WO2021182903A1 - Pi3 키나아제 저해제 및 btk 저해제를 포함하는 조성물 - Google Patents

Pi3 키나아제 저해제 및 btk 저해제를 포함하는 조성물 Download PDF

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WO2021182903A1
WO2021182903A1 PCT/KR2021/003058 KR2021003058W WO2021182903A1 WO 2021182903 A1 WO2021182903 A1 WO 2021182903A1 KR 2021003058 W KR2021003058 W KR 2021003058W WO 2021182903 A1 WO2021182903 A1 WO 2021182903A1
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WO
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group
inhibitor
formula
pharmaceutical composition
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/KR2021/003058
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English (en)
French (fr)
Inventor
이주한
왕승호
양은희
박민
전병욱
이보람
손미권
김수정
Original Assignee
보령제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or treating cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a BTK inhibitor.
  • Cancers including hematologic malignancies such as lymphoma and leukemia, may have a variety of causative factors that may act individually or collectively related to initiation and/or promotion of onset, and cancer may pose a global health threat. Therefore, it is important to develop more effective approaches, especially combination approaches, for improving the prevention and treatment of cancer.
  • lymphomas such as diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)
  • LLBCL diffuse large B-cell lymphoma
  • R-CHOP rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine and prednisone
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating hematologic cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a BTK (Bruton's tyrosine kinase) inhibitor.
  • a PI3 kinase inhibitor and a BTK (Bruton's tyrosine kinase) inhibitor.
  • BTK Brunauer's tyrosine kinase
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating hematologic cancer comprising a PI3 kinase (PI3K) inhibitor, which is administered together with an effective amount of a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor.
  • PI3K PI3 kinase
  • BTK Bruton's tyrosine kinase
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for co-administration for the prevention or treatment of hematologic cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor.
  • a pharmaceutical composition for co-administration for the prevention or treatment of hematologic cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor.
  • the present invention provides a method for preventing or treating hematologic cancer, comprising administering to an individual in need of a PI3 kinase inhibitor and a BTK inhibitor.
  • the present invention provides the use of a pharmaceutical composition comprising a PI3 kinase inhibitor and a BTK inhibitor for preventing or treating hematologic cancer.
  • the present invention provides the use of a pharmaceutical composition comprising a PI3 kinase inhibitor and a BTK inhibitor for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of hematologic cancer.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating hematologic cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a BTK inhibitor has been developed. It was confirmed that the preventive and therapeutic activity of blood cancer became remarkable due to the synergistic effect.
  • the present invention relates to a composition for preventing or treating hematologic cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor.
  • a composition for preventing or treating hematologic cancer comprising a PI3 kinase inhibitor and a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor.
  • BTK Bruton's tyrosine kinase
  • the present invention relates to a composition for preventing or treating hematologic cancer comprising a PI3 kinase inhibitor used in combination with a BTK inhibitor.
  • the present invention relates to a PI3 kinase (PI3K) inhibitor, which is a compound represented by Formula 1 below, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof;
  • BTK Brunton's tyrosine kinase
  • R1 is hydrogen; Or a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R2 is a phenyl group; or a pyridinyl group, and the phenyl group or pyridinyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen group and a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R3 and R4 are each independently hydrogen; halogen group; or a pyridinyl group.
  • x represents the number of carbons
  • the number of carbons x to y means a functional group having x or more and y or less of carbon.
  • alkyl group refers to a linear saturated hydrocarbon group or a branched saturated hydrocarbon group, wherein the alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, for example, methyl, ethyl , propyl, isobutyl or pentyl and the like.
  • substituent means that a hydrogen atom is replaced by a substituent that is a non-hydrogen atom. In this case, the valence requirement must be satisfied and a chemically stable compound must result from the substitution. Also, unless explicitly stated as “unsubstituted”, all functional groups should be construed as being capable of being substituted or unsubstituted.
  • halogen refers to a halogen element, and includes, for example, F, Cl, Br, or I.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2 below.
  • R1 to R4 are the same as defined in Formula 1 above.
  • R1 is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R1 is a methyl group.
  • R2 is a phenyl group; or a pyridinyl group, and the phenyl group or pyridinyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen group and a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • R2 is a phenyl group.
  • R 3 is hydrogen; halogen group; or a pyridinyl group.
  • R3 is a halogen group.
  • R3 is chlorine
  • R4 is hydrogen; or a halogen group.
  • R4 is a halogen group.
  • R4 is chlorine
  • the BTK inhibitor may be ibrutinib, zanubrutinib, or acalabrutinib, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition is a compound represented by Formula 1, a compound represented by Formula 2, 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-) 1,2-Dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, (S)-4-((1-(4,8) -dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, their PI3 kinase (PI3K) inhibitors, which are optical isomers, pharmaceutically acceptable salts thereof, hydrates or solvates thereof, and ibrutinib, zanubrutinib, and acalabrutinib ) may include at least one BTK inhibitor selected from among.
  • PI3K PI
  • the pharmaceutical composition is 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl) Amino) pyrido [2,3-d] pyrimidin-5 (8H) -one (4- ((1- (4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), its optical isomer, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate or its solvate, which is a PI3 kinase (PI3K) inhibitor; and a BTK inhibitor that is ibrutinib.
  • PI3K PI3 kinase
  • the pharmaceutical composition is (S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one ((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl) -1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one) and ibrutinib.
  • the compound represented by Formula 1 according to the present invention the compound represented by Formula 2, 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline) -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, (S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-) 2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, their optical isomers, and their pharmaceutically
  • a pharmaceutical composition comprising an acceptable salt, a hydrate or solvate thereof, a PI3 kinase (PI3K) inhibitor, and at least one BTK inhibitor selected from ibrutinib, janubrutinib, and acalabrutinib is a hematologic
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may exhibit a significant synergistic effect by using the two components in combination than when each component is treated alone, in terms of the therapeutic effect on cancer including blood cancer, as a result, patients with cancer including hematologic cancer It can prolong the survival rate and duration of the drug and significantly reduce side effects.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can exhibit a significantly superior effect in the prevention or treatment of cancer, such as blood cancer, compared to a PI3K inhibitor having a different structure or a combination composition of a DNA-PK inhibitor and ibrutinib, and without side effects. It is possible to more effectively inhibit, delay or stop the growth of tumors.
  • the duration of the drug effect is extended, the administration interval of the drug is extended, or the total dose or number of administrations of the drug compared to the case where the two components are used respectively.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a synergistic effect by using the two components in combination, and has significantly better synergy with fewer side effects than when other PI3K inhibitors or other DNA-PK inhibitors and BTK inhibitors such as ibrutinib are used in combination. effect can be shown.
  • the compound represented by Formula 1 may be prepared by, for example, the method disclosed in International Patent Publication No. WO 2016/204429, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutically acceptable salt means a salt commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic ionic salts prepared from calcium, potassium, sodium or magnesium, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, and hydrobromic acid.
  • inorganic acid salts prepared with iodic acid, perchloric acid or sulfuric acid; Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, organic acid salts prepared from aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, or vanillic acid; sulfonic acid salts prepared from methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid or naphthalenesulfonic acid; amino acid salts prepared from glycine, arginine, lysine and the like; or amine salts prepared from trimethylamine, triethylamine, ammonia
  • the term "hydrate” refers to a compound represented by Formula 1 and water combined by a non-covalent intermolecular force, and includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water.
