WO2021145622A1 - R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 유화제를 포함하는 약학조성물 - Google Patents

R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 유화제를 포함하는 약학조성물 Download PDF

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tablet
thioctic acid
emulsifier
active ingredient
dissolution
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김성엽
송희용
최연웅
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한국유나이티드제약 주식회사
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising R-thioctic acid or a salt thereof and an emulsifier as an active ingredient.
  • Thiocic acid is an organic compound containing sulfur derived from octanoic acid, also called alpha-lipoic acid.
  • Thioctic acid is one of the powerful antioxidants, and it removes lipophilic free radicals and reduces oxidative stress in tissues in diabetic patients, through which it suppresses hepatocellular damage and inflammation caused by diabetic neuropathy, diabetes, insulin resistance, cataracts, neuropathy, and It is known to have a pharmacological effect to improve symptoms such as diabetic complications such as kidney disease.
  • Thioctic acid is classified as an enantiomer and divided into R-type and S-type. Among them, the R-type is the active form in the human body.
  • thioctic acid forms a disulfide bond in a pentagonal ring structure in the molecular structure.
  • the disulfide bond is an unstable bond and is easily broken by heat to form free radicals.
  • the pentagonal ring structure is also energetically unstable as a sterically unstable structure. As a result, the bond is easily broken by heat and moisture to form a water-insoluble polymer.
  • the degree of instability of R-thioctic acid which has been extracted only R-type from the existing thioctic acid, becomes more severe, and for this reason, when mixed with water, the solubility is very poor due to ring-opening and polymerization formation.
  • Patent Document 1 describes that the solubility and absorption rate of R-thioctic acid are increased, and the stability according to temperature is also improved, and a formulation using the same is currently on the market (Bugwang Pharmaceutical 'Dexid Tablet').
  • Patent Document 1 also did not solve the problem of instability when exposed to acidic conditions, and the commercially available formulations using this also did not disintegrate due to denaturation such as polymerization and gel formation when exposed to gastric acid after oral administration. It shows a phenomenon that the dissolution rate is low.
  • the present invention improves the problem of conventional formulations in which disintegration and dissolution are inhibited due to gelation by polymerizing the active ingredient when exposed to an acidic environment in a conventional thioctic acid pharmaceutical formulation, thereby achieving an excellent dissolution rate in acidic conditions, and the active ingredient in the body It aims to improve bioavailability by allowing it to be rapidly absorbed in
  • the pharmaceutical composition comprising R-thioctic acid of the present invention includes R-thioctic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, an emulsifier, and an adsorbent, and optionally a binder, a disintegrant It may further include, and the emulsifier is characterized in that it is in the form of a tablet for oral administration containing 30 to 70% by weight based on the total weight of the active ingredient.
  • the active ingredient may be R-thioctic acid free base, but preferably R-thioctic acid tromethamine salt, preferably 30 to 60% by weight, more preferably 40 to 50% by weight, based on the total weight of the tablet. % may be included.
  • the total weight of the tablet may vary depending on the formulation design, preferably 300 to 800 mg, more preferably 400 to 600 mg.
  • the content of the active ingredient is less than 30% by weight based on the total weight of the tablet, the pharmacological activity does not appear sufficiently, and when it exceeds 60% by weight, the main ingredient is included in an excessive ratio, which causes an obstacle during the manufacturing process of the tablet due to an inappropriate formulation ratio. likely to appear.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention does not contain a surfactant, which is due to the property of R-thioctic acid to gel in an acidic environment.
  • a surfactant which is due to the property of R-thioctic acid to gel in an acidic environment.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention does not contain a surfactant, which is due to the property of R-thioctic acid to gel in an acidic environment.
  • a surfactant when a surfactant is usually included with the drug, the effect of increasing solubility appears. Therefore, when designing a formulation for the purpose of improving bioavailability, it is common to include a surfactant within an acceptable content range. However, formulations containing surfactants may cause side effects such as vomiting or abdominal pain in the body when administered orally.
  • the emulsifier may be used by mixing one or two selected from the group consisting of caprylocaproyl macrogol glyceride and mono-and-diglyceride.
  • the adsorbent may be a mixture of one or more selected from the group consisting of a silicon-based compound and a cellulose derivative, and may preferably include calcium silicate and magnesium aluminate silicate.
  • the weight ratio of calcium silicate and magnesium aluminate silicate included as the adsorbent may be 1:0.8 to 1:5.
  • the weight ratio range of the calcium silicate and the magnesium aluminate silicate is an optimal mixing ratio for increasing the adsorption efficiency while ensuring the tabletting property, and when it is out of the above range, the tabletting property or the adsorption efficiency may be deteriorated.
  • the content of the adsorbent is preferably 15 to 30% by weight based on the combined weight of the active ingredient and the emulsifier, and if the content of the adsorbent is too low outside the above range, the adsorption efficiency may decrease, and if it is too high, the size of the formulation increases Convenience may be reduced.
  • the binder is polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, acacia, alginic acid, microcrystalline cellulose, copovidone, dextrin, ethylcellulose, gelatin, liquid glucose, guar gum, hydroxypropylmethylcellulose, maltodextrin, methylcellulose, polyethylene
  • One or more selected from the group consisting of oxide, corn starch, potato starch, pregelatinized starch and wheat starch may be used, and preferably 2 to 5% by weight based on the total weight of the tablet, more preferably may be 3 to 4% by weight.
  • the binder content is less than 2% by weight, the binding force between the particles is insufficient during tableting, and tableting disorders such as capping may appear, and when the binder content exceeds 5% by weight, a problem of delayed disintegration may occur.
  • the disintegrant is one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium starch glycolate, polyacrylin potassium, maltose, alginic acid, microcrystalline cellulose and sodium hydrogen carbonate, or A mixture of two or more may be used, in which case the content of the disintegrant may be preferably 5 to 20% by weight, more preferably 10 to 15% by weight, based on the total weight of the tablet. If the content of the disintegrant is less than 5% by weight based on the total weight of the tablet, the disintegration of the formulation may be delayed, which is not preferable because it may negatively affect the dissolution of the active ingredient. In addition, when the content of the disintegrant exceeds 20% by weight based on the total weight of the tablet, there is no significant difference in the effect of improving disintegration, and it is not preferable because the size of the formulation becomes unnecessarily large.
