WO2021224334A1 - Combination containing two nicotine-containing drugs for the treatment of covid-19 - Google Patents

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WO2021224334A1
WO2021224334A1 PCT/EP2021/061876 EP2021061876W WO2021224334A1 WO 2021224334 A1 WO2021224334 A1 WO 2021224334A1 EP 2021061876 W EP2021061876 W EP 2021061876W WO 2021224334 A1 WO2021224334 A1 WO 2021224334A1
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nicotine
drug
day
patient
combination
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PCT/EP2021/061876
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Thomas Hille
Gerhard Ritzdorf
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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Definitions

  • the invention relates to a combination of nicotine-containing medicaments for use in the prevention and / or treatment of Covid-19.
  • Covid-19 is a viral disease that leads to partially fatal pneumonia and threatens the entire world population. Despite intensive medical research, it is at least doubtful whether a vaccine with which the entire world population can be vaccinated will be available within a period of a few years, especially since it is still unclear how long vaccination protection will be effective.
  • the extremely short biological half-life of nicotine is known.
  • long-lasting nicotine concentrations are required not only in the lungs, but in almost all parts of the body. Because of the high toxicity of the cell toxin nicotine, the nicotine concentration used may only be very low.
  • the invention is therefore based on the object of providing a medicament which, at least over a very short period of time, provides a high nicotine concentration in the organ most affected by the virus, i.e. the lungs, but at the same time in the rest of the body Effecting a concentration of nicotine that only affects or kills the virus but can be tolerated by the patient.
  • the present invention relates to a combination of at least two medicaments for use in the prevention and / or treatment of Covid-19, characterized in that the at least two medicaments comprise a first medicament and a second medicament, the first medicament as active ingredient nicotine and / or contains one or more pharmaceutically acceptable salts thereof and the second drug contains nicotine as active ingredient and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof and the drug form of the first drug differs from the drug form of the second drug.
  • the combination according to the invention makes it possible to achieve the actually conflicting requirements with regard to the nicotine concentration in the body.
  • the second drug for example an aerosol containing nicotine
  • the first drug for example a nicotine TTS
  • the combination according to the invention can bind the SARS-CoV-2 virus, for example via its spike proteins, to cell receptors such as ACE2 receptors, prevented or at least reduced. At the same time, the nicotine can affect or kill the virus.
  • the drug can also be used for prophylactic purposes, for example when doctors or nurses look after Covid 19 patients but have not yet been vaccinated.
  • the invention does not describe a combination preparation, because combination preparations (Composita) are drugs that contain several active ingredients, but the teaching of the invention describes the combination of at least two nicotine-containing drug forms, e.g. in secondary packaging.
  • the invention aims at a combination therapy for the prevention and / or treatment of Covid-19 with two or more common therapies based on at least two drugs that contain the same active ingredient but have a different drug form.
  • FIGS 1 and 2 show schematic representations of a divisible transdermal therapeutic system (TTS).
  • TTS divisible transdermal therapeutic system
  • the invention relates to a combination of at least two medicaments for use in the prevention and / or treatment of Covid-19.
  • Covid-19 is an abbreviation for "Corona Virus Disease 2019”.
  • Covid-19 is an infectious disease, especially an acute respiratory illness, that can be serious and is caused by a newly identified coronavirus officially known as SARS-CoV-2.
  • the combination comprises a first medicament and a second medicament, both the first medicament and the second medicament containing nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as the active ingredient.
  • the first medicament contains nicotine as active ingredient and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof and the second medicament also contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredient.
  • Nicotine is the base 3 - [(2S) -l-methylpyrrolidin-2-yl] pyridine. Under this IUPAC name, the active ingredient nicotine has entered the European Pharmacopoeia Ph.Eur. found. However, nicotine can also be bound to an acidic ion exchange resin in the form of a salt.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of this alkaloid are nicotine sulfate and nicotine tartrate. These and other pharmaceutically acceptable salts are listed with their molecular formula and molecular mass in the following table so that the nicotine base can be converted into the salt equivalents.
  • nicotine-containing is understood here to mean that nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof is or are contained, unless explicitly stated otherwise.
  • a drug is a substance or a composition of substances that is intended to cure or prevent human or animal diseases or is suitable for influencing physiological functions or enables a medical diagnosis.
  • Medicines are usually not used as a pure substance, but rather prepared in a special dosage form.
  • the dosage form also depends on the intended mode of administration.
  • Examples of dosage forms for a drug containing nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredient are tablets, capsules, injections, continuous infusions, active ingredient-containing patches, which are also referred to as transdermal therapeutic systems (TTS), or aerosols and Inhalation solutions.
  • TTS transdermal therapeutic systems
  • other medicinal forms such as lozenges or chewing gum, which are regarded as exotic in the pharmaceutical treasury, can also be used.
  • nicotine base which are about the size of a peach stone, essentially consist of water-insoluble polymethacrylate and contain the active ingredient nicotine base.
  • the size of the drug prevents swallowing, so that the nicotine base is delayed in the oral cavity and can only be absorbed through the oral mucosa.
  • polymethacrylates without limiting the invention, in particular polymers from Evonik in question under the trade name Eudragit RL ® marketed - are used and already as an adjuvant in the manufacture of tablets.
  • these buccal dosage forms contain 2.5 mg or 5 mg or 10 mg or 20 mg or 30 mg nicotine base or the amounts of nicotine salts shown in Table 1, whereby in the case of nicotine salts a weakly basic salt, for example calcium levulinate, which can be incorporated into the buccal dosage form.
  • a weakly basic salt for example calcium levulinate
  • a drug form for a drug that contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as the active ingredient is a buccal drug form based on water-insoluble polymethacrylate, e.g. a buccal tablet or a buccal film, the largest dimension of which (linear distance ) is preferably in the range from 2 to 4 cm. It can contain, for example, 2.5 to 30 mg nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt.
  • a buccal pharmaceutical form based on water-insoluble polymethacrylate the proportion of water-insoluble polymethacrylate is, for example, at least 80% by weight, preferably at least 90% by weight.
  • Means insoluble in water here according to the definition of the European Pharmacopoeia for practically insoluble a solubility of less than 0.1 g / L water at 20 ° C.
  • the dosage form should allow safe dosing in use and optimize the action of the active ingredient.
  • nicotine when nicotine is administered for the prevention and / or treatment of patients who are sick with Covid-19 or who are to be protected from it, this is not possible through the use of a single dosage form. Rather, nicotine must be given by combining at least two drug forms, both of which contain nicotine as the active ingredient and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the drug form of the first drug differs from the drug form of the second drug.
  • Suitable dosage forms have been mentioned above.
  • One drug or the first drug is used in particular to provide a long-lasting but low nicotine concentration in the blood and brain, while the other drug or the second drug is used in particular to provide a short-term but high nicotine concentration, especially in the lungs , serves.
  • a medicament or the first medicament is administered transdermally, transmucosally, sublingually and / or buccally.
  • a medicament or the second medicament is administered nasally, by inhalation and / or by atomization, preferably by inhalation.
  • the first medicament is administered transdermally, transmucosally, sublingually and / or buccally
  • the second medicament is administered nasally, inhalatively and / or by atomization, preferably inhalatively.
  • the second medicament is, comprises and / or generates a nicotine-containing aerosol in order to generate a uniquely high nicotine concentration in the lungs and / or in the pharynx.
  • the nicotine-containing aerosol contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • An aerosol is a heterogeneous mixture (dispersion) of solid suspended particles, e.g. nicotine salts, or liquid suspended particles, e.g. nicotine (base), in a gas, e.g. water vapor.
  • the nicotine-containing aerosol is used in particular by inhalation.
  • the nicotine-containing aerosol can be generated from a liquid, preferably an aqueous liquid, which contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof, by an evaporator device.
  • An electronic cigarette for example, which is also referred to as an e-cigarette, is suitable as a vaporizer device.
  • the liquid for generating the nicotine-containing aerosol generally also contains water.
  • the liquid can also contain one or more additives, e.g. selected from propylene glycol, glycerine and / or flavorings.
  • E-cigarettes generally comprise a mouthpiece for inhalation, a vaporizer head, a battery carrier, a rechargeable battery and a container for holding a nicotine-containing liquid.
  • OTC evaporator devices are sold under the Flandelsnamen JustFog ® or VaptioCosmo ® for example. Inhaling the nicotine-containing vapors enables a very high concentration of nicotine in the lungs, which kills Covid 19 viruses. The effect only lasts for a short time.
  • the first medicament is therefore a transdermal therapeutic system (TTS), also referred to as an active ingredient-containing patch, or an oral film (OTF, "oral thin film”) or an orodispersible tablet containing nicotine.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • OTF oral thin film
  • a buccal drug form based on water-insoluble polymethacrylate is also conceivable as the first drug.
  • a suitable TTS contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a TTS is used for transdermal administration ("through the doldrums").
  • a suitable OTF contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • An OTF is used in particular for transmucosal, sublingual and / or buccal administration, but can also effect oral administration.
  • Transdermal therapeutic systems are special drug preparations for the transdermal administration of active substances.
  • a plaster containing the active ingredient is stuck on the flaut; thereafter the active ingredient diffuses into the body through the skin over several hours or days.
  • I.a. Nicotine is administered to quit smoking using TTS.
  • a nicotine-containing TTS generally includes a backing layer that is impermeable to nicotine, a layer containing the active ingredient which contains nicotine as active ingredient and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof, and a removable protective layer.
  • the TTS also usually contains one or more polymers, usually in the active ingredient-containing layer, which act as pressure-sensitive adhesives and optionally as a matrix for the active ingredient.
  • the nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof for example Habitrol ®, ® Niquitin, Nicotinell ®, ® Nicoderm and Nicorette ®, are known. TTS are described, for example, in the following patent applications: DE 36 29 304, DE 10110 391, EP 708 627, EP 366 240, US 5,364,630, WO 95/24172, WO 00/33812, WO 88/01516, US 5,236,896 and US 6,165,497.
  • suitable TTSs are those which can be subdivided in order to obtain subunits of the TTS for administration. This is advantageous because it enables TTS subunits with different dose amounts to be obtained in a simple manner as required.
  • a TTS that has bulges on the longitudinal sides and / or printed, dashed cutting lines is particularly suitable as a divisible TTS. Such a TTS can be cut in order to obtain subunits of the TTS with the desired dosage for transdermal nicotine administration.
  • Oral films are drug forms similar to TTS, but they are applied in the oral cavity, whereby the active ingredient is not absorbed through the skin, but through the oral mucosa.
  • the polymer that contains the active ingredient is not a pressure-sensitive adhesive.
  • Niquitin ® was commercially available as a preparation. OTF are described, for example, in the following patent: US Pat. No. 5,948,430.
  • Oral films also known as oral drug films, are thin, flexible drug carriers. You put them on or under your tongue, for example, and let them melt. With transmucosal films, the active ingredient is applied directly into the body through the oral mucosa.