  • the hydrate may contain water in a ratio of about 0.25 mole to about 10 moles based on 1 mole of the active ingredient, and more specifically, about 0.5 mole, about 1 mole, about 1.5 mole, about 2 mole, about 3 moles, about 5 moles, and the like.
  • the term "solvate” refers to a compound represented by Formula 1 and a solvent combined by a non-covalent intermolecular force, and includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of the solvent.
  • Preferred solvents are volatile, non-toxic, and can be administered in trace amounts to humans.
  • the solvate may contain water in a ratio of about 0.25 mol to about 10 mol based on 1 mol of the active ingredient, and more specifically, about 0.5 mol, about 1 mol, about 1.5 mol, about 2 mol, about 3 moles, about 5 moles, and the like.
  • a compound represented by Formula 1 according to the present invention a compound represented by Formula 2, 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline-3) -yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, (S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2- Phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, their optical isomers, and their pharmaceutically acceptable
  • the salts, hydrates thereof or solvates thereof can selectively inhibit one or more PI3 kinases selected from the group consisting of PI3K ⁇ , PI3K ⁇ , PI3K ⁇ and PI3K ⁇ , and can simultaneously function as a DNA-PK inhibitor.
  • BTK is an enzyme involved in the survival of cancer cells, and is an enzyme that is activated in the process of B cells becoming cancer cells, and is often observed in B cells converted into cancer cells.
  • the BTK inhibitor refers to a substance that kills cancer cells by inhibiting the expression of the BTK activity.
  • BTK inhibitor is 1 - [(3R) -3- [4-amino-3- (4-phenoxyphenyl) -1 H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine - 1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one (1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3] ,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one), which may be ibrutinib, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be usefully used for the prevention or treatment of hematologic cancer.
  • the hematologic cancer may be lymphoma or leukemia.
  • the hematological cancer is, for example, non-Hodgkin's lymphoma, Epstein Barr virus associated lymphoma, Hodgkin lymphoma (HL), lymphoblastic leukemia, multiple Multiple myeloma, diffuse large B-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma (BL), Follicular lymphoma (FL), Mantle cell lymphoma (MCL), Peripheral T-cell lymphoma (PTCL), Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL), B-cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL), T-cell acute lymphoblastic leukemia At least one selected from (T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL), chronic lymphocytic leukemia (CLL), acute myeloid leukemia (AML
  • the pharmaceutical composition is a compound represented by Formula 1, a compound represented by Formula 2, 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-) 1,2-Dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, (S)-4-((1-(4,8) -dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, their
  • An optical isomer, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof, which is a PI3K inhibitor, and at least one selected from the BTK inhibitors ibrutinib, janubrutinib and acalabrutinib are administered respectively may be a combination of
  • the pharmaceutical composition is represented by Formula 1, which is used in combination with a BTK inhibitor (eg, at least one BTK inhibitor selected from ibrutinib, janubrutinib, and acalabrutinib)
  • BTK inhibitor eg, at least one BTK inhibitor selected from ibrutinib, janubrutinib, and acalabrutinib
  • a compound represented by Formula 2 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyri Do[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, (S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydro Isoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one
  • the PI3K inhibitor and the BTK inhibitor may be a pharmaceutical composition administered simultaneously or sequentially.
  • the combination is 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2, 3-d]pyrimidin-5(8H)-one, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof, a PI3 K inhibitor, and a combination comprising ibrutinib;
  • the two components may be separately administered simultaneously or sequentially to prevent or treat the hematologic cancer.
  • the combination is (S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino )
  • the two components may be administered separately simultaneously or sequentially to prevent or treat the hematologic cancer.
  • the pharmaceutical composition may be for oral administration.
  • the present invention is to be administered together with an effective amount of a Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor, a compound represented by the following formula (1), an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof, PI3 kinase (PI3K) ) relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of blood cancer comprising an inhibitor.
  • BTK Bruton's tyrosine kinase
  • PI3K PI3 kinase
  • R1 is hydrogen; Or a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R2 is a phenyl group; or a pyridinyl group, and the phenyl group or pyridinyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen group and a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R3 and R4 are each independently hydrogen; halogen group; or a pyridinyl group.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2 below.
  • R1 to R4 are the same as defined in Formula 1 above.
  • the PI3 kinase inhibitor may be administered simultaneously or sequentially with the BTK inhibitor.
  • the BTK inhibitor may be at least one selected from ibrutinib, janubrutinib, and acalabrutinib.
  • the pharmaceutical composition is a compound represented by Formula 1, which is administered together with an effective amount of at least one BTK inhibitor selected from ibrutinib, janubrutinib and acalabrutinib , a compound represented by formula 2, 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[ 2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, (S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline) -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts, their hydrates or their solvates It may be a pharmaceutical composition for preventing or treating hematologic cancer
  • the pharmaceutical composition is administered together with an effective amount of the BTK inhibitor ibrutinib, 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo- 2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, its optical isomer, its pharmaceutically acceptable
  • the BTK inhibitor ibrutinib 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo- 2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, its optical isomer, its pharmaceutically acceptable
  • It may be a pharmaceutical composition for preventing or treating hematologic cancer, including a salt, a hydrate thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition is administered together with an effective amount of the BTK inhibitor ibrutinib, (S)-4-((1-(4,8-dichloro- Prevention of hematologic cancer including 1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one Or it provides a pharmaceutical composition for treatment.
  • the BTK inhibitor ibrutinib (S)-4-((1-(4,8-dichloro- Prevention of hematologic cancer including 1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is administered together with an effective amount of the BTK inhibitor, ibrutinib, the therapeutic effect on cancer including hematologic cancer is significantly synergistic compared to when the compound of Formula 1 is administered alone. , and as a result, the survival rate and survival period of patients for cancer including blood cancer can be extended, and side effects can be significantly reduced.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when the pharmaceutical composition of the present invention is administered together with an effective amount of ibrutinib, it has a significantly superior effect in the prevention or treatment of cancers such as hematologic cancer compared to PIK 3 inhibitors or DNA-PK inhibitors having other structures. , and it can inhibit the growth of tumors more effectively, and side effects such as weight loss can be significantly reduced.
  • the hematologic cancer is as described above.
  • the present invention relates to a PI3 kinase (PI3K) inhibitor, which is a compound represented by Formula 1 below, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof;
  • PI3K PI3 kinase
  • BTK Brunton's tyrosine kinase
  • R1 is hydrogen; Or a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R2 is a phenyl group; or a pyridinyl group, and the phenyl group or pyridinyl group is unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen group and a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
  • R3 and R4 are each independently hydrogen; halogen group; or a pyridinyl group.
  • the compound represented by Formula 1 may be a compound represented by Formula 2 below.
  • R1 to R4 are the same as defined in Formula 1 above.
  • the BTK inhibitor may be ibrutinib, zanubrutinib, or acalabrutinib, but is not limited thereto.
  • the PI3 kinase inhibitor and the BTK inhibitor may be administered simultaneously or sequentially.
