WO2021132643A1 - 酸化セリウムのナノ粒子、分散体、酸化剤、抗酸化剤および酸化セリウムのナノ粒子の製造方法 - Google Patents

酸化セリウムのナノ粒子、分散体、酸化剤、抗酸化剤および酸化セリウムのナノ粒子の製造方法 Download PDF

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cerium
dispersion
solution
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崇光 本白水
正照 伊藤
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東レ株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to nanoparticles of cerium oxide, a dispersion containing the nanoparticles, a method for producing nanoparticles of cerium oxide, and an oxidizing agent and an antioxidant containing the nanoparticles or dispersion of cerium oxide.
  • titanium oxide has a property of oxidatively decomposing an organic substance by a photocatalytic property, and is evaluated by a decomposition reaction of an organic dye or the like.
  • oxidative decomposition properties are expected to be used not only as an antibacterial agent but also for decomposing various harmful substances such as small molecules such as acetaldehyde and ammonia, allergens, and viruses.
  • cerium oxide nanoparticles have the same catalytic activity as oxidoreductases such as catalase, oxidase, peroxidase, and superoxide dismutase, and are expected to be applied as oxidants and antioxidants. There is. Since these catalytic activities do not require a special light source such as ultraviolet rays, they can be expected to be used for applications different from titanium oxide.
  • nanoparticles tend to aggregate, so a method is used in which a compound serving as a stabilizer is allowed to coexist during synthesis and the obtained nanoparticles are stably dispersed.
  • cerium oxide nanoparticles for example, cerium (III) ions are oxidized with hydrogen peroxide using polyacrylic acid as a stabilizer to obtain a particle dispersion, or cerium (cerium) in aqueous ammonia using dextran as a stabilizer.
  • cerium (cerium) in aqueous ammonia using dextran as a stabilizer.
  • Alkaline neutralization of ions is performed to obtain a particle dispersion.
  • Non-Patent Document 1 describes a method for synthesizing nanoparticles of cerium oxide whose surface is coated with polyacrylic acid or dextran.
  • Non-Patent Document 1 discloses that, in particular, when polyacrylic acid is used as a stabilizer, the oxidase activity, which is a value indicating oxidation performance, is increased.
  • Patent Document 1 describes a method for synthesizing nanoparticles of cerium oxide whose surface is coated with a chelating agent such as citric acid or ethylenediamine disuccinic acid (EDDS).
  • a chelating agent such as citric acid or ethylenediamine disuccinic acid (EDDS).
  • citric acid / EDDS is used as a stabilizer, the catalase activity, which is a value indicating antioxidant performance, is increased.
  • the present inventors have investigated the use of nanoparticles of cerium oxide.
  • nanoparticles of cerium oxide whose surface is coated with polyacrylic acid produced by the production method described in Non-Patent Document 1 (Comparative Example 1) and commercially available.
  • Non-Patent Document 1 Comparative Example 1
  • an attempt was made to oxidatively decompose an organic dye using a solution of nanoparticles of cerium oxide it was found that the decomposition rate was very low. From these results, further studies were conducted with the task of obtaining nanoparticles of cerium oxide having high oxidation performance.
  • the present inventors focused on a method for producing nanoparticles of cerium oxide in order to solve the above problems.
  • a solution of alicyclic amine represented by the general formula (I) as a stabilizer is mixed with a solution containing cerium (III) ions or a cerium (III) salt, and cerium oxide is added by adding an oxidizing agent. It was found that a dispersion containing the nanoparticles of the above can be obtained.
  • piperidine which has a structure different from that of the general formula (I)
  • a dispersion containing nanoparticles of cerium oxide cannot be obtained, and the structure of the stabilizer is nanoparticles of cerium oxide.
  • the present inventors have completed the present invention through the above studies.
  • the present invention is as follows. (1) It was produced by mixing a solution of an alicyclic amine represented by the following general formula (I) with a solution containing cerium (III) ions or a cerium (III) salt and adding an oxidizing agent. Cerium oxide nanoparticles.
  • X represents NR 2 , O, S, and R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms.
  • the aminoalkyl group of the above and the alkyl sulfonate group having 1 to 4 carbon atoms are shown.
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • cerium oxide nanoparticles according to (1) wherein the pH is adjusted to 5 or more when an oxidizing agent is added.
  • X represents NR 2 and O
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms, alkyl groups having 1 to 2 carbon atoms, hydroxyalkyl groups having 2 to 3 carbon atoms, and carbons.
  • the cerium oxide nanoparticles according to (1) or (2) which exhibits an aminoalkyl group having a number of 2 to 3 and an alkyl sulfonate group having a carbon number of 2 to 3.
  • the alicyclic amine represented by the general formula (I) is piperazine, 1-methylpiperazine, N, N'-dimethylpiperazine, 1-ethylpiperazine, N, N'-diethylpiperazine, 1- (2).
  • An oxidizing agent containing the nanoparticles of cerium oxide according to any one of (1) to (5) or the dispersion according to (6).
  • the dispersion containing the nanoparticles of cerium oxide of the present invention By using the dispersion containing the nanoparticles of cerium oxide of the present invention, harmful substances can be oxidatively decomposed in a higher yield than the conventional nanoparticles of cerium oxide, and in a higher yield than the conventional nanoparticles of cerium oxide. It is possible to eliminate active species.
  • FIG. 1 is a diagram showing CeL3 end XANES spectra of cerium oxide nanoparticles prepared in Examples 1 and 3 measured in Example 12.
  • FIG. 2 is a diagram showing CeL3-end XANES spectra of cerium oxide nanoparticles prepared in Examples 2 and 5 measured in Example 12.
  • FIG. 3 is a diagram showing CeL3-terminal XANES spectra of cerium oxide crystals, cerium carbonate (III), cerium nitrate (III), and ammonium cerium nitrate (IV) measured in Reference Example 1.
  • the dispersion containing nanoparticles of cerium oxide of the present invention may be referred to as the dispersion of the present invention or the dispersion liquid of the present invention in the present specification.
  • one of the raw materials is a salt of water-soluble cerium, and the synthesis is carried out in water or a solvent compatible with water.
  • a preferred embodiment of the alicyclic amine used in the present invention is an alicyclic represented by the chemical formula (I). The formula amine can be mentioned.
  • X represents NR 2 , O, S, and R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms.
  • the aminoalkyl group of the above and the alkyl sulfonate group having 1 to 4 carbon atoms are shown.
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • X represents NR 2 and O
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms
  • an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms It represents a hydroxyalkyl group having 2 to 3 carbon atoms, an aminoalkyl group having 2 to 3 carbon atoms, and an alkyl sulfonate group having 2 to 3 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • such alicyclic amines include piperazine, 1-methylpiperazine, N, N'-dimethylpiperazine, 1-ethylpiperazine, N, N'-diethylpiperazine, 1- (2-hydroxyethyl).
  • the nanoparticles of cerium oxide are composed of a mixture of Ce 2 O 3 and Ce O 2. It is known that cerium oxide can actually include a form as a hydroxide or an oxyhydroxide in addition to the form of the above oxide.
  • the ratio of ce 2 O 3 and CeO 2 can be calculated by including cerium (III) and X-ray photoelectron spectroscopy as the ratio of the cerium (IV) (XPS).
  • the cerium oxide nanoparticles of the present invention or a dispersion containing the same are a mixture of a solution of alicyclic amine represented by the following general formula (I) and a solution containing cerium (III) ions or a salt of cerium (III). It is produced by a production method in which an oxidizing agent is added.
  • an oxidizing agent is added.
  • X represents NR 2 , O, S, and R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and an aminoalkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • the group shows an alkyl sulfonate group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • the first step is a step of mixing a solution of an alicyclic amine represented by the general formula (I) with a solution containing cerium (III) ions or a cerium (III) salt to obtain a mixed solution.
  • the alicyclic amine solution used in this step can be prepared by dissolving the alicyclic amine in any solvent.
  • the solvent is preferably water or a solvent compatible with water. Specific examples of solvents compatible with water include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, acetone, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), glycerol, ethylene glycol, oligoethylene. Glycol and the like can be mentioned. If the alicyclic amine is difficult to dissolve, it may be dissolved by heating or ultrasonic treatment.
  • the amount of alicyclic amine may be in the range of 0.1 to 100 molar equivalents with respect to cerium (III) ion.
  • the method for mixing the alicyclic amine solution and the cerium (III) ion-containing solution or the cerium (III) salt is as follows: a alicyclic amine solution and a cerium (III) ion-containing solution are prepared and mixed.
  • a cerium (III) salt is added to the alicyclic amine solution and mixed. May be good.
  • the solution containing cerium (III) ion may be prepared by dissolving the cerium (III) salt in an arbitrary solvent.
  • the cerium (III) salt for example, cerium nitrate (III) hexahydrate may be used.
  • the amount of cerium (III) salt can be mixed with the alicyclic amine solution so that the final concentration of the reaction solution is in the range of 0.01% by mass to 10% by mass.
  • the mixed solution is preferably mixed for at least 5 minutes until the solution becomes uniform.
  • the solution containing an alicyclic amine and cerium (III) ion does not contain a trivalent or higher carboxylic acid, for example, the compound shown below. Even if it is contained, the amount thereof is preferably 0.1 equivalent or less, more preferably 0.01 equivalent or less, relative to cerium (III) ion.
  • trivalent or higher carboxylic acid examples include nitrilotriacetic acid (NTA), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), ethylenediaminediaminediaminetetraacetic acid (EDDS), glycol etherdiaminetetraacetic acid (EGTA), and diethylenetriaminopentaacetic acid (diethylenetriaminopentaacetic acid (EDTA).
  • NTA nitrilotriacetic acid
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • EDDS ethylenediaminediaminediaminetetraacetic acid
  • EGTA glycol etherdiaminetetraacetic acid
  • EDTA diethylenetriaminopentaacetic acid
  • DTPA citric acid
  • HEDTA hydroxyethylethylenediaminetetraacetic acid
  • polyacrylic acid and / or salts thereof.
  • the second step is a step of adding an oxidizing agent to the mixed solution obtained in the first step.
  • the oxidizing agents used in the second step are nitric acid, potassium nitrate, hypochlorous acid, chloric acid, chloric acid, perchloric acid, halogen, hydrogen sulfide, permanganate, chromic acid, dichromic acid, oxalic acid, Examples thereof include hydrogen sulfide, sulfur dioxide, sodium thiosulfate, sulfuric acid and hydrogen peroxide. Of these, hydrogen peroxide is particularly preferable.
  • the amount to be added may be 0.1 equivalent or more and 10 equivalent or less, preferably 0.5 equivalent or more and 2 equivalent or less, as a molar equivalent with respect to the cerium (III) ion.
  • cerium (III) ions When an oxidizing agent is added to a mixed solution of alicyclic amine and cerium (III) ions, cerium (III) ions are oxidized to cerium (IV), and cerium oxide particles composed of a mixture of Ce 2 O 3 and Ce O 2 The formation reaction of is started. In addition, during the reaction, the solution is colored yellow, orange, red, brown, or the like. This is the coloration caused by the conversion of cerium (III) ions to cerium (IV), and the degree of coloring is the ratio of cerium (III) and cerium (IV) present on the surface of the nanoparticles of cerium oxide. decide. The end of the reaction can be judged by the point where the color change disappears.
