WO2021125934A1 - Formulaciones para usarse en el tratamiento de diferentes tipos de adicciones y dependencia de sustancias adictivas - Google Patents

Formulaciones para usarse en el tratamiento de diferentes tipos de adicciones y dependencia de sustancias adictivas Download PDF

Info

Publication number
WO2021125934A1
WO2021125934A1 PCT/MX2020/050057 MX2020050057W WO2021125934A1 WO 2021125934 A1 WO2021125934 A1 WO 2021125934A1 MX 2020050057 W MX2020050057 W MX 2020050057W WO 2021125934 A1 WO2021125934 A1 WO 2021125934A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formulation
range
administered
administrable
formulation according
Prior art date
Application number
PCT/MX2020/050057
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
María Elena SELLES LEON
Original Assignee
Unibiolabs Internacional S.A De C.V
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Unibiolabs Internacional S.A De C.V filed Critical Unibiolabs Internacional S.A De C.V
Priority to US17/787,510 priority Critical patent/US20230037437A1/en
Publication of WO2021125934A1 publication Critical patent/WO2021125934A1/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Definitions

  • the present invention is situated in the area of drugs and pharmacological treatments that facilitate the repair of the brain due to damage caused by the abuse of addictive substances, and specifically refers to formulations that comprise amino acids, peptide, NAD and magnesium chloride (MgCl2 ) for use in treating different types of substance addictions and addictive behaviors.
  • formulations that comprise amino acids, peptide, NAD and magnesium chloride (MgCl2 ) for use in treating different types of substance addictions and addictive behaviors.
  • Drug addiction is a chronic relapsing disease that is determined by alterations in the neurobiological mechanisms of brain function.
  • Chronic drug abuse is associated with a series of adaptive changes in brain physiology, in which physiological alterations progressively lead to addictive disorder (Goldstein, 2011, Nat Rev Neurosci .; 12 (11): 652-669).
  • Substance use disorders lead to develop a brain disease that acutely alters its functioning, such as in the state of intoxication, which may be reversible but, in the face of a history of frequent intoxication syndromes alternated with withdrawal syndromes, cause a destabilization of neurochemical functioning (neurotransmitters , receptors, transporters, etc.) of specific brain circuits of the reward area (ventral tegmental area, nucleus accumbens) and of the so-called global region composed of the hypothalamus, the septum, the amygdala, the ventral area of the olfactory nucleus, part of the cingulate area and the prefrontal cortex, which results in the permanent and irreversible alteration of essential structures in brain function, triggering other psychiatric diseases, such as affect disorders, schizophrenia and other psychoses, simultaneously with substance dependence, which occurs in two out of three people with addiction ion (Kelly TM, Daley DC. Integrated treatment of substance use and psychiatric disorders
  • Chronic drug use leads to tolerance and dependence, both psychological and physical, which causes deterioration in impulse control and drug use, which when discontinued causes withdrawal syndrome, accompanied by searching, intense desire and compulsive to consume (“craving”), despite knowing the harmful consequences it can cause.
  • the Central Nervous System plays an important role in the development of various addictions.
  • the stimulation of neuronal receptors by these substances generates adaptation and response mechanisms.
  • the communication pathway between neurons the electrical impulse becomes a chemical mediation caused by the release of substances from nerve endings known as neurotransmitters.
  • Each one acts on a specific receptor and is distributed in a defined way throughout the nervous system. They have been classified thanks to their cloning and the specific response to various substances. As in other chronic diseases, recidivism in drug use is more the rule than the exception and this can occur during or after treatment, so patients require prolonged treatment or several periods of treatment, before be able to achieve sustained or long-term abstinence to obtain a fully restored function of brain function.
  • An addictive substance has the potential, depending on its chemical structure, to produce the release of a particular substance, to stimulate specific receptors, to inhibit neurotransmitter transport mechanisms, or to stimulate multiple receptors. These characteristics are what have led to pharmacological research in search of specific treatments for various addictions.
  • opioid receptor blockers reduce the rewarding effects of opioids and alcohol.
  • disulfiram which interferes with the metabolism of alcohol, creating aversion to its consumption.
  • disulfiram has been proposed as a treatment for ***omania, since it prevents the metabolism of dopamine, a neurotransmitter that is released in large quantities when ***e is taken; Excess dopamine results in symptoms such as anxiety, increased blood pressure, restlessness, and other symptoms.
  • Acamprosate (calcium acetyl homotaurinate) is another drug indicated in the maintenance of abstinence therapy in alcohol-dependent patients, since it has a stimulating activity of the neurotransmitter GABA (inhibitor) and an antagonist action of the neutrotransmitter glutamate (excitatory). thus restoring the normal activity of hyper-excited neurons as a result of chronic alcohol exposure.
  • GABA neurotransmitter
  • excitatory an antagonist action of the neutrotransmitter glutamate
  • Bupropion chlorbutylketoamphetamine which is an inhibitor of dopamine and norepinephrine reuptake (I RDN) that blocks nicotinic receptors
  • I RDN norepinephrine reuptake
  • methadone synthetic opioid agonist
  • PMM methadone
  • Buprenorphine (a derivative of thebaine, which has partial agonist activity of the mu (m) opioid receptor and weak antagonist of the kappa (K) opioid receptor), has a relatively long action and has a good safety profile in the management of dependence on other opiates such as heroin.
  • LAAM levo-alpha-acetyl-methadol
  • mu (m) -type opioid receptor agonist a synthetic opioid, mu (m) -type opioid receptor agonist
  • acetylmethadol and its congeners are in group I of controlled narcotic substances.
  • Vanoxerine (GB R 12909) is a piperazine derivative which is a potent and selective dopamine uptake inhibitor (DRI).
  • GB R-12909 binds to the target site on the dopamine transporter (DAT) approximately 50 times stronger than ***e, but at the same time inhibits dopamine release. This combined effect only raises slightly dopamine levels, giving this drug only mild stimulant effects.
  • GB R 12909 has also been found to be a potent I Kr channel blocker (hERG), and it also binds with nanomolar affinity to the serotonin transporter.
  • hERG potent I Kr channel blocker
  • the drug presented safety problems for its use as a cardiac antiarrhythmic.
  • amino acids are known to play a key role in almost all biological processes; being the essential amino acids those that favor the nervous connections and the neuroprotection of the brain, also benefiting the more autonomous functions such as respiration, temperature and the cardiovascular system.
  • NAD neurotinamide adenine dinucleotide
  • This coenzyme is essential in all living cells, as it has an important role in the regulation of mitochondrial energy production (exchange of electrons and protons and energy production of all cells). If energy production within nerve cells is being inhibited, not only will it be difficult for them to function, but they will also be difficult to repair.
  • NAD + plays an important role in reducing the effects of withdrawal syndrome by restoring the balance of neurotransmitters, which is usually altered when the substance that causes addiction is stopped (Castro-Marrero J et al., 2015, and H um iston J., 2014).
  • compositions that prevent the development of pathological attraction to alcohol, and that have a protective effect against stress, which include leukoanthocyanins 21 9-270 mg / g, catechols 1 53-1 87 mg / g, flavanols 81 -99 mg / g, lignin 68-83 mg / g, sugar reducers 216-264 mg / g, pectin 1 8-22 mg / g, organic acids 76.5 -93.5 mg / g, sterols 4.5-5.5 mg / g, methyl sterols 1.35-1 .65 mg / g, dimethyl sterols 1.98-2.42 mg / g, lignans mg / g, lignanglycosides 9-1 1 mg / g, phenolic aldehydes 4.5-5.5 mg / g, alkylferulated 4.5-5.5 mg / g; where
  • the present invention is directed to formulations that provide the brain with specific nutrients, such as amino acids, peptides, magnesium and NAD (Nicotinamide Adenine Dinucleotide), which when properly combined result in pharmaceutical formulations useful in repairing and / or strengthen the brain due to the damage or damage caused to the same by the abuse of psychoactive substances, which generate a neuropsychological deterioration through different mechanisms of action.
  • specific nutrients such as amino acids, peptides, magnesium and NAD (Nicotinamide Adenine Dinucleotide)
  • the formulations of the present invention are indicated for the treatment of addictions and dependence on psychoactive substances, such as: psychotropic medications, illegal drugs, tobacco, and alcohol, including, for example, but not limited to, narcotics, benzodiazepines, marijuana, ***e, methamphetamine, antidepressants, and antipsychotics. These formulations reduce or eliminate anxiety and restore mental clarity and function.
  • psychoactive substances such as: psychotropic medications, illegal drugs, tobacco, and alcohol, including, for example, but not limited to, narcotics, benzodiazepines, marijuana, ***e, methamphetamine, antidepressants, and antipsychotics.
  • psychoactive substance or drug it should be understood as a psychoactive substance or drug, unless it is indicated in some other way or it should be taken insofar as it favors the good understanding of the invention, to any substance that, introduced into the organism, by any route of administration produces an alteration in the functioning of the central nervous system and is liable to create dependence, whether psychological, physical or both.
  • psychoactive substances have the ability to modify the consciousness, mood or thought processes of the person who consumes them. (World Health Organization).
  • Drug addiction or drug addiction, to the frequent consumption of narcotics, despite knowing the negative consequences they produce. Among other things, they modify the functioning of the brain and its structure, causing dangerous behaviors. It is considered addiction, because it is difficult to try to stop consuming them, since they cause brain alterations in the regulatory mechanisms of decision-making and inhibitory control and because the user of the same spends a large part of his time in the search and consumption of ell as (http: // www. imss. gov. mx / health-online / addictions). There is a large group of substances that result in more or less intense addiction, which are mainly characterized by: compulsive use (ingestion), craving, and withdrawal syndrome (when the administration is stopped). The number of substances for which a more or less intense dependence has been reported is relatively high and is constantly increasing. These include opiates (morphine, heroin, etc. ), psycho-dysleptics (LS D), alcohol, cannabinoids and psychostimulants.
  • opiates morphine, heroin, etc
  • Addictive behaviors or addictive behaviors any activity, substance, object or behavior that has become the main focus of a person's life excluding other activities, or that has begun to harm the individual and others physically, mentally or socially . Not only does it talk about addictive behavior in relation to substances, the most socially recognized addiction, but it also includes behaviors and objects.
  • Psychological addiction is the need to consume a substance, which manifests itself at the level of thoughts or emotions, in the face of a stressful situation, or some problem. Therefore, there is no physical dependence, because receptors are not developed at the neuronal level for the action of the addictive substance.
  • New drugs or designer drugs Created for recreational purposes, among which are: phenylethylamines, arylhexylamines, opiates, derivatives of fentanyl, meperidine and methaqualone.
  • Psychostimulants They are a group of substances with different chemical structures and different mechanisms of action, which results in a strong activation of some processes of the S NC. All psychostimulants induce a certain degree of addiction, but their intensity is very different. The most widely used stimulants are ***e and its derivatives, amphetamines, caffeine and nicotine.
  • Opioid (heroin, diacetylmorphine or diamorphine in its international nonproprietary name), is an opioid with analgesic properties that is also less commonly used as a cough suppressant and antidiarrheal. Because of its euphoric effects, heroin is used as a semi-synthetic recreational drug. Derived from morphine and originated from the opium poppy, the plant from which opium is extracted, its frequent and regular administration is associated with tolerance and strong physical dependence, which are factors that motivate its compulsive use and abuse. . Physical dependence develops with higher doses of the drug.
  • Cocaine or benzoylmethylecgonine according to the international non-proprietary name, also known simply as coca, is a strong stimulant and crystalline tropane alkaloid used primarily as a recreational drug.
  • the most common forms of consumption are inhalation, insufflation or injection into a vein.
  • the mental effects they cause include loss of contact with reality, aggressiveness, heightened alertness and persecutory mania, an intense feeling of happiness, and psychomotor agitation.
  • the physical symptoms are a rapid heart rate, sweating and dilated pupils and high doses can cause high blood pressure and increased body temperature. The effects begin just seconds (or minutes) after consumption and last between five and ninety minutes.
  • Caffeine is an alkaloid compound from the group of xanthines present in various plants such as coffee and cocoa beans, tea leaves, guarana berries and kola nut, and it is added to soft drinks and various medicines. The presence of symptoms will depend on endogenous factors and the amount consumed.
  • Symptoms are characterized by restlessness, nervousness, excitement, insomnia, facial congestion, diuresis, gastrointestinal discomfort, increased metabolic rate, muscle contractions, disjointed thought and language, tachycardia or cardiac arrhythmia, periods of activity or psychomotor agitation (Morán Chamorro I, Baldirá Mart ⁇ nez de Irujo J, Morocco-Sant L, Nogué Xarau S. Acute poisoning by energy drinks (based on taurine, i nositol and caffeine). In: Difusión G, editor. Clinical toxicology. Madrid; 201 1. P 535-8). There is data suggesting that caffeine produces a clinical dependence syndrome very similar to that produced by other psychoactive substances (Ogawa N, Ueki H. Clinical importance of caffeine dependence and abuse.
  • Caffeine has only weak reinforcing properties, but withdrawal is a reality and is similar to that produced by other drugs of abuse. Caffeine blocks the A1 and A2 adenosine receptors. Chronic administration of xanthines (caffeine, tea or lina) causes a significant increase in the number of adenosines, nicotine and serotonergic receptors in the brain. The number of L-type calcium channels in the neuronal membrane also increases. Blockade of the A1 and A2 receptors is necessary for the full spectrum of caffeine's pharmacological effects. The A1 and A2 adenosine receptors are also involved in morphine dependence and opioid withdrawal.
  • Adenosine is capable of reducing dose-dependently.
  • Amphetamine is a synthetic adrenergic agent, potent stimulant of S NC.
  • the term amphetamines has at least two possible meanings. The most restricted is used to refer to the triad formed by the substances: amphetamine, dextroamphetamine and methamphetamine. While the most general also refers to amphetamine-type stimulants (ATS: English acronym for Amphetamine-Type Stimulants). ATS are the pharmacological family composed of compounds with a chemical structure analogous to or derived from the amphetamine molecule, with similar clinical properties, and with a comparable degree of pharmacological activity (potency).
  • stimulants such as methylphenidate (structural analog) and dexmethylphenidate; and chemical derivatives with entactogenic properties, such as MDMA (ecstasy); and anorectics, such as fenproporex, diethylpropion (amphepramone), phentermine, benzphetamine, phendimetrazine, the latter being the ones with the lowest relative potency.
  • Amphetamine is used for therapeutic purposes, as well as as a recreational drug or to improve sports performance.
  • Amphetamine is a very potent sympathomimetic agent in stimulating the CNS.
  • the main mechanism of action is the release of biogenic amines from their storage sites in the presynaptic areas of synapses. central.
  • the dependence and stereotyped behavior associated with amphetamine are induced by stimulation of dopamine release. Altered perception and psychotic behavior may be due to the release of serotonin and dopamine in the mesolimbic system (Hoffman B B. Cathecolam ines, sym pathom imetic drugs, and adrenergic receptor antagonists, In: Goodman &Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman JG, Limbird LE, eds.) Tenth International Edition, New York, Me Graw H i 11. 2001; 215-68).
  • Nicotine is an alkaloid found mainly in the tobacco plant (Nicotiana tabacum), with a high concentration in its leaves, being also present in other plants of the Solanacea family. It is a powerful poison and has even been used historically as an insecticide. In low concentrations, the substance is a stimulant and is one of the main factors of addiction to tobacco. It is polar and soluble in water.
  • Alcohol specifically ethanol
  • Alcohol is a powerful psychoactive drug with a high number of tertiary effects that can seriously affect the body.
  • the amount and circumstances of consumption play an important role in determining the duration of intoxication (Alhulia S. Intoxication by drugs of abuse. U ninet. 2014).
  • consuming alcohol after a large meal is less likely to produce visible signs of intoxication than on an empty stomach.
  • Hydration also plays an important role, especially in determining the duration of hangovers.
  • Alcohol-induced dependency is one of the most widespread dependencies. Abuse and addiction depend, at least partially, on the activation of the mesolimbic inergic dopam systems.
  • Acetaldehyde increases dopaminergic neuronal activity in the nucleus accumbens, the ventral tegmental area, and in other parts of the SN C (Diana M, Peana AT, S irca D, Untas A, Melis M, Enrico P. Crucial role of acetaldehyde in alcohol activation of the mesolimbic dopam ine system. Ann NY Acad Sci. 2008; 1 139: 307-1 7; and Foddai M, Dosia G, Spiga S, Diana M. Acetaldehyde increases dopam inergic neuronal activity in the VTA. Neuropsychopharmacology. 2004; 29 : 530- 6).
  • Marijuana or Cannabis when THC (Delta-9-Tetrahydrocannabinol) enters the brain, it makes the user feel euphoric, because it acts on the brain's gratification system.
  • This system is made up of the brain regions that govern a person's response to pleasurable things like sex or chocolate, as well as to most drugs of abuse.
  • TH C activates the gratification system in the same way that almost all drugs do, that is, by stimulating brain cells to release dopamine (Morán Chamorro I, Baldirá Mart ⁇ nez de Irujo J, Morocco-Sant L, Nogué Xarau S. Acute poisoning by cannabis derivatives. In: Diffusion G, editor. Clinical toxicology. Madrid; 201 1.
  • Marijuana use impairs the ability to create new memories.
  • High-dose marijuana users may experience acute psychosis, including hallucinations, delusions, and a loss of sense of personal identity or self-recognition.
  • Short-term psychotic reactions to high THC levels are different from the longer-lasting schizophrenia-like disorders that have been associated with cannabis use in susceptible individuals.
  • Marijuana impairment in memory occurs because THC alters the the way information is processed by the hippocampus, the area of the brain responsible for memory formation.
  • Am inoacids are organic molecules with an amino group (-NH 2 ) and a carboxyl group (-COOH) (Cambridge Dictionaries Online. “Am ino Acid.” Cambridge University Press. 201 5. Retrieved 3 July 2015; and, Nelson , David L; Cox, Michael M., Principles of Biochemistry (4th ed.), New York: WH Freeman, (2005) ISB N 0-7167-4339-6).
  • the amino acids have important functions such as the transmission of impulses in the nervous system, as energy material, and others.
  • Essential amino acids are the amino acids that an organism cannot synthesize and, therefore, have to be supplied through the diet.
  • Aromatic amino acids are compounds such as tryptophan and phenylalanine that are the biosynthetic catalysts of neurotransmitters, helping the brain to function properly.
  • a diet rich in protein and magnesium rapidly influences the absorption of aromatic amino acids in the brain, resulting in an active brain with greater vitality.