  • the pharmaceutical composition for combined administration is a compound represented by Formula 1, a compound represented by Formula 2, 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2) -Phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, (S)-4-((1-( 4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one , their optical isomers, their pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates thereof, PI3 kinase (PI3K) inhibitors, and at least one selected from ibrunitib, janubrutinib and acalabrutinib BTK inhibitors may be included.
  • the pharmaceutical composition for combined administration is 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl) )ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin) -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof or a solvate thereof, a PI3K inhibitor, and; It may include the BTK inhibitor ibrutinib.
  • the pharmaceutical composition for combined administration is (S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline) -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one and the BTK inhibitor ibrutinib.
  • the composition for combined administration can exhibit a significant synergistic effect by using the two components in combination than when each component is treated alone, as a result of which the patient's survival rate for cancer including hematologic cancer and It can prolong survival and significantly reduce side effects.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a significantly superior effect in the prevention or treatment of cancers, including hematologic cancers such as lymphoma and leukemia, compared to a combination composition of a PI3K inhibitor or a DNA-PK inhibitor and ibrutinib having a different structure. and can more effectively inhibit the growth of tumors.
  • the hematologic cancer is as described above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be prepared in unit dosage form or multiple doses by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier according to a method that can be easily carried out by a person of ordinary skill in the art to which the present invention pertains. It can be prepared by introducing into a container.
  • the pharmaceutically acceptable carriers are those commonly used in formulation, and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum acacia, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methyl hydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like, in addition to the above components.
  • the content of the additive included in the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately adjusted within the content range used for conventional formulation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated as an injectable formulation such as an aqueous solution, suspension, emulsion, etc., pills, capsules, granules or tablets.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be for oral administration, and non-limiting examples of the preparation for oral administration include tablets, troches, lozenges, aqueous suspensions, oily suspensions, prepared powders, granules, emulsions, hard capsules, soft capsules, syrups or elixirs, and the like.
  • composition of the present invention may be for parenteral administration, and non-limiting examples of parenteral preparations include injections, suppositories, powders for respiratory inhalation, aerosols for sprays, ointments, powders for application, oils, creams, etc. can be heard
  • Preferred dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is the patient's condition and weight, age, sex, health status, dietary constitution specificity, properties of the preparation, degree of disease, administration time of the composition, administration method, administration period or interval, excretion
  • the range may vary depending on the rate and drug form, and may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the PI3K inhibitor may be administered at about 1-400 mg/kg per day, and the BTK inhibitor may be administered at about 1-300 mg/kg per day.
  • the number of times of administration of the pharmaceutical composition is the patient's condition and weight, age, sex, health status, dietary constitution specificity, properties of the preparation, the degree of disease, administration time of the composition, administration method, administration period or interval, excretion rate, and It may be appropriately adjusted depending on the drug form, and may be administered 1 to 3 times a day.
  • the pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally (eg, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or locally applied) according to a desired method, and specifically may be administered orally. have.
  • the composition of the present invention may include two separate agents, or may consist of one agent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include a compound represented by Formula 1, a compound represented by Formula 2, 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2) -dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, (S)-4-((1-(4,8-dichloro) -1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, optical isomers thereof; It may be a kit including a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof and a BTK inhibitor such as ibrutinib separately.
  • the compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof may be administered parenterally or orally, specifically, orally.
  • the BTK inhibitor such as ibrutinib, janubrutinib, or acalabrutinib may be administered parenterally or orally, specifically, it may be administered orally.
  • the present invention provides a compound represented by Formula 1, a compound represented by Formula 2, and 4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2- Phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, (S)-4-((1-(4) ,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, Administering at least one of an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof, and a BTK inhibitor, for example, ibrutinib, janubrutinib and acalabrutinib It provides a cancer treatment method, including hematologic cancers such as lympho
  • the present invention relates to a compound represented by Formula 1, a compound represented by Formula 2, 4-((1-(4,8-) Dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one, (S) -4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyri
  • a pharmaceutical composition comprising midin-5(8H)-one, an optical isomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof, and a BTK inhibitor.
  • composition of the present invention for the preparation of the drug may be mixed with a pharmaceutically acceptable carrier and the like, and may further include other agents.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has significantly superior prophylactic or therapeutic activity for hematologic cancers such as lymphoid tumors and leukemia, as well as significantly reduced side effects. Therefore, the composition of the present invention can be usefully applied to the prevention, treatment or improvement of lymphoid tumors.
  • FIG. 1 is a diagram showing the activity of the compound of Formula 1 on molecules related to apoptosis in a SU-DHL-6 cell line.
  • FIG. 2 is a diagram showing the cell cycle distribution according to the treatment concentration of the compound of Formula 1 in the DOHH-2 cell line.
  • FIG. 3 is a diagram showing c-Myc expression inhibitory activity when the compound of Formula 1, ibrutinib, and the compound of Formula 1 and ibrutinib are treated in combination in the RL cell line.
  • FIG. 4 is a diagram showing tumor growth inhibitory activity and changes in mouse body weight when a combination of the compound of Formula 1 and ibrutinib is administered to DOHH2 xenograft mice.
  • Example 1-1 Confirmation of apoptosis activity
  • the SU-DHL-6 cell line a diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) cell line
  • DLBCL diffuse large B-cell lymphoma
  • ATCC American Type Culture Collection
  • RPMI-1640 Roswell Park Memorial Institute medium-1640, Life technologies
  • FBS heat-inactivated fetal bovine serum, Life technologies
  • the DOHH-2 cell line which is a DLBCL-FL cell, was purchased from DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) and placed in RPMI-1640 (Roswell Park Memorial Institute medium-1640, Life technologies) medium with 10% FBS (heat-inactivated fetal bovine). serum, Life technologies) and subcultured. 1 X 10 6 cells/ml was added to 1 ml in a 12 well plate, and the cells were added so that the total number of cells was 1 X 10 6 cells/well.
  • BR101801 is diluted in DMSO to 10mM, and then diluted with RPMI-1640 (10% FBS) medium so that it becomes 0.002, 0.01, 0.02, 0.1, 0.2, 0.4, 1, 2, 10 ⁇ M, which is twice the final concentration, 1 ml was put in the cell medium to make the final concentrations 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1 0.2 0.5, 1, 5 ⁇ M, respectively. After culturing for 24 hours, the cells were harvested, centrifuged, the supernatant was discarded, and 70% ethanol (sigma) was added thereto and fixed.
  • PI Propidium iodide
  • Example 2-1 Check the GI50 (Half maximal growth inhibition concentration) value of the compound of Formula 1
  • the GI50 values of the PI3 kinase inhibitor of Formula 1, the compound of Preparation Example 1, and ibrutinib were measured.
  • a stock containing the compound at 10 uM was prepared by diluting the compounds in a medium at 10 mM. Using a pre-prepared 0.1% DMSO medium, the stock was diluted 10 0.5 times at 10 uM to prepare a 2X working solution. In a 96-well plate, 5X10 3 cells/well were placed in 50 uL medium. 50 uL of diluted 2X working solution was added to the cell cultured wells. After 72 hours of incubation, 10 uL of WST-8 was added to each well, and incubation was continued at 37° C. in an incubator for 4 hours. Then, the absorbance was analyzed with the Flex equipment for the culture medium. Using the obtained absorbance value, a GI50 value, which is a concentration that inhibits cell growth by 50%, was obtained using the prism program, and the results are shown in Table 1 below.