  • the particle formation reaction depends on pH, and the reaction proceeds from weakly acidic to basic. Since the pH tends to be acidic as the reaction progresses, it is preferable to adjust the reaction solution to pH 5 or higher, and more preferably to pH 6 or higher from the time of adding the oxidizing agent to the end of the reaction. , It is more preferable to adjust the pH to 7 or higher. In adjusting the pH, an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous ammonia solution, or the like can be used. The reaction is usually completed in about 5 minutes to 1 hour, and a dispersion containing nanoparticles of cerium oxide of the present invention is obtained.
  • the dispersion of the present invention may be used as it is after the reaction is completed, but it remains in the dispersion after the reaction is completed by filtering with an ultrafiltration membrane or dialyzing with a semipermeable membrane.
  • the unreacted oxidizing agent, cerium (III) ion, and excess alicyclic amine can be removed before use.
  • the dispersion of the present invention can be dried using an evaporator, a freeze dryer, or the like to take out nanoparticles of cerium oxide.
  • the dispersion of the present invention may contain nanoparticles of cerium oxide and water as a solvent, as well as other solvent components compatible with water.
  • solvent components include methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, tert-butanol, tetrahydrofuran, acetone, dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), glycerol, ethylene glycol, oligoethylene glycol and the like. Be done.
  • These solvent components can be contained in an amount of 90% by volume or less.
  • solvent components may be added to the dispersion after the reaction is completed, may be added after filtering with an ultrafiltration membrane, may be used as a dialysate, or may be added to the dispersion after dialysis. Good. It may be added to dried cerium oxide nanoparticles to form a dispersion.
  • the dispersion of the present invention may contain an ionic component.
  • an ionic component acetic acid, phthalic acid, succinic acid, carbonic acid, Tris (hydroxymethyl) aminomethane (Tris), 2-Morphorinoethanesulfonic acid, monohydrate (MES), Bis (2-hydroxy) as components imparting buffering performance.
  • ionic components can be added so that the final concentration is in the range of 0.1 mM to 1 M.
  • These ionic components may be added to the dispersion after the reaction is completed, may be added after filtering with an ultrafiltration membrane, may be used as a dialysate, or may be added to the dispersion after dialysis. Good. It may be added to dried cerium oxide nanoparticles to form a dispersion.
  • the pH of the dispersion of the present invention may be adjusted after purification.
  • the pH of the dispersion of the present invention may be in the range of pH 2 to 12, preferably pH 4 to 10, and more preferably pH 5 to 8.
  • the pH may be adjusted by adding a buffer solution, or may be adjusted by adding an acid such as nitric acid, sulfuric acid or hydrochloric acid, or a base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • the dispersion of the present invention may be stored as it is after the reaction is completed, or the dispersion after the reaction is stored as a purified product filtered through an ultrafiltration membrane or a purified product dialyzed by a semipermeable membrane. You may. Further, it may be stored as a dispersion liquid containing the above-mentioned solvent component and ionic component, or may be stored after adjusting the pH. When stored as a dispersion, refrigerated storage is preferable.
  • the nanoparticles of cerium oxide of the present invention can be obtained as a dried product by taking them out from the dispersion produced as described above and drying them.
  • the solution after completion of the reaction is filtered with an ultrafiltration membrane or dialyzed with a translucent membrane, and the unreacted oxidizing agent and cerium (III) ions remaining in the solution after completion of the reaction
  • Cerium oxide nanoparticles can be obtained by removing excess alicyclic amine and then drying using an evaporator, a freeze dryer, or the like.
  • ultrafiltration membranes such as Merck's Amicon Ultra and GE Healthcare's Vivaspin
  • translucent membranes such as Spectrum's Spectra / Pore can be used.
  • the drying conditions of the extracted dispersion may be the temperature and atmospheric pressure conditions at which the solvent becomes a gas in the phase diagram.
  • the evaporator may be set so that the temperature is 40 ° C. and 50 hPa or less to remove water.
  • the evaporator for example, N-1200A manufactured by Tokyo Rika Kikai Co., Ltd. can be used.
  • the freeze-dryer may be set so as to have a temperature of ⁇ 40 ° C. and 20 Pa, and water may be removed.
  • FDU-1200 manufactured by Tokyo Rika Kikai Co., Ltd. can be used. It can also be dried by heating in an oil bath so that the temperature becomes 100 ° C. or higher, or by heating in a constant temperature dryer so that the temperature becomes 80 ° C. or higher.
  • the hydrodynamic diameter of the cerium oxide nanoparticles in the dispersion of the present invention is measured by dynamic light scattering to derive an autocorrelation function, analyzed by the Marquart method, and average particle size from the number conversion histogram. Calculate as. ELS-Z manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd. is used for the measurement of dynamic light scattering.
  • the hydrodynamic diameter of the cerium oxide nanoparticles in the dispersion may be 1 or more and 1000 nm or less, and preferably 1 or more and 200 nm or less.
  • the hydrodynamic diameter of the cerium oxide nanoparticles in the dispersion of the present invention can be adjusted by the molar equivalent of the alicyclic amine to the cerium (III) ion. If the molar equivalent is low, particles having a large particle size can be obtained, and if the molar equivalent is high, particles having a small particle size can be obtained.
  • Information on the valence and structure of the atom of interest is obtained from XANES, and in EXAFS analysis, the local structure of the sample and the atomic species around the atom of interest are obtained by Fourier transform of the real spectrum (corresponding to FT-EXAFS / radial distribution function). Information on valence and distance can be obtained.
  • the energy states of cerium (III) and cerium (IV) related to the redox reaction of cerium oxide are reflected in the peak position and peak intensity ratio of the maximum absorption in the XANES spectrum.
  • the cerium oxide nanoparticles of the present invention have a maximum absorption between 5276.0 to 5279.0 eV and 5735.0 to 5739.0 eV in the Ce L3 edge XANES spectrum obtained by X-ray absorption fine structure spectrum measurement.
  • the dispersion of the present invention may be sterilized before use.
  • Examples of the sterilization method include a method of passing through a sterilization filter.
  • the nanoparticles of cerium oxide of the present invention or the dispersion containing the nanoparticles can be used as an oxidizing agent.
  • it can be used as a uniform catalyst in an organic synthesis reaction or polymer polymerization or a wet etching solution for a semiconductor by utilizing an oxidizing action.
  • it can be used as a solution in place of the oxidase solution by utilizing the oxidizing action.
  • it can be used for detection reactions and tissue staining using antibody-antigen reactions and nucleic acid hybridization instead of oxidase and peroxidase solutions, or it can be coated on electrodes to immobilize cerium oxide nanoparticles. It can be used for chemical detection reactions.
  • it can be used as a bleaching agent / disinfectant by utilizing its oxidizing action to decompose / remove stains, odors, allergens, viruses, bacteria, fungi, and molds.
  • a bleaching agent for cleaning clothes, tableware, kitchens, toilets, washrooms, bathrooms, medical devices, and the like.
  • it can be added to pools, bathtubs, hot springs as a disinfectant, or used as a body soap, hand-washing detergent, disinfectant, mouthwash, mouthwash, and the like.
  • the performance as such an oxidizing agent can be evaluated by a fading reaction of an organic dye, which will be described later.
  • the nanoparticles of cerium oxide of the present invention or the dispersion containing the nanoparticles are added at the time of molding fibers, tubes, beads, rubber, films, plastics, etc. as additives for imparting oxidation performance. Or, by applying it to these surfaces, it can be used for deodorant, anti-allergic, anti-virus, anti-bacterial and anti-mold processing. Examples of those processed with the nanoparticles or dispersions of the present invention include drainage chrysanthemum crack covers for kitchen sinks, drain plugs, window glass fixing packings, mirror fixing packings, bathrooms, wash basins and kitchens.
  • the product processed with the nanoparticles or dispersion of the present invention can be used in various fields as a sanitary material.
  • the fading reaction of organic dyes is also used to evaluate the photocatalytic performance of titanium oxide, and the decomposition rate of the obtained dyes is used as an index of the characteristics of oxidative decomposition of organic substances.
  • the decomposition rate of the dye is calculated as follows. First, the dispersion of the present invention and an organic dye such as Acid Orange 7 (AO7) are mixed and allowed to stand for a predetermined time. As a control, the same treatment is performed on a solution of AO7 that does not contain nanoparticles of cerium oxide. After the reaction, the absorption spectra of all the solutions are measured. For the analysis, the absorbance at 485 nm, which is the maximum absorption wavelength of AO7, is used. The difference between the absorbance of the control and the absorbance of the solution containing the dispersion of the present invention is taken, and the ratio of the control to the absorbance is calculated as the decomposition rate.
  • AO7 Acid Orange 7
  • a preferred embodiment of the oxidizing agent of the present invention contains a solution of an alicyclic amine represented by the following general formula (I) and nanoparticles of cerium oxide, and decomposes acid orange at 40 ° C. for 1 hour. It is a dispersion liquid containing nanoparticles of cerium oxide having a decomposition rate of 30% or more in the reaction.
  • X represents NR 2 , O, S, and R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • the decomposition rate in the decomposition reaction of acid orange at 40 ° C. for 1 hour is 30% or more, it can be used as an oxidizing agent.
  • the decomposition rate in the decomposition reaction of acid orange at 40 ° C. for 1 hour is preferably 50% or more, and particularly preferably 70% or more.
  • the nanoparticles of cerium oxide of the present invention or the dispersion containing the nanoparticles can be used as an antioxidant.
  • the antioxidant refers to a substance that has reducing properties, suppresses lipid peroxidation, and reacts with active oxygen (superoxide ion, hydroxyl radical, hydrogen peroxide, etc.) to suppress its action ( Standard Chemical Glossary 2nd Edition, Maruzen Publishing).
  • active oxygen superoxide ion, hydroxyl radical, hydrogen peroxide, etc.
  • it can be used as a reducing agent in an organic chemical reaction or a radical terminator in polymer polymerization.
  • it can be used to protect cells from oxidative stress by adding it to a cell culture solution or applying it to a culture container such as a petri dish by utilizing its antioxidant effect.
  • the skin can be used to protect the skin from lipid peroxides and active oxygen.
  • it can be used as an alternative substance to an antioxidant enzyme solution by utilizing its antioxidant action.
  • the electrodes are coated to immobilize the nanoparticles of cerium oxide, which can be used for a hydrogen peroxide detection reaction or an electrochemical detection reaction. It can also be used as a neutralizing solution for hydrogen peroxide industrially used in the production of foods, semiconductors, fibers and pulp and paper, sterilization of public baths, and removal of slime in pipes. Such performance can be evaluated by the catalase activity described later.
  • the dispersion of the present invention can be added as an antioxidant during molding of rubber or plastic, or added to fuels, detergents, foods and animal feeds.