  • OTF for example, have a size in the range from 2 to 10 cm 2 . They are very thin, for example in the range from 20 to 500 ⁇ m.
  • An OTF can be single or multi-layer System. The layers are usually formed by one or more polymeric matrices, the active ingredient being contained in one or more of the layers.
  • the invention relates to a combination of at least two drugs, preferably two drugs, for use in the prevention and / or treatment of Covid-19.
  • the combination is formed from the first and the second medicament.
  • the combination can, however, optionally also comprise one or more further medicaments.
  • the first drug delivers at least 5 mg and at most 30 mg nicotine base transdermally, transmucosally, sublingually or buccally per day and / or the second drug delivers up to 0.5 mg nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt pulmonarily per application.
  • the second medicament for example 1 to 30, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 5 applications per day, e.g. 3 applications per day, can be carried out.
  • the first drug delivers at least 5 mg and at most 30 mg nicotine base transdermally per day and / or the second drug delivers up to 0.5 mg nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt pulmonarily per application.
  • the second medicament for example 1 to 30, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 5 applications per day, e.g. 3 applications per day, can be carried out.
  • the combination according to the invention of at least two medicaments for the prevention and / or treatment of Covid-19 can, for example, be administered to a patient over a period of 1 to 40 days.
  • the known duration of Covid-19 disease is up to about 40 days, in particular up to about 14 days, so that this is also a suitable treatment period.
  • a patient is initially administered the second drug nasally, inhalatively and / or by atomization over a period of 1 to 2 days, preferably 1 day, in particular as a shock therapy, the second drug preferably comprising a nicotine-containing aerosol and / or generated, for example by a vaporizer device, in particular an e-cigarette, and then the first drug is administered transdermally, transmucosally, sublingually and / or buccally to the patient over a period of 1 to 14 days, the first drug preferably being a TTS for the transdermal dose is.
  • the combination according to the invention is used for the prevention and / or treatment of a patient, preferably a patient who has tested positive for Covid-19, according to the following treatment regime.
  • shock therapy is carried out by means of 1 to 5 times, preferably 1 to 3 times, pulmonary administration per day of the second drug, which comprises a nicotine-containing aerosol and / or that releases up to 0.5 mg of nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt per application.
  • the nicotine-containing aerosol is preferably produced by an e-cigarette.
  • a transdermal, transmucosal, sublingual or buccal administration of at least 5 mg and a maximum of 30 mg nicotine base per day takes place through the first drug, preferably over a period of 1 to 14 days, the first drug preferably being a TTS.
  • the dosage for pulmonary administration in shock therapy is preferably based on the severity of the patient's disease.
  • the dosage for transdermal, transmucosal, sublingual or buccal administration following the shock therapy is preferably based on the patient's body weight.
  • the following recommendations apply to the dosages. However, these dosage criteria can also be useful in general for any other treatment regimen.
  • An appropriate dosage for pulmonary administration, especially for shock therapy, depending on the severity of the patient's disease is as follows: If the patient has tested positive for Covid-19 but shows no symptoms, the nicotine-containing aerosol is administered once a day, if the patient has tested positive for Covid-19, shows symptoms such as fever, but does not require hospitalization If the patient has tested positive for Covid-19 and a hospital stay is necessary due to pronounced symptoms, the aerosol is administered 3 times a day.
  • transdermal, transmucosal, sublingual or buccal administration is as follows:
  • Body weight under 50 kg 5-8 mg / day, e.g. 7 mg / day,
  • Body weight 50 - 60 kg 8-15 mg / day, e.g. 10 mg / day,
  • Body weight 60 - 90 kg 15-25 mg / day, e.g. 20 mg / day,
  • Body weight over 90 kg 25-30 mg / day, e.g. 30 mg / day.
  • a secondary packaging can contain, for example, 10 to 20 TTS, e.g. about 14 TTS, and e cigarettes for up to 60 repeated nicotine doses, e.g. 20 to 60 nicotine doses, e.g. to provide patient care for up to 14 days, of the known duration the Covid-19 disease.
  • the combination according to the invention of at least two medicaments for the prevention and / or treatment of Covid-19 is suitable for administration to a patient who is a non-smoker.
  • the following examples show combinations of nicotine-containing TTS with e-cigarettes to generate nicotine-containing aerosols for the prevention and / or treatment of Covid-19.
  • Covid-19 begins with a nicotine application three times a day (as a nicotine-containing aerosol by inhalation) using an e-cigarette from example 1-3.
  • the patient receives a nicotine-containing TTS from example 1 -3 glued to the flood every day until the symptoms of the disease, in particular fever, subsided - or until antibodies to the Covid-19 virus can be detected in an appropriate concentration.
  • patient groups are defined using different - including clinical conditions.
  • the medicaments according to the teaching of the invention are, as mentioned above, particularly suitable for non-smokers.
  • the nicotine-containing aerosol for example an e-cigarette
  • Table 2 lists the treatment regimens according to the severity of the disease.
  • Table 2 Dosage information for the nicotine-containing aerosol according to the severity of the Covid 19 symptoms
  • a nicotine-containing drug is administered to maintain low but constant nicotine plasma concentrations.
  • nicotine-containing transdermal therapeutic systems are proposed for this treatment purpose.
  • the amount of nicotine to be applied transdermally does not depend on the symptoms, but on the patient's body weight.
  • the duration of treatment is generally up to 14 days, which corresponds to the mean duration of a Covid 19 disease.
  • Table 3 lists the recommended nicotine delivery rates according to the body weights of the patients and recommends, without restricting the invention, approved drugs with which these delivery rates can be achieved.
  • Table 3 Dosage information for nicotine-containing TTS according to body weight of Covid 19 patients
  • transdermal nicotine administration by means of a TTS with bulges on the long sides and / or printed dashed cutting lines, as is shown by way of example in FIGS. 1 and 2.
  • Fig. 1 shows schematically a divisible TTS in plan view with bulges according to the parallel dashed lines in the longitudinal direction.
  • the TTS should be 8 cm long and 4.5 cm wide at the widest points.
  • the distance between the parallel dashed lines should be 2 cm.
  • the TTS is wrapped in a protective film with a length of 8.5 cm and a width of 5.5 cm, which is shown as an outer rectangle.
  • the vertical dashed line in the upper part of the TTS perpendicular to the dashed lines running in the longitudinal direction represents a pull-off aid for removing the protective film.
  • a TTS of FIG. 1 can deliver 40 mg of nicotine as an entire system.
  • Figure 2 shows the same system with printed symbols - scissors - indicating that the system can be divided into sub-units by cutting. By cutting along the dashed lines and / or from bulge to bulge, either 4 TTS with 10 mg nicotine release or 2 TTS with 20 mg nicotine release or 10 mg and 30 mg nicotine release are possible from this system. Of course, even larger systems with more subunits are also conceivable.

Abstract

The invention relates to a combination of at least two drugs for use in the prevention and/or treatment of Covid-19, the first drugs as well as the second drug containing nicotine and/or one or more pharmaceutically active salts thereof as the active ingredient and the dosage form of the first drug differing from the dosage form of the second drug.

Description

KOMBINATION ENTHALTEND ZWEI NIKOTINHALTIGE ARZNEIMITTEL ZUR BEHANDLUNG VON COVID-19 COMBINATION CONTAINS TWO NICOTINE MEDICINES FOR THE TREATMENT OF COVID-19
Die Erfindung betrifft eine Kombination von nicotinhaltigen Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19. The invention relates to a combination of nicotine-containing medicaments for use in the prevention and / or treatment of Covid-19.
Covid-19 ist eine teilweise zu Lungenentzündung mit tödlichem Ausgang führende Viruserkrankung, die die gesamte Weltbevölkerung bedroht. Trotz intensiver medizinischer Forschung ist es zumindest zweifelhaft, ob in einem Zeitraum von wenigen Jahren ein Impfstoff zur Verfügung stehen wird, mit dem die gesamte Weltbevölkerung geimpft werden kann, zumal noch unklar ist, wie lange ein Impfschutz wirksam sein wird. Covid-19 is a viral disease that leads to partially fatal pneumonia and threatens the entire world population. Despite intensive medical research, it is at least doubtful whether a vaccine with which the entire world population can be vaccinated will be available within a period of a few years, especially since it is still unclear how long vaccination protection will be effective.
Trotz ihrer erwiesenermaßen hohen Effizienz haben die bisher entwickelten Impfstoffe einen entscheidenden Nachteil, der verhindert, dass sie weltweit eingesetzt werden können, denn sie müssen gekühlt gelagert werden, wobei die Lagertemperaturen zwischen - 70°C (!) Comirnaty ® und 2 - 8 °C liegen können. Die Einhaltung dieser Lagerbedingungen stellt schon für Länder der nördlichen Hemisphäre eine logistische Herausforderung, Länder der südlichen Hemisphäre können diese Lagerbedingungen schlichtweg nicht einhalten. Es kann aber keinen Zweifel geben, dass die Bekämpfung des Covidl9 Virus in der globalisierten Welt nur durch globale Strategien erreicht werden kann. Es besteht daher Bedarf an Medikamenten, die auch außerhalb von Kühlketten gelagert und transportiert werden können, um Erkrankungen durch Covid 19 Viren zu therapieren, wenn die Gabe von flächendeckender Impfung nicht möglich ist. Raucher galten bisher als absolute Risikogruppe. Einer neuen Studie zufolge erkranken aber nur sehr wenige Raucher an Covid-19. Forscher vermuten, dass Nicotin die Vermehrung der Viruszellen bremsen könnte. Bei der Erforschung des neuartigen Coronavirus sind französische Wissenschaftler auf die möglicherweise schützende Wirkung von Nicotin aufmerksam geworden. Die Annahme beruht auf der geringen Zahl an Rauchern unter den Covid-19-Patienten - weltweit liegt die Rate laut mehreren Studien zwischen 1,4 und 12,5 Prozent. Despite their proven high efficiency, the vaccines developed so far have a decisive disadvantage that prevents them from being used worldwide, because they have to be stored refrigerated, with storage temperatures between - 70 ° C (!) Comirnaty ® and 2 - 8 ° C can lie. Compliance with these storage conditions already poses a logistical challenge for countries in the northern hemisphere; countries in the southern hemisphere simply cannot adhere to these storage conditions. But there can be no doubt that the fight against the Covidl9 virus in the globalized world can only be achieved through global strategies. There is therefore a need for drugs that can also be stored and transported outside of cold chains in order to treat diseases caused by Covid 19 viruses if the administration of comprehensive vaccinations is not possible. Up until now, smokers were considered an absolute risk group. According to a new study, very few smokers develop Covid-19. Researchers suspect that nicotine could slow down the replication of virus cells. While researching the novel coronavirus, French scientists became aware of the possible protective effects of nicotine. The assumption is based on the low number of smokers among Covid 19 patients - according to several studies, the rate worldwide is between 1.4 and 12.5 percent.