  • Example 2-2 CI value check
  • the PI3 kinase inhibitor of Formula 1, the compound of Preparation Example 1 (BR101801) and the BTK inhibitor, ibrutinib, were added to the SU-DHL-6 cell line and U2932 cell line, which are DLBCL cells, and the JVM-3 cell line and MEC-1 cell line, which are CLL cells. The combined treatment was performed, and the degree of inhibition of cell growth was measured.
  • CI combinational index
  • the Chou-Talalay equation is as follows.
  • a is the GIx value when the compound of Preparation Example 1 and ibrutinib are administered in combination
  • b is the GIx value when the compound of Preparation Example 1 is administered alone
  • c is the GIx value when ibrutinib is administered alone.
  • the GIx value is a concentration that inhibits cell growth by x%, for example, GI50 means a concentration that inhibits cell growth by 50%.
  • PF potentialiation factor
  • GI50 value of ibrutinib alone treatment is a value calculated by dividing the GI50 value of ibrutinib alone treatment by the GI50 value of ibrutinib when ibrutinib and the compound of Preparation Example 1 at a specific concentration are used in combination. It is a value that compares how high the magnification effect is.
  • the combination mechanism was confirmed by using the BTK inhibitor ibrutinib in combination with the compound of Preparation Example 1 (BR101801), which is a PI3 kinase inhibitor of Formula 1 having a mechanism of action of a PI3K inhibitor in the RL cell line, which is a DLBCL cell, and the results are shown in FIG. .
  • DOHH2 xenograft mice were administered with a combination of the compound of Preparation Example 1 and ibrutinib, which is the compound of Formula 1, and the tumor size change was observed, and the results are shown in FIG. 4 .
  • DOHH-2 a human follicular lymphoma cell line
  • DSMZ Germany
  • RPMI1640 Gibco, USA
  • penicillin/streptomycin Gibco, USA
  • DOHH-2 cells were counted at 5x10 6 cells/head, suspended in PBS, diluted 1:1 with Matrigel (50% Matrigel), and subcutaneously implanted in the abdomen of the mouse. After 2 weeks, when the tumor size reached 145-150 mm 3 , the mice were grouped.
  • the compound of Preparation Example 1 was orally administered at a dose of 50 mg/kg and ibrutinib at a dose of 30 mg/kg at the time of day 32 from the start date of the experiment, and the results were It is shown in Figure 4b.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be usefully applied to the prevention, treatment or improvement of lymphoid tumors, and the treatment method according to the present invention can also be effectively applied to the prevention or treatment of lymphatic tumors.

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 BTK 저해제를 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 우수한 림프계 종양 치료 효과를 나타낸다.

Description

PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 포함하는 조성물
본 발명은 PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
림프종, 백혈병과 같은 혈액암을 포함한 암은 발병 개시 및/또는 촉진과 관련된 개별적 또는 종합적으로 작용할 수 있는 다양한 원인 인자가 존재할 수 있으며, 암은 전 세계적으로 건강에 위협이 될 수 있다. 따라서, 암의 예방 및 치료의 향상을 위하여 보다 효과적인 접근법 특히 병용 접근법의 개발이 중요하다.
특히, DLBCL(Diffuse large B-cell lymphoma, 미만성 거대 B 세포 림프종)과 같은 림프종을 환자들은 표준 R-CHOP (rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine 및 prednisone) 요법에서 치료 효과가 매우 낮고 임상 과정에서의 짧은 생존을 특징으로 한다. 그러나, 표준 화학 요법 이후에는 다른 치료법이 없다.
따라서 림프계 종양, 백혈병과 같은 혈액암을 비롯한 암의 치료 효력을 극대화고 환자의 생존율 및/또는 생존기간은 연장할 수 있는 신규한 조성물을 제공하기 위하여 다양한 연구를 시도하였다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
WO 2016/204429
본 발명은 PI3 키나아제 저해제 및 BTK (Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제의 유효량과 함께 투여되는 것인, PI3 키나아제(PI3K) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 PI3 키나아제 저해제 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 필요로 하는 개체에게, 투여하는 단계를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 포함하는 약학적 조성물의 혈액암의 예방 또는 치료용도를 제공한다.
본 발명은 혈액암의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에서는 PI3 키나아제 저해제 및 BTK 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개발하였으며, 상기 혈액암의 예방 또는 치료용 조성물은 PI3 키나아제 저해제와 BTK 저해제를 병용함으로써, 이들의 병용에 따른 상승 효과로 인하여 혈액암의 예방 및 치료 활성이 현저해짐을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 PI3 키나아제 저해제, 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 BTK 저해제와 조합하여 사용되는 PI3 키나아제 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021003058-appb-img-000001
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명에서 작용기의 “탄소수 x”의 표시에서 x는 탄소의 개수를 나타내고, 탄소수 x 내지 y는 탄소수가 x 이상 y 이하를 갖는 작용기를 의미하는 것으로 한다.
본 발명에서, 용어 「알킬기」는 직쇄(linear) 포화탄화수소기 또는 분지쇄(branched) 포화탄화수소기를 의미하며, 이때 알킬기는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이며, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸 또는 펜틸 등을 포함한다.
본 발명에서 용어 「치환기로 치환」은, 수소원자가 비-수소원자인 치환기로 대체된 것이다. 이때, 원자가(valence) 요구조건이 만족되어야 하고 화학적으로 안정한 화합물이 치환으로부터 발생되어야 한다. 또한, 명시적으로 "비치환된"이라고 기재되지 않는 한, 모든 작용기는 치환 또는 비치환될 수 있는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에서 용어 「할로겐」은 할로겐족 원소를 나타내며, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I를 포함한다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2021003058-appb-img-000002
화학식 2에 있어서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 R1은 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
또 하나의 구현예에 있어서, 상기 R1은 메틸기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환된다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 R2는 페닐기이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 있어서, R3는 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명의 또 하나의 구현예에 있어서, R3는 할로겐기이다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 R3는 염소이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, R4는 수소; 또는 할로겐기이다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, R4은 할로겐기이다.
또 하나의 구현예에 있어서, 상기 R4은 염소이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 또는 아칼라브루티닙(acalabrutinib)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제, 및 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 및 아칼라브루티닙(acalabrutinib) 중에서 선택된 적어도 하나의 BTK 저해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 이브루티닙인 BTK 저해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 ((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-ph enyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one) 및 이브루티닙을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제, 및 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중에서 선택된 적어도 하나의 BTK 저해제를 포함하는 약학적 조성물은 혈액암을 포함한 암에 대해 현저히 우수한 효과를 나타내며, 약의 복용에 따른 부작용이 거의 나타나지 않는다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 혈액암을 포함한 암에 대한 치료 효과가 각 성분을 단독 처리하였을 때보다 상기 두 성분을 병용함으로써 현저한 상승 효과를 나타낼 수 있으며, 그 결과 혈액암을 포함한 암에 대한 환자의 생존율 및 생존기간을 연장시킬 수 있고 부작용은 현저히 감소시킬 수 있다. 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물은 다른 구조의 PI3K 저해제 또는 DNA-PK 저해제와 이브루티닙의 병용 조성물과 비교하여 혈액암과 같은 암의 예방 또는 치료에 현저히 우수한 효과를 나타낼 수 있으며, 부작용 없이 종양의 성장을 보다 효과적으로 억제, 지연 또는 정지시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 두 성분을 병용 투여함으로서 상기 두 성분을 각각 사용한 경우와 비교하여 약효의 지속시간을 연장시키거나 약물의 투여 간격을 연장하거나 약물의 총 투여량 또는 투여 횟수를 감소시킬 수 있다.