  • Branched chain amino acids are composed of leucine, isoleucine and valine, they are necessary for good brain health and muscle strength. They are responsible for using the body's natural energy reserves and the intake of these nutrients, to bring it to the brain to ensure its functions.
  • Threonine (Thr or T) is an essential amino acid and its side chain is hydrophilic (I UPAC-I UB Joint Comm ission on B iochem ical Nomenclature “Nomenclature and Symbolism for Am ino Acids and Peptides. 1983. Archived from the original on 9 October 2008. Retrieved 5 March 201 8). It's a It is an acid that can be converted into blood glucose and liver glycogen through different routes, which is why one of its main functions is the intervention for the detoxification of the liver and the good performance of the liver system. Threonine breaks down into glycine.
  • Glycine (Gly or G) is the smallest amino acid and the only non-chiral of the 20 amino acids present in the cell. This amino acid has the ability to be a calming neurotransmitter in the brain, since it is an inhibitory neurotransmitter in the Central Nervous System (S NC), acting on specific receptors in the brain stem, spinal cord and retina. Furthermore, it is an excitotoxic neurotransmitter, which acts by modulating the N-methyl-D-aspartate (N MDA) receptor in the cerebral cortex. This NM DA receptor is actively involved in the development of the nervous system, brain plasticity and also in degenerative processes (Avila Ariel, Laurent Nguyen, and Rigo Jean-Michel. Glycine receptors and brain development, Cell Neurosci.
  • Phenylalanine is a non-polar neutral amino acid and is one of the most hydrophobic amino acids since it contains a benzene ring, and is therefore one of the aromatic amino acids.
  • the brain uses this amino acid to make norepinephrine (in addition to other chemicals, such as dopamine and epinephrine).
  • norepinephrine we are dealing with a substance that transmits signals between nerve cells to promote alertness, vitality and mood.
  • L-phenylalanine is found in the structure of neuropeptides such as somatostatin, vasopressin, melanotropin, enkephalin, adrenocorticotropic hormone (ACTH), angiotensin, substance P and cholecystokinin.
  • D, L Phenylalanine a 50:50 mixture of the two forms of phenylalanine, that is, D and L-phenylalanine (DLPA)
  • DLPA D and L-phenylalanine
  • Glutamine (Gln or Q) is a nonessential amino acid and has a side chain of a glutamic acid amida, formed by replacing the hydroxyl of glutamic acid with an amino functional group. Its endogenous production is very important, and is overcome in situations of stress and increased catabolism, in which it is considered as a marker of stress (Bonet A, Grau T. Glutamine, an almost essential amino acid in patients with critical. Med Intensiva. 2007; 31: 402-406; and Garc ⁇ a de
  • Glutamine is one of the few amino acid molecules that has two nitrogen atoms. This characteristic makes it an ideal molecule to provide nitrogen for the metabolic activities of the body. Its biosynthesis in the body helps to “clean” some tissues of ammonia (toxic in some concentrations), especially in the brain, causing it to be transported to other regions of the body. Due to its poor handling stability, its administration as glutamine dipeptide and other amino acids (alanine, glycine) that remain stable is preferred. These dipeptides are easily hydrolyzed by the activity of peptidases, allowing the use of glutamine at practically 100%.
  • L-alanyl-L-glutamine The most widely used dipeptide is L-alanyl-L-glutamine.
  • Glutamine has strictly nutritional effects: nitrogen and energy balance and non-nutritive effects: immunomodulators and antioxidants.
  • the most common clinical effects associated with the administration of L-alanyl-L-glutamine are: improvement of nitrogen balance, improvement of insulin resistance, lower morbidity and mortality and reduction of infections.
  • NAD nicotinam ida adenine Dinucleotide
  • NAD + nicotin adenine dinucleotide
  • NAD H nicotinam ida adenine dinucleotide
  • Brain tissue is highly dynamic in terms of electrical activity and energy demand. In this way, the brain is the organ that consumes the most energy and uses large amounts of metabolic energy for the information process, based solely on the participation of two substrates: glucose and oxygen. Maintaining brain metabolic activity is highly costly and there are not enough reserves to maintain this high metabolic activity (Jaramillo-Maga ⁇ a Carlos J. Brain metabolism. BEFORE THESE IOLOGY IN NE U ROC IRUG ⁇ A. 201 3; 36 (1) 183 - 1 85). Substance abuse and aging lower the levels of NAD in the body.
  • Magnesium is an essential chemical element for humans; Most magnesium is found in bone, and its ions play important roles in the activity of many coenzymes and in ATP-dependent reactions. It also exerts a structural role, since the Mg 2+ ion has a stabilizing function of the structure of AD N and RNA chains. It is involved in the formation of neurotransmitters and neuromodulators, repolarization of neurons, muscle relaxation (its action on the heart muscle being very important). Magnesium acts as an energizer and calming agent in the body. Magnesium is used as a natural tranquilizer by maintaining energy balance in neurons and acting on nerve transmission.
  • Magnesium reduces the intensity of addiction to opiates and psychostimulants (***e, amphetamine, nicotine and others). It also reduces automatic ***e administration and relapse into ***e and amphetamine use. In heroin addicts, alcohol users, and other drug abusers, intracellular plasma and magnesium concentrations are lower than in healthy subjects. It is considered that one of the mechanisms by which magnesium reduces the consumption of some highly addictive substances is due to its moderate effect in stimulating the reward system.
  • Magnesium aspartate (732 mg / day) for 12 weeks in heroin addicted patients was also beneficial (Daini S, Tonioni F, Barra A, Lai C, Lacerenza R, Sgambato A, Bria P, Cittadini A. Serum magnesium profile in heroin addicts according to psychiatric comorbidity. Magnes Res. 2006; 1 9: 162-6, and Karakiewicz B, Kozielec T, Chlubek D, Nocen I, Starczewski A, Brodowska A, Laszczylnska M. Serum magnesium concentration in drug addicted patients. Magnes Res. 2007; 20: 55-7). Magnesium can potentially reduce the intensity of addiction through a number of mechanisms such as the glutamatergic, serotonergic, and adrenergic neurotransmitter systems, as well as through various neurological hormones.
  • N Methyl D Aspartate (NMDA) receptors are essential for the action of ***e in the brain.
  • NMDA antagonists and some coupled ion channel blockers can modify the effects of ***e (Kantak KM, Edwards MA, O 'Connor TP. Modulation of the discrim inative stimulus and rate altering effects of ***e by competitive and noncompetitive N-methyl D aspartate antagonists.
  • Magnesium has a moderate effect on the stimulation of the brain's reward system, this effect is the mechanism by which Magnesium reduces ***e consumption (Nechifor M, Chelarescu D, Ciubotariu D. The influence of magnesium induced stimulation of the reward system Magnesium Res. 201 0; 23:41 -7).
  • Chronic smoking decreases the serum magnesium level (N iemela JE, Ceceo SA, Rehak NN, E lin RJ.
  • the effect of smoking on the serum ionized m agnesium concentration is method dependent. Arch Pathol Lab Med.
  • the increase in the magnesium concentration in the neuron causes a decrease in the sodium concentration, which decreases the stimulating effect of nicotine on the nicotine receptors.
  • the addictive effect of nicotine is decreased by decreasing the effect of nicotine on GABA synthesis. It also improves some of the effects of GABA and reduces some of the effects of excitatory amino acids in drug dependence.
  • Endogenous opioids in reward and reinforcement processes (Gianoulakis C. Endogenous opioids and addiction to alcohol and other drugs of abuse. Curr Top Med Chem. 2009; 9: 999-1001).
  • Endogenous opioids such as morphine, induce an increase in the concentration of dopamine in the nucleus accumbens, which is considered the most important structure for drug addiction. This is considered a common effect for many drugs involved in abuse.
  • Ethanol increases the release of m receptors, which appears to be important for ethanol addiction (Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction. Psychopharmacology (Berl). 1997; 129: 99-1 1 1).
  • the formulations of the present invention are formulations that are adapted to be administered to a patient intravenously.
  • the formulations comprise: i) L-threonine;
  • L-threonine is in the range of 0.5-3.0 mg
  • glycine in the range of 0.5-3.0 mg
  • L-phenylalanine in the range of 0.5-3.0 mg
  • D L-phenylalanine in the range of 1 .0-5.0 mg
  • L-alanyl / L-glutamine in the range of 1 .0-5.0 mg
  • NAD in the range of 200-1200 mg
  • MgC in the range of 300- 600 mg .
  • the formulation (F 1) comprises L-threonine in the range of 1.0-3.0 mg, glycine in the range of 1.0-3.0 mg, L-phenylalanine in the range of 1 .0-3.0 mg, D, L-phenylalanine in the range of 2.0-5.0 mg, L-alanyl / L-glutamine in the range of 2.0-5.0 mg, NAD in the range of 500-1000 mg and MgCl 2 in the range of 400-600 mg.
  • the formulation (F2) comprises L-threonine in the range 1.0-3.0 mg, glycine in the range 1.0-3.0 mg, L-phenylalanine in the range 1. 0-3.0 mg, D, L-phenylalanine in the range of 2.0-5.0 mg, L-alanyl / L-glutamine in the range of 2.0-5.0 mg, NAD in the range of 700-1200 mg, and MgCl2 in the range 400-600 mg.
  • the formulation (F3) comprises L-threonine found in the range of 0.5-1 .0 mg, glycine in the range of 0.5-1 .0 mg, L-phenylalanine in the range of 0.5- 1.0 mg, D, L-phenylalanine in the range of 1 .0-2.0 mg, L-alanyl / L-glutamine in the range of 1 .0-2.0 mg, NAD in the range of 300-500 mg and MgCl 2 in the range of 400-600 mg.
  • the formulation (F4) comprises L-threonine found in the range of 0.5-1 .0 mg, glycine in the range of 0.5-1 .0 mg, L-phenylalanine in the range of 0.5- 1.0 mg, D, L-phenylalanine in the range of 1 .0-2.0 mg, L-alanyl / L-glutamine in the range of 1 .0-2.0 mg,
  • NAD in the range of 200-300 mg and MgCl 2 in the range of 300-600 mg.
  • the formulation (F5) comprises L-threonine found in the range of 0.5-1 .0 mg, glycine in the range of 0.5-1 .0 mg, L-phenylalanine in the range of 0.5- 1.0 mg, D, L-phenylalanine in the range of 1 .0-2.0 mg, L-alanyl / L-glutamine in the range of 1 .0-2.0 mg, NAD in the range of 200-400 mg, and MgCl 2 in the range of 300-600 mg.
  • the components of the formulations of the present invention are added to a 500 ml bag of 0.9% NaCl, injectable grade, for intravenous administration.
  • the formulations of the present invention are administered in conjunction with commercially available intravenous or oral supplements such as vitamins, probiotics, and minerals. Furthermore, in a preferred embodiment, the formulations of the present invention were administered prior to or during the performance of supportive therapies comprising Colon Hydrotherapy and Manual Lymphatic Drainage (MLD).
  • supportive therapies comprising Colon Hydrotherapy and Manual Lymphatic Drainage (MLD).
  • the formulations of the present invention facilitate brain repair from damage caused by the abuse of addictive substances, selected from addiction to psychotropic medications, illegal drugs, tobacco and alcohol, including narcotics, benzodiazepines, marijuana, ***e , methamphetamine, antidepressants and antipsychotics, among others.
  • addictive substances selected from addiction to psychotropic medications, illegal drugs, tobacco and alcohol, including narcotics, benzodiazepines, marijuana, ***e , methamphetamine, antidepressants and antipsychotics, among others.
  • the formulations of the present invention can be administered to people suffering from simple depression or brain fog who do not have a significant history of drug use, or people who have not been exposed to drugs, among others, to improve mental acuity (logic and mental clarity) by promoting brain impulse.
  • Clinical study An Open Clinical study was carried out, that is, a clinical trial without a control group. 46 patients (32 men and 14 women) between 21 and 62 years of age were studied, voluntarily admitted to the addiction unit for their detoxification. Diabetics, other known psychiatric pathologies and chronic systemic diseases (there were no patients with liver damage, nephropathy, or thyroid dysfunction), children under 18 years of age and pregnancy (women of childbearing age had a negative blood test) were excluded. all addicted patients with the use of illegal substances or with a history of prolonged exposure or addiction.
  • Other types of addictions such as video games, social media, pornography were also included.
  • Some patients diagnosed with substance abuse also referred to addictions to other substances.
  • the first requirement for addicted patients to be treated with the formulations of the present invention was the same as for any addiction treatment approach, the preparation of the individual patient and the desire to be clean and sober. Some factors necessary for the selection of candidates and the probability of success of the treatment in each one were assessed.
  • formulations of the present invention were administered to each patient by slow drip intravenously for approximately 6-8 hours per day, continuously.
  • Treatment for currently addicted patients generally lasted between ten to fifteen days, preferably without interruption.
  • treatment generally lasted five to ten days.
  • formulations of the present invention improved in a safe, consistent and significant way the symptoms caused by the consumption of drugs (psychotropic medications, illegal drugs, tobacco and alcohol, which include narcotics, benzodiazepines, marijuana, ***e, methamphetam ... nails, antidepressants, antipsychotics) or alcohol in patients.
  • drugs include narcotics, benzodiazepines, marijuana, ***e, methamphetam ... nails, antidepressants, antipsychotics
  • the reduction of withdrawal symptoms such as anxiety, depression, emotional emptiness, cravings, agitation, emotional outbursts, tremors, digestive upset (the gastrointestinal system has its own extensive and highly developed nervous system that uses the same neurotransmitters as the brain), incoherence.
  • the formulations significantly reduced these symptoms or eliminated them altogether, restoring well-being, hope, mental clarity, improving sleep, energy, and appetite.
  • most of the patients noted some physical improvement within a few hours of starting treatment or at least at the end of the first day.
  • the administration of the formulations of the present invention as a treatment for currently addicted patients is sufficient if applied continuously for between ten to fifteen days.
  • treatment will generally last five to ten days.
  • a patient is treated many days after the physiologically restorative period, they may begin to feel fatigue or discomfort, which quickly resolves when treatment is stopped. This is most likely due to the high concentration of amino acids, which are no longer needed. for the repair of body tissues, since this has already been achieved. This phenomenon was rarely observed (2 patients), and is very unlikely to occur if patients are treated within the recommended days of treatment and depending on the clinical response of each patient.
  • the following table shows the results of patients with various addictions, when treated with the formulations of the present invention.
  • the drip starts at a rate of 5 drops per minute during the first 30 minutes, increasing 5 drops every 30 minutes until reaching a drip of 20 per minute.
  • Colon Hydrotherapy is applied before and during the administration of the formulations of the present invention, to ensure the cleansing of the intestine and hydration of the body, thereby facilitating the detoxification of the organism and a better assimilation of the components of the formulations. described here.
  • Lymphatic Drainage In the case of Lymphatic Drainage, this was done manually and is applied two to three times a week before the administration of the formulations of the present invention. Its main effect is as an anti-inflammatory and de-damping agent, favoring lymphatic and venous return, thus reducing interstitial pressure, thus allowing the tissue to acquire better trophic conditions.
  • On the nervous system it acts as a sedative, analgesic, stimulant and relaxant through the inhibitory effect on the intercalary neuron, which due to the gentle tactile stimuli partially reduces the conduction of painful impulses and favors parasympathetic activity. At the same time, it expands thoracic expansion and abdominal respiration with increased lymphatic pumping. Regulates the tone on the striated and smooth muscles.
  • Lymphatic Drainage in patients treated with the formulations of the present invention was evaluated as follows. Patients who had pain or a feeling of heaviness in the legs improved up to 50%. ⁇ The appearance of the skin also improved (especially in those patients with cellulite data). A relaxing effect was reported at the limb level and at the systemic level. Some changes were observed in patients with telangiectasias.
  • insomnia Some cases of insomnia have been reported, which is due to the fact that during the treatment the nervous system and the physiological elements of the sleep cycle are being repaired.
  • the administration of the formulations of the present invention proved their efficacy in people suffering from simple depression or brain fog who do not have a significant history of drug use, or who only they want to improve mental acuity.
  • the formulation comprising L-threonine found in the range of 1 .0-3.0 mg, glycine in the range of 1 .0-3.0 mg, L-phenylalanine in the range of 1 .0-3.0 mg , D, L-phenylalanine in the range of 2.0-5.0 mg, L-alanyl / L-glutamine in the range of 2.0-5.0 mg, NAD in the range of 500-1000 mg and MgCl2 in the range of 400- 600 mg, favors the cerebral impulse, and therefore the logic and mental clarity. For people without a history of drug use, treatment with this formulation for five days was sufficient to obtain the expected results.
  • the formulation specifically comprising L-threonine in the range of 0.5-1 .0 mg, Glycine in the range of 0.5-1 .0 mg, L-phenylalanine in the range of 0.5-1 .0 mg, D, L-phenylalanine in the range of 1 .0-2.0 mg, L-alanyl / L-glutamine in the range of 1 .0-2.0 mg, NAD in the range of 300-500 mg and MgC in the range of 400-600 mg, favors recovery in patients with addiction to benzodiazepines, antidepressants, hypnotics, antipsychotics, anticonvulsants, muscle relaxants.
  • the administration of the formulation comprising L-threonine in the range of 0.5-1 .0 mg, glycine in the range of 0.5-1 .0 mg, L-phenylalanine in the range of 0.5-1 .0 mg, D, L-phenylalanine in the range of 1 .0-2.0 mg, L-alanyl / L- glutamine in the range of 1.0-2.0 mg, NAD in the range of 200-300 mg and MgCl2 in the range of 300-600 mg, favors recovery in patients with addiction to ***e, methamphetamine and antipsychotics; In addition, a recovery was also observed in patients with some addictive behaviors (pornography, games, electronic devices).
  • formulations of the present invention No contraindications were observed for the administration of the formulations of the present invention, nor pharmacological interactions. This is because such formulations are inherently safe, as they are composed entirely of amino acids, the building blocks of proteins, vitamins, minerals, and co-enzymes.
  • the formulations of the present invention allowed the recovery of patients with addictions to psychotropic drugs, illegal drugs, tobacco and alcohol, including narcotics, benzodiazepines, marijuana, ***e, methamphetamine, antidepressants and antipsychotics, due to the balanced combination of am inoacids, peptide, coenzyme NAD and magnesium chloride at low concentrations.
  • the researchers of the present invention consider that there is a synergy of the components in the present formulations, mainly given by magnesium chloride, since it is known that this ion influences the absorption of aromatic amino acids in the brain.
  • Clark D Pollock N, Bukstein O, et al. Gender and comorbid psychopathology in adolescents with alcohol dependence. J am acad child adolesc psychiatry. 1997; 36: 1195.
  • Nervous System Chapter 7. The role of magnesium therapy in learning and memory. 2011; Pages 115-124.
  • Nechifor M, Chelarescu D, Ciubotariu D The influence of magnesium induced stimulation of the reward system. Magnesium Res. 2010; 23: 41-7. 43. Nechifor M, Chelarescu D, Mándreci I, Letters N.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona formulaciones que comprenden: L-treonina; Glicina; L-fenilalanina; D, L- fenilalanina; Glutamina; NAD; y Magnesio, para usarse en el tratamiento de diferentes tipos de adicciones, tales como: medicamentos psicotrópicos, drogas Ilícitas, tabaco y alcohol, los que incluyen, por ejemplo, sin ser limitativo, narcóticos, benzodiacepinas, marihuana, cocaína, metanfetaminas, antidepresivos, y antipsicóticos. Las formulaciones de la presente invención promueven un proceso de desintoxicación facilitando que el cerebro repare los daños causados por el abuso de sustancias adjetivas.