Ein genaueres Bild bietet eine neue Studie aus Frankreich: Von den 500 Covid-19- Patienten - darunter 350 im Krankenhaus behandelte Menschen und 150 Patienten mit einem leichteren Krankheitsverlauf - waren nur fünf Prozent Raucher. Das seien 80 Prozent weniger Raucher unter den Covid-Patienten als in der allgemeinen Bevölkerung in der gleichen Alters- und Geschlechtskohorte. A new study from France offers a more precise picture: of the 500 Covid-19 patients - including 350 people treated in hospital and 150 patients with a milder course of the disease - only five percent were smokers. That is 80 percent fewer smokers among Covid patients than in the general population in the same age and gender cohort.
Es wird angenommen, dass Nicotin an Zellrezeptoren anhaftet, die auch vom Coronavirus genutzt werden. Daher könnte Nicotin die Anhaftung des Virus verhindern. Mit anderen Worten, Nicotin blockiert die Rezeptoren, an die eigentlich das SARS-CoV-2-Virus andocken würde. Somit könne das Virus nicht in die Zellen eindringen und sich im Organismus ausbreiten. Als Zellrezeptoren kommen dabei insbesondere ACE2 (Angiotensin-konvertierendes Enzym 2) in Betracht. Studien haben gezeigt, dass Nicotin Interaktionen der SARS Covid Viren mit dem ACE2 Rezeptor verhindern kann (z.B. Comparative docking studies to understand the binding affinity of nicotine with soluble ACE2 (sACE2)-SARS-CoV-2 complex over sACE2, Selvaa Kumar C, Senthil Arun Kumar, Flaiyan Wei,It is believed that nicotine adheres to cell receptors that are also used by the coronavirus. Hence, nicotine could prevent the virus from attaching itself. In other words, nicotine blocks the receptors to which the SARS-CoV-2 virus would actually dock. This means that the virus cannot penetrate the cells and spread in the organism. ACE2 (angiotensin-converting enzyme 2) in particular come into consideration as cell receptors. Studies have shown that nicotine can prevent interactions of the SARS Covid viruses with the ACE2 receptor (e.g. Comparative docking studies to understand the binding affinity of nicotine with soluble ACE2 (sACE2) -SARS-CoV-2 complex over sACE2, Selvaa Kumar C, Senthil Arun Kumar, Flaiyan Wei,
Toxicology Reports 7 (2020) 1366-1372). Toxicology Reports 7 (2020) 1366-1372).
Dass der fragliche Zellrezeptor eine Rolle bei der Ausbreitung des Virus spielt, könnte laut Forschern auch die Vielfalt der Symptome von Covid-19 erklären, darunter Geruchsverlust und neurologische Störungen. The fact that the cell receptor in question plays a role in the spread of the virus could also explain the variety of symptoms of Covid-19, including loss of smell and neurological disorders, according to researchers.
Gleichzeitig gibt es Theorien, dass Nicotin auch viruzide Eigenschaften besitzt. At the same time, there are theories that nicotine also has virucidal properties.
Der Bekämpfung von Covid-19 durch Rauchen stehen aber gravierende Nachteile entgegen. Traditionelle Genussmittel auf Basis von Tabak bestehen nicht nur aus Nicotin, sondern enthalten daneben noch eine Fülle von Bestandteilen, die extrem gesundheitsschädlich sind. So ist bekannt, dass Tabakrauch auch teerähnliche Bestandteile enthält, die die Lungenepithele verkleben. Deshalb sind Arzneimittel gemäß der Lehre der Erfindung ganz besonders für Nichtraucher geeignet. However, there are serious disadvantages to fighting Covid-19 through smoking. Traditional tobacco-based luxury foods not only consist of nicotine, but also contain an abundance of ingredients that are extremely harmful to health. It is known that tobacco smoke also contains tar-like components that stick together the lung epithelium. Therefore, drugs according to the teaching of the invention are particularly suitable for non-smokers.
Gleichzeitig ist die extrem kurze biologische Halbwertszeit des Nicotins bekannt. Um jedoch das Covid-19 Virus sicher abzutöten, bedarf es langanhaltender Nicotin-Konzentrationen nicht nur in der Lunge, sondern in nahezu allen Körperregionen. Wegen der hohen Giftigkeit des Zellgifts Nicotin darf die zur Anwendung kommende Nicotin-Konzentration nur sehr niedrig sein. At the same time, the extremely short biological half-life of nicotine is known. However, in order to safely kill the Covid-19 virus, long-lasting nicotine concentrations are required not only in the lungs, but in almost all parts of the body. Because of the high toxicity of the cell toxin nicotine, the nicotine concentration used may only be very low.
Der Erfindung liegt damit die Aufgabe zu Grunde, ein Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, dass zumindest über einen sehr kurzen Zeitraum eine hohe Nicotin- Konzentration in dem vom Virus am meisten befallenen Organ, das ist die Lunge, bereitzustellen, aber gleichzeitig im übrigen Körper eine Nicotin-Konzentration zu bewirken, die nur das Virus beeinträchtigt oder tötet, aber vom Patienten toleriert werden kann. The invention is therefore based on the object of providing a medicament which, at least over a very short period of time, provides a high nicotine concentration in the organ most affected by the virus, i.e. the lungs, but at the same time in the rest of the body Effecting a concentration of nicotine that only affects or kills the virus but can be tolerated by the patient.
Diese Aufgabe wird überraschenderweise gelöst durch eine Kombination von mindestens zwei nicotinhaltigen Arzneimitteln wie in Anspruch 1 definiert. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens zwei Arzneimittel ein erstes Arzneimittel und ein zweites Arzneimittel umfassen, wobei das erste Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält und das zweite Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält und sich die Arzneiform des ersten Arzneimittels von der Arzneiform des zweiten Arzneimittels unterscheidet. This object is surprisingly achieved by a combination of at least two nicotine-containing medicaments as defined in claim 1. Accordingly, the present invention relates to a combination of at least two medicaments for use in the prevention and / or treatment of Covid-19, characterized in that the at least two medicaments comprise a first medicament and a second medicament, the first medicament as active ingredient nicotine and / or contains one or more pharmaceutically acceptable salts thereof and the second drug contains nicotine as active ingredient and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof and the drug form of the first drug differs from the drug form of the second drug.
Durch die erfindungsgemäße Kombination können die sich eigentlich entgegenstehenden Anforderungen bezüglich der Nicotin-Konzentration im Körper erreicht werden. So kann das zweite Arzneimittel, zum Beispiel ein nicotinhaltiges Aerosol, die Funktion erfüllen, hohe Nicotin-Konzentrationen in der Lunge zu bewirken, während dem ersten Arzneimittel, zum Beispiel einem Nicotin-TTS, die Aufgabe zukommt, langanhaltende, aber niedrige Nicotin-Konzentrationen im Blutplasma und im Gehirn aufrechtzuerhalten. The combination according to the invention makes it possible to achieve the actually conflicting requirements with regard to the nicotine concentration in the body. Thus, the second drug, for example an aerosol containing nicotine, can fulfill the function of bringing about high nicotine concentrations in the lungs, while the first drug, for example a nicotine TTS, has the task of producing long-lasting but low nicotine concentrations in the Blood plasma and in the brain.
Durch die erfindungsgemäße Kombination kann das Binden des Virus SARS-CoV-2, etwa über seine Spike-Proteine, an Zellrezeptoren, wie ACE2-Rezeptoren, verhindert oder zumindest verringert werden. Gleichzeitig kann das Nicotin bewirken, dass das Virus beeinträchtigt oder getötet wird. The combination according to the invention can bind the SARS-CoV-2 virus, for example via its spike proteins, to cell receptors such as ACE2 receptors, prevented or at least reduced. At the same time, the nicotine can affect or kill the virus.
Damit kommt das Medikament gemäß der Lehre der Erfindung auch zur prophylaktischen Anwendung in Frage, zum Beispiel wenn Ärzte oder Pflegekräfte Covid 19 Patienten betreuen, aber noch nicht geimpft werden konnten. Thus, according to the teaching of the invention, the drug can also be used for prophylactic purposes, for example when doctors or nurses look after Covid 19 patients but have not yet been vaccinated.
Die Erfindung beschreibt nicht ein Kombinationspräparat, denn als Kombinationspräparate (Composita) werden Medikamente bezeichnet, die mehrere Wirkstoffe enthalten, sondern die Lehre der Erfindung beschreibt die Kombination von mindestens zwei nicotinhaltigen Arzneiformen, z.B. in einer Sekundärverpackung. Die Erfindung zielt auf eine Kombinationstherapie zur Prävention und/oder Behandlung von Covid-19 mit zwei oder mehr gemeinsamen Therapien auf Basis von mindestens zwei Arzneimitteln ab, die denselben Wirkstoff enthalten, aber eine unterschiedliche Arzneiform aufweisen. The invention does not describe a combination preparation, because combination preparations (Composita) are drugs that contain several active ingredients, but the teaching of the invention describes the combination of at least two nicotine-containing drug forms, e.g. in secondary packaging. The invention aims at a combination therapy for the prevention and / or treatment of Covid-19 with two or more common therapies based on at least two drugs that contain the same active ingredient but have a different drug form.
Die Figuren 1 und 2 zeigen schematische Darstellungen eines teilbaren transdermalen therapeutischen Systems (TTS). Figures 1 and 2 show schematic representations of a divisible transdermal therapeutic system (TTS).
Im Folgenden wird die Erfindung im Einzelnen erläutert. The invention is explained in detail below.
Die Erfindung betrifft eine Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19. Covid-19 ist eine Abkürzung für "Corona Virus Disease 2019" (Coronavirus-Krankheit 2019). Covid-19 ist eine Infektionskrankheit, insbesondere eine akute Atemwegserkrankung, die schwerwiegend sein kann und von einem neu identifizierten Coronavirus verursacht wird, das offiziell als SARS-CoV-2 bezeichnet wird. The invention relates to a combination of at least two medicaments for use in the prevention and / or treatment of Covid-19. Covid-19 is an abbreviation for "Corona Virus Disease 2019". Covid-19 is an infectious disease, especially an acute respiratory illness, that can be serious and is caused by a newly identified coronavirus officially known as SARS-CoV-2.
Die Kombination umfasst ein erstes Arzneimittel und ein zweites Arzneimittel, wobei sowohl das erste Arzneimittel als auch das zweite Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthalten. Somit enthält das erste Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon und das zweite Arzneimittel enthält als Wirkstoff auch Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon. The combination comprises a first medicament and a second medicament, both the first medicament and the second medicament containing nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as the active ingredient. Thus, the first medicament contains nicotine as active ingredient and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof and the second medicament also contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredient.