  • the present invention is to improve the problem that in the pharmaceutical composition containing R- thioctic acid as an active ingredient, the dissolution rate is lowered by denaturing the active ingredient into a gel form as the active ingredient is exposed to an acidic environment and polymerized.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has the effect of significantly improving the dissolution environment of the active ingredient and increasing the bioavailability by reducing the degree of denaturation of the active ingredient in the form of a gel and significantly reducing the viscosity of the emulsifier included with the active ingredient in the tablet.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of dissolution testing of currently commercially available R-thioctate tromethamine salt tablets (Bukwang Pharmaceutical 'Dexid Tablets') and powders obtained by pulverizing the same tablets in a pH 1.2 dissolution environment.
  • Figure 3 is a schematic view by comparing the denaturation phenomenon that appears in the conventional tablet of the prior art (Bukwang Pharmaceutical 'Dexid Tablet') and the tablet containing the emulsifier of the present invention when exposed to an acidic environment.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of dissolution tests for the R-thioctic acid tromethamine salt tablet of Example 3 and the reference drug (Bugwang Pharmaceutical 'Dexid Tablet') in pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 eluate and water. it has been shown
  • the present invention provides an oral pharmaceutical composition comprising R-thioctic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an emulsifier as an active ingredient, and the pharmaceutical composition is a tablet formulation, and is stable compared to existing formulations. and excellent dissolution rate.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a tablet-type preparation comprising R-thioctic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and further comprising an emulsifier as a pharmaceutically acceptable excipient.
  • R-thioctic acid When R-thioctic acid is exposed to an acidic environment, it is denatured into a gel with high viscosity resulting from polymerization. Therefore, in the case of a conventional R-thioctic acid formulation, when exposed to an acidic solution such as gastric acid at the initial stage of oral administration, the active ingredient in the form of a denatured gel surrounds the formulation, and the viscosity is also very high, thereby inhibiting the disintegration and dissolution of the formulation. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention is to improve the problems of these conventional formulations, and the emulsifier contained in the tablet reduces the degree of formation of the gel and the viscosity of the formed gel even during the dissolution test under acidic conditions, and the gel does not surround the tablet surface. to be distributed smoothly. That is, the pharmaceutical composition of the present invention is characterized in that it greatly improved the phenomenon of reducing the permeability of the solution into the formulation by enclosing the surface of the tablet as the gel was formed, which was a problem of the commercial formulation.
  • the bioavailability of thioctic acid when administered orally is about 30%.
  • the first is denaturation such as polymerization due to low stability
  • the second is the rapid metabolic rate in the liver
  • the third is low stability in acidic conditions.
  • the first and third except for the metabolic rate in the liver, seem to be able to be improved pharmaceuticalally.
  • poor disintegration and dissolution may affect the bioavailability. considered to be significantly affected.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising an emulsifier together with an active ingredient in order to achieve the above effects.
  • the dispersion of the formulation was successfully achieved due to the inhibition of the formation of the polymer gel and the decrease in viscosity due to the mixing of the active ingredient and the emulsifier, and thus a fast disintegration rate and excellent initial dissolution rate could achieve
  • FIG. 1 a comparative dissolution graph for the reference drug when exposed to an acidic environment in the form of a tablet or powder is shown in FIG. 1 , and the denatured appearance of the reference drug tablet after dissolution in an acidic environment is completed in FIG. 2 , and in an acidic environment 3 schematically shows the change in dissolution behavior for the tablet of the present invention including the conventional control drug tablet and the emulsifier when exposed to .
  • the present invention suppresses the formation of a polymer gel formed upon exposure to an acidic environment and reduces the viscosity, thereby causing smooth disintegration of the pharmaceutical composition formulation and improving the dissolution rate in an acidic environment. do.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has a very excellent initial dissolution rate compared to conventional formulations on the market, and furthermore, increases the drug absorption rate and reduces the liver first-pass effect in vivo due to rapid drug absorption (receptor saturation). An additional effect of increasing bioavailability can also be expected.
  • An emulsifier is usually used as a substance to prevent the separation of immiscible substances in an emulsion, and serves to help the substance to be uniformly distributed.
  • a gel formed when R-thioctic acid tromethamine salt tablets are exposed to an acidic environment they have high viscosity. Therefore, when a certain level of external force is applied, dispersion in the pH 1.2 solution is achieved, but the general dissolution test and the standard test for the tablet (Korean Pharmacopoeia dissolution test method 2, 50 rpm) and gastrointestinal movement Due to its high viscosity, it does not disperse smoothly with relatively mild agitation and remains wrapped around the tablet surface.
  • an emulsifier is additionally included, it is mixed with the gel to promote mixing with the pH 1.2 solution, and it has been confirmed that it has a relatively low viscosity and reduces the viscosity when included in the formed gel.
  • monoandiglyceride and caprylocaproyl macrogol glyceride have strong affinity for R-thioctic acid tromethamine salt, and R-thioctic acid tromethamine salt binds with an acidic solution. It can primarily prevent denaturation by reacting. This plays a significant role in maintaining stability without polymerization and gel formation.
  • the active ingredient of R-thioctate tromethamine salt and the emulsifier are mixed in a ratio of 1:3 to sufficiently dissolve the active ingredient, and then the adsorbent until the mixture becomes a dry powder. was administered and mixed, and further dried by heating in an oven for a certain period of time. The dried powder was weighed so that it could contain 300 mg as R-thioctic acid, and a dissolution test was performed with a solution of pH 1.2 (Korean Pharmacopoeia 11th revision dissolution test method 1 solution) for 1 hour.
  • a dissolution test was performed under the same conditions, and the dissolution pattern was compared with that of the preparation example, and the results are shown in FIG. 4 .
  • the conditions of the adsorbent to be used for refining the mixture in a liquid state include high adsorption efficiency, the dissolution rate should not be reduced or reduced to a minimum, and the powder formed by adsorption should not cause problems during tableting.
  • Calcium silicate has a high adsorption efficiency and a relatively low degree of decrease in dissolution rate, but has a problem in that it easily causes a tableting disorder due to its very low tabletting property. That is, considering the tabletting property for tablet manufacturing, it is preferable to use a mixture of magnesium aluminate silicate or microcrystalline cellulose 101, which has advantageous properties for tableting, and among them, it is preferable to mix with magnesium aluminate silicate, which has relatively higher adsorption efficiency. it is most preferable
  • the weight ratio of calcium silicate and magnesium aluminate silicate is preferably in the range of 1:0.8 to 1:5, more preferably in the range of 1:1 to 1:3, and most preferably in the range of 1:1 to 1:2.
  • the weight ratio of calcium silicate and magnesium aluminate to 1:1 was used in manufacturing the tablet. judged to be the most desirable.
