WO2021085540A1 - 含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法 - Google Patents

含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法 Download PDF

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WO2021085540A1
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carbon atoms
hydrocarbon group
fluorine
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淳弥 清野
理恵 青津
敬介 小金
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ユニマテック株式会社
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a fluorine-containing pyrimidine compound and a method for producing the same.
  • fluorine-containing pyrimidine compounds have various biological activities.
  • compounds having a furan ring structure at the 2-position of the pyrimidine ring are expected to be used in the fields of pharmaceuticals and agrochemicals.
  • Non-Patent Document 1 reports that a compound having a 2- (2-furanyl) -pyrimidine structure has antibacterial activity
  • Non-Patent Document 2 reports 2- (2-Franyl).
  • -Compounds with a pyrimidine structure have been reported to be effective in the treatment of heart failure and renal failure.
  • Non-Patent Document 3 states that a compound having a 2- (2-furanyl) -pyrimidine structure is effective in suppressing the progression of acute myeloid leukemia and suppressing tumor metastasis
  • Non-Patent Document 4 states 2- (2). It has been reported that compounds having a-furanyl) -pyrimidine structure have antitumor activity.
  • Non-Patent Documents 5 and 6 and Patent Document 1 report that a compound having a 2- (3-furanyl) -pyrimidine structure has antitumor activity, and Patent Document 2 reports 2- (3-furanyl)-. Compounds with a pyrimidine structure have been reported to be effective in the treatment of pancreatitis.
  • Non-Patent Document 7 is a synthetic method using trifluoroiodomethane
  • Non-Patent Document 8 is a synthetic method using trifluoroacetic acid
  • Non-Patent Document 9 is 5- (trifluoromethyl).
  • a synthetic method using a dibenzothiophenium salt (Umemoto's reagent) has been reported.
  • Non-Patent Document 10 is a synthetic method using a trifluoromethanesulfonic acid derivative
  • Patent Document 3 is a synthetic method using sodium trifluoromethanesulfinate (Langlois reagent)
  • Patent Document 4 is (trifluoromethyl) trimethyl.
  • a synthetic method using silane (Ruppert reagent) has been reported.
  • the present inventors have discovered that a furan ring structure can be introduced at the 2-position between two nitrogen atoms on the pyrimidine ring by reacting a specific raw material, and have completed the present invention.
  • the present invention is a novel fluorine-containing pyrimidine compound having a substituent at the 4-position, 5-position, and 6-position and a furan ring structure as a substituent at the 2-position, which has not been known conventionally, and It provides a production method capable of easily producing the fluorine-containing pyrimidine compound.
  • the gist structure of the present invention is as follows.
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms.
  • X and Y are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, -C n F 2n + 1 (where n is an integer of 1-10), a nitro group, a boronic acid group, - OA 1, -SO m a 1 (m is an integer of 0 ⁇ 3), - NA 1 a 2, -COOA 1, or-ConA 1 a 2 represents, a 1, a 2 are each independently Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • X and Y are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, -C n F 2n + 1 (where n is an integer of 1-10), a nitro group, a boronic acid group, - OA 1, -SO m a 1 (m is an integer of 0 ⁇ 3), - NA 1 a 2, -COOA 1, or-ConA 1 a 2 represents, a 1, a 2 are each independently Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. ) A method for producing a fluorine-containing pyrimidine compound.
  • X and Y are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, -C n F 2n + 1 (where n is an integer of 1-10), a nitro group, a boronic acid group, - OA 1, -SO m a 1 (m is an integer of 0 ⁇ 3), - NA 1 a 2, represents -COOA 1 or -CONA 1 a 2,, Z represents a halogen atom, -OA 1 , -SO m A 1 (m is an integer of 0 to 3), or -NA 1 A 2 .
  • a 1 and A 2 independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a method for producing a fluorine-containing pyrimidine compound [5] The method for producing a fluorine-containing pyrimidine compound according to the above [3] or [4], wherein R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a novel fluorine-containing pyrimidine compound having a substituent at the 4-position, 5-position, and 6-position and having a furan ring structure as a substituent at the 2-position, and the fluorine-containing pyrimidine compound can be easily produced.
