WO2021090941A1 - 免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システムおよび端末装置 - Google Patents

免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システムおよび端末装置 Download PDF

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幸聖 唐川
智行 田上
瑠美 西本
信矢 菊池
今泉　明
公一 東
星野　友昭
高章 時任
秀宣 石井
規和 松尾
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味の素株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an evaluation method, a calculation method, an evaluation device, a calculation device, an evaluation program, a calculation program, a recording medium, an evaluation system, and a terminal device for the pharmacological action of an immune checkpoint inhibitor.
  • Immune checkpoint inhibitor treatment is a method of treating cancer by releasing the immunosuppressive state caused by cancer and normalizing the immune function of the living body.
  • Malignant melanoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, malignant Efficacy in various cancer types such as pleural spleen, renal cell carcinoma, Hodgkin lymphoma, merkel cell carcinoma, urinary tract epithelial carcinoma, head and neck cancer, esophageal carcinoma, gastric cancer, hepatocellular carcinoma, breast cancer and bladder cancer There is.
  • treatment results have been accumulated, such as reports of cured cases of advanced / recurrent cancers that are difficult to cure with conventional treatment methods, and surgical therapy, which is a conventional treatment method, It is becoming more widespread as a fourth treatment in addition to radiation therapy and chemotherapy.
  • amino acids are universal nutrients used as substrates and energy sources for biological components such as proteins and nucleic acids, and are essential for the regulation of cancer cell proliferation and immune cell function.
  • Required for immune response to cancers such as cysteine, glutamine, phenylalanine, tryptophan and arginine due to increased amino acid utilization in energy metabolism due to cancer cell proliferation, protein catabolism occurring in systemic organs and abnormal amino acid metabolism mediated by various immunomodulatory cells It is thought that a competitive state of amino acids is brought about, and as a result, it leads to immune avoidance of cancer (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 5 a method for evaluating the function of MDSC related to the life prognosis of critically ill patients by analyzing arginine in blood has been presented. More recently, IDO-mediated tryptophan metabolites quinolinic acid and a combination of tryptophan and kynurenine have been reported as indicators for predicting the prognosis of immune checkpoint inhibitor treatment (Non-Patent Document 6). It has been reported in malignant melanoma and renal cell carcinoma that activation of such tryptophan metabolic pathway can be a prognostic index for immune checkpoint inhibitor treatment, and it is possible that a common immunosuppressive mechanism is working in various cancer types. Sex is suggested (Non-Patent Document 7).
  • Patent Document 1 relating to a method for evaluating the therapeutic effect of cancer immunotherapy using an amino acid concentration has been published.
  • a treatment method suitable for each patient can be selected more accurately. It can be done, which in turn leads to improved outcomes of immune checkpoint inhibitor treatment.
  • a treatment method suitable for each patient can be selected more accurately. It can be done, which in turn leads to improved outcomes of immune checkpoint inhibitor treatment.
  • Non-Patent Document 1-4 does not discuss the possibility of evaluating local changes in immune cell function using metabolites in blood. Further, Non-Patent Document 5 does not relate to evaluation of a local immune response due to cancer. Further, in Non-Patent Document 6, sufficient discrimination accuracy is not obtained. Further, Patent Document 1 does not show that the prognosis of immune checkpoint inhibitor treatment can be predicted.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and is an evaluation method and a calculation method capable of providing highly reliable information that can be used as a reference for understanding individual differences in the pharmacological action of immune checkpoint inhibitors.
  • the evaluation method according to the present invention comprises 21 kinds of amino acids (Glu, Arg, Orn, Cit, His, Val, Phe, Tyr, Met) in the blood to be evaluated. , Pro, Asn, Leu, Lys, Thr, Ile, Gln, Ala, Ser, a-ABA, Trp and Gly) and 15 amino acid-related metabolites (AnthA, hAnthA, hIAA, hKyn, hTrp, IAA, ILA, Calculated using the concentration value of at least one metabolite of Kyn, KynA, NFKyn, NP, PA, QA, Serot and XA), or an expression containing the variable to which the concentration value is substituted and the concentration value. It is characterized by including an evaluation step of evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target by using the value of the above formula.
  • immune checkpoint inhibitors include PD-1 inhibitors (such as nivolumab or pembrolizumab), PD-L1 inhibitors (such as atezolizumab or duvalmab) and CTLA-4 inhibitors (such as ipilimumab).
  • PD-1 inhibitors such as nivolumab or pembrolizumab
  • PD-L1 inhibitors such as atezolizumab or duvalmab
  • CTLA-4 inhibitors such as ipilimumab.
  • the pharmacological action includes a pharmacological action (main action) and a general pharmacological action (side effect).
  • the blood was collected from the evaluation target before or after the treatment with the immune checkpoint inhibitor was started.
  • the evaluation step is characterized in that the effect of the treatment on the evaluation target is evaluated.
  • first the start of treatment includes, for example, before the first narrowly defined treatment in the broadly defined treatment over a certain period of time is performed.
  • after the start of treatment means, for example, after the first narrow-sense treatment in the broad-sense treatment over a certain period of time and before the final narrow-sense treatment is performed (for example,). (For example, “during treatment”, which is generally referred to), or after the final narrow-sense treatment in a broad-sense treatment for a certain period of time (for example, "after treatment”, which is generally referred to), etc. included.
  • the blood was collected from the evaluation target before the treatment with the immune checkpoint inhibitor was started, and the evaluation step was performed. It is characterized in that the risk of occurrence of side effects due to the treatment in the evaluation target is evaluated.
  • the evaluation method according to the present invention is characterized in that, in the evaluation method, the evaluation step is executed in the control unit of the information processing device including the control unit.
  • the concentration value of at least one of the 21 types of amino acids and the 15 types of amino acid-related metabolites in the blood to be evaluated and the variable to which the concentration value is substituted is characterized by including a calculation step of calculating the value of the formula using a formula for evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor including.
  • the blood is collected from the evaluation target before or after the treatment with the immune checkpoint inhibitor is started.
  • the formula is for evaluating the effect of the treatment.
  • the blood was collected from the evaluation target before the treatment with the immune checkpoint inhibitor was started, and the above formula was used. It is characterized in that it is for evaluating the risk of occurrence of side effects due to treatment.
  • the calculation method according to the present invention is characterized in that, in the calculation method, the calculation step is executed in the control unit of the information processing device including the control unit.
  • the evaluation device is an evaluation device including a control unit, and the control unit is at least one of the 21 types of amino acids and the 15 types of amino acid-related metabolites in the blood to be evaluated.
  • the evaluation device is communicably connected to the terminal device that provides the concentration data related to the concentration value or the value of the above formula in the evaluation device via a network, and the control unit is connected to the terminal.
  • the evaluation means further includes a data receiving means for receiving the concentration data transmitted from the device or the value of the formula, and a result transmitting means for transmitting the evaluation result obtained by the evaluation means to the terminal device. Is characterized by using the density value included in the density data received by the data receiving means or the value of the formula.
  • the calculation device is a calculation device including a control unit, and the control unit is at least one of the 21 types of amino acids and the 15 types of amino acid-related metabolites in the blood to be evaluated. It is characterized by providing a calculation means for calculating the value of the formula using a formula for evaluating the concentration value of one metabolite and the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor including the variable to which the concentration value is substituted. And.
  • the evaluation program according to the present invention is an evaluation program to be executed in an information processing apparatus provided with a control unit, and the 21 kinds of amino acids in the blood to be evaluated and the said to be executed in the control unit.
  • concentration value of at least one metabolite of 15 kinds of amino acid-related metabolites, or the formula including the variable to which the concentration value is substituted and the value of the formula calculated using the concentration value It is characterized by including an evaluation step for evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target.
  • the calculation program according to the present invention is a calculation program to be executed in an information processing apparatus provided with a control unit, and the 21 kinds of amino acids in the blood to be evaluated and the above-mentioned amino acids to be executed in the control unit.
  • the above formula is used. It is characterized by including a calculation step for calculating a value.
  • the recording medium according to the present invention is a computer-readable recording medium on which the evaluation program or the calculation program is recorded.
  • the recording medium according to the present invention is a non-temporary computer-readable recording medium, and includes a programmed instruction for causing an information processing apparatus to execute the evaluation method or the calculation method. It is characterized by.
  • the evaluation system is an evaluation system configured by connecting an evaluation device including a control unit and a terminal device including a control unit so as to be communicable via a network, and the control of the terminal device.
  • the part includes concentration data regarding the concentration values of the 21 types of amino acids and at least one of the 15 types of amino acid-related metabolites in the blood to be evaluated, or variables to which the concentration values are assigned.
  • a data transmission means for transmitting the formula and the value of the formula calculated using the concentration value to the evaluation device, and a result of receiving the evaluation result regarding the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor transmitted from the evaluation device.
  • the control unit of the evaluation device includes the receiving means, the data receiving means for receiving the density data transmitted from the terminal device or the value of the formula, and the density data received by the data receiving means.
  • An evaluation means for evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target using the concentration value contained in the above or the value of the above formula, and the evaluation result obtained by the evaluation means are evaluated by the terminal. It is characterized by comprising a result transmitting means for transmitting to an apparatus.
  • the terminal device is a terminal device provided with a control unit, and the control unit includes a result acquisition means for acquiring an evaluation result regarding the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor, and the evaluation result is , The concentration value of at least one of the 21 kinds of amino acids and the 15 kinds of amino acid-related metabolites in the blood to be evaluated, or the formula including the variable to which the concentration value is substituted and the concentration value. It is a result of evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target using the value of the above formula calculated using.
  • the terminal device is communicably connected to the evaluation device for evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the terminal device via a network, and the control unit relates to the concentration value.
  • the data transmission means for transmitting the concentration data or the value of the formula to the evaluation device is provided, and the result acquisition means receives the evaluation result transmitted from the evaluation device.
  • FIG. 1 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the first embodiment.
  • FIG. 2 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the second embodiment.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of the overall configuration of this system.
  • FIG. 4 is a diagram showing another example of the overall configuration of this system.
  • FIG. 5 is a block diagram showing an example of the configuration of the evaluation device 100 of this system.
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of information stored in the density data file 106a.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of information stored in the index state information file 106b.
  • FIG. 8 is a diagram showing an example of information stored in the designated index state information file 106c.
  • FIG. 9 is a diagram showing an example of information stored in the formula file 106d1.
  • FIG. 1 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the first embodiment.
  • FIG. 2 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the second embodiment.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of
  • FIG. 10 is a diagram showing an example of information stored in the evaluation result file 106e.
  • FIG. 11 is a block diagram showing the configuration of the evaluation unit 102d.
  • FIG. 12 is a block diagram showing an example of the configuration of the client device 200 of this system.
  • FIG. 13 is a block diagram showing an example of the configuration of the database device 400 of this system.
  • FIG. 14 is a diagram showing concentration values of each amino acid and each amino acid-related metabolite.
  • FIG. 15 is a diagram showing analysis results obtained by multivariate analysis using a univariate Cox hazard model.
  • FIG. 16 is a diagram showing analysis results obtained by multivariate analysis using a univariate Cox hazard model.
  • FIG. 15 is a diagram showing analysis results obtained by multivariate analysis using a univariate Cox hazard model.
  • FIG. 17 is a diagram showing the distribution of C-Index for a two-variable discriminant, a three-variable discriminant, a four-variable discriminant, a five-variable discriminant, and a six-variable discriminant.
  • FIG. 18 is a diagram showing the frequency of appearance of amino acid variables in the discriminant.
  • FIG. 19 is a diagram showing the frequency of appearance of amino acid variables and amino acid-related metabolite variables in the discriminant.
  • FIG. 20 is a diagram showing the frequency of appearance of amino acid variables in the discriminant.
  • FIG. 21 is a diagram showing the frequency of appearance of amino acid variables and amino acid-related metabolite variables in the discriminant.
  • FIG. 22 is a diagram showing the discriminant performance of the discriminant created with the goal of minimizing AIC (Akaike's Information Criterion) by the stepwise method.
  • FIG. 23 is a diagram showing analysis results obtained by multivariate analysis using a univariate logistic regression model.
  • FIG. 24 is a diagram showing the distribution of AOC_AUC for a two-variable discriminant, a three-variable discriminant, a four-variable discriminant, a five-variable discriminant, and a six-variable discriminant.
  • FIG. 25 is a diagram showing the frequency of appearance of amino acid variables in the discriminant.
  • FIG. 26 is a diagram showing the frequency of appearance of amino acid variables and amino acid-related metabolite variables in the discriminant.
  • FIG. 27 is a diagram showing analysis results obtained by multivariate analysis using a univariate Cox hazard model.
  • FIG. 28 is a diagram showing the analysis results obtained by the univariate correlation analysis.
  • first embodiment an embodiment of the evaluation method according to the present invention
  • second embodiment an embodiment of the evaluation device, evaluation method, evaluation program, recording medium, evaluation system, and terminal device according to the present invention
  • second embodiment an embodiment of the evaluation device, evaluation method, evaluation program, recording medium, evaluation system, and terminal device according to the present invention
  • FIG. 1 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the first embodiment.
  • the 21 amino acids in blood including plasma, serum, etc.
  • an evaluation target having cancer for example, an individual such as an animal or a human
  • concentration data regarding the concentration value of at least one of the 15 kinds of amino acid-related metabolites is acquired (step S11).
  • can be the target of treatment means, for example, that there is a possibility of selecting treatment or that treatment is scheduled.
  • step S11 concentration data derived from blood collected before the treatment of cancer (for example, treatment by surgical therapy, chemotherapy, radiotherapy, cancer immunotherapy, etc.) is started from the evaluation target (treatment start).
  • concentration data derived from the blood collected after the start of the treatment concentration data after the start of the treatment
  • concentration data after the start of the treatment includes, for example, before the first narrow-sense treatment in the broad-sense treatment over a certain period of time is performed.
  • after the start of treatment means, for example, after the first narrow-sense treatment in the broad-sense treatment over a certain period of time and before the final narrow-sense treatment is performed (for example, generally referred to as “after””. This includes (eg, “during treatment”), or after the final, narrowly defined treatment of a broader treatment over a period of time (eg, commonly referred to as “after treatment”).
  • the concentration data measured by a company or the like that measures the concentration value may be acquired.
  • the concentration data may be obtained from the blood collected from the evaluation target by measuring the concentration value by, for example, the following measuring methods such as (A), (B) or (C).
  • the unit of the concentration value may be, for example, a molar concentration, a weight concentration, or an enzyme activity, and may be obtained by adding, subtracting, multiplying, or dividing an arbitrary constant to these concentrations.
  • A Plasma is separated from blood by centrifuging the collected blood sample. All plasma samples are cryopreserved at -80 ° C until the concentration value is measured.
  • acetonitrile is added to perform derivatization treatment, and if necessary, impurities such as phospholipids are removed by solid layer extraction or the like, and a labeling reagent (3-aminopyridyl-N-hydroxysuccinimidimi) is removed.
  • a labeling reagent (3-aminopyridyl-N-hydroxysuccinimidimi) is removed.
  • LC / MS liquid chromatography-mass spectrometry
  • Plasma samples are cryopreserved at -80 ° C until the concentration value is measured.
  • sulfosalicylic acid is added to perform deproteinization treatment, and then the concentration value is analyzed by an amino acid analyzer based on the post-column derivatization method using a ninhydrin reagent.
  • C The collected blood sample is subjected to blood cell separation using a membrane, MEMS (Micro Electro Mechanical Systems) technology or the principle of centrifugation, and plasma or serum is separated from the blood.
  • Plasma or serum samples for which concentration values are not measured immediately after acquisition are cryopreserved at ⁇ 80 ° C. until concentration values are measured.
  • a molecule that reacts with or binds to a target blood substance such as an enzyme or an aptamer is used, and the concentration value is analyzed by quantifying a substance that increases or decreases due to substrate recognition or a spectroscopic value.
  • step S12 the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target is evaluated (predicted) using the concentration value included in the concentration data acquired in step S11 (step S12).
  • data such as missing values and outliers may be removed from the concentration data acquired in step S11.
  • "evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target” means, for example, evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor appearing in the evaluation target.
  • the evaluation may be performed using the calculated ratio or difference value.
  • step S12 the effect (prognosis of treatment) of the treatment with the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target is evaluated by using the concentration value included in the concentration data before the start of the treatment and / or the concentration data after the start of the treatment. You may. Further, in step S12, the concentration value included in the concentration data before the start of treatment may be used to evaluate the risk of side effects caused by treatment with the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target.
  • the concentration data of the evaluation target is acquired in step S11, and in step S12, the immunity check in the evaluation target is performed using the concentration value included in the concentration data of the evaluation target acquired in step S11.
  • Evaluate the pharmacological action of point inhibitors (in short, obtain information for evaluating the pharmacological action of immune checkpoint inhibitors in the evaluation target). This makes it possible to provide highly reliable information that can be used as a reference for understanding individual differences in the pharmacological action of immune checkpoint inhibitors.
  • the evaluation result obtained in this embodiment can be utilized as reference information when deciding the treatment method.
  • the evaluation result obtained in this embodiment can be utilized for determining the continuation of treatment of the immune checkpoint inhibitor, or further. It can be used as reference information when deciding on a treatment method.
  • the concentration value of at least one of the 21 types of amino acids and 15 types of amino acid-related metabolites determines the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target. It may be determined that it is reflected, and further, the concentration value (the above-mentioned ratio or difference value may be used) is converted by, for example, the method described below, and the converted value is an immune check in the evaluation target. It may be determined that it reflects the pharmacological action of the point inhibitor. In other words, the concentration value or the converted value itself may be treated as an evaluation result regarding the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target.
  • the possible range of concentration values is a predetermined range (for example, 0.0 to 1.0, 0.0 to 10.0, 0.0 to 100.0, or -10.0 to -10.0.
  • a predetermined range for example, 0.0 to 1.0, 0.0 to 10.0, 0.0 to 100.0, or -10.0 to -10.0.
  • any value can be added, subtracted, multiplied, or divided with respect to the density value, or the density value can be converted into a predetermined conversion method (for example, exponential conversion, logarithmic conversion, etc.).
  • the density value is converted by converting by angle conversion, square root conversion, probit conversion, inverse number conversion, Box-Cox conversion, or power conversion), or by combining these calculations with the density value. You may.
  • a value of an exponential function with the concentration value as an index and the base of the Napier number (specifically, the probability p that the prognosis of treatment with an immune checkpoint inhibitor is poor or the risk of side effects due to the treatment is high is defined.
  • the value of p / (1-p) when the natural logarithm ln (p / (1-p)) at that time is equal to the concentration value) may be further calculated, or the value of the calculated exponential function. May be further calculated by dividing 1 by the sum of the values (specifically, the value of the probability p). Further, the concentration value may be converted so that the converted value under a specific condition becomes a specific value.
  • the concentration value may be converted so that the converted value when the specificity is 80% is 5.0 and the converted value when the specificity is 95% is 8.0. Further, for each amino acid and each amino acid-related metabolite, the concentration distribution may be normally distributed and then deviated so as to have an average of 50 and a standard deviation of 10. In addition, these conversions may be performed by gender or age.
  • the concentration value in the present specification may be the concentration value itself or the value after converting the concentration value.
  • position information regarding the position of a predetermined mark on a predetermined indicator that is visually displayed on a display device such as a monitor or a physical medium such as paper can be obtained.
  • the concentration value of at least one metabolite of may be the above-mentioned ratio or difference value) or, when the concentration value is converted, is generated using the converted value, and the generated position information is the immunity in the evaluation target. It may be determined that it reflects the pharmacological action of the checkpoint inhibitor.
  • the predetermined measuring rod is for evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target.
  • the predetermined mark corresponds to the concentration value or the converted value, and is, for example, a circle mark or a star mark.
  • the concentration value (may be the above-mentioned ratio or difference value) of at least one of the 21 kinds of amino acids and the 15 kinds of amino acid-related metabolites is a predetermined value (average value ⁇ 1SD, 2SD, Immune checkpoint inhibitors in the evaluation target when they are lower than 3SD, N quantile, N percentile, or cut-off value with clinical significance) or below a predetermined value, or above or above a predetermined value or higher than a predetermined value.
  • concentration deviation value is less than the average value -2SD (concentration deviation value ⁇ 30) or when the concentration deviation value is higher than the average value + 2SD (concentration deviation value> 70), the immune checkpoint in the evaluation target
  • concentration deviation value is less than the average value -2SD (concentration deviation value ⁇ 30) or when the concentration deviation value is higher than the average value + 2SD (concentration deviation value> 70)
  • concentration deviation value is higher than the average value + 2SD (concentration deviation value> 70
  • the concentration value (may be the above-mentioned ratio or difference value) and the concentration value (the above-mentioned ratio or difference value) of at least one of the 21 types of amino acids and the 15 types of amino acid-related metabolites.
  • the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target may be determined by calculating the value of the formula using a formula containing a variable to which (may be) is substituted.
  • the calculated value of the formula reflects the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target, and further, the value of the formula is converted and converted by, for example, the method described below. It may be determined that the later value reflects the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation subject. In other words, the value of the formula or the converted value itself may be treated as an evaluation result regarding the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target.
  • the possible range of values in the equation is a predetermined range (eg 0.0 to 1.0, 0.0 to 10.0, 0.0 to 100.0, or -10.0.
  • the value of p / (1-p) when the natural logarithm ln (p / (1-p)) at the time of definition is equal to the value of the equation) may be further calculated, or the calculated exponential function may be calculated.
  • a value obtained by dividing the value of 1 by the sum of the value (specifically, the value of the probability p) may be further calculated.
  • the value of the expression may be converted so that the converted value under a specific condition becomes a specific value.
  • the value of the equation may be converted so that the converted value when the specificity is 80% is 5.0 and the converted value when the specificity is 95% is 8.0.
  • the values of the equation may be converted into deviation values so that the average is 50 and the standard deviation is 10. In addition, these conversions may be performed by gender or age.
  • the value of the expression in the present specification may be the value of the expression itself or the value after converting the value of the expression.
  • the position information regarding the position of a predetermined mark on a predetermined measuring rod that is visibly displayed on a display device such as a monitor or a physical medium such as paper is converted into the value of the formula or the value of the formula when the value of the formula is converted. It may be generated using the later values, and it may be determined that the generated position information reflects the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target.
  • the predetermined measuring rod is for evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target, and is, for example, a measuring rod with a scale, which is "the value of the formula or the value after conversion".
  • the predetermined mark corresponds to the value of the expression or the value after conversion, and is, for example, a circle mark or a star mark.
  • the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target may be qualitatively evaluated.
  • the concentration value may be the above-mentioned ratio or difference value
  • the concentration value may be the above-mentioned ratio or difference value
  • the concentration value may be the above-mentioned ratio or difference value of at least one of the 21 kinds of amino acids and the 15 kinds of amino acid-related metabolites and a preset one or a value.
  • Multiple thresholds or “concentration value (may be the above-mentioned ratio or difference value) of at least one of the 21 kinds of amino acids and the above 15 kinds of amino acid-related metabolites, the concentration value (the above-mentioned ratio).
  • the evaluation target is the prognosis of treatment with an immune checkpoint inhibitor or the occurrence of side effects due to the treatment. It may be classified into any one of a plurality of categories defined with at least risk in mind. It should be noted that the plurality of categories include categories for assigning subjects with a poor prognosis of the treatment or a high risk of side effects due to the treatment, and categories for having a good prognosis of the treatment or risk of side effects due to the treatment.
  • the plurality of categories include a category for assigning a subject having a poor prognosis of the treatment or a high risk of developing side effects due to the treatment, and a category for having a good prognosis of the treatment or side effects caused by the treatment. Category may be included to belong to subjects with low risk of occurrence.
  • the concentration value (which may be the above-mentioned ratio or difference value) or the value of the formula is converted by a predetermined method, and the evaluation target is classified into any one of a plurality of categories using the converted value. You may.
  • the format of the formula used for evaluation is not particularly limited, but may be, for example, the formula shown below.
  • Linear models such as multiple regression equations based on the least square method, linear discrimination equations, principal component analysis, canonical discrimination analysis
  • Generalized linear models such as logistic regression and Cox regression based on the most probable method
  • Generalized linear mixed model considering variable effects such as individual differences and facility differences-Formulas created by cluster analysis such as K-means method and hierarchical cluster analysis-MCMC (Markov chain Monte Carlo method), Bayesian network, Expressions created based on Bayesian statistics such as the hierarchical Bayes method
  • Expressions created by classification such as support vector machines and decision trees
  • Expressions created by methods that do not belong to the above categories such as partial equations ⁇ Sum of expressions of different formats Expression as shown by
  • the formula used for evaluation is described in, for example, the method described in International Publication No. 2004/052191, which is an international application by the applicant, or International Publication No. 2006/098192, which is an international application by the applicant. It may be created by the method. If the formulas are obtained by these methods, the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor is evaluated by using the formulas regardless of the unit of the concentration value of amino acids or amino acid-related metabolites in the concentration data as input data. Can be suitably used for
  • a coefficient and a constant term are added to each variable, and the coefficient and the constant term may be preferably a real number, more preferably.
  • Is a value that belongs to the range of the 99% confidence interval of the coefficient and the constant term obtained for performing the various classifications from the data, and more preferably, it is obtained for performing the various classifications from the data. Any value that belongs to the range of the 95% confidence interval of the coefficient and constant terms may be used.
  • the value of each coefficient and its confidence interval may be obtained by multiplying it by a real number
  • the value of the constant term and its confidence interval may be obtained by adding, subtracting, multiplying or dividing an arbitrary real constant.
  • the numerator of the fractional expression is represented by the sum of variables A, B, C, ... And / or the denominator of the fractional expression is the sum of variables a, b, c, ... It is represented by.
  • the fractional formula also includes the sum of the fractional formulas ⁇ , ⁇ , ⁇ , ... With such a configuration (for example, ⁇ + ⁇ ).
  • the fractional expression also includes a divided fractional expression.
  • the variables used for the numerator and denominator may have appropriate coefficients. Also, the variables used for the numerator and denominator may be duplicated. In addition, an appropriate coefficient may be added to each minute formula. Further, the coefficient value of each variable and the value of the constant term may be real numbers.
  • the fractional expression includes the variable of the molecule and the variable of the denominator exchanged.
  • values related to other biological information may be further used.
  • the formulas used in the evaluation are values related to other biological conditions. It may further include one or more variables to which (eg, the values listed below) are assigned.
  • Blood test values for tumor markers albumin, total protein, triglyceride (neutral fat), HbA1c, LDL cholesterol, HDL cholesterol, amylase, total bilirubin, uric acid, etc. 3.
  • Immune-related test values such as blood cytokines, number of immunocompetent cells, intracellular cytokines responsible for immunocompetence, and delayed hyperreactivity (DTH). Value obtained from image information such as ultrasonic echo, upper / lower endoscope, X-ray, CT, MRI, etc. 5.
  • Biological indicators such as age, height, weight, BMI, blood pressure, gender, smoking information, diet information, drinking information, exercise information, stress information, sleep information, family history information, disease history information (diabetes, pancreatitis, etc.) Value 6. Values obtained from multi-layer omics analysis information, information on oncogene mutations, information on microsatellite instability, information on cancer-derived antigens and antibodies, or information on molecular expression such as PD-1 and PD-L1.
  • FIG. 2 is a principle configuration diagram showing the basic principle of the second embodiment.
  • the description overlapping with the above-described first embodiment may be omitted.
  • a case where the value of the formula or the value after conversion thereof is used when evaluating the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor is described as an example, but for example, the concentration value, the ratio of the concentration values, or Differences in concentration values or values after conversion thereof (for example, concentration deviation values) may be used.
  • the control unit is at least one of the 21 amino acids and the 15 amino acid-related metabolites in the blood of an evaluation target (eg, an individual such as an animal or human) that can be treated with an immune checkpoint inhibitor.
  • the value of the formula is calculated using the concentration value included in the concentration data acquired in advance regarding the concentration value of the metabolite and the formula stored in advance in the storage unit including the variable to which the concentration value is assigned. Therefore, the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target is evaluated (step S21).
  • the control unit may, for example, determine the ratio of the concentration value before the start of the treatment to the concentration value after the start of the treatment.
  • the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the evaluation target may be evaluated by calculating the difference and substituting the calculated ratio or the value of the difference into a variable to calculate the value of the equation. This makes it possible to provide highly reliable information that can be used as a reference for understanding individual differences in the pharmacological action of immune checkpoint inhibitors.
  • step S21 may be one created based on the formula creation process (steps 1 to 4) described below.
  • the outline of the expression creation process will be described.
  • the process described here is just an example, and the method of creating an expression is not limited to this.
  • the index status information includes concentration data (for example, concentration data before the start of treatment for amino acids and amino acid-related metabolites, concentration data after the start of treatment for amino acids and amino acid-related metabolites, or treatment of amino acids and amino acid-related metabolites.
  • Concentration data on the amount of change before and after the start of treatment, etc.) and index data on the prognosis of treatment with an immune checkpoint inhibitor or the risk of side effects due to the treatment eg, binary data on poor / good prognosis
  • binary data on the presence or absence of side effects, etc. binary data on the presence or absence of side effects, etc.
  • a plurality of different formula creation methods are performed from the index state information.
  • a plurality of candidate formulas may be created in combination with those related to multivariate analysis such as trees. Specifically, it is multivariate data composed of concentration data and index data obtained by analyzing blood obtained before and / or after the start of treatment from a large number of patients who can be treated with immune checkpoint inhibitors.
  • a plurality of groups of candidate expressions may be created in parallel using a plurality of different algorithms.
  • discriminant analysis and logistic regression analysis may be performed simultaneously using different algorithms to create two different candidate expressions.
  • the candidate formula may be created by converting the index state information using the candidate formula created by performing the principal component analysis and performing discriminant analysis on the converted index state information. As a result, the optimum formula for evaluation can be finally created.
  • the candidate formula created using the principal component analysis is a linear formula that includes each variable that maximizes the variance of all concentration data.
  • the candidate formula created using discriminant analysis is a high-order formula (including exponent and logarithm) that includes each variable that minimizes the ratio of the sum of the variances within each group to the variance of all concentration data. is there.
  • the candidate expression created using the support vector machine is a high-order expression (including a kernel function) including each variable that maximizes the boundary between groups.
  • the candidate formula created by using the multiple regression analysis is a higher-order formula including each variable that minimizes the sum of the distances from all the concentration data.
  • the candidate formula created by using Cox regression analysis is a linear model including a logarithmic hazard ratio, and is a linear formula including each variable and its coefficient that maximizes the likelihood of the model.
  • the candidate expression created by using logistic regression analysis is a linear model representing the logarithmic odds of the probability, and is a linear expression including each variable that maximizes the likelihood of the probability.
  • k-means method k neighborhoods of each density data are searched, the group to which the neighborhood points belong is defined as the group to which the data belongs, and the group to which the input density data belongs. This is a method of selecting a variable that best matches the group defined as.
  • the cluster analysis is a method of clustering (grouping) the points at the closest distance among all the concentration data.
  • the decision tree is a method of assigning an order to variables and discriminating a group of concentration data from possible patterns of variables having a higher order.
  • the control unit verifies (mutually verifies) the candidate formula created in step 1 based on a predetermined verification method (step 2).
  • the verification of the candidate formula is performed for each candidate formula created in step 1.
  • step 2 based on at least one of the bootstrap method, holdout method, N-fold method, leave one-out method, etc., the discrimination rate, sensitivity, specificity, and information criterion of the candidate formula (Akaike's information) At least one of quantification criteria (AIC), Bayesian information criterion (BIC)), ROC_AUC (area under the curve of the receiver characteristic curve), C-index (Concordance index), and the like may be verified.
  • AIC quantification criteria
  • BIC Bayesian information criterion
  • ROC_AUC area under the curve of the receiver characteristic curve
  • C-index Conscordance index
  • the discrimination rate is an evaluation method according to the present embodiment, in which an evaluation target whose true state is negative (for example, an evaluation target having a good treatment prognosis or an evaluation target having no side effects) is correctly evaluated as negative. It is the ratio that the evaluation target whose true state is positive (for example, the evaluation target having a poor treatment prognosis or the occurrence of side effects) is correctly evaluated as positive. Further, the sensitivity is a ratio in which the evaluation target whose true state is positive is correctly evaluated as positive in the evaluation method according to the present embodiment. The specificity is the ratio at which the evaluation target whose true state is negative is correctly evaluated as negative in the evaluation method according to the present embodiment.
  • the Akaike Information Criterion is a standard that indicates how well the observed data matches the statistical model in the case of regression analysis, etc., and is "-2 x (maximum log likelihood of the statistical model) +2.
  • the model with the smallest value defined by " ⁇ (number of free parameters of statistical model)” is judged to be the best.
  • the Bayesian Information Criterion is a model selection criterion derived based on the concept of Bayesian statistics, and is "-2 x (maximum log-likelihood of statistical model) + (number of free parameters of statistical model).
  • the model with the smallest value defined by "x ln (sample size)" (model with few parameters) is judged to be the best.
  • C-index is an index that indicates the accuracy of prognosis prediction proposed by Harrell et al.
  • C-index is an index that indicates the accuracy of prognosis prediction proposed by Harrell et al.
  • the predictability is an average of the discrimination rate, sensitivity, and specificity obtained by repeating the verification of the candidate formula.
  • Robustness is a variance of discrimination rate, sensitivity, and specificity obtained by repeating the verification of candidate expressions.
  • the control unit selects the variable of the candidate expression based on the predetermined variable selection method, and selects the combination of the concentration data included in the index state information used when creating the candidate expression. (Step 3).
  • the variable may be selected for each candidate expression created in step 1. This makes it possible to appropriately select the variables of the candidate expression.
  • step 1 is executed again using the index state information including the concentration data selected in step 3.
  • a variable of the candidate expression may be selected based on at least one of the stepwise method, the best path method, the neighborhood search method, and the genetic algorithm from the verification result in step 2.
  • the best path method is a method of selecting variables by sequentially reducing the variables included in the candidate expression one by one and optimizing the evaluation index given by the candidate expression.
  • the control unit repeatedly executes the above-mentioned steps 1, 2 and 3 and, based on the verification results accumulated by this, is a candidate to be used in the evaluation from among a plurality of candidate formulas.
  • the formula used for the evaluation is created (step 4).
  • the candidate formula for example, there are a case where the optimum one is selected from the candidate formulas created by the same formula creation method and a case where the optimum one is selected from all the candidate formulas.
  • the processes related to the creation of the candidate expression, the verification of the candidate expression, and the selection of the variable of the candidate expression are systematized (systematized) in a series of flows.
  • an optimal formula can be created for evaluating the pharmacological action of immune checkpoint inhibitors.
  • the concentration values of the 21 types of amino acids and at least one of the 15 types of amino acid-related metabolites are used for multivariate statistical analysis to obtain an optimal and robust set of variables.
  • a variable selection method and cross-validation are combined for selection to extract an expression with high evaluation performance.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of the overall configuration of this system.
  • FIG. 4 is a diagram showing another example of the overall configuration of this system.
  • this system includes an evaluation device 100 for evaluating the pharmacological action of an immune checkpoint inhibitor in an individual to be evaluated, the 21 types of amino acids in blood, and the 15 types of amino acid-related metabolites.
  • a client device 200 (corresponding to the terminal device of the present invention) that provides individual concentration data regarding the concentration value of at least one of the metabolites is communicably connected via the network 300.
  • the client device 200 that provides the data used for the evaluation and the client device 200 that provides the evaluation result may be different.
  • this system is a database device that stores index state information used when creating an expression in the evaluation device 100, an expression used in the evaluation, and the like, in addition to the evaluation device 100 and the client device 200.
  • the 400 may be connected and configured so as to be communicable via the network 300.
  • FIG. 5 is a block diagram showing an example of the configuration of the evaluation device 100 of the present system, and conceptually shows only the portion of the configuration related to the present invention.
  • the evaluation device 100 uses a control unit 102 such as a CPU (Central Processing Unit) that collectively controls the evaluation device, a communication device such as a router, and a wired or wireless communication line such as a dedicated line. It is composed of a communication interface unit 104 that is communicably connected to the network 300, a storage unit 106 that stores various databases, tables, files, and the like, and an input / output interface unit 108 that is connected to the input device 112 and the output device 114. Each of these parts is communicably connected via an arbitrary communication path.
  • the evaluation device 100 may be configured in the same housing as various analyzers (for example, amino acid and amino acid-related metabolite analyzers).
  • the concentration value of at least one of the 21 kinds of amino acids and the 15 kinds of amino acid-related metabolites in blood is calculated (measured), and the calculated value is output (printing, monitor display, etc.).
  • a small analyzer having a configuration may be further provided with an evaluation unit 102d described later, and the result obtained by the evaluation unit 102d may be output using the configuration. ..
  • the communication interface unit 104 mediates communication between the evaluation device 100 and the network 300 (or a communication device such as a router). That is, the communication interface unit 104 has a function of communicating data with another terminal via a communication line.
  • the input / output interface unit 108 is connected to the input device 112 and the output device 114.
  • the output device 114 in addition to a monitor (including a home television), a speaker or a printer can be used (in the following, the output device 114 may be described as the monitor 114).
  • the input device 112 can use a monitor that realizes a pointing device function in cooperation with the mouse.
  • the storage unit 106 is a storage means, and for example, a memory device such as a RAM (Random Access Memory) or a ROM (Read Only Memory), a fixed disk device such as a hard disk, a flexible disk, an optical disk, or the like can be used.
  • a computer program for giving instructions to the CPU and performing various processes in cooperation with the OS (Operating System) is recorded in the storage unit 106.
  • the storage unit 106 stores the density data file 106a, the index state information file 106b, the designated index state information file 106c, the formula-related information database 106d, and the evaluation result file 106e.
  • the concentration data file 106a contains concentration data relating to the concentration values of the 21 amino acids and at least one of the 15 amino acid-related metabolites in the blood (for example, the concentration data before the start of treatment and the concentration data after the start of treatment). Store one or both of the concentration data of.
  • FIG. 6 is a diagram showing an example of information stored in the density data file 106a. As shown in FIG. 6, the information stored in the concentration data file 106a is configured by correlating the individual number for uniquely identifying the individual (sample) to be evaluated and the concentration data.
  • the density data is treated as a numerical value, that is, a continuous scale, but the density data may be a nominal scale or an ordinal scale. In the case of a nominal scale or an ordinal scale, analysis may be performed by giving an arbitrary numerical value to each state.
  • the concentration data may be combined with values related to other biological information (see above).
  • the index state information file 106b stores the index state information used when creating the expression.
  • FIG. 7 is a diagram showing an example of information stored in the index state information file 106b.
  • the information stored in the index status information file 106b includes an individual number, index data regarding the prognosis of treatment with an immune checkpoint inhibitor or the risk of side effects due to the treatment, and concentration data. It is configured to be related to each other.
  • the index data and the concentration data are treated as numerical values (that is, continuous scales), but the index data and the concentration data may be a nominal scale or an ordinal scale. In the case of a nominal scale or an ordinal scale, analysis may be performed by giving an arbitrary numerical value to each state.
  • the designated index status information file 106c stores the index status information designated by the designated unit 102b, which will be described later.
  • FIG. 8 is a diagram showing an example of information stored in the designated index state information file 106c. As shown in FIG. 8, the information stored in the designated index state information file 106c is configured by correlating the individual number, the designated index data, and the designated concentration data with each other.
  • the formula-related information database 106d is composed of a formula file 106d1 that stores the formula created by the formula creation unit 102c described later.
  • the expression file 106d1 stores the expression used at the time of evaluation.
  • FIG. 9 is a diagram showing an example of information stored in the formula file 106d1.
  • the information stored in the expression file 106d1 includes the rank, the expression (in FIG. 9, Fp (His, %), Fp (His, hKyn, Kyn), Fk (His, hKyn,). (Kyn, ...), Etc.), the threshold value corresponding to each formula creation method, and the verification result of each formula (for example, the value of each formula) are associated with each other.
  • the evaluation result file 106e stores the evaluation results obtained by the evaluation unit 102d, which will be described later.
  • FIG. 10 is a diagram showing an example of information stored in the evaluation result file 106e.
  • the information stored in the evaluation result file 106e includes an individual number for uniquely identifying the individual (sample) to be evaluated, concentration data of the individual acquired in advance, and the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor (treatment prognosis).
  • the evaluation result regarding the evaluation result (for example, the value of the formula calculated by the calculation unit 102d1 described later, the value after the value of the formula is converted by the conversion unit 102d2 described later, the position information generated by the generation unit 102d3 described later, Alternatively, the classification results obtained by the classification unit 102d4, which will be described later, and the like) are associated with each other.
  • control unit 102 has an internal memory for storing a control program such as an OS, a program that defines various processing procedures, required data, and the like, and various information processing is performed based on these programs. To execute. As shown in the drawing, the control unit 102 is roughly divided into an acquisition unit 102a, a designation unit 102b, an expression creation unit 102c, an evaluation unit 102d, a result output unit 102e, and a transmission unit 102f.
  • the control unit 102 removes data with missing values, removes data with many outliers, and data with missing values with respect to the index status information transmitted from the database device 400 and the density data transmitted from the client device 200. It also performs data processing such as removal of variables with many.
  • the acquisition unit 102a acquires information (specifically, concentration data, index state information, formula, etc.). For example, the acquisition unit 102a receives information (specifically, concentration data, index state information, formula, etc.) transmitted from the client device 200 or the database device 400 via the network 300 or the like to obtain information. Acquisition may be performed. The acquisition unit 102a may receive data used for evaluation transmitted from a client device 200 different from the client device 200 to which the evaluation result is transmitted. Further, for example, when the evaluation device 100 includes a mechanism (including hardware and software) for reading out the information recorded on the recording medium, the acquisition unit 102a may use the information (specifically, the information) recorded on the recording medium. Specifically, the information may be acquired by reading out the concentration data, the index state information, the formula, etc.) via the mechanism. The designation unit 102b designates the index data and the concentration data to be targeted when creating the formula.
  • the formula creation unit 102c creates a formula based on the index state information acquired by the acquisition unit 102a and the index state information designated by the designation unit 102b.
  • the formula creation unit 102c may create the formula by selecting a desired formula from the storage unit 106. Further, the formula creation unit 102c may create a formula by selecting and downloading a desired formula from another computer device (for example, a database device 400) in which the formula is stored in advance.
  • the evaluation unit 102d is a concentration included in a formula obtained in advance (for example, a formula created by the formula creation unit 102c or a formula acquired by the acquisition unit 102a) and the concentration data of the individual acquired by the acquisition unit 102a. By calculating the value of the formula using the value, the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in the individual is evaluated.
  • the evaluation unit 102d is a concentration value of at least one of the 21 kinds of amino acids and 15 kinds of amino acid-related metabolites, a ratio of concentration values, a difference in concentration values, or a value after conversion thereof (for example,). The concentration deviation value) may be used to evaluate the pharmacological action of the immune checkpoint inhibitor in an individual.
  • FIG. 11 is a block diagram showing the configuration of the evaluation unit 102d, and conceptually shows only the portion of the configuration related to the present invention.
  • the evaluation unit 102d further includes a calculation unit 102d1, a conversion unit 102d2, a generation unit 102d3, and a classification unit 102d4.
  • the calculation unit 102d1 is assigned a concentration value (which may be the above-mentioned ratio or difference value) of at least one of the 21 types of amino acids and the 15 types of amino acid-related metabolites, and a variable to which the concentration value is assigned. Calculate the value of the equation using an equation that includes at least.
  • the evaluation unit 102d may store the value of the formula calculated by the calculation unit 102d1 as an evaluation result in a predetermined storage area of the evaluation result file 106e.
  • the conversion unit 102d2 converts the value of the formula calculated by the calculation unit 102d1 by, for example, the conversion method described above.
  • the evaluation unit 102d may store the value after conversion by the conversion unit 102d2 as an evaluation result in a predetermined storage area of the evaluation result file 106e. Further, the conversion unit 102d2 may convert the concentration value included in the concentration data or the ratio or difference of the concentration value by, for example, the conversion method described above.
  • the generation unit 102d3 uses the value of the formula calculated by the calculation unit 102d1 or the conversion unit 102d2 to obtain position information regarding the position of a predetermined mark on a predetermined object that is visibly displayed on a display device such as a monitor or a physical medium such as paper. It is generated using the value after conversion in (concentration value, ratio of concentration value, difference of concentration value, or these converted values).
  • the evaluation unit 102d may store the position information generated by the generation unit 102d3 as an evaluation result in a predetermined storage area of the evaluation result file 106e.
  • the classification unit 102d4 uses the value of the formula calculated by the calculation unit 102d1 or the value after conversion by the conversion unit 102d2 (the concentration value, the ratio of the concentration values, the difference between the concentration values, or the value after conversion thereof). Individuals are classified into one of a plurality of categories defined with at least the prognosis of treatment with an immune checkpoint inhibitor or the risk of developing side effects due to the treatment.
  • the result output unit 102e outputs the processing results (including the evaluation results obtained by the evaluation unit 102d) of each processing unit of the control unit 102 to the output device 114.
  • the transmission unit 102f transmits the evaluation result to the client device 200 that is the source of the individual density data, and transmits the formula and the evaluation result created by the evaluation device 100 to the database device 400.
  • the transmission unit 102f may transmit the evaluation result to a client device 200 different from the client device 200 that transmits the data used for the evaluation.
  • FIG. 12 is a block diagram showing an example of the configuration of the client device 200 of the present system, and conceptually shows only the portion of the configuration related to the present invention.
  • the client device 200 is composed of a control unit 210, a ROM 220, an HD (Hard Disk) 230, a RAM 240, an input device 250, an output device 260, an input / output IF270, and a communication IF280, and each of these units is via an arbitrary communication path. Is connected so that it can communicate with each other.
  • the client device 200 is an information processing device (for example, a known personal computer, a workstation, a home-use game device, an Internet TV, a PDA) to which peripheral devices such as a printer, a monitor, and an image scanner are connected as needed. It may be based on a terminal, a mobile terminal, a mobile communication terminal, an information processing terminal such as a PDA (Personal Digital Assist), or the like).
  • the input device 250 is a keyboard, mouse, microphone, or the like.
  • the monitor 261 described later also realizes the pointing device function in cooperation with the mouse.
  • the output device 260 is an output means for outputting information received via the communication IF 280, and includes a monitor (including a home television) 261 and a printer 262. In addition, the output device 260 may be provided with a speaker or the like.
  • the input / output IF270 is connected to the input device 250 and the output device 260.
  • the communication IF280 connects the client device 200 and the network 300 (or a communication device such as a router) in a communicable manner.
  • the client device 200 is connected to the network 300 via a communication device such as a modem, a TA (Terminal Adapter), a router, and a telephone line, or via a dedicated line.
  • a communication device such as a modem, a TA (Terminal Adapter), a router, and a telephone line, or via a dedicated line.
  • the client device 200 can access the evaluation device 100 according to a predetermined communication rule.
  • the control unit 210 includes a receiving unit 211 and a transmitting unit 212.
  • the receiving unit 211 receives various information such as the evaluation result transmitted from the evaluation device 100 via the communication IF 280.
  • the transmission unit 212 transmits various information such as individual concentration data to the evaluation device 100 via the communication IF 280.
  • the control unit 210 may be realized by a CPU and a program that interprets and executes all or any part of the processing performed by the control unit by the CPU and the CPU.
  • a computer program for giving instructions to the CPU in cooperation with the OS and performing various processes is recorded in the ROM 220 or HD 230.
  • the computer program is executed by being loaded into the RAM 240, and constitutes the control unit 210 in cooperation with the CPU.
  • the computer program may be recorded in an application program server connected to the client device 200 via an arbitrary network, and the client device 200 may download all or a part thereof as needed. ..
  • all or any part of the processing performed by the control unit 210 may be realized by hardware such as wired logic.
  • control unit 210 includes an evaluation unit 210a (calculation unit 210a1, conversion unit 210a2, generation unit 210a3, and classification unit 210a4) having the same function as that of the evaluation unit 102d provided in the evaluation device 100. ) May be provided.
  • the evaluation unit 210a uses the conversion unit 210a2 to obtain the value of the equation according to the information included in the evaluation result transmitted from the evaluation device 100.
  • the concentration value, the ratio of the concentration values, or the difference between the concentration values may be converted, or the value of the formula or the converted value (concentration value, the ratio of the concentration values or the difference between the concentration values, or after the conversion thereof is performed by the generation unit 210a3).
  • the position information corresponding to (may be the value of) is generated, or the value of the formula or the value after conversion (concentration value, the ratio of the concentration values or the difference between the concentration values, or the value after conversion thereof may be used by the classification unit 210a4). May be used to classify an individual into any one of a plurality of categories.
  • the network 300 has a function of connecting the evaluation device 100, the client device 200, and the database device 400 so as to be able to communicate with each other.
  • the Internet for example, the Internet, an intranet, a LAN (Local Area Network) (including both wired and wireless) and the like.
  • the network 300 includes VAN (Value-Added Network), personal computer communication network, public switched telephone network (including both analog / digital), dedicated line network (including both analog / digital), and CATV ().
  • IMT International Mobile Telecommunication
  • GSM Global System for Mobile Communications
  • PDCill including methods, etc.
  • wireless calling networks local wireless networks such as Bluetooth (registered trademark), PHS networks, satellite communication networks (CS (Communication Satellite), BS (Roadcasting Satellite), or ISDB (Integrated Services Digital Broadcast). ) Etc.) and the like.
  • FIG. 13 is a block diagram showing an example of the configuration of the database device 400 of the present system, and conceptually shows only the portion of the configuration related to the present invention.
  • the database device 400 has a function of storing index state information used when creating an expression in the evaluation device 100 or the database device, an expression created in the evaluation device 100, an evaluation result in the evaluation device 100, and the like.
  • the database device 400 uses a control unit 402 such as a CPU that collectively controls the database device, a communication device such as a router, and a wired or wireless communication circuit such as a dedicated line.
  • a communication interface unit 404 that connects the device to the network 300 so that it can communicate, a storage unit 406 that stores various databases, tables, files (for example, files for Web pages), and an input / output device 412 and an output device 414 that are connected to each other. It is composed of an output interface unit 408, and each of these units is connected so as to be communicable via an arbitrary communication path.
  • the storage unit 406 is a storage means, and for example, a memory device such as a RAM / ROM, a fixed disk device such as a hard disk, a flexible disk, an optical disk, or the like can be used.
  • the storage unit 406 stores various programs and the like used for various processes.
  • the communication interface unit 404 mediates communication between the database device 400 and the network 300 (or a communication device such as a router). That is, the communication interface unit 404 has a function of communicating data with another terminal via a communication line.
  • the input / output interface unit 408 is connected to the input device 412 and the output device 414.
  • the output device 414 a speaker or a printer can be used in addition to a monitor (including a home television).
  • the input device 412 in addition to a keyboard, a mouse, and a microphone, a monitor that realizes a pointing device function in cooperation with the mouse can be used.
  • the control unit 402 has an internal memory for storing a control program such as an OS, a program that defines various processing procedures, and required data, and executes various information processing based on these programs. As shown in the drawing, the control unit 402 is roughly classified into a transmission unit 402a and a reception unit 402b.
  • the transmission unit 402a transmits various information such as index state information and formulas to the evaluation device 100.
  • the receiving unit 402b receives various information such as an expression and an evaluation result transmitted from the evaluation device 100.
  • the evaluation device 100 executes from the reception of the concentration data to the calculation of the value of the formula, the classification into the individual categories, and the transmission of the evaluation result, and the client device 200 receives the evaluation result.
  • the client device 200 is provided with the evaluation unit 210a, it is sufficient for the evaluation device 100 to calculate the value of the expression.
  • the conversion of the value of the expression and the position information The evaluation device 100 and the client device 200 may appropriately share and execute the generation of the data and the classification of the individual into categories.
  • the evaluation unit 210a converts the value of the expression by the conversion unit 210a2, or the value of the expression or the value after conversion by the generation unit 210a3.
  • the position information corresponding to the above may be generated, or the individual may be classified into any one of a plurality of categories by using the value of the formula or the value after conversion in the classification unit 210a4.
  • the evaluation unit 210a When the client device 200 receives the converted value from the evaluation device 100, the evaluation unit 210a generates position information corresponding to the converted value by the generation unit 210a3, or the classification unit 210a4 converts the value.
  • the later values may be used to classify the individual into any one of a plurality of categories.
  • the evaluation unit 210a uses the value of the formula or the converted value in the classification unit 210a4. Individuals may be classified into any one of a plurality of categories.
  • all or a part of the processes described as being automatically performed can be manually performed, or the processes described as being manually performed. It is also possible to automatically perform all or part of the above by a known method.
  • processing procedure, control procedure, specific name, information including parameters such as registration data and search conditions of each processing, screen examples, and database configuration shown in the above documents and drawings are not specified unless otherwise specified. Can be changed arbitrarily.
  • each component shown in the figure is a functional concept and does not necessarily have to be physically configured as shown in the figure.
  • each processing function performed by the control unit 102 even if all or any part thereof is realized by the CPU and a program interpreted and executed by the CPU. It may be realized as hardware by wired logic.