  • Example 4 comparative example 2 comparative example 3 note active ingredient R-thioctic acid tromethamine salt 240.0 240.0 240.0 240.0 240.0 240.0 300mg as R-thioctic acid interface activator polysorbate 80 - - - - 15.0 - interface activator Sodium Lauryl Sulfate - - - - - 15.0 emulsifier mono and D glycerides 100.0 120.0 140.0 160.0 140.0 140.0 binder Povidone K-30 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 absorbent silicate aluminic acid magnesium 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 Neusilin ® US2 absorbent calcium silicate 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 FLORITE® PS-200 disintegrant low substituted hydroxy Propyl Cellulose 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 disintegrant croscarmellose salt 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 lubric
  • Example 4 In the case of Example 4, when the tableting process was continued, some tableting failures due to sticking occurred.
  • test Method 2 As the test conditions, 900mL of the dissolution test method 1st solution of the 11th revision of the Korean Pharmacopoeia (pH 1.2, the 1st solution of the 11th revision dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia) is used as the dissolution solution, and the paddle method at 50 revolutions per minute (Korean Pharmacopoeia 11th revision, dissolution) is used as the dissolution solution. Test Method 2) was applied. The test results are shown in FIG. 5 .
  • the preferred content range of the emulsifier may be 30 to 70% by weight, more preferably 50 to 60% by weight, based on the total weight of the active ingredient that can cause denaturation.
  • the preferred amount of the adsorbent may be 15 to 30% by weight, more preferably 20 to 25% by weight.
  • tromethamine R-thioctate is a drug with high solubility in water, it is judged that the change in dissolution rate does not change significantly depending on the presence or absence of a solubility enhancing agent such as a surfactant. Therefore, unlike conventional active ingredients, in the case of R-thioctic acid, it is a drug with strong properties of being denatured under acidic conditions, and drug dissolution is greatly reduced due to denaturation, so a method of increasing the dissolution rate by preventing denaturation may be the most effective. . That is, it was confirmed that the surfactant commonly used for solubilizing the drug has a negative effect on the dissolution of the formulation according to the present invention.
  • a comparative dissolution test was carried out on the tablets prepared in Example 3 using 'Dexid Tablet', a currently commercially available product, as a reference drug. The test was carried out for 1 hour with 4 phases of elution using water, pH 1.2 solution, pH 4.0 solution, and pH 6.8 solution, and the preparation method of each eluate is as follows.
  • pH 4.0 Eluent: 0.05 mol/L sodium acetate buffer [0.05 mol/L acetic acid, 0.05 mol/L sodium acetate mixture (82 : 18)] is used.
  • pH 6.8 dissolution solution Use the 2nd solution of the 11th revision dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia.
  • Example 3 As a result of the test, in the case of Example 3, it was confirmed that all four dissolutions showed a fast dissolution rate, and a dissolution rate of about 80% in an acidic condition.
  • the control drug showed a dissolution rate of less than 20% in a dissolution test in a pH 1.2 solution, and as a result of visual observation, it was confirmed that there was a denatured gel. That is, it can be seen that Example 3 has an excellent dissolution rate in acidic conditions compared to the reference drug.
  • the test results are shown in FIG. 6 .
  • Example 3 For the tablets prepared in Example 3, dissolution tests were performed after 1 month, 2 months, and 3 months after manufacture to confirm the stability of the tablet. The test was carried out for 1 hour with 4 phases of elution using water, pH 1.2 eluate, pH 4.0 eluate, and pH 6.8 eluate, and the preparation method of each eluate is as follows.
  • pH 4.0 Eluent: 0.05 mol/L sodium acetate buffer [0.05 mol/L acetic acid, 0.05 mol/L sodium acetate mixture (82 : 18)] is used.
  • pH 6.8 dissolution solution Use the 2nd solution of the 11th revision dissolution test method of the Korean Pharmacopoeia.

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Abstract

본 발명의 유효성분으로서 R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 유화제로서 오일을 포함하는 정제 제형의 약학조성물에 관한 것으로, 체내에서 붕해 및 유효성분 용출이 신속히 이루어지는 것을 특징으로 한다. 또한, 유화제 성분이 유효성분이 형성하는 겔의 형성 정도 및 점도를 효과적으로 줄여, 정제 표면을 겔이 둘러싸 내부로 용액이 침투하는 것을 억제하는 작용을 현저히 줄이고, 낮은 pH 환경에서의 유효성분 용출률을 개선한 것을 특징으로 한다.

Description

R-치옥트산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 유화제를 포함하는 약학조성물
본 발명은 유효성분으로 R-치옥트산 또는 이의 염 및 유화제를 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
본 출원은 2020. 01. 13.자 한국 특허 출원 제10-2020-0004414호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함된다.
치옥트산(티옥트산)은 옥탄산에서 파생된 유황을 함유하고 있는 유기화합물로, 알파리포산이라고도 한다. 치옥트산은 강력한 항산화제의 하나로, 당뇨병환자에서 친지방 유리기의 제거와 조직 내 산화적 스트레스 감소를 일으키며, 이를 통해 당뇨병성 신경병증, 당뇨병으로 인한 간세포 손상 및 염증 억제, 인슐린 내성, 백내장, 신경병, 신장병 등의 당뇨 합병증 등의 증상을 개선하는 약리학적 효과를 지니고 있는 것으로 알려져 있다. 치옥트산은 거울상 이성질체로 분류되어 R형과 S형으로 구분이 되는데, 이 중 인체 내에서 활성형으로 유효하게 작용하는 형태는 R형이다.
치옥트산은 아래 그림과 같이 분자구조상 5각형의 고리구조 내 이황결합을 형성하는데, 이황결합은 불안정한 결합으로 열에 의해 쉽게 결합이 깨져 자유 라디칼을 형성한다. 또한 5각형의 고리구조도 입체적으로는 불안정한 형태를 가지는 구조로서 에너지적으로 불안정하다. 이로 인해 열 및 수분에 의해 쉽게 그 결합이 깨져 물에 녹지 않는 폴리머를 형성한다. 기존의 치옥트산에서 R형만을 따로 추출한 R-치옥트산은 그 불안정한 정도가 더욱 심해지며, 이로 인해 물과 섞일 경우 개환 및 폴리머화 형성으로 용해도가 매우 떨어지는 성질을 가진다.
Figure PCTKR2021000341-appb-img-000001
이러한 R-치옥트산의 낮은 안정성 문제를 해결하고자 하는 연구가 지속적으로 이루어져 왔으며, 특허문헌 1에서는 이러한 문제를 개선한 것으로서 대표적으로는 R-치옥트산과 트로메타민을 1:1로 결합시킨 형태의 R-치옥트산 트로메타민을 제시하고 있다.
