy[(2-phényl)phényle], - 1,4-dihydroxy [(2-phenyl) phenyl] bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,4-dihydroxy[(2,5-ditertbutyl)phényle], - 1,4-dihydroxy [(2,5-ditertbutyl) phenyl] bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate)de 1,4-dihydroxy[(2-chloro)phényle], - 1,4-dihydroxy [(2-chloro) phenyl] bis (diphenylphosphate),
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP - le bis(diphénylphosphate) de 1,3-dihydroxythiophène, RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP - 1,3-dihydroxythiophene bis (diphenylphosphate),
- le bis((diphénylphosphate) de 1,6-hexanediol, - 1,6-hexanediol bis ((diphenylphosphate),
- le bis(diphénylposphate) de 1,10-décanediol, - 1,10-decanediol bis (diphenylposphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2,5-diméthyl 2,5-hexanediol, - 2,5-dimethyl 2,5-hexanediol bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1 ,12-n-dodecanediol ; - 1, 12-n-dodecanediol bis (diphenylphosphate);
- le tétrakis(2,6-diméthylphényl)-m-phénylène biphosphate, - tetrakis (2,6-dimethylphenyl) -m-phenylene biphosphate,
- le tétrakis(2,6-diméthylphényl)-p-phénylène biphosphate, - tetrakis (2,6-dimethylphenyl) -p-phenylene biphosphate,
- le bis(diphénylphosphate) de phénylhydroquinone, dit DPP, - phenylhydroquinone bis (diphenylphosphate), called DPP,
- le bis(diphénylphosphate) de tert-butyl hydroquinone, - tert-butyl hydroquinone bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2, 5-di-tert-butyl hydroquinone, - bis (diphenylphosphate) of 2, 5-di-tert-butyl hydroquinone,
- le bis(diphénylphosphate) de 1,4-dihydroxynaphalène, - 1,4-dihydroxynaphalene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2,7-dihydroxynaphtalène, - 2,7-dihydroxynaphthalene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 4, 4’-dihydoxybenzophenone, - 4, 4'-dihydoxybenzophenone bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de bis(4-hydroxyphenyl)sulfone, - bis (diphenylphosphate) bis (4-hydroxyphenyl) sulfone,
- le bis(diphénylphosphate) de 4, 4’-(hexafluoroisopropylidène), - 4, 4 ′ bis (diphenylphosphate) (hexafluoroisopropylidene),
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-(a-méthylbenzylidene)bisphenol, - 4.4 '- (a-methylbenzylidene) bisphenol bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,1-bis-(4-hydroxyphényl)cyclohexane), - 1,1-bis- (4-hydroxyphenyl) cyclohexane bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 9,9-bis(4-hydroxyphényl)fluorène, - 9,9-bis (4-hydroxyphenyl) fluorene bis (diphenylphosphate),
- le tris(diphénylphosphate) de 1,1,1 -Tris(4-hydroxyphényl)éthane, et - tris (diphenylphosphate) of 1,1,1 -Tris (4-hydroxyphenyl) ethane, and
- l’un quelconque de leurs mélanges. - any of their mixtures.
Dans un mode de réalisation, le composé polyphosphoré présent dans l’huile utilisée selon l’invention est choisi dans le groupe constitué par : In one embodiment, the polyphosphorus compound present in the oil used according to the invention is chosen from the group consisting of:
- le bis(diphénylphosphate) d’hydroquinone HDP - hydroquinone bis (diphenylphosphate) HDP
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxybiphényle et ses oligomères - 4,4'-dihydroxybiphenyl bis (diphenylphosphate) and its oligomers
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’dihydroxydiphénylthioéther - 4,4'dihydroxydiphenylthioether bis (diphenylphosphate)
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxydiphényléther - 4,4'-dihydroxydiphenyl ether bis (diphenylphosphate)
- le tris((diphénylphosphate)) de 1 ,3,5-phloroglucinol - tris ((diphenylphosphate)) of 1, 3,5-phloroglucinol
- le bis(diphénylphosphate) de 2-butyl 2-éthyl 1,3-propanediol - 2-butyl 2-ethyl 1,3-propanediol bis (diphenylphosphate)
- le tris(diphénylphosphate) de triméthylolpropane - trimethylolpropane tris (diphenylphosphate)
- le bis(diphénylphosphate) de 2,2’-dihydroxybenzophénone - 2,2'-dihydroxybenzophenone bis (diphenylphosphate)
- le bis(diphénylphosphate) de 2,7-dihydroxynaphtalène - 2,7-dihydroxynaphthalene bis (diphenylphosphate)
- le bis(diphénylphosphate) de 4, 4’-dihydoxybenzophenone, - 4, 4'-dihydoxybenzophenone bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de bis(4-hydroxyphenyl)sulfone, - bis (diphenylphosphate) bis (4-hydroxyphenyl) sulfone,
- le bis(diphénylphosphate) de 4, 4’-(hexafluoroisopropylidène), - 4, 4 ′ bis (diphenylphosphate) (hexafluoroisopropylidene),
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-(a-méthylbenzylidene)bisphenol, - 4,4 '- (a-methylbenzylidene) bisphenol bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,1-bis-(4-hydroxyphényl)cyclohexane), - 1,1-bis- (4-hydroxyphenyl) cyclohexane bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 9,9-bis(4-hydroxyphényl)fluorène, - 9,9-bis (4-hydroxyphenyl) fluorene bis (diphenylphosphate),
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP - le tris(diphénylphosphate) de 1,1,1 -Tris(4-hydroxyphényl)éthane - l’un quelconque de leurs mélanges. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP - 1,1,1 -Tris (4-hydroxyphenyl) ethane tris (diphenylphosphate) - any of their mixtures.
Dans un mode de réalisation, le composé polyphosphoré présent dans l’huile utilisée selon l’invention est choisi dans le groupe constitué par : In one embodiment, the polyphosphorus compound present in the oil used according to the invention is chosen from the group consisting of:
- le bis(diphénylphosphate) d’hydroquinone HDP - hydroquinone bis (diphenylphosphate) HDP
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxybiphényle et ses oligomères - 4,4'-dihydroxybiphenyl bis (diphenylphosphate) and its oligomers
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’dihydroxydiphénylthioéther - 4,4'dihydroxydiphenylthioether bis (diphenylphosphate)
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxydiphényléther - 4,4'-dihydroxydiphenyl ether bis (diphenylphosphate)
- le tris(bis(diphénylphosphate)) de 1,3,5-phloroglucinol - 1,3,5-phloroglucinol tris (bis (diphenylphosphate))
- le bis(diphénylphosphate) de 2-butyl 2-éthyl 1,3-propanediol - 2-butyl 2-ethyl 1,3-propanediol bis (diphenylphosphate)
- le tris(diphénylphosphate) de triméthylolpropane, - trimethylolpropane tris (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1 ,12-n-dodecanediol ; - 1, 12-n-dodecanediol bis (diphenylphosphate);
- le tétrakis(2,6-diméthylphényl)-m-phénylène biphosphate, - tetrakis (2,6-dimethylphenyl) -m-phenylene biphosphate,
- le tétrakis(2,6-diméthylphényl)-p-phénylène biphosphate et - tetrakis (2,6-dimethylphenyl) -p-phenylene biphosphate and
- l’un quelconque de leurs mélanges. - any of their mixtures.
Dans un mode de réalisation, le composé polyphosphoré présent dans l’huile utilisée selon l’invention est choisi dans le groupe constitué par : In one embodiment, the polyphosphorus compound present in the oil used according to the invention is chosen from the group consisting of:
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’dihydroxydiphénylthioéther - 4,4'dihydroxydiphenylthioether bis (diphenylphosphate)
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxydiphényléther - 4,4'-dihydroxydiphenyl ether bis (diphenylphosphate)
- le tris(bis(diphénylphosphate)) de 1,3,5-phloroglucinol - 1,3,5-phloroglucinol tris (bis (diphenylphosphate))
- le bis(diphénylphosphate) de 2-butyl 2-éthyl 1,3-propanediol - 2-butyl 2-ethyl 1,3-propanediol bis (diphenylphosphate)
- le tris(diphénylphosphate) de triméthylolpropane, - trimethylolpropane tris (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1 ,12-n-dodecanediol ; - 1, 12-n-dodecanediol bis (diphenylphosphate);
- le tétrakis(2,6-diméthylphényl)-m-phénylène biphosphate, - tetrakis (2,6-dimethylphenyl) -m-phenylene biphosphate,
- le tétrakis(2,6-diméthylphényl)-p-phénylène biphosphate et - tetrakis (2,6-dimethylphenyl) -p-phenylene biphosphate and
- l’un quelconque de leurs mélanges. - any of their mixtures.
Les composés polyphosphorés sont présents dans l’huile utilisée dans la présente invention en une quantité telle que celles classiquement utilisées dans l’art. Par exemple, ils peuvent être utilisés en une quantité de 0,1 à 10% en poids, de préférence 0,5 à 5% en poids, par rapport au poids total de l’huile. Polyphosphorus compounds are present in the oil used in the present invention in an amount such as those conventionally used in the art. For example, they can be used in an amount of 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight, based on the total weight of the oil.
Une huile convenant pour la présente utilisation va être décrite ci-après. An oil suitable for the present use will be described below.
L’huile utilisée selon l’invention peut comprendre tous les constituants et additifs classiques connus dans l’art pour ce type d’huile. The oil used according to the invention can include all of the conventional constituents and additives known in the art for this type of oil.
L’huile utilisée selon l’invention comprend de préférence une base ester, au moins un antioxydant aminé, et au moins un additif anti-usure polyphosphoré de formule (I). The oil used according to the invention preferably comprises an ester base, at least one amino antioxidant, and at least one polyphosphorus anti-wear additive of formula (I).
Dans certains modes de réalisation, l’huile utilisée selon l’invention comprend également au moins un autre additif. L’au moins un autre additif peut notamment être choisi dans le groupe constitué par des agents lubrifiants, d’autres additifs anti-usure, des antioxydants, des inhibiteurs In some embodiments, the oil used according to the invention also includes at least one other additive. The at least one other additive can in particular be chosen from the group consisting of lubricating agents, other anti-wear additives, antioxidants, inhibitors
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP de corrosion de métaux, des passivants, des agents améliorant l’indice de viscosité, des détergents ou agents dispersants, des agents anti-mousse, des tensioactifs, des agents gonflants, des agents tackifiants, des stabilisants, des agents de charge, des agents de stabilisation contre l’hydrolyse, des additifs adaptés aux pressions extrêmes, des pigments et des agents qui masquent les odeurs. De tels additifs et agents sont bien connus de l’homme du métier et sont couramment disponibles dans le commerce. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP corrosion agents, passivators, viscosity index improvers, detergents or dispersing agents, anti-foaming agents, surfactants, blowing agents, tackifying agents, stabilizers, bulking agents, agents stabilization against hydrolysis, additives adapted to extreme pressures, pigments and agents that mask odors. Such additives and agents are well known to those skilled in the art and are commonly available commercially.