  • a possible manufacturing method can be provided.
  • fluorine-containing pyrimidine compound The fluorine-containing pyrimidine compound of one embodiment is represented by the following general formula (1) or (2).
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms.
  • X and Y are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, -C n F 2n + 1 (where n is an integer of 1-10), a nitro group, a boronic acid group, - OA 1, -SO m a 1 (m is an integer of 0 ⁇ 3), - NA 1 a 2, -COOA 1, or-ConA 1 a 2 represents, a 1, a 2 are each independently Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. ).
  • a monocyclic frill group may be present as a substituent at the 2-position of the pyrimidine ring, or a condensed heterocyclic group containing a furan ring as a part may be present.
  • R is not particularly limited as long as it is a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms and is composed of a carbon atom and a hydrogen atom, and examples thereof include a chain hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and an alicyclic hydrocarbon group. it can.
  • the chain hydrocarbon group is not particularly limited as long as the total number of carbon atoms is 1 to 12, and may be a branched chain hydrocarbon group or a non-branched chain hydrocarbon group.
  • the aromatic hydrocarbon group is not particularly limited as long as the total number of carbon atoms is 5 to 12, and even if it is an aromatic hydrocarbon group having a substituent, it is an aromatic hydrocarbon group having no substituent. May be good.
  • the aromatic hydrocarbon group may have a condensed polycyclic structure.
  • the alicyclic hydrocarbon group is not particularly limited as long as the total number of carbon atoms is 3 to 12, and even an alicyclic hydrocarbon group having a substituent does not have a substituent. It may be. Further, the alicyclic hydrocarbon group may have a bridging ring structure.
  • chain hydrocarbon group examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, sec-butyl group, t-butyl group, pentyl group and hexyl group.
  • Alkyl groups such as heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group; Alkenyl groups such as ethenyl group, propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, octenyl group, nonenyl group, decenyl group, undecenyl group, dodecenyl group; Examples thereof include alkynyl groups such as ethynyl group, propynyl group, butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, heptynyl group, octynyl group, nonynyl group, decynyl group, undecynyl group and dodecynyl group.
  • aromatic hydrocarbon group examples include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a saturated or unsaturated cyclic hydrocarbon group, and examples of the cyclic hydrocarbon group include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclohexyl group, a cyclopentyl group, an adamantyl group, and a norbornyl group.
  • the groups can be mentioned.
  • R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Since R is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, the fluoroisobutylene derivative of the general formula (3) and the fluoroisobutane derivative of the general formula (6), which are raw materials for the fluorine-containing pyrimidine compound, can be easily prepared. it can.
  • halogen atom X and Y examples include F, Cl, Br and I.
  • X, -OA 1 is Y
  • a hydrocarbon group of -SO m A 1 (m is 0 to 3 is an integer)
  • a 1 is a hydrogen atom or a C 1-10 contained.
  • a 1 and A 2 contained in -NA 1 A 2 which are X and Y independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a 1 and A 2 represent a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, for example, it can be a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms in the above R.
  • -SO m A 1 may be a methanesulfonyl group.
  • a 1 contained in ⁇ COOA 1 which is X and Y is a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • the hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms in the above R may be used. it can.
  • -COOA 1 can be a methoxycarbonyl group.
  • a 1 and A 2 contained in -CONA 1 A 2 which are X and Y independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • a 1 and A 2 represent a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, for example, it can be a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms in the above R. It is preferable that X and Y are hydrogen atoms.
  • the fluorine-containing pyrimidine compound of one embodiment has a specific substituent (a fused heterocyclic group containing a frill group or a furan ring as a part) at the 2-position of the pyrimidine ring, and the 4-position, 5-position, and 6-position above the pyrimidine ring. Since it has a specific substituent (-OR, -CF 3 , -F), it can have an excellent effect from the viewpoint of structural expandability. In particular, desired biological activity (for example, inhibitory activity of hormones and enzymes, bactericidal activity, insecticidal activity, herbicidal activity) can be expected.