상기 특허문헌 1은 R-치옥트산의 용해도 및 체내 흡수율이 증가되었고, 온도에 따른 안정성 또한 개선시켰다고 설명하고 있으며, 이를 이용한 제제도 현재 시판 중에 있다(부광약품 '덱시드정').
그러나 상기 특허문헌 1 또한 산성 조건에 노출 시 나타나는 불안정성 문제를 해결하지는 못하였으며, 이를 이용하여 시판되고 있는 제제 또한 경구 투여 후 위산에 노출 시, 폴리머화, 겔 형성 등의 변성이 일어나 붕해가 되지 않고 용출률이 낮게 나타나는 현상을 보인다.
본 발명은 종래의 치옥트산 약학제제에 있어서, 유효성분이 산성 환경에 노출 시 폴리머화하여 겔화됨으로 인해 붕해 및 용출이 억제되는 종래 제제의 문제점을 개선하여, 산성조건 내 우수한 용출률을 달성하고 유효성분이 체내에서 빠르게 흡수되도록 함으로써 생체이용률을 향상시키는 것을 목적으로 한다.
상기한 목적을 달성하기 위해 본 발명의 R-치옥트산을 포함하는 약학조성물은, 유효성분으로 R-치옥트산 또는 이의 약학적을 허용되는 염 및 유화제, 흡착제를 포함하고, 선택적으로 결합제, 붕해제를 더 포함할 수 있으며, 상기 유화제는 유효성분의 총 중량에 대하여 30 내지 70중량% 포함되는 경구 투여용 정제 형태인 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 유효성분은 R-치옥트산 유리염기일 수도 있으나 바람직하게는 R-치옥트산 트로메타민염일 수 있으며, 정제 총 중량 대비 바람직하게는 30 내지 60중량%, 더욱 바람직하게는 40 내지 50중량% 포함될 수 있다. 한편, 상기 정제의 총 중량은 제제 설계에 따라 달라질 수 있으나, 바람직하게는 300 내지 800mg, 더욱 바람직하게는 400 내지 600mg일 수 있다. 상기 유효성분 함량이 정제 총 중량에 대하여 30중량% 미만일 경우 약리활성이 충분히 나타나지 않으며, 60중량%를 초과할 경우 주성분이 과도한 비율로 포함되어 적절하지 않은 포뮬레이션 비율로 인해 정제의 제조 공정 중 장애가 나타날 우려가 있다.
또한, 본 발명에 의한 약학조성물은 계면활성제를 포함하지 않는 것이 더욱 바람직한데, 이는 산성 환경에서 겔화되는 R-치옥트산의 특성에서 기인한 것이다. 타 약물의 경우 통상 계면활성제가 약물과 함께 포함되면 용해도가 높아지는 효과가 나타난다. 따라서, 생체이용률을 향상시키기 위한 목적으로 제제를 설계할 시에는 계면활성제를 허용되는 함량 범위 내에서 포함하도록 하는 것이 일반적이다. 다만, 계면활성제가 포함된 제제는 경구 투여 시 체내에서 구토나 복통 등의 부작용을 일으킬 수 있다.
그러나, 본 출원인이 실험한 결과 R-치옥트산은 계면활성제를 포함하지 않는 경우 R-치옥트산 특유의 겔화 현상이 완화되어 오히려 용출률이 향상되는 것으로 나타났는바, 통상적인 약물과는 상이한 거동을 보인다. 따라서, 본 발명의 제제에서는 계면활성제를 의도적으로 배제하여 용출률을 향상시켰으며, 그로 인해 생체이용률을 더욱 개선시킴으로써, 종래의 제제 기술에서는 예상하지 못하였던 우수한 효과가 나타났다. 또한, 환자의 체질에 따른 계면활성제의 부작용도 나타나지 않으므로 복약편의성이 더욱 향상될 것이 기대되었다.
한편, 상기 유화제는 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드, 모노앤디글리세라이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종을 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 흡착제는 규소계 화합물 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 것일 수 있는데, 바람직하게는 규산칼슘 및 규산알루민산마그네슘을 포함하는 것일 수 있다. 이때, 흡착제로 포함되는 규산칼슘과 규산알루민산마그네슘의 중량비는 1:0.8 내지 1:5일 수 있다. 상기 규산칼슘과 규산알루민산마그네슘의 중량비 범위는 타정성을 확보하면서도 흡착효율을 높이기 위한 최적의 혼합비율로서, 상기 범위를 벗어날 경우 타정성 또는 흡착효율이 저하되는 문제가 발생할 수 있다.
상기 흡착제의 함량은 유효성분과 유화제를 합한 중량에 대하여 15 내지 30중량%인 것이 바람직하며, 흡착제의 함량이 상기 범위를 벗어나 지나치게 낮을 경우 흡착효율이 저하될 수 있고, 지나치게 높을 경우 제제 사이즈가 커져 복약편의성이 저하될 수 있다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 아카시아, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 코포비돈, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액상포도당, 구아검, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분 및 밀전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 것을 사용할 수 있으며, 정제 총 중량에 대하여 바람직하게는 2 내지 5중량%, 더욱 바람직하게는 3 내지 4중량%일 수 있다. 이때, 상기 결합제 함량이 2중량% 미만인 경우, 타정시 입자 간 결합력이 부족해 capping 등 타정장애가 나타날 수 있으며, 결합제 함량이 5중량%를 초과하는 경우 붕해가 지연되는 문제가 발생할 수 있다.
한편, 상기 붕해제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 말토오스, 알긴산, 미결정셀룰로오스 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 것을 사용할 수 있는데, 이때 붕해제의 함량은 정제 총 중량에 대하여 바람직하게는 5 내지 20중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 15중량%일 수 있다. 상기 붕해제 함량이 정제 총 중량에 대하여 5중량% 미만일 경우 제제 붕해가 지연될 수 있으며, 그에 따라 유효성분의 용출에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로 바람직하지 않다. 또한, 붕해제 함량이 정제 총 중량에 대하여 20중량%를 초과하는 경우, 붕해성 개선 효과에 유의미한 차이는 없으며, 제제 사이즈가 불필요하게 커지게 되므로 바람직하지 않다.