  • the program is recorded on a non-temporary computer-readable recording medium including a programmed instruction for causing the information processing apparatus to execute the evaluation method or calculation method according to the present invention, and is evaluated as necessary. It is read mechanically by the device 100. That is, a computer program for giving instructions to the CPU in cooperation with the OS and performing various processes is recorded in a storage unit 106 or the like such as a ROM or an HDD (Hard Disk Drive). This computer program is executed by being loaded into RAM, and cooperates with a CPU to form a control unit.
  • this computer program may be stored in the application program server connected to the evaluation device 100 via an arbitrary network, and all or a part thereof can be downloaded as needed.
  • the evaluation program or calculation program according to the present invention may be stored in a non-temporary computer-readable recording medium, or may be configured as a program product.
  • the "recording medium” includes a memory card, a USB (Universal Serial Bus) memory, an SD (Secure Digital) card, a flexible disk, a magneto-optical disk, a ROM, an EPROM (Erasable Programmable Read Only Memory), and an EPROM (Epil).
  • a “program” is a data processing method described in any language or description method, regardless of the format such as source code or binary code.
  • the "program” is not necessarily limited to a single program, but is distributed as a plurality of modules or libraries, or cooperates with a separate program represented by the OS to achieve its function. Including things. It should be noted that well-known configurations and procedures can be used for the specific configuration and reading procedure for reading the recording medium in each device shown in the embodiment, the installation procedure after reading, and the like.
  • Various databases and the like stored in the storage unit 106 are memory devices such as RAM and ROM, fixed disk devices such as hard disks, flexible disks, and storage means such as optical disks, and are used for various processes and website provision. Stores programs, tables, databases, files for web pages, etc.
  • the evaluation device 100 may be configured as an information processing device such as a known personal computer or workstation, or may be configured as the information processing device to which an arbitrary peripheral device is connected. Further, the evaluation device 100 may be realized by mounting software (including a program or data) that realizes the evaluation method or calculation method of the present invention on the information processing device.
  • the specific form of the distribution / integration of the device is not limited to the one shown in the drawing, and all or a part thereof may be functionally or physically in an arbitrary unit according to various additions or functional loads. It can be distributed and integrated. That is, the above-described embodiments may be arbitrarily combined and implemented, or the embodiments may be selectively implemented.
  • Blood was collected from the peripheral vein before the start of treatment and 6 weeks after the start of treatment, the blood sample was cooled immediately after blood collection, and plasma was separated from the blood sample.
  • concentration values of free amino acids and amino acid-related metabolites in plasma were measured using an LC-MS analyzer or an LC-MS / MS analyzer according to the measurement method (A) described in the above-described embodiment.
  • the degree of cancer progression, histological type, clinical laboratory test values, etc. were collected from the patients.
  • the treatment prognosis (overall survival) for each patient was followed for up to 2 years (mean follow-up 272 days) from the start of treatment.
  • FIG. 14 shows changes in blood concentrations of the 21 types of amino acids and the 15 types of amino acid-related metabolites before and after the start of treatment.
  • FIG. 14 shows the average value (pre) of the concentration value of each amino acid and each amino acid-related metabolite before the start of treatment and the average value (post) of the concentration value 6 weeks after the start of treatment.
  • hKyn, Kyn and QA were significantly increased 6 weeks after the start of treatment as compared with before the start of treatment (p ⁇ 0.05).
  • FIG. 15 shows hazard ratios, P-values and C-Index in univariate COX hazard analysis of each amino acid and each amino acid-related metabolite and overall survival.
  • FIG. 16 shows hazard ratios, P-values and C-indexes in univariate COX hazard analysis of each amino acid and each amino acid-related metabolite and treatment prognosis (overall survival).
  • the blood concentration of the 10 amino acids and the 5 amino acid-related metabolites that had a significant correlation with the treatment prognosis 6 weeks after the start of treatment can be an index for predicting the treatment prognosis of the immune checkpoint inhibitor. It has been found.
  • Multivariate analysis of the effects of amino acid and amino acid-related metabolite concentration values in plasma on overall survival using a Cox proportional hazard model was performed, and a discriminant was created to predict the treatment prognosis of immune checkpoint inhibitors.
  • variable selection in multivariate analysis using the Cox proportional hazard model when only amino acids are used as explanatory variables, the above 21 types of amino acids are targeted regardless of the presence or absence of significant differences, and combinations of amino acids and amino acid-related metabolites are used.
  • the explanatory variable When used as an explanatory variable, the explanatory variable was selected based on P ⁇ 0.15 in the univariate analysis.
  • a two-variable discriminant, a three-variable discriminant, a four-variable discriminant, a five-variable discriminant, and a six-variable discriminant were created.
  • a discriminant of two variables up to the top 100 discriminants a discriminant of three variables up to the top 100 discriminants, a discriminant of four variables up to the top 100 discriminants, and the top 100 discriminants of discrimination performance.
  • the combinations of variables are shown for the discriminants of the five variables up to and the discriminants of the six variables up to the top 100 in the discrimination performance.
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the discriminant performance obtained from the amino acids before the start of treatment is described in the following [101. Formula of two variables obtained from amino acids before the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the discriminant performance obtained from the amino acids before the start of treatment is described in the following [102. Formula of three variables obtained from amino acids before the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the four variables up to the top 100 in the discrimination performance obtained from the amino acids before the start of treatment is described in the following [103. Formula of 4 variables obtained from amino acids before the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment is described in the following [106. Formula of two variables obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment is described in the following [107.
  • Formula of three variables obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment is described in the following [108.
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment is described in the following [109.
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment is described in the following [110.
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the discriminant performance obtained from the amino acids 6 weeks after the start of treatment is described in the following [111. Formula of two variables obtained from amino acids after the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the three variables up to the top 100 in the discrimination performance obtained from the amino acids 6 weeks after the start of treatment is described in the following [112. Formula of three variables obtained from amino acids after the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the four variables up to the top 100 in the discrimination performance obtained from the amino acids 6 weeks after the start of treatment is described in the following [113. Formula of 4 variables obtained from amino acids after the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites 6 weeks after the start of treatment is described in the following [116. Formula of two variables obtained from amino acids and amino acid-related metabolites after the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites 6 weeks after the start of treatment is described in the following [117. Formula of three variables obtained from amino acids and amino acid-related metabolites after the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the four variables up to the top 100 in discrimination performance obtained from amino acids and amino acid-related metabolites 6 weeks after the start of treatment is described in the following [118.
  • Formula of four variables obtained from amino acids and amino acid-related metabolites after the start of treatment The combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites 6 weeks after the start of treatment is described in the following [119. Formula of 5 variables obtained from amino acids and amino acid-related metabolites after the start of treatment]. The combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites 6 weeks after the start of treatment is described in the following [120. Formula of 5 variables obtained from amino acids and amino acid-related metabolites after the start of treatment].
  • FIG. 17 shows the distribution of C-index representing the performance of the discriminant shown in [6 variable formulas obtained from amino acids and amino acid-related metabolites after the start of treatment].
  • the horizontal axis is the number of variables to be combined, and the vertical axis is C-index.
  • each distribution shown in (A) is a distribution of C-index corresponding to each discriminant obtained from the concentration value of amino acid
  • each distribution shown in (B) is an amino acid and an amino acid-related metabolite. It is a distribution of C-index corresponding to each discriminant obtained from the concentration value.
  • the distribution corresponding to the symbols A11, A21, A31, A41, A51, B11, B21, B31, B41, B51 is the distribution of C-index corresponding to the discriminant obtained from the concentration value before the start of treatment.
  • the distribution corresponding to A12, A22, A32, A42, A52, B12, B22, B32, B42, B52 is the distribution of C-index corresponding to the discriminant obtained from the concentration value 6 weeks after the start of treatment.
  • FIG. 18 shows [101. Formula of two variables obtained from amino acids before the start of treatment] to [105. The frequency of occurrence of variables in the discriminant shown in [6 variable formulas obtained from amino acids before the start of treatment] is shown.
  • FIG. 19 shows [106. From [Two-variable equations obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment] to [110. The frequency of occurrence of variables in the discriminant shown in [6 variable formulas obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment] is shown.
  • FIG. 20 shows [111. Formula of two variables obtained from amino acids after the start of treatment] to [115. The frequency of occurrence of variables in the discriminant shown in [6 variable formulas obtained from amino acids after the start of treatment] is shown.
  • FIG. 21 shows [116. Two-variable equations obtained from amino acids and amino acid-related metabolites after the start of treatment] to [120. The frequency of occurrence of variables in the discriminant shown in [6 variable formulas obtained from amino acids and amino acid-related metabolites after the start of treatment] is shown.
  • FIG. 22 is a diagram illustrating the discriminant performance of the discriminant created with the goal of minimizing the AIC (Akaike's Information Criterion) by the stepwise method among the above discriminants.
  • a discriminant was created with four parameters consisting of Ser, Gly, Arg and QA.
  • the C-index representing the performance of the created discriminant is 0.775, and when the upper quartile is the cutoff value, the P value of the log rank test is 3.97 ⁇ 10-13.
  • the risk ratio was 15.79.
  • the created discriminant was able to predict the prognosis of immune checkpoint inhibitor treatment with high accuracy.
  • side effects related to treatment with immune checkpoint inhibitors were investigated for the lung cancer patients described in Example 1.
  • Side effects related to treatment with immune checkpoint inhibitors include interstitial pneumonia (7 cases), pneumonia (10 cases), rash / pruritus (10 cases), enteritis / diarrhea (6 cases), fever (3 cases), Hyperthyroidism (2 cases), fatigue (2 cases), joint pain (1 case), taste disorder (1 case), AST and ALT abnormalities (1 case) were observed in a total of 22 cases, for a total of 43 cases.
  • 5 cases of interstitial pneumonia (2 cases), pneumonia (2 cases), and enteritis (1 case) were observed as side effects of Grade 3 or higher due to CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
  • FIG. 23 shows the ROC_AUC and P values in the univariate correlation analysis between each amino acid and the risk of side effects. Seven types of significantly changing amino acids, His, Ala, Arg, Pro, Tyr, Lys and Trp, were confirmed, and one type of hKyn was confirmed as a significantly changing amino acid-related metabolite. It was found that the seven types of amino acids and the one type of amino acid-related metabolites, which had a significant correlation with the risk of side effects, can be indicators for predicting the risk of side effects caused by immune checkpoint inhibitors.
  • variable selection in multivariate analysis by logistic regression model when only amino acids are used as explanatory variables, the above 21 types are targeted regardless of the presence or absence of significant differences, and the combination of amino acids and amino acid-related metabolites is used as the explanatory variable.
  • the explanatory variables were selected based on P ⁇ 0.20 in the univariate analysis.
  • a two-variable discriminant, a three-variable discriminant, a four-variable discriminant, a five-variable discriminant, and a six-variable discriminant were created.
  • a discriminant of two variables up to the top 100 discriminants a discriminant of three variables up to the top 100 discriminants, a discriminant of four variables up to the top 100 discriminants, and the top 100 discriminants of discrimination performance.
  • the combinations of variables are shown for the discriminants of the five variables up to and the discriminants of the six variables up to the top 100 in the discrimination performance.
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the discriminant performance obtained from the amino acids before the start of treatment is described in the following [201. Formula of two variables obtained from amino acids before the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the discriminant performance obtained from the amino acids before the start of treatment is described in the following [202. Formula of three variables obtained from amino acids before the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the four variables up to the top 100 in the discrimination performance obtained from the amino acids before the start of treatment is described in the following [203. Formula of 4 variables obtained from amino acids before the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment is described in the following [206. Formula of two variables obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment is described in the following [207. Formula of three variables obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment].
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment is described in the following [208.
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment is described in the following [209.
  • the combination of variables in the discriminant of the top 100 discriminants of the top 100 discriminants obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment is described in the following [210.
  • FIG. 24 shows the distribution of ROC_AUC representing the performance of the discriminant shown in [6 variable equations obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment].
  • the horizontal axis is the number of variables to be combined, and the vertical axis is ROC_AUC.
  • the distributions corresponding to the symbols C11, C21, C31, C41, and C51 are the distributions of ROC_AUC corresponding to the discriminants obtained from the amino acid concentration values, and correspond to the symbols C12, C22, C32, C42, and C52.
  • the distribution is the distribution of ROC_AUC corresponding to the discriminant obtained from the concentration values of amino acids and amino acid-related metabolites. It was shown that the discriminant created in this example can create a highly accurate discriminant for predicting side effects that occur after the start of treatment.
  • FIG. 25 shows [201. Formula of two variables obtained from amino acids before the start of treatment] to [205. The frequency of occurrence of variables in the discriminant shown in [6 variable formulas obtained from amino acids before the start of treatment] is shown.
  • FIG. 26 shows [206. From [Two-variable equations obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment] to [210. The frequency of occurrence of variables in the discriminant shown in [6 variable formulas obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment] is shown.
  • the progression-free survival (PFS) and response rate which are indicators of the prognosis of treatment with immune checkpoint inhibitors, were also analyzed.
  • Blood samples were obtained from patients with advanced / recurrent lung cancer scheduled to be treated with an immune checkpoint inhibitor, and 19 types of amino acids (Arg, Orn, Cit, His, Val, Ph, Tyr, Met, Pro, Trp, Asn, Analysis of Leu, Lys, Thr, Ile, Gln, Ala, Ser, and Gly) and eight amino acid-related metabolites (AnthA, hKyn, hTrp, Kyn, KynA, NP, QA, and XA) were performed.
  • the anti-PD-1 antibody nivolumab or pembrolizumab was used as the antibody therapeutic agent.
  • Blood was collected from the peripheral vein before the start of treatment, the blood sample was cooled immediately after blood collection, and plasma was separated from the blood sample.
  • concentration values of free amino acids and amino acid-related metabolites in plasma were measured using an LC-MS analyzer or an LC-MS / MS analyzer according to the measurement method (A) described in the above-described embodiment.
  • the degree of cancer progression, histological type, clinical laboratory test values, etc. were collected from the patients.
  • treatment response rate and treatment prognosis for each patient were followed for up to 2 years (mean follow-up period 272 days) from the start of treatment.
  • FIG. 27 shows hazard ratios, P-values and C-Index in univariate COX hazard analysis of each amino acid and each amino acid-related metabolite with PFS.
  • Three types of amino acids that are significantly changed are Ala, Arg, and Lys, and four types of amino acid-related metabolites that are significantly (P ⁇ 0.05) changed are hKyn, AnthA, QA, and NP.
  • Multivariate analysis of the effects of amino acid and amino acid-related metabolite concentration values in plasma on PFS was performed using a Cox proportional hazard model, and a linear discriminant was created to predict the therapeutic prognosis of immune checkpoint inhibitors. Deaths during the follow-up period were treated as events, and patients who could not be followed due to side effects such as treatment interruption or transfer were treated as censored.
  • variable selection in multivariate analysis using the Cox proportional hazard model when only amino acids are used as explanatory variables, the 19 types of amino acids are targeted regardless of whether there is a significant difference, and the combination of amino acids and amino acid-related metabolites is used as the explanatory variable.
  • the explanatory variables were selected based on P ⁇ 0.20 in the univariate analysis.
  • a two-variable discriminant, a three-variable discriminant, a four-variable discriminant, a five-variable discriminant, and a six-variable discriminant were created.
  • the combination of variables in the discriminant of the two variables up to the top 99 in the discrimination performance and the C-index value are described in the following [301.
  • the combination of variables in the discriminant of the three variables up to the top 100 in the discriminant performance and the C-index value in the [2-variable formula obtained from amino acids before the start of treatment] using PFS as an evaluation index are shown in the following [302.
  • the combination of variables in the discriminant of the four variables up to the top 100 in the discriminant performance and the C-index value are added to the [three-variable formula obtained from amino acids before the start of treatment using PFS as an evaluation index] in the following [303.
  • the four-variable formula obtained from amino acids before the start of treatment using PFS as an evaluation index] the combination of variables in the discriminant of the five variables up to the top 100 in the discrimination performance, and the C-index value are described in the following [304.
  • the 5-variable formula obtained from amino acids before the start of treatment using PFS as an evaluation index] the combination of variables in the discriminant of the 6 variables up to the top 100 discriminants, and the C-index value are described in the following [305.
  • PFS is used as an evaluation index and is shown in the 6-variable formula obtained from amino acids before the start of treatment].
  • these combinations were obtained from amino acids before the start of treatment using PFS as an evaluation index.
  • PFS Using PFS as an evaluation index, the four-variable formula obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment], the combination of variables in the five-variable discriminant of the top 100 discriminants, and the C-index value.
  • PFS is used as an evaluation index and is shown in the formula of 6 variables obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment]. These combinations were obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment using PFS as an evaluation index.
  • the treatment response rate with immune checkpoint inhibitors was analyzed.
  • the best effect was determined according to the RECIST guideline Version 1.1 (EUROPEAN JOURNAL OF CANCER 45 (2009) 228-247), but there was no complete response case (CR).
  • CR complete response case
  • PR partial response
  • SD stable
  • PD progression
  • the response rate was 30.2% when the PR judgment was successful.
  • FIG. 28 shows odds ratios, P-values and ROC_AUC in univariate correlation analysis of each amino acid and each amino acid-related metabolite with therapeutic response rate. No variables showing a significant difference were found, but two types of amino acids, Ala and Arg, were confirmed as amino acids showing a significant tendency (P ⁇ 0.1), and AnthA and NP were confirmed as amino acid-related metabolites showing a significant tendency. Two types were confirmed (see the P-value shown in bold in FIG. 28).
  • Multivariate analysis of the effects of concentration values of amino acids and amino acid-related metabolites in plasma on treatment response rate was performed using a logistic regression model, and a discriminant was created to predict the treatment response rate of immune checkpoint inhibitors.
  • variable selection in multivariate analysis by logistic regression model when only amino acids are used as explanatory variables, the 19 types of amino acids are targeted regardless of the presence or absence of significant differences, and the combination of amino acids and amino acid-related metabolites is used as the explanatory variable.
  • the explanatory variables were selected based on P ⁇ 0.30 in the univariate analysis.
  • a two-variable discriminant, a three-variable discriminant, a four-variable discriminant, a five-variable discriminant, and a six-variable discriminant were created.
  • the combination of variables in the discriminant of the two variables up to the top 87 in discrimination performance and the ROC_AUC value are described in the following [311.
  • the combination of variables in the discriminant of the top 98 discriminants and the ROC_AUC value in the [2-variable formula obtained from amino acids before the start of treatment] with the response rate as an evaluation index are shown in the following [312.
  • the combination of variables in the discriminant of the four variables up to the top 100 in the discriminant performance and the ROC_AUC value are added to the [3 variable formula obtained from amino acids before the start of treatment using the response rate as an evaluation index] in the following [313.
  • the four-variable formula obtained from amino acids before the start of treatment using the response rate as an evaluation index] the combination of variables in the five-variable discriminant formula up to the top 100 discriminants, and the ROC_AUC value are shown in the following [314.
  • the 5-variable formula obtained from amino acids before the start of treatment using the response rate as an evaluation index] the combination of variables in the 6-variable discriminant formula up to the top 100 discriminants, and the ROC_AUC value are shown in the following [315.
  • the 6-variable formula obtained from amino acids before the start of treatment using the response rate as an evaluation index] is shown. These combinations were obtained from amino acids before the start of treatment using the response rate as an evaluation index.
  • the combination of variables in the discriminant of the two variables up to the top 99 in the discrimination performance and the ROC_AUC value are described in the following [316.
  • the two-variable formula obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment using the response rate as an evaluation index] the combination of variables in the three-variable discriminant of the top 100 discriminants, and the ROC_AUC value are as follows.
  • the combination of variables in the discriminant of the four variables up to the top 100 discriminants, and the ROC_AUC value are as follows. [318.
  • the four-variable formula obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment using the response rate as an evaluation index] are as follows. [319.
  • the 5-variable formula obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment using the response rate as an evaluation index] the combination of variables in the 6-variable discriminant of the top 100 discriminants, and the ROC_AUC value are as follows. [320.
  • the 6-variable formula obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment using the response rate as an evaluation index] is shown. These combinations were obtained from amino acids and amino acid-related metabolites before the start of treatment using the response rate as an evaluation index.
  • the present invention can be widely implemented in many industrial fields, particularly in fields such as pharmaceuticals, foods, and medical treatments, and in particular, predicts the therapeutic prognosis of immune checkpoint inhibitors and causes side effects. It is extremely useful in the field of bioinformatics to discriminate.
  • Evaluation device 100 Evaluation device 102 Control unit 102a Reception unit 102b Designation unit 102c Expression creation unit 102d Evaluation unit 102d1 Calculation unit 102d2 Conversion unit 102d3 Generation unit 102d4 Classification unit 102e Result output unit 102f Transmission unit 104 Communication interface unit 106 Storage unit 106a Concentration data file 106b Index status information file 106c Designated index status information file 106d Expression related information database 106d1 Expression file 106e Evaluation result file 108 Input / output interface unit 112 Input device 114 Output device 200 Client device (terminal device (information communication terminal device)) 300 network 400 database device
  • Trp Kyn, 0.8; Val, Kyn, 0.788; Leu, hKyn, 0.788; Leu, NP, 0.788; AnthA, NP, 0.786; Val, NP, 0.786; Cit, NP, 0.784; Leu, Kyn, 0.784; Leu, AnthA, 0.784; Orn, Trp, 0.783; Orn, NP, 0.781; Val, hKyn, 0.781; Ile, Kyn, 0.781; Cit, QA, 0.779; AnthA, QA, 0.777; Leu, QA, 0.777; Thr, Kyn, 0.777; ABA, QA, 0.777; hKyn, XA, 0.777; Met, Kyn, 0.773; Arg, NP, 0.773; Thr, NP, 0.773; Val, QA, 0.771

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Abstract

免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の発現の個体差を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる評価方法などを提供することを課題とする。本実施形態では、評価対象の血液中のＧｌｕ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、ＡｎｔｈＡ、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡのうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値を用いて、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する。

Description

免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システムおよび端末装置
　本発明は、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システムおよび端末装置に関するものである。
　免疫チェックポイント阻害剤治療法は、癌による免疫抑制状態を解除して生体の免疫機能を正常化することにより癌を治療する方法であり、悪性黒色腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性胸膜中脾腫、腎細胞癌、ホジキンリンパ腫、メルケル細胞癌、尿路上皮癌、頭頚部癌、食道癌、胃癌、肝細胞癌、乳癌および膀胱癌など様々な癌種での有効性が示されている。免疫チェックポイント阻害剤治療法については、従来の治療法では治癒が困難な進行・再発の癌でも治癒例が報告されるなど治療実績が蓄積されてきており、従来の治療法である外科療法、放射線療法および化学療法に加わる第４の治療法として普及が進んでいる。
　しかし、免疫チェックポイント阻害剤治療法には、いくつかの課題が明らかとなっている。具体的には、治療が著効する患者が存在する一方で、長期効果を示す患者は患者全体の２～３割程度しかいないこと、また免疫関連副作用（ｉｒＡＥ（immune-related　adverse　event））も出現すること、さらに従来の治療法に比して高額な医療費がかかることから、免疫チェックポイント阻害剤治療法で治療すべき患者を選別するための診断技術が求められている。
　免疫チェックポイント阻害剤治療法の選択に用いる従来のコンパニオン診断では、主に、腫瘍組織から得られる指標（例えば、ＰＤ－Ｌ１分子等の免疫抑制分子もしくは癌遺伝子変異の有無またはマイクロサテライト不安定性など）を用いて、患者治療選択の材料としている。しかし、癌免疫応答が抑制されるメカニズムについては、様々な免疫抑制分子および免疫抑制性細胞機能との相互作用が関与することが報告されている。そのため、精度の高い治療効果予測のために、新たなバイオマーカーの開発が求められている。