  • desired biological activity for example, inhibitory activity of hormones and enzymes, bactericidal activity, insecticidal activity, herbicidal activity
  • the furan ring structure located on the 2-position of the pyrimidine ring exists as a 2-furan group, a 3-furan group, or a condensed heterocyclic group partially containing a furan ring, and the furan ring structure further has a substituent. It may or may not have.
  • the furan ring structure having a substituent can impart additional properties to the fluorine-containing pyrimidine compound of one embodiment. Further, since the substituents on the 4- and 6-positions of the pyrimidine ring are different groups (-OR and -F), they can be easily derivatized into an asymmetric structure, and their use as an intermediate is also expected. be able to.
  • a derivative can be obtained by modifying -OR by reacting a fluorine-containing pyrimidine compound under acidic conditions. Further, by reacting the fluorine-containing pyrimidine compound under basic conditions, -F can be modified to obtain a derivative.
  • the fluorine-containing pyrimidine compound of one embodiment is useful in the field of electronic materials such as organic semiconductors and liquid crystals.
  • the method for producing the fluorine-containing pyrimidine compound of one embodiment is (A) By reacting the fluoroisobutylene derivative represented by the following general formula (3) with the compound represented by the following general formula (4) or a salt thereof, the inclusion represented by the following general formula (1) is included. The process of obtaining a fluoropyrimidine compound, or (B) By reacting the fluoroisobutylene derivative represented by the following general formula (3) with the compound represented by the following general formula (5) or a salt thereof, the inclusion represented by the following general formula (2) is included.
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms.
  • X and Y are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, -C n F 2n + 1 (where n is an integer of 1-10), a nitro group, a boronic acid group, - OA 1, -SO m a 1 (m is an integer of 0 ⁇ 3), - NA 1 a 2, -COOA 1, or-ConA 1 a 2 represents, a 1, a 2 are each independently Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. ) Have.
  • R in the above general formulas (1) to (3) preferably represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • R in the above general formulas (1) to (3) preferably represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • X and Y when X and Y are adjacent to each other, X and Y are adjacent to each other as described above. They may be bonded to form a ring together with the carbon atoms to which they are bonded.
  • reaction formula (A) The reaction of the above (a) between the fluoroisobutylene derivative represented by the general formula (3) and the compound represented by the general formula (4) is represented by the following reaction formula (A).
  • reaction formula (B) The reaction of the above (b) between the fluoroisobutylene derivative represented by the general formula (3) and the compound represented by the general formula (5) is represented by the following reaction formula (B).
  • the compounds of the general formulas (4) and (5) may be in the form of salts, respectively.
  • the counterion is not particularly limited as long as it is a monovalent anion, and examples thereof include halide ions such as F ⁇ , Cl ⁇ , Br ⁇ , and I ⁇ .
  • the above reactions (a) and (b) can be carried out in one step in the presence of a hydrogen halide scavenger. Therefore, the fluorine-containing pyrimidine compounds of the above general formulas (1) and (2) can be easily obtained.
  • a cyclic pyrimidine structure is formed between the fluoroisobutylene derivative and the amidino group of the compounds of the general formulas (4) and (5).
  • a group derived from the furan ring structure of the compounds of the general formulas (4) and (5) is located at the 2-position of the pyrimidine structure.
  • -OR, CF 3 , and F derived from the fluoroisobutylene derivative are located at the 4-position, 5-position, and 6-position of the pyrimidine structure, respectively.
  • the hydrogen halide trapping agent is derived from the hydrogen atom derived from the amidino group in the compounds of the general formulas (4) and (5) in the reaction formulas (A) and (B) above, and the fluoroisobutylene derivative of (3). It is a substance having a function of capturing hydrogen fluoride (HF) formed from fluorine atoms.