따라서 본 발명의 약학적 조성물은 상기 두 성분을 병용함으로써 상승 효과가 있는 것에 더하여 다른 PI3K 저해제 또는 다른 DNA-PK 저해제와 이브루티닙과 같은 BTK 저해제를 병용 투여한 것보다 부작용은 적으면서 현저히 우수한 상승 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 예컨대, 국제 특허공개공보 WO 2016/204429호에 개시된 제법에 의해 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트 산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아 스코르브산, 카본산 또는, 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루 엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산 염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 용어 「수화물」이란, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 물이 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 것으로, 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 「용매화물」은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 용매가 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 것으로, 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 것을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다. 구체적으로는, 상기 용매화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 PI3 키나아제를 선택적으로 억제할 수 있으며, 동시에 DNA-PK 저해제로서 기능할 수 있다.
본 발명에 있어서, BTK는 암세포의 생존에 관련된 효소로 B세포가 암세포가 되는 과정에서 활성화되는 효소이며 암세포로 변한 B세포에서 많이 관찰된다. 본 발명에 있어서, BTK 저해제는 상기 BTK의 활성을 발현 저해 등을 통하여 암세포를 사멸시키는 물질을 의미한다.
본 발명의 구체적인 구현예에서, BTK 저해제는 1-[(3R)-3-[4-아미노-3-(4-페녹시페닐)-1 H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일]피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온 (1-[(3R)-3-[4-Amino-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one)으로, 이브루티닙일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 혈액암의 예방 또는 치료용으로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 구현예에 있어서, 상기 혈액암은 림프종 또는 백혈병일 수 있다. 상기 혈액암은 예를 들어, 비호지킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 엡스타인 바 바이러스 관련 림프종(Epstein Barr virus associated lymphoma), 호지킨림프종(Hodgkin lymphoma, HL), 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma, BL), 소포성 림프종(Follicular lymphoma, FL), 외투세포림프종(Mantle cell lymphoma, MCL), 말초성 T세포 림프종(Pheripheral T-cell lymphoma, PTCL), 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL), B 세포 급성 림프구성 백혈병(B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL), T 세포 급성 림프구성 백혈병(T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL), 만성림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia, AML) 및 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML) 중에서 선택된 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3K 저해제와 상기 BTK 저해제인 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중에서 선택된 적어도 하나가 각각 투여되는 형태의 조합물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 BTK 저해제(예를 들면 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중에서 선택된 적어도 하나의 BTK 저해제)와 조합하여 사용되는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3K 저해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 조합물에서 상기 PI3K 저해제와 상기 BTK 저해제는 동시에 투여되거나 순차적으로 투여되는 약학적 조성물일 수 있다. 구체적으로 상기 조합물은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3 K 저해제 및, 이브루티닙을 포함하는 조합물로 상기 두 성분이 개별적으로 동시 또는 순차적으로 투여되어 상기 혈액암을 예방 또는 치료할 수 있다. 예를 들면, 상기 조합물은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온와 이브루티닙을 포함하는 조합물로 상기 두 성분이 개별적으로 동시 또는 순차적으로 투여되어 상기 혈액암을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있다.
본 발명은 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제의 유효량과 함께 투여되는 것인, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021003058-appb-img-000003
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2021003058-appb-img-000004
화학식 2에 있어서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에 서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 저해제는 BTK 저해제와 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 BTK 저해제는 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중에서 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중에서 선택된 적어도 하나의 상기 BTK 저해제의 유효량과 함께 투여되는 것인, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되는 것인, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온, 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어, 상기 약학적 조성물은 상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되는 것인, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온을 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되면, 화학식 1의 화합물을 단독으로 투여하였을 때 보다, 혈액암을 포함한 암에 대한 치료 효과가 현저한 상승 효과를 나타낼 수 있으며, 그 결과 혈액암을 포함한 암에 대한 환자의 생존율 및 생존기간을 연장시킬 수 있고 부작용은 현저히 감소시킬 수 있다. 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물은 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되면, 다른 구조의 PIK 3 저해제 또는 DNA-PK 저해제와 비교하여 혈액암과 같은 암의 예방 또는 치료에 현저히 우수한 효과를 나타낼 수 있으며, 종양의 성장을 보다 효과적으로 억제할 수 있으며, 몸무게가 감소되는 등의 부작용은 현저히 감소시킬 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 혈액암은 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021003058-appb-img-000005
화학식 1에 있어서,
R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2021003058-appb-img-000006
화학식 2에 있어서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에 서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 또는 아칼라브루티닙(acalabrutinib)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 PI3 키나아제 저해제와 상기 BTK 저해제는 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 병용 투여용 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제, 및 이브루니팁, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중에서 선택된 적어도 하나의 BTK 저해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 병용 투여용 약학적 조성물은 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3K 저해제 및, 상기 BTK 저해제인 이브루티닙을 포함할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 병용 투여용 약학적 조성물은 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 및 BTK 저해제인 이브루티닙을 포함할 수 있다.
상기 병용 투여용 조성물은 혈액암을 포함한 암에 대한 치료 효과가 각 성분을 단독 처리하였을 때보다 두 성분을 병용함으로써 현저한 상승 효과를 나타낼 수 있으며, 그 결과 혈액암을 포함한 암에 대한 환자의 생존율 및 생존기간을 연장시킬 수 있고 부작용은 현저히 감소시킬 수 있다. 구체적으로 본 발명의 상기 약학적 조성물은 다른 구조의 PI3K 저해제 또는 DNA-PK 저해제와 이브루티닙의 병용 조성물과 비교하여 림프종, 백혈병과 같은 혈액암을 포함한 암의 예방 또는 치료에 현저히 우수한 효과를 나타낼 수 있으며, 종양의 성장을 보다 효과적으로 억제할 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 상기 혈액암은 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다 용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하 나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있으며, 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여용일 수 있으며, 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 약학적 조성물은 PI3K 저해제가 1일 약 1 내지 400 mg/kg으로 투여될 수 있으며, BTK 저해제는 1일 약 1 내지 300 mg/kg으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소- 2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물은 1일 약 1 내지 400 mg/kg으로 투여될 수 있으며, 이브루티닙은 1일 약 1 내지 300 mg/kg으로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물의 투여횟수는 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이 체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 적절하게 조절될 수 있으며, 1일 1회 내지 3회 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있으며, 구체적으로는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은, 2 종의 별개의 제제를 포함하는 것일 수 있으며, 1개의 제제로 구성될 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학이성질체, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물과 이브루티닙과 같은 BTK 저해제가 분리되어 포함된 키트일 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 입체 이성질체는 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 구체적으로는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 이브루티닙, 자누브루티닙 또는 아칼라브루티닙과 같은 BTK 저해제는 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 구체적으로는 경구 투여될 수 있다.