La base ester est une base ester classique, bien connue dans l’art. Il s’agit typiquement d’une huile synthétique qui peut être choisie parmi les esters de mono-alcool ou de polyol, de préférence de polyol, avec un réactif acide mono ou dicarboxylique. The ester base is a conventional ester base, well known in the art. It is typically a synthetic oil which can be chosen from esters of monoalcohol or polyol, preferably polyol, with a mono or dicarboxylic acid reagent.
Des polyols particulièrement adaptés sont les néo-polyols tels que le néopentylglycol, le 2-éthyl 2-méthylpropane 1,3-diol, le triméthyloléthane, le triméthylolpropane, le triméthylolbutane et le mono-, di- ou tri-pentaérythritol. Particularly suitable polyols are neo-polyols such as neopentylglycol, 2-ethyl 2-methylpropane 1,3-diol, trimethylolethane, trimethylolpropane, trimethylolbutane and mono-, di- or tri-pentaerythritol.
Comme autre polyol adapté, on peut citer n’importe quel polyol de formule As another suitable polyol, there may be mentioned any polyol of formula
R(OH)p dans laquelle R est un groupement hydrocarboné aliphatique linéaire, ramifié ou cyclique éventuellement substitué et p est un entier supérieur ou égal à 2. Le polyol peut être choisi dans le groupe constitué par le 2-éthyl-1,3-hexanediol, le 2-propyl-3,3-heptanediol, le 2-butyl-1,3- butanediol, le 2,4-dimethyl-1,3-butanediol, l’éthylène glycol, le propylène glycol et les polyalkylène glycols. R (OH) p in which R is an optionally substituted linear, branched or cyclic aliphatic hydrocarbon group and p is an integer greater than or equal to 2. The polyol can be chosen from the group consisting of 2-ethyl-1,3- hexanediol, 2-propyl-3,3-heptanediol, 2-butyl-1,3-butanediol, 2,4-dimethyl-1,3-butanediol, ethylene glycol, propylene glycol and polyalkylene glycols.
Des mono-alcools particulièrement adaptés sont les néo-alcools tels que le 2,2,4- triméthylpentanol et le 2,2-diméthylpropanol. Alternativement, le mono-alcool peut être choisi dans le groupe constitué par les alcools méthylique, butylique, isooctylique et octadécylique. Particularly suitable mono-alcohols are neo-alcohols such as 2,2,4-trimethylpentanol and 2,2-dimethylpropanol. Alternatively, the monoalcohol can be chosen from the group consisting of methyl, butyl, isooctyl and octadecyl alcohols.
Le réactif acide carboxylique utilisé pour former l’ester avec le polyol ou le mono-alcool peut être choisi parmi les acides carboxyliques aliphatiques éventuellement substitués comprenant une ou deux fonctions acides carboxyliques ou un quelconque de leurs mélanges. L’homme du métier saura sélectionner les acides carboxyliques à utiliser en fonction des propriétés désirées pour l’ester et du mono-alcool ou du polyol utilisé. The carboxylic acid reagent used to form the ester with the polyol or the monoalcohol can be chosen from optionally substituted aliphatic carboxylic acids comprising one or two carboxylic acid functions or any of their mixtures. Those skilled in the art will know how to select the carboxylic acids to be used depending on the properties desired for the ester and the monoalcohol or polyol used.
Parmi les bases esters susceptibles d'être contenues dans une huile utilisée selon l'invention, on peut citer les monoesters d'acétate d'octyle, d'acétate de décyle, d'acétate d'octadécyle, de myristate de méthyle, de stéarate de butyle, d'oléate de méthyle, ainsi que les polyesters de phthalate de dibutyle, d'adipate de di-octyle, d'azélate de di-2- éthylhexyle et de sébacate d'ethylhexyle. L'huile de base du type ester de polyol peut être une huile préparée à partir de pentaérythritol technique ou de triméthylol propane et d'un mélange d'acides carboxyliques ayant de 4 à 12 atomes de carbone. Le pentaérythritol technique est un mélange qui comprend environ de 85% à 92% en poids de monopentaérythritol et de 8% à 15% en poids de dipentaérythritol. Among the ester bases which may be contained in an oil used according to the invention, mention may be made of monoesters of octyl acetate, decyl acetate, octadecyl acetate, methyl myristate or stearate. of butyl, of methyl oleate, as well as the polyesters of dibutyl phthalate, di-octyl adipate, di-2-ethylhexyl azelate and ethylhexyl sebacate. The polyol ester base oil can be an oil prepared from technical pentaerythritol or trimethylol propane and a mixture of carboxylic acids having 4 to 12 carbon atoms. Technical pentaerythritol is a mixture which comprises from about 85% to 92% by weight of monopentaerythritol and from 8% to 15% by weight of dipentaerythritol.
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Un pentaérythritol technique classique du commerce contient environ 88% en poids de monopentaérythritol et environ 12% en poids de dipentaérythritol, par rapport au poids total de ladite huile de base du type ester. Le pentaérythritol technique peut contenir également une certaine quantité de tri- et tétra-pentaérythritols qui sont habituellement formés comme sous- produits au cours de la production du pentaérythritol technique. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP A conventional commercial technical pentaerythritol contains about 88% by weight of monopentaerythritol and about 12% by weight of dipentaerythritol, based on the total weight of said base oil of the ester type. Technical pentaerythritol may also contain some amount of tri- and tetra-pentaerythritols which are usually formed as by-products during the production of technical pentaerythritol.
Les antioxydants aminés aromatiques sont bien connus dans l’art et peuvent être des antioxydants aminés aromatiques monomériques ou polymériques, appartenant à la famille des amines aromatiques et/ou des composés phénoliques. Aromatic amine antioxidants are well known in the art and can be monomeric or polymeric aromatic amine antioxidants, belonging to the family of aromatic amines and / or phenolic compounds.
Les antioxydants aminés aromatiques monomériques peuvent comprendre notamment au moins une diphénylamine non substituée ou substituée par au moins un groupe hydrocarboné, au moins une naphthylphénylamine non substituée ou substituée par au moins un groupe hydrocarboné, au moins une phénothiazine non substituée ou substituée par au moins un groupe hydrocarboné, ou un mélange quelconque de celles-ci. Les groupes hydrocarbonés substituant les amines sont des groupes alkyles en Ci à C30, ou du styrène. The monomeric aromatic amine antioxidants can comprise in particular at least one diphenylamine which is unsubstituted or substituted with at least one hydrocarbon group, at least one naphthylphenylamine which is unsubstituted or substituted with at least one hydrocarbon group, at least one phenothiazine which is unsubstituted or substituted with at least one. hydrocarbon group, or any mixture thereof. The hydrocarbon groups substituting for the amines are C 1 -C 30 alkyl groups, or styrene.
Les antioxydants aminés aromatiques polymériques sont les produits de polymérisation des antioxydants aminés aromatiques tels que définis ci-avant, soit entre eux, soit en présence d’un co-monomère différent. Des exemples d’antioxydants aminés aromatiques oligomériques ou polymériques pouvant être utilisés dans des huiles pour turbine selon l’invention sont notamment décrits dans les demandes de brevets FR 2 924 122 et WO 2009/071857. Polymeric aromatic amine antioxidants are the polymerization products of aromatic amine antioxidants as defined above, either with each other or in the presence of a different comonomer. Examples of oligomeric or polymeric aromatic amine antioxidants which can be used in turbine oils according to the invention are described in particular in patent applications FR 2 924 122 and WO 2009/071857.
La présente invention peut ainsi porter sur un procédé de fabrication d’une huile non- neurotoxique ou présentant une neurotoxicité fortement réduite (en comparaison avec des huiles à base de tricrésylphosphate et de ses analogues ou à base d’autres composés phosphorés neurotoxiques) utilisée notamment pour lubrifier des dispositifs/des machines, tels que des turbines d’avions ou aérodérivés, comprenant l’étape suivante : incorporer à une huile de base, telle qu’une huile ester, au moins un agent anti-usure, caractérisé en ce que ledit au moins agent anti-usure est sélectionné parmi au moins un composé polyphosphoré de formule (I)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle chacun de R1, R2, R3 et R4 est indépendamment choisi parmi : un groupe alkyle, un groupe O-alkyle, un groupe aryle, un groupe ou O-aryle, The present invention can thus relate to a process for the manufacture of a non-neurotoxic oil or one exhibiting greatly reduced neurotoxicity (in comparison with oils based on tricresylphosphate and its analogues or based on other neurotoxic phosphorus compounds) used in particular. for lubricating devices / machines, such as aircraft turbines or air-derivatives, comprising the following step: incorporating into a base oil, such as an ester oil, at least one anti-wear agent, characterized in that said at least antiwear agent is selected from at least one polyphosphorus compound of formula (I)
Figure imgf000022_0001
wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
A est un groupe divalent choisi parmi un groupe alkylène linéaire comprenant de 7 à 36 atomes de carbone ou ramifié comprenant de 6 à 36 atomes de carbone, un groupe arylène monocyclique, polycyclique ou polyaromatique ou un groupe aralkylène, chacun de X et X est indépendamment une liaison simple, un atome d’oxygène ou un atome d’azote, et A is a divalent group selected from a linear alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocyclic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of X and X is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP n est un nombre entier compris entre 1 et 5, et présentant notamment un niveau de risque en terme de neurotoxicité de 0. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP n is an integer between 1 and 5, and presenting in particular a level of risk in terms of neurotoxicity of 0.
Bien entendu, les différents modes de réalisation décrits ci-avant pour l’utilisation des composés polyphosphorés pour prévenir et/ou réduire la neurotoxicité d’une huile s’appliquent également pour ce procédé de fabrication d’une huile et ne seront pas reprises ci-après. Of course, the various embodiments described above for the use of polyphosphorus compounds to prevent and / or reduce the neurotoxicity of an oil also apply to this process for manufacturing an oil and will not be repeated here. -after.
Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation d’au moins un additif anti-usure dans une huile, ledit au moins additif anti-usure comprenant au moins un composé polyphosphoré de formule (I)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle chacun de R1, R2, R3 et R4 est indépendamment choisi parmi : un groupe alkyle, un groupe O-alkyle, un groupe aryle, un groupe ou O-aryle, Another subject of the invention relates to the use of at least one anti-wear additive in an oil, said at least anti-wear additive comprising at least one polyphosphorus compound of formula (I)
Figure imgf000023_0001
wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
A est un groupe divalent choisi parmi un groupe alkylène comprenant de 7 à 36 atomes de carbone ou ramifié comprenant de 6 à 36 atomes de carbone, un groupe arylène monocylcique, polycyclique ou polyaromatique ou un groupe aralkylène, chacun de Xi et X2 est indépendamment une liaison simple, un atome d’oxygène ou un atome d’azote, et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, pour la prophylaxie du syndrome aérotoxique, de préférence en cas d’évènement de fumée. A is a divalent group selected from an alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocylic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X2 is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5, for the prophylaxis of aerotoxic syndrome, preferably in the event of a smoke event.