  • the performance as such an antioxidant can be evaluated by a scavenging reaction of an active species described later.
  • the nanoparticles of cerium oxide of the present invention or the dispersion containing the nanoparticles can be used as an antioxidant as a drug for humans or animals related to oxidative stress and inflammation.
  • a local, enteric or parenteral method such as injection, infusion or transplantation, stroke, multiple sclerosis and amyotrophic laterality
  • Oxidative stress-related diseases such as lateral sclerosis and ischemia-reperfusion injury can be used for prevention and treatment.
  • the dispersion of the present invention as an antioxidant on the surface of a medical device such as a cannula, catheter or stent, or an artificial organ represented by a dialysis membrane, inflammation can be reduced locally or systemically. You can also do it.
  • the value of catalase activity can be determined according to the protocol using the AmplexRed Catalase Assay Kit (A22180) of Thermo Fisher Scientific Co., Ltd. as shown in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2018-508568.
  • the Reaction Buffer included in the kit, the dispersion of the present invention, and the aqueous hydrogen peroxide solution are mixed and allowed to stand for 30 minutes to decompose hydrogen peroxide.
  • the reaction solution is passed through a 30 kD ultrafiltration membrane, the flow-through solution is mixed with the Working Solution included in the kit, and the reaction is carried out at 37 ° C. for 30 minutes.
  • the Resorufin produced by the reaction is excited at 544 nm and the fluorescence intensity at 590 nm is measured.
  • the catalase activity of the dispersion of the present invention is calculated by comparing with a calibration curve prepared with a standard of catalase having an activity value known in the kit.
  • EnzyChrom Catalase Assay Kit of BioAssay System Co., Ltd. can also be used for the measurement of catalase activity.
  • a preferred embodiment of the dispersant of the present invention comprises a solution of alicyclic amine represented by the following general formula (I) and nanoparticles of cerium oxide, and the concentration of nanoparticles of cerium oxide is 4 ⁇ g / ml.
  • X represents NR 2 , O, S, and R 1 and R 2 are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms.
  • the aminoalkyl group of the above and the alkyl sulfonate group having 1 to 4 carbon atoms are shown.
  • R 1 and R 2 may be the same or different.
  • the scavenging reaction of the active species is described in Y. Xue, J. et al. Phys. Chem. C 2011, 115, 4433-4438. It can be measured as a dye retention rate by a method as shown in. Specifically, an aqueous iron (II) chloride solution and an aqueous hydrogen peroxide solution are mixed to generate hydroxyl radicals by a Fenton reaction. The dispersion of the present invention is added thereto to carry out a radical scavenging reaction. This mixed solution is mixed with an organic dye such as methylene blue and allowed to stand for a predetermined time. As a control, the same treatment is performed on the solution containing no dispersion of the present invention.
  • an organic dye such as methylene blue
  • a methylene blue solution having the same concentration as the reaction solution is prepared as a reference solution, and the absorption spectrum of the above solution is measured.
  • the absorbance at 664 nm which is the maximum absorption wavelength of methylene blue
  • Difference between the absorbance (I 0 ) of the reference solution and the absorbance (I c ) of the control ( ⁇ I 0 ) is used.
  • Difference between the absorbance (I) of the solution containing the dispersion of the present invention and the absorbance (I c ) of the control (I c) ⁇ I) is calculated.
  • the ratio of the latter ( ⁇ I) to the former ( ⁇ I 0 ) is calculated as the decomposition rate and used as the dye retention rate. This value is a value indicating the radical scavenging performance.
  • the dye retention rate can also be determined by using methyl violet instead of methylene blue.
  • the commercially available cerium oxide dispersion (796077) used in the comparative example was obtained from Merck.
  • the AmplexRed Catalase Assay Kit (A22180) was obtained from Thermo Fisher Scientific.
  • Other reagents were purchased from Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Tokyo Kasei Co., Ltd., and Sigma-Aldrich Japan GK, and used as they were without any particular purification.
  • the zeta potential / particle measurement system ELS-Z manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd. was used for measuring the hydrodynamic diameter of the dispersion liquid containing the nanoparticles of cerium oxide of the present invention.
  • As the thermoblock ND-SO1 of Nisshin Rika was used.
  • Dispersion containing nanoparticles of cerium oxide using polyacrylic acid as a stabilizer With reference to Non-Patent Document 1, prepared using a stabilizer different from the present invention for comparison of oxidative activity.
  • a dispersion liquid containing nanoparticles of cerium oxide was prepared.
  • 200 ⁇ l of a 10 mass% cerium (III) nitrate hexahydrate aqueous solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes.
  • 200 ⁇ l of a 1.2 mass% hydrogen peroxide aqueous solution was added, and the mixture was heated to 40 ° C. and reacted for 1 hour.
  • the reaction solution was purified with a 30 kD ultrafiltration membrane to obtain a yellow dispersion containing nanoparticles of cerium oxide.
  • Example 3 Preparation of dispersion of nanoparticles of cerium oxide to which piperazine is added afterwards
  • Example 1 prepared by adding an oxidizing agent in the coexistence of piperazine, which is a stabilizer, and a cerium (III) salt.
  • the dispersion was prepared by a production method in which piperazine was post-added to the cerium oxide nanoparticles (IV) and adsorbed.
  • a commercially available dispersion of cerium oxide nanoparticles (Merck, 796077) was diluted to 0.2 mg / ml, 24.6 mg of piperazine was added to 10 ml of the diluted solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, the solution was purified with a 30 kD ultrafiltration membrane to obtain a brown aqueous solution containing nanoparticles of cerium oxide.
  • Example 1 Preparation of dispersion of nanoparticles of cerium oxide using piperazine as a stabilizer
  • the stabilizer was 24.6 mg / 10 ml of piperazine dihydrochloride monohydrate aqueous solution.
  • the reaction was carried out under the same conditions as in Comparative Example 2 to obtain an orange aqueous solution containing nanoparticles of cerium oxide.
  • Example 2 Preparation of dispersion of nanoparticles of cerium oxide using 1- (2-hydroxyethyl) piperazine as a stabilizer
  • 20 mg / 10 ml of 1- (2-hydroxyethyl) stabilizer was used.
  • the reaction was carried out under the same conditions as in Comparative Example 2 except that the piperazine aqueous solution was used to obtain an orange aqueous solution containing nanoparticles of cerium oxide.
  • Example 3 Dispersion of nanoparticles of cerium oxide using N- (2-aminoethyl) piperazin as a stabilizer
  • 20 mg / 10 ml of N- (2-aminoethyl) piperazin was used as a stabilizer.
  • the reaction was carried out under the same conditions as in Comparative Example 2 except that the aqueous solution was used to obtain a yellow aqueous solution containing nanoparticles of cerium oxide.
  • Example 4 Dispersion of nanoparticles of cerium oxide using 1,4-bis (2-aminoethyl) piperazin as a stabilizer
  • 1,4-bis (2-aminoethyl) piperazin as a stabilizer
  • 31 mg / 10 ml of 1,4-bis (stabilizer) was used.
  • the reaction was carried out under the same conditions as in Comparative Example 2 except that the 2-aminoethyl) piperazine aqueous solution was used to obtain an orange aqueous solution containing nanoparticles of cerium oxide.
  • Example 5 Dispersion of nanoparticles of cerium oxide using 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid as a stabilizer
  • 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid As a stabilizer
  • 36.8 mg of a stabilizer was used.
  • the reaction was carried out under the same conditions as in Comparative Example 2 except that a / 10 ml 2- [4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazinyl] ethanesulfonic acid aqueous solution was used to obtain an orange aqueous solution containing nanoparticles of cerium oxide. It was.
  • Example 6 Dispersion of nanoparticles of cerium oxide using morpholine as a stabilizer
  • the reaction was carried out under the same conditions as in Comparative Example 2 except that the stabilizer was a 13.5 mg / 10 ml morpholine aqueous solution. To obtain a yellow aqueous solution containing nanoparticles of cerium oxide.
  • Example 7 Dispersion of nanoparticles of cerium oxide using 2-morpholinoetan sulfonic acid as a stabilizer
  • the stabilizer was a 33 mg / 10 ml 2-morpholinoetan sulfonic acid aqueous solution. The reaction was carried out under the same conditions as in Example 2 to obtain an orange aqueous solution containing nanoparticles of cerium oxide.
  • Example 8 Measurement of hydrodynamic diameter of dispersion containing cerium oxide nanoparticles
  • the solvent used for the measurement was water, and the average particle size of the hydrodynamic diameter was obtained by number conversion. The obtained values are shown in Table 1.
  • Example 9 Measurement of oxidation performance by dye decomposition test 0.5 mg / ml as a sample containing an organic substance in 30 ⁇ l of each of the dispersions of the present invention prepared in Examples 1 to 7 prepared to be 2 mg / ml. 60 ⁇ l of Acid Orange 7 (AO7) and 1.41 ml of distilled water were added, respectively, and the mixture was allowed to stand at 40 ° C. for 1 hour using a heat block to carry out a dye decomposition reaction. As a control, the same treatment was performed on a solution of AO7 containing no nanoparticles of cerium oxide. After the reaction, 100 ⁇ l of each solution was taken and diluted with 1.9 ml of distilled water, and the absorption spectrum was measured.
  • AO7 Acid Orange 7
  • the control sample showed no change in the absorption spectrum before and after heating.
  • the absorbance at 485 nm which is the maximum absorption wavelength of AO7.
  • the difference between the absorbance of each dispersion and the absorbance of the control was taken, and the ratio of the difference in absorbance to the absorbance of the control was calculated as the decomposition rate (%).
  • the results are shown in Table 2. From this result, it was confirmed that the dispersion liquid containing the nanoparticles of cerium oxide of the present invention has an oxidizing performance capable of decomposing the dye with a high decomposition rate.
  • Example 10 Measurement of antioxidant performance by measurement of catalase activity
  • Catalase activity was measured according to a protocol using AmplexRed Catalase Assay Kit (A22180) manufactured by Thermo Fisher Scientific Co., Ltd. Briefly, 50 ⁇ l of Reaction Buffer, 25 ⁇ l of the dispersion liquid of the present invention prepared in Examples 1 to 7 of 16 ⁇ g / ml, and 25 ⁇ l of a 40 ⁇ M hydrogen peroxide aqueous solution were mixed and allowed to stand for 30 minutes to decompose hydrogen peroxide. Was done.
  • the reaction solution was passed through a 30 kD ultrafiltration membrane, 100 ⁇ l of the flow-through solution was mixed with 50 ⁇ l of Working Solution, and the mixture was reacted at 37 ° C. for 30 minutes.
  • the Resorufin produced by the reaction was excited at 544 nm and the fluorescence intensity at 590 nm was measured.
  • the catalase activity of the dispersion of the present invention was calculated from a calibration curve prepared with a standard of catalase having an known activity value. The results are shown in Table 3. From this result, it was confirmed that the dispersion liquid containing the nanoparticles of cerium oxide of the present invention has high catalase activity. On the other hand, the antioxidant performance of the dispersion of nanoparticles prepared in Comparative Example 4 was measured in the same manner, but the catalase activity was lower than that of the dispersion of the present invention.