본 발명은 필요로 하는 개체에게 PI3 키나아제 저해제로 작용하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물 및 BTK 저해제, 예를 들면, 이브루티닙, 자누브루티닙 및 아칼라브루티닙 중 적어도 하나를 투여하는 단계를 포함하는 림프종, 백혈병 등의 혈액암을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 림프종, 백혈병 등의 혈액암을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이들의 광학 이성질체, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물, 및 BTK 저해제를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
상기 약제의 제조를 위한 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 등을 혼합할 수 있으며, 다른 작용 제들을 추가로 더 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물에 언급된 사항은 모순되지 않는 한, 치료 방법 및 용도에 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 1의 화합물을 단독으로 투여한 경우와 비교하여, 림프계 종양, 백혈병 등의 혈액암의 예방 또는 치료 활성이 현저히 우수할 뿐만 아니라 부작용이 현저히 감소한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 림프계 종양의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있다.
도 1은 SU-DHL-6 세포주에서 세포사멸(apoptosis)과 관련된 분자에 대한 화학식 1의 화합물의 활성을 보여주는 도이다.
도 2는 DOHH-2 세포주에서 화학식 1의 화합물의 처리농도별 세포주기 분포를 보여주는 도이다.
도 3은 RL 세포주에서 화학식 1의 화합물, 이브루티닙 및 화학식 1의 화합물과 이브루티닙 병용처리 하였을때의 c-Myc 발현억제 활성을 보여주는 도이다.
도 4는 DOHH2 제노그래프트 마우스에 화학식 1의 화합물 및 이브루티닙의 조합을 투여하였을 때의 종양 생장 억제 활성 및 마우스의 몸무게 변화를 보여주는 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온의 제조
화학식 1의 화합물인 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 ((S)-(4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)은 국제 공개특허공보 WO 2016/204429의 실시예 10에 기재된 방법과 동일한 방법으로 제조하였다.
Figure PCTKR2021003058-appb-img-000007
실시예 1. 화학식 1의 화합물의 활성 확인
화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온(BR101801)을 사용하여 화학식 1의 화합물의 활성을 확인하였다.
실시예 1-1: 세포사멸(apoptosis) 활성 확인
미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) 세포인 SU-DHL-6 세포주는 ATCC(American Type culture Collection)에서 구입하였으며, RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute medium-1640, Life technologies)배지에 10% FBS(heat-inactivated fetal bovine serum, Life technologies)를 넣어 계대 배양 하였다. 여기에 화학식 1 화합물인 제조예 1의 화합물을 처리하고 Western blot을 수행하여 카스파아제 3(caspase 3) 등 세포사멸에 관여하는 분자들의 발현 변화를 확인하였다.
세포를 6 웰 플레이트(well plate)의 각 웰(well)에 5X10 5 cells/well/3ml이 되도록 넣었다. DMSO(dimethyl sulfoxide, Sigma), 및 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물을 각각 1 μM의 농도로 처리하고, 5 % CO 2, 37℃ 조건으로 24시간동안 배양하였다. 24시간 배양 뒤, 시료가 처리된 세포를 15 ml 튜브(tube)에 각각 옮기고 1000 rpm으로 5분간 원심분리하여 배지를 제거하고, 각 tube에 PBS를 3 ml씩 넣고 원심분리 한 뒤 PBS를 제거하였다. 모아진 셀 펠렛(cell pellet)에 RIPA buffer를 100 μl 넣고 얼음에서 30분 동안 용해(lysis) 시키고, 13000 rpm, 4℃ 조건으로 30분간 원심분리하여 상층액을 취한 후, 상층액을 브래드퍼드 단백질 정량법(bradford protein assay)으로 정량하였다. 4~12% 비스-트리스 겔(bis-tris gel)에 loading dye와 혼합된 cell lysate 20 μg을 로딩(loading) 하고, 150V에서 1시간 30분 동안 running하고 종료 후, 겔(gel)을 회수하여 Transfer stack로 gel transfer 하고, 얻어진 멤브레인(membrane)으로 항원-항체 반응을 진행하였다. 멤브레인에 5 % 스킴 밀크(skim milk, in 0.1% TBS-T)을 넣고 쉐이커(shaker)에서 1시간 동안 blocking하였고 5% 스킴 밀크에 1:1000으로 희석한 1차 항체를 저온실 (4℃에서 하룻밤동안(overnight) 반응시켰다. 반응 종료 후 멤브레인을 0.1 % TBS-T로 10분씩 3회에 걸쳐 세척(washing) 하였다.
이 후 1:10000으로 희석한 2차 항체를 넣고 쉐이커에서 1시간동안 반응시켰다. 반응이 끝난 멤브레인을 0.1 % TBS-T로 10분씩 3회 세척하고 ECL 용액(ECL solution)을 사용하여 해당 단백질 밴드를 확인하고 그 결과를 도 1에 도시하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 제조예 1의 화합물이 카스파아제 3의 발현을 감소시키고, 한편 cleaved caspase-3 및 cleaved PARP의 발현을 증가시켜 세포사멸을 유도함을 알 수 있다.
따라서 화학식 1의 화합물은 PI3K를 저해하여 세포를 효과적으로 사멸(apotosis)시키는 것을 알 수 있었다.
실시예 1-2: 세포증식 저해 활성 확인
DLBCL-FL 세포인 DOHH-2 세포주는 DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)에서 세포주를 구입하여 RPMI-1640(Roswell Park Memorial Institute medium-1640, Life technologies)배지에 10% FBS(heat-inactivated fetal bovine serum, Life technologies)를 넣어 계대 배양 하였다. 12 well plate에 1 X 10 6 cells/ml을 1 ml을 넣어 총 세포수가 1 X 10 6 cells/well 이 되도록 세포를 넣어주었다. BR101801은 10mM이 되도록 DMSO에 희석하고 다시 최종 농도의 2배수인 0.002, 0.01, 0.02, 0.1, 0.2, 0.4, 1, 2, 10 μM 되도록 RPMI-1640(10% FBS)배지로 희석해 준 뒤, 1 ml을 세포가 있는 배지에 넣어 주어 최종 농도가 각각 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1 0.2 0.5, 1, 5 μM이 되도록 만들어 주었다. 24시간동안 배양하고 세포를 수확한 후 원심분리하여 상층액을 버리고 70% 에탄올(sigma)를 넣어서 고정 하였다. -20℃ 에서 하룻밤동안 유지한 뒤 원심분리 하여 상층액을 버리고 PI(Propidium iodide, BD)로 DNA를 염색 한 후 FACSVerse(BD) 유세포분석기로 세포 주기를 측정하였다. 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물(BR101801)을 농도별로 처리하여 나타난 세포주기 정지(cell cycle arrest)를 확인하였으며, 그 결과는 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물의 농도가 증가할수록 DLBCL-FL 세포의 세포증식을 저해하는 것을 확인할 수 있다.