　ところで、アミノ酸は、タンパク質および核酸などの生体成分の基質およびエネルギー源として利用される普遍的な栄養素であり、癌細胞増殖および免疫細胞機能の制御に必須である。癌細胞増殖によるエネルギー代謝でのアミノ酸利用亢進、全身臓器に生じる蛋白異化状態および様々な免疫調節細胞を介したアミノ酸代謝異常により、システイン、グルタミン、フェニルアラニン、トリプトファンおよびアルギニンなどの癌に対する免疫応答に必要なアミノ酸の競合状態がもたらされ、その結果、癌の免疫回避につながると考えられている（非特許文献１）。また、癌と免疫の相互作用メカニズムについて、骨髄由来免疫抑制細胞（ＭＤＳＣ）、腫瘍浸潤マクロファージに発現するアルギニン分解酵素（アルギナーゼ）、およびトリプトファン代謝酵素（ＩＤＯ）などがアミノ酸を枯渇させ、その結果、免疫細胞機能が抑制されること、ならびに、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能調節にＩＤＯおよびヒスチジン脱炭酸酵素（ＨＤＣ）等のアミノ酸代謝酵素が関与すること、などが報告されている。（非特許文献１－４）。また、重症患者の生命予後に関わるＭＤＳＣの機能を、血液中のアルギニンを分析することにより評価する方法が提示されている（非特許文献５）。さらに最近では、免疫チェックポイント阻害剤治療の予後を予測する指標として、ＩＤＯを介したトリプトファン代謝物であるキノリン酸、およびトリプトファンとキヌレニンの組み合わせが報告されている（非特許文献６）。このようなトリプトファン代謝経路の活性化が免疫チェックポイント阻害剤治療の予後指標なり得ることは悪性黒色腫や腎細胞癌でも報告があり、様々な癌種で共通の免疫抑制メカニズムが働いている可能性が示唆される（非特許文献７）。
　また、アミノ酸濃度を用いて癌免疫療法の治療効果を評価する方法に関する特許文献１が公開されている。
国際公開第２０１３／１６８５５０号
Sikalidis　AK.,　Amino　Acids　and　Immune　Response:　A　Role　for　Cysteine,　Glutamine,　Phenylalanine,　Tryptophan　and　Arginine　in　T-cell　Function　and　Cancer?,　Pathol　Oncol　Res.,　2015:　21:　9 Raber　P,　Ochoa　AC,　Rodriguez　PC.,　Metabolism　of　L-arginine　by　myeloid-derived　suppressor　cells　in　cancer:　mechanisms　of　T　cell　suppression　and　therapeutic　perspectives.,　Immunol　Invest.,　2012;　41(6-7):　614 Sharma　MD,　Baban　B,　Chandler　P　et　al.,　Plasmacytoid　dendritic　cells　from　mouse　tumor-draining　lymph　nodes　directly　activate　mature　Tregs　via　indoleamine　2,3-dioxygenase.,　J　Clin　Invest.,　2007;　117(9):　2570 Tamaka　K,　Seike　M,　Hagiwara　T　et　al.,　Histamine　suppresses　regulatory　T　cells　mediated　by　TGF-β　in　murine　chronic　allergic　contact　dermatitis.,　Exp　Dermatol.,　2015;　24(4):　280 Gey　A,　Tadie　JM,　Caumont-Prim　A　et　al.,　Granulocytic　myeloid-derived　suppressor　cells　inversely　correlate　with　plasma　arginine　and　overall　survival　in　critically　ill　patients.,　Clinical　and　Experimental　Immunology,　2014;　180:　280-288 Botticelli　A,　Cerbelli　B,　Lionetto　L　et　al.,　Can　IDO　activity　predict　primary　resistance　to　anti-PD-1　treatment　in　NSCLC?,　J　Transl　Med.,　2018;　16(1):　219 Li　H,　Bullock　K,　Gurjao　C　et　al.,　Metabolomic　adaptations　and　correlates　of　survival　to　immune　checkpoint　blockade.,　Nat　Commun.,　2019;　10(1):　4346
　ここで、免疫チェックポイント阻害剤治療の開始前または開始後早期に、治療予後および副作用の発生リスクを高い精度で判別または予測することができれば、個々の患者に適した治療法をより正確に選択でき、延いては、免疫チェックポイント阻害剤治療の成績向上につながる。また、免疫チェックポイント阻害剤治療が無効と予測された患者にとっては、無駄な治療費および副作用を回避できるというメリットだけでなく、早期に別の治療を選択できる機会が得られるというメリットもある。個別化医療の推進は医療経済性の改善にも大いに役立つことが期待される。
　しかし、非特許文献１－４は、免疫細胞機能の局所の変化を、血液中の代謝物を用いて評価しうる可能性については、論じていない。また、非特許文献５は、癌による局所免疫応答の評価に関するものではない。また、非特許文献６では、十分な判別精度が得られていない。また、特許文献１は、免疫チェックポイント阻害剤治療の予後予測が可能であることを示していない。
　つまり、免疫チェックポイント阻害剤の治療予後または副作用の発生リスクを高い精度で判別または予測する、血液中のアミノ酸またはアミノ酸関連代謝物を用いたバイオマーカーの開発には至っていない。
　本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の個体差を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システムおよび端末装置を提供することを目的とする。
　上述した課題を解決し、目的を達成するために、本発明にかかる評価方法は、評価対象の血液中の２１種類のアミノ酸(Glu、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡ、ＴｒｐおよびＧｌｙ）および１５種類のアミノ酸関連代謝物(AnthA、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡ）のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値、または、前記濃度値が代入される変数を含む式および前記濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価ステップを含むこと、を特徴とする。
　ここで、本明細書において、免疫チェックポイント阻害剤には、ＰＤ－１阻害剤（ニボルマブまたはペムブロリズマブなど）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（アテゾリズマブまたはデュバルマブなど）およびＣＴＬＡ－４阻害剤（イピリムマブなど）などが含まれる。また、本明細書において、薬理作用には、薬効薬理作用（主作用）および一般薬理作用（副作用）が含まれる。
　また、本明細書では各種アミノ酸および各種アミノ酸関連代謝物を主に略称で表記するが、それらの正式名称は以下の通りである。
（略称)(正式名称）
Ａｌａ　　　　　Ａｌａｎｉｎｅ
ＡｎｔｈＡ　　　Ａｎｔｈｒａｎｉｃ　Ａｃｉｄ
Ａｒｇ　　　　　Ａｒｇｉｎｉｎｅ
Ａｓｎ　　　　　Ａｓｐａｒａｇｉｎｅ
ＡＢＡ　　　　　α－Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ　ａｃｉｄ
Ｃｉｔ　　　　　Ｃｉｔｒｕｌｌｉｎｅ
Ｇｌｎ　　　　　Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ
Ｇｌｕ　　　　　Ｇｌｕｔａｍｉｃ　ａｃｉｄ
Ｇｌｙ　　　　　Ｇｌｙｃｉｎｅ
ｈＡｎｔｈＡ　　３－Ｈｙｄｒｏｘｙ　Ａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃ　Ａｃｉｄ
ｈＩＡＡ　　　　５－Ｈｙｄｒｏｘｙ　Ｉｎｄｏｌ　３－Ａｃｅｔｉｃ　Ａｃｉｄ
Ｈｉｓ　　　　　Ｈｉｓｔｉｄｉｎｅ
ｈＫｙｎ　　　　ｈｙｄｒｏｘｙ　Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ
ｈＴｒｐ　　　　５－ｈｙｄｒｏｘｙ　Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ
ＩＡＡ　　　　　Ｉｎｄｏｌ　３－Ａｃｅｔｉｃ　Ａｃｉｄ
ＩＬＡ　　　　　Ｉｎｄｏｌ　３－Ｌａｃｔｉｃ　Ａｃｉｄ
Ｉｌｅ　　　　　Ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ
Ｋｙｎ　　　　　Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ
ＫｙｎＡ　　　　Ｋｙｎｕｒｅｎｉｃ　Ａｃｉｄ
Ｌｅｕ　　　　　Ｌｅｕｃｉｎｅ
Ｌｙｓ　　　　　Ｌｙｓｉｎｅ
Ｍｅｔ　　　　　Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ
ＮＦＫｙｎ　　　Ｎ－Ｆｏｒｍｙｌ　Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ
ＮＰ　　　　　　Ｎｅｏｐｔｅｒｉｎ
Ｏｒｎ　　　　　Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ
ＰＡ　　　　　　Ｐｉｃｏｌｉｎｉｃ　Ａｃｉｄ
Ｐｈｅ　　　　　Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ
Ｐｒｏ　　　　　Ｐｒｏｌｉｎｅ
ＱＡ　　　　　　Ｑｕｉｎｏｌｉｎｉｃ　Ａｃｉｄ
Ｓｅｒ　　　　　Ｓｅｒｉｎｅ
Ｓｅｒｏｔ　　　Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｅ
Ｔｈｒ　　　　　Ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ
Ｔｒｐ　　　　　Ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ
Ｔｙｒ　　　　　Ｔｙｒｏｓｉｎｅ
Ｖａｌ　　　　　Ｖａｌｉｎｅ
ＸＡ　　　　　　Ｘａｎｔｈｕｒｅｎｉｃ　Ａｃｉｄ
　また、本発明にかかる評価方法は、前記評価方法において、前記血液は、前記評価対象から、前記免疫チェックポイント阻害剤による治療が開始される前または開始された後に採取されたものであり、前記評価ステップは、前記評価対象における前記治療の効果を評価するものであること、を特徴とする。
　ここで、本明細書では、「治療が開始される前」を「治療前」または「治療開始前」と記し、「治療が開始された後」を「治療開始後」と記す場合がある。また、本明細書において、「治療開始前」には、例えば、一定期間に亘る広義の治療における初回の狭義の治療が行われる前、などが含まれる。また、本明細書において、「治療開始後」には、例えば、一定期間に亘る広義の治療における初回の狭義の治療が行われた後で且つ最終回の狭義の治療が行われる前（例えば、一般的に言われる「治療中」など）、または、一定期間に亘る広義の治療における最終回の狭義の治療が行われた後（例えば、一般的に言われる「治療後」など）、などが含まれる。
　また、本発明にかかる評価方法は、前記評価方法において、前記血液は、前記評価対象から、前記免疫チェックポイント阻害剤による治療が開始される前に採取されたものであり、前記評価ステップは、前記評価対象における前記治療による副作用の発生リスクを評価するものであること、を特徴とする。
　また、本発明にかかる評価方法は、前記評価方法において、前記評価ステップは、制御部を備えた情報処理装置の前記制御部において実行されること、を特徴とする。
　また、本発明にかかる算出方法は、評価対象の血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値ならびに前記濃度値が代入される変数を含む免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出ステップを含むこと、を特徴とする。
　また、本発明にかかる算出方法は、前記算出方法において、前記血液は、前記評価対象から、前記免疫チェックポイント阻害剤による治療が開始される前または開始された後に採取されたものであり、前記式は、前記治療の効果を評価するためのものであること、を特徴とする。
　また、本発明にかかる算出方法は、前記算出方法において、前記血液は、前記評価対象から、前記免疫チェックポイント阻害剤による治療が開始される前に採取されたものであり、前記式は、前記治療による副作用の発生リスクを評価するためのものであること、を特徴とする。
　また、本発明にかかる算出方法は、前記算出方法において、前記算出ステップは、制御部を備えた情報処理装置の前記制御部において実行されること、を特徴とする。
　また、本発明にかかる評価装置は、制御部を備える評価装置であって、前記制御部は、評価対象の血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値、または、前記濃度値が代入される変数を含む式および前記濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価手段を備えること、を特徴とする。
　また、本発明にかかる評価装置は、前記評価装置において、前記濃度値に関する濃度データまたは前記式の前記値を提供する端末装置とネットワークを介して通信可能に接続され、前記制御部は、前記端末装置から送信された前記濃度データまたは前記式の前記値を受信するデータ受信手段と、前記評価手段で得られた評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、をさらに備え、前記評価手段は、前記データ受信手段で受信した前記濃度データに含まれている前記濃度値または前記式の前記値を用いること、を特徴とする。
　また、本発明にかかる算出装置は、制御部を備える算出装置であって、前記制御部は、評価対象の血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値ならびに前記濃度値が代入される変数を含む免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出手段を備えること、を特徴とする。
　また、本発明にかかる評価プログラムは、制御部を備える情報処理装置において実行させるための評価プログラムであって、前記制御部において実行させるための、評価対象の血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値、または、前記濃度値が代入される変数を含む式および前記濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価ステップを含むこと、を特徴とする。
　また、本発明にかかる算出プログラムは、制御部を備える情報処理装置において実行させるための算出プログラムであって、前記制御部において実行させるための、評価対象の血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値ならびに前記濃度値が代入される変数を含む免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出ステップを含むこと、を特徴とする。
　また、本発明にかかる記録媒体は、前記評価プログラムまたは前記算出プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体である。具体的には、本発明にかかる記録媒体は、一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体であって、情報処理装置に前記評価方法または前記算出方法を実行させるためのプログラム化された命令を含むこと、を特徴とする。
　また、本発明にかかる評価システムは、制御部を備える評価装置と制御部を備える端末装置とをネットワークを介して通信可能に接続して構成される評価システムであって、前記端末装置の前記制御部は、評価対象の血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値に関する濃度データ、または、前記濃度値が代入される変数を含む式および前記濃度値を用いて算出された前記式の値を前記評価装置へ送信するデータ送信手段と、前記評価装置から送信された、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用に関する評価結果を受信する結果受信手段と、を備え、前記評価装置の前記制御部は、前記端末装置から送信された前記濃度データまたは前記式の前記値を受信するデータ受信手段と、前記データ受信手段で受信した前記濃度データに含まれている前記濃度値または前記式の前記値を用いて、前記評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価手段と、前記評価手段で得られた前記評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、を備えること、を特徴とする。
　また、本発明にかかる端末装置は、制御部を備えた端末装置であって、前記制御部は、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用に関する評価結果を取得する結果取得手段を備え、前記評価結果は、評価対象の血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値、または、前記濃度値が代入される変数を含む式および前記濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価した結果であること、を特徴とする。
　また、本発明にかかる端末装置は、前記端末装置において、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価装置とネットワークを介して通信可能に接続されており、前記制御部は、前記濃度値に関する濃度データまたは前記式の前記値を前記評価装置へ送信するデータ送信手段を備え、前記結果取得手段は、前記評価装置から送信された前記評価結果を受信すること、を特徴とする。
　本発明によれば、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の個体差を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができるという効果を奏する。
図１は、第１実施形態の基本原理を示す原理構成図である。 図２は、第２実施形態の基本原理を示す原理構成図である。 図３は、本システムの全体構成の一例を示す図である。 図４は、本システムの全体構成の他の一例を示す図である。 図５は、本システムの評価装置１００の構成の一例を示すブロック図である。 図６は、濃度データファイル１０６ａに格納される情報の一例を示す図である。 図７は、指標状態情報ファイル１０６ｂに格納される情報の一例を示す図である。 図８は、指定指標状態情報ファイル１０６ｃに格納される情報の一例を示す図である。 図９は、式ファイル１０６ｄ１に格納される情報の一例を示す図である。 図１０は、評価結果ファイル１０６ｅに格納される情報の一例を示す図である。 図１１は、評価部１０２ｄの構成を示すブロック図である。 図１２は、本システムのクライアント装置２００の構成の一例を示すブロック図である。 図１３は、本システムのデータベース装置４００の構成の一例を示すブロック図である。 図１４は、各アミノ酸および各アミノ酸関連代謝物の濃度値等を示す図である。 図１５は、単変量Ｃｏｘハザードモデルによる多変量解析で得られた解析結果を示す図である。 図１６は、単変量Ｃｏｘハザードモデルによる多変量解析で得られた解析結果を示す図である。 図１７は、２変数の判別式、３変数の判別式、４変数の判別式、５変数の判別式、および６変数の判別式についてのＣ－Ｉｎｄｅｘの分布を示した図である。 図１８は、アミノ酸変数の、判別式における出現頻度を示す図である。 図１９は、アミノ酸変数およびアミノ酸関連代謝物変数の、判別式における出現頻度を示す図である。 図２０は、アミノ酸変数の、判別式における出現頻度を示す図である。 図２１は、アミノ酸変数およびアミノ酸関連代謝物変数の、判別式における出現頻度を示す図である。 図２２は、ステップワイズ法によりＡＩＣ（赤池情報量規準）最小化を目標として作成された判別式の判別性能を示す図である。 図２３は、単変量ロジスティック回帰モデルによる多変量解析で得られた解析結果を示す図である。 図２４は、２変数の判別式、３変数の判別式、４変数の判別式、５変数の判別式、および６変数の判別式についてのＡＯＣ＿ＡＵＣの分布を示す図である。 図２５は、アミノ酸変数の、判別式における出現頻度を示す図である。 図２６は、アミノ酸変数およびアミノ酸関連代謝物変数の、判別式における出現頻度を示す図である。 図２７は、単変量Ｃｏｘハザードモデルによる多変量解析で得られた解析結果を示す図である。 図２８は、単変量相関解析で得られた解析結果を示す図である。
　以下に、本発明にかかる評価方法の実施形態（第１実施形態）、ならびに本発明にかかる評価装置、評価方法、評価プログラム、記録媒体、評価システム及び端末装置の実施形態（第２実施形態）を、図面に基づいて詳細に説明する。なお、本発明はこれらの実施形態により限定されるものではない。
［第１実施形態］
［１－１．第１実施形態の概要］
　ここでは、第１実施形態の概要について図１を参照して説明する。図１は第１実施形態の基本原理を示す原理構成図である。
　まず、免疫チェックポイント阻害剤による治療を受ける対象となり得る、がんを有する評価対象（例えば動物やヒトなどの個体）から採取した血液（例えば血漿、血清などを含む）中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値に関する濃度データを取得する（ステップＳ１１）。
　ここで、「治療を受ける対象となり得る」とは、例えば、治療を選択する可能性がある、または、治療を予定する、などである。
　また、ステップＳ１１では、例えば、評価対象から癌の治療（例えば手術療法、化学療法、放射線療法又は癌免疫療法などによる治療）が開始される前に採取された血液に由来する濃度データ（治療開始前の濃度データ）および当該治療が開始された後に採取された血液に由来する濃度データ（治療開始後の濃度データ）のいずれか一方又は両方を取得してもよい。なお、「治療開始前」には、例えば、一定期間に亘る広義の治療における初回の狭義の治療が行われる前、などが含まれる。また、「治療開始後」には、例えば、一定期間に亘る広義の治療における初回の狭義の治療が行われた後で且つ最終回の狭義の治療が行われる前（例えば、一般的に言われる「治療中」など）、または、一定期間に亘る広義の治療における最終回の狭義の治療が行われた後（例えば、一般的に言われる「治療後」など）、などが含まれる。
　また、ステップＳ１１では、例えば、濃度値測定を行う企業等が測定した濃度データを取得してもよい。また、評価対象から採取した血液から、例えば以下の（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）などの測定方法により濃度値を測定することで濃度データを取得してもよい。ここで、濃度値の単位は、例えばモル濃度、重量濃度または酵素活性であってもよく、これらの濃度に任意の定数を加減乗除することで得られるものでもよい。
（Ａ）採取した血液サンプルを遠心することにより血液から血漿を分離する。全ての血漿サンプルは、濃度値の測定時まで－８０℃で凍結保存する。濃度値測定時には、アセトニトリルを添加し除蛋白処理を行った後、必要に応じて固層抽出等によりリン脂質等の夾雑物を除去し、標識試薬（３－アミノピリジル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミジルカルバメート）を用いてプレカラム誘導体化を行い、そして、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により濃度値を分析する（国際公開第２００３／０６９３２８号、国際公開第２００５／１１６６２９号または非特許文献「Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ　２０１９,４０,１２７-１３３」を参照）。
（Ｂ）採取した血液サンプルを遠心することにより血液から血漿を分離する。全ての血漿サンプルは、濃度値の測定時まで－８０℃で凍結保存する。濃度値測定時には、スルホサリチル酸を添加し除蛋白処理を行った後、ニンヒドリン試薬を用いたポストカラム誘導体化法を原理としたアミノ酸分析計により濃度値を分析する。
（Ｃ）採取した血液サンプルを、膜やＭＥＭＳ（Micro　Electro　Mechanical　Systems）技術または遠心分離の原理を用いて血球分離を行い、血液から血漿または血清を分離する。血漿または血清取得後すぐに濃度値の測定を行わない血漿または血清サンプルは、濃度値の測定時まで－８０℃で凍結保存する。濃度値測定時には、酵素やアプタマーなど、標的とする血中物質と反応または結合する分子等を用い、基質認識によって増減する物質や分光学的値を定量等することにより濃度値を分析する。
　つぎに、ステップＳ１１で取得した濃度データに含まれる濃度値を用いて、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価（予測）する（ステップＳ１２）。なお、ステップＳ１２を実行する前に、ステップＳ１１で取得した濃度データから欠損値や外れ値などのデータを除去してもよい。ここで、「評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する」とは、例えば、評価対象に出現する免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価すること、などである。また、ステップＳ１２において、治療開始前の濃度データと治療開始後の濃度データの両方が用いられる場合には、例えば、治療開始前の濃度値と治療開始後の濃度値との比または差分を算出し、算出した比または差分の値を用いて評価を行ってもよい。また、ステップＳ１２において、治療開始前の濃度データおよび／または治療開始後の濃度データに含まれる濃度値を用いて、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤による治療の効果（治療の予後）を評価してもよい。また、ステップＳ１２において、治療開始前の濃度データに含まれる濃度値を用いて、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤による治療による副作用の発生リスクを評価してもよい。
　以上、第１実施形態では、ステップＳ１１では評価対象の濃度データを取得し、ステップＳ１２では、ステップＳ１１で取得した評価対象の濃度データに含まれている濃度値を用いて、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する（要するに、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価するための情報を取得する）。これにより、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の個体差を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる。特に、ステップＳ１２において治療開始前の濃度データのみを用いた場合には、本実施形態で得られた評価結果は、治療法を決定する際の参考情報として活用することができる。また、ステップＳ１２において治療開始後又は治療後の濃度データを用いた場合には、本実施形態で得られた評価結果を、免疫チェックポイント阻害剤の治療継続判断に活用することができたり、更なる治療法を決定する際の参考情報として活用することができたりする。
　また、前記２１種類のアミノ酸および１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つ代謝物の濃度値（上述した比又は差分の値でもよい）が評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を反映したものであると決定してもよく、さらに、当該濃度値（上述した比又は差分の値でもよい）を例えば以下に挙げた手法などで変換し、変換後の値が評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を反映したものであると決定してもよい。換言すると、濃度値又は変換後の値そのものを、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用に関する評価結果として扱ってもよい。
　濃度値の取り得る範囲が所定範囲（例えば０．０から１．０までの範囲、０．０から１０．０までの範囲、０．０から１００．０までの範囲、又は－１０．０から１０．０までの範囲、など）に収まるようにするためなどに、例えば、濃度値に対して任意の値を加減乗除したり、濃度値を所定の変換手法（例えば、指数変換、対数変換、角変換、平方根変換、プロビット変換、逆数変換、Ｂｏｘ－Ｃｏｘ変換、又はべき乗変換など）で変換したり、また、濃度値に対してこれらの計算を組み合わせて行ったりすることで、濃度値を変換してもよい。例えば、濃度値を指数としネイピア数を底とする指数関数の値（具体的には、免疫チェックポイント阻害剤による治療の予後が不良であるまたは当該治療による副作用の発生リスクが高い確率ｐを定義したときの自然対数ｌｎ（ｐ／（１－ｐ））が濃度値と等しいとした場合におけるｐ／（１－ｐ）の値）をさらに算出してもよく、また、算出した指数関数の値を１と当該値との和で割った値（具体的には、確率ｐの値）をさらに算出してもよい。
　また、特定の条件のときの変換後の値が特定の値となるように、濃度値を変換してもよい。例えば、特異度が８０％のときの変換後の値が５．０となり且つ特異度が９５％のときの変換後の値が８．０となるように濃度値を変換してもよい。
　また、各アミノ酸および各アミノ酸関連代謝物ごとに、濃度分布を正規分布化した後、平均５０、標準偏差１０となるように偏差値化してもよい。
　なお、これらの変換は、男女別や年齢別に行ってもよい。
　なお、本明細書における濃度値は、濃度値そのものであってもよく、濃度値を変換した後の値であってもよい。
　また、モニタ等の表示装置又は紙等の物理媒体に視認可能に示される所定の物差し上における所定の目印の位置に関する位置情報を、前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値（上述した比又は差分の値でもよい）又は当該濃度値を変換した場合にはその変換後の値を用いて生成し、生成した位置情報が評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を反映したものであると決定してもよい。なお、所定の物差しとは、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価するためのものであり、例えば、目盛りが示された物差しであって、「濃度値又は変換後の値の取り得る範囲、又は、当該範囲の一部分」における上限値と下限値に対応する目盛りが少なくとも示されたもの、などである。また、所定の目印とは、濃度値又は変換後の値に対応するものであり、例えば、丸印又は星印などである。
　また、前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値（上述した比又は差分の値でもよい）が、所定値（平均値±１ＳＤ、２ＳＤ、３ＳＤ、Ｎ分位点、Ｎパーセンタイル又は臨床的意義の認められたカットオフ値など）より低い若しくは所定値以下の場合又は所定値以上若しくは所定値より高い場合に、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価してもよい。その際、濃度値そのものではなく、濃度偏差値（各アミノ酸および各アミノ酸関連代謝物ごとに、男女別に濃度分布を正規分布化した後、平均５０、標準偏差１０となるように偏差値化した値）を用いてもよい。例えば、濃度偏差値が平均値－２ＳＤ未満の場合（濃度偏差値＜３０の場合）又は濃度偏差値が平均値＋２ＳＤより高い場合（濃度偏差値＞７０の場合）に、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価してもよい。
　また、前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値（上述した比又は差分の値でもよい）および当該濃度値（上述した比又は差分の値でもよい）が代入される変数を含む式を用いて式の値を算出することで、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を判別してもよい。
　また、算出した式の値が評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を反映したものであると決定してもよく、さらに、式の値を例えば以下に挙げた手法などで変換し、変換後の値が評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を反映したものであると決定してもよい。換言すると、式の値又は変換後の値そのものを、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用に関する評価結果として扱ってもよい。
　式の値の取り得る範囲が所定範囲（例えば０．０から１．０までの範囲、０．０から１０．０までの範囲、０．０から１００．０までの範囲、又は－１０．０から１０．０までの範囲、など）に収まるようにするためなどに、例えば、式の値に対して任意の値を加減乗除したり、式の値を所定の変換手法（例えば、指数変換、対数変換、角変換、平方根変換、プロビット変換、逆数変換、Ｂｏｘ－Ｃｏｘ変換、又はべき乗変換など）で変換したり、また、式の値に対してこれらの計算を組み合わせて行ったりすることで、式の値を変換してもよい。例えば、式の値を指数としネイピア数を底とする指数関数の値（具体的には、免疫チェックポイント阻害剤による治療の予後が不良であるまたは当該治療による副作用の発生リスクが高い確率ｐを定義したときの自然対数ｌｎ（ｐ／（１－ｐ））が式の値と等しいとした場合におけるｐ／（１－ｐ）の値）をさらに算出してもよく、また、算出した指数関数の値を１と当該値との和で割った値（具体的には、確率ｐの値）をさらに算出してもよい。
　また、特定の条件のときの変換後の値が特定の値となるように、式の値を変換してもよい。例えば、特異度が８０％のときの変換後の値が５．０となり且つ特異度が９５％のときの変換後の値が８．０となるように式の値を変換してもよい。
　また、式の値を、平均５０、標準偏差１０となるように偏差値化してもよい。
　なお、これらの変換は、男女別や年齢別に行ってもよい。
　なお、本明細書における式の値は、式の値そのものであってもよく、式の値を変換した後の値であってもよい。
　また、モニタ等の表示装置又は紙等の物理媒体に視認可能に示される所定の物差し上における所定の目印の位置に関する位置情報を、式の値又は当該式の値を変換した場合にはその変換後の値を用いて生成し、生成した位置情報が評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を反映したものであると決定してもよい。なお、所定の物差しとは、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価するためのものであり、例えば、目盛りが示された物差しであって、「式の値又は変換後の値の取り得る範囲、又は、当該範囲の一部分」における上限値と下限値に対応する目盛りが少なくとも示されたもの、などである。また、所定の目印とは、式の値又は変換後の値に対応するものであり、例えば、丸印又は星印などである。
　また、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を定性的に評価してもよい。具体的には、「前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値（上述した比又は差分の値でもよい）および予め設定された１つまたは複数の閾値」または「前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値（上述した比又は差分の値でもよい）、当該濃度値（上述した比又は差分でもよい）が代入される変数を含む式、および予め設定された１つまたは複数の閾値」を用いて、評価対象を、免疫チェックポイント阻害剤による治療の予後または当該治療による副作用の発生リスクを少なくとも考慮して定義された複数の区分のうちのどれか１つに分類してもよい。なお、複数の区分には、当該治療の予後が不良であるまたは当該治療による副作用の発生リスクが高い対象を属させるための区分、当該治療の予後が良好であるまたは当該治療による副作用の発生リスクが低い対象を属させるための区分、および当該治療の予後が不良または良好の中間に該当するまたは当該治療による副作用の発生リスクが中程度である対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、複数の区分には、当該治療の予後が不良であるまたは当該治療による副作用の発生リスクが高い対象を属させるための区分、および、当該治療の予後が良好であるまたは当該治療による副作用の発生リスクが低い対象を属させるための区分が含まれていてもよい。また、濃度値（上述した比又は差分の値でもよい）又は式の値を所定の手法で変換し、変換後の値を用いて評価対象を複数の区分のうちのどれか１つに分類してもよい。
　また、評価の際に用いる式について、その形式は特に問わないが、例えば、以下に示す形式のものでもよい。
・最小二乗法に基づく重回帰式、線形判別式、主成分分析、正準判別分析などの線形モデル
・最尤法に基づくロジスティック回帰、Ｃｏｘ回帰などの一般化線形モデル
・一般化線形モデルに加えて個体間差、施設間差などの変量効果を考慮した一般化線形混合モデル
・Ｋ－ｍｅａｎｓ法、階層的クラスター解析などクラスター解析で作成された式
・ＭＣＭＣ(マルコフ連鎖モンテカルロ法)、ベイジアンネットワーク、階層ベイズ法などベイズ統計に基づき作成された式
・サポートベクターマシンや決定木などクラス分類により作成された式
・分数式など上記のカテゴリに属さない手法により作成された式
・異なる形式の式の和で示されるような式
　また、評価の際に用いる式を、例えば、本出願人による国際出願である国際公開第２００４／０５２１９１号に記載の方法又は本出願人による国際出願である国際公開第２００６／０９８１９２号に記載の方法で作成してもよい。なお、これらの方法で得られた式であれば、入力データとしての濃度データにおけるアミノ酸またはアミノ酸関連代謝物の濃度値の単位に因らず、当該式を免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価するのに好適に用いることができる。
　ここで、重回帰式、多重ロジスティック回帰式、正準判別関数などにおいては各変数に係数及び定数項が付加されるが、この係数及び定数項は、好ましくは実数であれば構わず、より好ましくは、データから前記各種分類を行うために得られた係数及び定数項の９９％信頼区間の範囲に属する値であれば構わず、さらに好ましくは、データから前記各種分類を行うために得られた係数及び定数項の９５％信頼区間の範囲に属する値であれば構わない。また、各係数の値及びその信頼区間はそれを実数倍したものでもよく、定数項の値及びその信頼区間はそれに任意の実定数を加減乗除したものでもよい。ロジスティック回帰式、線形判別式、重回帰式などを評価の際に用いる場合、線形変換（定数の加算、定数倍）及び単調増加（減少）の変換（例えばｌｏｇｉｔ変換など）は評価性能を変えるものではなく変換前と同等であるので、これらの変換が行われた後のものを評価の際に用いてもよい。
　また、分数式とは、当該分数式の分子が変数Ａ，Ｂ，Ｃ，・・・の和で表わされ及び／又は当該分数式の分母が変数ａ，ｂ，ｃ，・・・の和で表わされるものである。また、分数式には、このような構成の分数式α，β，γ，・・・の和（例えばα＋βのようなもの）も含まれる。また、分数式には、分割された分数式も含まれる。なお、分子や分母に用いられる変数にはそれぞれ適当な係数がついても構わない。また、分子や分母に用いられる変数は重複しても構わない。また、各分数式に適当な係数がついても構わない。また、各変数の係数の値や定数項の値は、実数であれば構わない。また、ある分数式と、当該分数式において分子の変数と分母の変数が入れ替えられたものとでは、目的変数との相関の正負の符号が概して逆転するものの、それらの相関性は保たれるが故に、評価性能も同等と見做せるので、分数式には、分子の変数と分母の変数が入れ替えられたものも含まれる。
　そして、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する際、前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値以外に、他の生体情報に関する値（例えば、以下に挙げた値など）をさらに用いても構わない。また、評価の際に用いる式には、前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値が代入される変数以外に、他の生体状態に関する値（例えば、以下に挙げた値など）が代入される１つまたは複数の変数がさらに含まれていてもよい。
１．アミノ酸およびアミノ酸関連代謝物以外の他の血中の代謝物（糖類・脂質等）、タンパク質、ペプチド、ミネラル、ホルモン等の濃度値
２．腫瘍マーカー、アルブミン、総蛋白、トリグリセリド（中性脂肪）、ＨｂＡ１ｃ、ＬＤＬコレステロール、ＨＤＬコレステロール、アミラーゼ、総ビリルビン、尿酸等の血液検査値
３．血中サイトカイン、免疫担当細胞数、免疫担当細胞内サイトカイン、遅延型過分反応（ＤＴＨ）等の免疫関連検査値
４．超音波エコー、上部・下部内視鏡、Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩ等の画像情報から得られる値
５．年齢、身長、体重、ＢＭＩ、血圧、性別、喫煙情報、食事情報、飲酒情報、運動情報、ストレス情報、睡眠情報、家族の既往歴情報、疾患歴情報（糖尿病、膵炎等）等の生体指標に関する値
６．多層オミックス解析情報、癌遺伝子変異に関する情報、マイクロサテライト不安定性に関する情報、癌由来抗原および抗体に関する情報、または、ＰＤ－１やＰＤ－Ｌ１等の分子発現に関する情報から得られる値
［第２実施形態］
［２－１．第２実施形態の概要］
　ここでは、第２実施形態の概要について図２を参照して説明する。図２は第２実施形態の基本原理を示す原理構成図である。なお、本第２実施形態の説明では、上述した第１実施形態と重複する説明を省略する場合がある。特に、ここでは、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する際に、式の値又はその変換後の値を用いるケースを一例として記載しているが、例えば、濃度値、濃度値の比若しくは濃度値の差分又はこれらの変換後の値（例えば濃度偏差値など）を用いてもよい。
　制御部は、免疫チェックポイント阻害剤による治療の対象となり得る評価対象（例えば動物やヒトなどの個体）の血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値に関する予め取得した濃度データに含まれている当該濃度値、および、当該濃度値が代入される変数を含む予め記憶部に記憶された式を用いて、式の値を算出することで、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する（ステップＳ２１）。なお、ステップＳ２１において治療開始前の濃度データと治療開始後の濃度データの両方が用いられる場合には、制御部は、例えば、治療開始前の濃度値と治療開始後の濃度値との比又は差分を算出し、算出した比又は差分の値を変数に代入して式の値を算出することで、評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価してもよい。これにより、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の個体差を知る上で参考となり得る信頼性の高い情報を提供することができる。
　なお、ステップＳ２１で用いられる式は、以下に説明する式作成処理（工程１～工程４）に基づいて作成されたものでもよい。ここで、式作成処理の概要について説明する。なお、ここで説明する処理はあくまでも一例であり、式の作成方法はこれに限定されない。
　まず、制御部は、予め記憶部に記憶された指標状態情報（欠損値や外れ値などを持つデータが事前に除去されているものでもよい）から所定の式作成手法に基づいて、候補式（例えば、ｙ＝ａ１ｘ１＋ａ２ｘ２＋・・・＋ａｎｘｎ、ｙ：指標データ、ｘｉ：濃度データ、ａｉ：定数、ｉ＝１，２，・・・，ｎ）を作成する（工程１）。なお、指標状態情報は、濃度データ（例えば、アミノ酸とアミノ酸関連代謝物の治療開始前の濃度データ、アミノ酸とアミノ酸関連代謝物の治療開始後の濃度データ、または、アミノ酸とアミノ酸関連代謝物の治療開始前と治療開始後での変化量に関する濃度データ、など）と、免疫チェックポイント阻害剤による治療の予後または当該治療による副作用の発生リスクに関する指標データ（例えば、予後の不良・良好に関する２値データ、または、副作用の発生の有無に関する２値データ、など）と、を含むものである。
　なお、工程１において、指標状態情報から、複数の異なる式作成手法（主成分分析や判別分析、サポートベクターマシン、重回帰分析、Ｃｏｘ回帰分析、ロジスティック回帰分析、ｋ－ｍｅａｎｓ法、クラスター解析、決定木などの多変量解析に関するものを含む。）を併用して複数の候補式を作成してもよい。具体的には、免疫チェックポイント阻害剤の治療の対象となりうる多数の患者から治療前及び／又は治療開始後に得た血液を分析して得た濃度データおよび指標データから構成される多変量データである指標状態情報に対して、複数の異なるアルゴリズムを利用して複数群の候補式を同時並行的に作成してもよい。例えば、異なるアルゴリズムを利用して判別分析およびロジスティック回帰分析を同時に行い、２つの異なる候補式を作成してもよい。また、主成分分析を行って作成した候補式を利用して指標状態情報を変換し、変換した指標状態情報に対して判別分析を行うことで候補式を作成してもよい。これにより、最終的に、評価に最適な式を作成することができる。
　ここで、主成分分析を用いて作成した候補式は、全ての濃度データの分散を最大にするような各変数を含む一次式である。また、判別分析を用いて作成した候補式は、各群内の分散の和の全ての濃度データの分散に対する比を最小にするような各変数を含む高次式（指数や対数を含む）である。また、サポートベクターマシンを用いて作成した候補式は、群間の境界を最大にするような各変数を含む高次式（カーネル関数を含む）である。また、重回帰分析を用いて作成した候補式は、全ての濃度データからの距離の和を最小にするような各変数を含む高次式である。また、Ｃｏｘ回帰分析を用いて作成した候補式は、対数ハザード比を含む線形モデルで、そのモデルの尤度を最大とするような各変数とその係数を含む１次式である。また、ロジスティック回帰分析を用いて作成した候補式は、確率の対数オッズを表す線形モデルであり、その確率の尤度を最大にするような各変数を含む一次式である。また、ｋ－ｍｅａｎｓ法とは、各濃度データのｋ個近傍を探索し、近傍点の属する群の中で一番多いものをそのデータの所属群と定義し、入力された濃度データの属する群と定義された群とが最も合致するような変数を選択する手法である。また、クラスター解析とは、全ての濃度データの中で最も近い距離にある点同士をクラスタリング（群化）する手法である。また、決定木とは、変数に序列をつけて、序列が上位である変数の取りうるパターンから濃度データの群を判別する手法である。
　式作成処理の説明に戻り、制御部は、工程１で作成した候補式を、所定の検証手法に基づいて検証（相互検証）する（工程２）。候補式の検証は、工程１で作成した各候補式に対して行う。なお、工程２において、ブートストラップ法やホールドアウト法、Ｎ－フォールド法、リーブワンアウト法などのうち少なくとも１つに基づいて、候補式の判別率や感度、特異度、情報量基準（赤池情報量規準（ＡＩＣ）、ベイズ情報量基準（ＢＩＣ））、ＲＯＣ＿ＡＵＣ（受信者特性曲線の曲線下面積）、Ｃ－ｉｎｄｅｘ（Ｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ　ｉｎｄｅｘ）などのうち少なくとも１つに関して検証してもよい。これにより、指標状態情報や評価条件を考慮した予測性または頑健性の高い候補式を作成することができる。
　ここで、判別率とは、本実施形態にかかる評価手法で、真の状態が陰性である評価対象（例えば治療予後良好な評価対象や副作用発生のない評価対象など）を正しく陰性と評価し、真の状態が陽性である評価対象（例えば治療予後不良や副作用発生のあった評価対象など）を正しく陽性と評価している割合である。また、感度とは、本実施形態にかかる評価手法で、真の状態が陽性である評価対象を正しく陽性と評価している割合である。また、特異度とは、本実施形態にかかる評価手法で、真の状態が陰性である評価対象を正しく陰性と評価している割合である。また、赤池情報量規準（ＡＩＣ）とは、回帰分析などの場合に、観測データが統計モデルにどの程度一致するかを表す基準であり、「－２×（統計モデルの最大対数尤度）＋２×（統計モデルの自由パラメータ数）」で定義される値が最小となるモデルを最もよいと判断する。また、ベイズ情報量基準（ＢＩＣ）は、ベイズ統計学の考え方に基づいて導出されたモデル選択基準であり、「－２×（統計モデルの最大対数尤度）＋（統計モデルの自由パラメータ数）×ｌｎ（サンプルサイズ）」で定義される値が最小となるモデル（パラメータの少ないモデル）を最もよいと判断する。また、ＲＯＣ＿ＡＵＣは、２次元座標上に（ｘ，ｙ）＝（１－特異度，感度）をプロットして作成される曲線である受信者特性曲線（ＲＯＣ）の曲線下面積として定義され、ＲＯＣ＿ＡＵＣの値は完全な判別では１となり、この値が１に近いほど判別性が高いことを示す。また、Ｃ－ｉｎｄｅｘは、Ｈａｒｒｅｌｌらが提唱する予後予測の精度を表す指標であり、モデルから予測されるイベント発生確率と実際のイベント発生確率の大小関係がどの程度一致しているかを表すノンパラメトリックな指標である。また、予測性とは、候補式の検証を繰り返すことで得られた判別率や感度、特異性を平均したものである。また、頑健性とは、候補式の検証を繰り返すことで得られた判別率や感度、特異性の分散である。
　式作成処理の説明に戻り、制御部は、所定の変数選択手法に基づいて候補式の変数を選択することで、候補式を作成する際に用いる指標状態情報に含まれる濃度データの組み合わせを選択する（工程３）。なお、工程３において、変数の選択は、工程１で作成した各候補式に対して行ってもよい。これにより、候補式の変数を適切に選択することができる。そして、工程３で選択した濃度データを含む指標状態情報を用いて再び工程１を実行する。また、工程３において、工程２での検証結果からステップワイズ法、ベストパス法、近傍探索法、遺伝的アルゴリズムのうち少なくとも１つに基づいて候補式の変数を選択してもよい。なお、ベストパス法とは、候補式に含まれる変数を１つずつ順次減らしていき、候補式が与える評価指標を最適化することで変数を選択する方法である。
　式作成処理の説明に戻り、制御部は、上述した工程１、工程２および工程３を繰り返し実行し、これにより蓄積した検証結果に基づいて、複数の候補式の中から評価の際に用いる候補式を選出することで、評価の際に用いる式を作成する（工程４）。なお、候補式の選出には、例えば、同じ式作成手法で作成した候補式の中から最適なものを選出する場合と、すべての候補式の中から最適なものを選出する場合とがある。
　以上、説明したように、式作成処理では、指標状態情報に基づいて、候補式の作成、候補式の検証および候補式の変数の選択に関する処理を一連の流れで体系化（システム化）して実行することにより、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の評価に最適な式を作成することができる。換言すると、式作成処理では、前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値を多変量の統計解析に用い、最適でロバストな変数の組を選択するために変数選択法とクロスバリデーションとを組み合わせて、評価性能の高い式を抽出する。
［２－２．第２実施形態の構成］
　ここでは、第２実施形態にかかる評価システム（以下では本システムと記す場合がある。）の構成について、図３から図１３を参照して説明する。なお、本システムはあくまでも一例であり、本発明はこれに限定されない。特に、ここでは、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する際に、式の値又はその変換後の値を用いるケースを一例として記載しているが、例えば、濃度値、濃度値の比若しくは濃度値の差分又はこれらの変換後の値（例えば濃度偏差値など）を用いてもよい。
　まず、本システムの全体構成について図３および図４を参照して説明する。図３は本システムの全体構成の一例を示す図である。また、図４は本システムの全体構成の他の一例を示す図である。本システムは、図３に示すように、評価対象である個体における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価装置１００と、血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つ代謝物の濃度値に関する個体の濃度データを提供するクライアント装置２００（本発明の端末装置に相当）とを、ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されている。
　なお、本システムにおいて、評価に用いられるデータの提供元となるクライアント装置２００と評価結果の提供先となるクライアント装置２００は別々のものであってもよい。本システムは、図４に示すように、評価装置１００やクライアント装置２００の他に、評価装置１００で式を作成する際に用いる指標状態情報や、評価の際に用いる式などを格納したデータベース装置４００を、ネットワーク３００を介して通信可能に接続して構成されてもよい。
　つぎに、本システムの評価装置１００の構成について図５から図１１を参照して説明する。図５は、本システムの評価装置１００の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
　評価装置１００は、当該評価装置を統括的に制御するＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）等の制御部１０２と、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して当該評価装置をネットワーク３００に通信可能に接続する通信インターフェース部１０４と、各種のデータベースやテーブルやファイルなどを格納する記憶部１０６と、入力装置１１２や出力装置１１４に接続する入出力インターフェース部１０８と、で構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。ここで、評価装置１００は、各種の分析装置（例えばアミノ酸およびアミノ酸関連代謝物分析装置等）と同一筐体で構成されてもよい。例えば、血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値を算出（測定）し、算出した値を出力（印刷やモニタ表示など）する構成（ハードウェアおよびソフトウェア）を備えた小型分析装置において、後述する評価部１０２ｄをさらに備え、当該評価部１０２ｄで得られた結果を前記構成を用いて出力すること、を特徴とするものでもよい。
　通信インターフェース部１０４は、評価装置１００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信を媒介する。すなわち、通信インターフェース部１０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。
　入出力インターフェース部１０８は、入力装置１１２や出力装置１１４に接続する。ここで、出力装置１１４には、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカやプリンタを用いることができる（なお、以下では、出力装置１１４をモニタ１１４として記載する場合がある。）。入力装置１１２には、キーボードやマウスやマイクの他、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現するモニタを用いることができる。
　記憶部１０６は、ストレージ手段であり、例えば、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）・ＲＯＭ（Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）等のメモリ装置や、ハードディスクのような固定ディスク装置、フレキシブルディスク、光ディスク等を用いることができる。記憶部１０６には、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ）と協働してＣＰＵに命令を与え各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。記憶部１０６は、図示の如く、濃度データファイル１０６ａと、指標状態情報ファイル１０６ｂと、指定指標状態情報ファイル１０６ｃと、式関連情報データベース１０６ｄと、評価結果ファイル１０６ｅと、を格納する。
　濃度データファイル１０６ａは、血液中の前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値に関する濃度データ（例えば、治療開始前の濃度データおよび治療開始後の濃度データのいずれか一方又は両方）を格納する。図６は、濃度データファイル１０６ａに格納される情報の一例を示す図である。濃度データファイル１０６ａに格納される情報は、図６に示すように、評価対象である個体（サンプル）を一意に識別するための個体番号と、濃度データとを相互に関連付けて構成されている。ここで、図６では、濃度データを数値、すなわち連続尺度として扱っているが、濃度データは名義尺度や順序尺度でもよい。なお、名義尺度や順序尺度の場合は、それぞれの状態に対して任意の数値を与えることで解析してもよい。また、濃度データに、他の生体情報に関する値（上記参照）を組み合わせてもよい。
　図５に戻り、指標状態情報ファイル１０６ｂは、式を作成する際に用いる指標状態情報を格納する。図７は、指標状態情報ファイル１０６ｂに格納される情報の一例を示す図である。指標状態情報ファイル１０６ｂに格納される情報は、図７に示すように、個体番号と、免疫チェックポイント阻害剤による治療の予後または当該治療による副作用の発生リスクに関する指標データと、濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。ここで、図７では、指標データおよび濃度データを数値（すなわち連続尺度）として扱っているが、指標データおよび濃度データは名義尺度や順序尺度でもよい。なお、名義尺度や順序尺度の場合は、それぞれの状態に対して任意の数値を与えることで解析してもよい。
　図５に戻り、指定指標状態情報ファイル１０６ｃは、後述する指定部１０２ｂで指定した指標状態情報を格納する。図８は、指定指標状態情報ファイル１０６ｃに格納される情報の一例を示す図である。指定指標状態情報ファイル１０６ｃに格納される情報は、図８に示すように、個体番号と、指定した指標データと、指定した濃度データと、を相互に関連付けて構成されている。
　図５に戻り、式関連情報データベース１０６ｄは、後述する式作成部１０２ｃで作成した式を格納する式ファイル１０６ｄ１で構成される。式ファイル１０６ｄ１は、評価の際に用いる式を格納する。図９は、式ファイル１０６ｄ１に格納される情報の一例を示す図である。式ファイル１０６ｄ１に格納される情報は、図９に示すように、ランクと、式（図９では、Ｆｐ(Ｈｉｓ，・・・）やＦｐ(Ｈｉｓ，ｈＫｙｎ，Ｋｙｎ）、Ｆｋ(Ｈｉｓ，ｈＫｙｎ，Ｋｙｎ，・・・）など）と、各式作成手法に対応する閾値と、各式の検証結果（例えば各式の値）と、を相互に関連付けて構成されている。
　図５に戻り、評価結果ファイル１０６ｅは、後述する評価部１０２ｄで得られた評価結果を格納する。図１０は、評価結果ファイル１０６ｅに格納される情報の一例を示す図である。評価結果ファイル１０６ｅに格納される情報は、評価対象である個体（サンプル）を一意に識別するための個体番号と、予め取得した個体の濃度データと、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用（治療予後または副作用発生リスク）に関する評価結果（例えば、後述する算出部１０２ｄ１で算出した式の値、後述する変換部１０２ｄ２で式の値を変換した後の値、後述する生成部１０２ｄ３で生成した位置情報、又は、後述する分類部１０２ｄ４で得られた分類結果、など）と、を相互に関連付けて構成されている。
　図５に戻り、制御部１０２は、ＯＳ等の制御プログラム・各種の処理手順等を規定したプログラム・所要データなどを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラムに基づいて種々の情報処理を実行する。制御部１０２は、図示の如く、大別して、取得部１０２ａと指定部１０２ｂと式作成部１０２ｃと評価部１０２ｄと結果出力部１０２ｅと送信部１０２ｆとを備えている。制御部１０２は、データベース装置４００から送信された指標状態情報やクライアント装置２００から送信された濃度データに対して、欠損値のあるデータの除去・外れ値の多いデータの除去・欠損値のあるデータの多い変数の除去などのデータ処理も行う。
　取得部１０２ａは、情報（具体的には、濃度データや指標状態情報、式など）を取得する。例えば、取得部１０２ａは、クライアント装置２００やデータベース装置４００から送信された情報（具体的には、濃度データや指標状態情報、式など）を、ネットワーク３００などを介して受信することで、情報の取得を行ってもよい。なお、取得部１０２ａは、評価結果の送信先のクライアント装置２００とは異なるクライアント装置２００から送信された評価に用いられるデータを受信してもよい。また、例えば、記録媒体に記録されている情報の読み出しを行うための機構（ハードウェアおよびソフトウェアを含む）を評価装置１００が備える場合、取得部１０２ａは、記録媒体に記録されている情報（具体的には、濃度データや指標状態情報、式など）を当該機構を介して読み出すことで、情報の取得を行ってもよい。指定部１０２ｂは、式を作成するにあたり対象とする指標データおよび濃度データを指定する。
　式作成部１０２ｃは、取得部１０２ａで取得した指標状態情報や指定部１０２ｂで指定した指標状態情報に基づいて式を作成する。なお、式が予め記憶部１０６の所定の記憶領域に格納されている場合には、式作成部１０２ｃは、記憶部１０６から所望の式を選択することで、式を作成してもよい。また、式作成部１０２ｃは、式を予め格納した他のコンピュータ装置（例えばデータベース装置４００）から所望の式を選択しダウンロードすることで、式を作成してもよい。
　評価部１０２ｄは、事前に得られた式（例えば式作成部１０２ｃで作成した式、又は、取得部１０２ａで取得した式など）、及び、取得部１０２ａで取得した個体の濃度データに含まれる濃度値を用いて、式の値を算出することで、個体における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する。なお、評価部１０２ｄは、前記２１種類のアミノ酸および１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値、濃度値の比若しくは濃度値の差分又はこれらの変換後の値（例えば濃度偏差値）を用いて、個体における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価してもよい。
　ここで、評価部１０２ｄの構成について図１１を参照して説明する。図１１は、評価部１０２ｄの構成を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。評価部１０２ｄは、算出部１０２ｄ１と、変換部１０２ｄ２と、生成部１０２ｄ３と、分類部１０２ｄ４と、をさらに備えている。
　算出部１０２ｄ１は、前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物のうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値（上述した比又は差分の値でもよい）及び当該濃度値が代入される変数を少なくとも含む式を用いて、式の値を算出する。なお、評価部１０２ｄは、算出部１０２ｄ１で算出した式の値を評価結果として評価結果ファイル１０６ｅの所定の記憶領域に格納してもよい。
　変換部１０２ｄ２は、算出部１０２ｄ１で算出した式の値を例えば上述した変換手法などで変換する。なお、評価部１０２ｄは、変換部１０２ｄ２で変換した後の値を評価結果として評価結果ファイル１０６ｅの所定の記憶領域に格納してもよい。また、変換部１０２ｄ２は、濃度データに含まれている濃度値又は当該濃度値の比若しくは差分を、例えば上述した変換手法などで変換してもよい。
　生成部１０２ｄ３は、モニタ等の表示装置又は紙等の物理媒体に視認可能に示される所定の物差し上における所定の目印の位置に関する位置情報を、算出部１０２ｄ１で算出した式の値又は変換部１０２ｄ２で変換した後の値（濃度値、濃度値の比若しくは濃度値の差分又はこれらの変換後の値でもよい）を用いて生成する。なお、評価部１０２ｄは、生成部１０２ｄ３で生成した位置情報を評価結果として評価結果ファイル１０６ｅの所定の記憶領域に格納してもよい。
　分類部１０２ｄ４は、算出部１０２ｄ１で算出した式の値又は変換部１０２ｄ２で変換した後の値（濃度値、濃度値の比若しくは濃度値の差分又はこれらの変換後の値でもよい）を用いて、個体を、免疫チェックポイント阻害剤による治療の予後または当該治療による副作用の発生リスクを少なくとも考慮して定義された複数の区分のうちのどれか１つに分類する。
　結果出力部１０２ｅは、制御部１０２の各処理部での処理結果（評価部１０２ｄで得られた評価結果を含む）等を出力装置１１４に出力する。
　送信部１０２ｆは、個体の濃度データの送信元のクライアント装置２００に対して評価結果を送信したり、データベース装置４００に対して、評価装置１００で作成した式や評価結果を送信したりする。なお、送信部１０２ｆは、評価に用いられるデータの送信元のクライアント装置２００とは異なるクライアント装置２００に対して評価結果を送信してもよい。
　つぎに、本システムのクライアント装置２００の構成について図１２を参照して説明する。図１２は、本システムのクライアント装置２００の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
　クライアント装置２００は、制御部２１０とＲＯＭ２２０とＨＤ（Ｈａｒｄ　Ｄｉｓｋ）２３０とＲＡＭ２４０と入力装置２５０と出力装置２６０と入出力ＩＦ２７０と通信ＩＦ２８０とで構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。クライアント装置２００は、プリンタ・モニタ・イメージスキャナ等の周辺装置を必要に応じて接続した情報処理装置（例えば、既知のパーソナルコンピュータ・ワークステーション・家庭用ゲーム装置・インターネットＴＶ・ＰＨＳ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ　Ｈａｎｄｙｐｈｏｎｅ　Ｓｙｓｔｅｍ）端末・携帯端末・移動体通信端末・ＰＤＡ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ　Ｄｉｇｉｔａｌ　Ａｓｓｉｓｔａｎｔ）等の情報処理端末など）を基にしたものであってもよい。