Bien entendu, les différents modes de réalisation décrits ci-avant pour l’utilisation des composés polyphosphorés pour prévenir et/ou réduire la neurotoxicité d’une huile s’appliquent également pour cette utilisation et ne seront pas reprises ci-après. Of course, the various embodiments described above for the use of polyphosphorus compounds to prevent and / or reduce the neurotoxicity of an oil also apply for this use and will not be repeated below.
Dans le cas des turbines aérodérivées, la pathologie désignée par les termes « syndrome aérotoxique » est une pathologie comportant au moins en partie les mêmes symptômes neurologiques et sur la reproduction que ceux observés dans les avions pour le syndrome aérotoxique, mais qui est contracté par exposition aux organophosphates, tels que le tricrésylphosphate dans des installations comportant des turbines industrielles au sol telles que des plateformes offshores. In the case of aero-derived turbines, the pathology designated by the terms "aerotoxic syndrome" is a pathology comprising at least in part the same neurological and reproductive symptoms as those observed in airplanes for the aerotoxic syndrome, but which is contracted by exposure. organophosphates, such as tricresylphosphate in installations comprising industrial turbines on the ground such as offshore platforms.
Par « prophylaxie du syndrome aérotoxique », on désigne la diminution de l’occurrence et/ou de l’intensité, voire la quasi-disparition ou la disparition totale, d’au moins un symptôme identifié comme étant lié à une exposition aiguë ou chronique des individus à de l’air de cabine d’avion contaminé par des huiles telles que des huiles de turbine ou des huiles hydrauliques sous forme de gaz et/ou d’aérosols. Dans certains modes de réalisation, la prophylaxie du syndrome aérotoxique désigne la diminution de l’occurrence, voire la quasi-disparition ou la disparition totale, By "prophylaxis of the aerotoxic syndrome" is meant the decrease in the occurrence and / or the intensity, or even the virtual disappearance or the total disappearance, of at least one symptom identified as being linked to an acute or chronic exposure. individuals to aircraft cabin air contaminated with oils such as turbine oils or hydraulic oils in the form of gas and / or aerosols. In some embodiments, prophylaxis of aerotoxic syndrome refers to the decrease in occurrence, or even virtual disappearance or complete disappearance,
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP de plusieurs symptômes, de préférence de tous les symptômes, identifiés comme étant liés à une exposition aiguë ou chronique des individus à de l’air de cabine d’avion contaminé par des huiles telles que des huiles de turbine ou des huiles hydrauliques sous forme de gaz, de produits dispersés dans l’air, types aérosols. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP multiple symptoms, preferably all symptoms, identified as being related to acute or chronic exposure of individuals to aircraft cabin air contaminated with oils such as turbine oils or hydraulic oils in the form of gases, products dispersed in the air, aerosol types.
En particulier, le symptôme peut être un symptôme neurologique, neurocomportemental, neuromoteur et/ou lié à la reproduction. Parmi les symptômes dont l’occurrence et/ou l’intensité peut être diminuée par l’utilisation selon l’invention, on peut citer par exemple des troubles psychologiques ou psychosomatiques, un syndrome de fatigue chronique, des migraines sévères, une sensibilité chimique multiple, des infections virales mystérieuses, des troubles du sommeil, la dépression, le stress et l’anxiété. In particular, the symptom may be a neurological, neurobehavioural, neuromotor and / or reproductive symptom. Among the symptoms whose occurrence and / or intensity can be reduced by the use according to the invention, there may be mentioned, for example, psychological or psychosomatic disorders, chronic fatigue syndrome, severe migraines, multiple chemical sensitivity. , mysterious viral infections, sleep disturbances, depression, stress and anxiety.
Par « évènement de fumée », on désigne l’exposition aiguë ou chronique, de préférence aiguë, d’au moins un individu à de l’air de cabine d’avion contaminé par des huiles telles que des huiles de turbine ou des huiles hydrauliques sous forme de gaz et/ou d’aérosol. Un évènement de fumée, s’il est important, peut notamment être détecté par la perception d’une odeur caractéristique désagréable, typique de « chaussettes sales » ou de « chien mouillé ». Dans les cas les plus sévères, par exemple suite à la casse d’un roulement dans la turbine, une fumée ou un épais brouillard blanc pourra être visible. The term “smoke event” denotes the acute or chronic, preferably acute, exposure of at least one individual to aircraft cabin air contaminated with oils such as turbine oils or hydraulic oils. in the form of gas and / or aerosol. A smoke event, if significant, can be detected in particular by the perception of a characteristic unpleasant odor, typical of "dirty socks" or "wet dog". In the most severe cases, for example following the breakage of a bearing in the turbine, smoke or a thick white mist may be visible.
La présente invention peut ainsi porter sur un procédé de lubrification d’une machine/d’un dispositif, tel(le) que des turbines d’avions ou d’aérodérivés, comprenant les étapes suivantes : The present invention can thus relate to a method of lubricating a machine / device, such as aircraft or air-derivative turbines, comprising the following steps:
- fournir une huile non-neurotoxique ou à toxicité très réduite (niveau de risque à un score de 0), de préférence exempte de tricrésyl phosphate et/ou de ses analogues, ladite huile comprenant au moins un agent anti-usure sélectionné parmi un composé polyphosphoré de formule (I)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle chacun de R1, R2, R3 et R4 est indépendamment choisi parmi : un groupe alkyle, un groupe O-alkyle, un groupe aryle, un groupe ou O-aryle, - provide a non-neurotoxic or very low toxicity oil (risk level at a score of 0), preferably free of tricresyl phosphate and / or its analogues, said oil comprising at least one antiwear agent selected from a compound polyphosphorus of formula (I)
Figure imgf000024_0001
wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
A est un groupe divalent choisi parmi un groupe alkylène linéaire comprenant de 7 à 36 atomes de carbone ou ramifié comprenant de 6 à 36 atomes de carbone, un groupe arylène monocyclique, polycyclique ou polyaromatique ou un groupe aralkylène, chacun de Xi et Xå est indépendamment une liaison simple, un atome d’oxygène ou un atome d’azote, et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, A is a divalent group selected from a linear alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched from 6 to 36 carbon atoms, a monocyclic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X å is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5,
- appliquer une quantité efficace de ladite huile sur ladite machine/ledit dispositif. - applying an effective amount of said oil to said machine / said device.
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Bien entendu, les différents modes de réalisation décrits ci-avant pour l’utilisation des composés polyphosphorés pour prévenir et/ou réduire la neurotoxicité d’une huile s’appliquent également pour ce procédé de lubrification et ne seront pas reprises ci-après. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP Of course, the various embodiments described above for the use of polyphosphorus compounds to prevent and / or reduce the neurotoxicity of an oil also apply for this lubrication process and will not be repeated below.
Exemples Examples
Exemple 1 : Etude de toxicité et en particulier de neurotoxicité Example 1: Toxicity study and in particular neurotoxicity study
Les composés polyphosphorés selon l’invention ont été étudiés et comparés à d’autres composés phosphorés, notamment au TCP, en termes d’inhibition de cholinestérases, de modélisation moléculaire 3D par harmoniques sphériques, et en termes de modélisation QSAR pour la neurotoxicité et pour la reprotoxicité. La corrélation des résultats obtenus a permis de déterminer un « niveau de sécurité » pour l’utilisation de ces composés en tant qu’agent antiusure dans des huiles pour turbines d’avion ou aérodérivées. The polyphosphorus compounds according to the invention were studied and compared with other phosphorus compounds, in particular with TCP, in terms of cholinesterase inhibition, 3D molecular modeling by spherical harmonics, and in terms of QSAR modeling for neurotoxicity and for reprotoxicity. The correlation of the results obtained made it possible to determine a "level of safety" for the use of these compounds as an anti-wear agent in oils for aircraft turbines or aero-derivatives.
Protocole des différents tests réalisés : Protocol of the various tests carried out:
Mesure des concentrations inhibitrices sur deux cholinestérases : Measurement of inhibitory concentrations on two cholinesterases:
Dans la mesure où l’activité toxique du TCP passe notamment par son action sur les cholinestérases, l’effet des composés utilisés selon l’invention, ainsi que des composés comparatifs, sur deux cholinestérases a été étudié. Les valeurs de concentration de chaque composé nécessaires pour inhiber 50% de l’activité de deux cholinestérases ont été mesurées. Plus la concentration inhibitrice à 50% (IC50) est élevée, moins le composé est neurotoxique puisqu’il a une action plus faible sur la cholinestérase. Insofar as the toxic activity of TCP involves in particular its action on cholinesterases, the effect of the compounds used according to the invention, as well as of the comparative compounds, on two cholinesterases was studied. The concentration values of each compound required to inhibit 50% of the activity of two cholinesterases were measured. The higher the 50% inhibitory concentration (IC50), the less neurotoxic the compound is since it has a weaker action on cholinesterase.
La capacité inhibitrice des composés sur l’activité biologique de l’acétylcholinestérase (AChE) et de la butyrylcholinestérase (BuChE) a été évaluée en utilisant la méthode spectrométrique de Ellman (Ellman étal., Biochem. Pharm. 1961, 7, 88-95). The inhibitory capacity of the compounds on the biological activity of acetylcholinesterase (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE) was evaluated using the spectrometric method of Ellman (Ellman et al., Biochem. Pharm. 1961, 7, 88-95 ).
L’iodure d’acétylthiocholine et de butyrylthiocholine, et l’acide 5,5-dithiobis (2- nitrobenzoïque) (DTNB) ont été achetés auprès de Sigma Aldrich (Steinheim, Allemagne). Acetylthiocholine iodide and butyrylthiocholine, and 5,5-dithiobis (2-nitrobenzoic) acid (DTNB) were purchased from Sigma Aldrich (Steinheim, Germany).
La BuChE lyophilisée à partir de sérum équin (eqBuChE, Sigma Aldrich) a été dissoute dans un tampon phosphate à 0,1M (pH 7,4) pour obtenir des solutions stock d’enzyme avec une activité enzymatique de 2,5 unités/mL. L’AChE d’érythrocytes humains (hAChE, solution tampon aqueuse, >500 unités/mg de protéine (BCA), Sigma Aldrich) a été diluée dans un tampon HEPES à 20 mM à pH 8 avec 0,1% de Triton X-100 pour obtenir une solution enzymatique avec une activité enzymatique de 0,25 unités/mL. Lyophilized BuChE from equine serum (eqBuChE, Sigma Aldrich) was dissolved in 0.1M phosphate buffer (pH 7.4) to obtain enzyme stock solutions with an enzymatic activity of 2.5 units / mL . Human erythrocyte AChE (hAChE, aqueous buffer solution,> 500 units / mg protein (BCA), Sigma Aldrich) was diluted in 20 mM HEPES buffer at pH 8 with 0.1% Triton X- 100 to obtain an enzyme solution with an enzyme activity of 0.25 units / mL.