  • Hydrogen halide trapping agents include sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium fluoride, potassium fluoride, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, diazabicyclononen, and diazabicycloun. Organic nitrogen derivatives such as decene, methyltriazabicyclodecene, and diazabicyclooctane can be used.
  • the reaction temperature during the reaction of (a) and (b) is preferably 0 to 80 ° C, more preferably 5 to 50 ° C, and even more preferably 10 to 25 ° C.
  • the reaction time during the reactions of (a) and (b) is preferably 8 to 72 hours, more preferably 12 to 48 hours, and even more preferably 16 to 36 hours.
  • Examples of the solvent used in the above reactions (a) and (b) include tetrahydrofuran, monoglime, jigglime, triglime, tetraglime, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, methylpyrrolidone, dimethylethyleneurea, tetramethylurea, dimethylsulfoxide, and the like.
  • Examples thereof include an aprotic polar solvent such as sulfoxide, or a two-phase solvent obtained by a protic polar solvent such as water and a water-insoluble solvent such as dichloromethane, toluene and diethyl ether.
  • quaternary ammonium halides such as benzyltriethylammonium chloride, quaternary phosphonium halides, crown ethers and the like can be used.
  • the method for producing the fluorine-containing pyrimidine compound of another embodiment is (C) By reacting the fluoroisobutane derivative represented by the following general formula (6) with the compound represented by the following general formula (4) or a salt thereof, the inclusion represented by the following general formula (1) is included.
  • R represents a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms.
  • X and Y are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, -C n F 2n + 1 (where n is an integer of 1-10), a nitro group, a boronic acid group, - OA 1, -SO m a 1 (m is an integer of 0 ⁇ 3), - NA 1 a 2, represents -COOA 1 or -CONA 1 a 2,, Z represents a halogen atom, -OA 1 , -SO m A 1 (m is an integer of 0 to 3), or -NA 1 A 2 .
  • a 1 and A 2 independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. ) Have.
  • R in the above general formulas (1), (2) and (6) preferably represents an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Further, in the general formulas (1), (2), (4) and (5) of the steps (c) and (d), when X and Y are adjacent to each other, X and Y are adjacent to each other as described above. They may be bonded to form a ring together with the carbon atoms to which they are bonded.
  • reaction formula (C) The reaction of the above-mentioned (c) between the fluoroisobutane derivative represented by the general formula (6) and the compound represented by the general formula (4) is represented by the following reaction formula (C).
  • reaction formula (D) The reaction of the above (d) between the fluoroisobutane derivative represented by the general formula (6) and the compound represented by the general formula (5) is represented by the following reaction formula (D).
  • the compounds of the general formulas (4) and (5) may be in the form of salts, respectively.
  • the counterion is not particularly limited as long as it is a monovalent anion, and examples thereof include halide ions such as F ⁇ , Cl ⁇ , Br ⁇ , and I ⁇ .
  • the above reactions (C) and (D) can be carried out in one step. Therefore, the fluorine-containing pyrimidine compounds of the above general formulas (1) and (2) can be easily obtained.
  • a cyclic pyrimidine structure is formed between the fluoroisobutane derivative and the amidino group of the compounds of the general formulas (4) and (5).
  • a group derived from the furan ring structure of the compounds of the general formulas (4) and (5) is located.
  • -OR, CF 3 , and F derived from the fluoroisobutane derivative are located at the 4-position, 5-position, and 6-position of the pyrimidine structure, respectively.
  • the reaction temperature during the reaction of (c) and (d) is preferably 0 to 80 ° C, more preferably 5 to 50 ° C, and even more preferably 10 to 25 ° C.
  • the reaction time during the reaction of (c) and (d) is preferably 8 to 72 hours, more preferably 12 to 48 hours, and even more preferably 16 to 36 hours.
  • the same hydrogen halide scavengers as those of the above (a) and (b) can be used.
  • Examples of the solvent used in the above reactions (c) and (d) include tetrahydrofuran, monoglime, jigglime, triglime, tetraglime, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, methylpyrrolidone, dimethylethyleneurea, tetramethylurea, dimethylsulfoxide, and the like.