본 발명은 유효성분으로 R-치옥트산을 포함하는 약학조성물에 있어서, 유효성분이 산성 환경에 노출되어 폴리머화함에 따라 겔 형태로 변성되어 용출률이 저하되는 문제를 개선한 것이다. 본 발명의 약학조성물은 정제 내에 유효성분과 함께 포함된 유화제가 유효성분이 겔의 형태로 변성되는 정도를 낮추고 점도를 유의미하게 줄임으로써, 유요성분의 용출 환경을 크게 개선하고 생체이용률을 높이는 효과가 있다.
도 1은 현재 시판중인 R-치옥트산 트로메타민염 정제(부광약품 '덱시드 정') 및 동일한 정제를 분쇄한 분말에 대하여 pH 1.2 용출액 환경에서 용출 시험하여 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 현재 시판중인 R-치옥트산 트로메타민염 정제(부광약품 '덱시드 정') 에 대하여 pH 1.2 용출액 환경에서 진행한 용출 시험을 완료한 후의 정제 성상을 촬영한 것이다.
도 3은 산성 환경 노출 시 종래 기술의 기존 정제(부광약품 '덱시드 정')와 본 특허 발명의 유화제 포함 정제에서 나타나는 변성 현상을 비교하여 모식적으로 나타낸 것이다.
도 4은 제조예 10 내지 14 및 비교예 1의 R-치옥트산 트로메타민염 정제에 대하여, pH 1.2 용출액 환경에서 용출 시험하여 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5은 실시에 1 내지 4 및 비교예 2, 3의 R-치옥트산 트로메타민염 정제에 대하여, pH 1.2 용출액 환경에서 용출 시험하여, 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 3의 R-치옥트산 트로메타민염 정제와 대조약 (부광약품 '덱시드 정')에 대하여, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 용출액 및 물에서 용출 시험하여 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 3의 R-치옥트산 트로메타민염 정제를 제조일 및 제조일로부터 1, 2, 3 개월 경과 후에, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 용출액 및 물에서 용출 시험을 하여 그 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 유효성분으로 R-치옥트산 또는 약학적으로 허용하는 그의 염 및 유화제를 포함하는 경구용 약학조성물을 제공하며, 상기 약학조성물은 정제 제형으로서, 기존 제제 대비 안정성 및 용출률이 우수한 것을 특징으로 한다.
즉. 본 발명의 약학조성물은 R-치옥트산 또는 약학적으로 허용하는 그의 염을 유효성분으로 포함하며, 약학적으로 허용되는 부형제로서 유화제를 추가로 포함하는 정제 형태의 제제이다.
R-치옥트산은 산성 환경에 노출 시 폴리머화로 인해 생성되는 높은 점도를 가지는 겔 형상으로 변성된다. 따라서, 종래의 R-치옥트산 제제의 경우 경구 투여 초기에 위산과 같은 산성 용액에 노출되면, 변성된 겔 형태의 유효성분이 제제를 둘러싸게 되며, 점도도 매우 높아져서 제형의 붕해 및 용출을 저해하게 된다.
본 발명의 약학조성물은 이러한 종래 제제의 문제점을 개선한 것으로, 산성 조건에서 용출 시험 진행 시에도 정제 내 포함된 유화제가 겔의 형성 정도 및 형성된 겔의 점도를 줄이고, 겔이 정제 표면을 둘러싸지 않아 원활히 분산될 수 있게 한다. 즉, 본 발명의 약학조성물은 시판 제제의 문제점이었던, 겔이 형성됨에 따라 정제 표면을 둘러싸서 제제 내부로의 용액 침투성을 저하시키는 현상을 크게 개선한 것을 특징으로 한다.
현재까지 알려진 연구 결과에 따르면, 치옥트산을 경구투여할 시 그 생체이용률은 약 30% 정도이다. 치옥트산이 낮은 생체이용률을 보이는 원인으로는 크게 3가지가 알려져 있는데, 첫 번째는 낮은 안정성으로 인한 폴리머화 등의 변성, 두 번째는 빠른 간 내 대사율, 세 번째는 산성 조건에서의 낮은 안정성이다. 이 중 간 내 대사율을 제외한 첫 번째와 세 번째는 제제학적으로 개선이 가능할 것으로 보이며, 특히 세 번째의 산성 조건 내에서 일어나는 낮은 안정성으로 인한 변성의 경우 원활하지 않은 붕해 및 용출이 생체이용률에 저하에 유의하게 영향을 끼치는 것으로 판단된다.
이와 관련하여 현재 시판중인 R-치옥트산 트로메타민염 정제(대조약, 부광약품 '덱시드 정)를 대상으로 산성 조건(pH 1.2, 대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액)에서 용출실험을 실시한 결과, 정제의 용출이 원활히 일어나지 않음을 확인할 수 있었다.
이러한 용출률 저하는 산성 조건에서 정제 표면에 존재하는 유효성분이 변성되어 높은 점도를 가지는 폴리머 겔(polymer gel) 형태를 가지게 됨에 따라 용액이 정제 내부로 침투되지 못해 추가적인 약물의 용해 및 붕해가 이루어지지 않기 때문으로 판단되었다. 이를 확인하기 위해, R-치옥트산 트로메타민염 대조약에 대하여 정제 상태 및 정제를 분쇄한 분말 상태의 용출프로파일을 비교해 본 결과, 도 1과 같이 현저히 큰 용출률 차이가 나타났다. 즉, 산성 환경에 노출되어도 정제가 원활한 붕해를 일으키도록 유도할 수 있다면 용출률 또한 현저히 개선될 것임을 예상할 수 있다. 따라서, R-치옥트산 트로메타민염 정제의 용출률을 개선하기 위해서는 붕해를 방해하는 가장 큰 원인인 표면에 형성되는 폴리머 겔의 형성을 억제하고 그 점도를 낮춰 표면에 머무르지 않고 분산될 수 있도록 하는 것이 일차적 목표가 되어야 할 것이다.
본 발명은 상기와 같은 효과를 달성하기 위하여, 유효성분과 함께 유화제를 포함하는 약학조성물을 제공한다. 본 발명의 각 실시예에 대하여 용출 시험을 한 결과, 유효성분과 유화제의 혼화로 인해 폴리머 겔의 형성 억제되고 점도가 감소하여 제제의 분산이 성공적으로 이루어졌으며, 그에 따라 빠른 붕해 속도 및 우수한 초기 용출률을 달성할 수 있었다.
이와 관련하여, 대조약에 대하여 정제 또는 분말 형태에 있어서 산성 환경 노출 시의 비교 용출 그래프를 도 1에, 대조약 정제가 산성 환경에서 용출이 완료된 후 변성된 성상을 도 2에 나타내었으며, 산성 환경에서 노출 시 종래의 대조약 정제 및 유화제를 포함하는 본 발명의 정제 대한 용출 양상의 변화를 도 3에 모식적으로 나타내었다.