Nicotin ist die Base 3-[(2S)-l-Methylpyrrolidin-2-yl]pyridin. Unter diesem IUPAC Namen hat der Wirkstoff Nicotin Eingang in das Europäische Arzneibuch Ph. Eur. gefunden. Nicotin kann aber auch salzartig an ein saures lonenaustauscherharz gebunden sein. Nicotine is the base 3 - [(2S) -l-methylpyrrolidin-2-yl] pyridine. Under this IUPAC name, the active ingredient nicotine has entered the European Pharmacopoeia Ph.Eur. found. However, nicotine can also be bound to an acidic ion exchange resin in the form of a salt.
Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze dieses Alkaloids sind Nicotinsulfat und Nicotintartrat. Diese und andere pharmazeutisch akzeptable Salze sind mit Summenformel und Molekularmasse in der folgenden Tabelle aufgeführt, damit eine Umrechnung von Nicotinbase in die Salzäquivalente möglich wird.
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Examples of pharmaceutically acceptable salts of this alkaloid are nicotine sulfate and nicotine tartrate. These and other pharmaceutically acceptable salts are listed with their molecular formula and molecular mass in the following table so that the nicotine base can be converted into the salt equivalents.
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Tabelle 1: Nicotinsalze und ihre Äquivalenzgewichte Table 1: Nicotine salts and their equivalent weights
Unter dem Begriff "nicotinhaltig" wird hier verstanden, dass Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthalten ist bzw. sind, sofern nicht explizit etwas anderes angegeben wird. Ein Arzneimittel ist ein Stoff oder eine Stoffzusammensetzung, der bzw. die zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten bestimmt ist oder sich zur Beeinflussung physiologischer Funktionen eignet oder eine medizinische Diagnose ermöglicht. The term “nicotine-containing” is understood here to mean that nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof is or are contained, unless explicitly stated otherwise. A drug is a substance or a composition of substances that is intended to cure or prevent human or animal diseases or is suitable for influencing physiological functions or enables a medical diagnosis.
Arzneimittel werden aber meist nicht als reiner Stoff verwendet, sondern in einer besonderen Arzneiform zubereitet. Die Arzneiform richtet sich auch nach der beabsichtigten Verabreichungsart. Beispiele für Arzneiformen für ein Arzneimittel, das als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält, sind Tabletten, Kapseln, Injektionen, Dauerinfusionen, wirkstoffhaltige Pflaster, die auch als transdermale therapeutische Systeme (TTS) bezeichnet werden, oder Aerosole und Lösungen zur Inhalation. Daneben können auch andere, im Arzneimittelschatz als Exoten betrachtete Arzneiformen wie Lutschtabletten oder Kaugummis, verwendet werden. Medicines are usually not used as a pure substance, but rather prepared in a special dosage form. The dosage form also depends on the intended mode of administration. Examples of dosage forms for a drug containing nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as active ingredient are tablets, capsules, injections, continuous infusions, active ingredient-containing patches, which are also referred to as transdermal therapeutic systems (TTS), or aerosols and Inhalation solutions. In addition, other medicinal forms, such as lozenges or chewing gum, which are regarded as exotic in the pharmaceutical treasury, can also be used.
Denkbar ist auch die Verwendung von hochinnovativen Arzneiformen zur bukkalen Applikation von Nicotinbase, die etwa pfirsichkerngroß sind, im Wesentlichen aus wasserunlöslichem Polymethacrylat bestehen und den Wirkstoff Nicotinbase enthalten. Die Größe des Arzneimittels verhindert ein Verschlucken, so dass die Nicotinbase verzögert im Mundraum abgegeben und ausschließlich über die Mundschleimhaut resorbiert werden kann. Als Polymethacrylate kommen, ohne die Erfindung einzuschränken, insbesondere Polymere der Firma Evonik in Frage, die unter dem Handelsnamen Eudragit RL®, vertrieben - und bereits als Hilfsstoff bei der Herstellung von Filmtabletten eingesetzt werden. Je nach Körpergewicht der Patienten enthalten diese bukkalen Arzneiformen 2,5 mg bzw. 5 mg bzw. 10 mg bzw. 20 mg bzw. 30 mg Nicotinbase oder die der Tabelle 1 zu entnehmenden Mengen an Nicotinsalzen, wobei im Falle von Nicotinsalzen ein schwachbasisches Salz, zum Beispiel Calciumlävulinat, in die bukkale Arzneiform eingearbeitet werden kann. It is also conceivable to use highly innovative dosage forms for buccal application of nicotine base, which are about the size of a peach stone, essentially consist of water-insoluble polymethacrylate and contain the active ingredient nicotine base. The size of the drug prevents swallowing, so that the nicotine base is delayed in the oral cavity and can only be absorbed through the oral mucosa. As polymethacrylates, without limiting the invention, in particular polymers from Evonik in question under the trade name Eudragit RL ® marketed - are used and already as an adjuvant in the manufacture of tablets. Depending on the patient's body weight, these buccal dosage forms contain 2.5 mg or 5 mg or 10 mg or 20 mg or 30 mg nicotine base or the amounts of nicotine salts shown in Table 1, whereby in the case of nicotine salts a weakly basic salt, for example calcium levulinate, which can be incorporated into the buccal dosage form.
Ein weiteres Beispiel für eine Arzneiform für ein Arzneimittel, das als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält, ist somit eine bukkale Arzneiform auf Basis von wasserunlöslichem Polymethacrylat, z.B. eine Bukkaltablette oder ein Bukkalfilm, deren größte Abmessung (lineare Entfernung) bevorzugt im Bereich von 2 bis 4 cm liegt. Sie kann z.B. 2,5 bis 30 mg Nicotinbase bzw. die äquivalente Nicotinsalzmenge enthalten. Bei einer bukkalen Arzneiform auf Basis von wasserunlöslichem Polymethacrylat liegt der Anteil von wasserunlöslichem Polymethacrylat z.B. bei mindestens 80 Gew.-%, bevorzugt mindestens 90 Gew.-%. Wasserunlöslich meint hier entsprechend der Definition des Europäischen Arzneibuchs für praktisch unlöslich eine Löslichkeit von weniger als 0,1 g/L Wasser bei 20 °C. Another example of a drug form for a drug that contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as the active ingredient is a buccal drug form based on water-insoluble polymethacrylate, e.g. a buccal tablet or a buccal film, the largest dimension of which (linear distance ) is preferably in the range from 2 to 4 cm. It can contain, for example, 2.5 to 30 mg nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt. In the case of a buccal pharmaceutical form based on water-insoluble polymethacrylate, the proportion of water-insoluble polymethacrylate is, for example, at least 80% by weight, preferably at least 90% by weight. Means insoluble in water here according to the definition of the European Pharmacopoeia for practically insoluble a solubility of less than 0.1 g / L water at 20 ° C.
Im Allgemeinen soll die Arzneiform in der Anwendung eine sichere Dosierbarkeit erlauben und die Wirkung des Wirkstoffs optimieren. Dies ist aber bei der Gabe von Nicotin zur Prävention und/oder Behandlung von Patienten, die an Covid-19 erkrankt sind oder davor geschützt werden sollen, nicht durch die Anwendung einer einzelnen Arzneiform möglich. Vielmehr muss Nicotin durch die Kombination von mindestens zwei Arzneiformen gegeben werden, die beide als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthalten. In general, the dosage form should allow safe dosing in use and optimize the action of the active ingredient. However, when nicotine is administered for the prevention and / or treatment of patients who are sick with Covid-19 or who are to be protected from it, this is not possible through the use of a single dosage form. Rather, nicotine must be given by combining at least two drug forms, both of which contain nicotine as the active ingredient and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof.
Gemäß der Erfindung unterscheidet sich daher die Arzneiform des ersten Arzneimittels von der Arzneiform des zweiten Arzneimittels. Geeignete Arzneiformen wurden vorstehend genannt. Ein Arzneimittel bzw. das erste Arzneimittel dient dabei insbesondere zur Bereitstellung einer langanhaltenden, aber niedrigen Nicotin-Konzentration in Blut und Hirn, während das andere Arzneimittel bzw. das zweite Arzneimittel insbesondere zur Bereitstellung einer kurzfristigen, aber hohen Nicotin-Konzentration, insbesondere in der Lunge, dient. According to the invention, therefore, the drug form of the first drug differs from the drug form of the second drug. Suitable dosage forms have been mentioned above. One drug or the first drug is used in particular to provide a long-lasting but low nicotine concentration in the blood and brain, while the other drug or the second drug is used in particular to provide a short-term but high nicotine concentration, especially in the lungs , serves.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Arzneimittel bzw. das erste Arzneimittel transdermal, transmucosal, sublingual und/oder bukkal verabreicht. Ferner ist es bevorzugt, dass ein Arzneimittel bzw. das zweite Arzneimittel nasal, inhalativ und/oder durch Zerstäubung, bevorzugt inhalativ, verabreicht wird. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das erste Arzneimittel transdermal, transmucosal, sublingual und/oder bukkal verabreicht, und das zweite Arzneimittel wird nasal, inhalativ und/oder durch Zerstäubung, bevorzugt inhalativ, verabreicht. In a preferred embodiment, a medicament or the first medicament is administered transdermally, transmucosally, sublingually and / or buccally. Furthermore, it is preferred that a medicament or the second medicament is administered nasally, by inhalation and / or by atomization, preferably by inhalation. In a particularly preferred embodiment, the first medicament is administered transdermally, transmucosally, sublingually and / or buccally, and the second medicament is administered nasally, inhalatively and / or by atomization, preferably inhalatively.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist, umfasst und/oder erzeugt das zweite Arzneimittel ein nicotinhaltiges Aerosol, um in der Lunge und/oder im Rachenraum eine einmalig hohe Nicotinkonzentration zu erzeugen. Das nicotinhaltige Aerosol enthält Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Ein Aerosol ist ein heterogenes Gemisch (Dispersion) aus festen Schwebeteilchen, z.B. Nicotinsalzen, oder flüssigen Schwebeteilchen, z.B. Nicotin (Base), in einem Gas, z.B. Wasserdampf. Das nicotinhaltige Aerosol wird insbesondere durch Inhalation angewendet. Das nicotinhaltige Aerosol kann aus einer Flüssigkeit, bevorzugt einer wässrigen Flüssigkeit, die Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält, durch eine Verdampfervorrichtung erzeugt werden. Als Verdampfervorrichtung eignet sich z.B. eine elektrische Zigarette, die auch als E- Zigarette bezeichnet wird. In a preferred embodiment, the second medicament is, comprises and / or generates a nicotine-containing aerosol in order to generate a uniquely high nicotine concentration in the lungs and / or in the pharynx. The nicotine-containing aerosol contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof. An aerosol is a heterogeneous mixture (dispersion) of solid suspended particles, e.g. nicotine salts, or liquid suspended particles, e.g. nicotine (base), in a gas, e.g. water vapor. The nicotine-containing aerosol is used in particular by inhalation. The nicotine-containing aerosol can be generated from a liquid, preferably an aqueous liquid, which contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof, by an evaporator device. An electronic cigarette, for example, which is also referred to as an e-cigarette, is suitable as a vaporizer device.