  • Examples thereof include an aprotic polar solvent such as sulfoxide, or a two-phase solvent obtained by a protic polar solvent such as water and a water-insoluble solvent such as dichloromethane, toluene and diethyl ether.
  • quaternary ammonium halides such as benzyltriethylammonium chloride, quaternary phosphonium halides, crown ethers and the like can be used.
  • Example 1 Production of 6-fluoro-4-methoxy-2- (2-furanyl) -5-trifluoromethylpyrimidine Under ice-water cooling, 75 g of dichloromethane, 75 g of water and 25 g (0.15 mol) of 2-amidinofuran hydrochloride, 1,3 , 3,3-Tetrafluoro-1-methoxy-2-trifluoromethyl-1-propen (25 g (0.12 mol)) was added. Subsequently, 120 ml (0.60 mol) of a 5N aqueous sodium hydroxide solution (hydrogen halide scavenger) was added dropwise so that the internal temperature did not exceed 10 ° C., and the temperature was raised to room temperature.
  • a 5N aqueous sodium hydroxide solution hydroogen halide scavenger
  • Example 2 Production of 6-fluoro-4-methoxy-2- (3-furanyl) -5-trifluoromethylpyrimidine Under ice-water cooling, 75 g of dichloromethane, 75 g of water and 10 g (61 mmol) of 3-amidinofuran hydrochloride, 1,3,3 , 3-Tetrafluoro-1-methoxy-2-trifluoromethyl-1-propen (11 g (55 mmol)) was added. Subsequently, 48 ml (0.24 mol) of a 5N aqueous sodium hydroxide solution (hydrogen halide scavenger) was added dropwise so that the internal temperature did not exceed 10 ° C., and the temperature was raised to room temperature.
  • a 5N aqueous sodium hydroxide solution hydroogen halide scavenger
  • Example 3 Instead of 1,3,3,3-tetrafluoro-1-methoxy-2-trifluoromethyl-1-propen of Example 1, 1,1,1,3,3-pentafluoro-3-methoxy-2 Production of 6-Fluoro-4-methoxy-2- (2-Franyl) -5-Trifluoromethylpyrimidine using -trifluoromethyl-propane 2-Amidinofuran hydrochloride in 75 g of dichloromethane and 75 g of water under ice-water cooling 25 g (0.15 mol) and 28 g (0.12 mol) of 1,1,1,3,3-pentafluoro-3-methoxy-2-trifluoromethyl-propane were added.
  • Example 4 Instead of 1,3,3,3-tetrafluoro-1-methoxy-2-trifluoromethyl-1-propene of Example 2, 1,1,1,3,3-pentafluoro-3-methoxy-2 Production of 6-Fluoro-4-methoxy-2- (3-Franyl) -5-Trifluoromethylpyrimidine using -trifluoromethyl-propane 3-amidinofuran hydrochloride in 75 g of dichloromethane and 75 g of water under ice-water cooling 10 g (61 mmol) and 13 g (55 mmol) of 1,1,1,3,3-pentafluoro-3-methoxy-2-trifluoromethyl-propane were added.
  • Example 7 Production of 6-Fluoro-4-methoxy-2- (2-methyl-3-furanyl) -5-trifluoromethylpyrimidine 2-Methylfuran-3-carboxyimideamide hydrochloride 0.3 g (1.8 mmol) in acetonitrile An acetonitrile solution was prepared by dissolving in 18 ml. 0.4 g (1.9 mmol) of 1,3,3,3-tetrafluoro-1-methoxy-2-trifluoromethyl-1-propen and 1.2 g of N, N-diisopropylethylamine (9. 3 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 23.7 hours.