Description

FORMULACIONES PARA USARSE EN EL TRATAMIENTO DE DIFERENTES TIPOS DE ADICCIONES Y DEPENDENCIA DE
SUSTANCIAS ADICTIVAS CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se sitúa en el área de los medicamentos y los tratamientos farmacológicos que facilitan la reparación del cerebro por daños ocasionados por el abuso de sustancias adictivas, y específicamente se refiere a formulaciones que comprenden aminoácidos, péptido, NAD y cloruro de magnesio (MgCl2) para usarse en el tratamiento de diferentes tipos de adicciones a sustancias y comportamientos adictivos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las diversas adicciones son un problema emergente de salud pública y de alta prioridad en el mundo.
La adicción a las drogas es una enfermedad crónica recidivante que está determinada por alteraciones en los mecanismos neurobiológicos de la función cerebral.
El abuso crónico de drogas está asociado con una serie de cambios adaptativos en la fisiología cerebral, en el cual las alteraciones fisiológicas conducen progresivamente al trastorno adictivo (Goldstein, 2011, Nat Rev Neurosci.; 12(11):652-669).
El abuso y dependencia de sustancias psicoactivas genera problemas clínicos severos, lo cual está condicionado al patrón de consumo, al policonsumo, a la cronicidad, la constitución biológica del sujeto y al inicio temprano del consumo, por ejemplo, en la adolescencia, ya que el cerebro no ha madurado lo suficiente, haciendo al usuario doblemente vulnerable (https://www.samhsa.gov/disorders).
Los trastornos por uso de sustancias conllevan a desarrollar una enfermedad cerebral que de forma aguda altera su funcionam iento como en el estado de intoxicación, que puede ser reversible pero que ante una historia de frecuentes síndromes de intoxicación alternados con síndromes de abstinencia, provocan una desestabilización del funcionam iento neuroquím ico (neurotransm isores, receptores, transportadores, etcétera) de circuitos cerebrales específicos del área de recompensa (área tegmental ventral, núcleo accumbens) y de la región llamada global integrada por el hipotálamo, el septum , la am ígdala, el área ventral del núcleo olfatorio, parte del área cingulada y la corteza prefrontal, lo cual da como resultado la alteración permanente e irreversible de estructuras esenciales en la función cerebral, desencadenando otras enfermedades psiquiátricas, como es el caso de los trastornos del afecto, la esquizofrenia y otras psicosis, en forma simultánea a la dependencia de sustancias, lo cual ocurre en dos de cada tres personas con adicción (Kelly TM, Daley DC. Integrated treatment of substance use and psychiatric disorders. Soc Work Public Health. 2013;28(0): 388-406).
El consumo crónico de drogas deriva en tolerancia y dependencia, tanto psicológica como física, lo que provoca el deterioro en el control de impulsos y sobre el consumo de drogas, que al suspenderlas origina el síndrome de abstinencia, acompañado de la búsqueda, el deseo intenso y compulsivo de consum ir (“craving”), a pesar de saber las consecuencias nocivas que puede ocasionar.
El S istema Nervioso Central (S NC) desempeña un papel importante en el desarrollo de diversas adicciones. La estimulación de receptores neuronales por dichas sustancias genera mecanismos de adaptación y respuesta. En la sinapsis, vía de comunicación entre las neuronas, el impulso eléctrico se convierte en una mediación quím ica originada por la liberación de sustancias de las terminales nerviosas conocidas como neurotransm isores.
No obstante, este es también el sitio blanco de acción de numerosos fármacos que evocan una respuesta parecida al neurotransm isor. La respuesta originada por la acción del neurotransm isor, o por la sustancia sobre el receptor, puede ser de tipo inhibitoria o excitatoria, de acuerdo con los cambios ejercidos en el potencial de membrana o los canales iónicos. En la actualidad se conocen infinidad de sustancias que reúnen las características de un neurotransm isor dentro del SN C, como el ácido gamma-am inobutírico (GABA), el glutamato, la noradrenalina, la dopam ina, la serotonina y los péptidos como las endorfinas. Cierto número de estos últimos fueron en un principio probados extracerebralmente, pero ahora se ha determ inado su acción en el SNC. Cada uno actúa sobre un receptor específico y están distribuidos de manera definida en todo el sistema nervioso. Han sido clasificados gracias a su clonación y a la respuesta específica a diversas sustancias. Tal como en otras enfermedades crónicas, la reincidencia en el uso de drogas es más la regla que la excepción y ésta puede ocurrir durante o después del tratam iento, por lo que los pacientes requieren tratam ientos prolongados o bien varios períodos de éste, antes de poder lograr la abstinencia sostenida o a largo plazo para obtener un funcionamiento completamente restablecido de la función cerebral .
Una sustancia adictiva tiene el potencial, según su estructura quím ica, de producir la liberación de una sustancia particular, de estimular receptores determ inados, de inhibir los mecanismos de transporte del neurotransm isor o de estimular múltiples receptores. Estas características son las que han propiciado la investigación farmacológica en busca de tratam ientos específicos para las diversas adicciones.
La investigación neurocientífica ha perm itido desarrollar varios tratam ientos farmacológicos y conductuales para tratar la dependencia de sustancias. Muchos han tenido éxito, m ientras que algunos siguen siendo controvertidos por motivos éticos. La com binación de la farmacoterapia y la terapia conductual parece ser lo más eficaz en el tratam iento de la dependencia.
En lo que se refiere a los tratam ientos farmacológicos, una de las posibilidades está representada por el uso de sustancias o procedim ientos en el área de los neurotransm isores y receptores, que de una forma u otra, interfieren en la acción de la sustancia psicótica en el organismo, elim inando la recompensa positiva proporcionada por el consumo de la sustancia o haciendo que ésta se vuelva aversiva, existiendo en la actualidad tres tipos de tratam ientos biológicos: la terapia sustitutiva, el bloqueo de receptores y las vacunas.
Por ejemplo, los bloqueadores de los receptores de opioides (naloxona y naltrexona) reducen los efectos recompensantes de los opioides y del alcohol.
Otro ejemplo es el disulfiram , que interfiere con el metabolismo del alcohol, creando aversión a su consumo. También, el disulfiram se ha propuesto como tratam iento para la ***omanía, ya que previene el metabolismo de la dopamina, neurotransm isor que se libera en grandes cantidades cuando se toma cocaína; el exceso de dopam ina da como resultado síntomas como ansiedad, mayor tensión arterial, inquietud y otros síntomas. Se han descubierto compuestos con efectos sim ilares al disulfiram , tales como la coprina (N5-1 -hidroxiciclopropil-L-glutam ina); el temposil o carbam ida cálcica cítrica, que tiene los m ismos efectos que el disulfiram , pero que es más suave y seguro; la clorpropam ida (sulfonilurea de primera generación) utilizada para el tratam iento de la diabetes tipo I I , que también causa un efecto similar al del disulfiram en su ingesta con alcohol. S in embargo, el disulfiram no debe ser adm inistrado a pacientes que tomen determ inadas drogas o antidepresivos, ya que también inhibe la enzima dopam ina-beta-hidroxilasa, bloqueando la conversión de dopam ina a norepinefrina. Combinado con el efecto antagonista y/o anti -recaptación de los estimulantes, puede causar un dramático aumento de los niveles de dopam ina, dando como resultado insomnia, paranoia y en casos extremos psicosis.
El Acamprosato (acetil homotaurinato de calcio) es otro fármaco indicado en la terapia de mantenim iento de abstinencia en pacientes dependientes del alcohol , ya que posee una actividad estimulante del neurotransm isor GABA (inhibidor) y una acción antagonista del neutrotransm isor glutamato (excitador) restableciendo así la actividad normal de las neuronas hiperexcitadas a consecuencia de la exposición crónica al alcohol. Sin embargo, en estudios preclínicos, se detectaron signos de toxicidad relacionados con la ingesta excesiva de calcio, pero no por la acetilhomotaurina. Se han observado alteraciones del metabolismo fósforo-calcio, incluyendo que causa diarrea, calcificación de los tej idos blandos, lesiones renales y cardíacas.
El bupropión (clorbutilcetoanfetam ina que es un inhibidor de la recaptación de dopam ina y noradrenalina ( I RD N) que bloquea los receptores nicotínicos) es un fármaco con propiedades psicoestim ulantes indicado como antidepresivo y que mejora las tasas de abstinencia de los fumadores, especialmente cuando se combina con el tratam iento sustitutivo de la nicotina.
También se ha propuesto el uso de vacunas que pueden evitar que la nicotina actué sobre el cerebro. Las vacunas aún no han pasado a la fase de los ensayos clínicos, pero los estudios real izados en ratones han proporcionado resultados prometedores.
En el caso de los tratam ientos seguros y eficaces para ayudar a las personas a dejar de consumir heroína u otros opioides, se encuentra el uso de metadona (agonista opioide sintético), la cual se sum inistra normalmente de forma líquida en programas de mantenim iento de metadona (PMM), en una dosis diaria que varía individualmente de paciente a paciente según su caso. S in embargo, la metadona produce contracción de pupilas, depresión respiratoria, bradicardia, relajación muscular, liberación de la hormona antidiurética, estreñim iento, aumento de la tem peratura corporal y de la concentración de glucosa en la sangre.
La buprenorfina (un derivado de la tebaína, que tiene actividad de agonista parcial del receptor de opioides mu (m) y antagonista débil del receptor de opioides kappa ( K)) , tiene una acción relativamente prolongada y posee un buen perfil de seguridad en el manejo de la dependencia a otros opiáceos como la heroína.
En el caso del levo-alfa-acetil-metadol (LAAM, es un opiode sintético, agonista del receptor opioide de tipo mu (m)), se puede usar en el tratamiento de la dependencia de heroína. Sin embargo, en México, por ejemplo, el acetilmetadol y sus congéneres se encuentran en el grupo I de sustancias estupefacientes controladas.
La vanoxerina (GB R 12909) es un derivado de piperazina que es un inhibidor de la captación de dopam ina (DRI) potente y selectivo. GB R-12909 se une al sitio objetivo en el transportador de dopam ina (DAT) aproximadamente 50 veces más fuerte que la cocaína, pero al m ismo tiempo inhibe la liberación de dopam ina. Este efecto combinado solo eleva ligeramente los niveles de dopam ina, dando este medicamento solo efectos estimulantes leves. También se ha observado que el GB R 12909 es un potente bloqueador del canal I Kr (hERG), y también se une con afinidad nanomolar al transportador de serotonina. Sin em bargo, el fármaco presentó problemas de seguridad para su uso como antiarrítm ico cardíaco.
En el caso de la inmunoterapia contra el uso de cocaína está dirigida al secuestro de la cocaína en el torrente circulatorio por anticuerpos específicos anti-cocaína, que evitan su entrada en el cerebro.
En contraste a los fármacos descritos anteriormente, se sabe que los am inoácidos juegan un papel clave en casi todos los procesos biológicos; siendo los am inoácidos esenciales los que favorecen las conexiones nerviosas y la neuroprotección del cerebro, beneficiando también las funciones más autónomas como son la respiración, la temperatura y el sistema cardiovascular.
Dentro de los efectos benéficos de los am inoácidos esenciales en el cerebro se encuentra que:
■ Intervienen en el proceso de absorción y metabolismo de los ácidos grasos, glucosa y el potasio, elementos fundamentales para el buen funcionam iento del cerebro, ayudando a los neurotransm isores que llevan la información necesaria a las conexiones cerebrales para que éstas realicen el trabajo de manera correcta. Actúan como canales para que los neurotransm isores envíen la información desde el cerebro hasta el sistema nervioso y la médula espinal. S irven también para que fluya el nitrógeno a los diferentes órganos que componen el sistema nervioso.
Además, se sabe que el abuso de sustancias y el envejecim iento, reducen los niveles de NAD (nicotinam ida adenina dinucleótido) en el cuerpo. Esta coenzima es esencial en todas las células vivas , ya que tiene un papel importante en la regulación de la producción m itocondrial d e energía (intercambio de electrones y protones y la producción de energía de todas las células). Si la producción de energía dentro de las células nerviosas está siendo inhibida, no solo se tendrán dificultades para su funcionam iento, sino que también será difícil su reparación.
En este sentido, se ha comprobado la utilidad del NAD para aumentar la capacidad de concentración, reducir la fatiga crónica, estimular el metabolismo, mejorar la salud cardiovascular, así como para desintoxicar el cuerpo de alcohol, drogas y otras sustancias que crean dependencias. E l NAD+ desempeña un papel importante en la reducción de los efectos del síndrome de abstinencia al restaurar el equilibrio de los neurotransm isores, que suele verse alterado cuando se deja de consum ir la sustancia que produce adicción (Castro-Marrero J et al. , 2015, y H um iston J . , 2014).
Teniendo como base la importancia de los am inoácidos y del NAD en la función cerebral, existen composiciones que evitan el desarrollo de la atracción patológica al alcoh ol, y que tiene un efecto protector del estrés , las cuales comprenden leucoantocianos 21 9-270 mg/g, catecoles 1 53- 1 87 mg/g, flavonoles 81 -99 mg/g, lignina 68-83 mg/g, reductores de azúcar 216-264 mg/g, pectina 1 8-22 mg/g, ácidos orgánicos 76.5-93.5 mg/g, esteróles 4.5-5.5 mg/g, metilesteroles 1 .35-1 .65 mg/g, dimetilesteroles 1 .98-2.42 mg/g, lignanos mg/g, lignanglicósidos 9-1 1 mg/g, aldehidos fenólicos 4.5-5.5 mg/g, alquilferulados 4.5-5.5 mg/g; en donde dicha composición contiene de 27-33 mg de am inoácidos libres ( Publicación internacional No. W0891 1284 A1 ).
Además, existen productos alimenticios fitofarmacéuticos que contienen extractos de plantas y am inoácidos y que pueden usarse para reducir la adicción al humo de tabaco, y que contienen hasta 30% en peso de am inoácidos, preferiblemente entre 13% y 1 7% ( Publicación de solicitud de patente No. US2002090441 A1 ).
No obstante, al desarrollo de medicamentos para el tratam iento de las adicciones, su eficacia depende en mayor medida de que los pacientes los tomen. Hay una gran experiencia que indica que el principal problema de estos fármacos es la adhesión al tratam iento. Las personas con una larga historia de consumo de una sustancia a menudo son incapaces de mantener el comprom iso de tomar el tratam iento farmacológico de forma continua.
Por tal motivo, existe la necesidad de formulaciones novedosas para usarse en el tratam iento de adicciones y dependencia de sustancias adictivas, así como en comportam ientos adictivos, que no tengan los inconvenientes técnicos de la técnica conocida , incluso si se adm inistran durante un tiem po prolongado.
B REVE DESCRIPC IÓN DE LA I NVE NC IÓN
La presente invención está dirigida a formulaciones que aportan al cerebro nutrientes específicos, tales como am inoácidos, péptidos, magnesio y NAD ( Dinucleótido de Adenina de N icotinam ida), los cuales al combinarse adecuadamente resultan en form ulaciones farmacéuticas útiles en reparar y/o fortalecer al cerebro debido al daño o daños causados al m ismo por el abuso de sustancias psicoactivas, las cuales generan un deterioro neuropsicológico a través de diferentes mecanismos de acción.
Las formulaciones de la presente invención están indicadas para el tratam iento de adicciones y dependencia de sustancias psicoactivas, tales como: medicamentos psicotrópicos, drogas ¡lícitas, tabaco y alcohol, los que incluyen, por ejemplo, sin ser lim itativo, narcóticos, benzodiacepinas, marihuana, cocaína, metanfetam inas, antidepresivos, y antipsicóticos. Dichas formulaciones reducen o elim inan la ansiedad y restauran la claridad y función mental .