　入力装置２５０はキーボードやマウスやマイク等である。なお、後述するモニタ２６１もマウスと協働してポインティングデバイス機能を実現する。出力装置２６０は、通信ＩＦ２８０を介して受信した情報を出力する出力手段であり、モニタ（家庭用テレビを含む）２６１およびプリンタ２６２を含む。この他、出力装置２６０にスピーカ等を設けてもよい。入出力ＩＦ２７０は入力装置２５０や出力装置２６０に接続する。
　通信ＩＦ２８０は、クライアント装置２００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）とを通信可能に接続する。換言すると、クライアント装置２００は、モデムやＴＡ（Ｔｅｒｍｉｎａｌ　Ａｄａｐｔｅｒ）やルータなどの通信装置および電話回線を介して、または専用線を介してネットワーク３００に接続される。これにより、クライアント装置２００は、所定の通信規約に従って評価装置１００にアクセスすることができる。
　制御部２１０は、受信部２１１および送信部２１２を備えている。受信部２１１は、通信ＩＦ２８０を介して、評価装置１００から送信された評価結果などの各種情報を受信する。送信部２１２は、通信ＩＦ２８０を介して、個体の濃度データなどの各種情報を評価装置１００へ送信する。
　制御部２１０は、当該制御部で行う処理の全部または任意の一部を、ＣＰＵおよび当該ＣＰＵにて解釈して実行するプログラムで実現してもよい。ＲＯＭ２２０またはＨＤ２３０には、ＯＳと協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。当該コンピュータプログラムは、ＲＡＭ２４０にロードされることで実行され、ＣＰＵと協働して制御部２１０を構成する。また、当該コンピュータプログラムは、クライアント装置２００と任意のネットワークを介して接続されるアプリケーションプログラムサーバに記録されてもよく、クライアント装置２００は、必要に応じてその全部または一部をダウンロードしてもよい。また、制御部２１０で行う処理の全部または任意の一部を、ワイヤードロジック等によるハードウェアで実現してもよい。
　ここで、制御部２１０は、評価装置１００に備えられている評価部１０２ｄが有する機能と同様の機能を有する評価部２１０ａ（算出部２１０ａ１、変換部２１０ａ２、生成部２１０ａ３、及び分類部２１０ａ４を含む）を備えていてもよい。そして、制御部２１０に評価部２１０ａが備えられている場合には、評価部２１０ａは、評価装置１００から送信された評価結果に含まれている情報に応じて、変換部２１０ａ２で式の値（濃度値、濃度値の比又は濃度値の差分でもよい）を変換したり、生成部２１０ａ３で式の値又は変換後の値（濃度値、濃度値の比若しくは濃度値の差分又はこれらの変換後の値でもよい）に対応する位置情報を生成したり、分類部２１０ａ４で式の値又は変換後の値（濃度値、濃度値の比若しくは濃度値の差分又はこれらの変換後の値でもよい）を用いて個体を複数の区分のうちのどれか１つに分類したりしてもよい。
　つぎに、本システムのネットワーク３００について図３、図４を参照して説明する。ネットワーク３００は、評価装置１００とクライアント装置２００とデータベース装置４００とを相互に通信可能に接続する機能を有し、例えばインターネットやイントラネットやＬＡＮ（Ｌｏｃａｌ　Ａｒｅａ　Ｎｅｔｗｏｒｋ)(有線／無線の双方を含む）等である。なお、ネットワーク３００は、ＶＡＮ(Valｕｅ－Ａｄｄｅｄ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）や、パソコン通信網や、公衆電話網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、専用回線網（アナログ／デジタルの双方を含む）や、ＣＡＴＶ（Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ　Ａｎｔｅｎｎａ　ＴｅｌｅＶｉｓｉｏｎ）網や、携帯回線交換網または携帯パケット交換網（ＩＭＴ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｍｏｂｉｌｅ　Ｔｅｌｅｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）２０００方式、ＧＳＭ（登録商標)(Ｇｌｏｂａｌ　Ｓｙｓｔｅｍ　ｆｏｒ　Ｍｏｂｉｌｅ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）方式またはＰＤＣ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ　Ｄｉｇｉｔａｌ　Ｃｅｌｌｕｌａｒ）／ＰＤＣ－Ｐ方式等を含む）や、無線呼出網や、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）等の局所無線網や、ＰＨＳ網や、衛星通信網（ＣＳ（Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ）、ＢＳ（Ｂｒｏａｄｃａｓｔｉｎｇ　Ｓａｔｅｌｌｉｔｅ）またはＩＳＤＢ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｓｅｒｖｉｃｅｓ　Ｄｉｇｉｔａｌ　Ｂｒｏａｄｃａｓｔｉｎｇ）等を含む）等でもよい。
　つぎに、本システムのデータベース装置４００の構成について図１３を参照して説明する。図１３は、本システムのデータベース装置４００の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本発明に関係する部分のみを概念的に示している。
　データベース装置４００は、評価装置１００または当該データベース装置で式を作成する際に用いる指標状態情報や、評価装置１００で作成した式、評価装置１００での評価結果などを格納する機能を有する。図１３に示すように、データベース装置４００は、当該データベース装置を統括的に制御するＣＰＵ等の制御部４０２と、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回路を介して当該データベース装置をネットワーク３００に通信可能に接続する通信インターフェース部４０４と、各種のデータベースやテーブルやファイル（例えばＷｅｂページ用ファイル）などを格納する記憶部４０６と、入力装置４１２や出力装置４１４に接続する入出力インターフェース部４０８と、で構成されており、これら各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。
　記憶部４０６は、ストレージ手段であり、例えば、ＲＡＭ・ＲＯＭ等のメモリ装置や、ハードディスクのような固定ディスク装置や、フレキシブルディスクや、光ディスク等を用いることができる。記憶部４０６には、各種処理に用いる各種プログラム等を格納する。通信インターフェース部４０４は、データベース装置４００とネットワーク３００（またはルータ等の通信装置）との間における通信を媒介する。すなわち、通信インターフェース部４０４は、他の端末と通信回線を介してデータを通信する機能を有する。入出力インターフェース部４０８は、入力装置４１２や出力装置４１４に接続する。ここで、出力装置４１４には、モニタ（家庭用テレビを含む）の他、スピーカやプリンタを用いることができる。また、入力装置４１２には、キーボードやマウスやマイクの他、マウスと協働してポインティングデバイス機能を実現するモニタを用いることができる。
　制御部４０２は、ＯＳ等の制御プログラム・各種の処理手順等を規定したプログラム・所要データなどを格納するための内部メモリを有し、これらのプログラムに基づいて種々の情報処理を実行する。制御部４０２は、図示の如く、大別して、送信部４０２ａと受信部４０２ｂを備えている。送信部４０２ａは、指標状態情報や式などの各種情報を、評価装置１００へ送信する。受信部４０２ｂは、評価装置１００から送信された、式や評価結果などの各種情報を受信する。
　なお、本説明では、評価装置１００が、濃度データの受信から、式の値の算出、個体の区分への分類、そして評価結果の送信までを実行し、クライアント装置２００が評価結果の受信を実行するケースを例として挙げたが、クライアント装置２００に評価部２１０ａが備えられている場合は、評価装置１００は式の値の算出を実行すれば十分であり、例えば式の値の変換、位置情報の生成、及び、個体の区分への分類などは、評価装置１００とクライアント装置２００とで適宜分担して実行してもよい。
　例えば、クライアント装置２００は、評価装置１００から式の値を受信した場合には、評価部２１０ａは、変換部２１０ａ２で式の値を変換したり、生成部２１０ａ３で式の値又は変換後の値に対応する位置情報を生成したり、分類部２１０ａ４で式の値又は変換後の値を用いて個体を複数の区分のうちのどれか１つに分類したりしてもよい。
　また、クライアント装置２００は、評価装置１００から変換後の値を受信した場合には、評価部２１０ａは、生成部２１０ａ３で変換後の値に対応する位置情報を生成したり、分類部２１０ａ４で変換後の値を用いて個体を複数の区分のうちのどれか１つに分類したりしてもよい。
　また、クライアント装置２００は、評価装置１００から式の値又は変換後の値と位置情報とを受信した場合には、評価部２１０ａは、分類部２１０ａ４で式の値又は変換後の値を用いて個体を複数の区分のうちのどれか１つに分類してもよい。
［２－３．他の実施形態］
　本発明にかかる評価装置、算出装置、評価方法、算出方法、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システムおよび端末装置は、上述した第２実施形態以外にも、請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施形態にて実施されてよいものである。
　また、第２実施形態において説明した各処理のうち、自動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
　このほか、上記文献中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各処理の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
　また、評価装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
　例えば、評価装置１００が備える処理機能、特に制御部１０２にて行われる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵおよび当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現してもよく、また、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現してもよい。尚、プログラムは、情報処理装置に本発明にかかる評価方法または算出方法を実行させるためのプログラム化された命令を含む一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体に記録されており、必要に応じて評価装置１００に機械的に読み取られる。すなわち、ＲＯＭまたはＨＤＤ（Ｈａｒｄ　Ｄｉｓｋ　Ｄｒｉｖｅ）などの記憶部１０６などには、ＯＳと協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、ＲＡＭにロードされることによって実行され、ＣＰＵと協働して制御部を構成する。
　また、このコンピュータプログラムは評価装置１００に対して任意のネットワークを介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記憶されていてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
　また、本発明にかかる評価プログラムまたは算出プログラムを、一時的でないコンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納してもよく、また、プログラム製品として構成することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、メモリーカード、ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ　Ｓｅｒｉａｌ　Ｂｕｓ）メモリ、ＳＤ（Ｓｅｃｕｒｅ　Ｄｉｇｉｔａｌ）カード、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ（Ｅｒａｓａｂｌｅ　Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ　Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＥＥＰＲＯＭ（Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ　Ｅｒａｓａｂｌｅ　ａｎｄ　Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ　Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ)(登録商標）、ＣＤ－ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ　Ｄｉｓｃ　Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯ（Ｍａｇｎｅｔｏ－Ｏｐｔｉｃａｌ　ｄｉｓｋ）、ＤＶＤ（Ｄｉｇｉｔａｌ　Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ　Ｄｉｓｋ）、および、Ｂｌｕ－ｒａｙ（登録商標）　Ｄｉｓｃ等の任意の「可搬用の物理媒体」を含むものとする。
　また、「プログラム」とは、任意の言語または記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードまたはバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳに代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成および読み取り手順ならびに読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
　記憶部１０６に格納される各種のデータベース等は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、および、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラム、テーブル、データベース、および、ウェブページ用ファイル等を格納する。
　また、評価装置１００は、既知のパーソナルコンピュータまたはワークステーション等の情報処理装置として構成してもよく、また、任意の周辺装置が接続された当該情報処理装置として構成してもよい。また、評価装置１００は、当該情報処理装置に本発明の評価方法または算出方法を実現させるソフトウェア（プログラムまたはデータ等を含む）を実装することにより実現してもよい。
　更に、装置の分散・統合の具体的形態は図示するものに限られず、その全部または一部を、各種の付加等に応じてまたは機能負荷に応じて、任意の単位で機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。すなわち、上述した実施形態を任意に組み合わせて実施してもよく、実施形態を選択的に実施してもよい。
　免疫チェックポイント阻害剤を用いる患者の末梢血アミノ酸・代謝物濃度の測定と治療効果との関連を解析するため観察的臨床研究を行った。免疫チェックポイント阻害剤による治療を予定する進行・再発の肺癌患者より血液検体を取得し、２１種類のアミノ酸（Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡおよびＧｌｙ）および１５種類のアミノ酸関連代謝物（ＡｎｔｈＡ、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡ）の分析を行った。抗体治療薬として抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブまたはペムブロリズマブが用いられた。
　治療開始前および治療開始６週後に末梢静脈から採血を行い、採血後速やかに血液検体を冷却し、血液検体から血漿の分離を行った。血漿中の遊離アミノ酸およびアミノ酸関連代謝物の濃度値は、上述した実施形態で説明した（Ａ）の測定方法に従って、ＬＣ－ＭＳ分析装置またはＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析装置を用いて測定した。患者の背景情報として、癌の進行度および組織型ならびに臨床検査値等を、患者から収集した。さらに、患者ごとの治療予後（全生存期間）を治療開始から最大２年間（平均追跡期間２７２日）追跡した。
　前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物についての、治療開始前後の血中濃度の変化を、図１４に示す。
　図１４は、各アミノ酸および各アミノ酸関連代謝物の治療開始前の濃度値の平均値（ｐｒｅ）および治療開始６週後の濃度値の平均値（ｐｏｓｔ）を示す。ｐａｉｒｅｄ　ｔ－ｔｅｓｔの結果、治療開始前に比べて治療開始６週後では、ｈＫｙｎ、ＫｙｎおよびＱＡが有意に上昇していた（ｐ＜０．０５）。
　また、前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物の治療開始前の濃度値と治療予後（全生存期間）との相関解析を行った。解析対象とした肺癌患者５３例は、非小細胞肺癌に罹患しており、ニボルマブは２５例、ペムブロリズマブは２８例に用いられた。死亡例は３５例であった。解析結果を、図１５に示す。図１５は、各アミノ酸および各アミノ酸関連代謝物と全生存期間との単変量ＣＯＸハザード解析におけるハザード比、Ｐ値およびＣ－Ｉｎｄｅｘを示す。有意に変化しているアミノ酸として、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、ＡｒｇおよびＴｒｐの６種類が確認され、有意に変化しているアミノ酸関連代謝物として、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＡｎｔｈＡ、ＱＡおよびＮＰの５種類が確認された。治療予後と有意な相関があった、当該６種類のアミノ酸と当該５種類のアミノ酸関連代謝物の治療開始前の血中濃度値は、免疫チェックポイント阻害剤の治療予後を予測する指標となり得ることが判明した。
　また、前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物の治療開始６週後の濃度値と治療予後（全生存期間）との相関解析を行った。解析結果を、図１６に示す。図１６は、各アミノ酸および各アミノ酸関連代謝物と治療予後（全生存期間）との単変量ＣＯＸハザード解析におけるハザード比、Ｐ値およびＣ－ｉｎｄｅｘを示す。有意に変化しているアミノ酸として、Ｈｉｓ、Ｔｈｒ、Ｃｉｔ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ｉｌｅ、ＬｅｕおよびＴｒｐの１０種類が確認され、有意に変化しているアミノ酸関連代謝物として、ｈＫｙｎ、ＡｎｔｈＡ、Ｋｙｎ、ＱＡおよびＮＰの５種類が確認された。治療予後と有意な相関があった当該１０種類のアミノ酸と当該５種類のアミノ酸関連代謝物の治療開始６週後の血中濃度値は、免疫チェックポイント阻害剤の治療予後を予測する指標となり得ることが判明した。
　血漿中のアミノ酸およびアミノ酸関連代謝物の濃度値の、全生存期間に対する影響について、Ｃｏｘ比例ハザードモデルによる多変量解析を行い、免疫チェックポイント阻害剤の治療予後を予測する判別式を作成した。
　なお、Ｃｏｘ比例ハザードモデルによる多変量解析における変数選択について、アミノ酸のみを説明変数とする場合は、有意差の有無にかかわらず前記２１種類のアミノ酸を対象とし、アミノ酸およびアミノ酸関連代謝物の組合せを説明変数とする場合は、単変量解析においてＰ＜０．１５を基準に説明変数を選択した。また、２変数の判別式、３変数の判別式、４変数の判別式、５変数の判別式、および６変数の判別式を創出した。そして、以下の通り、判別性能上位１００位までの２変数の判別式、判別性能上位１００位までの３変数の判別式、判別性能上位１００位までの４変数の判別式、判別性能上位１００位までの５変数の判別式、および判別性能上位１００位までの６変数の判別式を対象に、変数の組み合わせを示した。
　治療開始前のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの２変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１０１．治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの３変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１０２．治療開始前のアミノ酸から得られた３変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの４変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１０３．治療開始前のアミノ酸から得られた４変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの５変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１０４．治療開始前のアミノ酸から得られた５変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの６変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１０５．治療開始前のアミノ酸から得られた６変数の式］に示す。
　治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの２変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１０６．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの３変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１０７．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた３変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの４変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１０８．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた４変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの５変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１０９．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの６変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１１０．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］に示す。
　治療開始６週後のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの２変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１１１．治療開始後のアミノ酸から得られた２変数の式］に示す。治療開始６週後のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの３変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１１２．治療開始後のアミノ酸から得られた３変数の式］に示す。治療開始６週後のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの４変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１１３．治療開始後のアミノ酸から得られた４変数の式］に示す。治療開始６週後のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの５変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１１４．治療開始後のアミノ酸から得られた５変数の式］に示す。治療開始６週後のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの６変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１１５．治療開始後のアミノ酸から得られた６変数の式］に示す。
　治療開始６週後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの２変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１１６．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］に示す。治療開始６週後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの３変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１１７．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた３変数の式］に示す。治療開始６週後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの４変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１１８．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた４変数の式］に示す。治療開始６週後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの５変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１１９．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］に示す。治療開始６週後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの６変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［１２０．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］に示す。
　［１０１．治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］から［１２０．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］に示された判別式の性能を表すＣ－ｉｎｄｅｘの分布を、図１７に示す。横軸を、組み合わされる変数の個数、縦軸を、Ｃ－ｉｎｄｅｘとした。図中、（Ａ）に示す各分布は、アミノ酸の濃度値から得られた各判別式に対応するＣ－ｉｎｄｅｘの分布であり、（Ｂ）に示す各分布は、アミノ酸とアミノ酸関連代謝物の濃度値から得られた各判別式に対応するＣ－ｉｎｄｅｘの分布である。符号Ａ１１，Ａ２１，Ａ３１，Ａ４１，Ａ５１，Ｂ１１，Ｂ２１，Ｂ３１，Ｂ４１，Ｂ５１に対応する分布は、治療開始前の濃度値から得られた判別式に対応するＣ－ｉｎｄｅｘの分布であり、符号Ａ１２，Ａ２２，Ａ３２，Ａ４２，Ａ５２，Ｂ１２，Ｂ２２，Ｂ３２，Ｂ４２，Ｂ５２に対応する分布は、治療開始６週後の濃度値から得られた判別式に対応するＣ－ｉｎｄｅｘの分布である。
　図１８は、［１０１．治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］から［１０５．治療開始前のアミノ酸から得られた６変数の式］に示された判別式における変数の出現頻度を示す。図１９は、［１０６．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］から［１１０．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］に示された判別式における変数の出現頻度を示す。
　図２０は、［１１１．治療開始後のアミノ酸から得られた２変数の式］から［１１５．治療開始後のアミノ酸から得られた６変数の式］に示された判別式における変数の出現頻度を示す。図２１は、［１１６．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］から［１２０．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］に示された判別式における変数の出現頻度を示す。
　図２２は、上記の判別式のうち、ステップワイズ法にてＡＩＣ（赤池情報量規準）の最小化を目標として作成された判別式について、その判別性能を説明した図である。Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、ＡｒｇおよびＱＡからなる４つのパラメータにより判別式が作成された。当該作成された判別式の性能を表すＣ－ｉｎｄｅｘは０．７７５であり、また、四分位上位点をカットオフ値とした場合、ログランク検定のＰ値が３．９７×１０－１３およびリスク比が１５．７９であった。当該作成された判別式によって、高い精度で、免疫チェックポイント阻害剤治療の予後を予測することができた。
　実施例１に記載した肺癌患者について、免疫チェックポイント阻害剤による治療に関連する副作用の出現を調査した。免疫チェックポイント阻害剤による治療に関連する副作用として、間質性肺炎（７件）、肺炎（１０件）、発疹・掻痒（１０件）、腸炎・下痢（６件）、発熱（３件）、甲状腺機能亢進（２件）、疲労（２件）、関節痛（１件）、味覚障害（１件）、ＡＳＴおよびＡＬＴ異常（１件）が、計２２例に認められ、のべ４３件認められた。そのうちＣＴＣＡＥ（Common　Terminology　Criteria　for　Adverse　Events）によるＧｒａｄｅ３以上の副作用として、間質性肺炎（２件）、肺炎（２件）、および腸炎（１件）の計５件が認められた。
　前記２１種類のアミノ酸および前記１５種類のアミノ酸関連代謝物の治療開始前の濃度値と、免疫チェックポイント阻害剤による治療に関連する副作用の発生リスクとの相関解析を行った。解析結果を、図２３に示す。図２３は、各アミノ酸と副作用発生リスクとの単変量相関解析におけるＲＯＣ＿ＡＵＣおよびＰ値を示す。有意に変化しているアミノ酸として、Ｈｉｓ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｐｒｏ、Ｔｙｒ、ＬｙｓおよびＴｒｐの７種類が確認され、有意に変化しているアミノ酸関連代謝物として、ｈＫｙｎの１種類が確認された。副作用発生リスクと有意な相関があった当該７種類のアミノ酸と当該１種類のアミノ酸関連代謝物は、免疫チェックポイント阻害剤による副作用発生リスクを予測する指標となり得ることが判明した。
　血漿中のアミノ酸およびアミノ酸関連代謝物の濃度値の、副作用発生リスクに対する影響について、ロジスティック回帰モデルによる多変量解析を行い、免疫チェックポイント阻害剤による副作用の発生リスクを判別する判別式を作成した。
　なお、ロジスティック回帰モデルによる多変量解析における変数選択について、アミノ酸のみを説明変数とする場合は、有意差の有無にかかわらず前記２１種類を対象とし、アミノ酸およびアミノ酸関連代謝物の組合せを説明変数とする場合は、単変量解析においてＰ＜０．２０を基準に説明変数を選択した。また、２変数の判別式、３変数の判別式、４変数の判別式、５変数の判別式、および６変数の判別式を創出した。そして、以下の通り、判別性能上位１００位までの２変数の判別式、判別性能上位１００位までの３変数の判別式、判別性能上位１００位までの４変数の判別式、判別性能上位１００位までの５変数の判別式、および判別性能上位１００位までの６変数の判別式を対象に、変数の組み合わせを示した。
　治療開始前のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの２変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［２０１．治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの３変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［２０２．治療開始前のアミノ酸から得られた３変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの４変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［２０３．治療開始前のアミノ酸から得られた４変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの５変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［２０４．治療開始前のアミノ酸から得られた５変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸から得られた、判別性能上位１００位までの６変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［２０５．治療開始前のアミノ酸から得られた６変数の式］に示す。
　治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの２変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［２０６．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの３変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［２０７．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた３変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの４変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［２０８．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた４変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの５変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［２０９．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］に示す。治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた、判別性能上位１００位までの６変数の判別式における変数の組み合わせを、以下の［２１０．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］に示す。
　［２０１．治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］から［２１０．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］に示された判別式の性能を表すＲＯＣ＿ＡＵＣの分布を、図２４に示す。横軸を、組み合わされる変数の個数、縦軸を、ＲＯＣ＿ＡＵＣとした。図中、符号Ｃ１１，Ｃ２１，Ｃ３１，Ｃ４１，Ｃ５１に対応する分布は、アミノ酸の濃度値から得られた判別式に対応するＲＯＣ＿ＡＵＣの分布であり、符号Ｃ１２，Ｃ２２，Ｃ３２，Ｃ４２，Ｃ５２に対応する分布は、アミノ酸とアミノ酸関連代謝物の濃度値から得られた判別式に対応するＲＯＣ＿ＡＵＣの分布である。本実施例で作成された判別式により、治療開始後に発生する副作用を予測する精度の高い判別式が作成可能であることが示された。
　図２５は、［２０１．治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］から［２０５．治療開始前のアミノ酸から得られた６変数の式］に示された判別式における変数の出現頻度を示す。図２６は、［２０６．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］から［２１０．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］に示された判別式における変数の出現頻度を示す。
　実施例１に記載した肺癌患者について、免疫チェックポイント阻害剤による治療予後指標である無増悪生存期間（ＰＦＳ）や奏効率についても解析を実施した。免疫チェックポイント阻害剤による治療を予定する進行・再発の肺癌患者より血液検体を取得し、１９種類のアミノ酸（Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｔｒｐ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、およびＧｌｙ）および８種類のアミノ酸関連代謝物（ＡｎｔｈＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＰ、ＱＡ、およびＸＡ）の解析を行った。抗体治療薬として抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブまたはペムブロリズマブが用いられた。
　治療開始前に末梢静脈から採血を行い、採血後速やかに血液検体を冷却し、血液検体から血漿の分離を行った。血漿中の遊離アミノ酸およびアミノ酸関連代謝物の濃度値は、上述した実施形態で説明した（Ａ）の測定方法に従って、ＬＣ－ＭＳ分析装置またはＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析装置を用いて測定した。患者の背景情報として、癌の進行度および組織型ならびに臨床検査値等を、患者から収集した。さらに、患者ごとの治療奏効率や治療予後（無増悪生存期間（ＰＦＳ））を治療開始から最大２年間（平均追跡期間２７２日）追跡した。
　前記１９種類のアミノ酸および前記８種類のアミノ酸関連代謝物の治療開始前の濃度値と治療予後（ＰＦＳ：無増悪生存期間）との相関解析を行った。ＰＦＳの解析では、解析対象とした肺癌患者５３例のうちイベント発生は４６例に認められた。解析結果を、図２７に示す。図２７は、各アミノ酸および各アミノ酸関連代謝物とＰＦＳとの単変量ＣＯＸハザード解析におけるハザード比、Ｐ値およびＣ－Ｉｎｄｅｘを示す。有意に変化しているアミノ酸として、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｌｙｓの３種類が確認され、有意（Ｐ＜０．０５）に変化しているアミノ酸関連代謝物として、ｈＫｙｎ、ＡｎｔｈＡ、ＱＡおよびＮＰの４種類が確認された（図２７に太字で記されているＰ値参照）。治療予後と有意な相関があった、当該３種類のアミノ酸と当該４種類のアミノ酸関連代謝物の治療開始前の血中濃度値は、免疫チェックポイント阻害剤の治療予後を予測する指標となり得ることが判明した。
　血漿中のアミノ酸およびアミノ酸関連代謝物の濃度値の、ＰＦＳに対する影響について、Ｃｏｘ比例ハザードモデルによる多変量解析を行い、免疫チェックポイント阻害剤の治療予後を予測する線形判別式を作成した。なお、追跡期間中の死亡はイベントとし、副作用による治療中断や転院などによる追跡不能の患者は打ち切りとして扱った。
　Ｃｏｘ比例ハザードモデルによる多変量解析における変数選択について、アミノ酸のみを説明変数とする場合は、有意差の有無にかかわらず前記１９種類のアミノ酸を対象とし、アミノ酸およびアミノ酸関連代謝物の組合せを説明変数とする場合は、単変量解析においてＰ＜０．２０を基準に説明変数を選択した。また、２変数の判別式、３変数の判別式、４変数の判別式、５変数の判別式、および６変数の判別式を創出した。
　判別性能上位９９位までの２変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＣ－ｉｎｄｅｘ値を、以下の［３０１．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］に、判別性能上位１００位までの３変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＣ－ｉｎｄｅｘ値を、以下の［３０２．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた３変数の式］に、判別性能上位１００位までの４変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＣ－ｉｎｄｅｘ値を、以下の［３０３．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた４変数の式］に、判別性能上位１００位までの５変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＣ－ｉｎｄｅｘ値を、以下の［３０４．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた５変数の式］に、判別性能上位１００位までの６変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＣ－ｉｎｄｅｘ値を、以下の［３０５．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた６変数の式］に示す。なお、これらの組み合わせは、ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られたものである。
　判別性能上位１００位までの２変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＣ－ｉｎｄｅｘ値を、以下の［３０６．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］に、判別性能上位１００位までの３変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＣ－ｉｎｄｅｘ値を、以下の［３０７．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた３変数の式］に、判別性能上位１００位までの４変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＣ－ｉｎｄｅｘ値を、以下の［３０８．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた４変数の式］に、判別性能上位１００位までの５変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＣ－ｉｎｄｅｘ値を、以下の［３０９．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］に、判別性能上位１００位までの６変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＣ－ｉｎｄｅｘ値を、以下の［３１０．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］に示す。なお、これらの組み合わせは、ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られたものである。
　さらに、免疫チェックポイント阻害剤による治療奏効率を解析した。免疫チェックポイント阻害剤による治療効果を判定するため、ＲＥＣＩＳＴガイドラインＶｅｒｓｉｏｎ１．１（ＥＵＲＯＰＥＡＮ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＣＡＮＣＥＲ　４５　（２００９）　２２８－２４７）に従い最良効果の判定を行ったところ、完全奏功例（ＣＲ）はいなかったが、部分奏功（ＰＲ）１６例、安定（ＳＤ）９例、進行（ＰＤ）２８例であり、ＰＲ判定を奏功とした場合、奏効率は３０．２％であった。
　前記１９種類のアミノ酸および前記８種類のアミノ酸関連代謝物の治療開始前の濃度値と治療奏効率との相関解析を行った。解析結果を、図２８に示す。図２８は、各アミノ酸および各アミノ酸関連代謝物と治療奏効率との単変量相関解析におけるオッズ比、Ｐ値およびＲＯＣ＿ＡＵＣを示す。有意差を示す変数は認められなかったが、有意傾向（Ｐ＜０．１）を示すアミノ酸として、Ａｌａ、Ａｒｇの２種類が確認され、有意傾向を示すアミノ酸関連代謝物として、ＡｎｔｈＡ、ＮＰの２種類が確認された（図２８に太字で記されているＰ値参照）。
　血漿中のアミノ酸およびアミノ酸関連代謝物の濃度値の、治療奏効率に対する影響について、ロジスティック回帰モデルによる多変量解析を行い、免疫チェックポイント阻害剤による治療奏効率を予測する判別式を作成した。
　ロジスティック回帰モデルによる多変量解析における変数選択について、アミノ酸のみを説明変数とする場合は、有意差の有無にかかわらず前記１９種類のアミノ酸を対象とし、アミノ酸およびアミノ酸関連代謝物の組合せを説明変数とする場合は、単変量解析においてＰ＜０．３０を基準に説明変数を選択した。また、２変数の判別式、３変数の判別式、４変数の判別式、５変数の判別式、および６変数の判別式を創出した。
　判別性能上位８７位までの２変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＲＯＣ＿ＡＵＣ値を、以下の［３１１．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］に、判別性能上位９８位までの３変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＲＯＣ＿ＡＵＣ値を、以下の［３１２．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた３変数の式］に、判別性能上位１００位までの４変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＲＯＣ＿ＡＵＣ値を、以下の［３１３．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた４変数の式］に、判別性能上位１００位までの５変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＲＯＣ＿ＡＵＣ値を、以下の［３１４．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた５変数の式］に、判別性能上位１００位までの６変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＲＯＣ＿ＡＵＣ値を、以下の［３１５．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた６変数の式］に示す。なお、これらの組み合わせは、奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られたものである。
　判別性能上位９９位までの２変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＲＯＣ＿ＡＵＣ値を、以下の［３１６．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］に、判別性能上位１００位までの３変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＲＯＣ＿ＡＵＣ値を、以下の［３１７．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた３変数の式］に、判別性能上位１００位までの４変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＲＯＣ＿ＡＵＣ値を、以下の［３１８．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた４変数の式］に、判別性能上位１００位までの５変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＲＯＣ＿ＡＵＣ値を、以下の［３１９．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］に、判別性能上位１００位までの６変数の判別式における変数の組み合わせ、およびＲＯＣ＿ＡＵＣ値を、以下の［３２０．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］に示す。なお、これらの組み合わせは、奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られたものである。
　以上のように、本発明は、産業上の多くの分野、特に医薬品や食品、医療などの分野で広く実施することができ、特に、免疫チェックポイント阻害剤の治療予後の予測や副作用の発生を判別するバイオインフォマティクス分野において極めて有用である。
　１００　評価装置
　　　　　１０２　制御部
　　　　　　　　　１０２ａ　受信部
　　　　　　　　　１０２ｂ　指定部
　　　　　　　　　１０２ｃ　式作成部
　　　　　　　　　１０２ｄ　評価部
　　　　　　　　　　　　　　１０２ｄ１　算出部
　　　　　　　　　　　　　　１０２ｄ２　変換部
　　　　　　　　　　　　　　１０２ｄ３　生成部
　　　　　　　　　　　　　　１０２ｄ４　分類部
　　　　　　　　　１０２ｅ　結果出力部
　　　　　　　　　１０２ｆ　送信部
　　　　　１０４　通信インターフェース部
　　　　　１０６　記憶部
　　　　　　　　　１０６ａ　濃度データファイル
　　　　　　　　　１０６ｂ　指標状態情報ファイル
　　　　　　　　　１０６ｃ　指定指標状態情報ファイル
　　　　　　　　　１０６ｄ　式関連情報データベース
　　　　　　　　　　　　　　１０６ｄ１　式ファイル
　　　　　　　　　１０６ｅ　評価結果ファイル
　　　　　１０８　入出力インターフェース部
　　　　　１１２　入力装置
　　　　　１１４　出力装置
　２００　クライアント装置（端末装置（情報通信端末装置））
　３００　ネットワーク
　４００　データベース装置
［１０１．治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］
Arg,Met, 0.76; Arg,Phe, 0.753; Arg,Ile, 0.741; Arg,Lys, 0.737; Arg,Tyr, 0.73; Arg,Leu, 0.729; His,Phe, 0.729; Gly,Arg, 0.729; Arg,ABA, 0.727; Glu,Arg, 0.725; His,Met, 0.725; Arg,Val, 0.724; Thr,Arg, 0.72; Arg,Pro, 0.718; Gln,Arg, 0.711; His,ABA, 0.711; Asn,Arg, 0.706; His,Leu, 0.706; Arg,Trp, 0.703; Ser,Arg, 0.702; Phe,Trp, 0.701; Gly,His, 0.701; His,Arg, 0.699; His,Val, 0.698; Ala,Arg, 0.697; Cit,Arg, 0.697; Arg,Orn, 0.696; His,Tyr, 0.696; Gly,Cit, 0.695; His,Pro, 0.694; Asn,His, 0.693; Gly,Trp, 0.691; His,Orn, 0.691; Ser,His, 0.69; Ala,Phe, 0.689; Glu,His, 0.689; Gln,His, 0.688; Gly,Ala, 0.687; His,Cit, 0.687; Asn,Cit, 0.687; Ala,Cit, 0.686; Met,Trp, 0.683; His,Lys, 0.683; Glu,Cit, 0.68; His,Thr, 0.679; Tyr,Trp, 0.679; Ser,Cit, 0.678; Cit,Phe, 0.676; His,Ala, 0.674; His,Trp, 0.673; Ala,Met, 0.668; Ala,Orn, 0.667; Ala,Leu, 0.666; Ala,Ile, 0.665; Leu,Trp, 0.664; ABA,Trp, 0.662; Ser,Ala, 0.661; Thr,Cit, 0.661; Ala,Tyr, 0.661; Cit,Tyr, 0.661; Val,Phe, 0.66; Glu,Trp, 0.66; Glu,Ala, 0.658; Gly,Orn, 0.658; Ile,Trp, 0.657; Ser,Trp, 0.657; Ala,Pro, 0.655; Ala,Val, 0.654; Gly,Lys, 0.654; Ala,ABA, 0.654; Cit,Val, 0.654; Ala,Trp, 0.653; Gln,Ala, 0.65; Thr,Phe, 0.649; Gly,Thr, 0.649; Orn,Trp, 0.648; Thr,Ala, 0.647; Ala,Lys, 0.646; Gly,Val, 0.645; Cit,Lys, 0.645; Asn,Ala, 0.645; Lys,Phe, 0.643; Pro,Trp, 0.642; Lys,Trp, 0.641; Gln,Trp, 0.638; Thr,ABA, 0.638; Tyr,Phe, 0.637; Asn,Trp, 0.636; Thr,Ile, 0.636; Thr,Tyr, 0.633; Glu,Thr, 0.631; Thr,Orn, 0.63; Ser,Thr, 0.629; Thr,Val, 0.629; Thr,Pro, 0.629; Thr,Lys, 0.627; Asn,Thr, 0.626; Gln,Thr, 0.625; Thr,Met, 0.622; Thr,Leu, 0.621
［１０２．治療開始前のアミノ酸から得られた３変数の式］
Ala,Arg,Met, 0.784; His,Arg,Met, 0.781; Arg,Met,Trp, 0.777; Ala,Arg,Phe, 0.776; Arg,Met,Phe, 0.771; Glu,Arg,Met, 0.771; Arg,Val,Phe, 0.769; Arg,Val,Met, 0.768; Arg,ABA,Met, 0.764; Arg,Tyr,Met, 0.763; Gln,Arg,Met, 0.763; Arg,Met,Leu, 0.763; Thr,Arg,Met, 0.762; Arg,Met,Lys, 0.762; Ser,Arg,Phe, 0.762; Arg,Met,Orn, 0.76; Ala,Arg,Lys, 0.76; Arg,Phe,Trp, 0.759; Arg,Met,Ile, 0.759; Cit,Arg,Met, 0.759; Arg,Pro,Met, 0.756; Asn,Arg,Phe, 0.755; Arg,Orn,Phe, 0.755; Arg,Ile,Phe, 0.754; Arg,Pro,Phe, 0.754; Arg,Leu,Phe, 0.754; Gly,Arg,Phe, 0.754; Arg,Tyr,Phe, 0.753; Arg,Lys,Phe, 0.752; His,Arg,Phe, 0.752; Cit,Arg,Phe, 0.75; Glu,Arg,Ile, 0.748; Gly,Thr,Arg, 0.748; Arg,Pro,Ile, 0.746; Arg,Tyr,Lys, 0.745; Arg,Pro,Lys, 0.745; Arg,Val,Ile, 0.743; Arg,Tyr,Ile, 0.742; Gly,Arg,Ile, 0.742; Thr,Arg,Ile, 0.742; Cit,Arg,Ile, 0.742; Arg,Lys,Leu, 0.741; Arg,Orn,Leu, 0.741; His,Arg,Ile, 0.74; Asn,Arg,Ile, 0.74; Arg,ABA,Tyr, 0.74; Gly,Arg,Lys, 0.74; Arg,Ile,Trp, 0.739; Ala,Arg,Ile, 0.739; Gln,Arg,Ile, 0.739; Gly,Gln,Arg, 0.739; Arg,Leu,Trp, 0.738; Ala,Arg,Tyr, 0.738; His,Arg,Lys, 0.738; Gly,Arg,ABA, 0.738; Arg,Pro,ABA, 0.737; Ser,Arg,Leu, 0.737; Gly,Arg,Leu, 0.737; Glu,Arg,ABA, 0.737; Arg,ABA,Ile, 0.736; Arg,Pro,Leu, 0.736; Glu,Arg,Leu, 0.736; Gln,Arg,ABA, 0.736; Gln,Arg,Leu, 0.735; Ala,Arg,Leu, 0.735; Arg,Pro,Val, 0.735; His,Arg,Leu, 0.734; Arg,Val,Lys, 0.734; Glu,Arg,Tyr, 0.734; Arg,Pro,Tyr, 0.734; Gln,Arg,Lys, 0.734; Arg,Tyr,Leu, 0.733; Arg,Val,Leu, 0.733; Asn,Arg,Tyr, 0.733; Thr,Arg,ABA, 0.732; Gln,Arg,Val, 0.731; Glu,Ala,Arg, 0.731; Ala,Orn,Phe, 0.73; Thr,Arg,Leu, 0.73; Arg,Tyr,Val, 0.73; Ser,Arg,Tyr, 0.73; Glu,Gly,Arg, 0.73; Arg,Val,Trp, 0.729; Gln,Arg,Tyr, 0.729; Arg,ABA,Leu, 0.729; Ser,Gly,Arg, 0.729; Thr,Arg,Tyr, 0.729; Arg,ABA,Trp, 0.728; Arg,ABA,Lys, 0.728; Gly,Arg,Trp, 0.728; Cit,Arg,Tyr, 0.728; Ser,Arg,ABA, 0.728; Glu,Asn,Arg, 0.727; His,Arg,ABA, 0.727; Ala,Arg,Val, 0.726; Ala,Arg,ABA, 0.726; Glu,Arg,Trp, 0.725; Gly,Ala,Arg, 0.723; Asn,Arg,ABA, 0.722; Ala,Arg,Pro, 0.721
［１０３．治療開始前のアミノ酸から得られた４変数の式］
Glu,Arg,Met,Trp, 0.798; Gly,Arg,Met,Trp, 0.796; Gly,Ala,Arg,Met, 0.793; Ala,Arg,Met,Lys, 0.793; Glu,Ala,Arg,Met, 0.792; Ala,Arg,Met,Trp, 0.79; Ala,Arg,Met,Leu, 0.789; His,Arg,Tyr,Met, 0.789; Gly,His,Arg,Met, 0.788; His,Arg,Met,Orn, 0.788; Arg,Met,Phe,Trp, 0.787; Ala,Arg,Met,Phe, 0.787; Thr,Ala,Arg,Met, 0.787; Arg,Met,Ile,Trp, 0.786; Gln,His,Arg,Met, 0.786; Ala,Arg,Val,Met, 0.785; Ala,Arg,Tyr,Met, 0.785; Ala,Cit,Arg,Met, 0.784; Ala,Arg,Tyr,Phe, 0.784; Ala,Arg,ABA,Met, 0.783; Gln,Ala,Arg,Met, 0.783; Ala,Arg,Pro,Met, 0.783; Arg,Val,Met,Trp, 0.782; Arg,Met,Lys,Trp, 0.782; His,Arg,Pro,Met, 0.782; Arg,Met,Leu,Phe, 0.781; His,Arg,Met,Leu, 0.781; Gly,Arg,Val,Met, 0.781; Gly,Arg,Met,Leu, 0.779; Gln,Arg,Met,Phe, 0.779; Asn,Arg,Met,Leu, 0.779; Glu,Arg,Val,Met, 0.778; Arg,Tyr,Met,Trp, 0.777; Gln,His,Arg,Phe, 0.777; Thr,Arg,Met,Trp, 0.776; Glu,Arg,Tyr,Met, 0.776; Gly,Arg,Met,Lys, 0.776; Glu,Arg,Met,Phe, 0.775; Ala,Arg,ABA,Phe, 0.775; Arg,ABA,Met,Phe, 0.774; Asn,Arg,Met,Ile, 0.773; Gly,Ala,Arg,Phe, 0.773; Asn,Gln,Arg,Met, 0.772; Glu,Asn,Arg,Met, 0.772; Gly,Arg,Tyr,Met, 0.772; Gln,Thr,Arg,Phe, 0.772; Asn,Arg,Val,Met, 0.771; Arg,Met,Ile,Phe, 0.771; Gln,Arg,Val,Phe, 0.771; Gly,Arg,ABA,Met, 0.771; Gly,Thr,Arg,Met, 0.77; Asn,Arg,Met,Orn, 0.77; Glu,Ala,Arg,Phe, 0.77; Arg,Val,Met,Orn, 0.769; Ser,Arg,Pro,Phe, 0.769; Gly,Arg,Val,Phe, 0.769; Asn,Arg,Pro,Met, 0.768; Ala,Arg,Orn,Phe, 0.768; Glu,Gln,Arg,Met, 0.768; Glu,Arg,Met,Orn, 0.768; Thr,Arg,Val,Phe, 0.768; Ser,Arg,Phe,Trp, 0.767; Arg,Pro,Met,Phe, 0.767; Arg,Val,Leu,Phe, 0.767; Gly,Arg,Pro,Met, 0.767; Glu,Cit,Arg,Met, 0.767; Arg,Val,Met,Ile, 0.767; Ala,Cit,Arg,Phe, 0.767; Gln,Arg,Val,Met, 0.767; Gln,Arg,Met,Lys, 0.766; Ser,Arg,Tyr,Met, 0.765; Arg,Val,Orn,Phe, 0.765; Arg,Pro,ABA,Met, 0.764; Gln,Arg,Met,Ile, 0.764; Asn,Gln,Arg,Phe, 0.764; Glu,Thr,Arg,Met, 0.763; Arg,Tyr,Met,Ile, 0.763; Ser,Arg,Met,Lys, 0.763; Thr,Arg,ABA,Met, 0.763; Thr,Arg,Met,Leu, 0.763; Arg,Pro,Tyr,Met, 0.763; Arg,ABA,Met,Orn, 0.763; Ser,Arg,Met,Leu, 0.763; Gln,Arg,Met,Orn, 0.763; Gln,Cit,Arg,Met, 0.763; Cit,Arg,Val,Phe, 0.763; Ser,Thr,Arg,Met, 0.762; Arg,Val,Phe,Trp, 0.762; Thr,Arg,Phe,Trp, 0.761; Arg,Met,Orn,Lys, 0.761; Thr,Arg,Pro,Met, 0.76; Arg,Pro,Phe,Trp, 0.759; Arg,ABA,Phe,Trp, 0.755; Gln,Arg,Pro,Met, 0.755; Arg,Tyr,Phe,Trp, 0.754; Arg,Orn,Lys,Phe, 0.753; Arg,Orn,Phe,Trp, 0.752; Arg,Lys,Phe,Trp, 0.751; Arg,Lys,Ile,Phe, 0.747; Arg,Tyr,Ile,Trp, 0.741
［１０４．治療開始前のアミノ酸から得られた５変数の式］
Ala,Arg,Met,Leu,Phe, 0.805; Ala,Arg,Met,Lys,Trp, 0.805; Ala,Arg,Val,Met,Phe, 0.803; Gly,Ala,Arg,Met,Ile, 0.8; Gln,Ala,Arg,Met,Phe, 0.796; Ala,Arg,Met,Phe,Trp, 0.796; Asn,Ala,Arg,Met,Trp, 0.796; Arg,Met,Lys,Phe,Trp, 0.796; Ser,Gly,Arg,Met,Trp, 0.796; Gly,Ala,Arg,Met,Trp, 0.795; Ala,Arg,Pro,Met,Trp, 0.795; Gln,His,Arg,Met,Trp, 0.795; Ser,Ala,Arg,Met,Trp, 0.794; Arg,Val,Met,Phe,Trp, 0.794; Glu,Gly,Ala,Arg,Met, 0.794; His,Cit,Arg,Met,Orn, 0.794; Ala,Arg,Met,Leu,Trp, 0.793; Arg,ABA,Met,Phe,Trp, 0.793; His,Cit,Arg,Met,Phe, 0.793; Ala,Arg,Met,Lys,Phe, 0.792; Ala,Cit,Arg,Met,Trp, 0.792; Gln,Ala,Arg,Met,Trp, 0.792; Arg,Met,Leu,Phe,Trp, 0.792; Cit,Arg,Met,Phe,Trp, 0.792; Gly,His,Arg,Met,Trp, 0.792; His,Ala,Arg,Met,Phe, 0.792; Ala,Arg,Val,Met,Lys, 0.792; His,Ala,Arg,Met,Trp, 0.791; Gln,Arg,Met,Phe,Trp, 0.791; Ala,Arg,Tyr,Val,Met, 0.791; Gln,Ala,Arg,Met,Leu, 0.79; Ala,Cit,Arg,Met,Ile, 0.79; Asn,Ala,Arg,Met,Phe, 0.789; Ala,Arg,Tyr,Met,Lys, 0.789; Asn,His,Arg,Tyr,Met, 0.789; Glu,Gly,Arg,Val,Met, 0.789; Ser,Arg,Met,Phe,Trp, 0.788; Ala,Arg,Met,Ile,Leu, 0.788; Thr,Ala,Arg,ABA,Met, 0.788; Ser,Ala,Arg,Met,Leu, 0.788; Glu,His,Arg,Met,Ile, 0.788; Thr,Ala,Arg,Met,Phe, 0.787; Ser,Ala,Arg,Met,Phe, 0.787; Glu,His,Arg,Met,Phe, 0.787; His,Arg,ABA,Met,Leu, 0.787; Ser,Ala,Arg,Met,Ile, 0.786; Arg,ABA,Val,Met,Trp, 0.786; Ala,Arg,ABA,Met,Phe, 0.785; Ser,His,Ala,Arg,Met, 0.785; His,Ala,Cit,Arg,Met, 0.785; Gly,Gln,Arg,Val,Met, 0.785; Glu,Ser,His,Arg,Met, 0.784; Asn,Arg,Pro,Met,Trp, 0.783; Arg,Met,Orn,Lys,Trp, 0.783; Glu,His,Arg,Met,Lys, 0.783; Arg,Val,Ile,Phe,Trp, 0.782; Asn,Arg,Val,Met,Trp, 0.782; Gln,Arg,Met,Leu,Trp, 0.782; His,Ala,Arg,Pro,Met, 0.782; Ser,Gln,Ala,Arg,Phe, 0.782; His,Arg,Met,Orn,Leu, 0.782; Arg,Tyr,Met,Leu,Trp, 0.78; Gln,Arg,Met,Orn,Phe, 0.779; Gln,Arg,Met,Ile,Phe, 0.779; Cit,Arg,Val,Ile,Phe, 0.778; His,Thr,Arg,Val,Met, 0.778; Glu,Arg,Tyr,Met,Phe, 0.778; Asn,His,Arg,Pro,Met, 0.778; Gly,Arg,Tyr,Val,Met, 0.778; Glu,Arg,Met,Orn,Phe, 0.778; Ala,Arg,Pro,Val,Phe, 0.777; Asn,Arg,Tyr,Val,Met, 0.777; Asn,Gly,Arg,ABA,Met, 0.776; Ser,Arg,Ile,Phe,Trp, 0.775; Ala,Arg,Orn,Ile,Phe, 0.775; Arg,Pro,Ile,Leu,Phe, 0.774; Gln,Ala,Arg,Val,Phe, 0.773; Asn,Thr,Arg,Met,Orn, 0.773; Ser,Thr,Arg,Met,Phe, 0.773; Thr,Ala,Arg,Phe,Trp, 0.772; Ala,Arg,Pro,Phe,Trp, 0.772; Gly,His,Thr,Arg,Met, 0.771; Asn,Thr,Arg,Met,Ile, 0.771; Thr,Arg,ABA,Met,Leu, 0.77; Ala,Arg,Orn,Lys,Phe, 0.769; Thr,Arg,Lys,Phe,Trp, 0.769; Asn,Ala,Arg,Val,Phe, 0.769; Glu,Asn,Thr,Arg,Met, 0.769; Arg,Tyr,Ile,Leu,Phe, 0.768; Thr,Cit,Arg,Met,Phe, 0.768; Glu,Thr,Arg,ABA,Met, 0.767; Ala,Arg,Lys,Phe,Trp, 0.766; Asn,Ala,Arg,Lys,Phe, 0.765; Thr,Arg,ABA,Met,Orn, 0.765; Arg,Val,Lys,Phe,Trp, 0.761; Thr,Arg,Tyr,Phe,Trp, 0.761; Thr,Arg,Val,Met,Lys, 0.76; Thr,Ala,Arg,Lys,Phe, 0.758; Arg,Orn,Lys,Phe,Trp, 0.753; His,Arg,Lys,Phe,Trp, 0.752