Abstract

４位、５位および６位に置換基を有し、２位に置換基としてフラン環構造を有する、新規な含フッ素ピリミジン化合物、および、含フッ素ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供すること。　下記一般式（１）または（２）で表される、含フッ素ピリミジン化合物。 （上記一般式（１）および（２）において、Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）

Description

含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法
　本発明は、含フッ素ピリミジン化合物およびその製造方法に関する。
　従来から、含フッ素ピリミジン化合物は種々の生物活性を有することが報告されている。なかでも、ピリミジン環の２位にフラン環構造を有する化合物について、医薬・農薬分野においての使用が有望視されている。
　より具体的には、非特許文献１には２－（２－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が抗菌活性を有することが報告されており、非特許文献２には２－（２－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が心不全や腎不全の治療に有効であることが報告されている。また、非特許文献３には２－（２－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が急性骨髄性白血病の進行抑制や腫瘍の転移抑制に有効であること、非特許文献４には２－（２－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が抗腫瘍活性を有することが報告されている。
　非特許文献５および６、ならびに特許文献１には２－（３－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が抗腫瘍活性を有することが報告され、特許文献２には２－（３－フラニル）－ピリミジン構造を有する化合物が膵炎の治療に有効であることが報告されている。
　従来から、ピリミジン環の５位にトリフルオロメチル基を有し、４位および６位に置換基を有するピリミジン化合物の合成法が検討されている。より具体的には、非特許文献７にはトリフルオロヨードメタンを使用した合成法、非特許文献８にはトリフルオロ酢酸を使用した合成法、非特許文献９には５－（トリフルオロメチル）ジベンゾチオフェニウム塩（梅本試薬）を使用した合成法が報告されている。また、非特許文献１０にはトリフルオロメタンスルホン酸誘導体を使用した合成法、特許文献３にはトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（Ｌａｎｇｌｏｉｓ試薬）を使用した合成法、特許文献４には（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（Ｒｕｐｐｅｒｔ試薬）を使用した合成法が報告されている。
中国特許出願公開第１０８５０３６２３号明細書 中国特許出願公開第１０８２９９４６５号明細書 中国特許出願公開第１０７２８６１４６号明細書 中国特許出願公開第１０８２１８７９３号明細書
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１９年、５６巻、４８５～４９２頁 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１９年、２９巻、５６３～５６９頁 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８年、６１巻、６５１８～６５４５頁 Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８年、２６巻、４２３４～４２３９頁 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１９年、６２巻、１５７７～１５９２頁 Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｎｚｙｍｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８年、３３巻、１０８９～１０９４頁 Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２０１８年、５４巻、１３６６２～１３６６５頁 ＡＣＳ　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２０１８年、８巻、２８３９～２８４３頁 Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１８年、２０巻、１６９３～１６９７頁 Ｎａｔｕｒｅ，２０１１年、４８０巻、２２４～２２８頁
　２－フラニル－ピリミジン構造を有する化合物について、その生物活性や構造拡張性の更なる向上を目的としてピリミジン環構造の４位、５位、および６位に置換基を有する化合物が有望視されている。
　しかし、従来、反応性や選択性の面から、５位に含フッ素置換基を、２位に置換基として複素環を有し、４位および６位に置換基を有する含フッ素ピリミジン化合物の製造は困難であり、このような含フッ素ピリミジン化合物は報告されていなかった。このため、４位、５位、および６位に置換基を有し、２位にフラン環構造を有する含フッ素ピリミジン化合物、およびその製造方法を確立することが望まれていた。
　そこで、本発明者らは、特定の原料を反応させることにより、ピリミジン環上の２つの窒素原子の間の２位にフラン環構造を導入できることを発見し、本発明を完成させるに至ったものである。すなわち、本発明は、従来から知られていなかった、４位、５位、および６位に置換基を有し、２位に置換基としてフラン環構造を有する新規な含フッ素ピリミジン化合物、および、該含フッ素ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供するものである。
　本発明の要旨構成は、以下のとおりである。
［１］下記一般式（１）または（２）で表される、含フッ素ピリミジン化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （上記一般式（１）および（２）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
［２］前記Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基である、上記［１］に記載の含フッ素ピリミジン化合物。