  • Example 11 Measurement of antioxidant performance by radical scavenging test using 2,2-Diphenyl-1-picrylydrazyl (DPPH) Prepared to be 0.5 mg / ml with 100 ⁇ l of 0.3 mM DPPH ethanol solution. 100 ⁇ l of the dispersion prepared in Examples 1 and 2 was mixed and allowed to stand at room temperature for 30 minutes. As a control, the same treatment was performed on a solution containing no nanoparticles of cerium oxide. In addition, a reference solution was prepared by mixing 100 ⁇ l of a 0.3 mM DPPH ethanol solution and 100 ⁇ l of distilled water. The absorption spectrum of the above solution was measured.
  • DPPH 2,2-Diphenyl-1-picrylydrazyl
  • the absorbance at 517 nm which is the maximum absorption wavelength of DPPH.
  • the difference between the absorbance of the reference solution and the absorbance of the control, and the difference between the absorbance of each dispersion and the absorbance of the control were calculated.
  • the ratio of the latter absorbance difference to the former absorbance difference was calculated as the DPPH retention rate (%), and the value obtained by subtracting the DPPH retention rate from 100 was defined as the DPPH elimination rate (%).
  • the results are shown in Table 4. From this result, it was confirmed that the dispersion liquid containing the nanoparticles of cerium oxide of the present invention has high radical scavenging performance.
  • Example 12 XAFS observation X-rays were measured by irradiating each of the dispersions (8 mg / ml) of nanoparticles of cerium oxide of the present invention prepared in Examples 1 and 2 with X-rays and measuring the amount of absorption thereof.
  • the X-ray Absorption Fine Structure spectrum was measured.
  • the measurement conditions are as follows: the experimental facility is the High Energy Accelerator Research Organization Photon Factory BL12C, the spectroscope is the Si (111) 2 crystal spectroscope, the absorption end is the Ce L3 absorption end, and the detection method is the transmission method.
  • the vessel was an ion chamber.
  • the CeL3 end XANES spectra are shown in FIGS. 1 and 2, respectively.
  • the absorption edge (E0) is defined as 5224.4 eV of the spectrum, the average value of absorption in the range of E0 to -150 to -30 eV is 0, and the average value of absorption in the range of E0 to +150 to +400 eV is 1.
  • the cerium oxide nanoparticles prepared in Example 1 had maximum absorption at 5727.990 eV and 5736.407 eV, and the cerium oxide nanoparticles prepared in Example 2 had maximum absorption at 5727.990 eV and 5736.570 eV, respectively. Was there.
  • the cerium oxide nanoparticles of Comparative Example 3 had maximum absorption at 5729.285 eV and 5736.246 eV, and the cerium oxide nanoparticles of Comparative Example 5 had maximum absorption at 5729.426 eV and 5736.407 eV, respectively.
  • These cerium oxide nanoparticles have a maximum absorption between 5735.0 and 5739.0 eV, but do not have a maximum absorption between 5276.0 to 5279.0 eV, and the cerium oxide nanoparticles of the present invention have no maximum absorption. It was found that it shows a spectrum different from that of nanoparticles.

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Abstract

本発明は、高い酸化性能および抗酸化性能を有する酸化セリウムのナノ粒子およびそれを含む分散体を見出すことを課題とする。一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンの溶液とセリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液またはセリウム（ＩＩＩ）塩とを混合し、酸化剤を添加することにより製造された酸化セリウムのナノ粒子およびそれを含む分散体を提供する。

Description

酸化セリウムのナノ粒子、分散体、酸化剤、抗酸化剤および酸化セリウムのナノ粒子の製造方法
　本発明は、酸化セリウムのナノ粒子、当該ナノ粒子を含む分散体、当該酸化セリウムのナノ粒子の製造方法、および当該酸化セリウムのナノ粒子または分散体を含む酸化剤、抗酸化剤に関する。
　近年、安全や衛生管理に対する意識が高まる中で、有害物質や微生物を分解する抗菌技術が注目されている。例えば、酸化チタンは、光触媒特性によって有機物を酸化分解する特性を有しており、有機色素の分解反応などで評価される。このような酸化分解特性は、抗菌剤としての利用の他、アセトアルデヒドやアンモニアなどの低分子、アレルゲン、ウイルスなどの各種有害物質を分解する用途への利用が期待されている。
　一方、酸化セリウムのナノ粒子（ナノセリア）は、カタラーゼ、オキシダーゼ、ペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ等の酸化還元酵素と同様の触媒活性を有しており、酸化剤、抗酸化剤としての応用が期待されている。これらの触媒活性には紫外線等の特別な光源を必要としないことから、酸化チタンとは異なる用途への利用が期待できる。
　しかしながら、一般に、ナノ粒子は凝集しやすいため、合成の際には安定化剤となる化合物を共存させておき、得られたナノ粒子を安定分散させる手法が用いられる。酸化セリウムのナノ粒子の場合、例えば、ポリアクリル酸を安定化剤として過酸化水素によりセリウム（ＩＩＩ）イオンを酸化して粒子分散液を取得したり、デキストランを安定化剤としてアンモニア水中でセリウム（ＩＩＩ）イオンのアルカリ中和を行って粒子分散液を取得する。
　ここで、非特許文献１には、表面がポリアクリル酸やデキストランで被覆された酸化セリウムのナノ粒子の合成方法が記載されている。非特許文献１では、特に、ポリアクリル酸を安定化剤とした場合、酸化性能を示す値であるオキシダーゼ活性が高くなることが開示されている。
　また、特許文献１には、表面がクエン酸やエチレンジアミン二コハク酸（ＥＤＤＳ）等のキレート剤で被覆された酸化セリウムのナノ粒子の合成方法が記載されている。特に、クエン酸／ＥＤＤＳを安定化剤とした場合、抗酸化性能を示す値であるカタラーゼ活性が高くなることが開示されている。
Ａ．Ａｓａｔｉ，Ａｎｇｅｗ．　Ｃｈｅｍ．　Ｉｎｔ．　Ｅｄ．　２００９，　４８，　２３０８－２３１２．
特表２０１８－５０８５６８号公報
　本発明者らは、酸化セリウムのナノ粒子を用いる用途の検討を行った。しかし、後述する色素の分解試験での結果のとおり、非特許文献１に記載の製造方法で作製されたポリアクリル酸で表面が被覆された酸化セリウムのナノ粒子（比較例１）や市販される酸化セリウムのナノ粒子の溶液を用いて、有機色素の酸化分解を試みたところ、分解率が非常に低いことがわかった。これらの結果から、高い酸化性能を有する酸化セリウムのナノ粒子を取得することを課題として、さらに検討を行った。
　本発明者らは、上記課題を解決するために、酸化セリウムのナノ粒子の製造方法に着目して検討した。その結果、安定化剤として一般式（Ｉ）に示される脂環式アミンの溶液とセリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液またはセリウム（ＩＩＩ）塩とを混合し、酸化剤を添加することで酸化セリウムのナノ粒子を含む分散体が取得できることを見出した。一方、一般式（Ｉ）と異なる構造であるピペリジンを安定化剤として用いた場合、酸化セリウムのナノ粒子を含む分散体を取得することができず、安定化剤の構造が酸化セリウムのナノ粒子を含む分散体を取得する上で重要であることを見出した。そして、このようにして製造された分散体を使って、有機色素の酸化分解を試みたところ、分解率が高くなることを見出した。また、この酸化性能は、酸化セリウムのナノ粒子の分散体に対して一般式（Ｉ）に示される脂環式アミンを添加するだけでは確認されず、製造方法に依存した特性であることも見出した。さらにこのようにして製造された酸化セリウムのナノ粒子の分散体は、特許文献１に記載の酸化セリウムのナノ粒子の溶液と比較しても、高い抗酸化活性を有することを見出し、本発明を完成させた。
　本発明者らは、上記検討を経て本発明を完成させた。本発明は以下のとおりである。
（１）下記の一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンの溶液とセリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液またはセリウム（ＩＩＩ）塩とを混合し、酸化剤を添加することにより製造された、酸化セリウムのナノ粒子。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　式（Ｉ）中、ＸはＮＲ２、Ｏ、Ｓを示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のヒドロキシアルキル基、炭素数１～４のアミノアルキル基、炭素数１～４のスルホン酸アルキル基を示す。Ｒ１及びＲ２は同一であっても異なっていてもよい。
（２）酸化剤を添加する際に、ｐＨを５以上に調整する（１）に記載の酸化セリウムのナノ粒子。
（３）前記一般式（Ｉ）のうち、ＸはＮＲ２、Ｏを示し、Ｒ１およびＲ２が水素原子、炭素数１～２のアルキル基、炭素数２～３のヒドロキシアルキル基、炭素数２～３のアミノアルキル基、炭素数２～３のスルホン酸アルキル基を示すことを特徴とする（１）または（２）に記載の酸化セリウムのナノ粒子。