Die Flüssigkeit zur Erzeugung des nicotinhaltigen Aerosols enthält neben Nicotin und/oder einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon in der Regel auch Wasser. Die Flüssigkeit kann ferner ein oder mehrere Additive enthalten, z.B. ausgewählt aus Propylenglycol, Glycerin und/oder Aromastoffen. In addition to nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof, the liquid for generating the nicotine-containing aerosol generally also contains water. The liquid can also contain one or more additives, e.g. selected from propylene glycol, glycerine and / or flavorings.
E-Zigaretten umfassen im Allgemeinen ein Mundstück zur Inhalation, einen Verdampferkopf, einen Akkuträger, einen Akku und einem Behälter zur Aufnahme einer nicotinhaltigen Flüssigkeit. Solche freiverkäuflichen Verdampfervorrichtungen werden z.B. unter den Flandelsnamen JustFog® oder VaptioCosmo® vertrieben. Durch Einatmen der nicotinhaltigen Dämpfe wird eine sehr hohe Nicotin-Konzentration in der Lunge ermöglicht, die Covid 19 Viren tötet. Die Wirkung hält aber nur kurz an. E-cigarettes generally comprise a mouthpiece for inhalation, a vaporizer head, a battery carrier, a rechargeable battery and a container for holding a nicotine-containing liquid. Such OTC evaporator devices are sold under the Flandelsnamen JustFog ® or VaptioCosmo ® for example. Inhaling the nicotine-containing vapors enables a very high concentration of nicotine in the lungs, which kills Covid 19 viruses. The effect only lasts for a short time.
Um zusätzlich eine langanhaltende, aber niedrige Nicotin-Konzentration in Blut und Hirn aufrechtzuerhalten, kann Nicotin z.B. in Form von Nicotin-TTS oder oralen Filmen appliziert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das erste Arzneimittel daher ein transdermales therapeutisches System (TTS), auch als wirkstoffhaltiges Pflaster bezeichnet, oder ein oraler Film (OTF, "oral thin film") oder eine nicotinhaltige Schmelztablette. Denkbar ist auch eine bukkale Arzneiform auf Basis von wasserunlöslichem Polymethacrylat als erstes Arzneimittel. In order to maintain a long-lasting but low nicotine concentration in the blood and brain, nicotine can be applied e.g. in the form of nicotine TTS or oral films. In a preferred embodiment, the first medicament is therefore a transdermal therapeutic system (TTS), also referred to as an active ingredient-containing patch, or an oral film (OTF, "oral thin film") or an orodispersible tablet containing nicotine. A buccal drug form based on water-insoluble polymethacrylate is also conceivable as the first drug.
Ein geeignetes TTS enthält Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Ein TTS dient zur transdermalen Verabreichung ("durch die Flaut durch"). Ein geeignetes OTF enthält Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Ein OTF dient zur insbesondere zur transmucosalen, sublingualen und/oder bukkalen Verabreichung, kann aber auch eine orale Verabreichung bewirken. A suitable TTS contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof. A TTS is used for transdermal administration ("through the doldrums"). A suitable OTF contains nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof. An OTF is used in particular for transmucosal, sublingual and / or buccal administration, but can also effect oral administration.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind spezielle Medikamentenzubereitungen zur transdermalen Gabe von Wirksubstanzen. Ein Pflaster, welches den Wirkstoff enthält, wird auf die Flaut geklebt; danach diffundiert der Wirkstoff über mehrere Stunden oder Tage über die Haut in den Körper. U. a. wird Nicotin zur Raucherentwöhnung mithilfe von TTS verabreicht. Transdermal therapeutic systems (TTS) are special drug preparations for the transdermal administration of active substances. A plaster containing the active ingredient is stuck on the flaut; thereafter the active ingredient diffuses into the body through the skin over several hours or days. I.a. Nicotine is administered to quit smoking using TTS.
Ein nicotinhaltiges TTS beinhaltet in der Regel eine für Nicotin undurchlässige Rückschicht, eine wirkstoffhaltige Schicht, die als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält, und eine ablösbare Schutzschicht. Das TTS enthält auch gewöhnlich ein oder mehrere Polymere, gewöhnlich in der wirkstoffhaltigen Schicht, die als Haftkleber und gegebenenfalls als Matrix für den Wirkstoff wirken. A nicotine-containing TTS generally includes a backing layer that is impermeable to nicotine, a layer containing the active ingredient which contains nicotine as active ingredient and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof, and a removable protective layer. The TTS also usually contains one or more polymers, usually in the active ingredient-containing layer, which act as pressure-sensitive adhesives and optionally as a matrix for the active ingredient.
Als freiverkäufliche TTS, die Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthalten, sind z.B. Habitrol®, Niquitin®, Nicotinell®, Nicoderm® und Nicorette® bekannt. TTS werden z.B. in folgenden Patentanmeldungen beschrieben: DE 36 29 304, DE 10110 391, EP 708 627, EP 366 240, US 5,364,630, WO 95/24172, WO 00/33812, WO 88/01516, US 5,236,896 und US 6,165,497. As OTC TTS, the nicotine and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof, for example Habitrol ®, ® Niquitin, Nicotinell ®, ® Nicoderm and Nicorette ®, are known. TTS are described, for example, in the following patent applications: DE 36 29 304, DE 10110 391, EP 708 627, EP 366 240, US 5,364,630, WO 95/24172, WO 00/33812, WO 88/01516, US 5,236,896 and US 6,165,497.
In einer Ausführungsform eignen sich als TTS solche, die sich aufteilen lassen, um Untereinheiten des TTS für die Verabreichung zu erhalten. Dies ist vorteilhaft, da dadurch nach Bedarf auf einfache Weise TTS-Unterheiten mit unterschiedlicher Dosismenge erhalten werden können. Als aufteilbares TTS eignet sich insbesondere ein TTS, das Ausbuchtungen an den Längsseiten und/oder aufgedruckte gestrichelte Schneidelinien aufweist. Ein solches TTS kann geschnitten werden, um Untereinheiten des TTS mit der gewünschten Dosierung für die transdermale Nicotingabe zu erhalten. In one embodiment, suitable TTSs are those which can be subdivided in order to obtain subunits of the TTS for administration. This is advantageous because it enables TTS subunits with different dose amounts to be obtained in a simple manner as required. A TTS that has bulges on the longitudinal sides and / or printed, dashed cutting lines is particularly suitable as a divisible TTS. Such a TTS can be cut in order to obtain subunits of the TTS with the desired dosage for transdermal nicotine administration.
Die oralen Filme (OTF) sind den TTS ähnliche Arzneiformen, aber sie werden in der Mundhöhle appliziert, wobei der Wirkstoff nicht über die Haut, sondern die Mundschleimhaut resorbiert wird. Das Polymer, das den Wirkstoff enthält, ist im Gegensatz zum Polymer der TTS kein Haftkleber. Als Präparat war Niquitin® im Handel. OTF werden z.B. in folgendem Patent beschrieben: US 5,948,430. Oral films (OTF) are drug forms similar to TTS, but they are applied in the oral cavity, whereby the active ingredient is not absorbed through the skin, but through the oral mucosa. In contrast to the polymer of the TTS, the polymer that contains the active ingredient is not a pressure-sensitive adhesive. Niquitin ® was commercially available as a preparation. OTF are described, for example, in the following patent: US Pat. No. 5,948,430.
Orale Filme (OTF), die auch als orale Wirkstoff-Filme bezeichnet werden, sind dünne, flexible Arzneimittelträger. Man legt sie z.B. auf oder unter die Zunge und lässt sie zergehen. Bei transmukosalen Filmen wird der Wirkstoff direkt über die Mundschleimhaut in den Körper appliziert. Oral films (OTF), also known as oral drug films, are thin, flexible drug carriers. You put them on or under your tongue, for example, and let them melt. With transmucosal films, the active ingredient is applied directly into the body through the oral mucosa.
OTF haben z.B. eine Größe im Bereich von 2 bis 10 cm2. Sie sind sehr dünn, z.B. im Bereich von 20 bis 500 pm. Ein OTF kann als ein- oder mehrschichtiges System aufgebaut sein. Die Schichten werden gewöhnlich durch eine oder mehrere polymere Matrices gebildet, wobei der Wirkstoff in einer oder mehreren der Schichten enthalten ist. OTF, for example, have a size in the range from 2 to 10 cm 2 . They are very thin, for example in the range from 20 to 500 μm. An OTF can be single or multi-layer System. The layers are usually formed by one or more polymeric matrices, the active ingredient being contained in one or more of the layers.
Die Erfindung betrifft eine Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln, bevorzugt zwei Arzneimitteln, zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Kombination aus dem ersten und dem zweiten Arzneimittel gebildet. Neben dem ersten und dem zweiten Arzneimittel kann die Kombination aber gegebenenfalls auch ein oder mehrere weitere Arzneimittel umfassen. The invention relates to a combination of at least two drugs, preferably two drugs, for use in the prevention and / or treatment of Covid-19. In a preferred embodiment, the combination is formed from the first and the second medicament. In addition to the first and the second medicament, the combination can, however, optionally also comprise one or more further medicaments.
In einer geeigneten Ausführungsform gibt das erste Arzneimittel mindestens 5 mg und höchstens 30 mg Nicotinbase transdermal, transmucosal, sublingual oder bukkal pro Tag ab und/oder gibt das zweite Arzneimittel bis zu 0,5 mg Nicotinbase bzw. die äquivalente Nicotinsalzmenge pulmonal pro Anwendung ab. Bei dem zweiten Arzneimittel können dabei beispielsweise 1 bis 30, bevorzugt 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 5 Anwendungen pro Tag, z.B. 3 Anwendungen pro Tag, durchgeführt werden. In a suitable embodiment, the first drug delivers at least 5 mg and at most 30 mg nicotine base transdermally, transmucosally, sublingually or buccally per day and / or the second drug delivers up to 0.5 mg nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt pulmonarily per application. In the case of the second medicament, for example 1 to 30, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 5 applications per day, e.g. 3 applications per day, can be carried out.
In einer bevorzugten Ausführungsform gibt das erste Arzneimittel mindestens 5 mg und höchstens 30 mg Nicotinbase transdermal pro Tag ab und/oder gibt das zweite Arzneimittel bis zu 0,5 mg Nicotinbase bzw. die äquivalente Nicotinsalzmenge pulmonal pro Anwendung ab. Bei dem zweiten Arzneimittel können dabei beispielsweise 1 bis 30, bevorzugt 1 bis 10, bevorzugter 1 bis 5 Anwendungen pro Tag, z.B. 3 Anwendungen pro Tag, durchgeführt werden. In a preferred embodiment, the first drug delivers at least 5 mg and at most 30 mg nicotine base transdermally per day and / or the second drug delivers up to 0.5 mg nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt pulmonarily per application. In the case of the second medicament, for example 1 to 30, preferably 1 to 10, more preferably 1 to 5 applications per day, e.g. 3 applications per day, can be carried out.