Dans la procédure, 100 pL de DTNB à 0,3 mM dissous dans un tampon phosphate à pH 7,4 ont été ajoutés dans les plaques 96-puits, suivis par 50 pL de solution du composé à tester et de 50 pL d’enzyme (0,05 U finale). Après 5 minutes de préincubation à 25°C, la réaction a été initiée par injection de 50 pL de solution d’iodure d’acétyl ou de butyrylthiocholine à 0,1 mM. L’hydrolyse de l’acétyl ou de la butyrylthiocholine a été suivie par la formation de l’anion 5-thio 2- nitrobenzoate jaune, en tant que produit de la réaction du DTNB avec la thiocholine relarguée par l’hydrolyse enzymatique de l’acétyl ou de la butyrylthiocholine, à une longueur d’onde de 412 nm, In the procedure, 100 µL of 0.3 mM DTNB dissolved in pH 7.4 phosphate buffer was added to the 96-well plates, followed by 50 µL of test compound solution and 50 µL of enzyme. (0.05 U final). After 5 minutes of preincubation at 25 ° C, the reaction was initiated by injecting 50 µL of 0.1 mM acetyl iodide or butyrylthiocholine solution. The hydrolysis of acetyl or butyrylthiocholine was followed by the formation of the yellow 5-thio 2-nitrobenzoate anion, as a reaction product of DTNB with thiocholine released by enzymatic hydrolysis of acetyl or butyrylthiocholine, at a wavelength of 412 nm,
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP en utilisant un lecteur de microplaques (Synergy 2, Biotek, Colmar, France). Les composés à tester ont été dissous à 5x103 M dans du DMSO de grade analytique. Le Donepezil ou la tacrine ont été utilisés comme standards de référence. Le taux d’augmentation d’absorption à 412 nm a été déterminé 4 minutes après l’ajout de la solution d’iodure d’acétyl ou butyrylthiocholine. Les essais ont été réalisés avec un blanc contenant tous les composés à l’exception de l’acétyl ou butyrylthiocholine, afin de tenir compte des réactions non enzymatiques. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP using a microplate reader (Synergy 2, Biotek, Colmar, France). The compounds to be tested were dissolved to 5x10 3 M in analytical grade DMSO. Donepezil or tacrine were used as reference standards. The rate of increase in absorption at 412 nm was determined 4 minutes after the addition of the acetyl or butyrylthiocholine iodide solution. The tests were carried out with a blank containing all the compounds except acetyl or butyrylthiocholine, in order to take account of non-enzymatic reactions.
Le pourcentage d’inhibition dû à la présence des composés à tester a été calculé par l’expression suivante The percentage of inhibition due to the presence of the test compounds was calculated by the following expression
((v0 - vi) /v0) x 100 dans laquelle v, est le taux calculé en présence de l’inhibiteur, et vo est l’activité enzymatique. ((v0 - vi) / v0) x 100 where v, is the calculated level in the presence of the inhibitor, and vo is the enzyme activity.
Les valeurs d’ICso ont été déterminées graphiquement en traçant le pourcentage d’inhibition en fonction du logarithme de six concentrations d’inhibiteur dans la solution d’essai en utilisant le logiciel GraphPadPrism (version 6.01 , GraphPad Software, La Jolla, CA, USA). Toutes les expériences ont été réalisées en n=3. ICso values were determined graphically by plotting percent inhibition versus log of six inhibitor concentrations in the test solution using GraphPadPrism software (version 6.01, GraphPad Software, La Jolla, CA, USA ). All the experiments were carried out in n = 3.
Modélisation moléculaire par harmoniques sphériques Molecular modeling by spherical harmonics
La méthode de modélisation 3D employée dans l’invention est décrite dans la publication : « Benchmarking of HPCC: A novel 3D molecular représentation combining shape and pharmacophoric descriptors for efficient molecularsimilarity assessments », Karaboga étal. 2013 Journal of Molecular Graphics and Modelling 41 ; 20-30. The 3D modeling method used in the invention is described in the publication: "Benchmarking of HPCC: A novel 3D molecular representation combining shape and pharmacophoric descriptors for efficient molecularsimilarity assessments", Karaboga et al. 2013 Journal of Molecular Graphics and Modeling 41; 20-30.
Deux clusters (clusters 1 et 2) ont été définis par similarité à partir notamment des composés monophosphates connus pour être neurotoxiques et reprotoxiques tels que le ir\(ortho- crésyl)phosphate ToCP, tri(méfa-crésyl)phosphate, tri(para-crésyl)phosphate, trixylylphosphate et crésyl phosphate de saligénine. Two clusters (clusters 1 and 2) were defined by similarity from in particular monophosphate compounds known to be neurotoxic and reprotoxic such as ir \ (ortho-cresyl) phosphate ToCP, tri (mefa-cresyl) phosphate, tri (para- cresyl) phosphate, trixylylphosphate and cresyl phosphate of saligenin.
Un troisième cluster de composés probablement toxiques a été identifié (cluster 5), incluant notamment un composé cancérigène mutagène reprotoxique CMR comme le tri(n- butylphosphate). A third cluster of probably toxic compounds has been identified (cluster 5), including in particular a CMR reprotoxic mutagenic mutagenic compound such as tri (n-butylphosphate).
L’étude des composés polyphosphorés utilisés selon l’invention a mis en évidence leur appartenance à un cluster différent (cluster 3), associé à des molécules non toxiques selon les études toxicologiques décrites à ce jour. The study of the polyphosphorus compounds used according to the invention has shown that they belong to a different cluster (cluster 3), associated with non-toxic molecules according to the toxicological studies described to date.
Modélisation par QSAR QSAR modeling
Les degrés de neurotoxicité et de reprotoxicité de différents composés utilisés selon l’invention et d’autres composés monophosphates ont été évalués par modélisation QSAR (relation structure-activité quantitative). The degrees of neurotoxicity and reprotoxicity of the various compounds used according to the invention and of other monophosphate compounds were evaluated by QSAR (quantitative structure-activity relationship) modeling.
Sélection des jeux d’entraînement et de validation Selection of training and validation games
Le jeu d’entraînement a été défini avec des structures chimiques compilées à partir de plusieurs sources publiquement disponibles : HSBD (Hazardous Substances Data Bank), EPA (U. S. Environmental Protection Agency), l’ECHA (European Chemicals Agency) et NTP (National The training set was defined with chemical structures compiled from several publicly available sources: HSBD (Hazardous Substances Data Bank), EPA (U. S. Environmental Protection Agency), ECHA (European Chemicals Agency) and NTP (National
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Toxicology Program). 247 composés ont été classifiés comme composés neurotoxiques, 2214 composés ont été classifiés comme composés reprotoxiques, et 1697 composés ont été classifiés comme ni neurotoxiques ni reprotoxiques et formant le jeu d’entraînement non toxique. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP Toxicology Program). 247 compounds were classified as neurotoxic compounds, 2214 compounds were classified as reprotoxic compounds, and 1697 compounds were classified as neither neurotoxic nor reprotoxic and forming the non-toxic training set.
Le jeu de validation a été construit en utilisant des composés issus de jeux de données différents de ceux utilisés pour le jeu d’entraînement. Les molécules déjà présentes dans le jeu d’entraînement ont été retirées. Le jeu de validation était composé de 70 composés classifiés comme composés neurotoxiques, 506 composés classifiés comme reprotoxiques et 256 composés classifiés comme ni neurotoxiques ni reprotoxiques et formant le jeu de validation non toxique. The validation set was constructed using compounds from different datasets than those used for the practice set. The molecules already present in the training set have been removed. The validation set consisted of 70 compounds classified as neurotoxic compounds, 506 compounds classified as reprotoxic and 256 compounds classified as neither neurotoxic nor reprotoxic and forming the non-toxic validation set.
Performance du modèle QSAR QSAR model performance
Une méthode de modèle linéaire généralisé (GLM) a été choisie pour réaliser une approche de relation structure/activité quantitative (QSAR). Les modèles GLM ont été entraînés séparément pour discriminer les structures chimiques (i) entre composés neurotoxiques et non- neurotoxiques et (ii) entre composés reprotoxiques et non-reprotoxiques. Cette approche a résulté en un modèle GLM avec 210 descripteurs significatifs au sein des jeux d’entraînement. Pendant l’entraînement, la performance des modèles QSAR a été mesurée par des courbes ROC (Receiver Operator Characteristic) et a donné naissance à des valeurs d’aire sous la courbe (AUC) de 0,90 et plus pour la prédiction de la neurotoxicité et de la reprotoxicité, respectivement. A generalized linear model (GLM) method was chosen to perform a quantitative structure / activity relationship (QSAR) approach. GLM models were trained separately to discriminate the chemical structures (i) between neurotoxic and non-neurotoxic compounds and (ii) between reprotoxic and non-reprotoxic compounds. This approach resulted in a GLM model with 210 meaningful descriptors within training games. During training, the performance of the QSAR models was measured by Receiver Operator Characteristic (ROC) curves and resulted in area under the curve (AUC) values of 0.90 and above for the prediction of neurotoxicity. and reprotoxicity, respectively.
Pour valider la robustesse des modèles QSAR, ils ont été ensuite utilisés pour prédire (i) les catégories de neurotoxicité des composés du jeu de validation (c’est-à-dire la catégorisation neurotoxiques/non neurotoxiques), (ii) les catégories de reprotoxicité des composés du jeu de validation (c’est-à-dire la catégorisation reprotoxiques/non reprotoxiques). Pendant la validation, la performance des modèles QSAR a été mesurée par des valeurs d’aire sous la courbe (AUC) et a fourni des valeurs significatives de 0,70 et plus pour la prédiction de la neurotoxicité et de la reprotoxicité, respectivement. To validate the robustness of the QSAR models, they were then used to predict (i) the categories of neurotoxicity of the compounds in the validation set (i.e. the neurotoxic / non-neurotoxic categorization), (ii) the categories of reprotoxicity of compounds in the validation set (i.e. reprotoxic / non-reprotoxic categorization). During validation, the performance of the QSAR models was measured by area under the curve (AUC) values and provided significant values of 0.70 and greater for the prediction of neurotoxicity and reprotoxicity, respectively.
Les modèles QSAR basés GLM ont été ensuite utilisés pour étudier les composés polyphosphorés selon l’invention. GLM-based QSAR models were then used to study the polyphosphorus compounds according to the invention.