본 발명은 종래의 낮은 용출률을 향상시키기 위하여, 산성 환경 노출 시 형성되는 폴리머 겔의 형성을 억제하고 점성을 줄임으로써, 약학조성물 제제의 원활한 붕해를 일으키고 산성 환경에서의 용출률을 개선한 약학조성물을 제공한다. 본 발명의 약학조성물은 시판되고 있는 종래의 제제에 비해 초반 용출 속도가 매우 우수하며, 나아가 약물 흡수 속도의 증가 및 빠른 약물 흡수로 인한 생체 내 간 초회 통과 효과 감소(수용체 포화)를 통해 나타날 수 있는 부가적 생체이용률 증가 효과 또한 기대할 수 있다.
이하, 본 발명의 실시예 및 비교예인 대조약과의 비교 시험을 통해 더욱 구체적으로 설명한다. 아래 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<제조예 1 내지 9: R-치옥트산 트로메타민염의 유화제를 통한 pH 1.2 용액 내 안정성 향상효과 유무 확인을 위한 스크리닝 시험>
하기 표 1과 같이 기재된 각 유화제를 대상으로 R-치옥트산 트로메타민염을 과량으로 넣고 충분히 용해시킨 후, 해당 혼합물을 0.45㎛ 필터로 여과한다. 여과된 용액을 pH 1.2(대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액) 용액에 투여하여, 용액에서 폴리머화 반응이 일어나는지 여부를 확인하였다.
분류 유효성분 유화제 비고 폴리머화 여부
제조예 1 R-치옥트산
트로메타민염		 모노앤디글리세라이드 X
제조예 2 솔비톨 ○
제조예 3 올레오일 폴리옥실글리세라이드 Labrafil M1944 ○
제조예 4 중쇄트리글리세라이드 Labrafac lipophile WL1349 ○
제조예 5 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드 Labrasol X
제조예 6 트랜스큐톨 Transcutol P ○
제조예 7 폴리에틸렌글리콜 400 ○
제조예 8 프로필렌글라이콜 다이카프릴레이트/다이카프레이트 Labrafac PG ○
제조예 9 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트 Type II Capryol 90 ○
유화제는 보통 유제에서 잘 혼화되지 않는 물질의 분리를 방지하기 위한 물질로 사용되며, 물질이 균질하게 분포되는 것을 돕는 역할을 한다. R-치옥트산 트로메타민염 정제가 산성 환경에 노출 시 형성되는 겔의 경우 점도가 높은 특성을 가진다. 따라서, 일정 수준 이상의 물리적인 외력이 가해질 경우에는 pH 1.2 용액 내 분산이 이루어지나, 일반적인 용출시험 및 해당 정제를 대상으로 한 기준시험(대한약전 용출시험법 제 2법, 50rpm) 및 위장관운동과 같은 비교적 약한 교반에는 높은 점도로 인해 원활히 분산되지 않고 정제 표면을 감싼 상태로 지속된다. 이때, 유화제를 추가로 포함하면 해당 겔에 섞여 pH 1.2 용액과의 혼화를 촉진시키는 작용을 하며, 상대적으로 낮은 점도를 가져 형성된 겔에 포함될 때 그 점도를 감소시키는 작용을 하는 것이 확인되었다.
시험 결과 제조예 1, 5의 경우 pH 1.2 용액에 그 혼합물을 투여하여도 폴리머화로 인한 겔의 형성이 일어나지 않는 것을 확인할 수 있었다. 이는 다음 두 가지 요인에 의한 것으로 판단된다.
첫 번째로 유화제로 사용된 물질 중 모노앤디글리세라이드와 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드의 경우, R-치옥트산 트로메타민염에 대한 친화력이 강하여, R-치옥트산 트로메타민염이 산성 용액과 결합하여 반응하여 변성되는 것을 1차적으로 저지할 수 있다. 이는 폴리머화 및 겔 형성 없이 안정성을 유지하는 데 유의미한 역할을 한다.
두 번째로 R-치옥트산 트로메타민염의 일부가 산성 용액과 반응하여 폴리머화 및 겔 형성을 하더라도, 모노앤디글리세라이드와 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드는 형성된 일부의 겔 형태를 유화시켜 다시 용액 내로 분산시킬 수 있으므로, 유효성분의 변성을 지연시켜 생체이용률 향상에 도움을 준다.
상기 실험 결과, 특정 물질을 유화제로 사용할 시 R-치옥트산 트로메타민염 함유 정제가 산성 용액 환경에 노출되어도 폴리머 겔이 형성되는 것을 억제할 수 있으며, 일부 겔이 형성되더라도 다시 혼화 촉진을 일으킴으로써, 정제의 붕해 불량 문제를 해결할 수 있는 것으로 나타났다.
<제조예 10 내지 14 및 비교예 1: R-치옥트산 트로메타민염 및 유화제로 구성된 혼합물의 정제화를 위한 흡착제 스크리닝 시험>
하기 표 2에 기재된 제조예의 구성성분에 따라, R-치옥트산 트로메타민염 유효성분과 유화제를 1:3의 비율로 혼합하여 유효성분을 충분히 용해시킨 후, 해당 혼합물을 건조한 분말상태가 될 때까지 흡착제를 투여하며 혼합시키고, 오븐을 이용해 일정시간 동안 가열함으로써 추가 건조시켰다. 건조가 완료된 분말을 대상으로 R-치옥트산으로써 300mg가 포함될 수 있도록 칭량한 후 pH 1.2 (대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액) 용액으로 용출시험을 1시간 동안 실시하였다. 또한 흡착제를 사용하지 않은 혼합물을 비교예로 하여, 같은 조건에서 용출시험을 실시하여 그 용출 양상을 제조예와 비교하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
분류 유효성분 유화제 흡착제 흡착제 투여 비율
(유효성분 + 유화제 중량 대비 %)
(유효성분 : 유화제 = 1 : 3 혼합)
비교예 1 R-치옥트산
트로메타민염		 모노앤디
글리세라이드		 - -
제조예 10 이산화규소 약 80%
제조예 11 규산칼슘 약 40%
제조예 12 미결정셀룰로오스 101 약 125%
제조예 13 콜로이드성 이산화규소 약 100%
제조예 14 규산알루민산마그네슘 약 50%
시험 결과 각 제조예에서 사용한 흡착제의 투여 비율은 그 종류에 따라 유의미한 차이를 보이는 것을 확인할 수 있었다. 제조예 11에서 투여한 흡착제의 비율이 가장 낮게 나타났으며, 이를 통해 제조예 11에서 사용한 흡착제인 규산칼슘의 흡착 효율이 가장 뛰어나게 나타남을 확인할 수 있었다.