Die erfindungsgemäße Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung von Covid-19 kann z.B. über einen Zeitraum von 1 bis 40 Tagen, an einen Patienten verabreicht werden. Die bekannte Dauer der Covid-19 Erkrankung beträgt etwa bis zu 40 Tagen, insbesondere bis zu etwa 14 Tagen, so dass dies auch ein geeigneter Behandlungszeitraum ist. The combination according to the invention of at least two medicaments for the prevention and / or treatment of Covid-19 can, for example, be administered to a patient over a period of 1 to 40 days. The known duration of Covid-19 disease is up to about 40 days, in particular up to about 14 days, so that this is also a suitable treatment period.
Es ist bevorzugt, bei der Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19 zunächst mit der Gabe des zweiten Arzneimittels, insbesondere eines nicotinhaltigen Aerosols zur Inhalation, an den Patienten zu beginnen und im Anschluss daran das erste Arzneimittel zu verabreichen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird einem Patienten zunächst über einen Zeitraum von 1 bis 2 Tagen, bevorzugt 1 Tag, das zweite Arzneimittel nasal, inhalativ und/oder durch Zerstäubung verabreicht, insbesondere als Stoßtherapie, wobei das zweite Arzneimittel bevorzugt ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt, z.B. durch eine Verdampfervorrichtung, insbesondere eine E- Zigarette, und im Anschluss daran dem Patienten über einen Zeitraum von 1 bis 14 Tagen das erste Arzneimittel transdermal, transmucosal, sublingual und/oder bukkal verabreicht wird, wobei das erste Arzneimittel bevorzugt ein TTS für die transdermale Gabe ist. When using the combination according to the invention in the prevention and / or treatment of Covid-19, it is preferred to begin with the administration of the second medicament, in particular a nicotine-containing aerosol for inhalation, to the patient and then to administer the first medicament . In a preferred embodiment, a patient is initially administered the second drug nasally, inhalatively and / or by atomization over a period of 1 to 2 days, preferably 1 day, in particular as a shock therapy, the second drug preferably comprising a nicotine-containing aerosol and / or generated, for example by a vaporizer device, in particular an e-cigarette, and then the first drug is administered transdermally, transmucosally, sublingually and / or buccally to the patient over a period of 1 to 14 days, the first drug preferably being a TTS for the transdermal dose is.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Kombination zur Prävention und/oder Behandlung eines Patienten, bevorzugt eines Patienten, der positiv auf Covid-19 getestet wurde, nach folgendem Behandlungsregime verwendet. In a very particularly preferred embodiment, the combination according to the invention is used for the prevention and / or treatment of a patient, preferably a patient who has tested positive for Covid-19, according to the following treatment regime.
Am ersten Behandlungstag oder an den beiden ersten Behandlungstagen, bevorzugt nur am ersten Behandlungstag, erfolgt eine Stoßtherapie durch 1- bis 5-malige, bevorzugt 1- bis 3-malige, pulmonale Gabe pro Tag des zweiten Arzneimittels, das ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt, das bis zu 0,5 mg Nicotinbase bzw. die äquivalente Nicotinsalzmenge pro Anwendung abgibt. Das nicotinhaltige Aerosol wird bevorzugt durch eine E-Zigarette erzeugt. On the first day of treatment or on the first two days of treatment, preferably only on the first day of treatment, shock therapy is carried out by means of 1 to 5 times, preferably 1 to 3 times, pulmonary administration per day of the second drug, which comprises a nicotine-containing aerosol and / or that releases up to 0.5 mg of nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt per application. The nicotine-containing aerosol is preferably produced by an e-cigarette.
Nach Abschluss der Stoßtherapie erfolgt eine transdermale, transmucosale, sublinguale oder bukkale Gabe von mindestens 5 mg und höchstens 30 mg Nicotinbase pro Tag durch das erste Arzneimittel, vorzugsweise über einen Zeitraum von 1 bis 14 Tagen, wobei das erste Arzneimittel bevorzugt ein TTS ist. After the end of the shock therapy, a transdermal, transmucosal, sublingual or buccal administration of at least 5 mg and a maximum of 30 mg nicotine base per day takes place through the first drug, preferably over a period of 1 to 14 days, the first drug preferably being a TTS.
Bei diesem Behandlungsregime erfolgt die Dosierung für die pulmonale Gabe bei der Stoßtherapie vorzugsweise in Abhängigkeit vom Schweregrad der Erkrankung des Patienten. Dagegen erfolgt die Dosierung für die transdermale, transmucosale, sublinguale oder bukkale Gabe im Anschluss an die Stoßtherapie vorzugsweise in Abhängigkeit von dem Körpergewicht des Patienten. Es gelten dabei nachstehende Empfehlungen für die Dosierungen. Diese Dosierungskriterien können aber auch ganz allgemein für irgendein anderes Behandlungsregime zweckmäßig sein. In this treatment regimen, the dosage for pulmonary administration in shock therapy is preferably based on the severity of the patient's disease. In contrast, the dosage for transdermal, transmucosal, sublingual or buccal administration following the shock therapy is preferably based on the patient's body weight. The following recommendations apply to the dosages. However, these dosage criteria can also be useful in general for any other treatment regimen.
Eine zweckmäßige Dosierung für die pulmonale Gabe, insbesondere bei der Stoßtherapie, in Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung des Patienten ist wie folgt: wenn der Patient positiv auf Covid-19 getestet wurde, aber keine Symptome zeigt, erfolgt die Gabe des nicotinhaltigen Aerosols 1 x pro Tag, wenn der Patient positiv auf Covid-19 getestet wurde, Symptome, wie z.B. Fieber, zeigt, aber kein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist, erfolgt die Gabe des nicotinhaltigen Aerosols 1 bis 2 x pro Tag, wenn der Patient positiv auf Covid-19 getestet wurde und aufgrund ausgeprägter Symptome ein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist, erfolgt die Gabe des Aerosols 3 x pro Tag. An appropriate dosage for pulmonary administration, especially for shock therapy, depending on the severity of the patient's disease, is as follows: If the patient has tested positive for Covid-19 but shows no symptoms, the nicotine-containing aerosol is administered once a day, if the patient has tested positive for Covid-19, shows symptoms such as fever, but does not require hospitalization If the patient has tested positive for Covid-19 and a hospital stay is necessary due to pronounced symptoms, the aerosol is administered 3 times a day.
Eine zweckmäßige Dosierung für die transdermale, transmucosale, sublinguale oder bukkale Gabe, insbesondere transdermale Gabe, in Abhängigkeit von dem Körpergewicht des Patienten ist wie folgt: An appropriate dosage for transdermal, transmucosal, sublingual or buccal administration, especially transdermal administration, depending on the patient's body weight, is as follows:
Körpergewicht unter 50 kg: 5-8 mg/Tag, z.B. 7 mg/Tag,Body weight under 50 kg: 5-8 mg / day, e.g. 7 mg / day,
Körpergewicht 50 - 60 kg: 8-15 mg/Tag, z.B. 10 mg/Tag,Body weight 50 - 60 kg: 8-15 mg / day, e.g. 10 mg / day,
Körpergewicht 60 - 90 kg: 15-25 mg/Tag, z.B. 20 mg/Tag,Body weight 60 - 90 kg: 15-25 mg / day, e.g. 20 mg / day,
Körpergewicht über 90 kg: 25-30 mg/Tag, z.B. 30 mg/Tag. Body weight over 90 kg: 25-30 mg / day, e.g. 30 mg / day.
Ohne die Erfindung einzuschränken kann eine Sekundärverpackung z.B. 10 bis 20 TTS, z.B. etwa 14 TTS, und E Zigaretten für bis zu 60 repetierte Nicotingaben, z.B. 20 bis 60 Nicotingaben, enthalten, also z.B. um eine Patientenversorgung für bis zu 14 Tagen, der bekannten Dauer der Covid-19 Erkrankung, zu ermöglichen. Without restricting the invention, a secondary packaging can contain, for example, 10 to 20 TTS, e.g. about 14 TTS, and e cigarettes for up to 60 repeated nicotine doses, e.g. 20 to 60 nicotine doses, e.g. to provide patient care for up to 14 days, of the known duration the Covid-19 disease.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln zur Prävention und/oder Behandlung von Covid-19 zur Verabreichung an einen Patienten geeignet, der Nichtraucher ist. In a very particularly preferred embodiment, the combination according to the invention of at least two medicaments for the prevention and / or treatment of Covid-19 is suitable for administration to a patient who is a non-smoker.
Nachfolgend soll die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen erläutert werden, ohne dass die Erfindung darauf beschränkt wäre. The invention is to be explained below on the basis of exemplary embodiments, without the invention being restricted thereto.
Beispiele Examples
Nachfolgende Beispiele zeigen Kombinationen von nicotinhaltigen TTS mit E- Zigaretten zur Erzeugung von nicotinhaltigen Aerosolen zur Prävention und/oder Behandlung von Covid-19. The following examples show combinations of nicotine-containing TTS with e-cigarettes to generate nicotine-containing aerosols for the prevention and / or treatment of Covid-19.
Beispiel 1 example 1
Faltschachtel mit 14 Nicotinell® TTS und 2 JustFog® Komplettset Beispiel 2 Folding box with 14 Nicotinell ® TTS and 2 JustFog® complete sets Example 2
Faltschachtel mit 14 Nicorette® TTS und 2 Innokin Endura® T18 2 Komplettset Folding box with 14 Nicorette ® TTS and 2 Innokin Endura ® T18 2 complete sets
Beispiel 3 Example 3
Faltschachtel mit 14 Nicorette® TTS und GeekvapeAegis Boost® Pot Kit Folding box with 14 Nicorette ® TTS and GeekvapeAegis Boost ® Pot Kit
Die Behandlung von Covid-19 beginnt mit dreimal je einer Nicotinapplikation (als nicotinhaltiges Aerosol durch Inhalation) täglich durch eine E-Zigarette aus Beispiel 1 -3. Gleichzeitig erhält der Patient täglich ein nicotinhaltiges TTS aus Beispiel 1 -3 auf die Flaut geklebt, bis die Symptome der Krankheit, insbesondere Fieber, abgeklungen - bzw. bis Antikörper zu Covid-19-Virus in angemessener Konzentration nachweisbar sind. The treatment of Covid-19 begins with a nicotine application three times a day (as a nicotine-containing aerosol by inhalation) using an e-cigarette from example 1-3. At the same time, the patient receives a nicotine-containing TTS from example 1 -3 glued to the flood every day until the symptoms of the disease, in particular fever, subsided - or until antibodies to the Covid-19 virus can be detected in an appropriate concentration.