DESCRI PC I ÓN DETALLADA DE LA I NVE NC IÓN Existen un sinnúmero de publicaciones que advierten los efectos de las sustancias psicoactivas en los mam íferos, incluyendo al humano. Una de esas publicaciones es la titulada “ Neurociencia del Consumo y Dependencia de Sustancias Psicoactivas” (2005), publicada en forma conjunta por la Organización de los Estados Americanos, Com isión Interamericana para el Control y Abuso de Drogas (C ICAD) y la Organización Mundial de la Salud, en donde se señala que el 8.9% de la carga total de morbilidad se atribuye al uso de sustancias psicoactivas. Dicho documento describe en forma detallada los mecanismos cerebrales: Neurobiología y Neuroanatom ía (Capítulo 2), procesos bioconductuales subyacentes a las farmacodependencias (Capítulo 3), y psicofarmacología de la dependencia de las diferentes clases de drogas (Capítulo 4). Dentro del capítulo 4, el documento explica los efectos sobre conducta, mecanismos de acción de diferentes drogas, tolerancia, abstinencia a las m ismas, adaptaciones neurobiológicas al uso prolongado y tratam iento farmacológico de la dependencia a diferentes drogas. Por lo tanto, en la presente invención se om itirán detalles ya descritos respecto a las sustancias psicoactivas que son evidentes a la luz del documento antes citado y solo se hará referencia a aspectos que se consideran relevantes para la invención.
En la presente invención se deberá de entender como sustancia psicoactiva o droga, a menos que se indique de alguna otra manera o deberá de ser tomada en cuanto favorezca el buen entendim iento de la invención , a toda sustancia que, introducida en el organismo, por cualquier vía de adm inistración, produce una alteración del funcionamiento del sistema nervioso central y es susceptible de crear dependencia, ya sea psicológica, física o ambas. Además, las sustancias psicoactivas, tienen la capacidad de modificar la conciencia, el estado de ánimo o los procesos de pensam iento de la persona que las consume. (Organizaci ón Mundial de la Salud).
A continuación, se describen los térm inos y conceptos empleados en la presente solicitud de patente.
Adicción a las drogas, o drogadicción, al consumo frecuente de estupefacientes, a pesar de saber las consecuencias negativas que producen. Entre otras cosas, modifican el funcionam iento del cerebro y su estructura, provocando conductas peligrosas. Se considera adicción, porque es difícil intentar dejar de consumirlas, ya que provocan alteraciones cerebrales en los mecanismos reguladores de la toma de decisiones y del control inhibitorio y porque el usuario de las m ismas dedica gran parte de su tiempo en la búsqueda y consumo de ell as (http://www. imss. gob. mx/salud-en-linea/adicciones). Hay un gran grupo de sustancias que resultan en una adicción más o menos intensa, que se caracterizan principalmente por: uso compulsivo (ingesta), ansia, y síndrome de abstinencia (cuando se detiene la adm inistración). El número de sustancias para las que se ha señalado una dependencia más o menos intensa es relativamente elevado y crece continuamente. Estos incluyen los opiáceos (morfina , heroína, etc. ), los psicodislépticos (LS D), el alcohol, los cannabinoides y los psicoestim ulantes.
Conductas adictivas o comportam ientos adictivos , cualquier actividad, sustancia, objeto o comportam iento que se haya convertido en el foco principal de la vida de una persona excluyendo otras actividades, o que ha comenzado a dañar al propio individuo y a otros física, mental o socialmente. No solo se habla de conducta adictiva en relación a sustancias, la adicción más reconocida socialmente, sino que también incluye comportam ientos y objetos.
Adicción física, ocurre en los sitios del cerebro donde las neuronas crean la necesidad del consumo com pulsivo, debido a que el cuerpo se ha acostumbrado a la droga.
Adicción psicológica, es la necesidad de consumo de una sustancia, que se manifiesta a nivel de pensam ientos o emociones, ante una situación estresante, o algún problema. Por lo tanto, no existe dependencia física, debido a que no se desarrollan receptores a nivel neuronal para la acción de la sustancia adictiva.
Con base a elementos farmacológicos, las drogas se dividen en:
Eufóricas. Opio y sus derivados, así como cocaína.
Fantásticas. Mezcalina, marihuana y beleño, entre otras.
Embriagantes. Alcohol, éter, cloroformo y bencina.
H ipnóticas. Barbitúricos y otros somníferos.
Excitantes. Cafeína y tabaco, entre otras.
Nuevas drogas o drogas de diseño. Creadas con fines recreativos, entre las que se encuentran: feniletilam inas, arilhexilam inas, opiáceos, derivados del fentanilo, la meperidina y la metacualona.
Psicoestimulantes. Son un grupo de sustancias con diversas estructuras quím icas y diferentes mecanismos de acción, lo que resulta en una fuerte activación de algunos procesos del S NC. Todos los psicoestim ulantes inducen un cierto grado de adicción, pero su intensidad es muy diferente. Los estimulantes más utilizados son la cocaína y sus derivados, las anfetam inas, la cafeína y la nicotina.
Opiáceos (heroína, diacetilmorfina o diamorfina en su denominación común internacional), es un opiode con propiedades analgésicas que tam bién se utiliza de forma menos común como supresor de la tos y antidiarreico. Por sus efectos eufóricos, la heroína se utiliza como droga recreativa sem isintética. Derivada de la morfina y originada a partir de la adorm idera, planta de la que se extrae el opio, su adm inistración frecuente y regular está asociada a la tolerancia y a una fuerte dependencia física, los cuales son factores que motivan su uso compulsivo y abuso. La dependencia física se desarrolla con dosis más altas de la droga. Con la dependencia física, el cuerpo se adapta a la presencia de la droga y los síntomas del síndrome de abstinencia com ienzan si su uso se reduce abruptamente (Morán Chamorro I , Baldirá Martínez de Irujo J , Marruecos- Sant L, Nogué Xarau S. Intoxicación por opiáceos y opioides. In: Difusión G, editor. Toxicología clínica. Madrid; 201 1 . p. 483-95).
Cocaína o benzoilmetilecgonina según la denom inación común internacional, también conocida sim plemente como coca, es un alcaloide tropano cristalino y fuerte estimulante utilizado sobre todo como droga recreativa. Las formas más comunes de consumo son inhalación, insuflación o inyección en vena. Los efectos mentales que provocan incluyen la pérdida de contacto con la realidad, agresividad, la agudización del estado de alerta y manía persecutoria, una intensa sensación de felicidad y agitación psicomotriz. Los síntomas a nivel físico son una rápida frecuencia cardíaca, sudoración y dilatación de las pupilas y altas dosis pueden provocar una tensión arterial alta y el aumento de la temperatura corporal . Los efectos com ienzan apenas unos segundos (o m inutos) después de su consumo y duran entre cinco y noventa m inutos. Aunque la mayor parte de su consumo se realiza de forma ilegal, la cocaína tiene un pequeño número de usos médicos aceptados como anestésico, tópico y antihemorrágicodurante cirugías nasales, entre otras. Cafeína es un compuesto alcaloide del grupo de las xantinas presente en varias plantas como en los granos de café y cacao, las hojas de té, las bayas de guaraná y la nuez de cola, y que se añade a refrescos y a diversas medicinas. La presencia de la sintomatología dependerá de factores endógenos y de la cantidad consum ida. La sintomatología se caracteriza por intranquilidad, nerviosismo, excitación, insomnio, congestión facial, diuresis, molestias gastrointestinales, incremento del ritmo metabólico, contracciones musculares, pensam iento y lenguaje inconexo, taquicardia o arritm ia cardíaca, períodos de actividad o agitación psicomotriz (Morán Chamorro I , Baldirá Martínez de Irujo J, Marruecos-Sant L, Nogué Xarau S . Intoxicación aguda por bebidas energizantes (a base de taurina, i nositol y cafeína). In: Difusión G, editor. Toxicología clínica. Madrid; 201 1 . p. 535-8). Existen datos que sugieren que la cafeína produce un síndrome de dependencia clínica muy sim ilar al producido por otras sustancias psicoactivas ( Ogawa N , Ueki H . Clinical importance of caffeine dependence and abuse. Psychiatry Clin Neurosci. 2007; 61 :263-8). La cafeína sólo tiene propiedades de refuerzo débi les, pero el síndrome de abstinencia es una realidad y es sim ilar a la producida por otras drogas de abuso. La cafeína bloquea los receptores de adenosina A1 y A2. La adm inistración crónica de xantinas (cafeína, te of i lina) provoca un aumento significativo del número de adenosinas, nicotina y receptores serotoninérgicos en el cerebro. También aumenta el número de canales de calcio tipo L en la mem brana neuronal. El bloqueo de los receptores A1 y A2 es necesario para el espectro completo de los efectos farmacológicos de la cafeína. Los receptores de adenosina A1 y A2 también están involucrados en la dependencia de la morfina y la abstinencia de opioides. La Adenosina es capaz de reducir la dosis-dependiente Anfetam ina es un agente adrenérgico sintético, potente estimulante del S NC. La expresión anfetam inas tiene al menos dos acepciones posibles. La más restringida, se usa para referir la tríada formada por las sustancias: anfetam ina, dextroanfetam ina y metanfetam ina. En tanto que la más general alude también a los estim ulantes de tipo anfetam ínico (ATS : acrónimo inglés de Amphetam ine-Type Stimulants). Los ATS son la fam ilia farmacológica integrada por com puestos con estructura quím ica análoga o derivada de la molécula de anfetam ina, con propiedades clínicas sim ilares, y con grado de actividad farmacológica (potencia) comparable. También se incluye en el grupo de las sustancias anfetam ínicas a estimulantes como el metilfenidato (análogo estructural) y el dexmetilfenidato; y a derivados quím icos con propiedades entactógenas, como el MDMA (éxtasis); y anorexígenas, como el fenproporex, el dietilpropión (anfepramona), la fenterm ina, la benzfetamina, la fendimetrazina, siendo estas últimas las de menor potencia relativa. La anfetam ina es utilizada con fines terapéuticos, además de como droga recreativa o para mejorar el rendim iento deportivo . La anfetam ina es un agente simpaticom imético muy potente en la estimulación del SNC. E l principal mecanismo de acción es la liberación de am inas biogénicas de sus sitios de almacenam iento en las áreas presinápticas de las sinapsis centrales. La dependencia y el comportamiento estereotipado asociados a la anfetam ina son inducidos por la estimulación de la liberación de dopam ina. La alteración de la percepción y el comportam iento psicótico pueden deberse a la liberación de serotonina y dopam ina en el sistema mesolímbico (Hoffman B B. Cathecolam ines, sym pathom imetic drugs, and adrenergic receptor antagonists, In: Goodman & Gilman’ s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman JG, Limbird LE, eds. ) Tenth International Edition, New York, Me Graw H i 11. 2001 ; 215-68).
N icotina es un alcaloide encontrado principalmente en la planta del tabaco ( Nicotiana tabacum), con alta concentración en sus hojas, estando también presente en otras plantas de la fam ilia Solanacea. Es un potente veneno e incluso se ha usado históricamente como insecticida. En bajas concentraciones, la sustancia es un estimulante y es uno de los principales factores de adicción al tabaco. Es polar y soluble en agua.
Alcohol, específicamente etanol , es una potente droga psicoactiva con un número elevado de efectos terciarios que puede afectar de manera grave al organismo. La cantidad y las circunstancias del consumo juegan un papel importante al determ inar la duración de la intoxicación (Alhulia S . Intoxicación por drogas de abuso. U ninet. 2014). Por ejemplo, al consum ir alcohol después de una gran com ida es menos probable que se produzcan signos visibles de intoxicación que con el estómago vacío. La hidratación también juega un papel im portante, especialmente al determ inar la duración de las resacas. La dependencia inducida por el alcohol es una de las dependencias más extendidas. E l abuso y la adicción dependen, al menos parcialmente, de la activación de los sistemas dopam inérgicos mesolímbicos. La activación de estos sistemas se logra directamente por etanol, pero también por acetaldehído, que resulta del metabolismo del etanol. El acetaldehído aumenta la actividad neuronal dopaminérgica en el núcleo accumbens, el área tegmental ventral y en otras partes del SN C ( Diana M, Peana AT, S irca D, Untas A, Melis M, Enrico P. Crucial role of acetaldehyde in alcohol activation of the mesolimbic dopam ine system . Ann N Y Acad Sci. 2008; 1 139: 307-1 7; y Foddai M, Dosia G, Spiga S , Diana M. Acetaldehyde increases dopam inergic neuronal activity in the VTA. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 530- 6).
Marihuana o Cannabis, al entrar el THC ( Delta-9- Tetrahidrocannabinol) al cerebro hace que el usuario se sienta eufórico, porque actúa sobre el sistema cerebral de gratificación. Este sistema está compuesto por las regiones del cerebro que gobiernan la repuesta de la persona a las cosas placenteras como el sexo o el chocolate, así como a la mayoría de las drogas de abuso. E l TH C activa el sistema de gratificación de igual manera que lo hacen casi todas las drogas, es decir, estimulando las células cerebrales para que liberen dopam ina (Morán Chamorro I, Baldirá Martínez de Irujo J, Marruecos-Sant L, Nogué Xarau S . Intoxicación aguda por derivados del cannabis. In: Difusión G, editor. Toxicología clínica. Madrid; 201 1 . p. 463-7). El consumo de la marihuana deteriora la capacidad para crear recuerdos nuevos. Los consum idores de dosis altas de marihuana pueden experimentar una psicosis aguda, que incluye alucinaciones, delirio y una pérdida del sentido de la identidad personal o autorreconocim iento. Las reacciones psicóticas a corto plazo a las concentraciones altas de TH C son distintas a los trastornos de mayor duración, parecidos a la esquizofrenia, que han sido asociados con el uso del cannabis en las personas susceptibles. El deterioro producido por la marihuana en la memoria ocurre porque el THC altera la manera en la que la información es procesada por el hipocampo, el área del cerebro responsable por la formación de la memoria.
Am inoácidos, son moléculas orgánicas con un grupo am ino (-N H2) y un grupo carboxilo (-COOH) (Cambridge Dictionaries Online. “Am ino Acid”. Cambridge University Press. 201 5. Retrieved 3 July 2015; y, Nelson, David L ; Cox, Michael M. , Principies of Biochemistry (4th ed. ), New York: W. H. Freeman, (2005) ISB N 0-7167-4339-6). Los am inoácidos tienen funciones importantes como la transmisión de impulsos en el sistema nervioso, como material energético, y otros.
Am inoácidos esenciales, son los am inoácidos que un organismo no puede sintetizar y, por tanto, tienen que ser sum inistrados mediante la dieta.
Am inoácidos aromáticos, están compuestos como el triptófano y la fenilalanina que son los catalizadores biosintéticos de los neurotransm isores, ayudando al cerebro a su buen funcionam iento. Una alimentación rica en proteínas y magnesio influye de manera rápida en la absorción de am inoácidos aromáticos en el cerebro, obteniendo como resultado un cerebro activo y con mayor vitalidad.
Am inoácidos de cadena ram ificada están compuestos por la leucina, isoleucina y valina, son necesarios para la buena salud cerebral y su fortalecim iento muscular. Son los encargados de uti lizar las reservas naturales de energía del cuerpo y la ingesta de estos nutrientes, para llevarla al cerebro para garantizar sus funciones.