Synthèse des composés polyphosphorés selon l’invention Synthesis of polyphosphorus compounds according to the invention
Dans un ballon tétracol équipé d’un barreau aimanté, d’un réfrigérant, d’une ampoule de coulée, d’une gaine thermométrique et d’un barboteur d’azote sont introduits 1 équivalent molaire du réactif A (dialcool, diamine, ou aminoalcool) et 3,35 équivalents molaires de triéthylamine. Le milieu réactionnel est dilué avec du toluène, environ 10 volumes par rapport au réactif A. Suivant la nature du réactif A le milieu réactionnel est chauffé entre 25-110°C puis à l’aide de l’ampoule de coulée, 2,2 équivalents molaires de chlorure de phosphate sont introduits goutte à goutte. A la fin de la réaction, le sel de triéthylamine formé est éliminé par filtration puis lavé avec 5 volumes d’acétate d'éthyle. Le filtrat est ensuite lavé deux fois avec une solution de HCl à 0,1 N, deux fois avec une solution de KOH à 0,1 N puis à l’eau jusqu'à pH neutre. La phase organique est ensuite séchée avec MgSQ4, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel ainsi Into a tetracol flask equipped with a magnetic bar, a condenser, a pouring funnel, a thermometric sheath and a nitrogen bubbler are introduced 1 molar equivalent of reagent A (dialcohol, diamine, or aminoalcohol) and 3.35 molar equivalents of triethylamine. The reaction medium is diluted with toluene, approximately 10 volumes relative to reagent A. Depending on the nature of reagent A, the reaction medium is heated between 25-110 ° C then using the dropping funnel, 2.2 molar equivalents of phosphate chloride are introduced dropwise. At the end of the reaction, the triethylamine salt formed is removed by filtration and then washed with 5 volumes of ethyl acetate. The filtrate is then washed twice with 0.1 N HCl solution, twice with 0.1 N KOH solution and then with water until neutral pH. The organic phase is then dried with MgSQ4, filtered and then concentrated under reduced pressure. The reaction crude thus
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP obtenu est purifié soit par chromatographie sur gel de silice, soit par extraction liquide-liquide, soit par précipitation. Les produits ainsi obtenus sont caractérisés par chromatographies GC (chromatographie gazeuse) ou GPC (chromatographie par perméation de gel), par analyses RMN 1H et/ou 31 P. Les rendements obtenus varient entre 15 et 75%. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP obtained is purified either by chromatography on silica gel, or by liquid-liquid extraction, or by precipitation. The products thus obtained are characterized by GC (gas chromatography) or GPC (gel permeation chromatography) chromatography, by 1 H and / or 31 P NMR analyzes. The yields obtained vary between 15 and 75%.
Résultats Results
Les résultats des tests réalisés sont présentés sur les Fig.2. à 9. L’avant dernière colonne correspond à un score de niveau de risque vis-à-vis de la sécurité de ces molécules utilisables dans des huiles telle que des huiles turbine et de leur prétendue toxicité en cabine. Un score de 5 correspond à un risque très élevé en termes de neurotoxicité et/ou reprotoxicité, tandis que des scores de 0 ou 1 correspondent à un niveau de risque très faible ou inexistant. Le niveau de risque est déterminé par la somme des facteurs correspondant à chacun des risques évalués indépendamment basés sur les résultats expérimentaux in vitro d’inhibition (IC50 hAChE et IC50 eqBuChE), de prédiction semi-empirique (modèles QSAR neurotoxicité et QSAR reprotoxicité), et de modélisation moléculaire via les harmoniques sphériques (classement en clusters) et il peut aller de 0 à 5. Une valeur de 0 indique une absence de risque, et une valeur de 5 indique un risque multiple très important. Pour chaque risque, un facteur 0 ou 1 est attribué selon si la valeur est au-dessus ou au-dessous d’un seuil. Les seuils suivants sont appliqués : 15 mg/L pour l’ICso pour hAChE, 15 mg/L pour l’ICso pour eqBuChE, 0,2% pour la neurotoxicité, 3% pour la reprotoxicité. The results of the tests carried out are shown in Fig. 2. to 9. The penultimate column corresponds to a risk level score with respect to the safety of these molecules which can be used in oils such as turbine oils and their alleged toxicity in the cabin. A score of 5 corresponds to a very high risk in terms of neurotoxicity and / or reprotoxicity, while scores of 0 or 1 correspond to a very low or no level of risk. The level of risk is determined by the sum of the factors corresponding to each of the risks assessed independently based on the in vitro experimental results of inhibition (IC 50 hAChE and IC 50 eqBuChE), semi-empirical prediction (QSAR neurotoxicity and QSAR reprotoxicity models ), and molecular modeling via spherical harmonics (cluster classification) and it can range from 0 to 5. A value of 0 indicates no risk, and a value of 5 indicates a very high multiple risk. For each risk, a factor of 0 or 1 is assigned depending on whether the value is above or below a threshold. The following thresholds are applied: 15 mg / L for ICso for hAChE, 15 mg / L for ICso for eqBuChE, 0.2% for neurotoxicity, 3% for reprotoxicity.
Les composés sont numérotés comme suit : The compounds are numbered as follows:
Exemples comparatifs : Comparative examples:
Composé A : 2-éthylhexyldiphénylphosphate (CAS 1241-94-7)Compound A: 2-ethylhexyldiphenylphosphate (CAS 1241-94-7)
(https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.013.625) (https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.013.625)
Composé B : Tri(o/ ho-crésyl)phosphate ToCP Composé C : Tri(méfa-crésyl)phosphate Composé D : Tri(para-crésyl)phosphate Compound B: Tri (o / ho-cresyl) phosphate ToCP Compound C: Tri (mefa-cresyl) phosphate Compound D: Tri (para-cresyl) phosphate
Composé P : Tricrésylphosphate (CAS 1330-78-5) correspond au produit commercial Durad 125 (https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.239.100) Compound P: Tricresylphosphate (CAS 1330-78-5) corresponds to the commercial product Durad 125 (https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.239.100)
Composé E : Trixylylphosphate (CAS 25155-23-1) (https://echa.europa.eu/fr/registration-
Figure imgf000028_0001
Compound E: Trixylylphosphate (CAS 25155-23-1) (https://echa.europa.eu/fr/registration-
Figure imgf000028_0001
Composé F : Tri(2,6-difluorophényl)phosphate Composé G : Tri(4-isopropylbenzoate)phosphate Composé H: di (p-tertbutylphényl)phénylphosphate Compound F: Tri (2,6-difluorophenyl) phosphate Compound G: Tri (4-isopropylbenzoate) phosphate Compound H: di (p-tertbutylphenyl) phenylphosphate
Composé 11 : tri phényl phosphate (CAS 204-112-2) (https://echa.europa.eu/fr/substance- information/-/substanceinfo/100.003.739) Compound 11: tri-phenyl phosphate (CAS 204-112-2) (https://echa.europa.eu/fr/substance- information / - / substanceinfo / 100.003.739)
Composé I2: Tri(p-tert-butylphényl)phosphate Compound I2: Tri (p-tert-butylphenyl) phosphate
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Composé 13 : Tert-butylphényl diphényle phosphate (CAS 700-990-0) correspond au produit commercial Durad 150B, (https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP Compound 13: Tert-butylphenyl diphenyl phosphate (CAS 700-990-0) corresponds to the commercial product Durad 150B, (https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-
/substanceinfo/100.235.046 Composé J: Crésyl phosphate de saligénine Composé K: Diphénylphosphoroamidate /substanceinfo/100.235.046 Compound J: Cresyl saligenin phosphate Compound K: Diphenylphosphoroamidate
Composé L : Tris(2-éthylhexyl)phosphate (CAS 78-42-2) (https://echa.europa.eu/fr/substance- information/-/substanceinfo/100.001.015) Compound L: Tris (2-ethylhexyl) phosphate (CAS 78-42-2) (https://echa.europa.eu/en/substance- information / - / substanceinfo / 100.001.015)
Composé M: tri(n-butylphosphate) (CAS 126-73-8) https://echa.europa.eu/fr/registration- dossier/-/registered-dossier/13548 Composé N: tris(chloroéthyl)phosphate (CAS 115-96-8) https://echa.europa.eu/fr/substance- information/-/substanceinfo/100.003.744 Compound M: tri (n-butylphosphate) (CAS 126-73-8) https://echa.europa.eu/en/registration- dossier / - / registered-dossier / 13548 Compound N: tris (chloroethyl) phosphate (CAS 115-96-8) https://echa.europa.eu/en/substance- information / - / substanceinfo / 100.003.744
Composé Q: Tri(isobutyl)phosphate (CAS 126-71-6) (https://echa.europa.eu/fr/substance- information/-/substanceinfo/100.004.363 Compound Q: Tri (isobutyl) phosphate (CAS 126-71-6) (https://echa.europa.eu/en/substance- information / - / substanceinfo / 100.004.363
Composé R : Dibutyl [[bis[(2-ethylhexyl)oxy]phosphinothioyl]thio]succinate (CAS 68413-48-9) (https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.063.817) Compound R: Dibutyl [[bis [(2-ethylhexyl) oxy] phosphinothioyl] thio] succinate (CAS 68413-48-9) (https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.063 .817)
Composé S : bis(diphénylphosphate) de 2,6-pyridinediol Composé T : le bis(diphénylphosphate) de néopentylglycol Composé U : bis(diphénylphosphate) de 1,6-n-hexanediol Composé V : bis(diphénylphosphate) de 1,4-n-butanediol Composé W : tétrakis(2-chloréthyl)dichloroisopentyldiphosphate (CAS 38051-10-4) https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.048.856 (composé V6 de la publication de Ike van der Veen) Compound S: 2,6-pyridinediol bis (diphenylphosphate) Compound T: neopentylglycol bis (diphenylphosphate) Compound U: 1,6-n-hexanediol bis (diphenylphosphate) Compound V: 1,4- bis (diphenylphosphate) n-butanediol Compound W: tetrakis (2-chlorethyl) dichloroisopentyldiphosphate (CAS 38051-10-4) https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.048.856 (compound V6 of the publication by Ike van der Veen)
Composés selon l’invention : Compounds according to the invention:
Composé 1 : bis(diphénylphosphate) d’hydroquinone HDP Composé 2: bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxybiphényle BDP et ses oligomères https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.225.031 Composé 3: bis(diphénylphosphate) de 4,4’dihydroxydiphénylthioéther Composé 4: bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxydiphényléther Composé 5: tris(bis(diphénylphosphate)) de 1,3,5-phloroglucinol Composé 6: bis(diphénylphosphate) de 2-butyl 2-éthyl 1,3-propanediol Composé 7: tris(diphénylphosphate) de triméthylolpropane Composé 8 : tétrakis(2,6-diméthylphényl)-m-phénylène biphosphate https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.103.102 Composé 9 : tétrakis(2,6-diméthylphényl)-p-phénylène biphosphate Composé 10 : bis(diphénylphosphate) de 1, 12-n-dodécanediol Compound 1: hydroquinone bis (diphenylphosphate) HDP Compound 2: 4,4'-dihydroxybiphenyl bis (diphenylphosphate) BDP and its oligomers https://echa.europa.eu/fr/substance-information/-/substanceinfo/100.225 .031 Compound 3: 4,4'dihydroxydiphenylthioether bis (diphenylphosphate) Compound 4: 4,4'-dihydroxydiphenylether bis (diphenylphosphate) Compound 5: 1,3,5-phloroglucinol bis (diphenylphosphate)) Compound 6: 2-butyl 2-ethyl 1,3-propanediol bis (diphenylphosphate) Compound 7: trimethylolpropane tris (diphenylphosphate) Compound 8: tetrakis (2,6-dimethylphenyl) -m-phenylene biphosphate https://echa.europa.eu /en/substance-information/-/substanceinfo/100.103.102 Compound 9: tetrakis (2,6-dimethylphenyl) -p-phenylene biphosphate Compound 10: bis (diphenylphosphate) of 1, 12-n-dodecanediol
Les composés de type triarylphosphates (famille du TCP) appartiennent intégralement au cluster 1 présentant un niveau de risque variant de 2 à 5 avec une moyenne de 3,6 sur les 8 molécules présentant des caractéristiques complètes. The compounds of the triarylphosphates type (TCP family) entirely belong to cluster 1 presenting a level of risk varying from 2 to 5 with an average of 3.6 out of the 8 molecules presenting complete characteristics.