［３］（ａ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （ｂ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （上記一般式（１）～（５）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
　を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
［４］（ｃ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （ｄ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （上記一般式（１）～（２）および（４）～（６）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、
Ｚは、ハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
　を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
［５］前記Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基である、上記［３］または［４］に記載の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
　４位、５位、および６位に置換基を有し、２位に置換基としてフラン環構造を有する、新規な含フッ素ピリミジン化合物、および、該含フッ素ピリミジン化合物を簡易的に製造することが可能な製造方法を提供することができる。
　（含フッ素ピリミジン化合物）
　一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は下記一般式（１）または（２）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （上記一般式（１）および（２）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）。一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物ではピリミジン環の２位に置換基として、単環のフリル基が存在しても良いし、フラン環を一部に含む縮合複素環基が存在してもよい。
　Ｒは炭素数１～１２の、炭素原子および水素原子からなる炭化水素基であれば特に限定されず、鎖状炭化水素基、芳香族炭化水素基、脂環式炭化水素基などを挙げることができる。鎖状炭化水素基は合計の炭素数が１～１２であれば特に限定されず、分岐した鎖状炭化水素基であっても、分岐していない鎖状炭化水素基であってもよい。芳香族炭化水素基は合計の炭素数が５～１２であれば特に限定されず、置換基を有する芳香族炭化水素基であっても、置換基を有さない芳香族炭化水素基であってもよい。また、芳香族炭化水素基は、縮合多環構造を有していてもよい。脂環式炭化水素基は合計の炭素数が３～１２であれば特に限定されず、置換基を有する脂環式炭化水素基であっても、置換基を有さない脂環式炭化水素基であってもよい。また、脂環式炭化水素基は、橋かけ環構造を有していてもよい。
　鎖状炭化水素基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等のアルキル基；
　エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基等のアルケニル基；
　エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基等のアルキニル基等を挙げることができる。
　芳香族炭化水素基としては、フェニル基、ナフチル基を挙げることができる。
　脂環式炭化水素基としては、飽和又は不飽和の環状の炭化水素基が挙げられ、環状の炭化水素基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、アダマンチル基、ノルボルニル基等を挙げることができる。
　好ましくはＲは、炭素数１～１０のアルキル基であるのがよい。Ｒが炭素数１～１０のアルキル基であることにより、含フッ素ピリミジン化合物の原料である一般式（３）のフルオロイソブチレン誘導体、および一般式（６）のフルオロイソブタン誘導体を容易に調製することができる。
　Ｘ、Ｙであるハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを挙げることができる。Ｘ、Ｙである－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）に含まれるＡ１は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ｘ、Ｙである－ＮＡ１Ａ２に含まれるＡ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ａ１、Ａ２が炭素数１～１０の炭化水素基を表す場合、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。より具体的には、－ＳＯｍＡ１は、メタンスルフォニル基とすることができる。
　Ｘ、Ｙである－ＣＯＯＡ１に含まれるＡ１は水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基であり、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。より具体的には、－ＣＯＯＡ１は、メトキシカルボニル基とすることができる。
　Ｘ、Ｙである－ＣＯＮＡ１Ａ２に含まれるＡ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。Ａ１、Ａ２が炭素数１～１０の炭化水素基を表す場合、例えば、上記Ｒの中で炭素数が１～１０の炭化水素基とすることができる。ＸおよびＹは水素原子であることが好ましい。