실시예 2. 화학식 1의 화합물 및 BTK 저해제의 시너지 효과 확인
화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온(BR101801)을 사용하고, BTK 저해제로 이브루티닙를 사용하여 화학식 1의 화합물 및 BTK 저해제의 시너지 효과를 확인하였다.
실시예 2-1: 화학식 1 화합물의 GI50 (Half maximal growth inhibition concentration) 값 확인
Lymphoma 및 Leukemia의 25종 세포주에 대하여 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물 및 이브루티닙 의 GI50 값을 측정하였다.
구체적으로 10 mM로 상기 화합물들을 배지에 희석하여 상기 화합물을 10uM으로 포함하는 스톡(stock)을 제조하였다. 미리 제조한 0.1% DMSO 배지를 이용하여 상기 스톡을 10 uM에서 10 0.5 배로 희석(serial dilution)하여 2X working 용액을 제조하였다. 96 웰 플레이트에 5X10 3 cell/well을 50uL 배지에 넣었다. 희석된 2X working 용액을 50uL씩 세포가 배양된 웰에 첨가하였다. 72시간 배양 후 웰(well)에 WST-8을 10uL씩 넣어준 후 4시간 동안 37℃ 인큐베이터에서 계속 배양하였다. 이후 상기 배양액에 대하여 Flex 장비로 흡광도를 분석하였다. 나온 흡광도 값으로 prism 프로그램을 이용하여 세포 생장을 50%로 저해하는 농도인 GI50 값을 수득하고 그 결과는 하기 표 1 과 같다.
[표 1]
Figure PCTKR2021003058-appb-img-000008
표 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물(BR101801)이 혈액암 세포의 생장 저해에 효과적임을 알 수 있었다.
실시예 2-2: CI 값 확인
DLBCL 세포인 SU-DHL-6 세포주와 U2932 세포주, 및 CLL 세포인 JVM-3 세포주와 MEC-1 세포주에 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물 (BR101801) 및 BTK 저해제인 이브루티닙을 병용 처리하고, 세포의 성장 저해 정도를 측정하였다.
그 후, 초우-탈랄레이 식(Chou-Talalay equation)에 기반한 컴퓨신 소프트웨어 프로그램(CompuSyn software program)을 이용하여 CI(combinational index) 값을 산출하였으며, CI 값은 1보다 작으면 상승적(synergism), 1이면 상가적(additive), 1보다 크면 길항적(antagonism)으로 해석하였다(Cancer Res; 70(2) January 15, 2010).
상기 초우 탈렐레이 식(Chou-Talalay equation)은 다음과 같다.
CI=(a/b)+(a/c)
상기 식에서 a는 제조예１의 화합물 및 이브루티닙의 병용 투여 시 GIx 값이고 b는 제조예１의 화합물의 단독 투여 시 GIx 값이며, c는 이부루티닙 단독 투여 시 GIx 값이다. 상기 GIx 값은 세포 성장을 x% 저해하는 농도로서, 예를 들면 GI50은 세포 성장을 50% 저해시키는 농도를 의미한다.
그 결과는 아래 표 2 과 같다.
[표 2]
Figure PCTKR2021003058-appb-img-000009
상기 표 2에서 확인되는 바와 같이 제조예１의 화합물 및 이브루티닙의 병용 투여시 CI 값은 모두 0.6 미만의 값을 나타내어 현저한 상승 효과가 확인되었다.
이로부터 화학식 1의 화합물 및 BTK 저해제인 이브루티닙의 병용 투여가 항암 치료에 있어 상승 효과를 가짐을 알 수 있었다.
실시예 2-3: 병용 PF값 확인
DLBCL 세포인 SU-DHL-10 세포주, U2932 세포주 및 DOHH-2 세포주에서 화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물(BR101801)과 BTK 저해제인 이브루티닙의 병용효력을 평가하였다. PF(potentiation factor)는, 이브루티닙 단독처리에 의한 GI50 값을 이브루티닙과 특정 농도의 제조예 1의 화합물을 병용하였을 때의 이브루티닙의 GI50값으로 나누어 계산된 값으로, 병용하였을 때 얼마나 높은 배율의 효력을 나타내는지 비교하는 값이다. 이브루티닙에 제조예 1 화합물을 병용하였을 때 이브루티닙의 GI50 값이 현저히 낮아져 두 성분의 병용에 따른 상승효과를 나타내는 것을 확인 할 수 있었다.
그 결과는 아래 표 3과 같다.
[표 3]
Figure PCTKR2021003058-appb-img-000010
위 표 3에서 보는 바와 같이 이브루티닙에 제조예 1의 화합물을 병용하는 경우, 약물의 효능이 현저히 상승되는 것이 확인되었다.
이로부터 화학식 1의 화합물 및 BTK 저해제인 이브루티닙의 병용 투여가 상승 효과를 가짐을 알 수 있었다.
실시예 2-4: 분자적 작용기전 확인
DLBCL 세포인 RL 세포주에 PI3K 저해제 작용 기전을 가진 화학식 1 의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 화합물(BR101801)에 BTK 저해제인 이브루티닙을 병용하여 병용기전을 확인하였으며 그 결과를 도 3에 나타내었다.
상기 도 3에서 확인되는 바와 같이, 제조예 1의 화합물과 이브루티닙의 병용 시, c-Myc의 발현이 크게 억제됨을 확인할 수 있었다.
따라서 이로부터 화학식 1의 화합물과 BTK 저해제의 조합이 저해제 c-Myc 발현을 상승적으로 보다 효과적으로 억제함을 알 수 있었다.
실시예 3. 화학식 1의 화합물 및 이브루티닙의 종양 성장 억제 효과 확인
화학식 1의 PI3 키나아제 저해제인 제조예 1의 (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온(BR101801)을 사용하고, BTK 저해제로 이브루티닙을 사용하여 화학식 1의 화합물 및 BTK 저해제의 시너지 효과를 제노그래프트 어세이(xenograft assay)를 통해 확인하였다.
구체적으로 제노그래프트 마우스(xenograft mouse)에서의 종양 성장 억제 활성을 확인하였다.
DOHH2 제노그래프트 마우스에 화학식 1의 화합물인 제조예 1의 화합물과 이브루티닙의 조합을 투여하고, 종양의 크기 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
구체적으로 인간 소포성 림프종(Follicular lymphoma) 세포주인 DOHH-2는 DSMZ社 (독일)로부터 분양 받아 175mm 2 플라스크에서 배양하였으며 1주일에 2회 subculture하였다. 배양액으로는 10% Fetal Bovine Serum(Gibco, USA)과 1% penicillin/streptomycin(Gibco, USA)이 첨가된 RPMI1640(Gibco, USA)을 이용하였으며 37℃ 5% CO 2 Incubator에서 배양하였다.
DOHH-2 세포를 5x10 6cells/head로 계수하여 PBS에 현탁 후 Matrigel과 1:1로 희석하여(50% Matrigel) 마우스의 복부에 피하이식 하였다. 2주 후 종양의 크기가 145-150 mm 3 에 도달했을 때, 마우스들을 군 분리하였다.