Beispiel 4 Example 4
Um die Lehre der Erfindung noch mehr zu erläutern, werden Patientengruppen über verschiedene - auch klinische Zustände - definiert. Ohne die Erfindung einzuschränken, sind die Arzneimittel gemäß der Lehre der Erfindung wie oben erwähnt besonders für Nichtraucher geeignet. In order to explain the teaching of the invention even more, patient groups are defined using different - including clinical conditions. Without restricting the invention, the medicaments according to the teaching of the invention are, as mentioned above, particularly suitable for non-smokers.
Es ist besonders bevorzugt, die Behandlung der Covid 19 Patienten mit der Gabe des nicotinhaltigen Aerosols zur Inhalation zu beginnen, um ein Eindringen der Viren über die Schleimhäute der oberen Lungenbereiche zu verhindern. Je nach Schweregrad der Erkrankung des Patienten kann das nicotinhaltige Aerosol, zum Beispiel eine E Zigarette, am ersten Behandlungstag bis zu dreimal gegeben werden. Tabelle 2 listet die Behandlungsregimen gemäß Schweregrad der Erkrankung auf.
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It is particularly preferred to begin the treatment of Covid 19 patients with the administration of the nicotine-containing aerosol for inhalation in order to prevent the viruses from penetrating via the mucous membranes of the upper lung areas. Depending on the severity of the patient's illness, the nicotine-containing aerosol, for example an e-cigarette, can be given up to three times on the first day of treatment. Table 2 lists the treatment regimens according to the severity of the disease.
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Tabelle 2: Dosierungsangaben des nicotinhaltigen Aerosols nach Schwere der Covid 19 Symptome Table 2: Dosage information for the nicotine-containing aerosol according to the severity of the Covid 19 symptoms
Nach Abschluss der Stoßtherapie schließt sich die Gabe eines nicotinhaltigen Medikaments zur Aufrechterhaltung von zwar niedrigen, aber konstanten Nicotinplasmakonzentrationen an. After the end of the shock therapy, a nicotine-containing drug is administered to maintain low but constant nicotine plasma concentrations.
Ohne die Erfindung einzuschränken, werden für diesen Behandlungszweck nicotinhaltige transdermale therapeutische Systeme vorgeschlagen. Die transdermal zu applizierender Menge an Nicotin richtet sich hierbei nicht nach den Symptomen, sondern dem Körpergewicht der Patienten. Die Behandlungsdauer umfasst im Allgemeinen bis zu 14 Tagen, was der mittleren Dauer einer Covid 19 Erkrankung entspricht. Tabelle 3 listet die empfohlene Nicotinabgaberaten gemäß den Körpergewichten der Patienten auf und empfiehlt, ohne die Erfindung einzuschränken, zugelassene Arzneimittel, mit denen diese Abgaberaten realisiert werden können.
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Without restricting the invention, nicotine-containing transdermal therapeutic systems are proposed for this treatment purpose. The amount of nicotine to be applied transdermally does not depend on the symptoms, but on the patient's body weight. The duration of treatment is generally up to 14 days, which corresponds to the mean duration of a Covid 19 disease. Table 3 lists the recommended nicotine delivery rates according to the body weights of the patients and recommends, without restricting the invention, approved drugs with which these delivery rates can be achieved.
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Tabelle 3: Dosierungsangaben von nicotinhaltigen TTS nach Körpergewicht der Covid 19 Patienten Table 3: Dosage information for nicotine-containing TTS according to body weight of Covid 19 patients
Bei Risikopatienten mit einem extremen Übergewicht von mehr als 140 kg ist auch die Applikation von zwei TTS möglich. Beispiel 5 For high-risk patients who are extremely overweight of more than 140 kg, the application of two TTS is also possible. Example 5
Es ist auch möglich, die Dosierung der transdermalen Nicotingabe durch ein TTS mit Ausbuchtungen an den Längsseiten und/oder aufgedruckten gestrichelten Schneidelinien zu erreichen, wie es beispielhaft in Fig. 1 und Fig. 2 dargestellt ist. It is also possible to dose the transdermal nicotine administration by means of a TTS with bulges on the long sides and / or printed dashed cutting lines, as is shown by way of example in FIGS. 1 and 2.
Fig. 1 zeigt schematisch ein teilbares TTS in der Draufsicht mit Ausbuchtungen gemäß den parallel verlaufenden gestrichelten Linien in Längsrichtung. Das TTS soll 8 cm lang und an den breitesten Stellen 4,5 cm breit sein. Der Abstand zwischen den parallel verlaufenden gestrichelten Linien soll 2 cm betragen. Das TTS ist in eine Schutzfolie mit einer Länge von 8,5 cm und einer Breite von 5,5 cm gehüllt, die als äußeres Rechteck dargestellt ist. Die senkrechte gestrichelte Linie im oberen Teil des TTS senkrecht zu den in Längsrichtung verlaufenden gestrichelten Linien stellt eine Abziehhilfe zum Entfernen der Schutzfolie dar. Fig. 1 shows schematically a divisible TTS in plan view with bulges according to the parallel dashed lines in the longitudinal direction. The TTS should be 8 cm long and 4.5 cm wide at the widest points. The distance between the parallel dashed lines should be 2 cm. The TTS is wrapped in a protective film with a length of 8.5 cm and a width of 5.5 cm, which is shown as an outer rectangle. The vertical dashed line in the upper part of the TTS perpendicular to the dashed lines running in the longitudinal direction represents a pull-off aid for removing the protective film.
Ein TTS der Fig. 1 kann als gesamtes System 40 mg Nicotin abgeben. Fig. 2 zeigt das gleiche System mit aufgedruckten Symbolen - Scheren -, die andeuten, dass das System in Untereinheiten durch Schneiden geteilt werden kann. Durch Schneiden entlang der gestrichelten Linien und/oder von Ausbuchtung zu Ausbuchtung sind aus diesem System entweder 4 TTS mit jeweils 10 mg Nicotin Abgabe oder 2 TTS mit jeweils 20 mg Nicotin Abgabe bzw. 10mg und 30 mg Nicotinabgabe möglich. Selbstverständlich sind auch noch größere Systeme mit mehr Untereinheiten denkbar. A TTS of FIG. 1 can deliver 40 mg of nicotine as an entire system. Figure 2 shows the same system with printed symbols - scissors - indicating that the system can be divided into sub-units by cutting. By cutting along the dashed lines and / or from bulge to bulge, either 4 TTS with 10 mg nicotine release or 2 TTS with 20 mg nicotine release or 10 mg and 30 mg nicotine release are possible from this system. Of course, even larger systems with more subunits are also conceivable.
Der Vorteil dieser Systeme liegt darin, dass sie einfach, aber exakt, zugeschnitten werden können, um unterschiedliche Dosierungen vornehmen zu können. Dies ist ein Beitrag zur Vermeidung von Packstoff, was aus Umweltschutzgründen, aber auch ökonomischen Gründen besonders für Länder der südlichen Flemisphäre wichtig ist. Die Ausbuchtungen ermöglichen auch nach dem Zurechtschneiden Pflaster mit abgerundeten Ecken, was für die Fixierung der Pflaster wichtig ist, denn spitze Ecken sind ein Grund für vorzeitiges Ablösen von TTS bei ihrer Anwendung am Patienten. The advantage of these systems is that they can be easily but precisely tailored to allow for different dosages. This is a contribution to avoiding packaging material, which is important for environmental reasons, but also for economic reasons, especially for countries in the southern flemisphere. The bulges allow plasters with rounded corners even after they have been cut to size, which is important for the fixation of the plaster, because pointed corners are a reason for the premature detachment of TTS when they are used on the patient.

Claims

Patentansprüche Claims
1. Kombination von mindestens zwei Arzneimitteln zur Verwendung bei der Prävention und/oder Behandlung von Covid-19, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens zwei Arzneimittel ein erstes Arzneimittel und ein zweites Arzneimittel umfassen, wobei das erste Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält und das zweite Arzneimittel als Wirkstoff Nicotin und/oder ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Salze davon enthält und sich die Arzneiform des ersten Arzneimittels von der Arzneiform des zweiten Arzneimittels unterscheidet. 1. Combination of at least two drugs for use in the prevention and / or treatment of Covid-19, characterized in that the at least two drugs comprise a first drug and a second drug, the first drug being nicotine and / or an or contains several pharmaceutically acceptable salts thereof and the second medicament contains nicotine as active ingredient and / or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof and the dosage form of the first medicament differs from the dosage form of the second medicament.
2. Kombination zur Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel transdermal, transmucosal, sublingual und/oder bukkal verabreicht wird und/oder das zweite Arzneimittel nasal, inhalativ und/oder durch Zerstäubung verabreicht wird. 2. Combination for use according to claim 1, characterized in that the first medicament is administered transdermally, transmucosally, sublingually and / or buccally and / or the second medicament is administered nasally, inhalatively and / or by atomization.
3. Kombination zur Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) oder ein oraler Film (OTF) oder eine Schmelztablette oder eine bukkale Arzneiform auf Basis von wasserunlöslichem Polymethacrylat ist und das zweite Arzneimittel ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt. 3. Combination for use according to claim 1 or claim 2, characterized in that the first drug is a transdermal therapeutic system (TTS) or an oral film (OTF) or an orodispersible tablet or a buccal drug form based on water-insoluble polymethacrylate and the second drug comprises and / or generates a nicotine-containing aerosol.
4. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel ein transdermales therapeutisches System (TTS) ist und das zweite Arzneimittel ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt. 4. Combination for use according to one of claims 1 to 3, characterized in that the first drug is a transdermal therapeutic system (TTS) and the second drug comprises and / or generates a nicotine-containing aerosol.
5. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel ein oraler Film (OTF) ist und das zweite Arzneimittel ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt. 5. Combination for use according to one of claims 1 to 3, characterized in that the first drug is an oral film (OTF) and the second drug comprises and / or generates a nicotine-containing aerosol.
6. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das nicotinhaltige Aerosol durch eine Verdampfervorrichtung, insbesondere eine E-Zigarette, erzeugt wird. 6. Combination for use according to one of claims 3 to 5, characterized in that the nicotine-containing aerosol is generated by an evaporator device, in particular an e-cigarette.
7. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel mindestens 5 mg und höchstens 30 mg Nicotinbase transdermal, transmucosal, sublingual und/oder bukkal pro Tag abgibt und das zweite Arzneimittel bis zu 0,5 mg Nicotinbase bzw. die äquivalente Nicotinsalzmenge pulmonal pro Anwendung abgibt. 7. Combination for use according to one of claims 1 to 6, characterized in that the first drug delivers at least 5 mg and at most 30 mg nicotine base transdermally, transmucosally, sublingually and / or buccally per day and the second drug delivers up to 0.5 mg Releases nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt pulmonarily per application.
8. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel mindestens 5 mg und höchstens 30 mg Nicotinbase transdermal pro Tag abgibt und das zweite Arzneimittel bis zu 0,5 mg Nicotinbase bzw. die äquivalente Nicotinsalzmenge pulmonal pro Anwendung abgibt. 8. Combination for use according to one of claims 1 to 7, characterized in that the first drug delivers at least 5 mg and at most 30 mg nicotine base transdermally per day and the second drug up to 0.5 mg nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt pulmonary per day Application releases.
9. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass einem Patienten die mindestens zwei Arzneimittel über einen Zeitraum von 1 bis 40 Tagen, verabreicht werden. 9. Combination for use according to one of claims 1 to 8, characterized in that the at least two medicaments are administered to a patient over a period of 1 to 40 days.
10. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass 10 bis 20 TTS, z.B. etwa 14 TTS, als erstes Arzneimittel und E-Zigaretten für bis zu 60 repetierte Nicotingaben, z.B. 20 bis 60 Nicotingaben, als zweites Arzneimittel in einer Sekundärverpackung enthalten sind. 10. Combination for use according to one of claims 1 to 9, characterized in that 10 to 20 TTS, for example about 14 TTS, as the first drug and e-cigarettes for up to 60 repeated nicotine doses, for example 20 to 60 nicotine doses, as the second drug are contained in a secondary packaging.
11. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Kombination einem Patienten verabreicht wird, der Nichtraucher ist. 11. Combination for use according to one of claims 1 to 10, characterized in that the combination is administered to a patient who is a non-smoker.
12. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Arzneimittel ein teilbares TTS ist, insbesondere ein TTS mit Ausbuchtungen an den Längsseiten und/oder aufgedruckten gestrichelten Schneidelinien, um durch Zerschneiden Untereinheiten des TTS mit der gewünschten Dosierung für die transdermale Nicotingabe zu erhalten. 12. Combination for use according to one of claims 1 to 11, characterized in that the first drug is a divisible TTS, in particular a TTS with bulges on the long sides and / or printed dashed cutting lines to cut sub-units of the TTS with the desired dosage for transdermal nicotine administration.
13. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass einem Patienten zunächst über einen Zeitraum von 1 bis 2 Tagen, bevorzugt 1 Tag, das zweite Arzneimittel nasal, inhalativ und/oder durch Zerstäubung verabreicht wird, insbesondere als Stoßtherapie, wobei das zweite Arzneimittel bevorzugt ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt, z.B. durch eine Verdampfervorrichtung, insbesondere eine E-Zigarette, und im Anschluss daran dem Patienten über einen Zeitraum von 1 bis 14 Tagen das erste Arzneimittel transdermal, transmucosal, sublingual und/oder bukkal verabreicht wird, wobei das erste Arzneimittel bevorzugt ein TTS ist. 13. Combination for use according to one of claims 1 to 12, characterized in that a patient is initially administered the second drug nasally, inhalatively and / or by atomization over a period of 1 to 2 days, preferably 1 day, in particular as shock therapy , wherein the second drug preferably comprises and / or generated a nicotine-containing aerosol, for example by a vaporizer device, in particular an e-cigarette, and then the first drug transdermal, transmucosal, sublingual and / or the patient over a period of 1 to 14 days or buccally, the first drug preferably being a TTS.
14. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass ein Patient, bevorzugt ein Patient, der positiv auf Covid-19 getestet wurde, nach folgendem Behandlungsregime behandelt wird, a) eine Stoßtherapie am ersten Behandlungstag oder an den beiden ersten Behandlungstagen, bevorzugt am ersten Behandlungstag, durch 1- bis 3-malige pulmonale Gabe pro Tag des zweiten Arzneimittels, das ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt, das bis zu 0,5 mg Nicotinbase bzw. die äquivalente Nicotinsalzmenge pro Anwendung abgibt, wobei das nicotinhaltige Aerosol bevorzugt durch eine E-Zigarette erzeugt wird, und b) nach Abschluss der Stoßtherapie die transdermale, transmucosale, sublinguale oder bukkale Gabe von mindestens 5 mg und höchstens 30 mg Nicotinbase pro Tag durch das erste Arzneimittel über einen Zeitraum von 1 bis 14 Tagen, wobei das erste Arzneimittel bevorzugt ein TTS ist. 14. Combination for use according to one of claims 1 to 13, characterized in that a patient, preferably a patient who tested positive for Covid-19, is treated according to the following treatment regime, a) a shock therapy on the first day of treatment or on both first days of treatment, preferably on the first day of treatment, by pulmonary administration 1 to 3 times per day of the second drug, which comprises and / or generates a nicotine-containing aerosol that releases up to 0.5 mg nicotine base or the equivalent amount of nicotine salt per application, wherein the nicotine-containing aerosol is preferably generated by an e-cigarette, and b) after the end of the shock therapy, transdermal, transmucosal, sublingual or buccal administration of at least 5 mg and at most 30 mg nicotine base per day by the first drug over a period of 1 to 14 days, with the first drug preferably being a TTS.
15. Kombination zur Verwendung nach einem der Ansprüche 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass a) die Dosierung für die pulmonale Gabe bei der Stoßtherapie in15. Combination for use according to one of claims 13 or 14, characterized in that a) the dosage for pulmonary administration in shock therapy in
Abhängigkeit von der Schwere der Erkrankung des Patienten wie folgt gewählt wird: wenn der Patient positiv auf Covid-19 getestet wurde, aber keine Symptome zeigt, erfolgt die Gabe des Aerosols 1 x pro Tag, wenn der Patient positiv auf Covid-19 getestet wurde und Symptome, wie z.B. Fieber, zeigt, aber kein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist, erfolgt die Gabe des Aerosols 1 bis 2 x pro Tag, wenn der Patient positiv auf Covid-19 getestet wurde und aufgrund ausgeprägter Symptome ein Krankenhausaufenthalt erforderlich ist, erfolgt die Gabe des Aerosols 3 x pro Tag, und/oder b) die Dosierung für die transdermale, transmucosale, sublinguale oder bukkale Gabe in Abhängigkeit von dem Körpergewicht des Patienten wie folgt gewählt wird: Depending on the severity of the patient's disease, the following is selected: if the patient has tested positive for Covid-19 but shows no symptoms, the aerosol is administered once a day, if the patient has tested positive for Covid-19 and Symptoms, such as fever, shows but none If hospitalization is required, the aerosol is administered 1 to 2 times per day, if the patient has tested positive for Covid-19 and hospitalization is necessary due to pronounced symptoms, the aerosol is administered 3 times per day, and / or b) the dosage for transdermal, transmucosal, sublingual or buccal administration is selected as follows, depending on the patient's body weight:
Körpergewicht unter 50 kg: 5-8 mg/Tag, z.B. 7 mg/Tag, Körpergewicht 50 - 60 kg: 8-15 mg/Tag, z.B. 10 mg/Tag, Körpergewicht 60 - 90 kg: 15-25 mg/Tag, z.B. 20 mg/Tag, Körpergewicht über 90 kg: 25-30 mg/Tag, z.B. 30 mg/Tag. Body weight under 50 kg: 5-8 mg / day, e.g. 7 mg / day, body weight 50 - 60 kg: 8-15 mg / day, e.g. 10 mg / day, body weight 60 - 90 kg: 15-25 mg / day, e.g. 20 mg / day, body weight over 90 kg: 25-30 mg / day, e.g. 30 mg / day.
16. Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von Covid-19, wobei eine Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 15 einem Patienten verabreicht wird. 16. A method for the prevention and / or treatment of Covid-19, wherein a combination according to any one of claims 1 to 15 is administered to a patient.
17. Verfahren nach Anspruch 16, wobei der Patient ein Nichtraucher ist. 17. The method of claim 16, wherein the patient is a non-smoker.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 17, wobei einem Patienten zunächst über einen Zeitraum von 1 bis 2 Tagen, bevorzugt 1 Tag, das zweite Arzneimittel nasal, inhalativ und/oder durch Zerstäubung verabreicht wird, insbesondere als Stoßtherapie, wobei das zweite Arzneimittel bevorzugt ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt, z.B. durch eine Verdampfervorrichtung, insbesondere eine E- Zigarette, und im Anschluss daran dem Patienten über einen Zeitraum von 1 bis 14 Tagen das erste Arzneimittel transdermal, transmucosal, sublingual und/oder bukkal verabreicht wird, wobei das erste Arzneimittel bevorzugt ein TTS ist. 18. The method according to any one of claims 16 to 17, wherein a patient initially over a period of 1 to 2 days, preferably 1 day, the second drug is administered nasally, inhalatively and / or by atomization, in particular as a shock therapy, the second drug preferably comprises and / or generated a nicotine-containing aerosol, for example by a vaporizer device, in particular an e-cigarette, and then the first drug is administered to the patient transdermally, transmucosally, sublingually and / or buccally over a period of 1 to 14 days, wherein the first drug is preferably a TTS.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 18, wobei ein Patient, bevorzugt ein Patient, der positiv auf Covid-19 getestet wurde, nach folgendem Behandlungsregime behandelt wird, a) eine Stoßtherapie am ersten Behandlungstag oder an den beiden ersten Behandlungstagen, bevorzugt am ersten Behandlungstag, durch 1- bis 3-malige pulmonale Gabe pro Tag des zweiten Arzneimittels, das ein nicotinhaltiges Aerosol umfasst und/oder erzeugt, das bis zu 0,5 mg Nicotinbase bzw. die äquivalente Nicotinsalzmenge pro Anwendung abgibt, wobei das nicotinhaltige Aerosol bevorzugt durch eine E-Zigarette erzeugt wird, und b) nach Abschluss der Stoßtherapie die transdermale, transmucosale, sublinguale oder bukkale Gabe von mindestens 5 mg und höchstens 30 mg Nicotinbase pro Tag durch das erste Arzneimittel über einen Zeitraum von 1 bis 14 Tagen, wobei das erste Arzneimittel bevorzugt ein TTS ist. 19. The method according to any one of claims 16 to 18, wherein a patient, preferably a patient who has tested positive for Covid-19, is treated according to the following treatment regime, a) a shock therapy on the first treatment day or on the first two treatment days, preferably on first day of treatment, by pulmonary administration 1 to 3 times per day of the second medicament, which comprises and / or generates a nicotine-containing aerosol, up to 0.5 mg nicotine base or the equivalent Delivers the amount of nicotine salt per application, whereby the nicotine-containing aerosol is preferably generated by an e-cigarette, and b) after the end of the shock therapy, transdermal, transmucosal, sublingual or buccal administration of at least 5 mg and at most 30 mg nicotine base per day through the first drug a period of 1 to 14 days, with the first drug preferably being a TTS.
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