Treonina (Thr o T) es un am inoácido esencial y su cadena lateral es hidrófila ( I UPAC-I U B Joint Comm ission on B iochem ical Nomenclature “ Nomenclature and Symbolism for Am ino Acids and Peptides. 1983. Archived from the original on 9 October 2008. Retrieved 5 March 201 8). Es un am inoácido que puede convertirse en glucosa sanguínea y en glucógeno hepático a partir de diferentes vías, es por ello que una de sus principales funciones es la intervención para la desintoxicación del hígado y el buen desempeño del siste ma hepático. La treonina se descompone en glicina.
Glicina (Gly o G) es el am inoácido más pequeño y el único no quiral de los 20 am inoácidos presentes en la célula. Este am inoácido tiene la capacidad de ser un neurotransm isor tranquilizante del cerebro , ya que es un neurotransm isor inhibidor en el S istema Nervioso Central (S NC), actuando sobre unos receptores específicos del tallo cerebral, médula espinal y retina. Además, es un neurotransm isor excitotóxico, que actúa modulando el receptor de N-metil-D-aspartato (N MDA) en la corteza cerebral. Este receptor de NM DA interviene activamente en el desarrollo del sistema nervioso, plasticidad cerebral y también en procesos degenerativos (Avila Ariel, Laurent Nguyen, and Rigo Jean-Michel. Glycine receptors and brain development, Cell Neurosci. 2013; 7: 1 84). Fenilalanina (Phe o F) es un am inoácido neutro no polar y es de los am inoácidos más hidrófobos ya que contiene un anillo bencénico, y es por tanto uno de los am inoácidos aromáticos. El cerebro utiliza este am inoácido para producir noradrenalina (además de otras sustancias quím icas, como la dopamina y epinefrina). En el caso de la noradrenalina, nos encontramos ante una sustancia que transm ite señales entre las células nerviosas, para promover el estado de ale rta, vitalidad y estado de ánimo. Por otro lado, la L-fenilalanina se encuentra en la estructura de neuropéptidos como la somatostatina, vasopresina, melanotropina, encefalina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), angiotensina, sustancia P y colecistoquini na.
D, L Fenilalanina (DLPA) una mezcla 50: 50 de las dos formas de la fenilalanina, es decir D y L-fenilalanina (DLPA) (Friedman, M. N utritional y toxicological consequences of food Processing, New York, Plenum Press. 1 991 ; p.447 -481 ), tiene como funciones en el organismo elevar el estado de ánimo, dism inuir el dolor, ayudar a la memoria y facilitar el aprendizaje. Se ha usado en el tratam iento de artritis, depresión, calambres menstruales, jaquecas, obesidad, enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia.
Glutam ina (Gln o Q) es un am inoácido no esencial y tiene una cadena lateral de una am ida del ácido glutám ico, formada mediante el reemplazo del hidroxilo del ácido glutám ico con un grupo funcional am ina. S u producción endógena es muy importante, y es superada en situaciones de estrés y de aumento del catabolismo, en las que se considera como un marcador de estrés ( Bonet A, Grau T. La glutam ina, un am inoácido casi indispensable en el enfermo crítico. Med Intensiva. 2007; 31 : 402-406; y García de
Lorenzo A. Glutamina, puesta al día y controversias. Nutr Clin en Medicina. 2008; 1 : 23-35). La glutam ina es una de las pocas moléculas de am inoácido que posee dos átomos de nitrógeno. Esta característica le convierte en una molécula ideal para proporcionar nitrógeno a las actividades metabólicas del cuerpo. Su b iosíntesis en el cuerpo ayuda a “limpiar” de amoniaco algunos tej idos (tóxicos en algunas concentraciones), en especial en el cerebro haciendo que se transporte a otras regiones del cuerpo. Debido a su poca estabilidad para su manejo, se prefiere su adm inistración como dipéptido de glutam ina y otros am inoácidos (alanina, glicina) que se mantienen estables. Estos dipéptidos, se hidrolizan fácilmente por la actividad de las peptidasas, perm itiendo la utilización de glutam ina prácticamente al 1 00%. E l dipéptido más utilizado es el L-alanil-L-glutam ina. La glutam ina presenta efectos estrictamente nutricionales: balance nitrogenado y energético y efectos no-nutritivos: inmunomoduladores y antioxidantes. Los efectos clínicos más habitualmente asociados a la adm inistración de L-alanil-L- glutam ina son: mejora del balance nitrogenado, mejora la resistencia a la insulina, menor morbimortalidad y dism inución de infecciones.
B-N icotinam ida adenina Dinucleótido (NAD), el dinucleótido de nicotinam ida y adenina, también conocido como nicotin adenin dinucleótido o nicotinam ida adenina dinucleótido (abreviado NAD+ en su forma oxidada y NAD H en su forma reducida), es una coenzima esencial, y está compuesta por un dinucleótido, es decir, por dos nucleótidos, unidos a través de grupos fosfatos: uno de ellos es una base de adenina y el otro, una nicotinam ida. Tiene un papel importante en la regulación de la producción m itocondrial de energía (intercambio de electrones y protones y la producción de energía de todas las células). E l tej ido cerebral es altamente dinám ico en térm inos de actividad eléctrica y demanda de energía. De esta manera, el cerebro es el órgano que consume más energía y usa grandes cantidades de energía metabólica para el proceso de la información, basado únicamente en la participación de dos sustratos: la glucosa y el oxígeno. E l mantenim iento de la activad metabólica cerebral es altamente costoso y no existen reservas suficientes para mantener esta alta actividad metabólica ( Jaramillo-Magaña José J. Metabolismo cerebral. AN ESTES IOLOGÍA EN NE U ROC IRUGÍA. 201 3; 36( 1 ) 183- 1 85). El abuso de sustancias y el envejecim iento, reducen los niveles de NAD en el cuerpo. S i la producción de energía dentro de las células nerviosas está siendo inhibida, no solo se tendrán dificultades para su funcionam iento, sino que también será difícil su reparación. También se ha comprobado la utilidad del NAD para aumentar la capacidad de concentración, reducir la fatiga crónica, estimular el metabolismo, mejorar la salud cardiovascular, así como para desintoxicar el cuerpo de alcohol, drogas y otras sustancias que crean dependencias. Magnesio (Mg). El ion magnesio es esencial para todas las células vivas. E l magnesio no se encuentra en la naturaleza en estado libre (como metal), sino que forma parte de numerosos compuestos, en su mayoría óxidos y sales. Interviene en procesos bioquím icos prim itivos como la fotosíntesis y adhesión celular; actúa como regulador de la estructura del ribosoma, en el transporte de la membrana, síntesis de proteínas y ácidos nucleicos; generación y transmisión del impulso nervioso, contracción muscular y cardiaca, así como en la fosforilación oxidativa (Aranda Pilar, P lanells Elena y LLopis Juan. Magnesio. Scientific
Communication: Art o Technique? Ars Pharmaceutica. 2000; 41 ( 1 ): 91 -100). E l magnesio es un elemento químico esencial para el ser humano; la mayor parte del magnesio se encuentra en los huesos y sus iones desempeñan papeles de importancia en la actividad de muchas coenzimas y en reacciones que dependen del ATP . También ejerce un papel estructural, ya que el ion de Mg2+ tiene una función estabilizadora de la estructura de cadenas de AD N y ARN . Interviene en la formación de neurotransm isores y neuromoduladores, repolarización de las neuronas, relajación muscular (siendo muy importante su acción en el músculo cardíaco). El magnesio actúa como energizante y calmante en el organismo. El magnesio se utiliza como tranquilizante natural al mantener el equilibrio energético en las neuronas y actuar sobre la transm isión nerviosa. Es utilizado como tratam iento anti estrés y anti depresión, así como relajante muscular ( Kirkland Anna E . , Sarlo Gabrielle L. and Holton Kathleen F. The Role of Magnesium in Neurological Disorders. Nutriente. 2018( 10): 730 ). E l Magnesio reduce la intensidad de la adicción a los opiáceos y psicoestimulantes (cocaína, anfetam ina, nicotina y otros). También dism inuye la adm inistración automática de cocaína y la recaída en el consumo de cocaína y anfetam inas. En los adictos a la heroína, los consum idores de alcohol y otros toxicómanos, la concentración de plasm a y magnesio intracelular es menor que en los sujetos sanos. Se considera que uno de los mecanismos por los que el magnesio reduce el consumo de algunas sustancias altamente adictivas es por su efecto moderado al estim ular el sistema de recompensa.
El magnesio y otros cationes bivalentes son factores que pueden influir en la intensidad de los síntomas del síndrome de adicción o abstinencia (Ruiz Martínez M, Gil Extremera B , Maldonaldo MD, Cantero-H inojosa J, Moreno- Abadía V. Trace elemente in drug addicts. Klin Wochenschr. 1 990; 68: 507-1 1 ).
Hay datos que demuestran que el magnesio dism inuye la intensidad de la adicción a los opioides, con la adm inistración de acetato de Magnesio (0.5 m Eq/kg/día) reduciendo la dependencia física experimental (Nechifor M, Chelarescu D, Miftode M. Magnesium influence on morphine induced pharmacodependence in rats. Magnes Res. 2004; 1 7: 7-13). La intensidad de los síntomas en el síndrome de abstinencia inducida por naloxona se redujo, incluso cuando se interrumpió la adm inistración de magnesio durante el período de síndrome de abstinencia. La adm inistración de aspartato de Magnesio (732 mg/día) durante 12 semanas en pacientes adictos a la heroína también fue beneficiosa (Daini S , Tonioni F, Barra A, Lai C, Lacerenza R, Sgambato A, Bria P , Cittadini A. Serum magnesium profile in heroin addicts according to psychiatric comorbidity. Magnes Res. 2006; 1 9: 162-6, y Karakiewicz B, Kozielec T, Chlubek D, Nocen I , Starczewski A, Brodowska A, Laszczylnska M. Serum magnesium concentration in drug addicted patients. Magnes Res. 2007; 20: 55-7). El magnesio puede reducir potencialmente la intensidad de la adicción a través de una serie de mecanismos como son los sistemas de neurotransm isores glutamatérgicos, serotoninérgicos y adrenérgicos, así como a través de varias hormonas neurológicas.
En los consum idores de cocaína, el magnesio redujo el deseo de esta sustancia (Margolin A, Kantak K, Copenhaver M, Avant SSK. A prelim inary controlled investigaron of magnesium L-aspartate hydrochloride for illicit ***e and opiate use in methadone maintained patients. J Addict Dis. 2003; 22:49-61 ). Los puntajes de ansias de cocaína fueron un 78% más bajos en los que tomaron magnesio que en los pacientes que tomaron placebo. Además, el Magnesio redujo la adm inistración de cocaína en pacientes y el consumo de cocaína en ratas (Kantak KM, Edwards MA, O’Connor TP . Modulation of the discrim inative stimulus and rate altering effects of ***e by com petitive and noncom petitive N - methyl D aspartate antagonists. Pharmacol B iochem Behav. 1 998; 59: 1 59-69). En los adictos a la cocaína, el nivel plasmático de Mg2+ es mayor que en los adictos a la heroína (Tonioni F, Martinotti G, Barra A, Martinelli D, Autullo G, Rinaldi C, Tedeschi C, Janiri L, Bria P. Cocaine use disorders and serum magnesium profile, Neuropsychobiology. 2009; 53: 1 59-64).
Los receptores N Metil D Aspartato (NMDA) son esenciales para la acción de la cocaína en el cerebro. Los antagonistas del NMDA y algunos bloqueadores de canales iónicos acoplados (como el magnesio) pueden modificar los efectos de la cocaína (Kantak KM, Edwards MA, O’ Connor TP. Modulation of the discrim inative stimulus and rate altering effects of ***e by competitive and noncompetitive N-methyl D aspartate antagonists. Pharmacol B iochem Behav. 1 998; 59: 1 59-69).
El Magnesio tiene un efecto moderado en la estimulación del sistema de recompensa cerebral, este efecto es el mecanismo por el cual el Magnesio reduce el consumo de cocaína (Nechifor M, Chelarescu D, Ciubotariu D. The influence of magnesium induced stimulation of the reward system . Magnesium Res. 201 0; 23:41 -7). El tabaquismo crónico disminuye el nivel de magnesio sérico (N iemela J E, Ceceo SA, Rehak N N , E lin RJ . The effect of smoking on the serum ionized m agnesium concentration is method dependent. Arch Pathol Lab Med. 1 997; 121 : 1 087- 92); m ientras que la adm inistración de magnesio dism inuye el número de cigarrillos fumados y la adicción a la nicotina (Nechifor M, Chelarescu D, Mándreci I, Cartas N . Magnesiu m influence on nicotine pharmaco dependence and smoking. Magnes Res. 2004; 1 7: 1 76-81 ).
El Magnesio puede reducir potencialmente la adicción a la nicotina, ya que actúa como antagonista parcial de la entrada de calcio en las neuronas, disminuyendo así la liberación de glutamato y la transm isión glutamatérgica, que es estimulada por la nicotina. También está involucrado en la liberación sinóptica de dopam ina y otras catecolam inas. Además, el aumento de la concentración de magnesio en la neurona produce una dism inución de la concentración de sodio, lo cual disminuye el efecto estimulante de la nicotina sobre los receptores de nicotina. De la m isma manera, se dism inuye el efecto adictivo de la nicotina al dism inuir el efecto de la nicotina en la síntesis de GABA. También mejora algunos de los efectos del GABA y dism inuye algunos efectos de los am inoácidos excitatorios en la drogodependencia.
Se cree que el aumento de la concentración de Mg2+ intraneuronal reduce la intensidad de la adicción psicoestimulante de la anfetam ina en algunos receptores de serotonina. La evidencia a favor es el hecho de que el L¡ + (que aumenta la concentración de magnesio intracelular) tiene un efecto antagonista con la anfetamina a nivel del núcleo accumbens (Gray JA, Moran PM, Grigoryan G, Peters S L, Young AM, Joseph MH . Latent inhibition: the nucleus accumbens connection revisited. Behav Brain Res. 1 997; 88:27-34). Se considera que el magnesio podría reducir el efecto estimulante del etanol sobre los sistemas dopaminérgicos al reducir directamente la liberación presináptica de dopam ina, pero también al dism inuir la producción de acetaldehído.
Hay pruebas importantes que implican a los opioides endógenos en los procesos de recom pensa y refuerzo (Gianoulakis C. Endogenous opioids and add iction to alcohol and other drugs of abuse. Curr Top Med Chem . 2009; 9: 999 - 1 001 ). Los opioides endógenos, como la morfina, inducen un aumento de la concentración de dopam ina en el núcleo accumbens, que se considera la estructura más im portante para la drogadicción. Esto se considera un efecto común para muchas drogas involucradas en el abuso. El etanol aumenta la liberación de receptores m lo que parece ser importante para la adicción al etanol (Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction. Psychopharmacology (Berl). 1 997; 129: 99-1 1 1 ). E l magnesio reduce la unión a los receptores de la morfina y otros agonistas de los receptores m (Méndez M, Leriche M, Calva JC. Acute etanol adm inistration differentially modulates mu opioid receptors in the rat meso accumbens and mesocortical pathways. Brain Res Mol Brain Res. 2001 ; 94: 148-56, y Rodríguez FD, Bardaj i E, Trayno Jr R. Differential effects of Mg2+ and other divalent catión on the binding of tritiated opioid ligands. J Neurochem . 1992; 591 :467-72). De esta manera, el magnesio podría reducir la estimulación de la síntesis de dopam ina producida por grandes cantidades de péptidos opioides, que a su vez son inducidos por etanol en el núcleo accumbens y VTA.
Se deberá de entender que la modalidad o modalidades mostradas en la presente descripción no son limitativas de la m isma y solo son ejemplos de su aplicación.
Las formulaciones de la presente invención son formulaciones que están adaptadas para ser adm inistrables a un paciente por vía intravenosa .
Las formulaciones comprenden : i) L-treonina;
¡i) Glicina; iii) L-fenilalanina; iv) D, L-fenilalanina; v) Glutam ina, preferentemente en la forma de dipéptido L-Alanil/L-glutam ina; vi) NAD; y v i i ) magnesio, en la forma de sal de magnesio, preferentemente como cloruro de magnesio. en donde en una primera modalidad la L-treonina se encuentran en el intervalo de 0.5-3.0 mg, la glicina en el intervalo de 0.5-3.0 mg, la L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-3.0 mg, D, L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0-5.0 mg, L- alanil/L-glutam ina en el intervalo de 1 .0-5.0 mg, NAD en el intervalo de 200-1200 mg y el MgC en el intervalo de 300- 600 mg.