（４）前記一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンが、ピペラジン、１－メチルピペラジン、Ｎ，Ｎ‘－ジメチルピペラジン、１－エチルピペラジン、Ｎ，Ｎ‘－ジエチルピペラジン、１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン、１，４－ビス（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ－（２－アミノエチル）ピペラジン、１，４－ビス（２－アミノエチル）ピペラジン、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸、ピペラジン－１，４－ビス（２－エタンスルホン酸）、モルホリン、４－メチルモルホリン、４－エチルモルホリン、４－（２－アミノエチル）モルホリン、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、２－モルホリノエタンスルホン酸、３－モルホリノプロパンスルホン酸であることを特徴とする（１）から（３）のいずれか一つに記載の酸化セリウムのナノ粒子。
（５）前記一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンを含む酸化セリウムのナノ粒子であって、Ｘ線吸収微細構造スペクトル測定によって得られるＣｅ　Ｌ３端ＸＡＮＥＳスペクトルにおいて、５７２６．０～５７２９．０ｅＶおよび５７３５．０～５７３９．０ｅＶに極大吸収を有する酸化セリウムのナノ粒子。
（６）（１）から（５）のいずれか一つに記載の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散体。
（７）（１）から（５）のいずれか一つに記載の酸化セリウムのナノ粒子または（６）に記載の分散体を含む酸化剤。
（８）（１）から（５）のいずれか一つに記載の酸化セリウムのナノ粒子または（６）に記載の分散体を含む抗酸化剤。
（９）前記一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンの溶液とセリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液またはセリウム（ＩＩＩ）塩とを混合し、酸化剤を添加する、酸化セリウムのナノ粒子の製造方法。
　本発明の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散体を用いれば、従来の酸化セリウムのナノ粒子より高い収率で有害物を酸化分解すること、また、従来の酸化セリウムのナノ粒子より高い収率で活性種を消去することが可能となる。
図１は、実施例１２において測定した、実施例１および比較例３で調製した酸化セリウムのナノ粒子のＣｅＬ３端ＸＡＮＥＳスペクトルを示す図である。 図２は、実施例１２において測定した、実施例２および比較例５で調製した酸化セリウムのナノ粒子のＣｅＬ３端ＸＡＮＥＳスペクトルを示す図である。 図３は、参考例１において測定した、酸化セリウムの結晶、炭酸セリウム（ＩＩＩ）、硝酸セリウム（ＩＩＩ）、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）のＣｅＬ３端ＸＡＮＥＳスペクトルを示す図である。
　本発明の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散体は、本明細書中で、本発明の分散体又は本発明の分散液と記載する場合がある。
　酸化セリウムのナノ粒子の合成にあたっては、原料の一つが水溶性のセリウムの塩であり、合成は水または水と相溶性のある溶媒で行われる。適度な親水性を持ち、金属イオンに対してアミン錯体を形成できるような性質を両立する観点から、本発明で用いる脂環式アミンの好ましい実施形態としては、化学式（Ｉ）に示される脂環式アミンが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　式（Ｉ）中、ＸはＮＲ２、Ｏ、Ｓを示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のヒドロキシアルキル基、炭素数１～４のアミノアルキル基、炭素数１～４のスルホン酸アルキル基を示す。Ｒ１及びＲ２は同一であっても異なっていてもよい。
　本発明で用いる脂環式アミンのより好ましい実施形態としては、上記化学式（Ｉ）において、ＸはＮＲ２、Ｏを示し、Ｒ１およびＲ２が水素原子、炭素数１～２のアルキル基、炭素数２～３のヒドロキシアルキル基、炭素数２～３のアミノアルキル基、炭素数２～３のスルホン酸アルキル基を示すものである。Ｒ１及びＲ２は同一であっても異なっていてもよい。
　一実施形態として、このような脂環式アミンとしては、ピペラジン、１－メチルピペラジン、Ｎ，Ｎ‘－ジメチルピペラジン、１－エチルピペラジン、Ｎ，Ｎ‘－ジエチルピペラジン、１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン、１，４－ビス（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ－（２－アミノエチル）ピペラジン、１，４－ビス（２－アミノエチル）ピペラジン、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸、ピペラジン－１，４－ビス（２－エタンスルホン酸）、モルホリン、４－メチルモルホリン、４－エチルモルホリン、４－（２－アミノエチル）モルホリン、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、２－モルホリノエタンスルホン酸、３－モルホリノプロパンスルホン酸が挙げられる。
　本発明において、酸化セリウムのナノ粒子は、Ｃｅ２Ｏ３とＣｅＯ２の混合物で構成される。酸化セリウムは、実際には上記酸化物の形態に加え、水酸化物やオキシ水酸化物としての形態も含み得ることが知られている。Ｃｅ２Ｏ３とＣｅＯ2の比率は、セリウム（ＩＩＩ）とセリウム（ＩＶ）の比としてＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）などにより算出することができる。
　本発明の酸化セリウムのナノ粒子またはそれを含む分散体は、下記の一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンの溶液とセリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液またはセリウム（ＩＩＩ）塩とを混合し、酸化剤を添加する製造方法により製造される。以下、本発明の酸化セリウムのナノ粒子またはそれを含む分散体の製造方法を説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　式中、ＸはＮＲ２、Ｏ、Ｓを示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のヒドロキシアルキル基、炭素数１～４のアミノアルキル基、炭素数１～４のスルホン酸アルキル基を示す。Ｒ１及びＲ２は同一であっても異なっていてもよい。
　第一の工程は、一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンの溶液とセリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液またはセリウム（ＩＩＩ）塩とを混合し、混合溶液を得る工程である。この工程で用いる脂環式アミンの溶液は、脂環式アミンを任意の溶媒に溶解して調製することができる。溶媒は、水または水と相溶性のある溶媒が好ましい。水と相溶性のある溶媒の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセロール、エチレングリコール、オリゴエチレングリコールなどが挙げられる。脂環式アミンが溶解しにくい場合、加温や超音波処理をして溶解してもよい。
　脂環式アミンの量は、セリウム（ＩＩＩ）イオンに対して、０．１～１００モル当量の範囲であればよい。
　脂環式アミンの溶液と、セリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液またはセリウム（ＩＩＩ）塩との混合方法は、脂環式アミンの溶液と、セリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液をそれぞれ調製して混合してもよいし、脂環式アミンの溶液の溶媒が水または、水と相溶性のある溶媒である場合には、脂環式アミンの溶液にセリウム（ＩＩＩ）塩を添加して混合してもよい。セリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液は、セリウム（ＩＩＩ）塩を任意の溶媒に溶解して調製すればよい。セリウム（ＩＩＩ）塩には、例えば硝酸セリウム（ＩＩＩ）・六水和物を用いればよい。
　セリウム（ＩＩＩ）塩の量は、反応液の終濃度が０．０１質量％～１０質量％の範囲となるように脂環式アミンの溶液と混合することができる。混合溶液は、溶液が均一になるまで５分以上混合することが好ましい。
　第一の工程において、脂環式アミンとセリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液は、３価以上のカルボン酸、例えば、下記に示す化合物を含まないことが好ましい。含まれている場合でも、その量はセリウム（ＩＩＩ）イオンに対して、０．１当量以下であることが好ましく、０．０１当量以下であることがより好ましい。３価以上のカルボン酸とは、具体的には、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二コハク酸(ＥＤＤＳ)、グリコールエーテルジアミン四酢酸（ＥＧＴＡ）、ジエチレントリアミノ五酢酸（ＤＴＰＡ）、クエン酸、ヒドロキシエチルエチレンジアミン四酢酸（ＨＥＤＴＡ）、ポリアクリル酸および／またはそれらの塩が挙げられる。
　第二の工程は、第一の工程で得られた混合溶液に酸化剤を添加する工程である。第二の工程で用いる酸化剤は、硝酸、硝酸カリウム、次亜塩素酸、亜塩素酸、塩素酸、過塩素酸、ハロゲン、ハロゲン化水素、過マンガン酸塩、クロム酸、ニクロム酸、シュウ酸、硫化水素、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウム、硫酸、過酸化水素などが挙げられる。これらの中でも特に過酸化水素が好ましい。添加量は、セリウム（ＩＩＩ）イオンに対してモル当量として、０．１当量以上１０当量以下であればよく、好ましくは０．５当量以上２当量以下である。
　脂環式アミンとセリウム（ＩＩＩ）イオンの混合溶液に酸化剤を添加すると、セリウム（ＩＩＩ）イオンがセリウム（ＩＶ）に酸化され、Ｃｅ２Ｏ3とＣｅＯ２の混合物で構成される酸化セリウム粒子の形成反応が開始される。また、その反応の際には、溶液が黄色、橙色、赤色、褐色などに着色する。これは、セリウム（ＩＩＩ）イオンが、セリウム（ＩＶ）に変化することによる呈色であり、着色度合いは、酸化セリウムのナノ粒子の表面に存在するセリウム（ＩＩＩ）とセリウム（ＩＶ）の比で決定する。反応終了は色の変化がなくなった点で判断することができる。このとき、粒子形成反応はｐＨに依存し、弱酸性～塩基性で反応が進行する。反応が進行するにしたがってｐＨが酸性側に傾くので、酸化剤添加時から反応終了までの間、反応溶液をｐＨ５以上に調整しておくことが好ましく、ｐＨ６以上に調整しておくことがより好ましく、ｐＨ７以上に調整しておくことが更に好ましい。ｐＨを調整するにあたり、水酸化ナトリウム水溶液やアンモニア水溶液などを用いることができる。通常５分～１時間程度で反応は終了し、本発明の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散体が得られる。例えば、２００μｌの１０質量％の硝酸セリウム（ＩＩＩ）六水和物水溶液を、２４．６ｍｇ／１０ｍｌのピペラジン二塩酸塩一水和物溶液に対して添加し、その後、１．２質量％の過酸化水素水溶液を２００μｌ添加して室温で攪拌すると、溶液が橙色に変化して１０分程度で反応が終了する。
　本発明の分散体は、反応終了後の分散液をそのまま用いてもよいが、限外ろ過膜で濾過したり、半透膜で透析したりして、反応終了後の分散液中に残存している未反応の酸化剤およびセリウム（ＩＩＩ）イオン並びに余分な脂環式アミンを除去して用いることができる。その後、本発明の分散体をエバポレーターや凍結乾燥機などを用いて乾燥し、酸化セリウムのナノ粒子を取り出すこともできる。
　本発明の分散体は、酸化セリウムのナノ粒子、および溶媒である水に加え、水と相溶性のある他の溶媒成分を含んでもよい。他の溶媒成分としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、グリセロール、エチレングリコール、オリゴエチレングリコールなどが挙げられる。これらの溶媒成分を９０容量％以下となるように含むことができる。これらの溶媒成分は、反応終了後の分散液に加えてもよく、限外ろ過膜で濾過した後に加えてもよく、透析液として使用してもよく、透析後の分散液に添加してもよい。乾燥した酸化セリウムのナノ粒子に添加して分散液にしてもよい。