［１０５．治療開始前のアミノ酸から得られた６変数の式］
Glu,Ala,Arg,Met,Leu,Phe, 0.821; His,Arg,Val,Met,Lys,Phe, 0.82; Gly,Ala,Arg,Val,Met,Phe, 0.817; Glu,Ala,Arg,Val,Met,Phe, 0.813; Glu,Asn,Ala,Arg,Met,Trp, 0.811; Gly,Ala,Arg,Val,Met,Lys, 0.81; Ala,Arg,Val,Met,Lys,Phe, 0.809; Ala,Arg,Val,Met,Orn,Phe, 0.809; Gly,His,Ala,Arg,Met,Leu, 0.809; Ala,Arg,Val,Met,Phe,Trp, 0.808; Glu,Ala,Cit,Arg,Met,Trp, 0.806; Glu,Ala,Arg,Tyr,Met,Trp, 0.806; Glu,Ala,Arg,Met,Phe,Trp, 0.804; Gly,Ala,Arg,Met,Phe,Trp, 0.803; Ser,Ala,Arg,Val,Met,Phe, 0.803; Gly,Ala,Cit,Arg,Val,Met, 0.803; Thr,Ala,Arg,Met,Phe,Trp, 0.802; Glu,Ala,Arg,Pro,Met,Phe, 0.802; Ala,Arg,Met,Ile,Phe,Trp, 0.801; Glu,Ser,Ala,Arg,Met,Trp, 0.801; Gly,Gln,Ala,Arg,Met,Lys, 0.801; Gly,Ala,Arg,Met,Leu,Trp, 0.8; Glu,Arg,Met,Orn,Phe,Trp, 0.8; Ala,Arg,Pro,Ile,Leu,Phe, 0.8; Gln,Ala,Arg,Met,Phe,Trp, 0.799; Ser,Ala,Arg,Met,Phe,Trp, 0.799; Glu,Asn,Arg,Met,Phe,Trp, 0.799; Glu,Arg,Tyr,Met,Orn,Trp, 0.799; Glu,Gln,Arg,Met,Lys,Trp, 0.799; Gly,Ala,Arg,Pro,Met,Trp, 0.798; Glu,Ser,Ala,Arg,Met,Phe, 0.798; Glu,Gln,His,Arg,Met,Trp, 0.798; His,Ala,Arg,Met,Phe,Trp, 0.797; Gly,Gln,Ala,Arg,Met,Trp, 0.797; Glu,Arg,Met,Ile,Phe,Trp, 0.797; Glu,Ala,Arg,ABA,Met,Orn, 0.797; Arg,ABA,Met,Leu,Phe,Trp, 0.796; Glu,Arg,ABA,Met,Orn,Trp, 0.796; Ala,Arg,ABA,Met,Lys,Phe, 0.796; Gly,Gln,Thr,Ala,Arg,Met, 0.796; Ala,Arg,Val,Met,Lys,Leu, 0.796; Ser,Ala,Arg,Met,Lys,Trp, 0.795; Ala,Cit,Arg,Val,Met,Trp, 0.795; Gly,Gln,Arg,Met,Phe,Trp, 0.795; Ser,Ala,Arg,Val,Met,Trp, 0.795; Arg,Pro,Met,Lys,Phe,Trp, 0.795; Glu,Asn,Gly,Arg,Met,Trp, 0.795; Glu,Asn,Ala,Arg,Met,Ile, 0.795; Ser,Ala,Arg,Val,Met,Lys, 0.795; Gln,Ala,Arg,Met,Lys,Leu, 0.795; Ala,Arg,Val,Met,Lys,Ile, 0.795; Ala,Arg,Tyr,Met,Phe,Trp, 0.794; Gly,Ala,Cit,Arg,Met,Trp, 0.794; Gly,Thr,Ala,Arg,Met,Ile, 0.794; Ala,Arg,Pro,Val,Met,Trp, 0.794; Gly,Thr,Ala,Arg,Tyr,Met, 0.794; His,Arg,Tyr,Met,Lys,Trp, 0.794; Glu,Ser,Arg,Met,Ile,Trp, 0.794; Glu,Ala,Arg,Met,Lys,Phe, 0.793; Ala,Cit,Arg,Pro,Met,Trp, 0.793; Glu,His,Ala,Arg,Met,Phe, 0.793; Gln,Ala,Arg,Val,Ile,Phe, 0.793; Glu,Asn,Ala,Arg,ABA,Met, 0.793; Thr,Cit,Arg,Met,Phe,Trp, 0.792; Ala,Cit,Arg,Val,Met,Lys, 0.792; Asn,Ala,Arg,Met,Ile,Phe, 0.791; Gln,Ala,Arg,Met,Ile,Trp, 0.791; Ala,Arg,Tyr,Val,Met,Lys, 0.791; His,Ala,Arg,Val,Met,Trp, 0.79; Gln,Arg,Met,Orn,Phe,Trp, 0.79; Arg,Pro,ABA,Met,Phe,Trp, 0.79; His,Thr,Ala,Arg,Tyr,Met, 0.789; Gln,Thr,Ala,Arg,Met,Trp, 0.788; Asn,Gln,Arg,ABA,Met,Trp, 0.788; Ser,His,Arg,Met,Ile,Trp, 0.788; Glu,Ser,Ala,Cit,Arg,Met, 0.788; Thr,Arg,Met,Ile,Phe,Trp, 0.788; Gln,His,Thr,Ala,Arg,Met, 0.788; Thr,Ala,Arg,Pro,Tyr,Met, 0.788; Asn,Gln,Ala,Arg,Met,Leu, 0.788; Thr,Ala,Arg,Tyr,Met,Ile, 0.787; Ser,Ala,Arg,Val,Lys,Phe, 0.787; Gln,Thr,Ala,Arg,Met,Ile, 0.786; Thr,Ala,Arg,Tyr,Met,Lys, 0.786; Asn,Arg,ABA,Tyr,Met,Trp, 0.786; Ser,Ala,Arg,Val,Met,Ile, 0.786; Ala,Arg,ABA,Val,Lys,Phe, 0.785; His,Arg,Tyr,Val,Met,Trp, 0.785; Thr,Ala,Arg,Val,Lys,Phe, 0.784; Ala,Arg,Val,Lys,Leu,Phe, 0.784; Asn,Gln,Ala,Arg,Met,Orn, 0.784; Asn,Thr,Arg,Pro,Met,Trp, 0.783; Ser,Asn,Arg,Val,Met,Trp, 0.782; Asn,Gly,Arg,Pro,Met,Trp, 0.781; Ala,Arg,Val,Lys,Phe,Trp, 0.78; Gly,Ala,Arg,Val,Lys,Phe, 0.78; Ser,Asn,Thr,Arg,Met,Trp, 0.778; Thr,Arg,Tyr,Met,Ile,Trp, 0.778; Thr,Arg,Pro,Met,Ile,Trp, 0.774; Ser,Arg,Pro,Met,Lys,Trp, 0.773
［１０６．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］
Arg,Kyn, 0.771; Arg,hKyn, 0.741; Cit,QA, 0.738; Arg,Lys, 0.737; His,QA, 0.736; Arg,QA, 0.735; hKyn,AnthA, 0.731; His,hKyn, 0.729; Gly,Arg, 0.729; Arg,hAnthA, 0.728; His,AnthA, 0.726; Cit,hKyn, 0.722; His,Kyn, 0.722; Arg,NP, 0.721; Thr,Arg, 0.72; AnthA,Kyn, 0.72; Trp,hKyn, 0.719; AnthA,QA, 0.716; Arg,AnthA, 0.715; Cit,Kyn, 0.713; hTrp,AnthA, 0.712; His,hTrp, 0.712; His,hAnthA, 0.711; Cit,NP, 0.71; Ala,hKyn, 0.709; Ala,Kyn, 0.708; Ala,AnthA, 0.707; Asn,Arg, 0.706; Arg,hTrp, 0.704; Arg,Trp, 0.703; Ser,Arg, 0.702; Gly,His, 0.701; Lys,hKyn, 0.7; His,Arg, 0.699; AnthA,NP, 0.699; Ala,Arg, 0.697; Cit,Arg, 0.697; Thr,hKyn, 0.697; His,NP, 0.697; Arg,Orn, 0.696; Ala,QA, 0.695; Gly,Cit, 0.695; Trp,Kyn, 0.694; Gly,Trp, 0.691; His,Orn, 0.691; Trp,hAnthA, 0.689; Gly,hKyn, 0.689; hKyn,hTrp, 0.689; Orn,hKyn, 0.689; hKyn,NP, 0.688; Gly,Ala, 0.687; His,Cit, 0.687; Ala,Cit, 0.686; Cit,hTrp, 0.686; Cit,hAnthA, 0.685; Cit,AnthA, 0.684; Trp,AnthA, 0.683; Asn,hKyn, 0.681; Cit,Trp, 0.68; Lys,AnthA, 0.68; Ser,hKyn, 0.679; His,Thr, 0.679; Gly,AnthA, 0.679; Ala,hAnthA, 0.678; Ser,Cit, 0.678; hTrp,QA, 0.677; Thr,QA, 0.676; hKyn,QA, 0.673; His,Trp, 0.673; Trp,QA, 0.673; Gly,QA, 0.671; hAnthA,AnthA, 0.671; Asn,AnthA, 0.671; Orn,NP, 0.67; Ala,NP, 0.669; Thr,Kyn, 0.669; Ser,AnthA, 0.668; hTrp,NP, 0.668; Ala,Orn, 0.667; hKyn,hAnthA, 0.667; Ala,hTrp, 0.664; hKyn,Kyn, 0.664; Ser,Ala, 0.661; Thr,Cit, 0.661; Thr,AnthA, 0.659; Gly,NP, 0.658; Ser,Trp, 0.657; Thr,hAnthA, 0.654; Lys,hAnthA, 0.654; Ala,Trp, 0.653; Trp,hTrp, 0.651; Thr,NP, 0.649; Orn,Trp, 0.648; Thr,Ala, 0.647; Cit,Lys, 0.645; Thr,Trp, 0.642; Lys,Trp, 0.641; Asn,Trp, 0.636; Thr,hTrp, 0.631; hAnthA,NP, 0.62
［１０７．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた３変数の式］
Thr,Arg,Kyn, 0.771; Arg,Kyn,NP, 0.771; Arg,Lys,Kyn, 0.77; Arg,AnthA,Kyn, 0.769; His,Arg,Kyn, 0.769; Asn,Arg,Kyn, 0.769; Arg,hTrp,Kyn, 0.768; Gly,Arg,Kyn, 0.767; Arg,Orn,Kyn, 0.767; Ala,Arg,Kyn, 0.766; Arg,Kyn,QA, 0.766; Ser,Arg,Kyn, 0.763; Thr,Arg,QA, 0.763; Arg,hKyn,Kyn, 0.761; Ala,hKyn,AnthA, 0.76; Arg,hAnthA,Kyn, 0.757; Arg,Lys,QA, 0.757; Trp,hKyn,AnthA, 0.755; Arg,hKyn,AnthA, 0.754; Arg,hAnthA,QA, 0.753; Arg,hTrp,QA, 0.75; Gly,Thr,Arg, 0.748; Arg,Lys,hKyn, 0.747; Asn,Arg,QA, 0.746; Thr,Arg,hKyn, 0.746; Cit,AnthA,QA, 0.746; Arg,hKyn,QA, 0.745; Arg,Trp,QA, 0.745; Gly,Arg,hKyn, 0.744; Ala,Cit,Kyn, 0.744; Arg,AnthA,QA, 0.743; Arg,hKyn,hAnthA, 0.742; Arg,Lys,NP, 0.742; Arg,hKyn,hTrp, 0.741; Arg,Orn,hKyn, 0.741; Arg,hKyn,NP, 0.741; His,Arg,hKyn, 0.741; Ala,Arg,hAnthA, 0.74; Cit,hKyn,AnthA, 0.74; Arg,Lys,hTrp, 0.74; Cit,hAnthA,QA, 0.74; Arg,Lys,AnthA, 0.739; Cit,Arg,hKyn, 0.739; Cit,Arg,QA, 0.739; Arg,Lys,Trp, 0.739; His,Arg,Lys, 0.738; Arg,hAnthA,AnthA, 0.738; Thr,Arg,hAnthA, 0.738; Ser,Arg,QA, 0.737; Ala,Arg,QA, 0.737; Arg,Orn,QA, 0.737; Thr,Arg,Lys, 0.737; His,Arg,QA, 0.736; Arg,Orn,Lys, 0.736; Arg,hAnthA,NP, 0.735; Arg,QA,NP, 0.735; Thr,Arg,NP, 0.735; Ser,Arg,Lys, 0.735; Ser,Arg,hAnthA, 0.734; Asn,Gly,Arg, 0.734; Asn,Arg,Lys, 0.734; Cit,hKyn,QA, 0.733; Arg,hAnthA,hTrp, 0.732; Gly,Arg,AnthA, 0.732; Arg,AnthA,NP, 0.731; Gly,Arg,NP, 0.731; Gly,Arg,hAnthA, 0.73; Gly,Arg,hTrp, 0.73; Arg,Orn,hAnthA, 0.729; Thr,Arg,Trp, 0.729; Asn,Arg,hAnthA, 0.729; Ser,Gly,Arg, 0.729; Asn,Arg,AnthA, 0.728; Gly,Arg,Trp, 0.728; Thr,Arg,hTrp, 0.728; Gly,His,Arg, 0.728; Arg,hTrp,AnthA, 0.727; Thr,hKyn,AnthA, 0.727; Gly,Arg,Orn, 0.727; Ala,hAnthA,AnthA, 0.725; Cit,Arg,hAnthA, 0.724; Arg,hTrp,NP, 0.724; Gly,Ala,Arg, 0.723; Ala,Arg,AnthA, 0.721; Ser,Arg,NP, 0.721; Asn,Arg,NP, 0.72; Arg,Orn,AnthA, 0.717; Cit,Arg,AnthA, 0.717; Arg,Trp,NP, 0.717; Ser,Arg,AnthA, 0.715; His,Arg,AnthA, 0.715; Asn,Arg,hTrp, 0.714; Cit,Trp,hKyn, 0.714; His,Arg,hTrp, 0.711; Asn,Ala,Arg, 0.709; Ala,Arg,hTrp, 0.709; Arg,Trp,hTrp, 0.706; Asn,Arg,Trp, 0.704; Arg,Orn,hTrp, 0.702; Cit,Trp,hAnthA, 0.696
［１０８．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた４変数の式］
Ser,Gly,Arg,QA, 0.775; Thr,Arg,hTrp,Kyn, 0.773; His,Arg,AnthA,Kyn, 0.771; Ala,Arg,Lys,Kyn, 0.769; Ala,Arg,Lys,QA, 0.769; Ser,Arg,hTrp,Kyn, 0.768; Arg,Orn,hTrp,Kyn, 0.768; Thr,Arg,Lys,Kyn, 0.767; Ala,Arg,Orn,Kyn, 0.767; Asn,Gly,Arg,Kyn, 0.767; Ala,Arg,hAnthA,Kyn, 0.766; Arg,AnthA,Kyn,QA, 0.766; Asn,Arg,Trp,Kyn, 0.766; Thr,Arg,Kyn,QA, 0.766; Arg,hKyn,Kyn,NP, 0.766; Ala,Arg,Trp,Kyn, 0.766; Thr,Arg,Lys,QA, 0.765; Ser,Arg,hAnthA,QA, 0.764; Arg,Lys,AnthA,Kyn, 0.764; Thr,Arg,hAnthA,Kyn, 0.764; His,Arg,hTrp,Kyn, 0.764; Ser,Ala,Arg,Kyn, 0.764; Ser,Arg,AnthA,Kyn, 0.764; Arg,hKyn,hTrp,Kyn, 0.763; Arg,Orn,Lys,Kyn, 0.763; His,Arg,hKyn,Kyn, 0.763; Arg,hAnthA,hTrp,Kyn, 0.763; Arg,Lys,hKyn,Kyn, 0.763; Thr,Arg,hKyn,AnthA, 0.763; Ser,Arg,hAnthA,Kyn, 0.762; Arg,Lys,hAnthA,Kyn, 0.762; Gly,Arg,hKyn,AnthA, 0.761; Asn,Arg,hKyn,Kyn, 0.761; Gly,Cit,Arg,QA, 0.76; His,Arg,Lys,NP, 0.76; Arg,Lys,hKyn,AnthA, 0.759; Arg,Lys,AnthA,QA, 0.759; Cit,Arg,Lys,QA, 0.759; Ser,Arg,Kyn,QA, 0.759; Ala,Arg,Lys,AnthA, 0.758; Ala,Cit,hTrp,Kyn, 0.758; Thr,Arg,hKyn,hTrp, 0.758; Arg,Orn,hKyn,Kyn, 0.758; Arg,hAnthA,hTrp,QA, 0.757; Arg,Lys,hAnthA,QA, 0.757; Gly,Arg,hAnthA,Kyn, 0.757; Arg,hKyn,hAnthA,AnthA, 0.756; Ser,Arg,hKyn,AnthA, 0.756; Ser,Gly,Arg,hKyn, 0.756; Arg,hKyn,hTrp,AnthA, 0.755; Asn,Thr,Arg,QA, 0.755; Thr,Arg,hAnthA,NP, 0.754; His,Arg,hAnthA,Kyn, 0.754; Arg,hAnthA,AnthA,QA, 0.753; Arg,hTrp,AnthA,QA, 0.753; Arg,Lys,hKyn,hTrp, 0.752; Arg,hAnthA,Kyn,NP, 0.752; Gly,Arg,hKyn,hTrp, 0.752; Asn,Arg,hAnthA,QA, 0.751; Asn,Arg,hKyn,QA, 0.751; Arg,Trp,AnthA,QA, 0.751; Cit,Arg,hAnthA,Kyn, 0.75; Ser,Arg,hKyn,hAnthA, 0.75; Arg,Trp,hKyn,AnthA, 0.75; Asn,His,Arg,QA, 0.75; Cit,Arg,AnthA,Kyn, 0.749; Arg,Orn,Lys,hKyn, 0.748; His,Arg,AnthA,QA, 0.748; Ser,Arg,Lys,hKyn, 0.747; Asn,Ala,Arg,hKyn, 0.747; Ser,Cit,Arg,Kyn, 0.747; Arg,Lys,hAnthA,AnthA, 0.746; Arg,hKyn,hAnthA,hTrp, 0.746; His,Arg,hKyn,hTrp, 0.746; His,Cit,Arg,Kyn, 0.746; Ser,Asn,Arg,QA, 0.746; Ser,Arg,hAnthA,NP, 0.745; Arg,hKyn,hTrp,NP, 0.745; Ser,Cit,Arg,QA, 0.745; Cit,Arg,hKyn,QA, 0.744; Arg,AnthA,QA,NP, 0.744; Ala,Arg,AnthA,QA, 0.744; Asn,Arg,Lys,hKyn, 0.743; Ala,Arg,hAnthA,hTrp, 0.743; Ala,Arg,hAnthA,NP, 0.743; Ser,Gly,Arg,hAnthA, 0.743; Cit,Arg,AnthA,QA, 0.742; Cit,Arg,hKyn,hAnthA, 0.742; Ser,Cit,Arg,hKyn, 0.742; Gly,Ala,Arg,hAnthA, 0.742; Ser,Thr,Arg,hKyn, 0.742; Ser,Arg,Orn,hKyn, 0.741; Asn,Arg,hAnthA,AnthA, 0.74; Arg,Trp,hKyn,hTrp, 0.74; Arg,Lys,hAnthA,hTrp, 0.739; Asn,Arg,Trp,hAnthA, 0.735; Asn,Arg,hAnthA,hTrp, 0.735; Ser,Asn,Arg,hAnthA, 0.734; Ser,His,Arg,hAnthA, 0.734; Cit,Trp,hAnthA,AnthA, 0.713
［１０９．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］
Ser,Gly,Thr,Arg,QA, 0.797; Ser,Gly,Cit,Arg,QA, 0.782; Gly,Thr,Arg,Orn,QA, 0.779; Ser,Gly,Arg,hAnthA,QA, 0.777; Asn,Ala,Arg,Lys,Kyn, 0.777; Ser,Gly,Ala,Arg,QA, 0.776; Thr,Ala,Arg,hAnthA,Kyn, 0.775; Asn,Ala,Arg,AnthA,Kyn, 0.773; Arg,hKyn,hTrp,AnthA,Kyn, 0.773; Ala,Arg,hTrp,Kyn,NP, 0.773; Thr,Arg,hTrp,AnthA,QA, 0.772; Thr,Ala,Arg,AnthA,QA, 0.772; Ser,Arg,hAnthA,hTrp,Kyn, 0.771; Ser,Cit,Arg,hAnthA,QA, 0.771; Arg,hTrp,AnthA,Kyn,NP, 0.771; Gly,Ala,Arg,hTrp,Kyn, 0.77; Ala,Arg,hAnthA,Kyn,NP, 0.768; Asn,Arg,Lys,AnthA,Kyn, 0.768; Ser,Arg,hAnthA,Kyn,QA, 0.767; Ser,His,Arg,hAnthA,QA, 0.767; Ser,Arg,Orn,hAnthA,QA, 0.767; Ala,Cit,hAnthA,hTrp,Kyn, 0.766; Arg,Lys,hTrp,AnthA,QA, 0.766; Gly,Arg,hAnthA,hTrp,QA, 0.766; Arg,Lys,hAnthA,hTrp,Kyn, 0.765; Cit,Arg,Trp,hTrp,Kyn, 0.765; Cit,Arg,Trp,hTrp,QA, 0.765; Ser,Arg,hKyn,hAnthA,QA, 0.764; Ala,Arg,Trp,hAnthA,Kyn, 0.764; Ala,Cit,hAnthA,AnthA,QA, 0.764; Asn,His,Arg,AnthA,Kyn, 0.764; Arg,hAnthA,hTrp,AnthA,Kyn, 0.763; Asn,Ala,Arg,hKyn,AnthA, 0.763; Ala,Arg,hAnthA,Kyn,QA, 0.763; Arg,Orn,Lys,AnthA,QA, 0.763; Asn,Arg,hKyn,hAnthA,QA, 0.763; Ser,Arg,Lys,hKyn,AnthA, 0.763; Ser,Gly,Arg,hAnthA,Kyn, 0.763; Arg,Lys,Trp,AnthA,Kyn, 0.763; Ala,Arg,Lys,AnthA,NP, 0.763; Ser,Arg,Lys,AnthA,Kyn, 0.763; Gly,Ala,Arg,Lys,hKyn, 0.762; His,Ala,Arg,Lys,hKyn, 0.762; Thr,Arg,hAnthA,QA,NP, 0.762; Thr,Arg,hAnthA,Kyn,NP, 0.762; Ser,Arg,Lys,hAnthA,QA, 0.761; Cit,Arg,Orn,hTrp,Kyn, 0.761; Thr,Arg,Trp,hAnthA,QA, 0.761; Arg,Lys,hAnthA,hTrp,QA, 0.76; Asn,Arg,hAnthA,hTrp,Kyn, 0.76; Ala,Arg,Orn,Lys,hKyn, 0.76; Arg,Trp,hKyn,hAnthA,Kyn, 0.76; His,Thr,Arg,hAnthA,Kyn, 0.76; Thr,Ala,Arg,Lys,hAnthA, 0.76; Arg,Lys,Trp,hKyn,AnthA, 0.759; Cit,Arg,Lys,hKyn,QA, 0.759; Gly,Arg,hAnthA,Kyn,QA, 0.759; Gly,Arg,Lys,hKyn,Kyn, 0.759; Ser,Gly,Arg,Trp,Kyn, 0.759; Ser,Arg,hAnthA,AnthA,NP, 0.758; Ser,Gly,Arg,hAnthA,NP, 0.758; Ser,Asn,Arg,AnthA,QA, 0.758; Ala,Cit,Arg,Kyn,QA, 0.758; Ser,Arg,Orn,hAnthA,Kyn, 0.757; Arg,Trp,hAnthA,AnthA,QA, 0.756; Thr,Ala,Arg,hAnthA,NP, 0.756; Arg,Lys,hKyn,hAnthA,hTrp, 0.755; His,Arg,hKyn,hTrp,AnthA, 0.755; Asn,Gly,Arg,hAnthA,QA, 0.754; Arg,hKyn,hAnthA,AnthA,NP, 0.754; Gly,Arg,Lys,hAnthA,QA, 0.754; Ser,Arg,hKyn,hTrp,QA, 0.754; Arg,Orn,hKyn,hAnthA,AnthA, 0.754; Ser,Arg,Lys,hKyn,hTrp, 0.754; Arg,hAnthA,AnthA,Kyn,NP, 0.753; Arg,Lys,Trp,hKyn,QA, 0.753; Ala,Arg,Orn,hAnthA,QA, 0.753; Ser,His,Arg,hAnthA,NP, 0.752; Asn,Arg,Trp,hAnthA,Kyn, 0.751; Asn,Arg,Lys,hAnthA,QA, 0.751; Cit,Arg,hKyn,hAnthA,hTrp, 0.751; Ser,Cit,Arg,hTrp,QA, 0.751; Arg,Orn,Lys,hKyn,QA, 0.751; Thr,Arg,Lys,hAnthA,NP, 0.751; Asn,Ala,Arg,hAnthA,hTrp, 0.75; Ser,His,Arg,Lys,hKyn, 0.75; Ser,Arg,Lys,hKyn,hAnthA, 0.749; Arg,Lys,hKyn,hAnthA,QA, 0.748; Arg,Lys,Trp,hKyn,hTrp, 0.748; Ala,Arg,Trp,hAnthA,AnthA, 0.747; Ser,Ala,Arg,hAnthA,hTrp, 0.747; Ser,Arg,Orn,hAnthA,AnthA, 0.747; Ser,Gly,Arg,hKyn,hAnthA, 0.746; Ser,Gly,Arg,Trp,hAnthA, 0.746; Ser,Gly,Arg,hAnthA,hTrp, 0.746; Arg,Lys,Trp,hKyn,hAnthA, 0.746; Asn,Thr,Ala,Arg,hAnthA, 0.745; Ser,Asn,Ala,Arg,hAnthA, 0.738; Asn,Arg,Trp,hKyn,hAnthA, 0.738; Cit,Trp,hKyn,hAnthA,AnthA, 0.738
［１１０．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］
Ser,Asn,Gly,His,Arg,QA, 0.804; Ser,Asn,Gly,Arg,hTrp,QA, 0.796; Ser,Gly,Arg,Lys,hTrp,QA, 0.795; Ser,Asn,Gly,Thr,Arg,QA, 0.793; Asn,Gly,Thr,Ala,Arg,QA, 0.791; Thr,Ala,Arg,Lys,AnthA,QA, 0.79; Asn,Gly,Thr,Cit,Arg,QA, 0.789; Ser,Gly,Thr,Arg,hAnthA,QA, 0.788; Asn,Thr,Ala,Arg,hTrp,Kyn, 0.788; Ser,Asn,Ala,Arg,hAnthA,Kyn, 0.786; Gly,Thr,Arg,hAnthA,hTrp,QA, 0.786; Ser,Asn,Gly,Arg,Kyn,QA, 0.786; Ser,Gly,Arg,hAnthA,hTrp,QA, 0.785; Ser,Asn,Gly,Arg,QA,NP, 0.785; Ser,Asn,Gly,Arg,hAnthA,QA, 0.783; Ser,Gly,Ala,Arg,Kyn,QA, 0.783; Ser,Gly,His,Arg,Lys,QA, 0.783; Ser,Gly,Arg,Orn,Lys,QA, 0.783; Ser,Gly,His,Arg,hTrp,QA, 0.782; Ser,Ala,Arg,hAnthA,Kyn,QA, 0.781; Thr,Arg,Lys,Trp,AnthA,Kyn, 0.781; Ser,Gly,Cit,Arg,hAnthA,QA, 0.78; Ser,Arg,hKyn,hAnthA,hTrp,QA, 0.78; Asn,Ala,Arg,Lys,AnthA,Kyn, 0.779; Ser,Gly,Ala,Arg,hAnthA,QA, 0.779; Gly,Thr,Arg,hAnthA,AnthA,QA, 0.779; Asn,Thr,Arg,hTrp,AnthA,QA, 0.779; Ser,Gly,Arg,hKyn,hAnthA,QA, 0.779; Ser,Gly,Arg,hAnthA,QA,NP, 0.779; Asn,Ala,Arg,hAnthA,AnthA,NP, 0.779; Asn,Ala,Arg,hAnthA,Kyn,NP, 0.779; Ser,Ala,Arg,hKyn,hAnthA,Kyn, 0.779; Asn,Gly,Ala,Cit,Arg,QA, 0.779; Asn,Arg,hTrp,AnthA,Kyn,QA, 0.779; Ser,Arg,hAnthA,hTrp,AnthA,QA, 0.778; Asn,Ala,Arg,AnthA,Kyn,NP, 0.778; Ser,Gly,Arg,Trp,hAnthA,QA, 0.777; Ala,Cit,Arg,Lys,hTrp,Kyn, 0.777; Ser,His,Arg,hAnthA,hTrp,QA, 0.777; Ser,His,Ala,Arg,hAnthA,Kyn, 0.777; Asn,Cit,Arg,hTrp,Kyn,QA, 0.777; Thr,Arg,hKyn,hTrp,AnthA,QA, 0.777; Ser,Gly,Arg,hAnthA,Kyn,QA, 0.776; Ser,Gly,Arg,Lys,hAnthA,QA, 0.776; Ser,Arg,Orn,hAnthA,hTrp,QA, 0.776; Asn,Ala,Arg,hTrp,AnthA,QA, 0.776; Ala,Cit,Arg,Lys,Kyn,QA, 0.776; Asn,Ala,Arg,Lys,AnthA,QA, 0.774; Thr,Ala,Arg,Lys,hAnthA,NP, 0.774; Ala,Arg,Lys,hAnthA,hTrp,Kyn, 0.773; Gly,Ala,Arg,Lys,Kyn,QA, 0.773; Ala,Cit,Arg,Lys,Kyn,NP, 0.773; Thr,Ala,Arg,Lys,hKyn,QA, 0.773; Asn,Cit,Arg,AnthA,Kyn,QA, 0.773; Asn,His,Arg,hAnthA,AnthA,Kyn, 0.772; Gly,Ala,Arg,Lys,hAnthA,Kyn, 0.771; Thr,Arg,Lys,AnthA,Kyn,QA, 0.771; Gly,Ala,Cit,Arg,Lys,Kyn, 0.771; Ser,Arg,Lys,hTrp,Kyn,QA, 0.771; Arg,Orn,Lys,Trp,AnthA,Kyn, 0.771; Ala,Cit,Arg,Lys,hAnthA,Kyn, 0.771; Ser,Arg,hAnthA,AnthA,Kyn,QA, 0.771; Asn,Ala,Arg,hKyn,AnthA,QA, 0.771; His,Thr,Arg,Lys,hTrp,QA, 0.768; Gly,His,Ala,Arg,Lys,Kyn, 0.767; His,Ala,Arg,Lys,AnthA,QA, 0.766; Asn,His,Cit,Arg,hAnthA,QA, 0.766; Arg,Orn,Lys,hKyn,AnthA,NP, 0.766; Arg,Lys,Trp,hKyn,hAnthA,AnthA, 0.765; Ser,Ala,Arg,hAnthA,AnthA,NP, 0.765; Ser,Ala,Arg,Orn,hAnthA,QA, 0.765; Thr,Ala,Cit,hAnthA,hTrp,Kyn, 0.765; Arg,Lys,hAnthA,hTrp,Kyn,NP, 0.765; Thr,Arg,Lys,hKyn,hAnthA,AnthA, 0.764; Ser,Arg,Orn,hAnthA,AnthA,Kyn, 0.764; His,Arg,hAnthA,hTrp,AnthA,QA, 0.763; Ser,Arg,Orn,hAnthA,hTrp,NP, 0.763; Asn,Arg,Trp,hKyn,AnthA,NP, 0.763; Arg,Lys,hAnthA,AnthA,Kyn,QA, 0.763; Cit,Arg,Lys,hKyn,hTrp,AnthA, 0.763; Asn,Ala,Arg,Lys,AnthA,NP, 0.763; Gly,Arg,Lys,hKyn,AnthA,NP, 0.763; Arg,Lys,Trp,hKyn,hTrp,AnthA, 0.762; Cit,Arg,hAnthA,hTrp,AnthA,Kyn, 0.762; Gly,Arg,hAnthA,hTrp,AnthA,QA, 0.762; Ala,Cit,Trp,hAnthA,hTrp,Kyn, 0.761; Thr,Ala,Arg,hAnthA,AnthA,NP, 0.761; His,Arg,Lys,hKyn,hTrp,AnthA, 0.76; Gly,Arg,Lys,Trp,hKyn,AnthA, 0.759; Arg,Orn,hAnthA,AnthA,Kyn,QA, 0.759; Arg,Lys,Trp,hAnthA,AnthA,Kyn, 0.758; Cit,Arg,hKyn,hAnthA,hTrp,QA, 0.757; Ala,Arg,Orn,hAnthA,AnthA,QA, 0.757; Ser,Cit,Arg,hAnthA,Kyn,NP, 0.756; Ser,Gly,Ala,Arg,hAnthA,NP, 0.756; Ala,Cit,Arg,hAnthA,hTrp,AnthA, 0.754; Ala,Arg,Orn,hAnthA,hTrp,AnthA, 0.754; Asn,Arg,Trp,hKyn,hAnthA,Kyn, 0.754; Asn,Thr,Arg,Trp,hAnthA,AnthA, 0.753; Asn,His,Arg,Lys,hKyn,AnthA, 0.752 
［１１１．治療開始後のアミノ酸から得られた２変数の式］
Leu,Phe, 0.783; Orn,Trp, 0.783; Val,Phe, 0.767; Met,Phe, 0.758; Phe,Trp, 0.754; Val,Orn, 0.749; Ser,Val, 0.749; Pro,Val, 0.747; Asn,Val, 0.747; Ala,Val, 0.743; Cit,Val, 0.741; Val,Trp, 0.741; Gly,Val, 0.741; Tyr,Val, 0.741; Glu,Val, 0.741; Val,Met, 0.741; Arg,Val, 0.737; Cit,Trp, 0.737; Gln,Val, 0.737; Orn,Leu, 0.737; ABA,Val, 0.735; His,Phe, 0.735; Asn,Leu, 0.733; Arg,Leu, 0.73; Arg,Trp, 0.73; Val,Ile, 0.73; Ser,Leu, 0.73; His,Orn, 0.728; Thr,Cit, 0.726; Ile,Phe, 0.726; Leu,Trp, 0.726; Gly,Leu, 0.726; Cit,Leu, 0.724; Val,Lys, 0.72; Met,Orn, 0.72; Arg,Orn, 0.718; Arg,ABA, 0.718; Ile,Trp, 0.716; Gln,Leu, 0.716; Ala,Leu, 0.716; ABA,Leu, 0.716; Thr,Val, 0.715; His,Val, 0.715; Lys,Trp, 0.715; His,Leu, 0.715; Lys,Leu, 0.715; Thr,Trp, 0.713; Val,Leu, 0.713; Thr,Leu, 0.713; Thr,Orn, 0.711; Asn,Arg, 0.711; His,Cit, 0.711; Ile,Leu, 0.711; Glu,Leu, 0.711; Arg,Met, 0.709; Pro,Leu, 0.709; Cit,Tyr, 0.707; Tyr,Leu, 0.707; Thr,Phe, 0.705; His,Trp, 0.703; Asn,Trp, 0.703; Arg,Ile, 0.701; Cit,Arg, 0.701; Cit,Met, 0.701; Glu,Trp, 0.699; Pro,Trp, 0.699; His,Ile, 0.699; His,Thr, 0.698; His,Arg, 0.698; Met,Leu, 0.698; Gly,Trp, 0.696; Ser,Trp, 0.696; Gln,Trp, 0.696; Ala,Trp, 0.694; Met,Trp, 0.694; Thr,Ile, 0.694; ABA,Trp, 0.692; Tyr,Trp, 0.692; Thr,Ala, 0.692; Glu,Arg, 0.69; Arg,Phe, 0.69; Arg,Tyr, 0.69; Thr,Lys, 0.69; Thr,Met, 0.69; Arg,Pro, 0.69; Cit,ABA, 0.69; Gln,Thr, 0.688; Thr,Tyr, 0.688; Cit,Ile, 0.688; Thr,Pro, 0.686; Gln,Arg, 0.684; Ala,Arg, 0.682; Glu,Thr, 0.682; Thr,ABA, 0.682; Arg,Lys, 0.682; Asn,Thr, 0.681; Ser,Arg, 0.679; Gly,Thr, 0.679; Gly,Arg, 0.677; Ser,Thr, 0.669
［１１２．治療開始後のアミノ酸から得られた３変数の式］
Orn,Leu,Phe, 0.832; Cit,Leu,Phe, 0.813; Arg,Leu,Phe, 0.803; Pro,Leu,Phe, 0.802; Gly,Leu,Phe, 0.798; Ile,Leu,Phe, 0.796; Val,Leu,Phe, 0.794; Lys,Leu,Phe, 0.794; Val,Orn,Phe, 0.792; Orn,Leu,Trp, 0.792; Glu,Leu,Phe, 0.79; Gly,Orn,Trp, 0.79; Arg,Phe,Trp, 0.79; Pro,Val,Phe, 0.788; Ser,Leu,Phe, 0.788; Tyr,Orn,Trp, 0.788; His,Leu,Phe, 0.786; Thr,Leu,Phe, 0.786; Ala,Orn,Trp, 0.786; Cit,Orn,Trp, 0.786; Orn,Phe,Trp, 0.784; Gln,Orn,Trp, 0.784; Val,Phe,Trp, 0.783; Asn,Leu,Phe, 0.783; Met,Orn,Trp, 0.783; Arg,Orn,Trp, 0.783; Asn,Orn,Trp, 0.783; ABA,Orn,Trp, 0.783; Cit,Val,Phe, 0.781; ABA,Leu,Phe, 0.781; Pro,Orn,Trp, 0.781; Ser,Orn,Trp, 0.781; Arg,Val,Phe, 0.779; His,Orn,Trp, 0.779; Val,Met,Phe, 0.777; Cit,Phe,Trp, 0.777; Thr,Orn,Trp, 0.777; Tyr,Val,Phe, 0.773; Val,Lys,Phe, 0.771; Val,Orn,Trp, 0.771; Thr,Phe,Trp, 0.769; Glu,Val,Phe, 0.767; Ala,Val,Phe, 0.767; Ser,Val,Phe, 0.767; Asn,Val,Phe, 0.767; Gln,Phe,Trp, 0.767; Ser,Phe,Trp, 0.766; Lys,Phe,Trp, 0.764; Gln,Orn,Leu, 0.764; Val,Ile,Phe, 0.76; Arg,Val,Orn, 0.76; Pro,Val,Orn, 0.76; Arg,ABA,Phe, 0.76; Tyr,Phe,Trp, 0.758; Cit,Met,Phe, 0.758; Val,Orn,Lys, 0.758; His,Ile,Phe, 0.756; Tyr,Val,Orn, 0.756; Pro,Phe,Trp, 0.754; Asn,Phe,Trp, 0.754; His,Phe,Trp, 0.752; Cit,Val,Trp, 0.752; Thr,Val,Orn, 0.752; Gly,Cit,Val, 0.752; Arg,Pro,Val, 0.75; Val,Orn,Ile, 0.75; Gly,Val,Orn, 0.75; Arg,Orn,Leu, 0.749; Cit,Val,Orn, 0.749; Cit,Arg,Leu, 0.749; Glu,Cit,Val, 0.749; Ser,Cit,Val, 0.747; Val,Orn,Leu, 0.747; Ala,Val,Orn, 0.747; Ser,Val,Orn, 0.745; Cit,Val,Ile, 0.745; Arg,Val,Trp, 0.745; Ser,Cit,Leu, 0.743; Cit,Lys,Trp, 0.743; Cit,Pro,Trp, 0.743; Arg,Val,Lys, 0.741; Thr,Cit,Val, 0.741; Asn,Arg,Leu, 0.741; Thr,Cit,Phe, 0.737; Thr,Orn,Leu, 0.737; Arg,Val,Ile, 0.737; Arg,ABA,Orn, 0.737; Glu,Cit,Trp, 0.735; Gln,Cit,Trp, 0.733; Asn,Cit,Trp, 0.732; Arg,Val,Met, 0.73; Arg,Pro,Leu, 0.728; Arg,Lys,Leu, 0.726; Thr,Cit,Arg, 0.726; Gly,Arg,Leu, 0.724; Arg,Met,Leu, 0.724; Ser,Arg,Leu, 0.722; Glu,Arg,Val, 0.72; Glu,Arg,Trp, 0.72; Glu,Arg,Leu, 0.705
［１１３．治療開始後のアミノ酸から得られた４変数の式］
Gln,Orn,Leu,Phe, 0.834; Val,Orn,Leu,Phe, 0.832; Met,Orn,Leu,Phe, 0.83; Cit,Pro,Leu,Phe, 0.828; Arg,Orn,Leu,Phe, 0.828; Arg,Pro,Leu,Phe, 0.824; Cit,Orn,Leu,Phe, 0.82; Cit,Lys,Leu,Phe, 0.82; Cit,ABA,Leu,Phe, 0.817; Cit,Tyr,Leu,Phe, 0.815; Cit,Met,Leu,Phe, 0.813; Cit,Val,Leu,Phe, 0.813; Pro,Leu,Phe,Trp, 0.813; Pro,Lys,Leu,Phe, 0.811; Arg,Ile,Leu,Phe, 0.809; Cit,Ile,Leu,Phe, 0.809; Asn,Cit,Leu,Phe, 0.809; Glu,Cit,Leu,Phe, 0.809; Ala,Pro,Leu,Phe, 0.807; Arg,Leu,Phe,Trp, 0.805; Arg,ABA,Leu,Phe, 0.805; Pro,Ile,Leu,Phe, 0.805; Asn,Pro,Leu,Phe, 0.805; Pro,Tyr,Leu,Phe, 0.805; Pro,Val,Phe,Trp, 0.805; Gly,Orn,Phe,Trp, 0.803; Glu,Pro,Leu,Phe, 0.803; Val,Met,Orn,Phe, 0.803; Thr,Met,Leu,Phe, 0.803; Arg,Lys,Leu,Phe, 0.802; Gln,Arg,Leu,Phe, 0.802; Pro,Tyr,Val,Phe, 0.802; Val,Met,Leu,Phe, 0.802; Arg,Tyr,Leu,Phe, 0.8; Gln,Lys,Leu,Phe, 0.8; Ala,Met,Leu,Phe, 0.8; Gly,Met,Leu,Phe, 0.8; Asn,Arg,Leu,Phe, 0.798; Gln,Pro,Leu,Phe, 0.798; Gly,Pro,Leu,Phe, 0.798; Gln,Val,Leu,Phe, 0.798; Glu,Gly,Leu,Phe, 0.798; Gly,Lys,Leu,Phe, 0.798; Glu,Asn,Leu,Phe, 0.798; Gly,Ala,Leu,Phe, 0.798; Pro,Val,Orn,Phe, 0.796; Orn,Ile,Phe,Trp, 0.796; Gln,Ala,Leu,Phe, 0.796; Tyr,Val,Leu,Phe, 0.796; ABA,Lys,Leu,Phe, 0.796; Glu,Gln,Leu,Phe, 0.794; Tyr,Lys,Leu,Phe, 0.794; Ile,Leu,Phe,Trp, 0.792; Asn,Val,Orn,Phe, 0.792; His,Met,Leu,Phe, 0.792; Thr,Lys,Leu,Phe, 0.792; Tyr,Orn,Lys,Trp, 0.792; Ser,Orn,Phe,Trp, 0.79; Ser,Pro,Val,Phe, 0.79; Cit,Val,Orn,Phe, 0.79; Gly,Gln,Leu,Phe, 0.79; Gln,Val,Orn,Phe, 0.79; Cit,ABA,Val,Phe, 0.79; Glu,His,Leu,Phe, 0.79; Ala,Ile,Leu,Phe, 0.79; Cit,Pro,Val,Phe, 0.788; Val,Orn,Lys,Phe, 0.788; His,Arg,Val,Phe, 0.788; Gln,Val,Phe,Trp, 0.788; Tyr,Ile,Leu,Phe, 0.788; Ser,Lys,Leu,Phe, 0.788; Thr,Tyr,Leu,Phe, 0.788; Ser,Tyr,Val,Phe, 0.788; Lys,Ile,Leu,Phe, 0.786; His,Lys,Leu,Phe, 0.786; Gln,Orn,Lys,Trp, 0.786; Glu,Val,Phe,Trp, 0.784; Asn,Val,Phe,Trp, 0.784; ABA,Tyr,Leu,Phe, 0.784; Asn,ABA,Leu,Phe, 0.784; Tyr,Orn,Phe,Trp, 0.783; Orn,Lys,Leu,Trp, 0.783; Glu,Asn,Val,Phe, 0.783; Asn,Tyr,Leu,Phe, 0.781; Cit,Val,Lys,Phe, 0.779; Ala,Arg,Val,Phe, 0.779; Arg,Val,Met,Phe, 0.779; His,Tyr,Val,Phe, 0.779; Gln,Tyr,Val,Phe, 0.779; Asn,Pro,Val,Phe, 0.777; Ser,Val,Met,Phe, 0.777; Gly,Val,Met,Phe, 0.775; Gly,Thr,Val,Phe, 0.773; Ser,Thr,Val,Phe, 0.773; Val,Met,Ile,Phe, 0.773; Gln,Thr,Val,Phe, 0.773; His,Val,Lys,Phe, 0.769; Thr,Ala,Val,Phe, 0.767; Gly,Val,Lys,Phe, 0.76; Ala,Val,Ile,Phe, 0.76
［１１４．治療開始後のアミノ酸から得られた５変数の式］
Arg,Orn,Leu,Phe,Trp, 0.853; Gln,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.847; Thr,Arg,Pro,Leu,Phe, 0.843; Pro,Orn,Leu,Phe,Trp, 0.839; Pro,Tyr,Orn,Leu,Phe, 0.839; Ser,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.839; Val,Orn,Leu,Phe,Trp, 0.837; Pro,Val,Orn,Leu,Phe, 0.837; Asn,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.837; Pro,Orn,Lys,Leu,Phe, 0.836; Gln,His,Orn,Leu,Phe, 0.836; Ala,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.834; Ser,Thr,Orn,Leu,Phe, 0.834; Cit,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.832; Ala,Orn,Ile,Leu,Phe, 0.832; Arg,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.83; Thr,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.83; Arg,Orn,Ile,Leu,Phe, 0.828; Cit,Arg,Pro,Leu,Phe, 0.828; Val,Orn,Lys,Leu,Phe, 0.828; Cit,Pro,Ile,Leu,Phe, 0.826; Arg,Met,Orn,Leu,Phe, 0.826; Cit,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.826; Gln,Arg,Pro,Leu,Phe, 0.824; Ser,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.824; Cit,Pro,Tyr,Leu,Phe, 0.822; Ser,Cit,Orn,Leu,Phe, 0.822; Arg,Pro,Val,Leu,Phe, 0.82; His,Arg,Pro,Leu,Phe, 0.82; Ser,Cit,Pro,Leu,Phe, 0.82; Met,Orn,Lys,Leu,Phe, 0.82; Cit,Val,Orn,Leu,Phe, 0.82; His,Val,Orn,Leu,Phe, 0.82; Thr,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.819; Arg,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.817; Gln,Cit,Leu,Phe,Trp, 0.817; Arg,Pro,Met,Leu,Phe, 0.815; Cit,Arg,Leu,Phe,Trp, 0.815; Cit,Arg,Met,Leu,Phe, 0.815; His,Ala,Orn,Leu,Phe, 0.815; Asn,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.815; His,Cit,Lys,Leu,Phe, 0.815; Ser,Tyr,Leu,Phe,Trp, 0.815; Gln,Val,Orn,Phe,Trp, 0.813; Ala,Val,Orn,Phe,Trp, 0.813; Gln,Cit,Lys,Leu,Phe, 0.813; Ala,Pro,Met,Leu,Phe, 0.813; Cit,Met,Leu,Phe,Trp, 0.811; Ser,Cit,Lys,Leu,Phe, 0.811; Gly,His,Cit,Leu,Phe, 0.811; Arg,Ile,Leu,Phe,Trp, 0.809; Glu,Ser,Cit,Leu,Phe, 0.809; Asn,Thr,Cit,Leu,Phe, 0.809; Cit,Val,Lys,Leu,Phe, 0.809; ABA,Tyr,Leu,Phe,Trp, 0.809; Ser,ABA,Leu,Phe,Trp, 0.809; Gln,Lys,Leu,Phe,Trp, 0.807; His,ABA,Leu,Phe,Trp, 0.807; Pro,Tyr,Val,Leu,Phe, 0.807; Ala,Arg,ABA,Leu,Phe, 0.805; Gly,Lys,Leu,Phe,Trp, 0.805; Pro,ABA,Tyr,Leu,Phe, 0.805; Asn,Pro,ABA,Leu,Phe, 0.805; Glu,His,Leu,Phe,Trp, 0.803; Ala,Arg,Val,Orn,Phe, 0.803; Ser,Arg,Val,Orn,Phe, 0.803; Gln,Ala,Met,Leu,Phe, 0.803; Cit,Val,Ile,Leu,Phe, 0.802; Asn,His,Arg,Leu,Phe, 0.802; Thr,Ile,Leu,Phe,Trp, 0.802; Ser,Gly,Orn,Phe,Trp, 0.802; Gln,Pro,Val,Leu,Phe, 0.802; Glu,Pro,Tyr,Leu,Phe, 0.802; Tyr,Ile,Leu,Phe,Trp, 0.8; Gln,Pro,Ile,Leu,Phe, 0.8; Glu,Asn,Val,Orn,Phe, 0.8; Arg,Pro,Val,Ile,Phe, 0.798; Ser,ABA,Orn,Phe,Trp, 0.798; Glu,Arg,Ile,Leu,Phe, 0.796; His,Pro,Val,Orn,Phe, 0.796; Tyr,Met,Ile,Leu,Phe, 0.796; Gly,ABA,Val,Orn,Phe, 0.796; Ser,Ala,Orn,Phe,Trp, 0.794; Ser,Met,Ile,Leu,Phe, 0.794; His,Arg,Tyr,Leu,Phe, 0.792; Ser,Cit,Orn,Phe,Trp, 0.792; Ser,Asn,Orn,Phe,Trp, 0.792; Cit,Pro,Val,Ile,Phe, 0.79; Thr,Tyr,Val,Orn,Phe, 0.79; Arg,Tyr,Orn,Phe,Trp, 0.786; His,Arg,Val,Lys,Phe, 0.786; Gly,Tyr,Val,Orn,Phe, 0.786; Tyr,Val,Ile,Leu,Phe, 0.786; Asn,His,Cit,Val,Phe, 0.784; Glu,Arg,Met,Leu,Phe, 0.783; Orn,Lys,Ile,Phe,Trp, 0.783; Glu,Arg,Tyr,Leu,Phe, 0.781; Ser,Gln,Cit,Val,Phe, 0.779; Gly,Gln,Arg,Val,Phe, 0.777; Asn,Gln,Cit,Val,Phe, 0.777
［１１５．治療開始後のアミノ酸から得られた６変数の式］
Arg,Orn,Lys,Leu,Phe,Trp, 0.854; Thr,Orn,Lys,Leu,Phe,Trp, 0.853; Ser,Val,Orn,Leu,Phe,Trp, 0.847; Ala,Pro,Orn,Leu,Phe,Trp, 0.845; Pro,ABA,Orn,Ile,Leu,Phe, 0.843; Ala,Pro,Tyr,Orn,Leu,Phe, 0.843; Thr,Ala,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.843; Pro,Tyr,Orn,Leu,Phe,Trp, 0.841; Ala,Pro,Val,Orn,Leu,Phe, 0.841; Glu,Met,Orn,Ile,Leu,Phe, 0.837; Glu,Cit,Arg,Pro,Leu,Phe, 0.836; Cit,Arg,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.836; Glu,Thr,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.836; Gln,Orn,Ile,Leu,Phe,Trp, 0.834; Ser,Ala,Orn,Leu,Phe,Trp, 0.834; Thr,Ala,Orn,Ile,Leu,Phe, 0.834; Gln,Arg,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.832; Cit,Arg,Pro,Ile,Leu,Phe, 0.832; Ala,Arg,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.832; Glu,Gly,Cit,Pro,Leu,Phe, 0.832; Gln,Pro,Orn,Ile,Leu,Phe, 0.832; Thr,Cit,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.832; Asn,Gly,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.832; Glu,Pro,ABA,Orn,Leu,Phe, 0.832; His,Orn,Ile,Leu,Phe,Trp, 0.83; Arg,Pro,Orn,Leu,Phe,Trp, 0.83; Cit,Arg,Pro,Met,Leu,Phe, 0.83; Cit,Pro,ABA,Orn,Leu,Phe, 0.83; Asn,Arg,ABA,Orn,Leu,Phe, 0.83; Gly,Arg,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.828; Gly,Cit,Arg,Pro,Leu,Phe, 0.828; Asn,Cit,Arg,Pro,Leu,Phe, 0.828; Cit,Arg,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.828; Glu,Asn,Cit,Pro,Leu,Phe, 0.828; Arg,Pro,ABA,Orn,Leu,Phe, 0.826; His,Arg,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.826; Cit,Arg,Pro,Tyr,Leu,Phe, 0.826; Glu,Cit,Pro,Ile,Leu,Phe, 0.826; Gln,Arg,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.826; Cit,Pro,ABA,Met,Leu,Phe, 0.826; Asn,Cit,Pro,Ile,Leu,Phe, 0.826; Thr,Ala,Cit,Pro,Leu,Phe, 0.826; Cit,Pro,Orn,Lys,Leu,Phe, 0.826; Glu,Cit,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.826; Glu,Arg,Pro,Orn,Leu,Phe, 0.824; Cit,Arg,Pro,Lys,Leu,Phe, 0.824; Ser,Cit,Pro,Met,Leu,Phe, 0.824; Glu,Ser,Cit,Pro,Leu,Phe, 0.824; Asn,Cit,Arg,Ile,Leu,Phe, 0.824; Glu,Arg,ABA,Orn,Leu,Phe, 0.824; Ala,Cit,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.822; Glu,His,Cit,Pro,Leu,Phe, 0.822; Thr,Cit,Pro,Val,Leu,Phe, 0.822; Ser,Thr,Cit,Pro,Leu,Phe, 0.822; Thr,Arg,Val,Orn,Leu,Phe, 0.822; Ser,His,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.822; Glu,Cit,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.82; Gln,Arg,Pro,Ile,Leu,Phe, 0.82; Ala,Arg,Orn,Lys,Leu,Phe, 0.82; Arg,Pro,ABA,Tyr,Leu,Phe, 0.82; Glu,Gly,Thr,Arg,Leu,Phe, 0.82; Glu,Gln,Arg,Pro,Leu,Phe, 0.819; Glu,Cit,Arg,Ile,Leu,Phe, 0.819; Glu,Cit,Arg,Leu,Phe,Trp, 0.819; Ala,Arg,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.817; Ser,Arg,Tyr,Orn,Leu,Phe, 0.817; Glu,Cit,Arg,ABA,Leu,Phe, 0.817; His,Arg,Pro,Lys,Leu,Phe, 0.815; Arg,Pro,Met,Lys,Leu,Phe, 0.815; Arg,Pro,Met,Ile,Leu,Phe, 0.815; Gly,Cit,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.815; Glu,Cit,Pro,Val,Leu,Phe, 0.815; Thr,Arg,Tyr,Lys,Leu,Phe, 0.815; Glu,Arg,Pro,ABA,Leu,Phe, 0.813; Gly,Cit,Met,Ile,Leu,Phe, 0.813; Glu,Ala,Cit,Arg,Leu,Phe, 0.813; His,Cit,Pro,Val,Phe,Trp, 0.811; Glu,Cit,ABA,Ile,Leu,Phe, 0.809; Gln,Cit,Lys,Ile,Leu,Phe, 0.809; His,Ala,Cit,Leu,Phe,Trp, 0.809; Glu,Arg,Pro,Met,Leu,Phe, 0.805; Gly,His,Arg,Ile,Leu,Phe, 0.805; Glu,Arg,Pro,Leu,Phe,Trp, 0.803; Glu,Thr,Cit,Arg,Leu,Phe, 0.803; Glu,His,Cit,Arg,Leu,Phe, 0.803; Gly,Cit,Lys,Ile,Leu,Phe, 0.803; Gln,Arg,Pro,Val,Ile,Phe, 0.802; Gly,His,Arg,Tyr,Leu,Phe, 0.802; Gln,Arg,ABA,Ile,Leu,Phe, 0.8; Asn,Ala,Cit,Pro,Val,Phe, 0.8; Glu,Cit,Arg,Met,Leu,Phe, 0.798; Gly,Cit,Pro,Val,Phe,Trp, 0.796; Asn,Ala,Orn,Lys,Phe,Trp, 0.796; Ser,Arg,Val,Lys,Leu,Phe, 0.796; His,Arg,ABA,Ile,Leu,Phe, 0.792; Glu,Ala,Arg,Ile,Leu,Phe, 0.792; Glu,Cit,Arg,Pro,Val,Phe, 0.79; Gly,Cit,Pro,Val,Orn,Phe, 0.79; Thr,Cit,Pro,Val,Ile,Phe, 0.79; Cit,Pro,ABA,Val,Ile,Phe, 0.788
［１１６．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］