한편 용출 시험 결과, 제조예 10 내지 14 모두 비교예 1보다 그 최종 용출률이 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 특히 사용한 흡착제에 따라서 그 용출 양상이 서로 다르게 나타나는 것도 제조예 10 내지 14 간의 용출 양상을 통해 확인할 수 있었는데, 이산화규소 또는 콜로이드성 이산화규소를 사용할 경우에는 그 최종 용출률이 가장 많이 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
통상 액체 상태의 혼합물을 정제화하기 위해서 사용되어야 할 흡착제의 조건으로는 그 흡착 효율이 크고, 용출률이 감소되지 않거나 최소한으로 감소되어야 하며, 흡착으로 형성된 분말이 타정시 문제를 일으키지 않게 해야 한다. 규산칼슘은 흡착 효율도 크고 용출률의 감소 정도도 비교적 낮은 편에 속하나, 타정성이 매우 낮아 타정 장애를 쉽게 일으키는 문제가 있다. 즉, 정제 제조를 위한 타정성까지 고려하면 타정에 유리한 물성을 가진 규산알루민산마그네슘 또는 미결정셀룰로오스 101을 혼합하여 사용하는 것이 바람직하며, 그 중에서도 상대적으로 흡착 효율이 더 큰 규산알루민산마그네슘과 혼합하는 것이 가장 바람직하다.
<제조예 15 내지 19 : 흡착제 비율 최적화를 위한 R-치옥트산트로메타민염 정제의 제조>
하기 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라 붕해제와 활택제를 제외한 구성성분들을 투입하고 습식과립 공정을 진행한 후, 제조된 과립물에 붕해제와 활택제를 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다. 제조예 15 내지 19를 대상으로 타정 공정에서 타정장애가 나타는지를 확인하였으며, 해당 결과를 표 4에 나타내었다.
분류 성분
(단위: mg)		 제조예 15 제조예 16 제조예 17 제조예 18 제조예 19 비고
유효성분 R-치옥트산트로메타민염 240.0 240.0 240.0 240.0 240.0 R-치옥트산으로써 300mg
유화제 모노앤디글리세라이드 150.0 150.0 150.0 150.0 150.0
결합제 포비돈 K-30 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
흡착제 규산알루민산마그네슘 70.0 60.0 50.0 40.0 30.0 Neusilin ® US2
흡착제 규산칼슘 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 FLORITE® PS-200
붕해제 저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 30.0 30.0 30.0 30.0 30.0
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0
활택제 콜로이드성이산화규소 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 Aerosil ® 200
합계 (mg/정제) 570.0 570.0 570.0 570.0 570.0
분류 제조예 15 제조예 16 제조예 17 제조예 18 제조예 19
타정장애 여부 O X X X O
타정장애 종류 스티킹 - - - 캡핑 &라미네이팅
시험 결과 제조예 15에서 스티킹이, 제조예 19에서 캡핑 및 라미네이팅의 타정장애가 나타나는 것을 확인하였다. 즉 규산칼슘의 비율이 일정 수준 이하일 경우 흡착 효율이 떨어져 혼합물이 충분히 건조해지지 못해 스티킹 현상을 나타내며, 규산칼슘의 비율이 일정 수준 이상이 될 경우 규산칼슘이 나타내는 낮은 타정성으로 인하여 타정 중 캡핑 또는 라미네이팅 현상이 나타났다. 흡착제를 최소한의 중량으로 사용하면서 그 흡착 효율은 최대로 하는 것이 정제를 제조함에 있어 이상적이므로, 적절한 비율로 조합하는 것이 필요하다. 따라서, 규산칼슘과 규산알루민산 마그네슘의 중량비는 1:0.8 내지 1:5의 범위가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 1:3, 가장 바람직하게는 1:1 내지 1:2의 범위일 수 있다. 상기 표 4에서는 제조예 16, 17, 18이 모두 바람직한 결과가 나타났으며, 그 중에서도 제조예 18과 같이 규산칼슘과 규산알루민산마그네슘의 중량 비율을 1:1로 하는 것이 정제를 제조하는 데 있어서 가장 바람직한 것으로 판단하였다.
<실시예 1 내지 4 및 비교예 2, 3: 산성조건 내 용출률이 향상된 R-치옥트산 트로메타민염 정제의 제조>
하기 표 5에 기재된 성분 및 함량에 따라 붕해제와 활택제를 제외한 구성성분들을 투입하고 습식과립 공정을 진행한 후, 제조된 과립물에 붕해제와 활택제를 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
분류 성분
(단위: mg)		 실시예
1		 실시예
2		 실시예
3		 실시예
4		 비교예
2		 비교예
3		 비고
유효성분 R-치옥트산
트로메타민염		 240.0 240.0 240.0 240.0 240.0 240.0 R-치옥트산으로써 300mg
계면
활성제		 폴리소르베이트
80		 - - - - 15.0 -
계면
활성제		 라우릴황산나트륨 - - - - - 15.0
유화제 모노앤디
글리세라이드		 100.0 120.0 140.0 160.0 140.0 140.0
결합제 포비돈 K-30 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0 20.0
흡착제 규산알루민산
마그네슘		 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 Neusilin ® US2
흡착제 규산칼슘 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 FLORITE® PS-200
붕해제 저치환도히드록시
프로필셀룰로오스		 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0 25.0
붕해제 크로스카멜로오스
나트륨		 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0 45.0
활택제 콜로이드성
이산화규소		 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 Aerosil ® 200
합계 (mg/정제) 515.0 535.0 555.0 575.0 570.0 570.0
각 실시예에 대한 제조 공정 중 실시예 4의 경우 타정 공정이 지속될 시 스티킹에 의한 타정 장애가 일부 발생하였다.
<시험예 1>
실시예 1 내지 4 및 비교예 2, 3에서 제조한 R-치옥트산 트로메타민염 정제를 대상으로 하여, 정제 내 유화제의 함량에 따른 용출 속도 및 용출률 향상 효과, 계면활성제 포함 여부에 따른 붕해, 용출 속도 및 용출률 향상 효과를 확인하기 위한 비교 용출 시험을 1시간 동안 실시하였다. 시험조건으로 대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액 (pH 1.2, 대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액) 900mL를 용출액으로 하며, 분당 50회전의 패들법 (대한약전 제 11개정, 용출시험법 제 2법)을 적용하였다. 해당 시험 결과를 도 5에 나타내었다.