En una segunda modalidad la formulación (F 1 ) comprende L-treonina que se encuentran en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, la glicina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, la L- fenilalanina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, D, L-fenilalanina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, L-alanil/L-glutam ina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, NAD en el intervalo de 500-1000 mg y MgCI2 en el intervalo de 400-600 mg.
En una tercera modalidad la formulación (F2) comprende L-treonina que se encuentran en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, la glicina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, la L- fenilalanina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, D, L-fenilalanina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, L-alanil/L-glutam ina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, NAD en el intervalo de 700-1200 mg y MgCl2 en el intervalo de 400-600 mg.
En una cuarta modalidad la formulación (F3) comprende L-treonina que se encuentran en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, la glicina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, la L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, D, L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, L-alanil/L-glutam ina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, NAD en el intervalo de 300-500 mg y MgCI2 en el intervalo de 400-600 mg.
En una quinta modalidad la formulación (F4) comprende L-treonina que se encuentran en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, la glicina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, la L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, D, L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, L-alanil/L-glutam ina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg,
NAD en el intervalo de 200-300 mg y MgCI2 en el intervalo de 300-600 mg.
En una sexta modalidad la formulación (F5) comprende L-treonina que se encuentran en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, la glicina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, la L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, D, L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, L-alanil/L-glutam ina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, NAD en el intervalo de 200-400 mg y MgCI2 en el intervalo de 300-600 mg. En una modalidad preferida, los componentes de las formulaciones de la presente invención se añaden a una bolsa de 500 m i de NaCI 0.9% , grado inyectable, para su adm inistración por vía intravenosa. En una modalidad preferida, las formulaciones de la presente invención se administran junto con suplementos intravenosos u orales como vitam inas, probióticos y m inerales, comercialmente disponibles. Además, en una modalidad preferida, las formulaciones de la presente invención se adm inistraron previamente o durante la realización de terapias de apoyo que com prenden H idroterapia de Colon y Drenaje Linfático Manual (DLM).
En una modalidad preferida, las formulaciones de la presente invención facilitan la reparación del cerebro por daños ocasionados por el abuso de sustancias adictivas, seleccionadas de adicción a medicamentos psicotrópicos, drogas ¡lícitas, tabaco y alcohol , que incluyen narcóticos, benzodiacepinas, marihuana, cocaína, metanfetam inas, antidepresivos y antipsicóticos, entre otros.
En una modalidad preferida, las formulaciones de la presente invención pueden ser sum inistradas a personas que sufren de depresión sim ple o niebla cerebral que no tienen un historial significativo de consumo de drogas , o personas que no se han expuesto a drogas, entre otros, para mejorar la agudeza mental (lógica y claridad mental) al favorecer el impulso cerebral.
Preparación de las formulaciones Cada uno de los am inoácidos, el dipéptido y el NAD utilizados en las formulaciones, fueron pesados y reconstituidos en solución salina normal para obtener la concentración indicada para cada paciente, posteriormente se añadió el volumen de MgCI2 equivalente a la concentración deseada y cada componente se añade a una bolsa de 500 m i de NaCI 0.9% para su adm inistración por vía intravenosa.
Estudio Clínico Se realizó un estudio Clínico Abierto, es decir, un ensayo clínico sin grupo control. Se estudiaron 46 pacientes (32 hom bres y 14 mujeres) entre 21 y 62 años de edad, con ingreso voluntario a unidad de adicciones para su desintoxicación. Se excluyeron diabéticos, otras patologías psiquiátricas y enfermedades sistém icas crónicas conocidas (no hubo pacientes con daño hepático, nefropatía, o disfunción tiroidea), menores de 18 años y embarazo (mujeres en edad fértil tuvieron prueba sanguínea negativa) Se utilizó como criterio de inclusión todo paciente adicto con consumo de sustancias ¡lícitas o con antecedentes de exposición prolongada o adicción. Esto incluye alcohol, narcóticos, benzodiacepinas (incluyendo otros hipnóticos que funcionan en el receptor GABA), tabaco, marihuana, cocaína, metanfetam ina, antidepresivos, antipsicóticos. Tam bién se incluyeron otros tipos de adicciones como videojuegos, medios sociales, pornografías. Algunos pacientes en los que se diagnosticó el abuso de una sustancia, también hicieron referencia a adicciones por otras sustancias. El primer requisito para los pacientes adictos a ser tratados con las formulaciones de la presente invención fue el m ismo que para cualquier enfoque de tratam iento de adicciones, la preparación del paciente individual y el deseo de estar limpio y sobrio. Se valoraron algunos factores necesarios para la selección de los candidatos y la probabilidad de éxito del tratam iento en cada uno. Entre los factores que se tuvieron en cuenta está en que el paciente reconociera los efectos negativos graves que el consumo de drogas está teniendo en su vida, en la mayoría de los casos fue motivador el hecho de poner en riesgo su empleo o la capacidad de continuar los estudios debido al consumo de drogas o perder a la fam ilia. Otro factor importante es haber dejado con éxito al menos por un tiem po el consum o de drogas en el pasado y que el paciente tenga una actitud responsable con respecto a la adicción.
Se informó a los pacientes de la importancia de evitar absolutamente, durante el tratamiento, el consumo de drogas o alcohol, particularmente aquellas sustancias relevantes para el historial de consumo del paciente.
Los cuadros clínicos de los síndromes de intoxicación y abstinencia durante el consumo y supresión de la sustancia son diferentes para cada tipo de droga en relación a su cantidad de consumo y duración. Debido a esto, a los pacientes se les adm inistraron cinco formulaciones dependiendo de la adicción a tratar.
Las formulaciones de la presente invención fueron sum inistradas a cada paciente mediante goteo lento por vía intravenosa durante aproxi madamente 6-8 horas al día, de manera continua.
El tratam iento para los pacientes actualmente adictos generalmente duró entre diez a quince días, preferiblemente sin interrupción. Para los pacientes tratados por una exposición a drogas significativamente menor, el tratam iento generalmente duró de cinco a diez días.
Resultados
Se observó que las formulaciones de la presente invención mejoraron de manera segura, consistente y significativa los síntomas provocados por el consumo de drogas (medicamentos psicotrópicos, drogas ¡lícitas, tabaco y alcohol, los que incluyen narcóticos, benzodiacepinas, marihuana, cocaína, metanfetam ¡ñas, antidepresivos, antipsicóticos) o alcohol en los pacientes.
Se evaluó mediante entrevistas (de manera cualitativa), al final del tratam iento, la dism inución de los síntomas de abstinencia como ansiedad, depresión, vacío emocional, antojos, agitación, arrebatos emocionales, temblores, malestar digestivo (el sistema gastrointestinal tiene su propio sistema nervioso extenso y altamente desarrollado que utiliza los mismos neurotransm isores que el cerebro), incoherencia. En algunos casos, las formulaciones redujeron significativamente estos síntomas o los eliminaron por completo, restaurando el bienestar, la esperanza, la claridad mental, mejorando el sueño, la energía y el apetito . Además, la mayoría de los pacientes notaron alguna mejoría física a las pocas horas de iniciado el tratam iento o al menos al concluir el primer día.
Se observó que, a partir del quinto día de tratam iento, el 52% del total de los pacientes (es decir, 24 pacientes) informó sentirse mejor que en mucho tiempo, y reportaron sentir que la claridad mental regresaba. En el octavo o décimo día, el 83% (es decir, 38 pacientes) del total de los pacientes refirieron sentirse tranquilos y notaron la recuperación total de la claridad mental, apetito y sueño. Este resultado sólo se obtiene apoyando eficazmente la reparación de la disfunción neurotransm isora real causada por sustancias adictivas que alteran la mente.
La adm inistración de las formulaciones de la presente invención como tratam iento para los pacientes actualmente adictos es suficiente si se aplica de manera ininterrumpida de entre diez a quince días. En el caso de los pacientes tratados por una exposición a drogas significativamente menor, el tratam iento generalmente durará de cinco a diez días. De acuerdo a lo observado en el estudio clínico descrito aquí, si un paciente es tratado m uchos días después del período fisiológicamente reparador, puede empezar a sentir fatiga o malestar, que se resuelve rápidamente al cesar el tratam iento. Es muy probable que esto ocurra debido a la alta concentración de am inoácidos, que ya no son necesarios para la reparación de los tej idos del cuerpo, puesto que ésta ya se ha logrado. Este fenómeno se observó raramente (2 pacientes), y es muy poco probable que ocurra si los pacientes son tratados dentro de los días recomendados de tratam iento y dependiendo de la respuesta clínica de cada paciente.
Se evidenció que en el caso específico de los pacientes adictos a las benzodiacepinas, aun cuando se aplica el m ismo tratam iento (entre diez a quince días), la duración y la intensidad de la adm inistración de las formulaciones de la presente invención, a menudo requiere de un incremento de aproximadamente de tres a cinco días más de tratam iento con las formulaciones de la presente invención.
En la siguiente tabla se muestran los resultados de pacientes con diversas adicciones, al ser tratados con las formulaciones de la presente invención.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
30
Figure imgf000037_0001
30
Figure imgf000038_0001
30
Figure imgf000039_0001
* Se inicia el goteo a razón de 5 gotas por m inuto durante los primeros 30 m inutos incrementando 5 gotas cada 30 m inutos hasta llegar a un goteo de 20 por m inuto.
** Se consideró paciente con CAMB IOS a todo aquel que presentó una mejoría significativa para su padecim iento en los parámetros analizados.
Se comprobó además la importancia de adm inistrar suplementos nutricionales intravenosos u orales como probióticos, vitam inas y m inerales, y aplicar H idroterapia de Colon y Drenaje Linfático, de manera colateral al tratamiento intravenoso, para facilitar con ello el proceso de asim ilación de am inoácidos, vitam inas y probióticos; con lo cual se asegura la función adecuada de los neuroreceptores y el equilibrio de am inoácidos. Al fomentar la función diaria de los neuroreceptores y el equilibrio de am inoácidos, la mayoría de los pacientes notaron una reducción de la ansiedad y manifestaron mejoría en la claridad mental, lo que les brinda una mayor oportunidad de liberarse de las dependencias a las sustancias adictivas.
La H idroterapia de Colon se aplica antes y durante la adm inistración de las formulaciones de la presente invención, para asegurar la limpieza del intestino e hidratación del cuerpo, facilitando con ello la desintoxicación del organismo y una mejor asim ilación de los componentes de las formulaciones aquí descritas.
La eficacia de la H idroterapia de Colon en pacientes previamente tratados con las formulaciones de la presente invención se evaluó de la siguiente manera. · Se observó una normalización en la frecuencia de las evacuaciones, algunos pacientes con estreñim iento leve presentaron 2 y hasta 3 evacuaciones en 24 horas. Se observó una disminución del meteorismo en algunos pacientes. · Se observó dism inución de dolor abdom inal post- pandrial y sensación de plenitud en algunos de ellos. Se observó tam bién mejoría en la peristalsis durante la exploración física diaria. Se observó pérdida de peso entre 300 y 1 ,200 g. · Algunos pacientes refirieron sentirse menos irritables. La dism inución de la sensación precoz de saciedad también fue referida por algunos pacientes.
Los pacientes al ser tratados con H idroterapia de Colon y con las formulaciones de la presente invención mostraron beneficios digestivos y sistémicos.
En el caso del Drenaje Linfático, este se hizo de manera manual y se aplica de dos a tres veces por semana antes de la adm inistración de las formulaciones de la presente invención. Su efecto principal es como desinflamante y desedematizante favoreciendo el retorno linfáti co y venoso, dism inuyendo así la presión intersticial con lo que el tej ido adquiere mejores condiciones tróficas. Sobre el sistema nervioso actúa como sedante, analgésico, estimulante y relajante mediante el efecto inhibidor sobre la neurona intercalar, que debido a los suaves estímulos táctiles reduce en parte la conducción de los im pulsos dolorosos y favorece la actividad parasimpática. Al m ismo tiempo amplía la expansión torácica y la respiración abdominal con incremento del bombeo linfático. Regula el tono sobre la musculatura estriada y lisa. Aumenta la capacidad contráctil de la musculatura lisa de los vasos linfáticos estimulando así el volumen de evacuación. Estimula el peristaltismo intestinal y el vaciado vesical con incremento de la defecación y d e la diuresis. Activa los órganos linfoides con incremento en la producción de células fagocitarias y de anticuerpos, de gran utilidad en procesos infecciosos, autoinmunes y tumorales. La eficacia del Drenaje Linfático en pacientes tratados con las formulaciones de la presente invención se evaluó de la siguiente manera. Pacientes quienes presentaban dolor o sensación de pesadez en piernas mejoraron hasta un 50% . · La apariencia de la piel también mejoró (sobre todo en aquellos pacientes con datos de celulitis). Se refirió un efecto relajante a nivel de extrem idades y a nivel sistém ico. Se observaron algunos cambios en pacientes con telangiectasias.