- 약물투여: 모든 약물은 부형제(DMSO: PEG400:DW=5:55:40)에 녹였으며 부형제는 DMSO 0.5 mL과 PEG400 5.5 mL을 vial에 넣고 약 10분간 교반하였으며, 이후 1차 증류수 4 mL을 넣고 약 20분 교반 후 각각의 약물을 칭량하여 넣고 교반하여 4℃에서 보관하였다. 대조군에는 부형제만을 투여하였으며, 실험군에는 제조예 1의 화합물 50mg/kg와 이브루티닙 30mg/kg을 1일 1회 41일간 경구투여하였다. 병용 투여 시 제조예 1의 화합물을 경구 투여하고 구토 여부를 살핀 후, 구토 등이 없으면 바로 이브루티닙을 투여하였다.
일차 종양 크기와 체중은 매 2일마다 각각 칼리퍼(caliper)와 발란스(balance)를 통해 측정되었고, 종양의 부피는 V(mm 3)=(A×B 2)/2(V는 부피, A는 장직경(long diameter), B는 단직경(short diameter)임)의 식으로 계산되었다. 이후, 마우스들은 7.5%의 CO 2 챔버에서 희생되었고, 추가 분석을 위해 종양들을 획득하였다.
도 4a에서 확인할 수 있는 바와 같이, 제조예 1의 화합물과 BTK 저해제의 조합을 투여하는 경우, 종양 성장이 멈추는 것을 확인할 수 있다.
한편, 대조군 중 5마리에 대해서는 실험 시작일로부터 32일 되는 시점에 제조예 1의 화합물은 50mg/kg의 용량으로, 이브루티닙은 30mg/kg의 용량으로 1일 1회 경구투여 하였고, 그 결과를 도 4b에 나타내었다.
도 4b에서 확인되는 바와 같이, 병용 투여 시점부터 진행성 종양에서 종양의 성장을 바로 즉시 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
따라서 화학식 1로 표시되는 화합물과 BTK 저해제의 병용 투여에 의하여 진행성 종양에서도 종양의 성장을 즉시 억제시킬 수 있을 정도로 매우 강력한 항암 치료 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
또한, 시험 기간 동안 마우스의 몸무게 변화를 관찰하고 그 결과를 도 4c에 도시하였다. 상기 도 4c에서 확인되는 바와 같이, 제조예 1의 화합물과 이브루티닙의 병용 투여군은 대조군과 마찬가지로 몸무게 감소가 관찰되지 않아 항암 치료에 따른 부작용이 전혀 나타나지 않았다.
따라서 화학식 1로 표시되는 화합물과 BTK 저해제를 병용 투여하는 경우에는, 부작용 없이 림프종과 같은 암에 대해 상승적으로 강한 항암 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.
상기 실험 결과를 통하여, 화학식 1로 표시되는 화합물과 BTK 저해제의 병용 투여가 림프계 종양 치료에 시너지 효과를 가지는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 림프계 종양의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 적용될 수 있으며, 본 발명에 따른 치료방법 또한 림프계 종양의 예방 또는 치료에 효과적으로 적용될 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021003058-appb-img-000011
    화학식 1에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐 기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것인 약학적 조성물:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021003058-appb-img-000012
    상기 화학식 2에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상 의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 또는 아칼라브루티닙(acalabrutinib) 중 하나인 것인 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 상기 PI3K 저해제 및 이브루티닙인 상기 BTK 저해제를 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 PI3K는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ 및 PI3Kγ로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 혈액암은 림프종 또는 백혈병인 것인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 혈액암은 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 엡스타인바 바이러스 관련 림프종(EpsteinBarr virus associated lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma, HL), 림프구성 백혈병(lymphoblastic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma, BL), 소포성 림프종(Follicular lymphoma, FL), 외투세포 림프종(Mantle cell lymphoma, MCL), 말초성 T세포 림프종(Pheripheral T-cell lymphoma, PTCL), 급성 림프구성 백혈병(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL), B 세포 급성 림프구성 백혈병(B cell acute lymphoblastic leukemia, B-ALL), T 세포 급성 림프구성 백혈병(T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL), 만성림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 골수성 백혈병(Acute myeloid leukemia, AML) 및 만성 골수성 백혈병(Chronic myeloid leukemia, CML)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온((S)-(4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)인 상기 PI3K 저해제인 및 이브루티닙인 상기 BTK 저해제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 PI3K 저해제와 상기 BTK 저해제의 조합물인 것인 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 PI3K 저해제와 상기 BTK 저해제는 동시에 투여되거나 순차적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 경구 투여용인 것인 약학적 조성물.
  12. BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제의 유효량과 함께 투여되는 것인, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021003058-appb-img-000013
    화학식 1에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐 기; 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 또는 아칼라브루티닙(acalabrutinib) 중 하나인 것인 약학적 조성물.
  14. 제 12항에 있어서,
    상기 PI3 키나아제 저해제는 상기 BTK 저해제와 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되는 것인, 4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘- 5(8H)-온 (4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin -3- yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one), 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)의 유효량과 함께 투여되는 것인, (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온((S)-4-((1-(4,8-dichloro-1-oxo-2-phenyl-1,2-dihydroisoquinolin-3-yl)ethyl)amino)pyrido[2,3-d]pyrimidin-5(8H)-one)를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 혈액암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021003058-appb-img-000014
    화학식 1에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고,
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐 기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
  18. 제17항에 있어서, 상기 BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 자누브루티닙(zanubrutinib) 또는 아칼라브루티닙(acalabrutinib) 중 하나인 것인 병용 투여용 약학적 조성물.
  19. 제 17항에 있어서,
    상기 PI3 키나아제 저해제와 상기 BTK 저해제는 동시에 투여되거나, 순차적으로 투여되는 것인 병용 투여용 약학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 병용 투여용 조성물은,
    4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온, 이의 광학이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3K 저해제 및, 상기 BTK 저해제인 이브루티닙(ibrutinib)을 포함하는 것인 병용 투여용 약학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 상기 병용 투여용 조성물은,
    (S)-4-((1-(4,8-다이클로로-1-옥소-2-페닐-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-3-일)에틸)아미노)피리도[2,3-d]피리미딘-5(8H)-온 및 상기 BTK 저해제인 이브루티닙을 포함하는 것인 병용 투여용 약학적 조성물.
  22. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 혈액암의 예방 또는 치료 방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021003058-appb-img-000015
    화학식 1에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐 기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
  23. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 약학적 조성물의 혈액암의 예방 또는 치료 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021003058-appb-img-000016
    화학식 1에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐 기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
  24. 혈액암의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물인 PI3 키나아제(PI3K) 저해제; 및 BTK(Bruton's tyrosine kinase) 저해제를 포함하는 약학적 조성물의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021003058-appb-img-000017
    화학식 1에 있어서,
    R1은 수소; 또는 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이고
    R2는 페닐기; 또는 피리디닐기이고, 상기 페닐기 또는 피리디닐기는 할로겐 기 및 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환 또는 비치환되며,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; 또는 피리디닐기이다.
PCT/KR2021/003058 2020-03-12 2021-03-11 Pi3 키나아제 저해제 및 btk 저해제를 포함하는 조성물 WO2021182903A1 (ko)

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