　本発明の分散体は、イオン成分を含んでもよい。イオン成分としては、緩衝性能を付与する成分として、酢酸、フタル酸、コハク酸、炭酸、Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ（Ｔｒｉｓ）、２－Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ、　ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ（ＭＥＳ）、Ｂｉｓ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｉｍｉｎｏｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈａｎｅ（Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ）、Ｎ－（２－Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ（ＡＤＡ）、Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，４－ｂｉｓ（２－ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（ＰＩＰＥＳ）、Ｎ－（２－Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）－２－ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ（ＡＣＥＳ）、２－Ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ（ＭＯＰＳＯ）、Ｎ，Ｎ－Ｂｉｓ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－２－ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ（ＢＥＳ）、３－Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ（ＭＯＰＳ）、Ｎ－Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ－２－ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ（ＴＥＳ）、２－［４－（２－Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ（ＨＥＰＥＳ）、２－Ｈｙｄｒｏｘｙ－Ｎ－ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ－３－ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ（ＴＡＰＳＯ）、Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ－１，４－ｂｉｓ（２－ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（ＰＯＰＳＯ）、２－Ｈｙｄｒｏｘｙ－３－［４－（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ（ＨＥＰＳＯ）、３－［４－（２－Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）－１－ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ（ＨＥＰＰＳ）、（Ｔｒｉｃｉｎｅ）、Ｎ，Ｎ－Ｂｉｓ（２－ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｇｌｙｃｉｎｅ（Ｂｉｃｉｎｅ）、Ｎ－Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ－３－ａｍｉｎｏｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ（ＴＡＰＳ）が挙げられ、緩衝性能を付与しない成分として塩化ナトリウム、塩化カリウムが挙げられる。これらのイオン成分は終濃度で０．１ｍＭ～１Ｍの範囲となるように添加することができる。これらのイオン成分は、反応終了後の分散液に加えてもよく、限外ろ過膜で濾過した後に加えてもよく、透析液として使用してもよく、透析後の分散液に添加してもよい。乾燥した酸化セリウムのナノ粒子に添加して分散体にしてもよい。
　本発明の分散体は、精製した後にｐＨを調整してもよい。本発明の分散体のｐＨは、ｐＨ２～１２の範囲であればよく、好ましくはｐＨ４～１０、さらに好ましくはｐＨ５～８である。ｐＨは緩衝液を加えて調整してもよく、硝酸、硫酸、塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基を加えて調整してもよい。
　本発明の分散体は、上記反応終了後の反応液をそのまま保存してもよいし、反応終了後の分散液を限外ろ過膜で濾過した精製物や半透膜で透析した精製物として保存してもよい。また、上記溶媒成分やイオン成分を含んだ分散液として保存してもよいし、ｐＨを調整してから保存してもよい。分散液として保存する場合は冷蔵保存が好ましい。
　本発明の酸化セリウムのナノ粒子は、上記のようにして製造された分散体から取り出して、乾燥させることにより、乾燥物として得ることができる。例えば、反応終了後の溶液を限外ろ過膜で濾過したり、半透明膜で透析したりして、反応終了後の溶液中に残存している未反応の酸化剤およびセリウム（ＩＩＩ）イオン並びに余分な脂環式アミンを除去した後、エバポレーターや凍結乾燥機などを用いて乾燥させることにより、酸化セリウムのナノ粒子を得ることができる。具体的には、メルク社のアミコンウルトラ、ＧＥヘルスケア社のビバスピンなどの限外ろ過膜や、スペクトラム社のスペクトラ／ポアなどの半透明膜を用いることができる。取り出した分散体の乾燥条件としては、状態図において溶媒が気体となる温度と気圧条件にすればよい。例えば、ナノ粒子が水分散である場合、４０℃、５０ｈＰａ以下となるようにエバポレーターを設定し、水を除去すればよい。エバポレーターとしては、例えば東京理化器械株式会社のＮ－１２００Ａを用いることができる。また、－４０℃、２０Ｐａとなるように凍結乾燥機を設定し、水を除去すればよい。凍結乾燥機としては、例えば、東京理化器械株式会社のＦＤＵ－１２００を用いることができる。また、１００℃以上となるようにオイルバスで加熱したり、８０℃以上になるように恒温乾燥機で加熱したりすることによっても乾燥させることができる。
　本発明の分散体中の酸化セリウムのナノ粒子の示す流体力学直径は、動的光散乱を測定して自己相関関数を導き、マルカート法（Ｍａｒｑｕａｄｔ法）によって解析し、個数変換ヒストグラムから平均粒子径として算出する。動的光散乱の測定には、大塚電子株式会社のＥＬＳ－Ｚを用いる。分散液中の酸化セリウムのナノ粒子の示す流体力学直径は、１以上１０００ｎｍ以下であればよく、１以上２００ｎｍ以下であることが好ましい。
　本発明の分散体中の酸化セリウムのナノ粒子の示す流体力学直径は、脂環式アミンのセリウム（ＩＩＩ）イオンに対するモル当量によって調整することができる。モル当量が低ければ大きい粒径の粒子が得られ、モル当量が高ければ小さな粒径の粒子が得られる。　　　　
　Ｃｅ２Ｏ３とＣｅＯ２におけるセリウム（ＩＩＩ）とセリウム（ＩＶ）のエネルギー状態は、Ｘ線吸収微細構造スペクトル測定（Ｘ－ｒａｙ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　Ｆｉｎｅ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ；ＸＡＦＳ）により観察することができる。ＸＡＦＳスペクトル中、吸収端より約２０ｅＶの構造がＸＡＮＥＳ（Ｘ－ｒａｙ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　Ｎｅａｒ　Ｅｄｇｅ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）、吸収端より約１００ｅＶ以上高エネルギー側に現れる広域Ｘ線吸収微細構造がＥＸＡＦＳ（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ　Ｘ－ｒａｙ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　Ｆｉｎｅ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）と呼ばれる。ＸＡＮＥＳから着目原子の価数や構造に関する情報が得られ、ＥＸＡＦＳ解析では、実スペクトルのフーリエ変換（ＦＴ－ＥＸＡＦＳ／動径分布関数に相当）により、試料の局所構造、着目原子周囲の原子種、価数、距離に関する情報が得られる。酸化セリウムの酸化還元反応に関するセリウム（ＩＩＩ）とセリウム（ＩＶ）のエネルギー状態は、ＸＡＮＥＳスペクトルの極大吸収のピーク位置やピーク強度比に反映される。
　本発明の酸化セリウムのナノ粒子は、Ｘ線吸収微細構造スペクトル測定によって得られるＣｅ　Ｌ３端ＸＡＮＥＳスペクトルにおいて、５７２６．０～５７２９．０ｅＶおよび５７３５．０～５７３９．０ｅＶの間に極大吸収を有する。
　本発明の分散体は使用前に滅菌してもよい。滅菌の方法としては滅菌フィルターを通過させる方法が挙げられる。
　本発明の酸化セリウムのナノ粒子または当該ナノ粒子を含む分散体は、酸化剤として用いることができる。例えば、酸化作用を利用して、有機合成反応や高分子重合における均一触媒や半導体のウェットエッチング液に用いることができる。また、酸化作用を利用して、酸化酵素溶液に代わる溶液として用いることができる。具体的には、オキシダーゼやペルオキシダーゼ溶液の代わりとして抗体－抗原反応や核酸のハイブリダイゼーションを使った検出反応や組織染色に用いたり、電極へコーティングして酸化セリウムのナノ粒子を固定化することで電気化学的な検出反応に用いることができる。他には、酸化作用を利用して漂白剤・消毒剤として汚れ、ニオイ、アレルゲン、ウイルス、細菌、真菌、カビの分解・除去に用いることができる。具体的には、漂白剤として衣類、食器、台所、トイレ、洗面所、風呂場、医療器具などの洗浄に使用することができる。また、消毒剤としてプール、浴槽、温泉に添加したり、ボディーソープ、手洗い洗剤、消毒薬、うがい薬、洗口液などとして用いることができる。このような酸化剤としての性能は、後述する有機色素の退色反応などで評価することができる。
　他には、本発明の酸化セリウムのナノ粒子または当該ナノ粒子を含む分散体は、酸化性能を付与するための添加剤として、繊維、チューブ、ビーズ、ゴム、フイルム、プラスチック等の成型時に添加したり、これらの表面に塗布することで防臭、抗アレル、抗ウイルス、抗菌、抗カビ加工に用いることができる。本発明のナノ粒子または分散体で加工したものには、例えば、台所流し台用の排水口菊割れカバー、排水口栓、窓ガラス固定用パッキン、鏡固定用のパッキン、風呂場、洗面台や台所の防水パッキン、冷蔵庫のドア内張りパッキン、バスマット、洗面器やいすのすべり止めゴム、ホース、シャワーヘッド、浄水器に使用されるパッキン、浄水器のプラスチック製品、洗濯機に使用されるパッキン、洗濯機のプラスチック製品、マスク、医療用キャップ、医療用シューズカバー、エアコン用フィルター、空気清浄機用フィルター、掃除機用フィルター、換気扇用フィルター、車両用フィルター、空調用フィルター、エアコンのフィン、エアコン吹き出し口のルーバー等のプラスチック部品ならびに送風ファン等、カーエアコンのフィン、カーエアコン吹き出し口のルーバー等のプラスチック部品ならびに送風ファン、衣類、寝具、網戸用ネット、鶏舎用ネット、蚊屋などのネット類、壁紙や窓、ブラインド、病院内などのビル用内装材、電車や自動車などの内装材、車両用シート、ブラインド、椅子、ソファー、ウイルスを扱う設備、ドア、天井板、床板、窓などの建装材などが挙げられる。このように、本発明のナノ粒子または分散体で加工した製品は衛生材料として様々な分野に利用することができる。
　有機色素の退色反応は、酸化チタンにおける光触媒性能の評価にも使用され、得られた色素の分解率は、有機物を酸化分解する特性の指標として用いられる。具体的には、色素の分解率は以下のように算出する。まず本発明の分散体と、アシッドオレンジ７（ＡＯ７）などの有機色素を混合、所定の時間静置する。コントロールとして、酸化セリウムのナノ粒子を含まないＡＯ７の溶液に対しても同様の処理を行う。反応後、全ての溶液の吸収スペクトルを測定する。解析にはＡＯ７の極大吸収波長である４８５ｎｍの吸光度を用いる。コントロールの吸光度と本発明の分散体含んだ溶液の吸光度の差を取り、コントロールの吸光度に対する割合を分解率として算出する。
　また、本発明の酸化剤の好適な一態様は、下記の一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンの溶液と酸化セリウムのナノ粒子を含み、４０℃、１時間でのアシッドオレンジの分解反応における分解率が３０％以上である酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　式（Ｉ）中、ＸはＮＲ２、Ｏ、Ｓを示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のヒドロキシアルキル基、炭素数１～４のアミノアルキル基、炭素数１～４のスルホン酸アルキル基を示す。Ｒ１及びＲ２は同一であっても異なっていてもよい。４０℃、１時間でのアシッドオレンジの分解反応における分解率が３０％以上であることにより、酸化剤として使用することができる。４０℃、１時間でのアシッドオレンジの分解反応における分解率は、好ましくは５０％以上であり、７０％以上が特に好ましい。