Mejorar el sistema linfático favorece la circulación y la elim inación de toxinas y líquidos; y por ende la asim ilación de los componentes de las formulaciones aquí descritas. Al inicio de la adm inistración de las formulaciones de la presente invención, algunos pacientes refirieron cierta congestión nasal menor, pesadez en el pecho o síntomas gastrointestinales, este comportam iento es normal , ya que es una respuesta al síndrome de abstinencia; debido a que el cerebro y el cuerpo están asim ilando los nutrientes necesarios para su desintoxicación y reparación, a través de los nutrientes de los cuales carecían por mucho tiempo, lo cual requirió una desaceleración de la tasa de g oteo. A medida que el tratam iento con las formulaciones avanzó, el paciente fue capaz de recibir las formulaciones por vía intravenosa a un ritmo más rápido. Se evidenció la necesidad de que las tasas de goteo com iencen lentamente el primer día a 5 gotas por m inuto durante los primeros 30 m inutos y aumenten a 10, 1 5 y 20 gotas por minuto cada 30 m inutos, según lo tolere el paciente. La vía intravenosa no debe superar una tasa de goteo de más de 20 gotas por m inuto, incluso si el paciente no muestra signos de intolerancia o toxicidad a tasas de goteo por arriba de esto. Los resultados evidenciaron que es esencial garantizar la adm inistración suficiente y adecuada de las formulaciones de la presente invención durante un número suficiente de horas al día (entre 6-8 horas), de lo contrario no se evitará que el paciente adicto experimente un importante síndrome de abstinencia. Al mismo tiempo que perm ita la cicatrización de tej idos y prevenir o mejorar los síntomas de abstinencia. Se constató que la adm inistración demasiado rápida o la falta de suplementos con vitam inas y probióticos puede ocasionar que los am inoácidos no sean asim ilados y su acumu lación resulte tóxica para el organismo. S i el goteo es demasiado rápido (es decir, por arriba de 20 gotas por m inuto) , el paciente se quejará de una importante congestión nasal, presión en el pecho y/o molestias gastrointestinales. Esto se resuelve entre 5 a 20 m inutos, dependiendo de cada paciente, tan pronto como la velocidad de goteo se ralentiza o se detiene. S i el goteo no es lo suficientemente rápido para causar los síntomas anteriores, pero todavía es demasiado rápido, el paciente puede experimentar dolor de cabeza o sentirse exhausto, y puede experimentar insomnio. Se determ inó la dosis diaria normal de 250 m i (medio vial) a 500 m i (un vial) de las formulaciones contenidas en solución de NaCI 0.9% para su adm inistración por vía intravenosa Se reportó en el 7% de los casos (aproximadamente en
3 pacientes), al inicio del tratam iento, algunas molestias gastrointestinales por la abstinencia de drogas. Estas molestias pueden estar ocasionadas debido a que el sistema gastrointestinal está abundantemente dotado de neurotransm isores, como la serotonina, que afecta la peristalsis y otras funciones nerviosas . En este sentido, es importante resaltar que la mayoría de la serotonina del cuerpo, en torno al 80% o 90%, se encuentra en el tracto gastrointestinal. La concentración de dicho neurotransm isor puede verse reducida por el estrés e influye en el estado de ánimo, la ansiedad y la felicidad. Por tal motivo, la recuperación gastrointestinal es parte fundamental del tratam iento en muchos casos, aunque no todos los pacientes pueden tener síntomas digestivos. La alteración del sueño es un problema que conduce a la adicción, y también puede empeorar con esta. Se reportaron algunos casos de insomnio, lo que se debe a que durante el tratam iento se están reparando el sistema nervioso y los elementos fisiológicos del ciclo del sueño. La adm inistración de las formulaciones de la presente invención, com probaron su eficacia en personas que sufren de depresión simple o niebla cerebral que no tienen un historial significativo de consumo de drogas, o que sólo quieren mejorar la agudeza mental . En este sentido, la formulación que comprende L-treonina que se encuentran en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, glicina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, D, L- fenilalanina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, L-alanil/L- glutam ina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, NAD en el intervalo de 500-1 000 mg y MgCl2 en el intervalo de 400-600 mg, favorece el impulso cerebral, y por ende la lógica y la claridad mental. Para personas sin un historial de consumo de drogas, el tratam iento con dicha formulación por cinco días fue suficiente para obtener los resultados esperados.
En el caso de la formulación que comprende L-treonina que se encuentran en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, glicina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0- 3.0 mg, D, L-fenilalanina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, L- alanil/L-glutam ina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, NAD en el intervalo de 700-1200 mg y MgCI2 en el intervalo de 400-600 mg, se observó que favorece específicamente la recuperación del síndrome de intoxicación y abstinencia en pacientes con adicción al alcohol y opiáceos .
La formulación que comprende específicamente L- treonina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, glicina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, D, L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, L-alanil/L- glutam ina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, NAD en el intervalo de 300-500 mg y MgC en el intervalo de 400-600 mg, favorece la recuperación en pacientes con adicción a benzodiacepinas, antidepresivos, hipnóticos, antipsicóticos, anticonvulsivos, relajantes musculares. La adm inistración de la formulación que comprende L- treonina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, glicina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, D, L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, L-alanil/L- glutam ina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, NAD en el intervalo de 200-300 mg y MgCl2 en el intervalo de 300-600 mg, favorece la recuperación en pacientes con adicción a cocaína, metanfetam inas y antipsicóticos; además de que también se observó una recuperación en pacientes con algunas conductas adictivas (pornografía, juegos, dispositivos electrónicos).
La recuperación en pacientes con adicción al tabaco, marihuana y otros tipos de cannabinoides, se observó al ser tratados con la formulación que comprende L-treonina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, glicina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, D, L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, L-alanil/L-glutam ina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, NAD en el intervalo de 200-400 mg y MgC en el intervalo de 300-600 mg.
No se observaron contraindicaciones por la adm inistración de las formulaciones de la presente invención , ni interacciones farmacológicas. Esto se debe a que dichas formulaciones son inherentemente seguras, ya que están compuestas enteramente de am inoácidos, los componentes básicos de las proteínas, vitam inas, m inerales y co-enzimas.
Las formulaciones de la presente invención perm itieron la recuperación de pacientes con adicciones a medicamentos psicotrópicos, drogas ¡lícitas, tabaco y alcohol, que incluyen narcóticos, benzodiacepinas, marihuana, cocaína, metanfetam inas, antidepresivos y antipsicóticos, debido a la combinación equilibrada de am inoácidos, péptido, coenzima NAD y cloruro de magnesio a bajas concentraciones .
Los investigadores de la presente invención encontraron que dichas com binaciones potencializaron los efectos de cada uno de los componentes que por separados no habrían tenido el m ismo resultado.
La función de los am inoácidos combinados con otros nutrientes como las vitaminas, m inerales y el complejo B , potencian aún más el funcionam iento del cerebro.
Los investigadores de la presente invención consideran que existe una sinergia de los componentes en las presentes formulaciones, principalmente dada por el cloruro de magnesio, ya que se sabe que este ion influye en la absorción de am inoácidos aromáticos en el cerebro.
Bibliografía
1. Alhulia S. Intoxicación por drogas de abuso. Uninet. 2014.
2. Aranda Pilar, Planells Elena y LLopis Juan. Magnesio. Scientific Communication: Art o Technique? Ars
Pharmaceutica. 2000; 41(1): 91-100.
3. Avila Ariel, Laurent Nguyen, and Rigo Jean-Michel. Glycine receptors and brain development, Cell Neurosci. 2013; 7: 184. 4. Bonet A, Grau T. La glutamina, un aminoácido casi indispensable en el enfermo crítico. Med Intensiva. 2007; 31: 402-406.
5. Cambridge Dictionaries Online. “Amino Acid”.
Cambridge University Press. 2015. Retrieved 3 July 2015. 6. Castro-Marrero J, Cordero MD, Segundo MJ, et al.
Does Oral Coenzyme QIOPIus NADH Supplementation Improve Fatigue and Biochemical Parameters in Chronic Fatigue Syndrome Antioxidants & Redox Signaling.
2015;22(8):679-685. 7. Clark D, Pollock N, Bukstein O, et al. Gender and comorbid psychopathology in adolescents with alcohol dependence. J am acad child adolesc psychiatry. 1997; 36:1195.
8. Daini S, Tonioni F, Barra A, Lai C, Lacerenza R, Sgambato A, Bria P, Cittadini A. Serum magnesium profile in heroin addicts according to psychiatric comorbidity. Magnes Res. 2006; 19:162-6.
9. Daly JW, Fredholm BB. Caffeine an atypical drug of dependence. Drug Alcohol Depend. 1998; 51:199-206. 10. Diana M, Peana AT, Sirca D, Linfas A, Melis M,
Enrico P. Crucial role of acetaldehyde in alcohol activation of the mesolimbic dopamine system. Ann N Y Acad Sci. 2008; 1139:307-17.
11. Foddai M, Dosia G, Spiga S, Diana M. Acetaldehyde increases dopaminergic neuronal activity in the VTA. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:530-6. 12. Friedman, M. Nutritional y toxicological consequences of food Processing, New York, Plenum Press. 1991; p.447-481.
13. García de Lorenzo A. Glutamina, puesta al día y controversias. Nutr Clin en Medicina. 2008; 1: 23-35. 14. Gass JT, Olive MF. Glutamatergic substrates of drug addiction and alcoholism. Biochem Pharmacol. 2008; 75:218-65.
15. Gianoulakis C. Endogenous opioids and addiction to alcohol and other drugs of abuse. Curr Top Med Chem. 2009; 9:999-1001.
16. Goldstein RZ, Volkow ND. Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications. Nat Rev Neurosci. 2011 ; 12(11 ):652-669.
17. Gray JA, Moran PM, Grigoryan G, Peters SL, Young AM, Joseph MH. Latent inhibition: the nucleus accumbens connection revisited. Behav Brain Res. 1997; 88:27-34.
18. Herz A. Endogenous opioid systems and alcohol addiction. Psychopharmacology (Berl). 1997; 129:99-111. 19. Hoane Michael R. Magnesium in the Central
Nervous System. Chapter 7. The role of magnesium therapy in learning and memory. 2011; Pages 115-124.
20. Hoffman BB. Cathecolamines, sympathomimetic drugs, and adrenergic receptor antagonists, In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman JG, Limbird LE, eds.) Tenth International Edition, New York, Me Graw Hill. 2001; 215-68.
21. Hughes JR, Oliveto AH, Helzer JE, Higgins ST, Bickel WK. Should caffeine abuse, dependence, or withdrawal be added to DSM IV and ICD 10? Am J Psychiatry. 1992; 149:33-40.
22. Humiston J. “Treatment of Drug and Alcohol Dependence and Chronic Pain with Intravenous Amino Acids.”
Meeting of the Int’l College of Integrative Medicine, Dearborn, Michigan, 25 Sept. 2014
23. Institute of Medicine. “Protein and Amino Acids”. Dietary Reference Intakes for Energy, Carbohydrates, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein, and Amino Acids. Washington, DC: The National Academies Press. 2002; pp. 589-768.
24. IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature “Nomenclature and Symbolism for Amino Acids and Peptides. 1983. Archived from the original on 9 October 2008. Retrieved 5 March 2018.
25. Jaramillo-Magaña José J. Metabolismo cerebral. ANESTESIOLOGÍA EN NEUROCIRUGÍA. 2013; 36(1) 183- 185. 26. Kantak KM, Edwards MA, O’Connor TP.
Modulation of the discriminative stimulus and rate altering effects of ***e by competitive and noncompetitive N- methyl D aspartate antagonists. Pharmacol Biochem Behav. 1998; 59:159-69. 27. Karakiewicz B, Kozielec T, Chlubek D, Nocen I,
Starczewski A, Brodowska A, Laszczylnska M. Serum magnesium concentration in drug addicted patients. Magnes Res. 2007; 20:55-7.
28. Kaya Mehmet and Ahishali Bulent. Magnesium in the Central Nervous System. Chapter 9. The role of magnesium in edema and blood brain barrier disruption. 2011; Pages 135-144.
29. Kelly TM, Daley DC. Integrated treatment of substance use and psychiatric disorders. Soc Work Public Health. 2013;28(0):388-406.
30. Kirkland Anna E., Sarlo Gabrielle L. and Holton Kathleen F. The Role of Magnesium in Neurological Disorders. Nutriente. 2018(10): 730.
31. Koob GF, Le Moal M. Drug addiction, dysregulation of reward, and allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24:97-129.
32. Kosten TR. Addiction as a brain disease. Am J Psychiatry. 1998; 155:711-13.
33. Margolin A, Kantak K, Copenhaver M, Avant SSK. A preliminary controlled investigation of magnesium L-aspartate hydrochloride for illicit ***e and opiate use in methadone maintained patients. J Addict Dis. 2003; 22:49-61. 34. McLellan AT, Lewis DC, O’Brien CP, Kleber. Drug dependence, a chronic medical illness. JAMA. 2000; 284:1689-95.
35. Méndez M, Leriche M, Calva JC. Acute etanol administration differentially modulates mu opioid receptors in the rat meso accumbens and mesocortical pathways. Brain Res Mol Brain Res. 2001; 94:148-56.
36. Miguel-Hidalgo JJ. The role of glial cells in drug abuse. Curr Drug Abuse. 2009; Rev 2:72-82.
37. Morán Chamorro I, Baldirá Martínez de Irujo J, Marruecos-Sant L, Nogué Xarau S. Anfetaminas y drogas de síntesis. In: Difusión G, editor. Toxicología clínica. Madrid; 2011. p. 499-510.
38. Morán Chamorro I, Baldirá Martínez de Irujo J,
Marruecos-Sant L, Nogué Xarau S. Intoxicación aguda por derivados del cannabis. In: Difusión G, editor. Toxicología clínica. Madrid; 2011. p. 463-7.
39. Morán Chamorro I, Baldirá Martínez de Irujo J,
Marruecos-Sant L, Nogué Xarau S. Intoxicación aguda por bebidas energizantes (a base de taurina, i nositol y cafeína). In: Difusión G, editor. Toxicología clínica. Madrid; 2011. p. 535-8
40. Morán Chamorro I, Baldirá Martínez de Irujo J, Marruecos-Sant L, Nogué Xarau S. Intoxicación por opiáceos y opioides. In: Difusión G, editor. Toxicología clínica. Madrid; 2011. p. 483-95.
41. Morán Chamorro I, Baldirá Martínez de Irujo J, Marruecos-Sant L, Nogué Xarau S. Intoxicación y sobredosis por cocaína. In: Difusión G, editor. Toxicología clínica. Madrid; 2011. p. 473-80.
42. Nechifor M, Chelarescu D, Ciubotariu D. The influence of magnesium induced stimulation of the reward system. Magnesium Res. 2010; 23:41-7. 43. Nechifor M, Chelarescu D, Mándreci I, Cartas N.
Magnesium influence on nicotine pharmaco dependence and smoking. Magnes Res. 2004; 17:176-81.
44. Nechifor M, Chelarescu D, Miftode M. Magnesium influence on morphine induced pharmacodependence in rats. Magnes Res. 2004; 17:7-13.
45. Nechifor Mihai. Magnesium in the Central Nervous System. Chapter 24 Magnesium in drug abuse and addiction. 2011; Pages 331-342.
46. Nelson, David L; Cox, Michael M., Principies of Biochemistry (4th ed.), New York: W. H. Freeman, (2005)
ISBN 0-7167-4339-6.
47. Niemela JE, Ceceo SA, Rehak NN, Elin RJ. The effect of smoking on the serum ionized magnesium concentraron is method dependent. Arch Pathol Lab Med. 1997; 121:1087-92.
48. Ogawa N, Ueki H. Clinical importance of caffeine dependence and abuse. Psychiatry Clin Neurosci. 2007; 61:263-8. 49. Rodríguez FD, Bardaj i E, Trayno Jr R. Differential effects of Mg2+ and other divalent catión on the binding of tritiated opioid ligands. J Neurochem . 1 992; 591 :467-72.
50. Ruiz Martínez M, Gil Extremera B , Maldonaldo MD, Cantero-H inojosa J, Moreno-Abadía V. Trace elements in drug addicts. Klin Wochenschr. 1990; 68: 507-1 1 .
51 . Substance Abuse and Mental Health Services Adm inistration. Mental and Substance Use D isorders. https://www. samhsa. gov/disorders. Published June 20, 2014. 52. Sutoo D, Akiyama K. Effect of magnesium on calcium dependent brain function that prolongs etanol induced sleeping time in m ice. Neurosci Lett. 2000; 204: 5-8.
53. Tonioni F, Martinotti G, Barra A, Martinelli D, Autullo G, Rinaldi C, Tedeschi C, Janiri L, Bria P . Cocaine use disorders and serum magnesium profile, Neuropsychobiology. 2009; 53: 1 59-64.
54. Trulson ME, Arasteh K. Morphine increases the activity of m idbrain dopam ine neurons in vitro. Eur J Pharmacol. 1985; 1 14: 1 05-9. 55. Yablon Lisa A. and Mauskop Alexander.
Magnesium in the Central Nervous System. Chapter 8. Magnesium in headache. 201 1 ; Pages 125-134.
56. https://www. mayoclinic. org/healthy- lifestyle/consumer-health/expert-answers/colon-cleansing/faq- 20058435
57. file:///C:/Users/Styku/Downloads/Dialnet- BasesTe rapeu ti casDelLinfod renaje Manual De Vodder- 4956302. pd