Trp,Kyn, 0.8; Val,Kyn, 0.788; Leu,hKyn, 0.788; Leu,NP, 0.788; AnthA,NP, 0.786; Val,NP, 0.786; Cit,NP, 0.784; Leu,Kyn, 0.784; Leu,AnthA, 0.784; Orn,Trp, 0.783; Orn,NP, 0.781; Val,hKyn, 0.781; Ile,Kyn, 0.781; Cit,QA, 0.779; AnthA,QA, 0.777; Leu,QA, 0.777; Thr,Kyn, 0.777; ABA,QA, 0.777; hKyn,XA, 0.777; Met,Kyn, 0.773; Arg,NP, 0.773; Thr,NP, 0.773; Val,QA, 0.771; Ile,AnthA, 0.769; Cit,Kyn, 0.769; Val,AnthA, 0.767; QA,NP, 0.766; QA,XA, 0.764; Ile,QA, 0.762; XA,NP, 0.762; Met,QA, 0.76; hKyn,NP, 0.758; Ile,NP, 0.756; His,Kyn, 0.756; Trp,QA, 0.754; Kyn,NP, 0.754; Orn,QA, 0.754; Thr,AnthA, 0.752; Trp,NP, 0.752; ABA,NP, 0.752; Thr,QA, 0.75; Trp,hKyn, 0.75; Asn,NP, 0.75; Arg,Kyn, 0.749; Val,Orn, 0.749; Cit,hKyn, 0.749; Ser,Val, 0.749; Gln,NP, 0.747; ABA,Kyn, 0.747; His,hKyn, 0.745; Tyr,AnthA, 0.743; Asn,QA, 0.743; Ser,NP, 0.743; Ala,NP, 0.743; Tyr,NP, 0.743; Lys,NP, 0.743; Kyn,XA, 0.743; Asn,hKyn, 0.743; Trp,AnthA, 0.741; hKyn,AnthA, 0.741; Cit,Val, 0.741; Val,Trp, 0.741; Tyr,Val, 0.741; Arg,QA, 0.739; Tyr,QA, 0.739; Lys,QA, 0.739; Met,NP, 0.739; His,QA, 0.737; Arg,Val, 0.737; Cit,Trp, 0.737; Ile,hKyn, 0.737; Gln,Val, 0.737; Orn,Leu, 0.737; His,NP, 0.735; Val,XA, 0.732; Arg,Leu, 0.73; Thr,hKyn, 0.73; Arg,Trp, 0.73; Val,Ile, 0.73; Met,hKyn, 0.728; Thr,Cit, 0.726; Leu,Trp, 0.726; Kyn,QA, 0.726; Cit,Leu, 0.724; hKyn,QA, 0.722; Ser,QA, 0.72; Arg,hKyn, 0.718; Arg,Orn, 0.718; Arg,AnthA, 0.715; Ala,QA, 0.715; Thr,Val, 0.715; His,Val, 0.715; Thr,Trp, 0.713; Val,Leu, 0.713; Gln,QA, 0.711; Thr,Orn, 0.711; Asn,Arg, 0.711; Thr,Arg, 0.709; AnthA,Kyn, 0.709; Arg,Ile, 0.701
［１１７．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた３変数の式］
ABA,Orn,QA, 0.83; Orn,Trp,Kyn, 0.82; Orn,Trp,QA, 0.813; Cit,Val,Kyn, 0.813; Leu,AnthA,Kyn, 0.809; Cit,Leu,QA, 0.807; Cit,Tyr,QA, 0.807; Orn,Trp,NP, 0.807; Cit,ABA,QA, 0.805; Val,hKyn,AnthA, 0.805; Orn,Leu,hKyn, 0.805; Ile,AnthA,Kyn, 0.803; Ile,Trp,Kyn, 0.803; Trp,AnthA,Kyn, 0.802; Val,Orn,Kyn, 0.802; Leu,Kyn,NP, 0.802; Cit,AnthA,NP, 0.802; Leu,AnthA,NP, 0.802; Val,AnthA,Kyn, 0.8; Val,Trp,Kyn, 0.8; Cit,Ile,QA, 0.8; Trp,Kyn,XA, 0.8; Cit,hKyn,NP, 0.8; Cit,Val,NP, 0.8; Cit,Tyr,Kyn, 0.8; Cit,Met,QA, 0.798; Thr,AnthA,Kyn, 0.798; Val,Kyn,XA, 0.798; ABA,Trp,Kyn, 0.798; Arg,Val,Kyn, 0.796; Ser,Val,Kyn, 0.796; Ser,Trp,Kyn, 0.796; Asn,Trp,Kyn, 0.796; Thr,Leu,Kyn, 0.796; hKyn,AnthA,XA, 0.794; Cit,Leu,NP, 0.794; Orn,Ile,QA, 0.794; Thr,Val,Kyn, 0.792; Met,Trp,Kyn, 0.792; hKyn,AnthA,NP, 0.792; Thr,Trp,Kyn, 0.792; Orn,Leu,Trp, 0.792; Asn,Val,Kyn, 0.79; Tyr,Val,Kyn, 0.79; Orn,Lys,Trp, 0.79; His,Ile,Kyn, 0.79; Val,Met,Kyn, 0.788; Val,Kyn,QA, 0.788; ABA,AnthA,QA, 0.788; Kyn,XA,NP, 0.788; Tyr,Orn,Trp, 0.788; Tyr,AnthA,QA, 0.786; Arg,Trp,Kyn, 0.786; Ile,AnthA,QA, 0.786; Orn,XA,NP, 0.786; Cit,Trp,hKyn, 0.786; Val,Ile,Kyn, 0.784; Tyr,AnthA,Kyn, 0.784; Val,Kyn,NP, 0.783; Arg,Orn,Trp, 0.783; Thr,Cit,QA, 0.781; Cit,Arg,QA, 0.781; Met,Kyn,NP, 0.781; Val,Leu,Kyn, 0.779; Orn,QA,NP, 0.779; Cit,Lys,QA, 0.779; His,Cit,QA, 0.779; Val,AnthA,XA, 0.777; Val,Ile,AnthA, 0.777; Arg,AnthA,NP, 0.777; Val,Orn,hKyn, 0.775; AnthA,QA,NP, 0.775; Cit,QA,XA, 0.775; Thr,Arg,Kyn, 0.775; Ala,Val,AnthA, 0.775; AnthA,Kyn,NP, 0.773; Met,AnthA,QA, 0.773; Val,Met,AnthA, 0.773; Arg,Kyn,XA, 0.773; Arg,QA,XA, 0.773; Arg,Met,Kyn, 0.773; Thr,AnthA,QA, 0.771; Val,Orn,AnthA, 0.771; Val,Orn,Trp, 0.771; Arg,Val,AnthA, 0.769; Thr,hKyn,AnthA, 0.769; Cit,Val,AnthA, 0.769; Thr,Val,AnthA, 0.769; Arg,Trp,QA, 0.769; His,Orn,QA, 0.766; Arg,Kyn,NP, 0.764; ABA,Val,AnthA, 0.764; Ala,AnthA,QA, 0.764; Trp,AnthA,QA, 0.762; His,AnthA,QA, 0.76; Asn,Arg,Kyn, 0.76; Thr,Orn,QA, 0.758; Arg,AnthA,Kyn, 0.758; Arg,Orn,QA, 0.75; Thr,Cit,AnthA, 0.75
［１１８．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた４変数の式］
Cit,Leu,hKyn,Kyn, 0.834; Cit,ABA,Ile,Kyn, 0.834; Asn,ABA,Orn,QA, 0.832; ABA,Orn,Trp,Kyn, 0.83; ABA,Orn,Trp,QA, 0.828; ABA,Tyr,Orn,QA, 0.828; Ala,ABA,Orn,QA, 0.826; Gln,Cit,Trp,Kyn, 0.824; Cit,Tyr,Val,Kyn, 0.824; Ala,Orn,Trp,Kyn, 0.822; Orn,Lys,Trp,Kyn, 0.822; Ser,Orn,Trp,QA, 0.82; Cit,Leu,hKyn,QA, 0.819; Val,Orn,AnthA,QA, 0.817; Tyr,AnthA,Kyn,XA, 0.817; His,Orn,Trp,hKyn, 0.817; Tyr,Leu,AnthA,Kyn, 0.817; Asn,Orn,Leu,hKyn, 0.817; Tyr,Orn,Trp,QA, 0.815; Thr,Orn,Trp,Kyn, 0.815; Cit,Tyr,QA,NP, 0.815; Gln,ABA,Orn,QA, 0.815; His,Cit,Trp,QA, 0.815; Lys,Leu,AnthA,QA, 0.815; Orn,Leu,hKyn,XA, 0.815; Val,Lys,AnthA,Kyn, 0.813; Cit,ABA,Lys,QA, 0.813; Thr,Cit,Val,Kyn, 0.813; Cit,ABA,Val,QA, 0.813; Asn,Orn,Trp,hKyn, 0.813; Arg,Orn,Trp,hKyn, 0.813; Thr,Orn,Trp,hKyn, 0.813; Cit,Lys,Leu,QA, 0.813; ABA,Leu,AnthA,Kyn, 0.813; Met,Orn,Kyn,NP, 0.813; Orn,Leu,QA,XA, 0.813; Val,hKyn,AnthA,Kyn, 0.811; Orn,Trp,hKyn,AnthA, 0.811; Ala,Cit,Trp,Kyn, 0.811; Ala,Orn,Trp,hKyn, 0.811; Asn,Val,Orn,Kyn, 0.811; Orn,Trp,AnthA,QA, 0.809; Cit,Tyr,AnthA,QA, 0.809; Val,Orn,hKyn,AnthA, 0.809; Leu,hKyn,AnthA,NP, 0.809; His,Cit,Leu,QA, 0.809; Val,Orn,QA,XA, 0.809; Cit,Tyr,Ile,QA, 0.809; Thr,ABA,Orn,QA, 0.809; Val,AnthA,Kyn,NP, 0.807; Val,Orn,AnthA,NP, 0.807; Cit,Val,Trp,QA, 0.807; Val,Orn,Lys,QA, 0.807; Cit,Leu,AnthA,NP, 0.807; ABA,Val,Orn,QA, 0.805; Orn,hKyn,AnthA,NP, 0.805; Cit,ABA,Ile,QA, 0.803; Ser,Trp,AnthA,Kyn, 0.803; Val,Orn,Ile,QA, 0.803; ABA,Leu,hKyn,AnthA, 0.803; Val,AnthA,Kyn,XA, 0.802; Val,Met,AnthA,Kyn, 0.802; Cit,Val,hKyn,AnthA, 0.802; Arg,Leu,AnthA,Kyn, 0.8; Gln,Val,AnthA,Kyn, 0.8; Val,Ile,AnthA,Kyn, 0.8; Met,Orn,Trp,hKyn, 0.8; Ser,Cit,Val,QA, 0.8; Trp,AnthA,Kyn,XA, 0.8; Tyr,Orn,QA,XA, 0.8; Cit,QA,XA,NP, 0.8; Asn,Arg,Leu,Kyn, 0.798; Val,AnthA,QA,XA, 0.798; Gln,Cit,Tyr,QA, 0.798; Arg,Val,AnthA,Kyn, 0.796; Arg,Ile,AnthA,Kyn, 0.796; ABA,Val,hKyn,AnthA, 0.796; Val,Trp,AnthA,QA, 0.796; Asn,Cit,Val,hKyn, 0.796; Ser,Cit,Trp,QA, 0.796; Tyr,Val,Orn,hKyn, 0.796; Arg,Val,hKyn,AnthA, 0.794; Arg,Val,Kyn,XA, 0.794; Arg,Ile,AnthA,QA, 0.792; Arg,ABA,Leu,Kyn, 0.79; Arg,Val,Trp,Kyn, 0.79; Gln,Arg,Val,Kyn, 0.79; Asn,Leu,hKyn,AnthA, 0.79; Val,Ile,hKyn,AnthA, 0.786; Arg,Tyr,AnthA,Kyn, 0.786; Thr,Cit,Kyn,QA, 0.786; Ser,Val,Orn,hKyn, 0.786; Arg,Val,Lys,Kyn, 0.784; Thr,Tyr,AnthA,QA, 0.784; Arg,Val,AnthA,QA, 0.783; His,Val,Kyn,NP, 0.783; Thr,Arg,Leu,Kyn, 0.781; Gln,Arg,Leu,Kyn, 0.781; Thr,Arg,AnthA,QA, 0.775; Tyr,Trp,AnthA,QA, 0.769
［１１９．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］
Cit,Lys,Leu,hKyn,AnthA, 0.845; Cit,ABA,Orn,Ile,QA, 0.834; Cit,Tyr,Lys,Leu,QA, 0.834; Ser,Orn,Lys,Trp,Kyn, 0.834; Ala,Val,Lys,AnthA,Kyn, 0.832; Thr,Cit,ABA,Kyn,QA, 0.832; Ser,Tyr,Orn,Trp,Kyn, 0.832; His,Cit,Val,Kyn,NP, 0.83; Cit,ABA,Kyn,QA,NP, 0.83; Gln,Cit,Trp,hKyn,Kyn, 0.83; His,Cit,Val,Trp,Kyn, 0.828; Ser,Met,Orn,Trp,Kyn, 0.828; Val,Lys,hKyn,AnthA,NP, 0.826; Ala,Cit,ABA,Trp,Kyn, 0.826; Asn,Cit,Trp,Kyn,XA, 0.826; Cit,Arg,Leu,Kyn,NP, 0.824; Gln,Orn,Trp,Kyn,QA, 0.824; Asn,Orn,Trp,Kyn,QA, 0.824; Cit,Tyr,Ile,Trp,Kyn, 0.824; Val,Met,Lys,AnthA,Kyn, 0.822; Asn,Gln,Cit,Trp,Kyn, 0.822; Cit,ABA,Val,Met,Kyn, 0.822; Val,Orn,Ile,Trp,Kyn, 0.822; Ala,Cit,Leu,Trp,Kyn, 0.82; Cit,ABA,Val,Trp,Kyn, 0.82; Ser,Met,Orn,Trp,QA, 0.82; Thr,Cit,Leu,Kyn,QA, 0.82; Tyr,Orn,Trp,hKyn,Kyn, 0.82; Leu,AnthA,Kyn,QA,NP, 0.82; Val,Orn,Trp,AnthA,QA, 0.819; Cit,Tyr,Val,AnthA,QA, 0.819; Gln,Cit,Val,AnthA,Kyn, 0.819; Cit,Val,Ile,Kyn,NP, 0.819; Thr,Cit,ABA,Trp,Kyn, 0.819; His,Orn,Ile,Trp,QA, 0.819; Cit,Lys,Leu,Trp,Kyn, 0.819; Asn,Cit,Val,Orn,Kyn, 0.819; Leu,AnthA,Kyn,XA,NP, 0.819; Orn,Leu,AnthA,QA,XA, 0.819; Orn,Lys,Trp,hKyn,AnthA, 0.817; Val,Orn,hKyn,AnthA,NP, 0.817; Cit,Leu,Trp,AnthA,Kyn, 0.817; Cit,Leu,hKyn,AnthA,QA, 0.817; Ser,Val,Lys,AnthA,Kyn, 0.817; Ser,Orn,Trp,QA,XA, 0.817; His,Orn,Trp,QA,XA, 0.817; Ala,Tyr,Orn,Trp,QA, 0.817; Ala,Orn,Ile,Trp,QA, 0.817; Met,Orn,Trp,QA,NP, 0.817; His,Cit,Val,Kyn,QA, 0.817; Arg,Lys,Trp,AnthA,Kyn, 0.817; Gln,Val,Lys,AnthA,Kyn, 0.815; Tyr,Val,hKyn,AnthA,Kyn, 0.815; Orn,Ile,Trp,QA,NP, 0.815; Cit,Orn,Lys,Trp,hKyn, 0.815; Ala,Orn,Trp,AnthA,QA, 0.813; Cit,Tyr,Val,Trp,Kyn, 0.813; Ser,Val,Ile,AnthA,Kyn, 0.813; Gln,Tyr,Orn,Trp,QA, 0.813; Asn,Cit,Trp,Kyn,NP, 0.813; Asn,Thr,Cit,Trp,Kyn, 0.813; His,Ala,Val,AnthA,Kyn, 0.811; Val,Orn,Leu,Kyn,NP, 0.811; Thr,Arg,Orn,Trp,QA, 0.811; Thr,Cit,Trp,Kyn,NP, 0.811; Cit,Val,Met,AnthA,Kyn, 0.809; Arg,Val,Lys,hKyn,AnthA, 0.809; Thr,Cit,Leu,AnthA,QA, 0.809; Ala,ABA,Val,AnthA,Kyn, 0.809; Arg,Val,Lys,AnthA,Kyn, 0.807; Arg,Val,AnthA,Kyn,NP, 0.807; Arg,Orn,Trp,AnthA,QA, 0.807; Gln,Val,AnthA,Kyn,NP, 0.807; Val,Orn,Leu,Trp,QA, 0.807; Arg,ABA,Val,Orn,QA, 0.807; Thr,Cit,Ile,AnthA,Kyn, 0.805; His,Arg,Val,AnthA,Kyn, 0.803; Gln,Arg,Val,AnthA,Kyn, 0.803; Arg,Orn,Leu,hKyn,AnthA, 0.803; Thr,Cit,Trp,Kyn,QA, 0.803; Arg,Val,Lys,Kyn,NP, 0.803; Arg,Val,Lys,AnthA,QA, 0.802; Ser,Arg,Val,AnthA,Kyn, 0.802; Thr,Cit,Ile,Trp,Kyn, 0.802; His,Cit,Arg,Val,Kyn, 0.802; Arg,Lys,Ile,AnthA,Kyn, 0.802; Arg,Val,AnthA,Kyn,QA, 0.8; Arg,Tyr,Lys,AnthA,QA, 0.8; Arg,ABA,Val,Orn,Kyn, 0.8; Arg,ABA,Val,AnthA,Kyn, 0.798; Thr,Arg,Val,AnthA,Kyn, 0.798; Arg,Val,Leu,AnthA,Kyn, 0.798; Asn,Val,Ile,AnthA,Kyn, 0.798; Gln,Val,Ile,AnthA,Kyn, 0.798; Arg,Val,Ile,AnthA,Kyn, 0.796; Arg,Val,AnthA,Kyn,XA, 0.796; Ala,Arg,Val,Lys,Kyn, 0.796; Arg,Val,Orn,Lys,Kyn, 0.796; Thr,Cit,hKyn,AnthA,QA, 0.792; Arg,Val,Lys,AnthA,XA, 0.784;
［１２０．治療開始後のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］
Cit,ABA,Tyr,Lys,AnthA,QA, 0.858; Cit,Tyr,Lys,Trp,AnthA,QA, 0.851; Cit,Tyr,Lys,AnthA,QA,XA, 0.849; Ser,Cit,Tyr,Lys,AnthA,QA, 0.847; Cit,Tyr,Lys,AnthA,Kyn,QA, 0.847; Cit,Tyr,Lys,AnthA,QA,NP, 0.845; Gln,Ala,Cit,Lys,Trp,Kyn, 0.845; Met,Orn,Leu,AnthA,Kyn,NP, 0.843; Ser,Cit,ABA,Tyr,Lys,QA, 0.843; Cit,Tyr,Lys,Ile,AnthA,QA, 0.841; Cit,Tyr,Orn,Lys,AnthA,QA, 0.841; Cit,ABA,Lys,Ile,Trp,Kyn, 0.841; Cit,ABA,Met,Lys,Kyn,QA, 0.836; Cit,ABA,Tyr,Kyn,XA,NP, 0.836; Cit,ABA,Ile,Leu,Kyn,QA, 0.834; Gln,Cit,ABA,AnthA,Kyn,QA, 0.834; Gln,Cit,Met,Trp,Kyn,NP, 0.834; Tyr,Val,Orn,Lys,AnthA,QA, 0.832; Gln,His,Cit,Val,Trp,Kyn, 0.832; Gln,Cit,ABA,Val,Kyn,XA, 0.832; Ala,Orn,Lys,Trp,AnthA,Kyn, 0.83; Cit,Tyr,Orn,Lys,Trp,QA, 0.83; Ala,Cit,Leu,AnthA,Kyn,QA, 0.83; Asn,Gln,Orn,Lys,Trp,QA, 0.828; His,Cit,Trp,AnthA,Kyn,NP, 0.828; Cit,Arg,ABA,Tyr,Lys,QA, 0.828; His,Orn,Lys,Leu,QA,NP, 0.828; Gln,Cit,ABA,Tyr,AnthA,QA, 0.826; His,Orn,Trp,AnthA,Kyn,QA, 0.826; Thr,Val,Orn,Ile,Kyn,NP, 0.826; Thr,Orn,Leu,hKyn,AnthA,Kyn, 0.826; His,Cit,ABA,Orn,QA,NP, 0.826; Cit,Tyr,Orn,Trp,Kyn,XA, 0.826; Ser,Tyr,Trp,AnthA,Kyn,XA, 0.826; Arg,ABA,Orn,Lys,QA,XA, 0.824; Arg,Orn,Trp,hKyn,Kyn,QA, 0.824; Ser,Asn,Thr,Orn,Trp,QA, 0.824; Ser,Asn,Tyr,Orn,Trp,QA, 0.824; Ala,Cit,Val,Ile,Kyn,XA, 0.824; Cit,ABA,Tyr,Orn,AnthA,QA, 0.822; ABA,Orn,Trp,hKyn,AnthA,QA, 0.822; Orn,Leu,Trp,Kyn,QA,NP, 0.822; Cit,ABA,Val,Lys,AnthA,QA, 0.82; Cit,ABA,Tyr,Ile,AnthA,QA, 0.82; Cit,Tyr,Met,AnthA,QA,NP, 0.82; Cit,Tyr,Met,AnthA,Kyn,QA, 0.82; Cit,Ile,Trp,AnthA,Kyn,NP, 0.82; Ala,Val,hKyn,AnthA,Kyn,QA, 0.82; Cit,Tyr,Val,Kyn,QA,XA, 0.82; Thr,Orn,Trp,hKyn,Kyn,NP, 0.82; Val,Orn,Leu,hKyn,AnthA,NP, 0.819; Val,Orn,Leu,hKyn,AnthA,QA, 0.819; Cit,Tyr,Met,Trp,AnthA,QA, 0.817; Cit,ABA,Tyr,hKyn,AnthA,QA, 0.817; Gln,Cit,Tyr,Trp,AnthA,QA, 0.817; Ala,Cit,Met,Trp,Kyn,NP, 0.817; Cit,ABA,Leu,AnthA,QA,XA, 0.815; Thr,Cit,Leu,Trp,Kyn,NP, 0.815; His,Val,Ile,hKyn,AnthA,Kyn, 0.815; Gln,ABA,Val,Lys,AnthA,Kyn, 0.815; Cit,Val,Leu,Trp,hKyn,Kyn, 0.815; Arg,ABA,Val,Lys,AnthA,Kyn, 0.813; Asn,Cit,Arg,Leu,AnthA,Kyn, 0.813; Asn,Cit,Leu,hKyn,AnthA,NP, 0.813; Ser,Thr,Val,Trp,AnthA,Kyn, 0.813; Ala,Cit,Orn,Trp,QA,NP, 0.813; Arg,Tyr,Lys,Leu,AnthA,QA, 0.811; Asn,Cit,Val,Lys,Ile,hKyn, 0.811; Cit,ABA,Val,Trp,AnthA,QA, 0.811; Gln,Val,Trp,AnthA,Kyn,NP, 0.811; Thr,ABA,Val,Orn,hKyn,AnthA, 0.811; Ser,Asn,Thr,Val,AnthA,Kyn, 0.811; Asn,His,Cit,Leu,QA,XA, 0.811; Cit,Ile,Leu,Trp,hKyn,AnthA, 0.811; Cit,Ile,Leu,Trp,hKyn,Kyn, 0.809; Ser,Cit,Leu,Trp,hKyn,Kyn, 0.809; Cit,Tyr,Orn,Trp,hKyn,AnthA, 0.809; Ala,Val,Lys,Leu,AnthA,QA, 0.809; Arg,Lys,Leu,Trp,AnthA,Kyn, 0.807; Ser,Arg,Leu,AnthA,Kyn,NP, 0.807; His,Ala,Arg,Leu,AnthA,Kyn, 0.807; Ser,Thr,Orn,Trp,hKyn,AnthA, 0.807; Arg,ABA,Val,Lys,AnthA,NP, 0.805; Arg,Tyr,AnthA,Kyn,XA,NP, 0.805; Gln,Ala,ABA,Val,AnthA,Kyn, 0.805; Cit,Met,Leu,Trp,hKyn,Kyn, 0.805; Asn,Arg,ABA,Val,Lys,Kyn, 0.803; Thr,Cit,Ile,AnthA,Kyn,QA, 0.803; Asn,Orn,Trp,hKyn,AnthA,NP, 0.803; Arg,Orn,Ile,Leu,AnthA,QA, 0.802; Thr,Tyr,Val,AnthA,Kyn,NP, 0.802; Arg,Tyr,Met,Leu,hKyn,AnthA, 0.8; Ser,Arg,Met,Leu,AnthA,Kyn, 0.798; Arg,ABA,Val,Ile,AnthA,Kyn, 0.796; Asn,Arg,Val,Lys,Kyn,XA, 0.794; Ser,Gln,Val,Ile,AnthA,Kyn, 0.794; Thr,Val,Ile,AnthA,Kyn,QA, 0.794; Asn,Ala,Val,Leu,AnthA,Kyn, 0.792; Thr,Arg,ABA,Lys,AnthA,QA, 0.786; Asn,Gln,Arg,Val,Lys,hKyn, 0.779
［２０１．治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］
Ala,Arg, 0.825; Asn,Ala, 0.819; His,Ala, 0.819; Ala,Cit, 0.817; Ala,Orn, 0.817; Ala,Ile, 0.817; Ala,Pro, 0.817; Gln,Ala, 0.817; Ala,Val, 0.817; Ala,Lys, 0.817; Glu,Ala, 0.817; Ala,Met, 0.816; Ala,Trp, 0.816; Ala,Phe, 0.816; Ala,Leu, 0.816; Gly,Ala, 0.814; Ala,Tyr, 0.814; Thr,Ala, 0.813; Ala,ABA, 0.813; Ser,Ala, 0.805; Pro,Lys, 0.766; Orn,Trp, 0.751; His,Pro, 0.746; Arg,Pro, 0.745; Pro,Trp, 0.738; Arg,Trp, 0.738; Lys,Trp, 0.734; Glu,Lys, 0.731; Arg,Orn, 0.729; His,Trp, 0.726; Gly,Lys, 0.726; Thr,Pro, 0.726; His,Arg, 0.726; Orn,Lys, 0.723; Asn,Pro, 0.723; Ser,Lys, 0.723; Gln,Lys, 0.721; His,Lys, 0.721; Pro,Val, 0.721; Arg,Tyr, 0.72; Val,Lys, 0.72; His,Tyr, 0.72; Arg,Val, 0.718; ABA,Lys, 0.718; Asn,Trp, 0.717; Ser,Arg, 0.717; Thr,Lys, 0.715; Thr,Trp, 0.714; Glu,Arg, 0.714; Pro,Tyr, 0.712; Pro,Met, 0.712; Glu,Asn, 0.712; Glu,Trp, 0.711; Cit,Lys, 0.711; Lys,Phe, 0.711; Arg,Ile, 0.711; Pro,ABA, 0.711; Gln,Pro, 0.711; Tyr,Lys, 0.709; Gly,Trp, 0.709; Val,Trp, 0.709; Arg,Lys, 0.707; Tyr,Trp, 0.707; Ile,Trp, 0.707; Ser,Trp, 0.707; Lys,Leu, 0.707; Lys,Ile, 0.707; Asn,Lys, 0.706; Met,Trp, 0.704; Gln,Trp, 0.703; Met,Lys, 0.703; Arg,Leu, 0.703; Phe,Trp, 0.701; Arg,ABA, 0.701; Gln,Arg, 0.701; Gly,Arg, 0.701; Cit,Trp, 0.698; Cit,Arg, 0.698; Gly,Pro, 0.698; Arg,Met, 0.698; Arg,Phe, 0.698; Ser,Pro, 0.698; Val,Leu, 0.698; Cit,Tyr, 0.698; ABA,Trp, 0.697; Thr,Arg, 0.697; Pro,Leu, 0.695; Pro,Ile, 0.693; Leu,Trp, 0.692; Glu,Pro, 0.692; Pro,Phe, 0.69; Thr,Tyr, 0.689; Pro,Orn, 0.687; Cit,Pro, 0.681; Gly,Tyr, 0.678; Asn,Tyr, 0.675; Gln,Tyr, 0.675; Tyr,Orn, 0.675; Asn,Val, 0.666; Tyr,Phe, 0.638
［２０２．治療開始前のアミノ酸から得られた３変数の式］
Ala,Arg,Met, 0.833; Asn,Ala,Arg, 0.828; His,Ala,Arg, 0.828; Ala,Arg,Leu, 0.828; Ala,Arg,Val, 0.827; Glu,Ala,Arg, 0.827; Ala,Arg,Phe, 0.825; Ala,Arg,Lys, 0.825; Ala,Arg,Pro, 0.825; Ala,Cit,Met, 0.824; Asn,Ala,Cit, 0.824; Ala,Arg,Trp, 0.824; Ala,Arg,Ile, 0.824; Gly,Ala,Arg, 0.824; Glu,Asn,Ala, 0.822; Asn,Ala,Phe, 0.82; Ala,Met,Leu, 0.82; Ala,Cit,Arg, 0.82; His,Ala,Pro, 0.82; Gln,His,Ala, 0.82; Ala,ABA,Met, 0.819; His,Ala,Met, 0.819; Asn,Ala,Pro, 0.819; Ala,Orn,Trp, 0.819; Asn,Gln,Ala, 0.819; Asn,Ala,Leu, 0.819; Ala,Arg,ABA, 0.819; Gly,Thr,Ala, 0.819; Thr,Ala,Phe, 0.819; His,Ala,Val, 0.819; Ala,Met,Trp, 0.817; Ala,Cit,Trp, 0.817; Gly,Ala,Cit, 0.817; Ala,Cit,Lys, 0.817; Glu,Ala,Cit, 0.817; Ala,Leu,Trp, 0.817; Ala,Phe,Trp, 0.817; His,Ala,Orn, 0.817; His,Ala,Leu, 0.817; Ala,Pro,Trp, 0.817; Ala,Ile,Trp, 0.817; Glu,Ala,Orn, 0.817; Gln,Ala,Orn, 0.817; Asn,Thr,Ala, 0.816; Glu,Ala,Met, 0.816; Gly,His,Ala, 0.816; Gln,Thr,Ala, 0.816; Thr,Ala,Arg, 0.814; Asn,Ala,ABA, 0.814; His,Ala,Cit, 0.814; Ala,Val,Met, 0.814; Ala,Pro,Met, 0.814; Ala,Cit,Pro, 0.814; Thr,Ala,Lys, 0.814; Ala,Tyr,Phe, 0.814; Ala,Orn,Phe, 0.814; Gly,Gln,Ala, 0.814; Ala,Val,Orn, 0.814; Ala,Val,Ile, 0.814; Asn,Ala,Trp, 0.813; Ala,ABA,Trp, 0.813; Thr,Ala,Orn, 0.813; Glu,Ala,ABA, 0.813; Gly,Ala,Orn, 0.813; Ala,Tyr,Orn, 0.813; Ala,Pro,Orn, 0.813; Ala,Tyr,Leu, 0.813; Ala,Pro,Phe, 0.813; Gln,Ala,Phe, 0.813; Glu,Ala,Phe, 0.813; Ala,Cit,Orn, 0.811; Asn,His,Ala, 0.811; Asn,Ala,Ile, 0.811; Ser,Ala,Pro, 0.811; Ala,Cit,Ile, 0.811; His,Ala,ABA, 0.811; His,Ala,Lys, 0.811; Gly,Ala,ABA, 0.811; Ala,Lys,Trp, 0.811; Ala,ABA,Tyr, 0.811; Ala,ABA,Ile, 0.811; Gly,Ala,Tyr, 0.811; Ser,Ala,Lys, 0.81; Ala,ABA,Leu, 0.81; Thr,Ala,Val, 0.81; Gln,Ala,ABA, 0.81; His,Thr,Ala, 0.808; Ala,ABA,Phe, 0.808; Ala,Ile,Phe, 0.808; Ala,Tyr,Met, 0.807; Thr,Ala,Trp, 0.807; Ser,Ala,Phe, 0.805; Ser,His,Ala, 0.805; Ser,Ala,Leu, 0.805; Ala,Cit,ABA, 0.805; Ser,Ala,Ile, 0.805; Ser,Ala,Arg, 0.803; Ser,Ala,Trp, 0.803; Ser,Ala,Met, 0.803; Glu,Ser,Ala, 0.802
［２０３．治療開始前のアミノ酸から得られた４変数の式］
Ala,Arg,Met,Leu, 0.834; His,Ala,Arg,Met, 0.833; Gly,Ala,Arg,Met, 0.831; Ala,Arg,Met,Ile, 0.83; Ala,Arg,Met,Lys, 0.83; His,Ala,Arg,Ile, 0.83; Gln,Ala,Arg,Met, 0.828; Ala,Arg,Orn,Lys, 0.828; Asn,Gly,Thr,Ala, 0.828; Ala,Arg,Val,Met, 0.827; Asn,Ala,Arg,Tyr, 0.827; Thr,Ala,Arg,Orn, 0.825; Thr,Ala,Arg,Met, 0.825; Ala,Cit,Arg,Met, 0.825; Asn,Ala,Cit,Phe, 0.825; Ala,Arg,Tyr,Orn, 0.825; Gly,Ala,Arg,Orn, 0.825; Glu,His,Ala,Arg, 0.825; Glu,Ala,Cit,Met, 0.824; Asn,Ala,Cit,Pro, 0.824; Asn,Ala,Cit,Leu, 0.824; Ala,Arg,Orn,Ile, 0.824; Ala,Arg,Tyr,Met, 0.822; Ala,Arg,ABA,Met, 0.822; Ala,Cit,Met,Trp, 0.822; Ala,Arg,Met,Phe, 0.822; Thr,Ala,Cit,Met, 0.822; Ala,Cit,Pro,Met, 0.822; Asn,Gly,Ala,Val, 0.822; Asn,Gly,Ala,Phe, 0.822; Asn,Gly,His,Ala, 0.82; Asn,Ala,ABA,Leu, 0.819; His,Ala,ABA,Met, 0.819; Asn,Ala,Orn,Lys, 0.819; Asn,Ala,Val,Lys, 0.819; His,Ala,Met,Orn, 0.819; Thr,Ala,Arg,Ile, 0.817; Ala,Cit,Orn,Trp, 0.817; Glu,Thr,Ala,Arg, 0.817; Asn,Ala,Met,Leu, 0.817; Gln,His,Ala,Met, 0.817; Gly,Ala,Met,Ile, 0.816; Asn,Ala,ABA,Trp, 0.816; Ser,Ala,Orn,Trp, 0.816; His,Ala,Cit,Trp, 0.816; Glu,Asn,Ala,Met, 0.816; Asn,Ala,Tyr,Orn, 0.816; Ala,Val,Met,Orn, 0.816; Asn,Gln,Thr,Ala, 0.816; Ala,Cit,Met,Ile, 0.814; His,Ala,Met,Trp, 0.814; Ala,Met,Lys,Ile, 0.814; Thr,Ala,Cit,Pro, 0.814; Asn,His,Ala,Trp, 0.813; Ala,Cit,Val,Orn, 0.813; His,Ala,Cit,Ile, 0.813; Asn,Ala,Val,Leu, 0.813; Asn,Ala,Tyr,Ile, 0.813; His,Ala,ABA,Trp, 0.813; Gly,Thr,Ala,Leu, 0.813; Glu,Ala,Pro,Met, 0.813; Ser,Ala,Arg,Met, 0.811; Thr,Ala,Arg,Leu, 0.811; Thr,Ala,Arg,Pro, 0.811; Gln,Ala,Arg,Lys, 0.811; Ser,His,Ala,Arg, 0.81; Asn,Thr,Ala,Trp, 0.81; Ser,Ala,Tyr,Met, 0.81; Ala,Met,Ile,Phe, 0.81; Ser,Ala,Lys,Leu, 0.81; His,Ala,Lys,Trp, 0.81; Ala,Cit,ABA,Val, 0.81; Glu,Thr,Ala,ABA, 0.81; Thr,Ala,ABA,Val, 0.81; Ser,His,Ala,Cit, 0.808; Glu,Ala,Cit,Orn, 0.808; Ala,Tyr,Ile,Leu, 0.808; His,Ala,Pro,Met, 0.807; Asn,His,Ala,Phe, 0.807; Asn,Ala,Pro,Ile, 0.807; Ser,His,Ala,Leu, 0.807; Ser,Ala,Arg,Phe, 0.805; Ala,Pro,Tyr,Met, 0.805; Ser,Asn,Ala,Tyr, 0.805; Glu,Gln,Ala,Cit, 0.805; Ala,Cit,ABA,Lys, 0.805; Ser,His,Ala,Trp, 0.803; Ser,Ala,Cit,Pro, 0.803; Ser,Ala,Pro,Trp, 0.803; Ser,Asn,His,Ala, 0.803; Ser,Ala,Lys,Phe, 0.803; Ser,Ala,ABA,Orn, 0.803; Gln,Ala,Cit,Leu, 0.803; Ser,Ala,Val,Ile, 0.803; Ser,Gln,Ala,Arg, 0.802; His,Thr,Ala,Val, 0.802; Ser,Ala,Arg,Trp, 0.8; Ser,Ala,Ile,Phe, 0.8; Ser,Asn,Ala,Ile, 0.8; Ser,Ala,Cit,Leu, 0.797
［２０４．治療開始前のアミノ酸から得られた５変数の式］
Glu,Asn,Ala,Arg,Orn, 0.841; Glu,Ala,Arg,Met,Orn, 0.836; Glu,Ala,Arg,Met,Leu, 0.833; Asn,Gly,Thr,Ala,Arg, 0.831; Ala,Arg,Tyr,Met,Ile, 0.828; Thr,Ala,Arg,Met,Orn, 0.828; Asn,Gly,Ala,Met,Trp, 0.828; His,Ala,Arg,Pro,Phe, 0.828; Ala,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.828; Asn,Gly,Ala,Pro,Met, 0.827; Ala,Arg,Val,Met,Ile, 0.825; Ala,Arg,ABA,Met,Orn, 0.825; His,Ala,Arg,Met,Orn, 0.825; Asn,Ala,Cit,ABA,Ile, 0.825; Ser,Asn,Ala,Cit,Ile, 0.825; His,Ala,Cit,Arg,Tyr, 0.825; His,Ala,Arg,Met,Leu, 0.824; Asn,His,Ala,Cit,Phe, 0.824; Asn,Ala,Cit,Pro,ABA, 0.824; Ala,Arg,Tyr,Met,Orn, 0.822; Ser,Thr,Ala,Arg,Orn, 0.822; His,Thr,Ala,Arg,Orn, 0.822; Glu,Ala,Arg,ABA,Met, 0.822; Asn,His,Ala,Cit,Trp, 0.822; Ala,Cit,Met,Lys,Leu, 0.822; Asn,Ala,Pro,Orn,Trp, 0.822; Asn,Gly,Thr,Ala,Lys, 0.822; Asn,Gly,Ala,Pro,Lys, 0.822; Asn,Ala,Cit,ABA,Orn, 0.82; Thr,Ala,Arg,Ile,Phe, 0.82; Gly,Ala,Met,Orn,Trp, 0.82; Asn,Ala,Arg,Tyr,Ile, 0.82; Asn,Ala,Tyr,Lys,Phe, 0.82; Ser,Asn,Gly,Ala,Arg, 0.819; Ala,Cit,Met,Leu,Trp, 0.819; Asn,Thr,Ala,Cit,Tyr, 0.819; Asn,Gly,Ala,Tyr,Met, 0.819; Gln,His,Ala,Arg,Trp, 0.819; Ala,Cit,Orn,Ile,Trp, 0.817; Glu,Gln,Ala,Cit,Met, 0.817; Ala,ABA,Val,Ile,Leu, 0.817; His,Ala,Cit,Tyr,Trp, 0.817; Glu,Ser,Ala,Arg,Met, 0.816; Asn,His,Ala,Cit,Met, 0.816; Asn,Gln,Ala,Met,Trp, 0.816; Glu,Asn,Ala,Val,Trp, 0.816; Thr,Ala,Arg,Lys,Phe, 0.816; Ser,Asn,Ala,Lys,Leu, 0.816; Ser,Ala,Arg,Orn,Lys, 0.814; Ser,Asn,Gly,Ala,Ile, 0.814; Thr,Ala,Arg,Val,Trp, 0.814; Asn,Ala,Met,Lys,Trp, 0.814; Gly,Ala,Cit,Orn,Phe, 0.814; Gly,Ala,ABA,Met,Orn, 0.814; His,Ala,Orn,Lys,Trp, 0.814; Ser,Ala,Arg,Met,Orn, 0.813; Ser,Gly,Ala,Arg,Met, 0.813; Asn,Thr,Ala,Lys,Trp, 0.813; Asn,Ala,ABA,Met,Leu, 0.813; Asn,His,Ala,Val,Phe, 0.813; Ser,Asn,His,Ala,Trp, 0.811; Ala,ABA,Met,Leu,Trp, 0.811; Thr,Ala,Arg,Pro,Lys, 0.811; Asn,Ala,ABA,Val,Ile, 0.811; Glu,Ala,Cit,Orn,Lys, 0.811; Ala,ABA,Ile,Leu,Phe, 0.811; Gln,His,Ala,Orn,Trp, 0.811; Gly,Ala,Tyr,Met,Ile, 0.81; Glu,Ser,Gly,Ala,Cit, 0.81; Ala,Tyr,Ile,Leu,Trp, 0.81; Glu,Ser,Ala,Orn,Trp, 0.81; His,Ala,Pro,Met,Lys, 0.81; Ser,Asn,Gly,Ala,Phe, 0.808; Asn,Thr,Ala,Pro,Trp, 0.808; Ser,Gly,Ala,Val,Lys, 0.808; Ser,Thr,Ala,Cit,Val, 0.808; Ser,Ala,Tyr,Met,Orn, 0.808; Gln,Thr,Ala,Met,Ile, 0.808; Ser,Ala,Arg,Ile,Leu, 0.807; Asn,Ala,Val,Ile,Trp, 0.807; Ala,ABA,Tyr,Met,Phe, 0.807; Ser,Ala,Pro,Tyr,Met, 0.807; Asn,Ala,Pro,Met,Ile, 0.807; Ser,Ala,Met,Orn,Trp, 0.805; His,Thr,Ala,Leu,Trp, 0.805; Ser,Gly,Thr,Ala,Leu, 0.805; Ser,Ala,ABA,Met,Orn, 0.805; Asn,His,Ala,Pro,Lys, 0.805; Ser,Ala,Tyr,Leu,Phe, 0.805; Ser,Ala,Cit,Pro,Phe, 0.803; Glu,Ser,Ala,Met,Trp, 0.802; Glu,Ser,Gln,Ala,Arg, 0.802; His,Thr,Ala,Orn,Trp, 0.802; Thr,Ala,Pro,ABA,Phe, 0.802; Ser,Asn,Ala,Pro,Phe, 0.802; Ser,Gln,His,Ala,Trp, 0.8; Ser,Ala,Met,Orn,Ile, 0.8; Thr,Ala,Ile,Leu,Trp, 0.799; Ser,Asn,His,Ala,Pro, 0.799; Ser,Asn,Ala,ABA,Phe, 0.794
［２０５．治療開始前のアミノ酸から得られた６変数の式］
Asn,Ala,Arg,Orn,Ile,Trp, 0.837; Ala,Arg,Met,Orn,Ile,Trp, 0.836; Glu,Ala,Arg,Met,Orn,Ile, 0.834; Gly,His,Ala,Arg,ABA,Met, 0.834; Asn,Gly,Ala,Arg,Met,Trp, 0.834; Asn,Ala,Arg,ABA,Tyr,Met, 0.833; Glu,Ala,Arg,Val,Met,Orn, 0.833; Gly,Ala,Arg,Tyr,Val,Met, 0.831; Thr,Ala,Arg,ABA,Met,Ile, 0.83; Asn,Ala,Cit,Arg,ABA,Orn, 0.83; Asn,His,Thr,Ala,Arg,Leu, 0.828; Ala,Arg,Pro,ABA,Met,Ile, 0.827; Ser,Asn,Gly,Ala,Cit,Trp, 0.827; Ser,Asn,Ala,Arg,Pro,Orn, 0.827; Glu,Thr,Ala,Arg,ABA,Orn, 0.827; Asn,Ala,Cit,Met,Lys,Trp, 0.827; Asn,Thr,Ala,Arg,Met,Leu, 0.827; Asn,Gln,Thr,Ala,Arg,ABA, 0.827; Asn,Gln,Thr,Ala,Arg,Ile, 0.827; Ser,Asn,Ala,Cit,ABA,Trp, 0.827; His,Ala,Arg,Val,Met,Ile, 0.825; His,Ala,Arg,Met,Ile,Phe, 0.825; Glu,Ala,Arg,Tyr,Met,Trp, 0.825; Asn,Gly,Ala,ABA,Tyr,Trp, 0.825; Gly,Gln,His,Ala,Met,Trp, 0.825; Ser,Asn,Gly,Ala,ABA,Trp, 0.824; His,Ala,Cit,Arg,Met,Phe, 0.824; Asn,Gly,Ala,Pro,ABA,Trp, 0.824; Asn,His,Thr,Ala,Cit,Met, 0.824; Gly,Ala,Cit,ABA,Tyr,Met, 0.822; Ser,Asn,Gly,Ala,Cit,ABA, 0.822; Thr,Ala,Arg,Pro,Orn,Phe, 0.822; Asn,His,Ala,Cit,Arg,Phe, 0.822; Thr,Ala,Arg,Met,Ile,Leu, 0.82; His,Ala,Cit,Arg,Met,Ile, 0.82; Ala,Cit,ABA,Tyr,Met,Leu, 0.82; Gln,Thr,Ala,Arg,Tyr,Met, 0.82; Ser,His,Ala,Cit,Met,Ile, 0.82; Gly,Ala,Cit,ABA,Val,Met, 0.82; Gln,Thr,Ala,Arg,Ile,Phe, 0.82; His,Ala,Cit,Arg,Tyr,Met, 0.819; Glu,His,Thr,Ala,Arg,Ile, 0.819; Thr,Ala,Arg,Pro,Met,Phe, 0.819; Glu,Gly,Ala,Tyr,Met,Trp, 0.819; Glu,Ala,Cit,Tyr,Met,Leu, 0.817; Glu,Thr,Ala,Arg,Tyr,Met, 0.817; Ser,Thr,Ala,Arg,Pro,Met, 0.817; Glu,Thr,Ala,Cit,Met,Trp, 0.817; Ser,Ala,Cit,ABA,Tyr,Met, 0.816; Ala,Cit,Pro,Met,Orn,Trp, 0.816; His,Ala,Cit,Orn,Ile,Trp, 0.816; Ser,Asn,His,Ala,Arg,Trp, 0.816; His,Ala,Cit,Tyr,Orn,Lys, 0.816; Gly,His,Thr,Ala,ABA,Trp, 0.816; Ala,Cit,Tyr,Met,Ile,Leu, 0.814; Ser,His,Ala,Arg,ABA,Met, 0.814; Ser,Ala,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.814; Asn,Ala,Met,Ile,Phe,Trp, 0.814; Ser,Asn,Gly,Ala,Tyr,Trp, 0.813; Gln,Ala,Cit,Tyr,Met,Leu, 0.813; Ser,Asn,Gly,Ala,Pro,ABA, 0.813; Ala,Cit,Pro,Met,Orn,Phe, 0.813; Thr,Ala,Cit,Pro,Tyr,Orn, 0.813; Ser,Gly,Ala,Arg,Pro,Met, 0.811; Ala,Cit,Pro,Met,Ile,Leu, 0.811; Glu,Ser,Asn,His,Ala,Arg, 0.811; Ser,Gly,His,Ala,Lys,Trp, 0.811; Ser,Gly,Ala,Met,Lys,Ile, 0.811; Ser,Gly,Gln,Ala,ABA,Trp, 0.811; Ser,Gly,His,Ala,Ile,Trp, 0.811; Thr,Ala,Arg,ABA,Ile,Leu, 0.81; Ala,Cit,Met,Orn,Ile,Phe, 0.81; Ser,Gly,Gln,Ala,Arg,Phe, 0.81; Asn,Gln,Ala,ABA,Met,Trp, 0.81; Ser,Gly,Thr,Ala,Cit,Ile, 0.81; Ser,His,Thr,Ala,Cit,Lys, 0.81; Glu,Ser,Asn,Gly,Ala,Cit, 0.81; His,Ala,Cit,Tyr,Met,Leu, 0.808; Gln,Ala,Cit,ABA,Ile,Leu, 0.808; Thr,Ala,Arg,Pro,ABA,Lys, 0.808; Ser,Gly,Ala,Tyr,Met,Orn, 0.808; Thr,Ala,Arg,ABA,Tyr,Val, 0.808; Ser,Gly,Ala,Arg,Met,Orn, 0.807; Thr,Ala,Arg,Tyr,Ile,Leu, 0.807; Glu,Ser,Thr,Ala,Arg,Leu, 0.807; Glu,Asn,His,Ala,Pro,Trp, 0.807; Asn,Ala,Val,Met,Ile,Leu, 0.807; Glu,Ser,Ala,Arg,ABA,Phe, 0.805; Ser,Gly,Thr,Ala,ABA,Trp, 0.805; Ser,Thr,Ala,Arg,Lys,Trp, 0.805; Ser,His,Ala,Met,Lys,Trp, 0.805; Ser,Gly,Ala,Cit,ABA,Trp, 0.803; Glu,Ser,Ala,Arg,Val,Leu, 0.803; Glu,Ser,Gln,Ala,Met,Trp, 0.802; Ala,Pro,Tyr,Met,Ile,Trp, 0.802; Glu,Ser,Ala,Arg,Tyr,Phe, 0.8; Ser,Asn,Ala,ABA,Leu,Trp, 0.8; Ser,Asn,Ala,ABA,Val,Trp, 0.8; Ser,Ala,Val,Ile,Leu,Phe, 0.8; Ser,His,Ala,Cit,Orn,Leu, 0.793
［２０６．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］
Ala,hTrp, 0.83; Ala,Arg, 0.825; Ala,hKyn, 0.824; Ala,Serot, 0.82; Asn,Ala, 0.819; His,Ala, 0.819; Ala,Cit, 0.817; Ala,Ile, 0.817; Ala,Pro, 0.817; Gln,Ala, 0.817; Ala,Val, 0.817; Ala,Lys, 0.817; Ala,Met, 0.816; Ala,NP, 0.816; Ala,Trp, 0.816; Ala,XA, 0.816; Ala,Tyr, 0.814; His,hTrp, 0.786; Pro,hTrp, 0.783; His,hKyn, 0.779; Asn,hTrp, 0.762; Lys,hTrp, 0.759; Pro,hKyn, 0.752; Lys,hKyn, 0.752; Arg,hTrp, 0.748; Lys,Serot, 0.748; His,Pro, 0.746; Arg,Pro, 0.745; Arg,Serot, 0.741; Pro,Trp, 0.738; Arg,Trp, 0.738; Trp,hTrp, 0.737; hKyn,XA, 0.735; Lys,Trp, 0.734; Trp,hKyn, 0.729; Trp,Serot, 0.729; His,Trp, 0.726; Lys,XA, 0.726; Thr,Pro, 0.726; His,Arg, 0.726; Val,hKyn, 0.723; Asn,Pro, 0.723; Met,hTrp, 0.721; Gln,Lys, 0.721; His,Lys, 0.721; Pro,Val, 0.721; Arg,hKyn, 0.72; Pro,NP, 0.72; Arg,Tyr, 0.72; Val,Lys, 0.72; Gln,hTrp, 0.72; His,Tyr, 0.72; Asn,Trp, 0.717; Thr,Lys, 0.715; Thr,Trp, 0.714; Pro,Serot, 0.712; Pro,Tyr, 0.712; Arg,NP, 0.712; Pro,Met, 0.712; Thr,hTrp, 0.711; Arg,XA, 0.711; Arg,Ile, 0.711; Gln,Pro, 0.711; Tyr,Lys, 0.709; Val,Trp, 0.709; Arg,Lys, 0.707; Thr,hKyn, 0.707; Tyr,Trp, 0.707; Lys,Ile, 0.707; Asn,Arg, 0.707; Trp,NP, 0.706; Trp,XA, 0.706; Asn,Lys, 0.706; Ile,hTrp, 0.704; Met,Trp, 0.704; Gln,Trp, 0.703; Met,Lys, 0.703; Tyr,hTrp, 0.701; Gln,Arg, 0.701; Tyr,Serot, 0.7; Cit,Trp, 0.698; Val,hTrp, 0.698; Cit,Arg, 0.698; Arg,Met, 0.698; Tyr,hKyn, 0.697; Ile,hKyn, 0.697; Met,hKyn, 0.697; Thr,Arg, 0.697; Asn,hKyn, 0.695; Pro,XA, 0.695; Lys,NP, 0.693; Pro,Ile, 0.693; Met,Serot, 0.692; Cit,Pro, 0.681; hTrp,XA, 0.675; Asn,Tyr, 0.675; hTrp,Serot, 0.672; hKyn,Serot, 0.67; hTrp,NP, 0.67; Tyr,NP, 0.663
［２０７．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた３変数の式］
Ala,hTrp,Serot, 0.854; Gln,Ala,hTrp, 0.841; Ala,Arg,Serot, 0.836; Ala,Pro,hTrp, 0.834; Ala,hTrp,NP, 0.833; Ala,Arg,Met, 0.833; Ala,Arg,hTrp, 0.831; Ala,Lys,hTrp, 0.831; Ala,Tyr,hTrp, 0.831; Ala,Cit,hTrp, 0.83; Ala,Val,hTrp, 0.83; Ala,Lys,hKyn, 0.83; Ala,hKyn,hTrp, 0.828; Ala,Trp,hTrp, 0.828; Asn,Ala,Arg, 0.828; Ala,hTrp,XA, 0.827; Ala,Trp,hKyn, 0.827; Ala,Met,hKyn, 0.827; Thr,Ala,hKyn, 0.827; Ala,Arg,Val, 0.827; His,Ala,hTrp, 0.825; Ala,Met,Serot, 0.825; Ala,Arg,Lys, 0.825; Ala,Arg,XA, 0.825; Ala,Arg,Pro, 0.825; Ala,Cit,hKyn, 0.824; Ala,Cit,Met, 0.824; Asn,Ala,Cit, 0.824; His,Ala,NP, 0.824; Ala,Arg,Ile, 0.824; Ala,Arg,Tyr, 0.824; His,Ala,hKyn, 0.822; Ala,Pro,Serot, 0.822; Gln,Ala,hKyn, 0.822; Ala,Met,hTrp, 0.82; His,Ala,Serot, 0.82; Ala,Tyr,Serot, 0.82; Ala,Lys,Serot, 0.82; Ala,Cit,Arg, 0.82; His,Ala,Pro, 0.82; Gln,His,Ala, 0.82; Ala,Val,Serot, 0.819; His,Ala,Met, 0.819; Gln,Ala,Arg, 0.819; Asn,Gln,Ala, 0.819; His,Ala,Tyr, 0.819; His,Ala,Val, 0.819; His,Ala,XA, 0.819; Thr,Ala,hTrp, 0.817; Asn,Ala,hTrp, 0.817; Thr,Ala,Serot, 0.817; Ala,Ile,Serot, 0.817; Ala,Met,Trp, 0.817; Ala,Met,NP, 0.817; Ala,Arg,NP, 0.817; Asn,Ala,XA, 0.817; Ala,Met,Lys, 0.817; Ala,Cit,Trp, 0.817; Ala,Pro,NP, 0.817; Ala,Cit,Val, 0.817; Ala,Cit,Lys, 0.817; His,Ala,Ile, 0.817; Ala,Ile,Trp, 0.817; Ala,Trp,XA, 0.817; Gln,Ala,Tyr, 0.817; Ala,hKyn,XA, 0.816; Ala,Trp,Serot, 0.816; Asn,Ala,Tyr, 0.816; Gln,Thr,Ala, 0.816; Ala,Tyr,Trp, 0.816; Gln,Ala,Ile, 0.816; Thr,Ala,Arg, 0.814; Asn,Ala,NP, 0.814; His,Ala,Cit, 0.814; Ala,Val,Met, 0.814; Ala,Pro,Met, 0.814; Ala,XA,NP, 0.814; Ala,Cit,Tyr, 0.814; Ala,Cit,Pro, 0.814; Thr,Ala,XA, 0.814; Gln,Ala,Trp, 0.814; Ala,Val,Ile, 0.814; Ala,Pro,Ile, 0.814; Asn,Ala,Trp, 0.813; Ala,Cit,NP, 0.813; Ala,Ile,NP, 0.813; Ala,Trp,NP, 0.813; Ala,Tyr,NP, 0.813; Asn,His,Ala, 0.811; Asn,Ala,Ile, 0.811; Ala,Cit,Ile, 0.811; Ala,Lys,Trp, 0.811; Thr,Ala,NP, 0.81; Thr,Ala,Val, 0.81; Pro,hKyn,XA, 0.808; His,Thr,Ala, 0.808; Ala,Tyr,Met, 0.807; Pro,hKyn,hTrp, 0.802; Thr,Ala,Tyr, 0.8; Thr,Ala,Ile, 0.799
［２０８．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた４変数の式］
Ala,Cit,hTrp,Serot, 0.865; Ala,Pro,hTrp,Serot, 0.859; Ala,hKyn,hTrp,Serot, 0.858; Ala,Val,hTrp,Serot, 0.854; Ala,hTrp,Serot,NP, 0.854; Ala,Tyr,hTrp,Serot, 0.854; Thr,Ala,hTrp,Serot, 0.853; Ala,hTrp,Serot,XA, 0.853; Ala,Ile,hTrp,Serot, 0.853; Ala,Trp,hTrp,Serot, 0.853; His,Ala,hTrp,Serot, 0.85; Ala,Met,hTrp,Serot, 0.85; Ala,Lys,hTrp,Serot, 0.85; Gln,Ala,hKyn,hTrp, 0.842; Ala,Cit,Pro,hTrp, 0.842; Ala,Cit,Val,hTrp, 0.841; Asn,Ala,hTrp,Serot, 0.839; Ala,Cit,hTrp,NP, 0.839; Ala,Cit,Lys,hTrp, 0.839; Gln,Ala,hTrp,NP, 0.839; Gln,Ala,Val,hTrp, 0.839; His,Ala,Arg,Serot, 0.839; Ala,Arg,Tyr,Serot, 0.839; Asn,Gln,Ala,hTrp, 0.837; Gln,Ala,Cit,hTrp, 0.837; Ala,Pro,Val,hTrp, 0.837; Ala,Pro,hTrp,NP, 0.837; Ala,Tyr,hKyn,Serot, 0.837; Ala,Arg,Lys,Serot, 0.837; Ala,Arg,Pro,Serot, 0.837; Ala,Arg,Lys,hTrp, 0.836; Ala,Arg,Serot,XA, 0.836; Ala,Pro,Tyr,hTrp, 0.834; Ala,Pro,Ile,hTrp, 0.834; Gln,Ala,Arg,Serot, 0.834; Ala,Val,hTrp,XA, 0.833; Ala,Arg,hKyn,hTrp, 0.833; Ala,Cit,Tyr,hTrp, 0.833; Gln,Thr,Ala,hTrp, 0.831; Ala,Tyr,hTrp,NP, 0.831; Ala,Tyr,Trp,hTrp, 0.831; Ala,Cit,Ile,hTrp, 0.83; Ala,Met,hTrp,NP, 0.83; Ala,Ile,hTrp,NP, 0.83; Ala,Arg,Met,Ile, 0.83; Ala,Ile,hKyn,hTrp, 0.828; His,Ala,Met,hTrp, 0.828; Ala,Lys,hKyn,hTrp, 0.828; Ala,Ile,hTrp,XA, 0.828; Asn,Ala,Cit,Serot, 0.828; His,Ala,Serot,NP, 0.828; Ala,Cit,Lys,Serot, 0.828; His,Ala,Tyr,hTrp, 0.827; His,Ala,Ile,hTrp, 0.827; His,Ala,Lys,hTrp, 0.827; Ala,Arg,hTrp,XA, 0.827; Ala,Val,Met,hTrp, 0.827; Ala,Met,Serot,NP, 0.827; Ala,Lys,Trp,Serot, 0.827; Asn,Ala,hTrp,NP, 0.825; Ala,Met,Lys,hTrp, 0.825; Ala,Met,Trp,hKyn, 0.825; Asn,Ala,hKyn,XA, 0.824; Asn,Ala,Pro,Serot, 0.824; Asn,Ala,Trp,hKyn, 0.824; Thr,Ala,Lys,Serot, 0.824; Thr,Ala,Trp,Serot, 0.822; Asn,Gln,Ala,Serot, 0.822; Asn,Ala,Tyr,hKyn, 0.822; Gln,His,Ala,hKyn, 0.822; Thr,Ala,hKyn,hTrp, 0.82; Thr,Ala,Pro,hTrp, 0.82; Ala,Tyr,Met,hTrp, 0.82; Thr,Ala,Val,hTrp, 0.82; His,Ala,Val,hKyn, 0.82; Ala,Tyr,Met,hKyn, 0.82; Ala,Pro,Ile,hKyn, 0.82; Gln,His,Ala,Serot, 0.82; Asn,His,Ala,hTrp, 0.819; Asn,Ala,Trp,hTrp, 0.819; Thr,Ala,Met,Serot, 0.819; Ala,Val,Met,hKyn, 0.819; Thr,Ala,Met,hTrp, 0.817; Asn,Ala,Lys,hTrp, 0.817; Thr,Ala,Serot,NP, 0.817; Gln,Thr,Ala,Serot, 0.817; Ala,Lys,Ile,hKyn, 0.817; Gln,Ala,Cit,hKyn, 0.816; Gln,Ala,Trp,Serot, 0.816; Ala,Val,Trp,Serot, 0.816; Thr,Ala,Trp,hTrp, 0.814; Gln,Ala,hKyn,XA, 0.814; Thr,Ala,Pro,Serot, 0.814; Ala,Arg,Ile,hKyn, 0.814; Ala,Trp,Serot,NP, 0.814; Ala,Tyr,hKyn,XA, 0.813; Thr,Ala,Ile,Serot, 0.811; Thr,Ala,Tyr,Serot, 0.811; Gln,Ala,Ile,hKyn, 0.811; Thr,Ala,Tyr,hTrp, 0.808