　本発明の酸化セリウムのナノ粒子または当該ナノ粒子を含む分散体は抗酸化剤として用いることができる。本発明において抗酸化剤とは、還元性をもち、脂質の過酸化を抑えたり、活性酸素(スーパーオキシドイオン、ヒドロキシラジカル、過酸化水素など)と反応してその作用を抑制する物質を指す（標準化学用語辞典第2版、丸善出版）。例えば、このような抗酸化作用を利用して、有機化学反応における還元剤や、高分子重合におけるラジカル停止剤として用いることができる。また、抗酸化作用を利用して、細胞培養液へ添加したり、シャーレ等の培養容器に塗布することで、酸化ストレスから細胞を保護することに用いることができる。さらに、化粧品として皮膚に塗布することで、過酸化脂質や活性酸素から皮膚を保護することに用いることができる。他には、抗酸化作用を利用して、抗酸化酵素溶液に代わる物質として用いることができる。具体的には、カタラーゼ溶液の代わりとして、電極へコーティングして酸化セリウムのナノ粒子を固定化することで、過酸化水素の検出反応や電気化学的な検出反応に用いることができる。また、食品、半導体、繊維、紙パルプ製造や、公衆浴場の殺菌、配管内のスライム除去などで産業利用された過酸化水素に対する中和液として用いることができる。このような性能は後述するカタラーゼ活性などで評価することができる。他には、本発明の分散体は酸化防止剤として、ゴムやプラスチックの成型時に添加したり、燃料、洗剤、食品、動物飼料に添加することができる。このような抗酸化剤としての性能は後述する活性種のスカベンジ反応などで評価することができる。
　さらに、本発明の酸化セリウムのナノ粒子または当該ナノ粒子を含む分散体は、抗酸化剤として酸化ストレスや炎症に関する人または動物用の医薬品として用いることができる。具体的には、本発明の分散体を注入、点滴または移植等の局所的、経腸的または非経口的な方法により被検体に投与されることで、脳卒中、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、虚血再灌流傷害などの酸化ストレス関連疾患を予防および治療に用いることができる。また、本発明の分散体を抗酸化剤としてカニューレ、カテーテルまたはステントのような医療器具や透析膜に代表される人工器官の表面にコーティングすることで、局所的にまたは全身的に炎症を減少させることもできる。
　カタラーゼ活性は、特表２０１８－５０８５６８号公報に示されるようにサーモフィッシャーサイエンティフィック社のＡｍｐｌｅｘＲｅｄ　Ｃａｔａｌａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ａ２２１８０）を用い、プロトコルにしたがって値を求めることができる。キットに含まれるＲｅａｃｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒと本発明の分散体、過酸化水素水溶液を混合し、３０分間静置して過酸化水素の分解反応を行う。反応液を３０ｋＤの限外ろ過膜へ通過させ、フロースルー溶液をキットに含まれるＷｏｒｋｉｎｇ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎと混合し、３７℃で３０分間反応させる。反応によって生成したＲｅｓｏｒｕｆｉｎを５４４ｎｍで励起し、５９０ｎｍの蛍光強度を測定する。キットに含まれる活性値既知のカタラーゼの標品で作成した検量線と比較して、本発明の分散体のカタラーゼ活性を算出する。カタラーゼ活性の測定には、他にはＢｉｏＡｓｓａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ社のＥｎｚｙＣｈｒｏｍ　Ｃａｔａｌａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔなどを用いることもできる。
　本発明の分散剤の好適な一態様は、下記の一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンの溶液と酸化セリウムのナノ粒子を含み、酸化セリウムのナノ粒子の濃度が４μｇ／ｍｌでのサーモフィッシャーサイエンティフィック社のＡｍｐｌｅｘＲｅｄ　Ｃａｔａｌａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ａ２２１８０）を使用した、過酸化水素水の分解反応におけるカタラーゼ活性が０．５Ｕ／ｍｌ以上である酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　式（Ｉ）中、ＸはＮＲ２、Ｏ、Ｓを示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のヒドロキシアルキル基、炭素数１～４のアミノアルキル基、炭素数１～４のスルホン酸アルキル基を示す。Ｒ１及びＲ２は同一であっても異なっていてもよい。ＡｍｐｌｅｘＲｅｄ　Ｃａｔａｌａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ａ２２１８０）を使用した、過酸化水素水の分解反応におけるカタラーゼ活性が０．５Ｕ／ｍｌ以上であることにより、抗酸化剤として使用することが可能となる。カタラーゼ活性は、好ましくは０．７Ｕ／ｍｌ以上であり、０．８Ｕ/ｍｌ以上が特に好ましい。
　活性種のスカベンジ反応は、Ｙ．　Ｘｕｅ，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃ　２０１１，　１１５，４４３３－４４３８．に示されるような方法で色素保持率として測定することができる。具体的には、塩化鉄（ＩＩ）水溶液と過酸化水素水溶液を混合してフェントン反応によりヒドロキシラジカルを発生させる。そこへ本発明の分散体を加えてラジカル消去反応を行う。この混合液とメチレンブルーなどの有機色素を混合、所定の時間静置する。コントロールとして、本発明の分散体を含まない溶液に対しても同様の処理を行う。さらに、反応液と同濃度のメチレンブルー溶液を基準液として調製し、上記の溶液の吸収スペクトルを測定する。解析にはメチレンブルーの極大吸収波長である６６４ｎｍの吸光度を用いる。基準液の吸光度（Ｉ０）とコントロールの吸光度（Ｉｃ）の差（△Ｉ０）と、本発明の分散体を含んだ溶液の吸光度（Ｉ）とコントロールの吸光度（Ｉｃ）の差（△Ｉ）を算出する。前者（△Ｉ０）に対しての後者（△Ｉ）の割合を分解率として算出し、色素保持率とする。この値はラジカル消去性能を示す値となる。色素保持率はメチレンブルーの代わりに、メチルバイオレッドを使って求めることもできる。
　本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明する。
　＜材料と方法＞
　ピペラジン二塩酸塩一水和物、１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ－（２－アミノエチル）ピペラジン、１，４－ビス（２－アミノエチル）ピペラジン、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸、モルホリン、２－モルホリノエタンスルホン酸、アシッドオレンジ７は東京化成株式会社より、硝酸セリウム（ＩＩＩ）六水和物、３０質量％過酸化水素水は富士フイルム和光純薬株式会社より入手した。比較例で用いた市販の酸化セリウム分散液（７９６０７７）は、メルクより入手した。ＡｍｐｌｅｘＲｅｄ　Ｃａｔａｌａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ａ２２１８０）はサーモフィッシャーサイエンティフィック社より入手した。
　その他の試薬については、富士フイルム和光純薬株式会社、東京化成株式会社、シグマーアルドリッチジャパン合同会社から購入し、特に精製することなくそのまま用いた。
　本発明の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液の流体力学直径の測定には、大塚電子株式会社のゼータ電位・粒子測定システムＥＬＳ－Ｚを用いた。
　サーモブロックは日伸理化のＮＤ－ＳＯ１を用いた。
（比較例１）ポリアクリル酸を安定化剤とする酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液
　非特許文献１を参考に、酸化活性の比較のため、本発明とは異なる安定化剤を用いて調製した酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液を作製した。
　１質量％のポリアクリル酸ナトリウム水溶液１０ｍｌに対し、１０質量％の硝酸セリウム（ＩＩＩ）六水和物水溶液を２００μｌ添加し、室温で５分間攪拌した。その後、１．２質量％の過酸化水素水溶液を２００μｌ添加し、４０℃に加温して１時間反応させた。反応溶液を３０ｋＤの限外ろ過膜で精製し、酸化セリウムのナノ粒子を含む黄色分散液を得た。
（比較例２）ピペリジンを安定化剤とする酸化セリウムのナノ粒子の分散液の調製
　一般式（Ｉ）に該当しない脂環式アミンとしてピペリジンを用いた。６．６ｍｇ／１０ｍｌのピペリジン水溶液１０ｍｌに対し、１０質量％の硝酸セリウム（ＩＩＩ）六水和物水溶液を２００μｌ添加し、ｐＨを７に調整して室温で５分間攪拌した。その後、１．２質量％の過酸化水素水溶液を２００μｌ添加し、室温で１時間反応させた。反応溶液の着色は確認できず、粒子分散液は得られなかった。
（比較例３）ピペラジンを後添加する酸化セリウムのナノ粒子の分散液の調製
　安定化剤であるピペラジンとセリウム（ＩＩＩ）塩との共存下に酸化剤を添加することによって調製された実施例１の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液と、その製造方法の違いによる酸化性能を比較するため、ピペラジンを酸化セリウムナノ粒子（ＩＶ）へ後添加して吸着させる製造方法で分散液を調製した。
　市販の酸化セリウムのナノ粒子の分散液（メルク、７９６０７７）を０．２ｍｇ／ｍｌに希釈し、希釈液１０ｍｌに対して２４．６ｍｇのピペラジンを添加し、１時間室温で攪拌した。その後、溶液を３０ｋＤの限外ろ過膜で精製し、酸化セリウムのナノ粒子を含む褐色水溶液を得た。
（比較例４）クエン酸とエチレンジアミン二コハク酸（ＥＤＤＳ）を安定化剤とする酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液の調製
　特許文献１（特表２０１８－５０８５６８号公報）を参考に、本発明とは異なる安定化剤を用いて調製された酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液と抗酸化性能を比較するために、安定化剤としてクエン酸／ＥＤＤＳを用いて酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液を調製した。
　硝酸セリウム０．８ｇ、０．２４ｇのクエン酸一水和物、０．４１ｇのＥＤＤＳを水へ溶解し、３０％アンモニア水でｐＨ９．５に調整した。そこへ、６４０μｌの３０％過酸化水素を滴下しながら加え、１時間撹拌して褐色の水溶液を得た。その後、溶液を３ｋＤの限外ろ過膜で精製し、酸化セリウムのナノ粒子を含む褐色分散液を得た。
（比較例５）１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジンを後添加する酸化セリウムのナノ粒子の分散液の調製
　実施例２の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液と、製造方法の違いによる酸化性能を比較するため、１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジンを酸化セリウムナノ粒子（ＩＶ）へ後添加して吸着させる製造方法でナノ粒子の分散液を調製した。
　ピペラジンの代わりに２０．０ｍｇの１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いたこと以外は比較例３と同様の操作および条件で、酸化セリウムのナノ粒子を含む褐色水溶液を得た。
（実施例１）ピペラジンを安定化剤とする酸化セリウムのナノ粒子の分散液の調製
　比較例２において、安定化剤を２４．６ｍｇ／１０ｍｌのピペラジン二塩酸塩一水和物水溶液とした以外は比較例２と同様の条件で反応を行い、酸化セリウムのナノ粒子を含む橙色水溶液を得た。
（実施例２）１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジンを安定化剤とする酸化セリウムのナノ粒子の分散液の調製
　比較例２において、安定化剤を２０ｍｇ／１０ｍｌの１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン水溶液とした以外は比較例２と同様の条件で反応を行い、酸化セリウムのナノ粒子を含む橙色水溶液を得た。
（実施例３）Ｎ－（２－アミノエチル）ピペラジンを安定化剤とする酸化セリウムのナノ粒子の分散液
　比較例２において、安定化剤を２０ｍｇ／１０ｍｌのＮ－（２－アミノエチル）ピペラジン水溶液とした以外は比較例２と同様の条件で反応を行い、酸化セリウムのナノ粒子を含む黄色水溶液を得た。