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP Au contraire, les composés 1 à 10 qui répondent à la formule (I) selon l’invention présentent des valeurs d’ICso élevées pour hAChE et eqBuChE, appartiennent à un cluster de molécules non toxiques (Cluster 3), présentent un faible niveau de neurotoxicité et de reprotoxicité, et donc un niveau de risque égal à 0. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP On the contrary, compounds 1 to 10 which correspond to formula (I) according to the invention exhibit high ICso values for hAChE and eqBuChE, belong to a cluster of non-toxic molecules (Cluster 3), exhibit a low level of neurotoxicity and reprotoxicity, and therefore a risk level equal to 0.
Sans vouloir être liés par une quelconque théorie, il semble que la structure des composés de formule (I) leur permet d’atteindre une structure tridimensionnelle particulière, différente de celle des composés toxiques tels que le TCP, qui leur confère un caractère non toxique. Without wishing to be bound by any theory, it seems that the structure of the compounds of formula (I) allows them to achieve a particular three-dimensional structure, different from that of toxic compounds such as TCP, which gives them a non-toxic character.
Les composés du cluster 1 se présentent, selon l’approche de modélisation 3D des harmoniques sphériques, sous la forme d’une « hélice tripale » sur la base de deux plans perpendiculaires au niveau du centre ou du cœur de la molécule alors que les composés du cluster 3 présentent une forme plutôt déployée et aplanie s’apparentant à une forme papillon. Les molécules issues du travail de modélisation par les harmoniques sphériques sont représentées sur la figure 1. Ces composés sont donc des alternatives non neurotoxiques et non reprotoxiques au tricrésyl phosphate et ses analogues tri-arylphosphates. The compounds of cluster 1 appear, according to the 3D modeling approach of spherical harmonics, in the form of a "three-bladed helix" on the basis of two perpendicular planes at the level of the center or the heart of the molecule while the compounds of cluster 3 have a rather deployed and flattened shape resembling a butterfly shape. The molecules resulting from the modeling work by spherical harmonics are represented in FIG. 1. These compounds are therefore non-neurotoxic and non-reprotoxic alternatives to tricresyl phosphate and its tri-arylphosphates analogues.
Comparativement, le composé I2, décrit dans la demande de brevet W02010/149690, présente une inhibition réduite sur la butyrylcholinestérase, mais se révèle actif vis-à-vis de l’acétylcholinestérase. La modélisation classe ce dernier comme faisant partie du cluster 1 , ce qui confirme le résultat expérimental sur l’acétylcholinestérase. Comparatively, compound I2, described in patent application WO2010 / 149690, exhibits reduced inhibition on butyrylcholinesterase, but is found to be active with respect to acetylcholinesterase. Modeling classifies the latter as part of cluster 1, which confirms the experimental result on acetylcholinesterase.
Ainsi, ces essais in vitro et de modélisation (3D des harmoniques sphériques ou QSAR) montrent que la Demanderesse a sélectionné, de façon non-arbitraire, parmi tous les composés existants à base de phosphore et présentant généralement une action anti-usure dans une huile, un sous-ensemble restreint de composés de formule générale (I). Ce sous-ensemble présente en outre un effet technique différent des autres composés à base de phosphore. En effet, ce sous-ensemble de composé polyphosphoré de formule (I) est au moins non neurotoxique et est apte à et/ou configurer pour réduire et/ou prévenir de la neurotoxicité d’une huile en particulier d’une huile de turbine destinée à l’aviation. De plus, ce sous-ensemble est apte à/ configurer pour la prophylaxie du syndrome aérotoxique en particulier en cas d’évènement de fumée. Ce sous- ensemble, de par ses caractéristiques, permet de former une huile pour turbine, par exemple pour l’aviation qui est apte à et/ou configurée pour permettre d’augmenter le niveau de sécurité dans l’aviation et dans d’autres applications aérodérivées. Thus, these in vitro and modeling tests (3D spherical harmonics or QSAR) show that the Applicant has selected, in a non-arbitrary manner, among all the existing compounds based on phosphorus and generally exhibiting an anti-wear action in an oil. , a restricted subset of compounds of general formula (I). This subset also has a technical effect different from other phosphorus-based compounds. In fact, this subset of polyphosphorus compound of formula (I) is at least non-neurotoxic and is able to and / or configure to reduce and / or prevent the neurotoxicity of an oil, in particular of a turbine oil intended for to aviation. In addition, this sub-assembly is suitable for / configured for the prophylaxis of aerotoxic syndrome in particular in the event of a smoke event. This sub-assembly, by virtue of its characteristics, makes it possible to form a turbine oil, for example for aviation, which is suitable for and / or configured to make it possible to increase the level of safety in aviation and in other aero-derivative applications.
En outre, aucun indice dans l’état de la technique pouvait permettre un homme du métier à choisir spécifiquement ce sous-ensemble de composés de formule générale (I) afin de réduire/prévenir la neurotoxicité d’une huile de turbine ou pour la prophylaxie du syndrome aérotoxique. In addition, no index in the state of the art could allow a person skilled in the art to specifically choose this subset of compounds of general formula (I) in order to reduce / prevent the neurotoxicity of a turbine oil or for prophylaxis. aerotoxic syndrome.
En effet, d’une part, les autres composés polyphosphorés et notamment les autres composés polyphosphorés utilisés en tant qu’ agent anti-usure dans une huile et connus de l’art antérieur ne présentent cet effet technique nouveau (i.e. : réduire et/ou prévenir la neurotoxicité d’une huile ou pour la prophylaxie du syndrome aérotoxique). Au contraire, les autres composés In fact, on the one hand, the other polyphosphorus compounds and in particular the other polyphosphorus compounds used as anti-wear agent in an oil and known from the prior art do not exhibit this new technical effect (ie: reduce and / or prevent neurotoxicity of an oil or for the prophylaxis of aerotoxic syndrome). On the contrary, the other compounds
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP anti-usures et autres composés organophosphorés connus et utilisés dans le domaine des lubrifiants et huiles aéronautiquesT sont neurotoxiques (tels que les composés E, P, 11-3, L, R et M, ce dernier étant utilisé dans les fluides hydrauliques de l’aviation). RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP anti-wear and other organophosphorus compounds known and used in the field of lubricants and aircraft oils T are neurotoxic (such as compounds E, P, 11-3, L, R and M, the latter being used in hydraulic fluids of the 'aviation).
D’autre part, avant les essais réalisés par la Demanderesse, la plupart des autres composés phosphorés commerciaux et enregistrés, notamment connus en tant qu’agent anti usure, comme par exemple les composés A, P, 11 , 13, Q et R sont reconnus notamment par le site officiel de l’ECHA (Agence Européenne des produits chimiques, de l’anglais « European Chemical Agency ») comme ne présentant pas de danger grave de toxicité aiguë ou grave (caractère CMR). L’agence ECHA est une autorité compétente pour statuer sur la toxicité des produits chimiques enregistrés pour le marché européen. Elle publie des données scientifiques publiques et reconnues. Le composé 13 est notamment utilisé dans le domaine des lubrifiants en remplacement du TCP ou de ses analogues. Or, les essais de la Demanderesse via les essais in vitro IC50 et les essais de modélisation 3D ou QSAR montrent, au contraire, que ces composés sont fortement neurotoxiques. Par exemple, d’après le site de l’ECHA, le composé 13 ne présenterait pas de signes de toxicité vis-à-vis de la santé humaine. Or, le tableau de la fig.5 montre que ce composé 13 est un mélange de composés neurotoxiques appartenant au cluster 1 incluant le triphénylphosphate et le tri(p-tertbutylphényle)phosphate. Il en est de même pour le composé A, qui d’après le site de l’ECHA ne présenterait pas de signe de neurotoxicité, et présente pourtant un niveau de risque 4. Un homme du métier n’aurait donc pas été incité ou encouragé à sélectionner le sous-ensemble formé par les composés de formule générale (I) (notamment à partir des données de toxicité génériques connus et publiques) afin de réduire et/ou prévenir la neurotoxicité d’une huile ou pour la prophylaxie du syndrome aérotoxique. On the other hand, before the tests carried out by the Applicant, most of the other commercial and registered phosphorus compounds, in particular known as antiwear agent, such as for example the compounds A, P, 11, 13, Q and R are recognized in particular by the official site of the ECHA (European Chemicals Agency) as not presenting a serious danger of acute or serious toxicity (CMR character). The ECHA agency is the competent authority to rule on the toxicity of chemicals registered for the European market. It publishes public and recognized scientific data. Compound 13 is used in particular in the field of lubricants as a replacement for TCP or its analogues. However, the tests of the Applicant via the in vitro tests IC 50 and the 3D or QSAR modeling tests show, on the contrary, that these compounds are highly neurotoxic. For example, according to the ECHA website, compound 13 does not show signs of toxicity to human health. However, the table in FIG. 5 shows that this compound 13 is a mixture of neurotoxic compounds belonging to cluster 1 including triphenylphosphate and tri (p-tertbutylphenyl) phosphate. The same is true for compound A, which according to the ECHA website does not show any sign of neurotoxicity, and yet presents a risk level 4. A person skilled in the art would therefore not have been encouraged or encouraged. in selecting the subset formed by the compounds of general formula (I) (in particular from known and public generic toxicity data) in order to reduce and / or prevent the neurotoxicity of an oil or for the prophylaxis of aerotoxic syndrome.