시험 결과 유화제의 함량에 따라 산성 조건 내 R-치옥트산의 최종용출률이 차이가 나는 것을 확인할 수 있었으며, 육안 관찰 결과 유화제의 함량에 따라 붕해 속도에서도 그 차이가 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 유화제의 함량이 높을수록 그 붕해 속도가 높은 것으로 나타났으며, 용출 속도 또한 빠른 것으로 확인되었다. 최종 용출률 또한 유화제의 함량이 높아질수록 더 높아지는 경향이 나타나는데, 일정 수준 이상 유화제 함량이 높아지게 되면 최종 용출률의 증가 정도는 크지 않았다. 따라서, 바람직한 유화제의 함량 범위는 변성이 발생할 수 있는 유효성분의 총 중량에 대하여 30 내지 70중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 60중량%일 수 있다.
또한, 이때, 유효성분과 유화제를 합한 중량을 기준으로 바람직한 흡착제의 함량은 15 내지 30중량%, 더욱 바람직하게는 20 내지 25중량%일 수 있다.
한편 비교예 2, 3의 결과를 통해 계면활성제의 포함 여부에 따라 붕해, 용출 속도, 용출률이 변화됨을 확인할 수 있었으며, 예상했던 것과 달리 오히려 계면활성제가 포함되었을 때 붕해가 더 방해를 받고, 용출률 또한 상대적으로 낮게 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 이는 계면활성제가 포함되어도 겔의 점도를 낮추는 역할을 하지 못하는 것을 의미하며, 오히려 유화제의 바람직한 작용을 저해하는 것으로 해석된다. R-치옥트산 트로메타민염은 물에서의 용해도가 높은 약물이기에 계면활성제와 같이 용해도를 향상시키는 기제의 유무에 따라 용출률의 변화가 크게 달라지지 않는 것으로 판단된다. 따라서 통상적인 유효성분과는 달리 R-치옥트산의 경우, 산성 조건에서 변성이 되는 성질이 강한 약물이며 변성에 의해 약물 용출이 크게 저하되므로, 변성을 방지하여 용출률을 상승시키는 방법이 가장 효과적일 수 있다. 즉, 약물의 가용화를 위해 통상적으로 사용되는 계면활성제는 본 발명에 의한 제제의 용출에는 부정적인 영향을 주는 것을 확인할 수 있었다.
<시험예 2>
실시예 3에서 제조한 정제를 대상으로 하여, 현재 시판중인 제품인 부광약품 '덱시드 정'을 대조약으로 하여 비교용출 시험을 실시하였다. 시험은 물, pH 1.2 용액, pH 4.0 용액, pH 6.8 용액을 이용한 4기 용출로 1시간 동안 진행되었으며, 각 용출액의 제조방법은 아래와 같다.
pH 1.2 용출액: 대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액을 사용한다.
pH 4.0 용출액: 0.05 mol/L 초산나트륨완충액 [0.05 mol/L 초산, 0.05 mol/L 초산나트륨혼합액 (82 : 18)]을 사용한다.
pH 6.8 용출액: 대한약전 제 11개정 용출시험법 제 2액을 사용한다.
시험 결과 실시예 3의 경우 4기 용출 모두 빠른 용출 속도를 보이며, 산성 조건 내 약 80%의 용출률을 보이는 것을 확인하였다. 반면 대조약은 pH 1.2 용액 내 용출 시험에서 용출률이 20% 미만으로 나타나며 육안 관찰 결과 변성된 겔이 있음을 확인하였다. 즉 실시예 3은 대조약 대비 산성 조건 내 뛰어난 용출률을 가지는 것을 알 수 있다. 해당 시험 결과를 도 6에 나타내었다.
<시험예 3>
실시예 3에서 제조한 정제를 대상으로 하여, 해당 정제의 안정성을 확인하기 위해 제조 1개월 후, 2개월 후, 3개월 후 용출시험을 각각 진행하였다. 시험은 물, pH 1.2 용출액, pH 4.0 용출액, pH 6.8 용출액을 이용한 4기 용출로 1시간 동안 진행되었으며, 각 용출액의 제조방법은 아래와 같다.
pH 1.2 용출액: 대한약전 제 11개정 용출시험법 제 1액을 사용한다.
pH 4.0 용출액: 0.05 mol/L 초산나트륨완충액 [0.05 mol/L 초산, 0.05 mol/L 초산나트륨혼합액 (82 : 18)]을 사용한다.
pH 6.8 용출액: 대한약전 제 11개정 용출시험법 제 2액을 사용한다.
시험 결과 각 용출시험의 결과가 상이하지 않게 나타남을 확인하였으며, 이에 따라 정제가 일정 기간이 지나도 안정적인 용출 양상을 보이는 것을 확인할 수 있다. 해당 시험 결과를 도 7에 나타내었다.

Claims (13)

  1. 유효성분으로 R-치옥트산 또는 이의 약학적을 허용되는 염, 유화제 및 흡착제를 포함하며,
    상기 유화제는 유효성분의 총 중량에 대하여 30 내지 70중량% 포함되는 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제는 결합제 및 붕해제를 더 포함하는 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 유효성분의 함량은 정제 총 중량에 대하여 30 내지 60중량%인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 정제는 계면활성제를 포함하지 않는 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 유화제는 카프릴로카프로일 마크로골글리세리드, 모노앤디글리세라이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 흡착제는 규소계 화합물 및 셀룰로오스 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 흡착제는 규산칼슘 및 규산알루민산마그네슘을 포함하는 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 규산칼슘과 규산알루민산마그네슘의 중량비는 1:0.8 내지 1:5인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 흡착제의 함량은 유효성분과 유화제를 합한 중량에 대하여 15 내지 30중량%인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  10. 제2항에 있어서,
    상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 아카시아, 알긴산, 미결정셀룰로오스, 코포비돈, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액상포도당, 구아검, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 옥수수전분, 감자전분, 전호화전분 및 밀전분으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  11. 제2항에 있어서,
    상기 결합제의 함량은 정제 총 중량에 대하여 2 내지 5중량%인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  12. 제2항에 있어서,
    상기 붕해제는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 폴라크릴린칼륨, 말토오스, 알긴산, 미결정셀룰로오스 및 탄산수소나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 혼합한 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
  13. 제2항에 있어서,
    상기 붕해제의 함량은 정제 총 중량에 대하여 5 내지 20중량%인 것인 R-치옥트산 함유 경구 투여 정제.
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