（実施例４）１，４－ビス（２－アミノエチル）ピペラジンを安定化剤とする酸化セリウムのナノ粒子の分散液
　比較例２において、安定化剤を３１ｍｇ／１０ｍｌの１，４－ビス（２－アミノエチル）ピペラジン水溶液とした以外は比較例２と同様の条件で反応を行い、酸化セリウムのナノ粒子を含む橙色水溶液を得た。
（実施例５）２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸を安定化剤とする酸化セリウムのナノ粒子の分散液
　比較例２において、安定化剤を３６．８ｍｇ／１０ｍｌの２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸水溶液とした以外は比較例２と同様の条件で反応を行い、酸化セリウムのナノ粒子を含む橙色水溶液を得た。
（実施例６）モルホリンを安定化剤とする酸化セリウムのナノ粒子の分散液
　比較例２において、安定化剤を１３．５ｍｇ／１０ｍｌのモルホリン水溶液とした以外は比較例２と同様の条件で反応を行い、酸化セリウムのナノ粒子を含む黄色水溶液を得た。
（実施例７）２－モルホリノエタンスルホン酸を安定化剤とする酸化セリウムのナノ粒子の分散液
　比較例２において、安定化剤を３３ｍｇ／１０ｍｌの２－モルホリノエタンスルホン酸水溶液とした以外は比較例２と同様の条件で反応を行い、酸化セリウムのナノ粒子を含む橙色水溶液を得た。
（実施例８）酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液の流体力学直径の測定
　実施例１～７で調製した酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液中のナノ粒子の流体力学直径を動的光散乱（ＤＬＳ）によって測定した。測定時の溶媒は水とし、個数換算により流体力学直径の平均粒子径を得た。得られた値を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（実施例９）色素の分解試験による酸化性能の測定
　２ｍｇ／ｍｌになるように調製した実施例１～７で調製した本発明の分散液各３０μｌに、有機物を含む試料として０．５ｍｇ／ｍｌのアシッドオレンジ７（ＡＯ７）６０μｌ、および蒸留水１．４１ｍｌをそれぞれ加え、ヒートブロックを使って４０℃で１時間静置し、色素の分解反応を行った。コントロールとして、酸化セリウムのナノ粒子を含まないＡＯ７の溶液に対しても同様の処理を行った。反応後、それぞれの溶液を１００μｌ取って１．９ｍｌの蒸留水で希釈し、吸収スペクトルを測定した。コントロールのサンプルは加熱前後で吸収スペクトルに変化は見られなかった。
　解析にはＡＯ７の極大吸収波長である４８５ｎｍの吸光度を用いた。各分散液の吸光度とコントロールの吸光度との吸光度の差を取り、コントロールの吸光度に対する当該各吸光度差の割合を分解率（％）として算出した。結果を表２に示した。
　本結果から、本発明の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液は、高い分解率で色素を分解できる酸化性能を有することが確認できた。
　一方、比較例１で本発明とは異なる安定化剤を用いて調製した分散液、比較例３でピペラジンを後添加して調製した分散液、および比較例５で１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジンを後添加して調製した分散液について、同様にして酸化性能の測定を行ったが、色素の分解はほとんど確認できなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（実施例１０）カタラーゼ活性測定による抗酸化性能の測定
　カタラーゼ活性は、サーモフィッシャーサイエンティフィック社のＡｍｐｌｅｘＲｅｄ　Ｃａｔａｌａｓｅ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（Ａ２２１８０）を用い、プロトコルにしたがって測定した。簡潔には、Ｒｅａｃｔｉｏｎ　Ｂｕｆｆｅｒ　５０μｌ、１６μｇ／ｍｌの実施例１～７で調製した本発明の分散液２５μｌ、４０μＭの過酸化水素水溶液２５μｌを混合し、３０分間静置して過酸化水素の分解反応を行った。反応液を３０ｋＤの限外ろ過膜へ通過させ、フロースルー溶液１００μｌをＷｏｒｋｉｎｇ　Ｓｏｌｕｔｉｏｎ５０μｌと混合し、３７℃で３０分間反応させた。反応によって生成したＲｅｓｏｒｕｆｉｎを５４４ｎｍで励起し、５９０ｎｍの蛍光強度を測定した。活性値既知のカタラーゼの標品で作成した検量線により、本発明の分散液のカタラーゼ活性を算出した。結果を表３に示した。
　本結果から、本発明の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液には高いカタラーゼ活性があることが確認できた。
　一方、比較例４で調製したナノ粒子の分散液について、同様にして抗酸化性能の測定を行ったが、本発明の分散液と比較してカタラーゼ活性は低い値となった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（実施例１１）２，２－Ｄｉｐｈｅｎｙｌ－１－ｐｉｃｒｙｌｈｙｄｒａｚｙｌ（ＤＰＰＨ）を用いたラジカル消去試験による抗酸化性能の測定
　０．３ｍＭのＤＰＰＨエタノール溶液１００μｌと、０．５ｍｇ／ｍｌになるように調製した実施例１、２で調製した分散液１００μｌを混合し、室温で３０分間静置した。コントロールとして、酸化セリウムのナノ粒子を含まない溶液に対しても同様の処理を行った。また、０．３ｍＭのＤＰＰＨエタノール溶液１００μｌと蒸留水１００μｌを混合した基準液を調製した。上記の溶液の吸収スペクトルを測定した。
　解析にはＤＰＰＨの極大吸収波長である５１７ｎｍの吸光度を用いた。基準液の吸光度とコントロールの吸光度の差と、各分散液の吸光度とコントロールの吸光度の差を算出した。前者吸光度差に対する後者吸光度差の割合をＤＰＰＨ保持率（％）として算出し、１００からＤＰＰＨ保持率を引いた値をＤＰＰＨ消去率（％）とした。結果を表４に示した。
　本結果から、本発明の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散液は、高いラジカル消去性能を有することが確認できた。
　一方、比較例４で調製したナノ粒子の分散液について、同様にしてラジカル消去性能の測定を行ったが、ＤＰＰＨ消去率は、実施例１および２の分散剤と比較して低い値となった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　（実施例１２）ＸＡＦＳ観察
　実施例１、２で調製した本発明の酸化セリウムのナノ粒子の分散液（８ｍｇ／ｍｌ）に、それぞれＸ線を照射し、その吸収量を計測することにより、Ｘ線吸収微細構造（Ｘ－ｒａｙ　Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　Ｆｉｎｅ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）スペクトルを測定した。測定条件は、実験施設が高エネルギー加速器研究機構　放射光科学研究施設（Ｐｈｏｔｏｎ　Ｆａｃｔｏｒｙ）ＢＬ１２Ｃ、分光器がＳｉ（１１１）２結晶分光器、吸収端がＣｅ　Ｌ３吸収端、検出法が透過法、検出器がイオンチャンバーとした。
　ＣｅＬ３端ＸＡＮＥＳスペクトルをそれぞれ図１、２に示した。縦軸は、スペクトルの５７２４．４ｅＶを吸収端（Ｅ０）とし、Ｅ０から－１５０～－３０ｅＶの範囲の吸収の平均値を０、Ｅ０から＋１５０～＋４００ｅＶの範囲の吸収の平均値を１として比を取ることで設定した。
　実施例１で調製した酸化セリウムのナノ粒子は、５７２７．９９０ｅＶと５７３６．４０７ｅＶに、実施例２で調製した酸化セリウムのナノ粒子は、５７２７．９９０ｅＶと５７３６．５７０ｅＶに、それぞれ極大吸収を有していた。この結果から、本発明の酸化セリウムのナノ粒子は、５７２６．０～５７２９．０ｅＶおよび５７３５．０～５７３９．０ｅＶに極大吸収を有することが明らかとなった。
　一方、比較例３、５において安定化剤を後添加して調製した酸化セリウムのナノ粒子の溶液についても、同様の操作および条件でＸＡＦＳ観察を行い、得られたＣｅＬ３端ＸＡＮＥＳスペクトルをそれぞれ図１、２に示した。
　比較例３の酸化セリウムのナノ粒子は、５７２９．２８５ｅＶと５７３６．２４６ｅＶに、比較例５の酸化セリウムのナノ粒子は、５７２９．４２６ｅＶと５７３６．４０７ｅＶに、それぞれ極大吸収を有していた。これらの酸化セリウムのナノ粒子は、５７３５．０～５７３９．０ｅＶの間には極大吸収を有するものの、５７２６．０～５７２９．０ｅＶの間には極大吸収を有さず、本発明の酸化セリウムのナノ粒子とは異なるスペクトルを示すことが分かった。
　（参考例１）ＸＡＦＳ観察
　ナノ粒子ではないセリウム化合物として、酸化セリウムの結晶、炭酸セリウム（ＩＩＩ）、硝酸セリウム（ＩＩＩ）、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）を用いて、上記の実施例１２と同様の操作および条件でＸＡＦＳ観察を行った。得られたＣｅＬ３端ＸＡＮＥＳスペクトルを図３に示した。
　酸化セリウムの結晶は５７２９．７５１ｅＶ、５７３６．５８２ｅＶに、炭酸セリウム（ＩＩＩ）は５７２５．１６１ｅＶに、硝酸セリウム（ＩＩＩ）は５７２５．３１６ｅＶに、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）は５７２５．７９６ｅＶ、５７３６．１０５ｅＶに、それぞれ極大吸収を有した。いずれのセリウム化合物では、本発明の酸化セリウムのナノ粒子とは異なり、５７２６．０～５７２９．０ｅＶ及び５７３５．０～５７３９．０ｅＶの間に極大吸収がないことが分かった。
 

Claims (9)

  1. 　下記の一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンの溶液とセリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液またはセリウム（ＩＩＩ）塩とを混合し、酸化剤を添加することにより製造された、酸化セリウムのナノ粒子。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式（Ｉ）中、ＸはＮＲ２、Ｏ、Ｓを示し、Ｒ１およびＲ２は水素原子、炭素数１～４のアルキル基、炭素数１～４のヒドロキシアルキル基、炭素数１～４のアミノアルキル基、炭素数１～４のスルホン酸アルキル基を示す。Ｒ１及びＲ２は同一であっても異なっていてもよい。）
  2. 　酸化剤を添加する際に、ｐＨを５以上に調整する請求項１に記載の酸化セリウムのナノ粒子。
  3. 　前記一般式（Ｉ）のうち、ＸはＮＲ２、Ｏを示し、Ｒ１およびＲ２が水素原子、炭素数１～２のアルキル基、炭素数２～３のヒドロキシアルキル基、炭素数２～３のアミノアルキル基、炭素数２～３のスルホン酸アルキル基を示すことを特徴とする請求項１または２に記載の酸化セリウムのナノ粒子。
  4. 　前記一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンが、ピペラジン、１－メチルピペラジン、Ｎ，Ｎ‘－ジメチルピペラジン、１－エチルピペラジン、Ｎ，Ｎ‘－ジエチルピペラジン、１－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン、１，４－ビス（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン、Ｎ－（２－アミノエチル）ピペラジン、１，４－ビス（２－アミノエチル）ピペラジン、２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸、ピペラジン－１，４－ビス（２－エタンスルホン酸）、モルホリン、４－メチルモルホリン、４－エチルモルホリン、４－（２－アミノエチル）モルホリン、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、２－モルホリノエタンスルホン酸、３－モルホリノプロパンスルホン酸である請求項１から３のいずれか一つに記載の酸化セリウムのナノ粒子。
  5. 　前記一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンを含む酸化セリウムのナノ粒子であって、Ｘ線吸収微細構造スペクトル測定によって得られるＣｅ　Ｌ３端ＸＡＮＥＳスペクトルにおいて、５７２６．０～５７２９．０ｅＶおよび５７３５．０～５７３９．０ｅＶに極大吸収を有する酸化セリウムのナノ粒子。
  6. 　請求項１から５のいずれか一つに記載の酸化セリウムのナノ粒子を含む分散体。
  7. 　請求項１から５のいずれか一つに記載の酸化セリウムのナノ粒子または請求項６に記載の分散体を含む酸化剤。
  8. 　請求項１から５のいずれか一つに記載の酸化セリウムのナノ粒子または請求項６に記載の分散体を含む抗酸化剤。
  9. 　前記一般式（Ｉ）で示される脂環式アミンの溶液とセリウム（ＩＩＩ）イオンを含む溶液またはセリウム（ＩＩＩ）塩とを混合し、酸化剤を添加する、酸化セリウムのナノ粒子の製造方法。
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