Les valeurs d’inhibitions IC50 sur les cholinestérases hAChE et eqBuChE ont également été testées pour d’autres composés comparatifs et des composés selon l’invention. Cette étude complémentaire confirme le très haut niveau de sécurité des composés de formule (I). Le tableau 1 ci-dessous présente les résultats expérimentaux obtenus. The IC 50 inhibition values on the hAChE and eqBuChE cholinesterases were also tested for other comparative compounds and compounds according to the invention. This additional study confirms the very high level of safety of the compounds of formula (I). Table 1 below shows the experimental results obtained.
Tableau 1]
Figure imgf000031_0001
Table 1]
Figure imgf000031_0001
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP
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RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP
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RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP
Figure imgf000034_0001
Sur une nouvelle série de 16 composés possédant au moins 2 fonctions phosphates, une grande majorité d’entre eux (13/16 soit plus de 80%) présentent des niveaux d’inhibition faible IC50 >15 mg/L vis à vis des deux cholinestérases. De façon inexpliquée/surprenante, les composés possédant des groupes ou atomes qualifiés d’électro-attracteurs par effet inductif ou mesomère comme le chlore, les carbonyles ou les azotes internes aux cycles aromatiques montrent des niveaux de sécurité moins pertinents. Il semblerait aussi que l’espacement des fonctions phosphates importent sur les résultats d’inhibition, les fonctions positionnées en méta (ou 1,3-) sur cycle aromatique semblent conduire à une géométrie plus défavorable que celles positionnées en para (ou 1,4) ou plus éloignés (cas du dérivé 2,7-naphtalène). On a new series of 16 compounds possessing at least 2 phosphate functions, a large majority of them (13/16 or more than 80%) exhibit low levels of inhibition IC50> 15 mg / L with respect to the two cholinesterases . Unexplained / surprisingly, the compounds possessing groups or atoms qualified as electro-withdrawors by inductive or mesomeric effect such as chlorine, carbonyls or nitrogen internal to aromatic rings show less relevant levels of safety. It would also seem that the spacing of the phosphate functions is important for the inhibition results, the functions positioned in meta (or 1,3-) on the aromatic ring seem to lead to a more unfavorable geometry than those positioned in para (or 1,4 ) or more distant (case of the 2,7-naphthalene derivative).
Exemple 2 : Performances anti-usure des composés polyphosphorés utilisés selon l’invention Example 2: Anti-wear performance of polyphosphorus compounds used according to the invention
La performance anti-usure des huiles pour turbines utilisées selon l’invention a été mesurée en utilisant le test d’usure à 4 billes selon la norme ASTM D4172. Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous. The anti-wear performance of the turbine oils used according to the invention was measured using the 4-ball wear test according to ASTM D4172. The results obtained are presented in Table 2 below.
[Tableau 2]
Figure imgf000034_0002
[Table 2]
Figure imgf000034_0002
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP
Figure imgf000035_0001
RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP
Figure imgf000035_0001
Les résultats confirment que les composés polyphosphorés utilisés selon l’invention dans des huiles possèdent des propriétés anti-usure intéressantes et potentiellement analogues à celles du TCP, donc qu’ils sont compatibles avec une utilisation efficace dans des huiles, notamment des huiles pour turbines d’avions ou aérodérivées. The results confirm that the polyphosphorus compounds used according to the invention in oils have interesting anti-wear properties and potentially similar to those of TCP, therefore that they are compatible with effective use in oils, in particular oils for turbines. airplanes or aerodérivées.
Bien entendu, diverses autres modifications peuvent être apportées à l’invention dans le cadre des revendications annexées. Of course, various other modifications can be made to the invention within the scope of the appended claims.
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP

Claims

Revendications Claims
1. Utilisation d’au moins un additif anti-usure dans une huile, ledit au moins additif anti usure comprenant au moins un composé polyphosphoré de formule (I)
Figure imgf000036_0002
dans laquelle chacun de R1, R2, R3 et R4 est indépendamment choisi parmi : un groupe alkyle, un groupe O-alkyle, un groupe aryle, un groupe ou O-aryle 1. Use of at least one antiwear additive in an oil, said at least antiwear additive comprising at least one polyphosphorus compound of formula (I)
Figure imgf000036_0002
wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group
A est un groupe divalent choisi parmi un groupe alkylène linéaire comprenant de 7 à 36 atomes de carbone ou ramifié comprenant de 6 à 36 atomes de carbone, un groupe arylène monocyclique, polycyclique ou polyaromatique ou un groupe aralkylène, chacun de Xi et X2 est indépendamment une liaison simple, un atome d’oxygène ou un atome d’azote, et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, pour réduire et/ou prévenir la neurotoxicité de ladite huile. A is a divalent group selected from a linear alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocyclic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X 2 is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5, to reduce and / or prevent the neurotoxicity of said oil.
2. Utilisation d’au moins un additif dans une huile, ledit au moins additif anti-usure comprenant au moins un composé polyphosphoré de formule (I)
Figure imgf000036_0001
dans laquelle chacun de R1, R2, R3 et R4 est indépendamment choisi parmi : un groupe alkyle, un groupe O-alkyle, un groupe aryle, un groupe ou O-aryle, 2. Use of at least one additive in an oil, said at least anti-wear additive comprising at least one polyphosphorus compound of formula (I)
Figure imgf000036_0001
wherein each of R1, R2, R3 and R4 is independently selected from: an alkyl group, an O-alkyl group, an aryl group, an or O-aryl group,
A est un groupe divalent choisi parmi un groupe alkylène linéaire comprenant de 7 à 36 atomes de carbone ou ramifié comprenant de 6 à 36 atomes de carbone, un groupe arylène monocyclique, polycyclique ou polyaromatique ou un groupe aralkylène, chacun de Xi et X2 est indépendamment une liaison simple, un atome d’oxygène ou un atome d’azote, et n est un nombre entier compris entre 1 et 5, pour la prophylaxie du syndrome aérotoxique, notamment en cas d’évènement de fumée. A is a divalent group selected from a linear alkylene group comprising from 7 to 36 carbon atoms or branched comprising from 6 to 36 carbon atoms, a monocyclic, polycyclic or polyaromatic arylene group or an aralkylene group, each of Xi and X 2 is independently a single bond, an oxygen atom or a nitrogen atom, and n is an integer between 1 and 5, for the prophylaxis of aerotoxic syndrome, in particular in the event of a smoke event.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle l’huile ou l’agent anti-usure ne comprend pas de tricrésylphosphate ou ne comprend pas d’autre additif anti-usure que le ou les additifs composés polyphosphorés de formule (I). 3. Use according to claim 1 or 2, in which the oil or the antiwear agent does not comprise tricresylphosphate or does not comprise any antiwear additive other than the polyphosphorus compound additive (s) of formula (I). .
4. Utilisation selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle lorsque A est un groupe arylène monocyclique, Xi et X2 sont diamétralement opposés, de préférence en position 4. Use according to one of the preceding claims, wherein when A is a monocyclic arylene group, Xi and X 2 are diametrically opposed, preferably in position.
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP 1 ,4 lorsque le groupe arylène monocyclique comprend 6 atomes de carbone, de préférence, lorsque A est un phénylène, X1 etX2 ne sont pas en position ortho ou méta à moins qu’au moins un et de préférence tous les groupes parmi R1, R2, R3 et R3 soient des groupes O-phényl substitués par deux groupes méthyles, en particulier en position 2,6 ou que le groupe phénylène soit substitué par un groupe diphénylphosphate. RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP 1, 4 when the monocyclic arylene group comprises 6 carbon atoms, preferably when A is phenylene, X1 andX2 are not in the ortho or meta position unless at least one and preferably all of the groups among R1, R2 , R3 and R3 are O-phenyl groups substituted by two methyl groups, in particular in position 2,6 or that the phenylene group is substituted by a diphenylphosphate group.
5. Utilisation selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle lorsque A est un groupe arylène polycyclique ou un groupe arylène polyaromatique, Xi etX2 sont diamétralement opposés, de préférence lorsque A est un groupe naphtalène, Xi et X2 sont diamétralement opposés, typiquement lorsque A est un naphtalène, X1 et X2 ne sont pas en position ortho ou meta. 5. Use according to one of the preceding claims, wherein when A is a polycyclic arylene group or a polyaromatic arylene group, Xi and X2 are diametrically opposed, preferably when A is a naphthalene group, Xi and X2 are diametrically opposed, typically when A is naphthalene, X1 and X2 are not in ortho or meta position.
6. Utilisation selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle l’huile est choisie dans le groupe constitué par les huiles pour turbines d’avions ou aérodérivées, les huiles de transmission pour hélicoptère et les fluides pour armes. 6. Use according to one of the preceding claims, in which the oil is chosen from the group consisting of oils for aircraft or aerodera- tive turbines, transmission oils for helicopters and fluids for weapons.
7. Utilisation selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont des groupes O-phényles ou des groupes O-diméthylphényles, tels que 0-2,6- diméthylphényles. 7. Use according to one of the preceding claims, wherein R1, R2, R3 and R4 are O-phenyl groups or O-dimethylphenyl groups, such as 0-2,6-dimethylphenyl.
8. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle A est choisi dans le groupe constitué par un groupe 1,4-phényle, un groupe 4,4’-biphényle, un groupe 4,4’- diphénylthioéther, un groupe 4,4’-diphényléther, un groupe 1,3-(5 O- [(diphényl)phosphate)]phényle, un groupe 1,3-(2-éthyl 2-butyl)propyle, un groupe 1,3-(2-éthyl 2- [méthyl 0-diphénylphosphate])propyle, un groupe 4,4’-[diphényl(diméthyl)méthylidène], un groupe 2,2’-benzophénone, un groupe 2,7-naphtalène, un groupe 1 ,2-éthyle, un groupe 4,4’- [diphénylphényléthylidène], un groupe 4,4’-diphénylsulfone, un groupe 4,4’- diphénylhexafluoropropane, un groupe 1,4-[(2-phényl)phényle], un groupe 1 ,4-[(2,5- ditertbutyl)phényle], le groupe 1,4-[(2-chloro)phényle], un groupe 4,4’-benzophénone, un groupe 1-hydroxy 3-thiophényle, un groupe 1,6-hexyle, un groupe 1,4-naphtalène, un groupe 2,6- anthracène, un groupe 9,10-anthracène, un groupe 1,10-décyle, un groupe 1, 12-n-dodécyle, un groupe 2,5-diméthyl 2,5-hexyle, un groupe 1 ,12-dodécyle et un groupe 1,3-naphtalène. 8. Use according to any one of claims 1 to 7, wherein A is selected from the group consisting of a 1,4-phenyl group, a 4,4'-biphenyl group, a 4,4'-diphenylthioether group, a 4,4'-diphenyl ether group, a 1,3- (5 O- [(diphenyl) phosphate)] phenyl group, a 1,3- (2-ethyl 2-butyl) propyl group, a 1,3- group (2-ethyl 2- [methyl 0-diphenylphosphate]) propyl, a 4,4 '- [diphenyl (dimethyl) methylidene] group, a 2,2'-benzophenone group, a 2,7-naphthalene group, a group 1 , 2-ethyl, a 4,4'- [diphenylphenylethylidene] group, a 4,4'-diphenylsulfone group, a 4,4'-diphenylhexafluoropropane group, a 1,4 - [(2-phenyl) phenyl] group, a group 1, 4 - [(2,5- ditertbutyl) phenyl], group 1,4 - [(2-chloro) phenyl], a 4,4'-benzophenone group, a 1-hydroxy 3-thiophenyl group, a 1,6-hexyl group, 1,4-naphthalene group, 2,6-anthracene group, 9,10-anthracene group, 1,10-decyl group, 1,12-n-dodecyl group, 2,5-dimethyl 2,5-hexyl group, a 1,12-dodecyl group and a 1,3-naphthalene group.
9. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle A est un groupe alkylène éventuellement substitué, un groupe arylène monocyclique substitué ou un groupe arylène polycyclique dans lequel au moins deux cycles sont reliés par au moins une liaison covalente entre deux atomes distincts appartenant chacun à un des cycles, la liaison covalente entre les deux cycles étant interrompue par au moins un hétéroatome ou groupe hétéroatomique. 9. Use according to any one of claims 1 to 7, wherein A is an optionally substituted alkylene group, a substituted monocyclic arylene group or a polycyclic arylene group in which at least two rings are linked by at least one covalent bond between two. distinct atoms each belonging to one of the rings, the covalent bond between the two rings being interrupted by at least one heteroatom or heteroatomic group.
10. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 8 et 9 (partiellement), dans laquelle le composé polyphosphoré est choisi dans le groupe constitué par : 10. Use according to any one of claims 1 to 8 and 9 (partially), wherein the polyphosphorus compound is selected from the group consisting of:
- le bis(diphénylphosphate) d’hydroquinone HDP, - hydroquinone bis (diphenylphosphate) HDP,
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxybiphényle et ses oligomères, - 4,4'-dihydroxybiphenyl bis (diphenylphosphate) and its oligomers,
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP - le bis(diphénylphosphate) de 4,4’dihydroxydiphénylthioéther , RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP - bis (diphenylphosphate) of 4,4'dihydroxydiphénylthioéther,
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxydiphényléther, - 4,4'-dihydroxydiphenyl ether bis (diphenylphosphate),
- le tris((diphénylphosphate)) de 1 ,3,5-phloroglucinol, - tris ((diphenylphosphate)) of 1, 3,5-phloroglucinol,
- le bis(diphénylphosphate) de 2-butyl 2-éthyl 1,3-propanediol, - bis (diphenylphosphate) of 2-butyl 2-ethyl 1,3-propanediol,
- le tris(diphénylphosphate) de triméthylolpropane, - trimethylolpropane tris (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxydiphénylphényléthylidène,- 4,4'-dihydroxydiphenylphenylethylidene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) 4,4’-dihydroxydiphénylsulfone, - bis (diphenylphosphate) 4,4'-dihydroxydiphenylsulfone,
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxybenzophénone, - 4,4'-dihydroxybenzophenone bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2,2’-dihydroxybenzophénone, - 2,2'-dihydroxybenzophenone bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-dihydroxydiphénylhexafluoropropane,- 4,4'-dihydroxydiphenylhexafluoropropane bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,4-dihydroxynaphtalène, - 1,4-dihydroxynaphthalene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,3-dihydroxynaphtalène, - 1,3-dihydroxynaphthalene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2,7-dihydroxynaphtalène, - 2,7-dihydroxynaphthalene bis (diphenylphosphate),
- le diphénylphosphate, diphénylphosphoroamidate d’éthanolamine,- diphenylphosphate, ethanolamine diphenylphosphoroamidate,
- le bis(diphénylphosphoroamidate) de 4,4’-diaminodiphényléther,- 4,4'-diaminodiphenyl ether bis (diphenylphosphoroamidate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2,6-dihydroxyanthracène, - 2,6-dihydroxyanthracene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 9,10-dihydroxyanthracène, - 9,10-dihydroxyanthracene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,4-dihydroxy[(2-phényl)phényle],- 1,4-dihydroxy [(2-phenyl) phenyl] bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,4-dihydroxy[(2,5-ditertbutyl)phényle],- 1,4-dihydroxy [(2,5-ditertbutyl) phenyl] bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate)de 1,4-dihydroxy[(2-chloro)phényle], - 1,4-dihydroxy [(2-chloro) phenyl] bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,3-dihydroxythiophène, - 1,3-dihydroxythiophene bis (diphenylphosphate),
- le bis((diphénylphosphate) de 1,6-hexanediol, - 1,6-hexanediol bis ((diphenylphosphate),
- le bis(diphénylposphate) de 1,10-décanediol, - 1,10-decanediol bis (diphenylposphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2,5-diméthyl 2,5-hexanediol, - 2,5-dimethyl 2,5-hexanediol bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1 ,12-n-dodecanediol ; - 1, 12-n-dodecanediol bis (diphenylphosphate);
- le tétrakis(2,6-diméthylphényl)-m-phénylène biphosphate, - tetrakis (2,6-dimethylphenyl) -m-phenylene biphosphate,
- le tétrakis(2,6-diméthylphényl)-p-phénylène biphosphate, - tetrakis (2,6-dimethylphenyl) -p-phenylene biphosphate,
- le bis(diphénylphosphate) de phénylhydroquinone, dit DPP, - phenylhydroquinone bis (diphenylphosphate), called DPP,
- le bis(diphénylphosphate) de tert-butyl hydroquinone, - tert-butyl hydroquinone bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2, 5-di-tert-butyl hydroquinone, - bis (diphenylphosphate) of 2, 5-di-tert-butyl hydroquinone,
- le bis(diphénylphosphate) de 1,4-dihydroxynaphalène, - 1,4-dihydroxynaphalene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 2,7-dihydroxynaphtalène, - 2,7-dihydroxynaphthalene bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 4, 4’-dihydoxybenzophenone, - 4, 4'-dihydoxybenzophenone bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de bis(4-hydroxyphenyl)sulfone, - bis (diphenylphosphate) bis (4-hydroxyphenyl) sulfone,
- le bis(diphénylphosphate) de 4, 4’-(hexafluoroisopropylidène), - 4, 4 ′ bis (diphenylphosphate) (hexafluoroisopropylidene),
- le bis(diphénylphosphate) de 4,4’-(a-méthylbenzylidene)bisphenol,- 4,4 '- (a-methylbenzylidene) bisphenol bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 1,1-bis-(4-hydroxyphényl)cyclohexane),- 1,1-bis- (4-hydroxyphenyl) cyclohexane bis (diphenylphosphate),
- le bis(diphénylphosphate) de 9,9-bis(4-hydroxyphényl)fluorène, - 9,9-bis (4-hydroxyphenyl) fluorene bis (diphenylphosphate),
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP - le tris(diphénylphosphate) de 1,1,1 -Tris(4-hydroxyphényl)éthane, et RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP - tris (diphenylphosphate) of 1,1,1 -Tris (4-hydroxyphenyl) ethane, and
- l’un quelconque de leurs mélanges.. - any of their mixtures.
11. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, dans laquelle l’huile comprend en outre une base ester et au moins un antioxydant aminé. 11. Use according to any one of claims 1 to 10, wherein the oil further comprises an ester base and at least one amino antioxidant.
12. Utilisation selon l’une quelconque des revendications 1 à 11 , dans laquelle le au moins un composé polyphosphoré est compris dans l’huile en une quantité de 0,1 à 10% en poids, de préférence 0,5 à 5% en poids, par rapport au poids total de l’huile. 12. Use according to any one of claims 1 to 11, wherein the at least one polyphosphorus compound is included in the oil in an amount of 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 5% by weight. weight, relative to the total weight of the oil.
13. Utilisation selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle la concentration inhibitrice à 50% dudit au moins composé de formule (I) sur l’activité biologique d’une enzyme acétylcholinestérase (AChE), nommée ICsohAChE est supérieure ou égale à 15 mg/L et l’activité sur une enzyme butyrylcholinestérase, nommée IC50 eqBuChE est supérieure ou égale à 50 mg/L, de préférence égale ou supérieure à 55 mg/L, en particulier égale ou supérieure à 60 mg/L et typiquement égale ou supérieure à 70 mg/L. 13. Use according to one of the preceding claims, in which the 50% inhibitory concentration of said at least compound of formula (I) on the biological activity of an acetylcholinesterase (AChE) enzyme, called ICsohAChE is greater than or equal to 15 mg / L and the activity on a butyrylcholinesterase enzyme, called IC 50 eqBuChE is greater than or equal to 50 mg / L, preferably equal to or greater than 55 mg / L, in particular equal to or greater than 60 mg / L and typically equal or greater than 70 mg / L.
14. Utilisation selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle le ou les composés de formule (I) appartiennent au Cluster 3 déterminé selon la modélisation moléculaire par harmoniques sphériques telle que décrite dans la publication « Benchmarking of HPCC: A novel 3D molecular représentation combining shape and pharmacophoric descriptors for efficient molecular similarity assessments », Karaboga et al. 2013 Journal of Molecular Graphics and Modelling 41 ; 20-30. 14. Use according to one of the preceding claims, in which the compound (s) of formula (I) belong to Cluster 3 determined according to molecular modeling by spherical harmonics as described in the publication “Benchmarking of HPCC: A novel 3D molecular representation. combining shape and pharmacophoric descriptors for efficient molecular similarity assessments ”, Karaboga et al. 2013 Journal of Molecular Graphics and Modeling 41; 20-30.
15. Utilisation selon l’une des revendications précédentes, dans laquelle le ou les composés de formule (I) présentent une valeur en pourcentage (%) par modélisation QSAR15. Use according to one of the preceding claims, in which the compound (s) of formula (I) have a percentage value (%) by QSAR modeling
- inférieure ou égale à 0,70%, de préférence inférieure ou égale à 0,50% et typiquement inférieure ou égale à 0,15% pour la mesure de la neurotoxicité, dit QSAR neurotoxique, et - less than or equal to 0.70%, preferably less than or equal to 0.50% and typically less than or equal to 0.15% for the measurement of neurotoxicity, called neurotoxic QSAR, and
- inférieure ou égale à 1 ,5%, de préférence inférieure ou égale à 1 ,15% et typiquement inférieure ou égale à 0,55% pour la mesure sur la reprotoxicité, dit QSAR reprotoxique. - less than or equal to 1.5%, preferably less than or equal to 1.15% and typically less than or equal to 0.55% for the measurement of reprotoxicity, called reprotoxic QSAR.
FEUILLE RECTIFIÉE (RÈGLE 91) ISA/EP RECTIFIED SHEET (RULE 91) ISA / EP
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