［２０９．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］
Ala,Cit,hKyn,hTrp,Serot, 0.87; Gln,Ala,Cit,hTrp,Serot, 0.865; Ala,Cit,Arg,hTrp,Serot, 0.865; Ala,Cit,Tyr,hTrp,Serot, 0.865; Ala,hKyn,hTrp,Serot,XA, 0.864; His,Ala,Pro,hTrp,Serot, 0.864; Ala,Arg,hKyn,hTrp,Serot, 0.864; Ala,Arg,Met,hTrp,Serot, 0.862; Ala,Cit,Val,hTrp,Serot, 0.861; His,Ala,hKyn,hTrp,Serot, 0.859; Ala,Pro,Tyr,hTrp,Serot, 0.859; Ala,Pro,Lys,hTrp,Serot, 0.858; Ala,hTrp,Serot,XA,NP, 0.856; Ala,Val,hTrp,Serot,NP, 0.856; Ala,Tyr,Ile,hTrp,Serot, 0.856; Thr,Ala,Pro,hTrp,Serot, 0.854; His,Ala,hTrp,Serot,XA, 0.854; Thr,Ala,Cit,hTrp,Serot, 0.853; Asn,Ala,Cit,hTrp,Serot, 0.853; His,Ala,Tyr,hTrp,Serot, 0.853; Thr,Ala,Met,hTrp,Serot, 0.851; Thr,Ala,hTrp,Serot,XA, 0.85; Ala,Trp,hTrp,Serot,XA, 0.85; Pro,Val,hKyn,hTrp,XA, 0.85; Ala,Met,hTrp,Serot,XA, 0.848; Thr,Ala,Trp,hTrp,Serot, 0.845; Thr,Ala,Tyr,hTrp,Serot, 0.844; Asn,His,Ala,hTrp,Serot, 0.844; Gln,His,Ala,Arg,hTrp, 0.842; Gln,His,Ala,Tyr,hTrp, 0.842; Gln,Ala,Arg,hKyn,hTrp, 0.842; Ala,Arg,Tyr,Met,Serot, 0.842; Ala,Val,Met,hKyn,Serot, 0.842; Gln,Ala,Ile,hTrp,XA, 0.841; Thr,Ala,Arg,Met,Serot, 0.841; His,Ala,Cit,Met,hTrp, 0.839; Ala,Arg,Tyr,Lys,hTrp, 0.839; Ala,Met,hKyn,Serot,XA, 0.839; Ala,Lys,hKyn,Serot,XA, 0.839; Ala,Cit,Arg,Met,Serot, 0.839; His,Ala,Tyr,hKyn,Serot, 0.839; Asn,Ala,Pro,hKyn,hTrp, 0.837; His,Ala,Tyr,Val,hTrp, 0.837; Gln,Ala,Val,Met,hTrp, 0.837; Ala,Pro,Lys,Ile,hTrp, 0.837; Thr,Ala,Arg,Serot,XA, 0.837; His,Ala,Met,hKyn,Serot, 0.837; Ala,Lys,hTrp,XA,NP, 0.836; Ala,Pro,Trp,hTrp,NP, 0.836; Gln,Ala,Ile,hTrp,NP, 0.836; Thr,Ala,Arg,Tyr,Serot, 0.836; Ala,Val,hKyn,Serot,XA, 0.836; Asn,Ala,Arg,Pro,Serot, 0.836; Gln,Ala,Met,Trp,hTrp, 0.834; Ala,Tyr,Lys,hTrp,NP, 0.834; Thr,Ala,Cit,Arg,Serot, 0.834; Thr,Ala,Cit,hKyn,hTrp, 0.833; Thr,Ala,Cit,hTrp,NP, 0.833; His,Ala,Pro,Tyr,hTrp, 0.833; Gln,Ala,Arg,Met,hTrp, 0.833; Ala,Cit,Trp,hTrp,NP, 0.833; Ala,Tyr,Trp,hKyn,hTrp, 0.833; Ala,Arg,Pro,Ile,hTrp, 0.833; Asn,Ala,Cit,hKyn,Serot, 0.833; Thr,Ala,hKyn,Serot,XA, 0.833; Ala,Ile,hKyn,Serot,XA, 0.833; Ala,Tyr,hKyn,Serot,XA, 0.833; His,Ala,Pro,hTrp,NP, 0.831; Ala,Arg,Met,hTrp,NP, 0.831; His,Ala,Val,Met,hTrp, 0.831; Ala,Lys,Trp,hTrp,NP, 0.831; Ala,Val,hKyn,hTrp,XA, 0.83; His,Ala,Pro,Lys,hTrp, 0.83; Ala,Pro,Val,Ile,hTrp, 0.83; Ala,Tyr,Val,hKyn,hTrp, 0.83; Ala,Pro,Val,Met,hTrp, 0.83; Asn,Ala,Pro,Met,hTrp, 0.828; Ala,Met,Trp,hTrp,NP, 0.828; Ala,Cit,hKyn,Serot,XA, 0.828; Asn,His,Ala,Arg,hTrp, 0.827; Ala,Val,Met,hKyn,hTrp, 0.827; Ala,Lys,Trp,hTrp,XA, 0.827; Ala,Val,Met,Trp,hTrp, 0.827; Thr,Ala,Met,hTrp,NP, 0.825; Asn,Ala,Val,Met,hTrp, 0.825; Asn,His,Ala,Cit,Serot, 0.825; Ala,Tyr,Met,hKyn,XA, 0.825; Thr,Ala,Cit,hTrp,XA, 0.822; Thr,Ala,Val,Met,hTrp, 0.822; Asn,Ala,hTrp,XA,NP, 0.82; Asn,Ala,Ile,Trp,hTrp, 0.82; Ala,Cit,Met,Ile,hKyn, 0.819; Thr,Ala,hTrp,XA,NP, 0.817; Asn,His,Ala,Ile,hTrp, 0.817; Thr,Ala,Pro,Lys,hTrp, 0.816; Asn,Ala,Tyr,hTrp,XA, 0.814; Ala,Pro,Met,Ile,hTrp, 0.813; Asn,His,Ala,Trp,Serot, 0.813; Thr,Ala,Ile,Trp,hTrp, 0.81; Thr,Ala,Tyr,Trp,hTrp, 0.808
［２１０．治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］
His,Ala,Arg,hTrp,Serot,XA, 0.865; Ala,Cit,Val,hKyn,hTrp,Serot, 0.865; Ala,Cit,Pro,hTrp,Serot,XA, 0.865; Gln,Thr,Ala,Arg,hTrp,Serot, 0.862; Thr,Ala,Cit,hKyn,hTrp,Serot, 0.862; Ala,Arg,Pro,Met,hTrp,Serot, 0.862; Asn,His,Ala,Arg,hTrp,Serot, 0.861; Ala,Cit,Met,Lys,hTrp,Serot, 0.859; Ala,Arg,Tyr,Trp,hTrp,Serot, 0.859; Ala,Pro,Tyr,hTrp,Serot,NP, 0.859; Thr,Ala,Arg,Ile,hTrp,Serot, 0.858; Ala,Cit,Arg,hKyn,hTrp,Serot, 0.858; Gln,Ala,Lys,hKyn,hTrp,Serot, 0.858; Gln,Thr,Ala,Ile,hTrp,Serot, 0.856; Ala,Val,hKyn,hTrp,Serot,XA, 0.856; Ala,Tyr,Val,Trp,hTrp,Serot, 0.856; Thr,Ala,Arg,Pro,hTrp,Serot, 0.854; Ala,Met,Lys,hKyn,hTrp,Serot, 0.854; Thr,Ala,hTrp,Serot,XA,NP, 0.853; Thr,Ala,Trp,hKyn,hTrp,Serot, 0.853; Asn,Ala,Trp,hKyn,hTrp,Serot, 0.853; Ala,Met,Trp,hTrp,Serot,XA, 0.853; Ala,Val,Ile,hTrp,Serot,NP, 0.853; Thr,Ala,Arg,Met,hTrp,Serot, 0.851; Ala,Tyr,Met,hKyn,hTrp,Serot, 0.851; Asn,Gln,Ala,Val,hTrp,Serot, 0.851; His,Ala,Lys,hTrp,Serot,NP, 0.851; His,Ala,Pro,hKyn,hTrp,XA, 0.85; Ala,Met,Lys,Trp,hTrp,Serot, 0.85; Ala,Lys,Trp,hTrp,Serot,NP, 0.85; Thr,Ala,Arg,Val,hTrp,Serot, 0.848; Ala,Arg,Met,Ile,hTrp,Serot, 0.848; Thr,Ala,Ile,hKyn,hTrp,Serot, 0.848; Ala,Pro,Met,Trp,hTrp,Serot, 0.848; His,Thr,Ala,Arg,Ile,Serot, 0.848; Ala,Lys,Ile,Trp,hTrp,Serot, 0.848; Ala,Arg,Met,Ile,hKyn,Serot, 0.848; Gln,Ala,Pro,Val,hTrp,XA, 0.848; Ala,Tyr,Met,hTrp,Serot,NP, 0.847; Ala,Cit,Tyr,Met,hKyn,hTrp, 0.847; His,Thr,Ala,Ile,hTrp,Serot, 0.845; Ala,Cit,Arg,Tyr,Met,hTrp, 0.845; Asn,Ala,Cit,Tyr,hKyn,hTrp, 0.845; Thr,Ala,Ile,hTrp,Serot,XA, 0.844; Asn,Thr,Ala,Arg,Ile,Serot, 0.844; Gln,Ala,Cit,Met,hKyn,hTrp, 0.844; His,Ala,Arg,Pro,Ile,hTrp, 0.844; Ala,Cit,Pro,hTrp,XA,NP, 0.844; Asn,Gln,Ala,Pro,hKyn,hTrp, 0.842; Thr,Ala,Met,Ile,hTrp,Serot, 0.841; Asn,Ala,Lys,hTrp,Serot,XA, 0.841; Asn,Gln,His,Thr,Ala,hTrp, 0.841; Asn,Ala,Cit,Met,hKyn,hTrp, 0.841; Asn,Gln,Ala,Val,hTrp,XA, 0.841; Thr,Ala,Ile,Trp,hTrp,Serot, 0.839; Ala,Arg,Lys,hKyn,hTrp,XA, 0.839; Ala,Cit,Val,Ile,hTrp,XA, 0.839; Ala,Pro,Tyr,Val,hTrp,XA, 0.839; Asn,Thr,Ala,Arg,Val,Serot, 0.839; Thr,Ala,Arg,Tyr,Ile,Serot, 0.839; His,Ala,Cit,Arg,Ile,hTrp, 0.837; Gln,Thr,Ala,Arg,Ile,Serot, 0.837; His,Ala,Met,Lys,hKyn,hTrp, 0.836; Thr,Ala,Arg,Ile,Serot,NP, 0.836; Thr,Ala,Arg,Val,Met,Serot, 0.836; Asn,Ala,Cit,Arg,hTrp,NP, 0.836; Ala,Pro,Val,Ile,Trp,hTrp, 0.836; Ala,Met,Ile,hTrp,Serot,NP, 0.834; Thr,Ala,Cit,Met,hTrp,NP, 0.834; Thr,Ala,Cit,Arg,hTrp,NP, 0.834; Asn,Gln,Ala,Ile,hKyn,hTrp, 0.834; Thr,Ala,Arg,Val,Ile,Serot, 0.834; Asn,His,Ala,Pro,Val,hTrp, 0.834; Asn,His,Ala,Lys,hKyn,Serot, 0.834; His,Thr,Ala,Cit,Lys,hTrp, 0.833; Thr,Ala,Cit,Arg,Met,hTrp, 0.833; Ala,Cit,Trp,hKyn,hTrp,XA, 0.831; His,Ala,Lys,hTrp,XA,NP, 0.831; Ala,Arg,Trp,hKyn,hTrp,XA, 0.83; Thr,Ala,Cit,Arg,Trp,hTrp, 0.828; Ala,Tyr,Val,Ile,hKyn,hTrp, 0.828; Ala,Val,Ile,Trp,hTrp,XA, 0.828; Thr,Ala,Cit,Pro,Lys,hTrp, 0.827; Thr,Ala,Arg,Tyr,Val,hTrp, 0.827; Asn,His,Ala,Pro,hTrp,XA, 0.827; His,Ala,Val,Met,hTrp,XA, 0.825; His,Thr,Ala,Met,hKyn,hTrp, 0.822; Asn,Thr,Ala,Arg,Tyr,hTrp, 0.822; His,Thr,Ala,Tyr,hKyn,hTrp, 0.82; Thr,Ala,Arg,Lys,Trp,hTrp, 0.82; Thr,Ala,Arg,Val,Ile,hTrp, 0.819; Thr,Ala,Arg,Ile,hKyn,hTrp, 0.819; Thr,Ala,Cit,Lys,hTrp,XA, 0.819; His,Thr,Ala,Trp,hTrp,NP, 0.819; Asn,Ala,Val,Ile,Trp,hTrp, 0.816; His,Thr,Ala,Tyr,Trp,hTrp, 0.816; Asn,His,Ala,Met,hTrp,XA, 0.816; Thr,Ala,Ile,Trp,hTrp,NP, 0.811; Thr,Ala,Ile,Trp,hKyn,hTrp, 0.81; Thr,Ala,Val,Met,Ile,hTrp, 0.808
[３０１．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］
Arg,Met, 0.784; Arg,Phe, 0.756; Arg,Ile, 0.749; Arg,Leu, 0.743; Thr,Arg, 0.733; Ser,Arg, 0.729; Arg,Orn, 0.727; Cit,Arg, 0.727; His,Arg, 0.727; Arg,Pro, 0.727; Arg,Trp, 0.727; Asn,Arg, 0.725; Gln,Arg, 0.719; Ala,Arg, 0.71; Arg,Lys, 0.71; Tyr,Phe, 0.689; His,Ile, 0.684; Phe,Trp, 0.681; Ser,His, 0.681; His,Phe, 0.679; His,Leu, 0.678; His,Val, 0.676; His,Cit, 0.675; His,Met, 0.673; His,Orn, 0.671; His,Tyr, 0.668; His,Pro, 0.665; Met,Trp, 0.662; His,Thr, 0.657; His,Trp, 0.651; Ser,Thr, 0.651; Gln,His, 0.651; Ser,Ala, 0.649; Ser,Trp, 0.648; Ser,Pro, 0.646; Ala,Phe, 0.644; Asn,His, 0.643; Val,Phe, 0.64; Val,Trp, 0.638; Tyr,Trp, 0.637; Thr,Met, 0.637; Gly,His, 0.635; Thr,Ile, 0.633; Thr,Cit, 0.633; Ala,Met, 0.632; Cit,Trp, 0.632; Leu,Trp, 0.629; Thr,Phe, 0.627; Gly,Trp, 0.627; Ile,Trp, 0.627; Thr,Lys, 0.625; Pro,Trp, 0.625; Orn,Trp, 0.625; Gly,Ala, 0.624; Thr,Pro, 0.624; Ser,Lys, 0.622; Asn,Trp, 0.622; Gly,Lys, 0.621; Ala,Cit, 0.621; Gln,Trp, 0.621; Gln,Ala, 0.619; Ala,Leu, 0.619; His,Lys, 0.619; Thr,Tyr, 0.619; Ala,Ile, 0.617; His,Ala, 0.617; Gly,Thr, 0.617; Thr,Leu, 0.617; Thr,Trp, 0.616; Lys,Ile, 0.614; Ala,Val, 0.613; Cit,Lys, 0.611; Gln,Thr, 0.611; Ser,Asn, 0.608; Asn,Thr, 0.608; Ala,Trp, 0.606; Lys,Trp, 0.606; Leu,Phe, 0.606; Ala,Pro, 0.603; Asn,Ala, 0.603; Pro,Phe, 0.602; Pro,Lys, 0.6; Lys,Leu, 0.598; Ala,Tyr, 0.594; Asn,Phe, 0.594; Ala,Lys, 0.592; Gly,Val, 0.584; Val,Lys, 0.583; Asn,Lys, 0.583; Orn,Lys, 0.583; Asn,Gly, 0.581; Gln,Lys, 0.579; Met,Phe, 0.575; Met,Lys, 0.57; Tyr,Lys, 0.567; Gly,Met, 0.557; Gly,Pro, 0.543; Gly,Leu, 0.543; Gly,Ile, 0.54
[３０２．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた３変数の式］
His,Arg,Met, 0.789; Cit,Arg,Met, 0.786; Arg,Pro,Met, 0.786; Arg,Val,Met, 0.783; Arg,Met,Ile, 0.781; Ala,Arg,Met, 0.776; Ser,Arg,Phe, 0.77; Arg,Met,Leu, 0.768; Gln,Arg,Met, 0.768; Gly,Arg,Met, 0.765; Thr,Arg,Phe, 0.765; His,Arg,Phe, 0.76; Arg,Val,Phe, 0.759; Arg,Ile,Phe, 0.756; Gln,Arg,Phe, 0.756; Ser,Thr,Arg, 0.751; Thr,Arg,Ile, 0.749; Arg,Val,Ile, 0.749; Arg,Ile,Trp, 0.749; Gly,Arg,Ile, 0.748; Ala,Arg,Phe, 0.748; Cit,Arg,Leu, 0.746; Asn,Arg,Phe, 0.746; Arg,Ile,Leu, 0.744; Thr,Arg,Trp, 0.743; Thr,Cit,Arg, 0.743; Gln,Arg,Ile, 0.743; Arg,Lys,Phe, 0.743; Cit,Arg,Val, 0.741; Asn,Arg,Ile, 0.741; Arg,Val,Leu, 0.74; Ser,Arg,Ile, 0.738; Asn,Arg,Val, 0.737; Gln,Arg,Leu, 0.737; Arg,Pro,Ile, 0.735; His,Arg,Ile, 0.735; His,Cit,Arg, 0.732; His,Thr,Arg, 0.732; Arg,Pro,Val, 0.732; Gly,Arg,Val, 0.732; Gly,Arg,Leu, 0.732; Cit,Arg,Pro, 0.73; Asn,Gly,Arg, 0.729; Gly,Cit,Arg, 0.729; His,Arg,Val, 0.729; Asn,Cit,Arg, 0.727; Gly,Gln,Arg, 0.727; Asn,Arg,Orn, 0.725; Thr,Arg,Orn, 0.725; Ala,Arg,Leu, 0.725; Arg,Tyr,Val, 0.724; Cit,Arg,Lys, 0.722; Gln,Cit,Arg, 0.722; Arg,Orn,Trp, 0.721; Ser,Arg,Orn, 0.721; Ser,Gly,Arg, 0.721; Arg,Orn,Leu, 0.721; Gly,Arg,Trp, 0.719; His,Arg,Leu, 0.719; Ser,Arg,Lys, 0.717; His,Arg,Orn, 0.714; Thr,Arg,Tyr, 0.711; Ala,Arg,Trp, 0.706; Gln,Arg,Orn, 0.705; His,Ala,Arg, 0.705; Gln,Arg,Tyr, 0.702; His,Val,Phe, 0.684; His,Arg,Tyr, 0.684; Ile,Phe,Trp, 0.681; Leu,Phe,Trp, 0.679; Arg,Tyr,Trp, 0.679; Ser,Phe,Trp, 0.675; Gly,Phe,Trp, 0.67; Pro,Val,Phe, 0.662; Ala,Phe,Trp, 0.66; Ala,Val,Phe, 0.66; Ala,Orn,Phe, 0.659; Lys,Phe,Trp, 0.657; Ala,Cit,Phe, 0.657; Gln,Phe,Trp, 0.656; Cit,Lys,Phe, 0.654; Gly,Val,Phe, 0.651; Thr,Ala,Phe, 0.651; Ser,Gly,Ala, 0.648; Ala,Pro,Phe, 0.644; Asn,Ala,Phe, 0.644; Ala,Tyr,Trp, 0.64; Thr,Lys,Phe, 0.64; Pro,Lys,Phe, 0.64; Ala,Tyr,Phe, 0.638; Gly,Ala,Phe, 0.635; Gly,Ala,Trp, 0.63; Gly,Ala,Pro, 0.629; Asn,Gly,Ala, 0.627; Val,Lys,Phe, 0.627; Gly,Ala,Orn, 0.625; Gly,Lys,Phe, 0.625; Gly,His,Ala, 0.622; Ser,Ala,Tyr, 0.619; Gln,Ala,Tyr, 0.587
[３０３．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた４変数の式］
Cit,Arg,Met,Phe, 0.787; His,Arg,Met,Orn, 0.783; Gly,Arg,Met,Trp, 0.783; Asn,Arg,Met,Trp, 0.781; Ala,Arg,Met,Leu, 0.781; His,Arg,Met,Phe, 0.781; Thr,Arg,Met,Phe, 0.775; Thr,Cit,Arg,Phe, 0.771; His,Cit,Arg,Phe, 0.771; Ser,Ala,Arg,Met, 0.771; Arg,Met,Ile,Phe, 0.77; Gln,Arg,Met,Phe, 0.768; Cit,Arg,Ile,Phe, 0.767; Cit,Arg,Tyr,Phe, 0.767; Arg,Met,Lys,Trp, 0.765; Gly,Cit,Arg,Phe, 0.765; Thr,Arg,Ile,Phe, 0.765; Gln,Ala,Arg,Met, 0.765; Ala,Arg,Met,Phe, 0.765; Cit,Arg,Val,Phe, 0.762; His,Thr,Arg,Phe, 0.76; Arg,Val,Ile,Phe, 0.76; Ser,Arg,Met,Lys, 0.759; His,Arg,Ile,Phe, 0.759; Arg,Tyr,Ile,Phe, 0.757; Arg,Pro,Leu,Phe, 0.756; Asn,Arg,Met,Lys, 0.754; Gln,Arg,Val,Phe, 0.754; Ser,Arg,Val,Phe, 0.752; Gly,Arg,Phe,Trp, 0.752; Thr,Ala,Arg,Phe, 0.752; Thr,Arg,Met,Lys, 0.751; His,Arg,Lys,Phe, 0.751; Gln,Ala,Arg,Phe, 0.751; Ala,Arg,Lys,Phe, 0.751; Ala,Arg,Pro,Phe, 0.751; Arg,Ile,Phe,Trp, 0.749; Arg,Val,Lys,Phe, 0.748; Arg,Tyr,Val,Phe, 0.748; Ala,Arg,Val,Phe, 0.748; Arg,Lys,Ile,Phe, 0.746; Gly,Ala,Arg,Phe, 0.746; Ala,Arg,Phe,Trp, 0.746; His,Arg,Tyr,Phe, 0.741; Gly,Arg,Lys,Phe, 0.741; Cit,Arg,Lys,Phe, 0.74; Gly,Cit,Arg,Tyr, 0.738; Ser,Arg,Lys,Phe, 0.738; Arg,Pro,Tyr,Phe, 0.727; Asn,Arg,Tyr,Phe, 0.722; Cit,Arg,Tyr,Trp, 0.717; Ala,Arg,Tyr,Phe, 0.717; His,Ala,Arg,Tyr, 0.706; Ser,Arg,Tyr,Orn, 0.705; Arg,Tyr,Phe,Trp, 0.705; Ala,Arg,Pro,Tyr, 0.7; His,Arg,Tyr,Orn, 0.698; Ala,Arg,Tyr,Ile, 0.698; Ala,Arg,Tyr,Leu, 0.694; Ala,Arg,Tyr,Lys, 0.69; Gly,Ala,Arg,Tyr, 0.69; Asn,Arg,Tyr,Orn, 0.689; Gln,Ala,Arg,Tyr, 0.689; Gln,Arg,Tyr,Orn, 0.687; Arg,Tyr,Ile,Trp, 0.686; Ala,Ile,Leu,Phe, 0.681; Gly,Arg,Tyr,Lys, 0.678; Ala,Cit,Val,Phe, 0.678; Ala,Orn,Leu,Phe, 0.676; Ala,Cit,Leu,Phe, 0.676; Ser,Ala,Leu,Phe, 0.675; Ala,Val,Ile,Phe, 0.675; Ser,Ala,Orn,Phe, 0.671; His,Ala,Orn,Phe, 0.668; Ala,Met,Phe,Trp, 0.662; Gln,Ala,Orn,Phe, 0.662; Ser,Ala,Phe,Trp, 0.662; His,Ala,Cit,Phe, 0.659; Thr,Ala,Met,Phe, 0.657; His,Ala,Met,Phe, 0.656; Ala,Pro,Orn,Phe, 0.656; Ser,Ala,Pro,Phe, 0.654; Thr,Ala,Leu,Phe, 0.654; His,Thr,Ala,Phe, 0.652; Ala,Cit,Lys,Phe, 0.652; Gln,Ala,Phe,Trp, 0.651; Ala,Cit,Tyr,Phe, 0.651; Gly,Thr,Ala,Phe, 0.649; Asn,Gln,Ala,Phe, 0.644; Ser,Ala,Tyr,Phe, 0.644; Ala,Tyr,Leu,Phe, 0.641; Ala,Pro,Tyr,Phe, 0.64; Ala,Pro,Met,Phe, 0.64; Ala,Lys,Ile,Phe, 0.64; Gln,Ala,Tyr,Phe, 0.637; Gln,Ala,Ile,Phe, 0.637; Gly,Ala,Pro,Phe, 0.635; Gly,Ala,Lys,Phe, 0.635; Gly,Ala,Tyr,Phe, 0.624; Ala,Tyr,Ile,Phe, 0.622
[３０４．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた５変数の式］
His,Cit,Arg,Met,Phe, 0.802; His,Arg,Val,Met,Phe, 0.794; Ala,Arg,Ile,Leu,Phe, 0.783; Ala,Arg,Val,Met,Phe, 0.781; His,Ala,Arg,Met,Ile, 0.779; Thr,Arg,Val,Met,Phe, 0.776; Gly,Ala,Arg,Met,Leu, 0.776; Arg,Tyr,Val,Met,Phe, 0.775; Arg,Met,Ile,Phe,Trp, 0.775; Ser,Ala,Arg,Val,Met, 0.775; Arg,Val,Met,Phe,Trp, 0.775; Thr,Arg,Met,Phe,Trp, 0.773; Ser,Thr,Ala,Arg,Met, 0.773; Ala,Cit,Arg,Met,Phe, 0.773; Gly,Ala,Cit,Arg,Met, 0.771; His,Ala,Arg,Pro,Met, 0.77; Arg,Val,Met,Lys,Phe, 0.77; Ala,Arg,Met,Lys,Phe, 0.77; His,Ala,Arg,Val,Met, 0.768; Ser,Thr,Arg,Phe,Trp, 0.768; Cit,Arg,Val,Ile,Phe, 0.768; Thr,Ala,Arg,Met,Phe, 0.768; Arg,Val,Met,Orn,Phe, 0.767; Ala,Arg,Val,Met,Trp, 0.765; Asn,Ala,Arg,Met,Phe, 0.765; His,Ala,Arg,Val,Phe, 0.763; Asn,Gln,Ala,Arg,Met, 0.762; Arg,Val,Met,Leu,Phe, 0.762; Thr,Ala,Arg,Met,Orn, 0.76; Asn,Arg,Val,Ile,Phe, 0.76; Thr,Ala,Arg,Phe,Trp, 0.759; Ala,Arg,Met,Orn,Phe, 0.759; Asn,His,Ala,Arg,Phe, 0.754; Ala,Cit,Arg,Ile,Phe, 0.752; His,Ala,Arg,Leu,Phe, 0.752; Ala,Arg,Pro,Lys,Phe, 0.752; Gly,Gln,Ala,Arg,Phe, 0.751; His,Ala,Arg,Ile,Phe, 0.751; Ala,Arg,Lys,Phe,Trp, 0.749; Ala,Cit,Arg,Phe,Trp, 0.749; His,Ala,Arg,Lys,Phe, 0.749; Ser,Ala,Cit,Arg,Phe, 0.746; Arg,Orn,Ile,Phe,Trp, 0.743; Gln,Arg,Orn,Phe,Trp, 0.74; His,Arg,Tyr,Val,Phe, 0.74; Ala,Cit,Arg,Val,Phe, 0.74; Arg,Orn,Leu,Phe,Trp, 0.738; Ala,Cit,Arg,Leu,Phe, 0.738; Thr,Arg,Orn,Lys,Phe, 0.735; His,Ala,Arg,Tyr,Met, 0.729; Ala,Arg,Tyr,Met,Phe, 0.727; Arg,Tyr,Orn,Ile,Phe, 0.724; Cit,Arg,Tyr,Lys,Phe, 0.717; Ala,Arg,Tyr,Val,Phe, 0.714; Gly,His,Ala,Arg,Tyr, 0.713; Ala,Arg,Tyr,Leu,Phe, 0.71; Ser,Asn,Ala,Arg,Tyr, 0.706; Arg,Tyr,Orn,Phe,Trp, 0.706; Ala,Arg,Tyr,Orn,Phe, 0.706; Ala,Arg,Tyr,Lys,Trp, 0.703; Asn,Ala,Cit,Arg,Tyr, 0.703; Arg,Pro,Tyr,Orn,Phe, 0.703; Asn,Ala,Arg,Pro,Tyr, 0.7; Asn,Ala,Arg,Tyr,Val, 0.695; Thr,Ala,Arg,Tyr,Lys, 0.694; Ser,Ala,Ile,Leu,Phe, 0.692; Ala,Pro,Ile,Leu,Phe, 0.69; Ala,Met,Ile,Leu,Phe, 0.69; Gln,Ala,Arg,Tyr,Trp, 0.689; Gln,Ala,Cit,Arg,Tyr, 0.686; Arg,Tyr,Orn,Ile,Trp, 0.684; Ala,Cit,Leu,Phe,Trp, 0.679; Gly,Ala,Arg,Tyr,Orn, 0.679; Gln,Ala,Arg,Tyr,Orn, 0.678; Asn,Gly,Ala,Val,Phe, 0.678; Ala,Val,Met,Orn,Phe, 0.676; Thr,Ala,Cit,Leu,Phe, 0.676; Asn,Thr,Ala,Cit,Phe, 0.675; His,Ala,Orn,Leu,Phe, 0.673; Ala,Val,Orn,Leu,Phe, 0.67; Asn,Thr,Ala,Lys,Phe, 0.668; Asn,Ala,Val,Met,Phe, 0.667; Asn,Gln,Ala,Phe,Trp, 0.667; Thr,Ala,Leu,Phe,Trp, 0.663; His,Ala,Val,Leu,Phe, 0.662; Gln,Ala,Val,Leu,Phe, 0.66; His,Ala,Val,Lys,Phe, 0.659; Ala,Cit,Pro,Phe,Trp, 0.659; Ala,Pro,Val,Met,Phe, 0.657; Gln,Thr,Ala,Cit,Phe, 0.657; Gly,Thr,Ala,Cit,Phe, 0.657; Gly,Gln,Ala,Cit,Phe, 0.656; Gln,Ala,Cit,Pro,Phe, 0.656; Ala,Tyr,Val,Ile,Phe, 0.656; Asn,Ala,Pro,Leu,Phe, 0.654; Gly,Ala,Tyr,Val,Phe, 0.652; Asn,Ala,Lys,Leu,Phe, 0.651; Ala,Cit,Tyr,Orn,Phe, 0.648; Ser,Ala,Tyr,Phe,Trp, 0.638; Gln,Ala,Tyr,Leu,Phe, 0.637
[３０５．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた６変数の式］
His,Ala,Arg,Met,Leu,Phe, 0.803; Ala,Arg,Met,Ile,Leu,Phe, 0.8; Ala,Arg,Met,Lys,Leu,Phe, 0.797; Thr,Ala,Arg,Met,Leu,Phe, 0.795; Ala,Arg,Val,Met,Leu,Phe, 0.794; Ala,Arg,Met,Leu,Phe,Trp, 0.792; Asn,Ala,Arg,Met,Leu,Phe, 0.792; Gly,Ala,Arg,Met,Leu,Phe, 0.792; Ala,Arg,Met,Orn,Leu,Phe, 0.79; Ala,Arg,Pro,Met,Leu,Phe, 0.786; Ala,Arg,Orn,Ile,Leu,Phe, 0.783; Ala,Arg,Val,Ile,Leu,Phe, 0.783; Ala,Arg,Val,Met,Ile,Phe, 0.783; Gly,Ala,Arg,Pro,Met,Leu, 0.781; Ser,Ala,Arg,Ile,Leu,Phe, 0.779; Gly,Thr,Ala,Arg,Met,Leu, 0.776; His,Thr,Ala,Arg,Val,Phe, 0.773; Ser,Ala,Cit,Arg,Val,Met, 0.771; Ser,Thr,Ala,Arg,Val,Phe, 0.771; Gly,Ala,Arg,Pro,Met,Trp, 0.77; Ser,Asn,Ala,Arg,Val,Met, 0.768; His,Arg,Val,Orn,Ile,Phe, 0.768; Ser,Ala,Arg,Met,Ile,Leu, 0.768; Ser,Asn,Ala,Arg,Met,Orn, 0.767; Ala,Cit,Arg,Met,Lys,Phe, 0.767; Asn,Ala,Arg,Met,Lys,Phe, 0.767; Ala,Arg,Tyr,Met,Leu,Phe, 0.767; Asn,Ala,Arg,Met,Orn,Trp, 0.765; His,Thr,Ala,Arg,Pro,Phe, 0.762; Gln,Ala,Arg,Met,Ile,Phe, 0.762; Ala,Arg,Val,Ile,Phe,Trp, 0.76; His,Ala,Arg,Met,Ile,Phe, 0.76; Gln,Ala,Cit,Arg,Lys,Phe, 0.759; Ala,Arg,Pro,Met,Ile,Phe, 0.759; Gly,Ala,Arg,Met,Ile,Phe, 0.759; Gly,Thr,Arg,Val,Orn,Phe, 0.757; His,Ala,Arg,Pro,Lys,Phe, 0.757; Gln,Ala,Arg,Pro,Phe,Trp, 0.756; Asn,Ala,Arg,Val,Lys,Phe, 0.754; Gly,Gln,Ala,Arg,Pro,Phe, 0.752; Gly,Ala,Arg,Pro,Lys,Phe, 0.752; Gln,Ala,Arg,Lys,Leu,Phe, 0.751; Thr,Ala,Cit,Arg,Ile,Phe, 0.751; Gln,Thr,Arg,Val,Orn,Phe, 0.749; Ala,Arg,Tyr,Ile,Leu,Phe, 0.749; Ala,Arg,Val,Met,Lys,Ile, 0.748; Ser,Ala,Cit,Arg,Ile,Phe, 0.748; Ala,Cit,Arg,Pro,Phe,Trp, 0.748; Gly,Ala,Arg,Lys,Leu,Phe, 0.746; His,Ala,Arg,Val,Orn,Phe, 0.744; Ser,Gln,Ala,Arg,Ile,Phe, 0.744; Gly,Ala,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.743; Gly,Ala,Arg,Val,Leu,Phe, 0.743; Asn,Gly,Ala,Arg,Orn,Phe, 0.743; Ala,Arg,Tyr,Met,Ile,Phe, 0.738; Ser,Ala,Arg,Pro,Ile,Phe, 0.737; Thr,Ala,Cit,Arg,Orn,Phe, 0.737; Ser,Ala,Arg,Pro,Orn,Phe, 0.735; Arg,Val,Orn,Lys,Leu,Phe, 0.732; His,Ala,Arg,Tyr,Met,Phe, 0.727; Asn,Ala,Arg,Tyr,Met,Leu, 0.725; Gly,Ala,Arg,Tyr,Met,Trp, 0.725; Ala,Arg,Pro,Tyr,Val,Met, 0.724; Gln,Ala,Arg,Tyr,Met,Orn, 0.722; Gly,Ala,Cit,Ile,Leu,Phe, 0.722; Thr,Ala,Arg,Tyr,Leu,Phe, 0.722; Ala,Cit,Arg,Pro,Tyr,Phe, 0.719; His,Ala,Cit,Arg,Tyr,Trp, 0.717; Ala,Arg,Pro,Tyr,Val,Phe, 0.717; Ser,Gly,Ala,Arg,Tyr,Phe, 0.716; Ala,Cit,Arg,Tyr,Leu,Phe, 0.716; Ala,Cit,Arg,Tyr,Ile,Leu, 0.713; Asn,Ala,Arg,Tyr,Orn,Phe, 0.713; Asn,Ala,Arg,Tyr,Phe,Trp, 0.711; Asn,Gly,Ala,Arg,Tyr,Val, 0.708; Asn,Ala,Arg,Tyr,Ile,Trp, 0.708; Ser,Asn,Ala,Arg,Tyr,Val, 0.706; Ala,Cit,Tyr,Ile,Leu,Phe, 0.705; Arg,Tyr,Orn,Lys,Ile,Phe, 0.702; Ser,Ala,Arg,Pro,Tyr,Ile, 0.697; Ser,Ala,Arg,Tyr,Ile,Trp, 0.695; Gln,Ala,Arg,Tyr,Val,Trp, 0.695; Gln,Ala,Cit,Arg,Pro,Tyr, 0.687; Asn,Gly,Gln,Ala,Leu,Phe, 0.686; Gln,His,Ala,Cit,Val,Phe, 0.686; Ala,Cit,Val,Ile,Phe,Trp, 0.684; Ala,Cit,Val,Met,Ile,Phe, 0.684; Thr,Ala,Cit,Val,Leu,Phe, 0.683; Asn,Gly,Ala,Val,Lys,Phe, 0.683; Asn,Gly,His,Ala,Val,Phe, 0.678; His,Ala,Cit,Pro,Val,Phe, 0.678; Ala,Cit,Val,Lys,Ile,Phe, 0.678; Asn,Gly,Ala,Pro,Val,Phe, 0.676; Ala,Cit,Tyr,Met,Leu,Phe, 0.675; Asn,Gly,Ala,Pro,Leu,Phe, 0.67; Gly,Ala,Pro,Val,Met,Phe, 0.668; Ser,Ala,Cit,Tyr,Leu,Phe, 0.667; Ala,Cit,Tyr,Leu,Phe,Trp, 0.665; Gln,Ala,Cit,Tyr,Val,Phe, 0.663; Gly,Ala,Tyr,Val,Orn,Phe, 0.656
[３０６．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］
Arg,Met, 0.784; Arg,NP, 0.779; Arg,KynA, 0.77; AnthA,NP, 0.77; hTrp,NP, 0.768; Arg,QA, 0.767; Arg,Kyn, 0.763; QA,NP, 0.76; Kyn,NP, 0.752; His,KynA, 0.74; Arg,AnthA, 0.737; Arg,hTrp, 0.737; Thr,NP, 0.737; Arg,hKyn, 0.737; Thr,Arg, 0.733; hKyn,NP, 0.732; Ser,Arg, 0.729; Arg,Trp, 0.727; Arg,Pro, 0.727; His,Arg, 0.727; Trp,NP, 0.727; Asn,Arg, 0.725; His,QA, 0.725; Gly,Arg, 0.725; His,Kyn, 0.724; Gln,Arg, 0.719; Ser,NP, 0.719; Met,NP, 0.719; KynA,NP, 0.717; Arg,Lys, 0.71; Ala,Arg, 0.71; Ala,Kyn, 0.71; His,AnthA, 0.71; Pro,NP, 0.706; Trp,KynA, 0.705; AnthA,KynA, 0.702; His,hKyn, 0.7; AnthA,QA, 0.698; hKyn,AnthA, 0.697; Gln,NP, 0.695; AnthA,Kyn, 0.694; Thr,KynA, 0.692; Asn,NP, 0.692; Ser,AnthA, 0.689; Pro,hKyn, 0.687; Ala,AnthA, 0.683; Ala,KynA, 0.679; Trp,Kyn, 0.678; Trp,hKyn, 0.678; Ala,NP, 0.678; Thr,hKyn, 0.676; Gly,NP, 0.675; Ala,hKyn, 0.675; Lys,hKyn, 0.67; hKyn,hTrp, 0.665; Lys,NP, 0.665; Thr,AnthA, 0.663; hTrp,QA, 0.663; Trp,AnthA, 0.663; hKyn,KynA, 0.663; Lys,AnthA, 0.662; Ala,QA, 0.662; Pro,Kyn, 0.66; Thr,QA, 0.657; Asn,Kyn, 0.656; Ser,hKyn, 0.654; Pro,AnthA, 0.652; hKyn,QA, 0.652; Met,hKyn, 0.652; Asn,hKyn, 0.651; Gln,QA, 0.649; Ser,Ala, 0.649; Asn,QA, 0.648; Lys,QA, 0.643; hKyn,Kyn, 0.641; Lys,KynA, 0.637; Ala,Met, 0.632; Asn,AnthA, 0.632; KynA,QA, 0.629; Gly,Trp, 0.627; Pro,QA, 0.627; Met,QA, 0.625; Gly,Ala, 0.624; Pro,KynA, 0.622; Gly,hKyn, 0.622; Gly,Lys, 0.621; Ala,hTrp, 0.621; Met,KynA, 0.619; Gln,Ala, 0.619; His,Ala, 0.617; Gly,QA, 0.617; Met,Kyn, 0.614; Thr,Ala, 0.613; Gly,AnthA, 0.613; Ala,Trp, 0.606; Asn,Ala, 0.603; Ala,Pro, 0.603; Lys,hTrp, 0.592; Ala,Lys, 0.592; Gln,hKyn, 0.587
[３０７．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた３変数の式］
Arg,Met,NP, 0.825; Thr,Arg,QA, 0.797; Arg,QA,NP, 0.792; Arg,Trp,NP, 0.79; Arg,hTrp,NP, 0.789; Arg,Met,Kyn, 0.787; Arg,KynA,QA, 0.784; Arg,Kyn,NP, 0.784; Arg,Lys,NP, 0.783; Ser,Arg,NP, 0.783; Arg,hKyn,NP, 0.783; Gln,Arg,NP, 0.781; His,Arg,NP, 0.781; Asn,Arg,QA, 0.778; Arg,Pro,NP, 0.778; Ser,Arg,QA, 0.773; His,Arg,QA, 0.771; Arg,AnthA,Kyn, 0.771; Trp,AnthA,KynA, 0.771; Arg,hTrp,QA, 0.77; Gln,Arg,QA, 0.767; Arg,KynA,Kyn, 0.767; His,KynA,NP, 0.767; Arg,Lys,QA, 0.765; Arg,hTrp,Kyn, 0.763; Gly,Arg,QA, 0.763; Arg,hKyn,KynA, 0.763; Arg,hKyn,AnthA, 0.763; Ala,Arg,Kyn, 0.76; Ala,Arg,QA, 0.756; AnthA,KynA,NP, 0.756; Ala,Arg,NP, 0.749; Pro,hKyn,AnthA, 0.749; Arg,hKyn,hTrp, 0.746; Ala,KynA,NP, 0.746; Gly,Arg,hKyn, 0.744; Pro,hKyn,NP, 0.741; hKyn,AnthA,NP, 0.74; Thr,Arg,hKyn, 0.737; Ser,Arg,hKyn, 0.733; Arg,Trp,hKyn, 0.732; Ala,Kyn,NP, 0.73; Arg,Pro,hKyn, 0.729; His,hKyn,AnthA, 0.729; Arg,Lys,hKyn, 0.727; Ala,AnthA,QA, 0.724; Ala,AnthA,Kyn, 0.724; Trp,hKyn,AnthA, 0.724; Ala,Arg,hKyn, 0.722; Ala,hKyn,AnthA, 0.722; hKyn,AnthA,KynA, 0.719; Ala,KynA,Kyn, 0.719; Ala,hTrp,Kyn, 0.717; Lys,hKyn,AnthA, 0.716; Trp,hKyn,KynA, 0.713; Gly,Ala,Kyn, 0.71; Thr,hKyn,AnthA, 0.71; Ala,Kyn,QA, 0.708; Ala,hKyn,Kyn, 0.708; Ala,Trp,Kyn, 0.703; Ala,Lys,Kyn, 0.703; Ala,Met,Kyn, 0.703; Ser,Ala,Kyn, 0.702; Met,hKyn,AnthA, 0.698; Gly,Ala,NP, 0.697; Asn,hKyn,AnthA, 0.697; Ala,hKyn,KynA, 0.697; Ala,hTrp,NP, 0.695; Pro,Lys,hKyn, 0.689; Thr,Ala,KynA, 0.687; Gly,Lys,hKyn, 0.687; Ala,KynA,QA, 0.687; Asn,Ala,KynA, 0.686; Gly,Ala,KynA, 0.686; Lys,hKyn,KynA, 0.686; Lys,hKyn,NP, 0.686; Ala,hKyn,hTrp, 0.684; Ala,Lys,KynA, 0.683; Ala,hKyn,QA, 0.683; Gln,Ala,KynA, 0.683; His,Ala,KynA, 0.683; Ala,Met,KynA, 0.678; Ser,Ala,hKyn, 0.678; Lys,hKyn,hTrp, 0.678; Gly,Trp,hKyn, 0.676; Ala,Trp,hKyn, 0.676; Ala,Pro,hKyn, 0.676; Ala,Pro,KynA, 0.675; Ala,Met,hKyn, 0.675; Ser,Ala,KynA, 0.673; Gly,hKyn,AnthA, 0.673; Thr,Lys,hKyn, 0.671; Ala,Lys,hKyn, 0.671; Lys,hKyn,QA, 0.67; His,Ala,hKyn, 0.668; Gln,Ala,hKyn, 0.667; Gly,Ala,QA, 0.665; Gly,Ala,hKyn, 0.665; Gln,Lys,hKyn, 0.656; Gln,hKyn,AnthA, 0.646
[３０８．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた４変数の式］
Ser,Arg,KynA,NP, 0.827; Arg,Pro,Met,NP, 0.825; Arg,Met,Trp,NP, 0.824; Arg,AnthA,KynA,NP, 0.822; Gly,Arg,Met,NP, 0.816; His,Arg,Met,NP, 0.814; Arg,Lys,KynA,NP, 0.813; Thr,Arg,KynA,NP, 0.81; Arg,AnthA,KynA,QA, 0.806; Arg,Met,AnthA,QA, 0.805; Arg,Met,Lys,NP, 0.803; Arg,hTrp,KynA,QA, 0.795; Arg,AnthA,KynA,Kyn, 0.79; Arg,hKyn,hTrp,NP, 0.781; Gly,Thr,Arg,QA, 0.779; Ala,AnthA,KynA,NP, 0.779; His,hKyn,AnthA,KynA, 0.775; Ala,Arg,AnthA,KynA, 0.775; Arg,Trp,hKyn,QA, 0.771; Arg,hKyn,hTrp,QA, 0.771; Ala,Arg,Kyn,NP, 0.771; Pro,hKyn,AnthA,KynA, 0.771; Thr,Arg,hKyn,AnthA, 0.768; Thr,Ala,Arg,Kyn, 0.767; Asn,Arg,hKyn,QA, 0.765; Arg,Pro,hKyn,NP, 0.765; Ser,Arg,hKyn,AnthA, 0.765; Ala,Arg,KynA,Kyn, 0.763; Ala,Arg,AnthA,NP, 0.763; Ala,Arg,Kyn,QA, 0.762; Ser,Ala,Arg,Kyn, 0.76; Gly,Ala,KynA,NP, 0.76; Arg,Lys,hKyn,NP, 0.759; Ala,hTrp,AnthA,KynA, 0.759; Ala,Arg,Lys,KynA, 0.757; Ala,Arg,Met,Lys, 0.756; Asn,Ala,Arg,KynA, 0.756; Ala,Arg,Lys,Kyn, 0.754; Ala,Arg,hKyn,AnthA, 0.754; Ser,Ala,AnthA,KynA, 0.754; Ala,Trp,AnthA,KynA, 0.754; Arg,Met,Lys,hKyn, 0.752; Ala,Arg,Met,hKyn, 0.752; Pro,hKyn,KynA,NP, 0.751; His,Ala,AnthA,KynA, 0.751; Gly,Ala,AnthA,KynA, 0.751; Ala,Arg,hKyn,KynA, 0.748; Ala,hTrp,KynA,NP, 0.748; Ala,AnthA,KynA,Kyn, 0.748; Ala,hKyn,AnthA,KynA, 0.748; Ala,Trp,KynA,NP, 0.743; Gln,Ala,KynA,NP, 0.741; Ser,Ala,KynA,NP, 0.741; His,Pro,hKyn,AnthA, 0.74; Ala,Met,AnthA,NP, 0.738; Pro,Trp,hKyn,AnthA, 0.738; Ala,Met,AnthA,KynA, 0.737; Thr,Ala,Arg,hKyn, 0.735; Arg,Lys,hKyn,hTrp, 0.733; Ala,Trp,AnthA,Kyn, 0.732; Gly,Ala,KynA,Kyn, 0.732; Thr,Ala,AnthA,Kyn, 0.73; Ala,hKyn,AnthA,QA, 0.73; Ala,hKyn,hTrp,AnthA, 0.73; Trp,hKyn,hTrp,AnthA, 0.729; Thr,Ala,hKyn,AnthA, 0.725; Gln,Ala,AnthA,Kyn, 0.724; Gly,Ala,AnthA,Kyn, 0.724; Trp,hKyn,AnthA,Kyn, 0.724; Lys,hKyn,AnthA,NP, 0.724; Gln,Ala,Arg,hKyn, 0.722; Ala,Lys,KynA,Kyn, 0.722; Ala,Lys,hKyn,AnthA, 0.722; Ala,hTrp,Kyn,QA, 0.721; His,Ala,AnthA,Kyn, 0.721; Ala,Trp,KynA,Kyn, 0.719; Ala,KynA,Kyn,QA, 0.719; His,Lys,hKyn,AnthA, 0.717; Lys,hKyn,AnthA,QA, 0.717; Gly,Ala,hKyn,AnthA, 0.717; Ala,Lys,hTrp,Kyn, 0.716; Asn,Ala,KynA,Kyn, 0.716; Thr,Lys,hKyn,AnthA, 0.716; Ala,Lys,hKyn,Kyn, 0.714; Ala,Met,KynA,Kyn, 0.714; Asn,Gly,Ala,Kyn, 0.708; Gly,Ala,KynA,QA, 0.708; Ala,hKyn,KynA,QA, 0.708; Gly,Ala,Met,Kyn, 0.702; Asn,Ala,hKyn,KynA, 0.702; Ala,Pro,hKyn,KynA, 0.697; Thr,Ala,hKyn,KynA, 0.697; Thr,Ala,KynA,QA, 0.694; Gly,Ala,hTrp,KynA, 0.694; Ala,Met,hKyn,KynA, 0.694; Thr,Ala,Met,hKyn, 0.687; Gln,Ala,hTrp,KynA, 0.687; Ala,Trp,KynA,QA, 0.687; Ala,Met,KynA,QA, 0.687; Gly,Ala,Lys,hKyn, 0.675
[３０９．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］
Arg,Pro,hKyn,AnthA,KynA, 0.808; Arg,hKyn,AnthA,KynA,NP, 0.805; Asn,Ala,Arg,Met,NP, 0.805; Ala,Arg,Met,Trp,NP, 0.803; Arg,Pro,Met,hKyn,NP, 0.802; Ala,Arg,Met,AnthA,Kyn, 0.797; Ala,Arg,Met,Trp,Kyn, 0.794; Thr,Ala,Arg,KynA,NP, 0.794; Thr,Ala,Arg,AnthA,KynA, 0.792; His,Ala,Arg,Met,Kyn, 0.789; Gln,Ala,Arg,KynA,NP, 0.789; Gly,Ala,AnthA,KynA,NP, 0.781; Gly,Ala,Arg,Met,Kyn, 0.781; Ala,Arg,Met,Trp,KynA, 0.781; Ala,Arg,AnthA,Kyn,NP, 0.781; Ala,Arg,Met,hKyn,NP, 0.779; Gly,Arg,hKyn,AnthA,NP, 0.779; Arg,hKyn,AnthA,Kyn,QA, 0.779; Thr,Ala,Arg,KynA,QA, 0.778; Ala,Arg,Met,Lys,KynA, 0.778; Asn,Arg,hKyn,AnthA,QA, 0.778; Ala,Arg,Met,hTrp,KynA, 0.776; Asn,Ala,Arg,AnthA,KynA, 0.775; Arg,Met,Lys,hKyn,AnthA, 0.775; Asn,Trp,hKyn,AnthA,KynA, 0.775; Ala,Arg,Pro,KynA,NP, 0.775; Ala,Arg,Trp,Kyn,NP, 0.775; Asn,Ala,Arg,KynA,Kyn, 0.773; Ala,Lys,hTrp,AnthA,KynA, 0.768; Arg,Lys,hKyn,AnthA,Kyn, 0.768; His,hKyn,AnthA,KynA,NP, 0.768; Ala,hKyn,AnthA,KynA,NP, 0.767; Ala,Arg,hKyn,AnthA,KynA, 0.767; Ala,hTrp,AnthA,KynA,QA, 0.763; Ala,Arg,hTrp,KynA,Kyn, 0.763; Ala,hKyn,hTrp,AnthA,KynA, 0.762; Ser,Trp,hKyn,AnthA,KynA, 0.762; Ala,Arg,Met,Trp,hKyn, 0.762; Ala,Met,AnthA,KynA,NP, 0.76; Thr,Ala,hTrp,AnthA,KynA, 0.759; Ala,Arg,hKyn,KynA,QA, 0.759; Ala,Arg,Met,hKyn,hTrp, 0.759; Ala,Arg,hKyn,hTrp,AnthA, 0.757; Ala,hTrp,AnthA,KynA,Kyn, 0.756; Asn,Ala,Arg,hKyn,KynA, 0.756; Gln,Ala,KynA,Kyn,NP, 0.756; Arg,Pro,Lys,hKyn,AnthA, 0.756; Thr,Ala,Arg,hKyn,NP, 0.754; Ala,Trp,AnthA,KynA,QA, 0.752; Ala,hKyn,AnthA,KynA,QA, 0.751; Ser,Gln,Ala,AnthA,KynA, 0.751; Gln,Thr,Ala,KynA,NP, 0.751; Gly,Arg,Lys,hKyn,AnthA, 0.749; Ala,hKyn,AnthA,KynA,Kyn, 0.748; Gly,Ala,AnthA,KynA,Kyn, 0.748; Ser,Pro,Lys,hKyn,AnthA, 0.748; Gly,Pro,hKyn,AnthA,NP, 0.748; Gly,Ala,Arg,Kyn,QA, 0.748; Ala,Pro,AnthA,KynA,Kyn, 0.744; His,Ala,Met,KynA,Kyn, 0.743; Gly,Ala,hTrp,Kyn,NP, 0.743; Gly,Ala,Arg,hKyn,QA, 0.743; Asn,Arg,Met,Lys,hKyn, 0.743; His,Ala,hKyn,AnthA,NP, 0.741; Ala,hKyn,hTrp,AnthA,QA, 0.738; Ala,Met,hTrp,KynA,NP, 0.735; Ser,Ala,AnthA,KynA,Kyn, 0.733; Gly,Ala,hTrp,KynA,Kyn, 0.733; Ala,Met,hKyn,KynA,NP, 0.733; Gln,Ala,hTrp,AnthA,Kyn, 0.733; His,Ala,hTrp,AnthA,Kyn, 0.733; Ser,Ala,Lys,hKyn,AnthA, 0.733; Thr,Ala,hTrp,KynA,Kyn, 0.729; Ser,Gln,Ala,hKyn,AnthA, 0.729; Ala,Met,hKyn,hTrp,AnthA, 0.727; Ala,Lys,Trp,hKyn,AnthA, 0.727; Gly,Ala,Pro,KynA,Kyn, 0.725; Gly,Ala,hKyn,AnthA,QA, 0.725; Gln,Ala,hKyn,AnthA,QA, 0.725; Thr,Ala,Lys,hKyn,AnthA, 0.724; His,Thr,Ala,KynA,Kyn, 0.722; Asn,Thr,Ala,KynA,Kyn, 0.721; Thr,Ala,Pro,KynA,Kyn, 0.721; Gln,Ala,Lys,hKyn,AnthA, 0.721; Gln,Ala,Pro,KynA,Kyn, 0.719; Gln,Ala,Met,KynA,NP, 0.719; Ser,Gly,Ala,hKyn,AnthA, 0.716; Ser,Ala,hTrp,KynA,Kyn, 0.713; Ser,Thr,Ala,hKyn,KynA, 0.71; Ala,Met,Lys,hKyn,AnthA, 0.706; Ala,Pro,hKyn,KynA,QA, 0.705; His,Ala,Met,hKyn,KynA, 0.703; Thr,Ala,hKyn,hTrp,KynA, 0.702; Asn,His,Ala,hKyn,KynA, 0.702; His,Ala,Trp,hKyn,KynA, 0.702; Asn,Ala,hTrp,KynA,QA, 0.702; Ser,Ala,hKyn,KynA,QA, 0.7; Ala,Met,hTrp,KynA,QA, 0.7; Ser,Ala,Trp,hKyn,KynA, 0.698; Gly,Ala,Met,hKyn,KynA, 0.697
[３１０．ＰＦＳを評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］
Ala,Arg,Met,KynA,QA,NP, 0.814; Asn,Ala,Arg,Lys,KynA,NP, 0.808; Ala,Arg,Pro,Met,Lys,NP, 0.802; Ala,Arg,Met,Lys,KynA,QA, 0.798; Ser,His,Ala,Arg,KynA,NP, 0.798; Gly,Ala,hTrp,AnthA,KynA,NP, 0.797; Ala,Arg,Met,hTrp,Kyn,QA, 0.795; Ala,Arg,Met,Lys,Trp,NP, 0.795; His,Ala,Arg,KynA,Kyn,NP, 0.794; Ala,Arg,Met,Trp,AnthA,QA, 0.794; Thr,Ala,Met,AnthA,KynA,NP, 0.792; Ser,Gly,Ala,Arg,Met,Kyn, 0.784; His,Ala,Arg,Met,hKyn,Kyn, 0.784; Ser,Asn,Ala,Arg,AnthA,Kyn, 0.784; Ala,Arg,Met,hKyn,KynA,QA, 0.783; Pro,Lys,hKyn,AnthA,KynA,Kyn, 0.781; Pro,hKyn,AnthA,KynA,Kyn,NP, 0.781; Arg,Trp,hKyn,hTrp,AnthA,KynA, 0.781; Asn,Gly,Ala,Arg,AnthA,Kyn, 0.781; Asn,Gly,Ala,AnthA,KynA,NP, 0.779; Ser,Arg,Trp,hKyn,AnthA,KynA, 0.779; Asn,Ala,Arg,hTrp,AnthA,KynA, 0.778; His,Ala,Arg,hKyn,AnthA,Kyn, 0.778; Asn,Arg,Trp,hKyn,AnthA,KynA, 0.778; Gly,Ala,Arg,Met,hTrp,KynA, 0.778; Ala,Lys,hKyn,AnthA,KynA,NP, 0.776; Gln,Ala,Lys,AnthA,KynA,NP, 0.776; Ala,Pro,hTrp,AnthA,KynA,QA, 0.776; Asn,Ala,Trp,AnthA,KynA,Kyn, 0.775; Asn,Ala,Trp,hKyn,AnthA,KynA, 0.775; Ala,Arg,Pro,hTrp,AnthA,KynA, 0.775; Ser,Asn,Ala,Arg,AnthA,KynA, 0.775; Thr,Arg,Lys,hKyn,AnthA,KynA, 0.775; Thr,Ala,Arg,Pro,Met,KynA, 0.775; Ala,Arg,Met,Lys,hKyn,NP, 0.771; His,Ala,Pro,AnthA,KynA,QA, 0.771; His,Ala,Arg,Lys,KynA,Kyn, 0.771; Pro,hTrp,AnthA,KynA,QA,NP, 0.771; Gln,Pro,hKyn,AnthA,KynA,QA, 0.77; Asn,Gly,Ala,Trp,AnthA,KynA, 0.765; Asn,Ala,Arg,hKyn,hTrp,AnthA, 0.765; Ala,Arg,Lys,hKyn,AnthA,Kyn, 0.765; Gln,Ala,Arg,hKyn,KynA,Kyn, 0.763; Ser,Asn,Ala,AnthA,KynA,QA, 0.763; Asn,Gly,Ala,hTrp,AnthA,KynA, 0.763; Gly,Arg,Pro,Met,Lys,hKyn, 0.763; Gln,Ala,hTrp,KynA,Kyn,NP, 0.762; Gly,Ala,Lys,AnthA,KynA,QA, 0.762; Gly,Gln,Trp,hKyn,AnthA,KynA, 0.762; Gly,Ala,Arg,hKyn,AnthA,NP, 0.762; Ala,Lys,hKyn,hTrp,AnthA,KynA, 0.76; Ala,Arg,Trp,hKyn,AnthA,NP, 0.76; Ala,hTrp,AnthA,KynA,Kyn,QA, 0.759; Asn,Ala,hKyn,hTrp,AnthA,KynA, 0.759; Pro,Met,Lys,hKyn,hTrp,AnthA, 0.759; Asn,Gly,Thr,Ala,KynA,NP, 0.759; Thr,Ala,Arg,Pro,hKyn,AnthA, 0.759; Ser,Thr,Trp,hKyn,AnthA,KynA, 0.757; Gly,Ala,hTrp,AnthA,KynA,Kyn, 0.756; Asn,Ala,hTrp,AnthA,KynA,Kyn, 0.754; Gly,Thr,Ala,Arg,hKyn,AnthA, 0.754; Ala,Met,Lys,AnthA,KynA,QA, 0.752; Ser,Ala,hKyn,hTrp,AnthA,KynA, 0.749; Asn,Ala,AnthA,KynA,Kyn,QA, 0.749; Gly,Ala,Trp,hKyn,AnthA,KynA, 0.749; Thr,Ala,hTrp,AnthA,KynA,Kyn, 0.748; Thr,Ala,hKyn,AnthA,KynA,Kyn, 0.748; Ala,Pro,AnthA,KynA,Kyn,QA, 0.748; Ala,Pro,Lys,AnthA,KynA,Kyn, 0.746; Gly,Thr,Ala,AnthA,KynA,Kyn, 0.746; Ser,Gln,Ala,hTrp,KynA,NP, 0.746; Asn,Gln,Ala,hTrp,KynA,NP, 0.746; Ala,Trp,hKyn,KynA,Kyn,NP, 0.744; Ser,Gly,Ala,hTrp,KynA,NP, 0.743; Asn,Gln,Ala,KynA,Kyn,NP, 0.743; Ser,Ala,hTrp,AnthA,KynA,Kyn, 0.741; Asn,Ala,hKyn,AnthA,KynA,Kyn, 0.741; Gly,Gln,Ala,hKyn,AnthA,KynA, 0.741; His,Ala,Met,hTrp,KynA,Kyn, 0.741; Gln,His,Ala,Met,KynA,Kyn, 0.741; Gln,His,Ala,AnthA,KynA,Kyn, 0.74; His,Ala,hKyn,hTrp,KynA,Kyn, 0.74; Gln,Ala,Pro,hTrp,KynA,Kyn, 0.74; Ala,Met,hTrp,AnthA,KynA,Kyn, 0.738; Ser,Thr,Ala,AnthA,KynA,Kyn, 0.737; Gly,Ala,hKyn,hTrp,AnthA,Kyn, 0.737; Gly,Ala,Met,KynA,QA,NP, 0.737; Ser,Gly,Ala,Trp,KynA,NP, 0.735; Gly,His,Ala,hTrp,KynA,Kyn, 0.733; Asn,Ala,Lys,hTrp,KynA,Kyn, 0.729; Asn,Thr,Ala,hKyn,KynA,Kyn, 0.727; Thr,Ala,Met,hKyn,AnthA,Kyn, 0.727; Asn,Ala,Trp,hTrp,KynA,Kyn, 0.725; Asn,Gln,Ala,hTrp,KynA,Kyn, 0.724; Ala,Met,hKyn,hTrp,KynA,Kyn, 0.724; Asn,Thr,Ala,KynA,Kyn,QA, 0.724; Gly,Thr,Ala,Met,KynA,Kyn, 0.719; Asn,Gly,Ala,hKyn,AnthA,QA, 0.716; His,Ala,Met,hKyn,hTrp,KynA, 0.711; Gly,Gln,Ala,hKyn,hTrp,KynA, 0.705