Claims

RE IVI N D ICAC ION ES
1 . Formulación farmacéutica que com prende:
L-treonina; Glicina;
L-fenilalanina;
D, L-fenilalanina;
Glutam ina;
NAD; y Magnesio.
2. La formulación farmacéutica de conform idad con la reivindicación 1 , en donde los componentes de la formulación se solubilizan en una solución de Cloruro de sodio (NaCI) al 0.9%.
3. La formulación de conform idad con la reivindicación 1 , en donde la g lutam ina preferentemente está en la forma de dipéptido L-alanina/L-glutam ina.
4. La formulación de conform idad con la reivindicación 1 , en donde el magnesio preferente está en la forma de cloruro de magnesio.
5. La formulación de conform idad con las reivindicaciones 1 -4, en donde dicha formulación está adaptada para ser adm inistrable por vía intravenosa.
6. La formulación de conform idad con las reivindicaciones 1 -5, para usarse en mejorar el impulso cerebral y la claridad mental en un sujeto.
7. La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1 -5, para usarse en el tratam iento de adicciones en un sujeto en necesidad de esto.
8. La formulación de conform idad con la reivindicación 7, en donde las adicciones se seleccionan del grupo que consiste de consumo de medicamentos psicotrópicos, drogas ¡lícitas, tabaco y alcohol, los que incluyen narcóticos, benzodiacepinas, marihuana, cocaína, metanfetaminas, antidepresivos, antipsicóticos, o alcohol.
9. La formulación de conformidad con las reivindicaciones 6-8, en donde la formulación es opcionalmente administrable con vitaminas, probióticos y minerales, comercialmente disponibles.
10. La formulación de conformidad con las reivindicaciones 6-8, en donde la formulación es opcionalmente administrable con Hidroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
11. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, en donde la Hidroterapia de Colon se aplica antes y durante la administración de la formulación.
12. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la administración de la formulación.
13. La formulación de conformidad con las reivindicaciones 6-8, en donde la formulación es administrable por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
14. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
15. La formulación de conformidad con las reivindicaciones 6-8, en donde la formulación es administrable en una presentación de vial de 500 mi.
16. La formulación de conformidad con las reivindicaciones 6-8, en donde la formulación es administrable de cinco a quince días de manera ininterrumpida.
17. La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-5, en donde la L-treonina se encuentra en el intervalo de 0.5-3.0 mg, la glicina en el intervalo de 0.5-3.0 mg, la L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-3.0 mg, D, L- fenilalanina en el intervalo de 1 .0-5.0 mg, L-alanil/L- glutam ina en el intervalo de 1 .0-5.0 mg, NAD en el intervalo de 200-1200 mg y el MgCI2 en el intervalo de 300-600 mg.
18. La formulación de conform idad con la reivindicación 17, para usarse en mejorar el impulso cerebral y la claridad mental en un sujeto.
19. La formulación de conform idad con la reivindicación 17, para usarse en el tratam iento de adicciones en un sujeto en necesidad de esto.
20. La formulación de conform idad con la reivindicación 1 9, en donde las adicciones se seleccionan del grupo que consiste de consumo de medicamentos psicotrópicos, drogas ¡lícitas, tabaco y alcohol, los que incluyen narcóticos, benzodiacepinas, marihuana, cocaína, metanfetam inas, antidepresivos, antipsicóticos, o alcohol.
21 . La formulación de conform idad con las reivindicaciones 18-20, en donde la formulación es opcionalmente administrable con vitam inas, probióticos y m inerales, comercialmente disponibles.
22. La formulación de conform idad con las reivindicaciones 18-20, en donde la formulación es opcionalmente adm inistrable con Hidroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
23. La formulación de conform idad con la reivindicación 22, en donde la H idroterapia de Colon se aplica antes y durante la adm inistración de la formulación.
24. La formulación de conform idad con la reivindicación 22, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por sem ana antes de la adm inistración de la formulación.
25. La formulación de conform idad con las reivindicaciones 18-20, en donde la formulación es adm inistrable por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
26. La formulación de conform idad con la reivindicación 25, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
27. La formulación de conform idad con las reivindicaciones 18-20, en donde la formulación es adm inistrable en una presentación de vial de 500 m i.
28. La formulación de conform idad con las reivindicaciones 18-20, en donde la formulación es adm inistrable de cinco a quince días de manera ininterrumpida.
29. La formulación de conform idad con las reivindicaciones 1 -5, en donde la L-treonina se encuentran en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, la glicina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, la L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, D, L- fenilalanina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, L-alanil/L- glutam ina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, NAD en el intervalo de 500-1000 mg y MgCI2 en el intervalo de 400-600 mg.
30. La formulación de conform idad con la reivindicación 29, para usarse en el tratam iento de depresión simple o niebla cerebral en sujetos que no tienen un historial significativo de consumo de drogas, o que sólo quieren mejorar la agudeza mental .
31 . La formulación de conform idad con la reivindicación 30, en donde la formulación es opcionalmente adm inistrable con vitam inas, probióticos y m inerales, comercialmente disponibles.
32. La formulación de conform idad con la reivindicación 30, en donde la formulación es opcionalmente adm inistrable con H idroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
33. La formulación de conform idad con la reivindicación 32, en donde la H idroterapia de Colon se aplica antes y durante la adm inistración de la formulación.
34. La formulación de conform idad con la reivindicación 32, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la adm inistración de la formulación.
35. La formulación de conform idad con la reivindicación 30, en donde la formulación es adm inistrable por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
36. La formulación de conform idad con la reivindicación 35, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
37. La formulación de conform idad con la reivindicación 30, en donde la formulación es adm inistrable en una presentación de vial de 500 m i.
38. La formulación de conform idad con la reivindicación 30, en donde la formulación es adm inistrable durante cinco días de manera ininterrumpida.
39. La formulación de conform idad con las reivindicaciones 1 -5, en donde la L-treonina se encuentran en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, la glicina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, la L-fenilalanina en el intervalo de 1 .0-3.0 mg, D, L- fenilalanina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, L-alanil/L- glutam ina en el intervalo de 2.0-5.0 mg, NAD en el intervalo de 700-1200 mg y MgCl2 en el intervalo de 400-600 mg.
40. La formulación de conform idad con la reivindicación 39, para usarse en la recuperación del síndrome de intoxicación y abstinencia en sujetos con adicción al alcohol y opiáceos.
41 . La formulación de conform idad con la reivindicación 40, en donde la formulación es opcionalmente adm inistrable con vitam inas, probióticos y m inerales, comercialmente d ispon ibles.
42. La formulación de conform idad con la reivindicación 40, en donde la formulación es opcionalmente adm inistrable con H idroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
43. La formulación de conform idad con la reivindicación 42, en donde la H idroterapia de Colon se aplica antes y durante la adm inistración de la formulación.
44. La formulación de conform idad con la reivindicación 42, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la adm inistración de la formulación.
45. La formulación de conform idad con la reivindicación 40, en donde la formulación es adm inistrable por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
46. La formulación de conform idad con la reivindicación 45, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
47. La formulación de conform idad con la reivindicación 40, en donde la formulación es adm inistrable en una presentación de vial de 500 m i.
48. La formulación de conform idad con la reivindicación 40, en donde la formulación es adm inistrable durante diez a quince días de manera ininterrumpida.
49. La formulación de conform idad con las reivindicaciones 1 -5, en donde la L-treonina se encuentran en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, la glicina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, la L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, D, L- fenilalanina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, L-alanil/L- glutam ina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, NAD en el intervalo de 300-500 mg y MgCl2 en el intervalo de 400-600 mg.
50. La formulación de conform idad con la reivindicación 49, para usarse en la recuperación de sujetos con adicción a benzodiacepinas, antidepresivos, hipnóticos, antipsicóticos, anticonvulsivos, relajantes musculares .
51 . La formulación de conform idad con la reivindicación 50, en donde la formulación es opcionalmente adm inistrable con vitam inas, probióticos y m inerales, comercialmente disponibles.
52. La formulación de conform idad con la reivindicación 50, en donde la formulación es opcionalmente adm inistrable con H idroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
53. La formulación de conform idad con la reivindicación 52, en donde la H idroterapia de Colon se aplica antes y durante la adm inistración de la formulación.
54. La formulación de conform idad con la reivindicación 52, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la adm inistración de la formulación.
55. La formulación de conform idad con la reivindicación 50, en donde la formulación es adm inistrable por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
56. La formulación de conform idad con la reivindicación 55, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
57. La formulación de conform idad con la reivindicación 50, en donde la formulación es adm inistrable en una presentación de vial de 500 m i.
58. La formulación de conform idad con la reivindicación 50, en donde la formulación es adm inistrable durante diez a quince días de manera ininterrumpida.
59. La formulación de conform idad con la reivindicación 58, en donde la formulación es adm inistrable durante tres a cinco días más a sujetos adictos a benzodiacepinas.
60. La formulación de conform idad con las reivindicaciones 1 -5, en donde la L-treonina se encuentran en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, la glicina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, la L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-1 .0 mg, D, L- fenilalanina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, L-alanil/L- glutam ina en el intervalo de 1 .0-2.0 mg, NAD en el intervalo de 200-300 mg y MgCl2 en el intervalo de 300-600 mg.
61 . La formulación de conform idad con la reivindicación 60, para usarse en la recuperación de sujetos con adicción a cocaína, metanfetam ¡ñas y antipsicóticos; y en la recuperación de sujetos con algunas conductas adi ctivas (pornografía, juegos, dispositivos electrónicos) .
62. La formulación de conform idad con la reivindicación 61 , en donde la formulación es opcionalmente adm inistrable con vitam inas, probióticos y m inerales, comercialmente disponibles.
63. La formulación de conform idad con la reivindicación 61 , en donde la formulación es opcionalmente adm inistrable con H idroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
64. La formulación de conform idad con la reivindicación 63, en donde la H idroterapia de Colon se aplica antes y durante la adm inistración de la formulación.
65. La formulación de conform idad con la reivindicación 63, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la adm inistración de la formulación.
66. La formulación de conformidad con la reivindicación 61 , en donde la formulación es adm inistrable por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
67. La formulación de conform idad con la reivindicación 66, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
68. La formulación de conformidad con la reivindicación 61 , en donde la formulación es adm inistrable en una presentación de vial de 500 m i.
69. La formulación de conform idad con la reivindicación 61 , en donde la formulación es adm inistrable durante diez a quince días de manera ininterrumpida.
70. La formulación de conformidad con las reivindicaciones 1-5, en donde la L-treonina se encuentran en el intervalo de 0.5-1.0 mg, la glicina en el intervalo de 0.5-1.0 mg, la L-fenilalanina en el intervalo de 0.5-1.0 mg, D,L- fenilalanina en el intervalo de 1.0-2.0 mg, L-alanil/L- glutamina en el intervalo de 1.0-2.0 mg, NAD en el intervalo de 200-400 mg y MgCl2 en el intervalo de 300-600 mg.
71. La formulación de conformidad con la reivindicación 70, para usarse en la recuperación de sujetos con adicción al tabaco, marihuana y otros tipos de cannabinoides.
72. La formulación de conformidad con la reivindicación 71, en donde la formulación es opcionalmente administrable con vitaminas, probióticos y minerales, comercialmente disponibles.
73. La formulación de conformidad con la reivindicación 71, en donde la formulación es opcionalmente administrable con Hidroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
74. La formulación de conformidad con la reivindicación 73, en donde la Hidroterapia de Colon se aplica antes y durante la administración de la formulación.
75. La formulación de conformidad con la reivindicación 73, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la administración de la formulación.
76. La formulación de conformidad con la reivindicación 71, en donde la formulación es administrable por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
77. La formulación de conformidad con la reivindicación 76, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
78. La formulación de conformidad con la reivindicación 71, en donde la formulación es administrable en una presentación de vial de 500 m i.
79. La formulación de conform idad con la reivindicación 71 , en donde la formulación es adm inistrable durante diez a quince días de manera ininterrumpida.
80. Un método de tratam iento para mejorar el impulso cerebral y la claridad mental, que compren de administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación de la reivindicación 1 7.
81 . Un método de tratam iento de adicciones, que comprende adm inistrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la reivindicación 1 7.
82. E l método de conform idad con la reivindicación 81 , en donde las adicciones se seleccionan del grupo que consiste de consumo de medicamentos psicotrópicos, drogas ¡lícitas, tabaco y alcohol, los que incluyen narcóticos, benzodiacepinas, marihuana, cocaína, metanfetam inas, antidepresivos, antipsicóticos, o alcohol.
83. E l método de conform idad con las reivindicaciones
80-82, en donde la formulación es opcionalmente adm inistrada con vitam inas, probióticos y m inerales, comercialmente disponibles.
84. E l método de tratam iento de las reivindicaciones
80-82, en donde la formulación es opcionalmente adm inistrada con H idroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
85. E l método de conform idad con la reivindicación 84, en donde la H idroterapia de Colon se aplica antes y durante la adm inistración de la formulación.
86. E l método de conform idad con la reivindicación 84, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la adm inistración de la formulación.
87. E l método de conform idad con las reivindicaciones 80-82, en donde la formulación es adm inistrada por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
88. El método de conformidad con la reivindicación 87, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
89. El método de conformidad con las reivindicaciones 80-82, en donde la formulación es administrada en una presentación de vial de 500 mi.
90. El método de conformidad con las reivindicaciones 80-82, en donde la formulación es administrada de cinco a quince días de manera ininterrumpida.
91. Un método de tratamiento para la depresión simple o niebla cerebral en sujetos que no tienen un historial significativo de consumo de drogas, o que sólo quieren mejorar la agudeza mental, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación de la reivindicación 29.
92. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde la formulación es opcionalmente administrada con vitaminas, probióticos y minerales, comercialmente disponibles.
93. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde la formulación es opcionalmente administrada con Hidroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
94. El método de conformidad con la reivindicación 93, en donde la Hidroterapia de Colon se aplica antes y durante la administración de la formulación.
95. El método de conformidad con la reivindicación 93, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la administración de la formulación.
96. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde la formulación es administrada por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
97. El método de conformidad con la reivindicación 96, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
98. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde la formulación es administrada en una presentación de vial de 500 mi.
99. El método de conformidad con la reivindicación 91, en donde la formulación es administrada durante cinco días de manera ininterrumpida.
100. Un método de tratamiento para la recuperación del síndrome de intoxicación y abstinencia en sujetos con adicción al alcohol y opiáceos, que comprende administrar a dichos sujetos una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación de la reivindicación 39.
101. El método de conformidad con la reivindicación
100, en donde la formulación es opcionalmente administrada con vitaminas, probióticos y minerales, comercialmente disponibles.
102. El método de conformidad con la reivindicación
100, en donde la formulación es opcionalmente administrada con Hidroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
103. El método de conformidad con la reivindicación
102, en donde la Hidroterapia de Colon se aplica antes y durante la administración de la formulación.
104. El método de conformidad con la reivindicación
102, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la administración de la formulación.
105. El método de conformidad con la reivindicación
100, en donde la formulación es administrada por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
106. El método de conformidad con la reivindicación
105, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
107. El método de conformidad con la reivindicación 100, en donde la formulación es administrada en una presentación de vial de 500 mi.
108. El método de conformidad con la reivindicación 100, en donde la formulación es administrada durante diez a quince días de manera ininterrumpida.
109. Un método de tratamiento para la recuperación de sujetos con adicción a benzodiacepinas, antidepresivos, hipnóticos, antipsicóticos, anticonvulsivos, relajantes musculares, que comprende administrar a dichos sujetos una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación de la reivindicación 49.
110. El método de conformidad con la reivindicación
109, en donde la formulación es opcionalmente administrada con vitaminas, probióticos y minerales, comercialmente disponibles.
111. El método de conformidad con la reivindicación
109, en donde la formulación es opcionalmente administrada con Hidroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
112. El método de conformidad con la reivindicación 111, en donde la Hidroterapia de Colon se aplica antes y durante la administración de la formulación.
113. El método de conformidad con la reivindicación
111, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la administración de la formulación.
114. El método de conformidad con la reivindicación
109, en donde la formulación es administrada por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
115. El método de conformidad con la reivindicación 114, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
116. El método de conformidad con la reivindicación
109, en donde la formulación es administrada en una presentación de vial de 500 mi.
117. El método de conformidad con la reivindicación 109, en donde la formulación es administrada durante diez a quince días de manera ininterrumpida.
118. El método de conformidad con la reivindicación
117, en donde la formulación es administrada durante tres a cinco días más a sujetos adictos a benzodiacepinas.
119. Un método de tratamiento para la recuperación de sujetos con adicción a cocaína, metanfetaminas y antipsicóticos; y para la recuperación de sujetos con algunas conductas adictivas (pornografía, juegos, dispositivos electrónicos), que comprende administrar a dichos sujetos una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación de la reivindicación 60.
120. El método de conformidad con la reivindicación
119, en donde la formulación es opcionalmente administrada con vitaminas, probióticos y minerales, comercialmente disponibles.
121. El método de conformidad con la reivindicación 119, en donde la formulación es opcionalmente administrada con Hidroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
122. El método de conformidad con la reivindicación
121, en donde la Hidroterapia de Colon se aplica antes y durante la administración de la formulación.
123. El método de conformidad con la reivindicación
121, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la administración de la formulación.
124. El método de conformidad con la reivindicación 119, en donde la formulación es administrada por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
125. El método de conformidad con la reivindicación
124, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
126. El método de conformidad con la reivindicación 119, en donde la formulación es administrada en una presentación de vial de 500 mi.
127. El método de conformidad con la reivindicación
119, en donde la formulación es administrada durante diez a quince días de manera ininterrumpida.
128. Un método de tratamiento para la recuperación de sujetos con adicción al tabaco, marihuana y otros tipos de cannabinoides, que comprende administrar a dichos sujetos una cantidad terapéuticamente efectiva de la formulación de la reivindicación 70.
129. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde la formulación es opcionalmente administrada con vitaminas, probióticos y minerales, comercialmente disponibles.
130. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde la formulación es opcionalmente administrada con Hidroterapia de Colon y Drenaje Linfático.
131. El método de conformidad con la reivindicación
130, en donde la Hidroterapia de Colon se aplica antes y durante la administración de la formulación.
132. El método de conformidad con la reivindicación
130, en donde el Drenaje Linfático se aplica de manera manual, de dos a tres veces por semana antes de la administración de la formulación.
133. El método de conformidad con la reivindicación
128, en donde la formulación es administrada por vía intravenosa mediante goteo al sujeto.
134. El método de conformidad con la reivindicación
133, en donde la tasa de goteo es de 5 a 20 gotas por minuto.
135. El método de conformidad con la reivindicación 128, en donde la formulación es adm inistrada en una presentación de vial de 500 m i.
136. E l método de conformidad con la reivindicación 128, en donde la formulación es adm inistrada durante diez a quince días de manera ininterrumpida.
PCT/MX2020/050057 2019-12-18 2020-12-14 Formulaciones para usarse en el tratamiento de diferentes tipos de adicciones y dependencia de sustancias adictivas WO2021125934A1 (es)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/787,510 US20230037437A1 (en) 2019-12-18 2020-12-14 Formulations for use in the treatment of different types of addictions and dependence on addictive substances

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MXMX/A/2019/015582 2019-12-18
MX2019015582 2019-12-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021125934A1 true WO2021125934A1 (es) 2021-06-24

Family

ID=76478454

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/MX2020/050057 WO2021125934A1 (es) 2019-12-18 2020-12-14 Formulaciones para usarse en el tratamiento de diferentes tipos de adicciones y dependencia de sustancias adictivas

Country Status (2)

Country Link
US (1) US20230037437A1 (es)
WO (1) WO2021125934A1 (es)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4500515A (en) * 1981-04-13 1985-02-19 Libby Alfred F Method for treating alcohol and drug addicts
US7449448B2 (en) * 2001-07-10 2008-11-11 Penam Investments Pty. Ltd. Composition and uses therefor for combating hangovers
US20180325935A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 Emerald Neuro-Recover, LLC Neurochemical wellness program

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001026642A2 (en) * 1999-10-08 2001-04-19 Joyce Corinne Bechthold Methods and compositions for treating neurobehavioral disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4500515A (en) * 1981-04-13 1985-02-19 Libby Alfred F Method for treating alcohol and drug addicts
US7449448B2 (en) * 2001-07-10 2008-11-11 Penam Investments Pty. Ltd. Composition and uses therefor for combating hangovers
US20180325935A1 (en) * 2017-05-10 2018-11-15 Emerald Neuro-Recover, LLC Neurochemical wellness program

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALI ATHER, NJIKE VALENTINE YANCHOU, NORTHRUP VERONIKA, SABINA ALYSE B., WILLIAMS ANNA-LEILA, LIBERTI LAUREN S., PERLMAN ADAM I., A: "Intravenous micronutrient therapy (Myers' cocktail) for fibromyalgia: A placebo-controlled pilot study", THE JOURNAL OF ALTERNATIVE AND COMPLEMENTARY MEDICINE, vol. 15, no. 3, 1 March 2009 (2009-03-01), pages 247 - 257, XP055838352, ISSN: 1075-5535, DOI: 10.1089/acm.2008.0410 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20230037437A1 (en) 2023-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Stux et al. Acupuncture: textbook and atlas
Engel et al. Alcohol: mechanisms along the mesolimbic dopamine system
US9114140B2 (en) Integrated neuromodulation system for mood enhancement of a living human subject
Gold Cocaine
Gold From bedside to bench and back again: a 30-year saga
Birkmayer et al. Understanding the Neurotransmitters: Key to the Workings of the Brain
CN102716315B (zh) 一种补肾阳保健药酒及其制备方法
WO2017107863A1 (zh) 一种用于治疗运动神经元病的组合物及其用途
US20060084659A1 (en) Augmentation of psychotherapy with cannabinoid reuptake inhibitors
AU2002310212A1 (en) Method and composition for enhancing sexual desire
US6431874B1 (en) Stop smoking method and composition
Uddin et al. Amphetamines: Potent recreational drug of abuse
Ilesanmi et al. Effect of classic soft drink Coca-Cola as a solvent in the administration of tramadol and diazepam on biochemical and histological changes in liver and kidney
CN107320674A (zh) 一种中药组合物及其应用
WO2021125934A1 (es) Formulaciones para usarse en el tratamiento de diferentes tipos de adicciones y dependencia de sustancias adictivas
Fountoulakis The human connectome
WO2004080476A1 (en) Use of secretin in the treatment of schizophrenia
Willette et al. Acute and chronic interactive treatments of serotonin 5HT2C and dopamine D1 receptor systems for decreasing nicotine self-administration in female rats
CN107115332A (zh) 一种用于治疗运动神经元病的组合物及其用途
Johanson Biochemical mechanisms and pharmacological principles of drug action.
Sivakumar et al. Therapeutic benefits of phenibut–A review.
Nicholi Jr Cocaine use among the College Age Group: Historical Perspective—The Long and Colorful History of Erythoxylon Coca
US11628157B2 (en) Methods for compositions for reducing or eliminating symptoms of withdrawal from drugs and alcohol
Yadav Pharmacology & Toxicology
WO2009027564A1 (es) Uso y métodos de uso de un antagonista del receptor (5-ht3) de la serotonina3 y un modulador selectivo de los canales de cloruro para el tratamiento de la adicción a o la dependencia de fármacos/drogas o trastornos del sistema nervioso central

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20900939

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20900939

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 29.11.2022)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 20900939

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1