[３１１．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた２変数の式］
Arg,Met, 0.691; Ala,Phe, 0.686; Gly,Arg, 0.681; Ala,Orn, 0.676; Ser,Arg, 0.672; Thr,Arg, 0.671; Gln,Arg, 0.666; Ala,Arg, 0.666; Ala,Met, 0.664; Asn,Ala, 0.66; Arg,Orn, 0.652; Ala,Lys, 0.652; Arg,Ile, 0.65; His,Arg, 0.65; Ala,Cit, 0.65; Gly,Orn, 0.649; Ala,Ile, 0.647; His,Ala, 0.647; Arg,Val, 0.645; Arg,Pro, 0.642; Arg,Tyr, 0.642; Ala,Val, 0.642; Thr,Ala, 0.642; Ala,Pro, 0.64; Arg,Phe, 0.64; Arg,Lys, 0.639; Tyr,Orn, 0.639; Ala,Leu, 0.639; Ala,Tyr, 0.639; Gln,Ala, 0.637; Met,Orn, 0.635; Pro,Orn, 0.633; Cit,Arg, 0.633; Ala,Trp, 0.633; Ser,Ala, 0.633; Ser,Orn, 0.632; Cit,Orn, 0.63; Gln,Orn, 0.628; Asn,Orn, 0.627; Orn,Phe, 0.627; Lys,Phe, 0.625; Orn,Lys, 0.623; Gly,Ala, 0.623; Val,Phe, 0.62; Pro,Phe, 0.62; Orn,Trp, 0.618; Val,Orn, 0.615; Met,Trp, 0.615; Phe,Trp, 0.615; Orn,Leu, 0.611; His,Orn, 0.611; Thr,Orn, 0.611; Cit,Phe, 0.61; Orn,Ile, 0.606; Thr,Phe, 0.606; Cit,Pro, 0.606; Gly,Cit, 0.605; Tyr,Trp, 0.6; Tyr,Phe, 0.596; Thr,Lys, 0.595; Asn,Cit, 0.591; Gly,Trp, 0.588; Cit,Tyr, 0.586; Thr,Cit, 0.586; Cit,Trp, 0.586; Gly,Lys, 0.584; Met,Lys, 0.584; Pro,Trp, 0.584; Ser,Lys, 0.581; Ile,Trp, 0.581; Thr,Pro, 0.579; Leu,Phe, 0.579; Asn,Lys, 0.574; Val,Lys, 0.574; Val,Trp, 0.574; Gln,Trp, 0.573; Cit,Ile, 0.571; Gln,Lys, 0.571; His,Trp, 0.571; Lys,Trp, 0.571; Leu,Trp, 0.571; Tyr,Lys, 0.569; His,Lys, 0.569; Lys,Leu, 0.569; Lys,Ile, 0.569; Thr,Trp, 0.566; Gly,Thr, 0.564
[３１２．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた３変数の式］
Ala,Orn,Phe, 0.743; Ala,Arg,Met, 0.738; Ser,Arg,Met, 0.715; Gly,Arg,Pro, 0.709; Gly,Arg,Leu, 0.708; Gly,Arg,Ile, 0.708; Asn,Ala,Cit, 0.708; Arg,Val,Met, 0.708; Ala,Cit,Met, 0.708; Ala,Arg,Phe, 0.704; Arg,Pro,Met, 0.703; Asn,Ala,Orn, 0.701; Gly,Thr,Arg, 0.699; Ala,Leu,Phe, 0.696; Pro,Orn,Phe, 0.694; Arg,Met,Orn, 0.693; Ala,Met,Phe, 0.693; Ala,Val,Orn, 0.693; Arg,Tyr,Met, 0.691; Asn,Ala,Arg, 0.689; Gly,His,Arg, 0.688; Gln,Arg,Phe, 0.688; Ser,Ala,Phe, 0.688; Thr,Arg,Trp, 0.686; Gly,Arg,Orn, 0.686; Ala,Lys,Phe, 0.686; Ala,Orn,Ile, 0.686; Thr,Ala,Orn, 0.686; Gly,Gln,Arg, 0.684; Ala,Val,Phe, 0.684; His,Ala,Arg, 0.682; Ala,Phe,Trp, 0.682; Gln,Arg,Pro, 0.681; Ser,Arg,Ile, 0.681; Ala,Arg,Val, 0.681; Thr,Ala,Phe, 0.681; Ala,Tyr,Phe, 0.679; Ser,Ala,Arg, 0.679; Ser,Arg,Pro, 0.677; Ala,Cit,Orn, 0.677; Ala,Ile,Phe, 0.677; Ala,Cit,Lys, 0.674; Ala,Pro,Orn, 0.674; Ala,Pro,Phe, 0.674; Gln,Ala,Phe, 0.674; Ser,Asn,Arg, 0.672; His,Ala,Orn, 0.672; Asn,Ala,Met, 0.671; Ala,Arg,Leu, 0.669; Ser,Cit,Arg, 0.667; Ala,Cit,Arg, 0.667; Val,Orn,Phe, 0.666; Gly,Ala,Arg, 0.666; Ala,Arg,Pro, 0.664; Gln,Ala,Cit, 0.664; Gly,Phe,Trp, 0.662; Ala,Arg,Trp, 0.662; Ala,Tyr,Met, 0.662; Gln,Ala,Met, 0.662; Asn,Gln,Arg, 0.66; Ala,Cit,Ile, 0.66; Ala,Tyr,Trp, 0.659; His,Ala,Cit, 0.659; Asn,Arg,Phe, 0.657; Ser,Ala,Met, 0.657; Arg,Val,Phe, 0.657; Ser,Asn,Ala, 0.655; Tyr,Orn,Phe, 0.654; Asn,Arg,Trp, 0.654; His,Thr,Ala, 0.654; Ala,Cit,Val, 0.654; Asn,Ala,Leu, 0.654; Ala,Cit,Leu, 0.652; Asn,Ala,Trp, 0.65; Pro,Val,Phe, 0.649; Arg,Pro,Tyr, 0.649; Arg,Lys,Phe, 0.649; Arg,Ile,Phe, 0.647; Asn,Gln,Ala, 0.647; Ala,Leu,Trp, 0.642; Ala,Lys,Trp, 0.642; His,Ala,Leu, 0.64; His,Ala,Tyr, 0.64; Gln,Ala,Ile, 0.639; Ser,Ala,Val, 0.639; Cit,Arg,Phe, 0.639; Ser,Ala,Lys, 0.637; Gly,Ala,Leu, 0.633; His,Phe,Trp, 0.632; Val,Phe,Trp, 0.632; Gln,Ala,Lys, 0.632; Ser,His,Ala, 0.63; Ser,Ala,Trp, 0.627; Gln,Ala,Pro, 0.627; Asn,Gly,Ala, 0.627; Gly,Ala,Val, 0.625; His,Ala,Trp, 0.623; Ala,Tyr,Leu, 0.623
[３１３．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた４変数の式］
Ser,Ala,Orn,Phe, 0.794; Gln,Ala,Orn,Phe, 0.789; Ala,Arg,Met,Leu, 0.765; Gly,Arg,Pro,Met, 0.76; Thr,Ala,Orn,Phe, 0.758; Ala,Orn,Lys,Phe, 0.755; Ala,Pro,Orn,Phe, 0.753; His,Ala,Arg,Met, 0.748; Ala,Arg,Pro,Met, 0.748; Ala,Orn,Ile,Phe, 0.747; Ala,Arg,Met,Ile, 0.745; Ala,Arg,Orn,Phe, 0.743; Ala,Ile,Leu,Phe, 0.738; Thr,Ala,Arg,Met, 0.736; Ala,Arg,Met,Phe, 0.735; Gly,Ala,Arg,Phe, 0.735; Ala,Met,Orn,Leu, 0.733; Ala,Pro,Met,Orn, 0.733; Asn,Ala,Arg,Met, 0.731; Thr,Ala,Met,Orn, 0.73; Ala,Met,Orn,Trp, 0.728; Arg,Met,Leu,Phe, 0.726; Asn,Ala,Arg,Phe, 0.726; Arg,Pro,Met,Leu, 0.726; Ala,Arg,Tyr,Orn, 0.723; Asn,Ala,Cit,Phe, 0.723; Pro,Val,Orn,Phe, 0.718; Thr,Ala,Cit,Met, 0.718; His,Arg,Met,Trp, 0.718; Ser,Arg,Met,Phe, 0.716; Arg,Pro,Val,Met, 0.716; Gln,Ala,Arg,Tyr, 0.715; Gln,Arg,Met,Trp, 0.715; His,Ala,Met,Orn, 0.713; Ala,Tyr,Orn,Ile, 0.711; Arg,Met,Orn,Trp, 0.711; Ala,Cit,Val,Met, 0.711; Asn,Gly,Ala,Arg, 0.711; Asn,Gly,Ala,Orn, 0.711; Ala,Cit,Met,Ile, 0.711; Gly,Arg,Orn,Phe, 0.711; Thr,Arg,Met,Trp, 0.709; Ala,Cit,Met,Leu, 0.709; Ala,Arg,Leu,Phe, 0.708; Gly,Ala,Arg,Lys, 0.708; Ser,Ala,Met,Orn, 0.708; Ala,Arg,Phe,Trp, 0.704; Cit,Arg,Pro,Met, 0.704; Asn,Ala,Val,Phe, 0.704; Ala,Cit,Tyr,Met, 0.703; Ala,Cit,Pro,Met, 0.703; Gln,Ala,Orn,Ile, 0.703; Ala,Val,Lys,Phe, 0.701; Arg,Pro,Tyr,Met, 0.701; Asn,Ala,Orn,Trp, 0.701; His,Ala,Tyr,Orn, 0.701; Gly,Ala,Cit,Met, 0.701; Gln,Ala,Orn,Lys, 0.701; Thr,Arg,Val,Phe, 0.699; Ser,Cit,Arg,Phe, 0.699; Ala,Val,Met,Phe, 0.699; Ala,Tyr,Orn,Lys, 0.699; Asn,Ala,Cit,Orn, 0.699; Asn,Ala,Orn,Leu, 0.699; Gln,Arg,Pro,Met, 0.699; Gln,His,Ala,Orn, 0.699; Asn,Ala,Orn,Ile, 0.698; Gly,Cit,Arg,Phe, 0.698; Gln,Ala,Pro,Orn, 0.696; Ser,Ala,Cit,Phe, 0.696; Ser,His,Ala,Orn, 0.694; Ala,Leu,Phe,Trp, 0.693; Gly,Thr,Arg,Phe, 0.693; Gly,Arg,Ile,Phe, 0.693; Gly,Arg,Leu,Phe, 0.693; Ser,Gln,Arg,Phe, 0.691; Gly,Ala,Leu,Phe, 0.691; Ala,Cit,Lys,Phe, 0.689; Ala,Cit,Tyr,Phe, 0.688; Gln,Arg,Orn,Phe, 0.688; Ser,Ala,Arg,Orn, 0.688; Ser,Ala,Val,Orn, 0.686; Gly,Ala,Tyr,Orn, 0.686; His,Ala,Val,Orn, 0.682; Gly,Thr,Ala,Orn, 0.681; Ala,Cit,Ile,Phe, 0.679; Gly,Ala,Orn,Leu, 0.679; Ser,Ala,Orn,Ile, 0.677; Ser,Ala,Phe,Trp, 0.677; Ala,Met,Leu,Trp, 0.676; Ser,Arg,Pro,Phe, 0.676; Ser,Ala,Tyr,Orn, 0.672; Gln,Ala,Leu,Phe, 0.671; Ala,Met,Lys,Trp, 0.669; Ser,Ala,Orn,Trp, 0.669; Gln,Ala,Met,Trp, 0.667; His,Ala,Met,Trp, 0.667; Arg,Orn,Phe,Trp, 0.662; Ser,Ala,Pro,Orn, 0.657; Thr,Ala,Met,Trp, 0.655
[３１４．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた５変数の式］
Ala,Met,Orn,Leu,Phe, 0.813; Gly,Ala,Orn,Phe,Trp, 0.802; Gly,Thr,Ala,Orn,Phe, 0.802; Gly,Ala,Orn,Ile,Phe, 0.799; Gly,His,Ala,Orn,Phe, 0.799; Gly,Ala,Cit,Orn,Phe, 0.797; Gly,Ala,Orn,Leu,Phe, 0.797; Gln,Ala,Pro,Orn,Phe, 0.796; Gly,Gln,Ala,Orn,Phe, 0.796; Ser,Ala,Orn,Lys,Phe, 0.794; Gly,Ala,Orn,Lys,Phe, 0.794; Gly,Ala,Arg,Orn,Phe, 0.791; Asn,Ala,Orn,Phe,Trp, 0.784; Ala,Orn,Ile,Leu,Phe, 0.784; His,Ala,Pro,Orn,Phe, 0.78; Gln,Ala,Arg,Orn,Phe, 0.78; His,Ala,Cit,Orn,Phe, 0.779; Ser,Ala,Arg,Orn,Phe, 0.779; His,Ala,Orn,Lys,Phe, 0.774; Asn,Ala,Arg,Met,Leu, 0.77; Asn,Ala,Orn,Lys,Phe, 0.77; His,Ala,Arg,Met,Leu, 0.767; Ala,Cit,Orn,Leu,Phe, 0.764; Ala,Arg,Orn,Leu,Phe, 0.758; Gly,Cit,Arg,Pro,Met, 0.753; Thr,Ala,Arg,Met,Orn, 0.752; Asn,Ala,Cit,Leu,Phe, 0.75; Ala,Pro,Orn,Ile,Phe, 0.747; Ala,Arg,Met,Ile,Phe, 0.747; Gly,His,Ala,Arg,Phe, 0.745; Thr,Ala,Met,Orn,Leu, 0.743; Ala,Arg,Val,Met,Phe, 0.743; Gly,Ala,Arg,Ile,Phe, 0.742; Ala,Met,Ile,Leu,Phe, 0.74; Asn,Ala,Arg,Met,Lys, 0.738; Ala,Cit,Val,Met,Phe, 0.738; Asn,Ala,Arg,Met,Trp, 0.738; Gln,Ala,Arg,Met,Trp, 0.738; Ser,Asn,Ala,Arg,Met, 0.738; Gln,Ala,Ile,Leu,Phe, 0.736; Ala,Met,Orn,Lys,Leu, 0.736; Ala,Pro,Met,Leu,Phe, 0.735; His,Thr,Ala,Met,Orn, 0.733; Gln,Ala,Arg,Met,Phe, 0.733; Ser,Pro,Orn,Lys,Phe, 0.73; Asn,Ala,Met,Orn,Leu, 0.73; Gln,Arg,Met,Leu,Phe, 0.726; Asn,Ala,Arg,Tyr,Phe, 0.726; Asn,Arg,Pro,Met,Leu, 0.726; Gly,Ala,Cit,Met,Phe, 0.726; Gly,Arg,Tyr,Met,Trp, 0.725; Ser,Arg,Pro,Val,Met, 0.723; Gly,Gln,Arg,Met,Phe, 0.72; Ser,Arg,Orn,Lys,Phe, 0.72; Ala,Cit,Lys,Leu,Phe, 0.718; Asn,Ala,Cit,Met,Phe, 0.718; Ala,Cit,Met,Orn,Lys, 0.718; Asn,Gly,Ala,Phe,Trp, 0.718; Ser,Gln,Arg,Orn,Phe, 0.716; Asn,Ala,Met,Orn,Lys, 0.716; Thr,Ala,Arg,Pro,Phe, 0.715; His,Arg,Pro,Val,Met, 0.715; Ala,Cit,Val,Met,Orn, 0.715; Thr,Ala,Cit,Arg,Phe, 0.713; Asn,Gly,Ala,Orn,Ile, 0.713; Gly,Cit,Arg,Pro,Phe, 0.713; Asn,Gln,Ala,Orn,Trp, 0.713; Ser,His,Ala,Arg,Phe, 0.713; Arg,Pro,Tyr,Val,Met, 0.711; Arg,Pro,Tyr,Met,Phe, 0.711; Ser,His,Ala,Arg,Tyr, 0.711; Gly,Gln,Ala,Met,Orn, 0.711; Gly,Thr,Arg,Orn,Phe, 0.709; Gly,Ala,Cit,Met,Leu, 0.709; Asn,Ala,Tyr,Orn,Lys, 0.708; Gly,Gln,Ala,Tyr,Orn, 0.708; Gly,Ala,Cit,Met,Orn, 0.708; Ser,Thr,Arg,Phe,Trp, 0.706; Asn,Ala,Arg,Orn,Lys, 0.706; Ser,Asn,Ala,Leu,Phe, 0.706; Asn,Ala,Tyr,Phe,Trp, 0.706; Asn,Pro,Orn,Phe,Trp, 0.704; Ala,Cit,Tyr,Leu,Phe, 0.704; His,Ala,Val,Met,Phe, 0.704; Ser,Ala,Met,Orn,Lys, 0.704; Ser,Asn,Arg,Phe,Trp, 0.703; Ser,Thr,Arg,Val,Phe, 0.703; Gly,Ala,Leu,Phe,Trp, 0.703; Ala,Cit,Met,Phe,Trp, 0.703; Arg,Val,Met,Phe,Trp, 0.701; Ser,Asn,Thr,Ala,Orn, 0.701; Gly,Ala,Val,Met,Orn, 0.701; Ser,Asn,Ala,Orn,Lys, 0.699; Arg,Pro,Val,Met,Orn, 0.699; Asn,Ala,Tyr,Orn,Leu, 0.699; Gly,Ala,Lys,Phe,Trp, 0.699; Ser,Cit,Arg,Leu,Phe, 0.698; Ser,Arg,Tyr,Val,Phe, 0.698; Gly,Arg,Leu,Phe,Trp, 0.696; Ser,His,Ala,Tyr,Orn, 0.689
[３１５．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸から得られた６変数の式］
Ala,Val,Met,Orn,Leu,Phe, 0.834; Gly,Ala,Met,Orn,Leu,Phe, 0.818; Ala,Arg,Met,Orn,Leu,Phe, 0.816; Ser,Ala,Met,Orn,Leu,Phe, 0.816; Ala,Pro,Met,Orn,Leu,Phe, 0.816; Ala,Met,Orn,Leu,Phe,Trp, 0.816; Ala,Met,Orn,Lys,Leu,Phe, 0.814; Thr,Ala,Met,Orn,Leu,Phe, 0.813; Ser,Gln,Ala,Tyr,Orn,Phe, 0.807; Gly,Ala,Val,Orn,Leu,Phe, 0.806; Ala,Met,Orn,Ile,Leu,Phe, 0.804; Gly,Gln,Ala,Pro,Orn,Phe, 0.804; Gly,His,Ala,Orn,Phe,Trp, 0.801; Gly,His,Ala,Tyr,Orn,Phe, 0.801; Ser,Gly,Ala,Met,Orn,Phe, 0.801; Gly,Gln,Ala,Orn,Lys,Phe, 0.801; Gly,Ala,Val,Met,Orn,Phe, 0.801; Ser,Ala,Cit,Val,Orn,Phe, 0.801; Ser,Ala,Cit,Orn,Ile,Phe, 0.801; Gly,Ala,Val,Orn,Phe,Trp, 0.799; Gly,His,Ala,Met,Orn,Phe, 0.797; Thr,Ala,Val,Orn,Leu,Phe, 0.797; Gln,Ala,Val,Orn,Leu,Phe, 0.797; Gly,His,Ala,Val,Orn,Phe, 0.796; Gln,Ala,Val,Met,Orn,Phe, 0.796; His,Ala,Pro,Met,Orn,Phe, 0.796; Ser,Ala,Arg,Met,Orn,Phe, 0.794; Ala,Arg,Val,Met,Leu,Phe, 0.791; Ala,Cit,Val,Met,Orn,Leu, 0.791; Ser,Thr,Ala,Orn,Phe,Trp, 0.791; His,Ala,Pro,Val,Orn,Phe, 0.789; Asn,Ala,Arg,Pro,Orn,Phe, 0.789; Gln,Ala,Arg,Met,Leu,Phe, 0.787; His,Ala,Val,Orn,Leu,Phe, 0.785; Ala,Arg,Orn,Ile,Leu,Phe, 0.785; His,Ala,Val,Orn,Ile,Phe, 0.784; Asn,Ala,Tyr,Val,Orn,Phe, 0.782; Asn,Ala,Orn,Lys,Phe,Trp, 0.782; Ala,Tyr,Val,Orn,Leu,Phe, 0.782; Gly,Ala,Arg,Val,Met,Leu, 0.779; Gln,Ala,Arg,Orn,Lys,Phe, 0.779; Gly,Ala,Arg,Pro,Met,Orn, 0.779; His,Ala,Cit,Met,Orn,Phe, 0.779; Gly,Ala,Arg,Pro,Met,Phe, 0.779; Thr,Ala,Tyr,Met,Orn,Phe, 0.777; Asn,Ala,Val,Orn,Phe,Trp, 0.775; Ala,Val,Met,Orn,Ile,Leu, 0.774; His,Ala,Arg,Ile,Leu,Phe, 0.772; Ala,Pro,Val,Orn,Leu,Phe, 0.772; Ala,Pro,Orn,Lys,Leu,Phe, 0.772; His,Ala,Val,Met,Orn,Leu, 0.77; Ala,Cit,Orn,Lys,Leu,Phe, 0.77; His,Ala,Orn,Ile,Phe,Trp, 0.77; Gly,Ala,Arg,Met,Lys,Phe, 0.77; Asn,Ala,Cit,Orn,Lys,Phe, 0.77; Ala,Cit,Val,Met,Leu,Phe, 0.77; Ala,Pro,Val,Orn,Lys,Phe, 0.77; Gly,Ala,Arg,Val,Met,Lys, 0.77; Gly,Thr,Ala,Arg,Met,Phe, 0.767; Gly,Ala,Arg,Val,Met,Phe, 0.765; Ala,Arg,Met,Lys,Leu,Trp, 0.764; Ser,Gly,Ala,Arg,Met,Phe, 0.762; Gln,Ala,Arg,Met,Ile,Trp, 0.762; Ser,Ala,Arg,Val,Met,Orn, 0.76; His,Ala,Arg,Tyr,Met,Ile, 0.758; Gly,Ala,Cit,Arg,Pro,Met, 0.758; Gln,Ala,Arg,Tyr,Met,Orn, 0.757; Ser,Thr,Ala,Arg,Met,Orn, 0.755; Asn,Gly,Ala,Arg,Met,Trp, 0.755; His,Ala,Arg,Pro,Met,Phe, 0.755; Gly,Ala,Arg,Met,Ile,Trp, 0.753; Ala,Arg,Tyr,Orn,Lys,Phe, 0.753; Gly,Ala,Cit,Arg,Val,Met, 0.753; Ser,Ala,Cit,Arg,Met,Leu, 0.752; Gln,Ala,Val,Met,Orn,Ile, 0.75; Asn,Ala,Arg,Tyr,Met,Ile, 0.75; Gly,His,Ala,Arg,Val,Met, 0.75; His,Ala,Met,Ile,Leu,Phe, 0.75; Thr,Ala,Cit,Arg,Met,Ile, 0.748; Gly,Gln,His,Ala,Arg,Phe, 0.747; Ser,Thr,Ala,Pro,Met,Orn, 0.747; Ala,Arg,Pro,Val,Orn,Phe, 0.745; Gln,Thr,Ala,Met,Orn,Leu, 0.745; Gly,Ala,Cit,Arg,Val,Phe, 0.745; Ala,Met,Orn,Lys,Leu,Trp, 0.745; Gly,Ala,Cit,Arg,Lys,Phe, 0.743; Gly,His,Ala,Arg,Phe,Trp, 0.742; His,Ala,Cit,Met,Orn,Leu, 0.74; Gln,Ala,Pro,Met,Orn,Leu, 0.738; Gln,His,Ala,Met,Orn,Leu, 0.736; Ser,Thr,Ala,Val,Met,Orn, 0.735; Thr,Ala,Met,Orn,Lys,Ile, 0.733; Ser,His,Ala,Cit,Leu,Phe, 0.733; Ala,Cit,Pro,Met,Orn,Leu, 0.731; Gln,Ala,Cit,Met,Orn,Trp, 0.731; His,Ala,Cit,Met,Orn,Ile, 0.73; His,Ala,Met,Orn,Ile,Leu, 0.73; His,Ala,Met,Orn,Lys,Ile, 0.726; Ser,Ala,Cit,Met,Orn,Trp, 0.72; Ser,His,Ala,Arg,Leu,Phe, 0.709
[３１６．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた２変数の式］
hTrp,NP, 0.742; AnthA,NP, 0.726; Kyn,NP, 0.725; Pro,NP, 0.725; Ala,hTrp, 0.725; Ala,AnthA, 0.723; QA,NP, 0.72; Ala,Kyn, 0.72; Thr,NP, 0.715; Orn,NP, 0.713; Arg,NP, 0.706; hKyn,NP, 0.704; Lys,NP, 0.703; Arg,hTrp, 0.703; hTrp,AnthA, 0.701; Cit,NP, 0.699; hKyn,AnthA, 0.699; AnthA,Kyn, 0.698; Orn,hTrp, 0.693; Orn,hKyn, 0.693; Ala,NP, 0.691; Trp,NP, 0.689; Arg,hKyn, 0.689; AnthA,QA, 0.686; Arg,QA, 0.684; Pro,hKyn, 0.682; Arg,AnthA, 0.682; Pro,Kyn, 0.681; hTrp,QA, 0.677; Pro,hTrp, 0.677; Arg,Kyn, 0.677; Ala,hKyn, 0.676; Ala,Orn, 0.676; Pro,AnthA, 0.674; Lys,Kyn, 0.672; hKyn,hTrp, 0.671; Thr,Arg, 0.671; Orn,QA, 0.666; Ala,Arg, 0.666; Cit,QA, 0.666; hTrp,Kyn, 0.664; Lys,AnthA, 0.662; Ala,QA, 0.662; Trp,hKyn, 0.66; Cit,hKyn, 0.654; Lys,hKyn, 0.652; Cit,hTrp, 0.652; Arg,Orn, 0.652; Cit,AnthA, 0.652; Trp,Kyn, 0.652; Ala,Lys, 0.652; Trp,AnthA, 0.652; Orn,Kyn, 0.65; Lys,hTrp, 0.65; Ala,Cit, 0.65; Trp,hTrp, 0.649; Orn,AnthA, 0.649; Thr,hTrp, 0.645; Arg,Trp, 0.642; Arg,Pro, 0.642; Thr,Ala, 0.642; Ala,Pro, 0.64; Arg,Lys, 0.639; Thr,hKyn, 0.637; Thr,AnthA, 0.637; Lys,QA, 0.635; hKyn,QA, 0.633; Pro,Orn, 0.633; Cit,Arg, 0.633; Ala,Trp, 0.633; Pro,QA, 0.632; Cit,Orn, 0.63; hKyn,Kyn, 0.63; Thr,Kyn, 0.628; Orn,Lys, 0.623; Cit,Kyn, 0.622; Orn,Trp, 0.618; Kyn,QA, 0.617; Trp,QA, 0.615; Thr,Orn, 0.611; Cit,Pro, 0.606; Thr,QA, 0.605; Thr,Lys, 0.595; Cit,Lys, 0.588; Thr,Cit, 0.586; Cit,Trp, 0.586; Pro,Trp, 0.584; Thr,Pro, 0.579; Lys,Trp, 0.571; Thr,Trp, 0.566
[３１７．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた３変数の式］
Ala,AnthA,Kyn, 0.772; hTrp,AnthA,NP, 0.764; Ala,hKyn,AnthA, 0.76; Pro,hTrp,NP, 0.755; Ala,hTrp,AnthA, 0.753; Ala,hTrp,Kyn, 0.753; hTrp,Kyn,NP, 0.75; Pro,hTrp,AnthA, 0.75; Ala,hTrp,NP, 0.75; Ala,AnthA,NP, 0.748; Arg,hTrp,NP, 0.747; hTrp,QA,NP, 0.745; Pro,AnthA,NP, 0.745; Pro,hTrp,Kyn, 0.743; Pro,hKyn,hTrp, 0.742; Ala,Orn,Kyn, 0.742; Ala,AnthA,QA, 0.74; Pro,hKyn,AnthA, 0.74; Thr,hTrp,NP, 0.738; Thr,Ala,AnthA, 0.738; hTrp,AnthA,Kyn, 0.736; Cit,hTrp,QA, 0.735; Pro,Kyn,NP, 0.735; Ala,Lys,AnthA, 0.735; Pro,AnthA,Kyn, 0.735; Orn,hKyn,hTrp, 0.733; hKyn,hTrp,NP, 0.733; Ala,Kyn,NP, 0.731; Lys,AnthA,NP, 0.73; hKyn,hTrp,AnthA, 0.73; Ala,Cit,hTrp, 0.73; hTrp,AnthA,QA, 0.728; Ala,hTrp,QA, 0.728; Ala,Arg,hTrp, 0.728; Trp,AnthA,NP, 0.728; Arg,AnthA,NP, 0.728; Ala,Cit,Kyn, 0.728; Pro,hTrp,QA, 0.726; Cit,AnthA,NP, 0.726; Ala,Trp,AnthA, 0.726; AnthA,Kyn,NP, 0.726; Pro,Orn,hKyn, 0.725; Arg,AnthA,Kyn, 0.725; AnthA,QA,NP, 0.725; Ala,Arg,Kyn, 0.725; Pro,QA,NP, 0.723; Ala,Arg,AnthA, 0.723; Ala,Orn,NP, 0.723; Ala,Trp,Kyn, 0.723; hKyn,AnthA,NP, 0.723; Ala,Pro,Kyn, 0.723; Cit,hTrp,AnthA, 0.721; Pro,hKyn,NP, 0.721; Pro,hKyn,Kyn, 0.721; Trp,hTrp,AnthA, 0.72; Ala,Pro,AnthA, 0.72; Orn,hTrp,AnthA, 0.718; Arg,Kyn,NP, 0.718; Ala,Cit,AnthA, 0.718; Ala,Orn,hKyn, 0.718; Ala,Orn,QA, 0.718; Ala,Lys,Kyn, 0.718; Trp,AnthA,Kyn, 0.716; Cit,hKyn,NP, 0.715; Trp,hTrp,NP, 0.713; Orn,hKyn,AnthA, 0.713; Pro,AnthA,QA, 0.713; Cit,Kyn,NP, 0.711; Orn,AnthA,NP, 0.711; Thr,Arg,AnthA, 0.709; Trp,hTrp,Kyn, 0.709; Arg,QA,NP, 0.709; Lys,AnthA,Kyn, 0.709; Lys,hTrp,AnthA, 0.706; Arg,AnthA,QA, 0.706; Ala,Pro,NP, 0.704; Cit,QA,NP, 0.704; Orn,AnthA,QA, 0.703; Trp,hKyn,hTrp, 0.701; Ala,Arg,NP, 0.701; Ala,Lys,NP, 0.701; Cit,hKyn,AnthA, 0.701; Ala,Trp,NP, 0.699; Arg,hKyn,NP, 0.699; Ala,QA,NP, 0.699; hKyn,AnthA,QA, 0.698; Thr,hKyn,AnthA, 0.698; Cit,Arg,AnthA, 0.696; Ala,hKyn,NP, 0.694; Trp,hKyn,NP, 0.693; AnthA,Kyn,QA, 0.693; Lys,AnthA,QA, 0.688; Thr,Pro,AnthA, 0.686; Arg,Pro,AnthA, 0.681; Arg,Trp,AnthA, 0.674; Thr,AnthA,QA, 0.674; Cit,Pro,AnthA, 0.672; Pro,Lys,AnthA, 0.671; Cit,AnthA,QA, 0.671; Pro,Trp,AnthA, 0.669
[３１８．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた４変数の式］
Ala,hTrp,AnthA,NP, 0.787; Ala,hTrp,AnthA,Kyn, 0.784; Thr,Ala,AnthA,Kyn, 0.784; Pro,hTrp,AnthA,NP, 0.782; Ala,Lys,hTrp,AnthA, 0.78; Ala,Pro,AnthA,Kyn, 0.78; Pro,hKyn,hTrp,AnthA, 0.779; Ala,Trp,AnthA,Kyn, 0.779; Ala,Arg,AnthA,Kyn, 0.775; Ala,Pro,hTrp,Kyn, 0.774; Pro,hKyn,hTrp,Kyn, 0.774; Ala,Lys,hTrp,NP, 0.774; Ala,Orn,hKyn,hTrp, 0.774; Thr,Ala,Pro,AnthA, 0.772; Ala,AnthA,Kyn,NP, 0.772; Ala,Orn,hTrp,AnthA, 0.772; Ala,Lys,AnthA,Kyn, 0.772; Thr,Ala,hTrp,AnthA, 0.77; Ala,hKyn,AnthA,Kyn, 0.77; Cit,hTrp,AnthA,NP, 0.77; Ala,Orn,AnthA,Kyn, 0.767; Ala,AnthA,Kyn,QA, 0.767; Ala,Lys,hTrp,Kyn, 0.767; Ala,Orn,hTrp,NP, 0.767; Ala,Orn,AnthA,NP, 0.765; Arg,hTrp,AnthA,NP, 0.765; Cit,hTrp,Kyn,NP, 0.765; Ala,Cit,hTrp,NP, 0.764; Ala,Orn,hTrp,QA, 0.762; Ala,hKyn,hTrp,NP, 0.762; Ala,hTrp,Kyn,NP, 0.76; Ala,Trp,hKyn,AnthA, 0.76; Pro,hKyn,AnthA,NP, 0.758; Arg,Pro,hTrp,Kyn, 0.758; hKyn,hTrp,AnthA,NP, 0.757; Thr,hTrp,AnthA,NP, 0.757; Thr,Ala,hTrp,NP, 0.757; Ala,Orn,Kyn,NP, 0.757; Pro,hTrp,QA,NP, 0.757; Ala,Cit,hKyn,AnthA, 0.755; Ala,Trp,AnthA,NP, 0.755; Pro,hTrp,AnthA,QA, 0.753; Ala,Pro,hKyn,AnthA, 0.753; Ala,Orn,hKyn,AnthA, 0.753; Ala,Lys,AnthA,QA, 0.753; Ala,hTrp,Kyn,QA, 0.753; Thr,Ala,Arg,AnthA, 0.753; Pro,hKyn,hTrp,NP, 0.753; Thr,Ala,Lys,AnthA, 0.753; Trp,hTrp,AnthA,Kyn, 0.753; Ala,AnthA,QA,NP, 0.752; Arg,Pro,hTrp,AnthA, 0.752; Pro,Trp,AnthA,NP, 0.752; Thr,Ala,Trp,AnthA, 0.752; Pro,Orn,hTrp,NP, 0.752; Cit,Pro,hTrp,NP, 0.752; Pro,hKyn,AnthA,Kyn, 0.75; Ala,Pro,hTrp,NP, 0.75; Arg,AnthA,Kyn,NP, 0.75; Arg,Pro,hKyn,AnthA, 0.747; Thr,Ala,hKyn,AnthA, 0.747; Pro,AnthA,Kyn,NP, 0.747; Ala,Orn,AnthA,QA, 0.747; Pro,AnthA,QA,NP, 0.747; Thr,Pro,hTrp,Kyn, 0.747; Ala,Orn,Trp,AnthA, 0.747; Pro,Trp,hTrp,Kyn, 0.747; Ala,hTrp,QA,NP, 0.747; Ala,Arg,Lys,AnthA, 0.747; Trp,hKyn,hTrp,AnthA, 0.745; Arg,Pro,AnthA,NP, 0.745; Lys,hKyn,hTrp,AnthA, 0.745; Pro,Lys,hTrp,Kyn, 0.745; Ala,Pro,Lys,AnthA, 0.745; Ala,Cit,Lys,AnthA, 0.745; Pro,Trp,hKyn,AnthA, 0.743; Ala,Arg,AnthA,NP, 0.743; Cit,Pro,hKyn,AnthA, 0.742; Ala,Pro,AnthA,NP, 0.742; Ala,Trp,AnthA,QA, 0.742; Cit,hTrp,AnthA,QA, 0.742; Ala,Lys,Trp,AnthA, 0.742; Pro,Lys,hKyn,AnthA, 0.738; Ala,Pro,AnthA,QA, 0.738; Cit,hKyn,AnthA,NP, 0.738; Ala,Arg,AnthA,QA, 0.736; Lys,hKyn,AnthA,NP, 0.736; Ala,Cit,Kyn,NP, 0.736; Pro,Trp,AnthA,Kyn, 0.735; Ala,Cit,Orn,AnthA, 0.735; hKyn,hTrp,AnthA,QA, 0.731; Trp,hKyn,AnthA,NP, 0.725; Thr,Trp,hKyn,AnthA, 0.721; Arg,Trp,hKyn,AnthA, 0.715; Trp,hKyn,AnthA,Kyn, 0.713; Cit,Trp,hKyn,AnthA, 0.711; Trp,hKyn,AnthA,QA, 0.711; Pro,Trp,AnthA,QA, 0.711; Lys,Trp,hKyn,AnthA, 0.706; Pro,Lys,AnthA,QA, 0.706
[３１９．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた５変数の式］
Thr,Ala,Cit,hTrp,Kyn, 0.801; Thr,Pro,hTrp,AnthA,NP, 0.797; Ala,Trp,hTrp,AnthA,NP, 0.797; Ala,Trp,hTrp,AnthA,Kyn, 0.796; Ala,Orn,Lys,hTrp,AnthA, 0.796; Ala,Cit,hTrp,Kyn,NP, 0.796; Ala,Lys,hTrp,AnthA,Kyn, 0.794; Thr,Pro,hKyn,hTrp,AnthA, 0.794; Ala,Lys,hTrp,AnthA,NP, 0.794; Ala,Pro,hTrp,AnthA,Kyn, 0.791; Thr,Ala,Orn,AnthA,Kyn, 0.791; Thr,Ala,Orn,hTrp,Kyn, 0.791; Thr,Ala,hTrp,AnthA,NP, 0.789; Pro,Trp,hKyn,hTrp,AnthA, 0.789; Ala,hTrp,AnthA,Kyn,QA, 0.789; Ala,hKyn,hTrp,AnthA,NP, 0.789; Ala,Pro,hTrp,AnthA,NP, 0.789; Ala,Arg,Orn,hTrp,Kyn, 0.789; Pro,Lys,hKyn,hTrp,AnthA, 0.787; Ala,Orn,hTrp,AnthA,NP, 0.787; Pro,Lys,hTrp,AnthA,NP, 0.787; Ala,Cit,Orn,hTrp,Kyn, 0.787; Pro,Orn,hKyn,hTrp,AnthA, 0.785; Arg,Pro,hTrp,AnthA,NP, 0.785; Cit,Pro,hTrp,AnthA,NP, 0.785; Ala,hTrp,AnthA,Kyn,NP, 0.784; Thr,Ala,Pro,hTrp,AnthA, 0.784; Ala,hTrp,AnthA,QA,NP, 0.784; Ala,Pro,Orn,hTrp,Kyn, 0.784; Thr,Ala,AnthA,Kyn,QA, 0.784; Ala,Pro,Trp,hTrp,Kyn, 0.784; Thr,Ala,Arg,AnthA,Kyn, 0.782; Ala,Cit,Arg,hTrp,Kyn, 0.782; Thr,Ala,AnthA,Kyn,NP, 0.78; Pro,Orn,hTrp,AnthA,NP, 0.78; Thr,Ala,Lys,hTrp,AnthA, 0.78; Ala,Pro,Lys,AnthA,Kyn, 0.78; Thr,Ala,Trp,AnthA,Kyn, 0.78; Ala,Cit,hKyn,hTrp,Kyn, 0.78; Thr,Pro,hTrp,AnthA,Kyn, 0.779; Pro,hTrp,AnthA,Kyn,QA, 0.779; Ala,Arg,Orn,hTrp,AnthA, 0.779; Ala,Pro,Orn,hTrp,AnthA, 0.779; Ala,Orn,Trp,AnthA,Kyn, 0.779; Ala,Pro,AnthA,Kyn,QA, 0.779; Pro,hKyn,hTrp,AnthA,QA, 0.777; Pro,hKyn,hTrp,AnthA,Kyn, 0.774; Arg,Pro,hKyn,hTrp,AnthA, 0.774; Pro,Trp,hTrp,AnthA,Kyn, 0.774; Thr,Pro,hTrp,AnthA,QA, 0.774; Ala,Trp,hTrp,AnthA,QA, 0.774; Ala,Cit,hTrp,AnthA,QA, 0.774; Ala,Cit,AnthA,Kyn,NP, 0.774; Ala,Lys,AnthA,Kyn,QA, 0.774; Ala,Arg,Lys,AnthA,Kyn, 0.774; Ala,Orn,AnthA,Kyn,QA, 0.772; Ala,Orn,hKyn,hTrp,AnthA, 0.772; Pro,Orn,hTrp,AnthA,Kyn, 0.772; Thr,Arg,Pro,hKyn,AnthA, 0.772; Pro,Lys,hTrp,AnthA,Kyn, 0.769; Cit,Pro,hTrp,AnthA,Kyn, 0.769; Thr,Pro,hKyn,AnthA,NP, 0.769; Thr,Ala,Arg,AnthA,NP, 0.769; Thr,Pro,Trp,hKyn,AnthA, 0.769; Ala,AnthA,Kyn,QA,NP, 0.769; Thr,Pro,hKyn,AnthA,QA, 0.769; Ala,Cit,Orn,hTrp,AnthA, 0.769; Thr,Cit,Pro,hKyn,AnthA, 0.769; Thr,Ala,hKyn,hTrp,AnthA, 0.767; Ala,Arg,hTrp,AnthA,QA, 0.767; Pro,Trp,hTrp,AnthA,QA, 0.767; Ala,Arg,AnthA,Kyn,NP, 0.767; Ala,Orn,hKyn,AnthA,Kyn, 0.767; Thr,Ala,Pro,AnthA,QA, 0.767; Ala,hTrp,Kyn,QA,NP, 0.767; Arg,Pro,Orn,hKyn,AnthA, 0.765; Cit,Pro,hTrp,AnthA,QA, 0.765; Ala,Cit,Orn,AnthA,Kyn, 0.765; Ala,Cit,hKyn,AnthA,Kyn, 0.765; Thr,Pro,hTrp,Kyn,NP, 0.764; Ala,Trp,hKyn,AnthA,NP, 0.764; Ala,Lys,AnthA,QA,NP, 0.764; Thr,Ala,Orn,AnthA,NP, 0.762; Thr,Ala,hTrp,Kyn,NP, 0.762; Ala,Cit,Pro,hTrp,AnthA, 0.762; Pro,Trp,hKyn,AnthA,NP, 0.76; Ala,Lys,hKyn,AnthA,NP, 0.758; Pro,hKyn,AnthA,QA,NP, 0.757; Thr,Ala,Trp,AnthA,NP, 0.757; Cit,Pro,Orn,hKyn,AnthA, 0.757; Pro,Orn,hKyn,AnthA,NP, 0.755; Ala,Pro,Orn,hKyn,AnthA, 0.755; Ala,Orn,Lys,AnthA,NP, 0.755; Ala,Arg,hKyn,AnthA,NP, 0.753; Ala,Arg,Orn,hKyn,AnthA, 0.753; Ala,Cit,Pro,hKyn,AnthA, 0.752; Ala,Arg,Pro,hTrp,AnthA, 0.748; Ala,Pro,hKyn,AnthA,QA, 0.748; Pro,Orn,hKyn,AnthA,QA, 0.748; Pro,Orn,Trp,hKyn,AnthA, 0.745
[３２０．奏効率を評価指標として治療開始前のアミノ酸とアミノ酸関連代謝物から得られた６変数の式］
Thr,Ala,Orn,hTrp,AnthA,Kyn, 0.823; Ala,Arg,Orn,hTrp,AnthA,Kyn, 0.816; Ala,Pro,Trp,hTrp,AnthA,NP, 0.816; Thr,Ala,Cit,hTrp,AnthA,Kyn, 0.813; Thr,Pro,Orn,hKyn,hTrp,AnthA, 0.807; Thr,Ala,Orn,hTrp,AnthA,QA, 0.807; Thr,Ala,Pro,Orn,AnthA,Kyn, 0.807; Thr,Ala,Orn,Lys,hTrp,AnthA, 0.807; Ala,Cit,Trp,hTrp,Kyn,NP, 0.807; Ala,Orn,Trp,hTrp,AnthA,Kyn, 0.806; Ala,Arg,Orn,hTrp,AnthA,NP, 0.806; Ala,Orn,hTrp,AnthA,Kyn,QA, 0.806; Ala,Orn,Lys,hTrp,AnthA,QA, 0.806; Ala,Pro,Lys,hTrp,AnthA,Kyn, 0.802; Thr,Pro,hTrp,AnthA,Kyn,NP, 0.802; Thr,Ala,Pro,hKyn,hTrp,AnthA, 0.802; Thr,Ala,Cit,Orn,hTrp,Kyn, 0.802; Thr,Ala,Orn,hTrp,AnthA,NP, 0.801; Ala,Pro,Orn,hTrp,AnthA,Kyn, 0.801; Thr,Ala,Trp,hTrp,AnthA,Kyn, 0.801; Pro,Orn,Lys,hKyn,hTrp,AnthA, 0.801; Pro,Orn,Trp,hKyn,hTrp,AnthA, 0.801; Arg,Pro,Trp,hTrp,AnthA,NP, 0.801; Thr,Ala,hKyn,hTrp,AnthA,Kyn, 0.799; Thr,Cit,Pro,hKyn,hTrp,AnthA, 0.799; Ala,Cit,hTrp,AnthA,Kyn,NP, 0.797; Thr,Pro,Trp,hKyn,hTrp,AnthA, 0.797; Ala,Orn,Lys,hTrp,Kyn,NP, 0.797; Ala,Cit,hKyn,hTrp,AnthA,Kyn, 0.797; Ala,Trp,hTrp,AnthA,QA,NP, 0.797; Thr,Ala,Arg,Orn,hTrp,AnthA, 0.797; Thr,Ala,Pro,hTrp,AnthA,QA, 0.796; Ala,Lys,hKyn,hTrp,AnthA,NP, 0.796; Ala,Arg,Lys,hTrp,AnthA,NP, 0.796; Ala,Cit,hTrp,AnthA,Kyn,QA, 0.796; Ala,Arg,Trp,hTrp,AnthA,Kyn, 0.796; Ala,Trp,hTrp,AnthA,Kyn,QA, 0.796; Thr,Ala,Arg,Lys,hTrp,AnthA, 0.796; Thr,Ala,Cit,Orn,AnthA,Kyn, 0.796; Ala,Cit,Orn,hTrp,Kyn,NP, 0.796; Thr,Ala,hTrp,AnthA,Kyn,NP, 0.794; Thr,Ala,Cit,hTrp,Kyn,NP, 0.794; Thr,Ala,hTrp,AnthA,Kyn,QA, 0.794; Ala,Lys,hTrp,AnthA,Kyn,QA, 0.794; Thr,Ala,Cit,hTrp,AnthA,QA, 0.794; Thr,Ala,Cit,Lys,hTrp,Kyn, 0.794; Thr,Ala,Lys,hTrp,AnthA,Kyn, 0.792; Pro,Lys,hKyn,hTrp,AnthA,NP, 0.792; Thr,Pro,Lys,hTrp,AnthA,NP, 0.792; Thr,Arg,Pro,hTrp,AnthA,Kyn, 0.792; Ala,Cit,Arg,hTrp,Kyn,NP, 0.792; Ala,Cit,Lys,hTrp,AnthA,QA, 0.792; Thr,Ala,Cit,Lys,hTrp,AnthA, 0.792; Thr,Pro,hKyn,hTrp,AnthA,NP, 0.791; Cit,Pro,Lys,hKyn,hTrp,AnthA, 0.791; Thr,Ala,Pro,Lys,AnthA,Kyn, 0.791; Thr,Ala,Arg,Orn,AnthA,Kyn, 0.791; Ala,Cit,Arg,hTrp,AnthA,Kyn, 0.789; Ala,Pro,Lys,hTrp,AnthA,QA, 0.789; Ala,Orn,Lys,AnthA,Kyn,NP, 0.789; Ala,Pro,Lys,hKyn,hTrp,AnthA, 0.787; Thr,Cit,Pro,hTrp,AnthA,Kyn, 0.787; Thr,Ala,Orn,AnthA,QA,NP, 0.787; Ala,Cit,Orn,Lys,hTrp,Kyn, 0.787; Pro,Trp,hKyn,hTrp,AnthA,NP, 0.785; Ala,Arg,hKyn,hTrp,AnthA,Kyn, 0.785; Ala,Cit,Pro,Lys,hTrp,Kyn, 0.785; Ala,Pro,hTrp,AnthA,QA,NP, 0.785; Thr,Ala,Orn,Lys,AnthA,Kyn, 0.785; Thr,Ala,Lys,AnthA,Kyn,NP, 0.785; Arg,Pro,Orn,hTrp,AnthA,NP, 0.785; Cit,Pro,hTrp,AnthA,QA,NP, 0.785; Ala,Cit,Lys,hKyn,hTrp,Kyn, 0.785; Thr,Ala,Trp,hTrp,AnthA,NP, 0.784; Ala,Arg,hTrp,AnthA,Kyn,QA, 0.784; Thr,Ala,Pro,Lys,hTrp,Kyn, 0.784; Ala,Cit,hTrp,AnthA,QA,NP, 0.784; Thr,Ala,Trp,hTrp,AnthA,QA, 0.782; Thr,Ala,Cit,hKyn,AnthA,Kyn, 0.782; Thr,Ala,Orn,hKyn,AnthA,NP, 0.78; Thr,Ala,Pro,Orn,hKyn,AnthA, 0.779; Ala,Arg,Pro,Lys,hTrp,AnthA, 0.779; Ala,Arg,Pro,Lys,hTrp,Kyn, 0.779; Ala,Arg,Pro,hKyn,hTrp,AnthA, 0.777; Thr,Ala,Pro,hTrp,Kyn,NP, 0.777; Ala,Cit,hKyn,hTrp,AnthA,QA, 0.777; Ala,Pro,Orn,AnthA,Kyn,NP, 0.777; Ala,Arg,Orn,hKyn,hTrp,AnthA, 0.775; Arg,Pro,hTrp,AnthA,Kyn,QA, 0.775; Thr,Ala,Arg,hTrp,Kyn,NP, 0.775; Thr,Pro,Trp,hTrp,AnthA,Kyn, 0.774; Thr,Ala,Pro,Orn,AnthA,NP, 0.774; Ala,Cit,Arg,hTrp,AnthA,QA, 0.774; Arg,Pro,Orn,hKyn,AnthA,NP, 0.774; Ala,Pro,Orn,Lys,AnthA,Kyn, 0.774; Thr,Ala,Cit,hKyn,AnthA,NP, 0.772; Thr,Pro,Trp,hTrp,AnthA,QA, 0.77; Thr,Pro,hKyn,AnthA,QA,NP, 0.769; Thr,Ala,Trp,hKyn,hTrp,AnthA, 0.767; Thr,Ala,Pro,AnthA,QA,NP, 0.767

Claims (17)

  1. 　評価対象の血液中のＧｌｕ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、ＡｎｔｈＡ、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡのうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値、または、前記濃度値が代入される変数を含む式および前記濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価ステップを含むこと、
    　を特徴とする評価方法。
  2. 　前記血液は、前記評価対象から、前記免疫チェックポイント阻害剤による治療が開始される前または開始された後に採取されたものであり、
    　前記評価ステップは、前記評価対象における前記治療の効果を評価するものであること、
    　を特徴とする請求項１に記載の評価方法。
  3. 　前記血液は、前記評価対象から、前記免疫チェックポイント阻害剤による治療が開始される前に採取されたものであり、
    　前記評価ステップは、前記評価対象における前記治療による副作用の発生リスクを評価するものであること、
    　を特徴とする請求項１または２に記載の評価方法。
  4. 　前記評価ステップは、制御部を備えた情報処理装置の前記制御部において実行されること、
    　を特徴とする請求項１から３のいずれか１つに記載の評価方法。
  5. 　評価対象の血液中のＧｌｕ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、ＡｎｔｈＡ、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡのうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値ならびに前記濃度値が代入される変数を含む免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出ステップを含むこと、
    　を特徴とする算出方法。
  6. 　前記血液は、前記評価対象から、前記免疫チェックポイント阻害剤による治療が開始される前または開始された後に採取されたものであり、
    　前記式は、前記治療の効果を評価するためのものであること、
    　を特徴とする請求項５に記載の算出方法。
  7. 　前記血液は、前記評価対象から、前記免疫チェックポイント阻害剤による治療が開始される前に採取されたものであり、
    　前記式は、前記治療による副作用の発生リスクを評価するためのものであること、
    　を特徴とする請求項５または６に記載の算出方法。
  8. 　前記算出ステップは、制御部を備えた情報処理装置の前記制御部において実行されること、
    　を特徴とする請求項５から７のいずれか１つに記載の算出方法。
  9. 　制御部を備える評価装置であって、
    　前記制御部は、
    　評価対象の血液中のＧｌｕ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、ＡｎｔｈＡ、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡのうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値、または、前記濃度値が代入される変数を含む式および前記濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価手段
    　を備えること、
    　を特徴とする評価装置。
  10. 　前記濃度値に関する濃度データまたは前記式の前記値を提供する端末装置とネットワークを介して通信可能に接続され、
    　前記制御部は、
    　前記端末装置から送信された前記濃度データまたは前記式の前記値を受信するデータ受信手段と、
    　前記評価手段で得られた評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、
    　をさらに備え、
    　前記評価手段は、前記データ受信手段で受信した前記濃度データに含まれている前記濃度値または前記式の前記値を用いること、
    　を特徴とする請求項９に記載の評価装置。
  11. 　制御部を備える算出装置であって、
    　前記制御部は、
    　評価対象の血液中のＧｌｕ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、ＡｎｔｈＡ、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡのうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値ならびに前記濃度値が代入される変数を含む免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出手段
    　を備えること、
    　を特徴とする算出装置。
  12. 　制御部を備える情報処理装置において実行させるための評価プログラムであって、
    　前記制御部において実行させるための、
    　評価対象の血液中のＧｌｕ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、ＡｎｔｈＡ、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡのうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値、または、前記濃度値が代入される変数を含む式および前記濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価ステップ
    　を含むこと、
    　を特徴とする評価プログラム。
  13. 　制御部を備える情報処理装置において実行させるための算出プログラムであって、
    　前記制御部において実行させるための、
    　評価対象の血液中のＧｌｕ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、ＡｎｔｈＡ、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡのうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値ならびに前記濃度値が代入される変数を含む免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価するための式を用いて、前記式の値を算出する算出ステップ
    　を含むこと、
    　を特徴とする算出プログラム。
  14. 　請求項１２または１３に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
  15. 　制御部を備える評価装置と制御部を備える端末装置とをネットワークを介して通信可能に接続して構成される評価システムであって、
    　前記端末装置の前記制御部は、
    　評価対象の血液中のＧｌｕ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、ＡｎｔｈＡ、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡのうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値に関する濃度データ、または、前記濃度値が代入される変数を含む式および前記濃度値を用いて算出された前記式の値を前記評価装置へ送信するデータ送信手段と、
    　前記評価装置から送信された、免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用に関する評価結果を受信する結果受信手段と、
    　を備え、
    　前記評価装置の前記制御部は、
    　前記端末装置から送信された前記濃度データまたは前記式の前記値を受信するデータ受信手段と、
    　前記データ受信手段で受信した前記濃度データに含まれている前記濃度値または前記式の前記値を用いて、前記評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価手段と、
    　前記評価手段で得られた前記評価結果を前記端末装置へ送信する結果送信手段と、
    　を備えること、
    　を特徴とする評価システム。
  16. 　制御部を備えた端末装置であって、
    　前記制御部は、
    　免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用に関する評価結果を取得する結果取得手段
    　を備え、
    　前記評価結果は、評価対象の血液中のＧｌｕ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｃｉｔ、Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、ａ－ＡＢＡ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、ＡｎｔｈＡ、ｈＡｎｔｈＡ、ｈＩＡＡ、ｈＫｙｎ、ｈＴｒｐ、ＩＡＡ、ＩＬＡ、Ｋｙｎ、ＫｙｎＡ、ＮＦＫｙｎ、ＮＰ、ＰＡ、ＱＡ、ＳｅｒｏｔおよびＸＡのうちの少なくとも１つの代謝物の濃度値、または、前記濃度値が代入される変数を含む式および前記濃度値を用いて算出された前記式の値を用いて、前記評価対象における免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価した結果であること、
    　を特徴とする端末装置。
  17. 　免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用を評価する評価装置とネットワークを介して通信可能に接続されており、
    　前記制御部は、前記濃度値に関する濃度データまたは前記式の前記値を前記評価装置へ送信するデータ送信手段を備え、
    　前記結果取得手段は、前記評価装置から送信された前記評価結果を受信すること、
    　を特徴とする請求項１６に記載の端末装置。
PCT/JP2020/041614 2019-11-08 2020-11-06 免疫チェックポイント阻害剤の薬理作用の評価方法、算出方法、評価装置、算出装置、評価プログラム、算出プログラム、記録媒体、評価システムおよび端末装置 WO2021090941A1 (ja)

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