　上記一般式（１）および（２）において、フラン環構造上に置換基として存在するＸ、Ｙが隣接する場合、ＸとＹが互いに結合してこれらが結合する炭素原子と共に環を形成しても良い。ＸとＹが結合して環を形成する場合には、ピリミジン環上の２位に置換基として、酸素原子を含む縮合複素環基が存在する含フッ素ピリミジン化合物を挙げることができる。この場合、ピリミジン環上の２位に存在する置換基としては、ベンゾフラニル基を挙げることができる。一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は、ピリミジン環の２位に特定の置換基（フリル基またはフラン環を一部に含む縮合複素環基）、ピリミジン環の４位、５位、および６位上に特定の置換基（－ＯＲ、－ＣＦ３、－Ｆ）を有するため、構造拡張性の観点から優れた効果を有することができる。特に、所望の生物活性（例えば、ホルモンや酵素の阻害活性、殺菌活性、殺虫活性、除草活性）を期待できる。ピリミジン環の２位上に位置するフラン環構造は２－フリル基、３－フリル基、またはフラン環を一部に含む縮合複素環基として存在し、該フラン環構造はさらに置換基を有していても、有していなくてもよい。フラン環構造が置換基を有することにより、一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物に更なる特性を付与することができる。また、ピリミジン環の４位および６位上の置換基は異なる基（－ＯＲと－Ｆ）であるため、非対称な構造へ容易に誘導体化を行うことができ、中間体としての使用も期待することができる。より具体的には、酸性条件下で含フッ素ピリミジン化合物を反応させることにより－ＯＲを修飾して誘導体を得ることができる。また、塩基性条件下で含フッ素ピリミジン化合物を反応させることにより－Ｆを修飾して誘導体を得ることができる。一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物は例えば、有機半導体、液晶などの電子材料の分野において有用である。
　（含フッ素ピリミジン化合物の製造方法）
　一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法は、
（ａ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （ｂ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （上記一般式（１）～（５）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
　を有する。
　上記一般式（１）～（３）におけるＲは炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。また、工程（ａ）および（ｂ）の一般式（１）、（２）、（４）および（５）において、上述したように、ＸおよびＹが隣接する場合には、ＸおよびＹは互いに結合してこれらが結合する炭素原子と共に環を形成していてもよい。
　一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（４）で表される化合物との、上記（ａ）の反応は、下記反応式（Ａ）として表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、一般式（５）で表される化合物との、上記（ｂ）の反応は、下記反応式（Ｂ）として表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　上記反応式（Ａ）および（Ｂ）において、一般式（４）および（５）の化合物はそれぞれ、塩の形態であってもよい。塩の形態となる場合、一般式（４）および（５）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ２）およびイミノ部分（＝ＮＨ）のうち少なくとも一方の部分が、カチオン化され（－ＮＨ３ ＋）および（＝ＮＨ２ ＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
　一実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法では例えば、ハロゲン化水素捕捉剤の存在下で上記（ａ）および（ｂ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（１）および（２）の含フッ素ピリミジン化合物を得ることができる。なお、上記（ａ）および（ｂ）の反応では、フルオロイソブチレン誘導体と、一般式（４）および（５）の化合物のアミジノ基との間で環状のピリミジン構造が形成される。該ピリミジン構造の２位には、一般式（４）および（５）の化合物のフラン環構造に由来する基が位置する。また、該ピリミジン構造の４位、５位および６位にはそれぞれ、フルオロイソブチレン誘導体に由来する－ＯＲ、ＣＦ３、およびＦが位置する。
　ハロゲン化水素捕捉剤は、上記（Ａ）および（Ｂ）の反応式において一般式（４）および（５）の化合物中のアミジノ基に由来する水素原子と、（３）のフルオロイソブチレン誘導体に由来するフッ素原子とから形成されるフッ化水素（ＨＦ）を捕捉する機能を有する物質である。ハロゲン化水素捕捉剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウムや、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロノネン、ジアザビシクロウンデセン、メチルトリアザビシクロデセン、ジアザビシクロオクタンといった有機窒素誘導体を用いることができる。
　上記（ａ）および（ｂ）の反応時の反応温度は、０～８０℃が好ましく、５～５０℃がより好ましく、１０～２５℃がさらに好ましい。上記（ａ）および（ｂ）の反応時の反応時間は、８～７２時間が好ましく、１２～４８時間がより好ましく、１６～３６時間がさらに好ましい。
　上記（ａ）および（ｂ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホランといった非プロトン性極性溶媒、または、水といったプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテルといった非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記（ａ）および（ｂ）の反応の触媒として、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドといった第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。
　他の実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法は、
（ｃ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （ｄ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （上記一般式（１）～（２）および（４）～（６）において、
Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、
Ｚは、ハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
　を有する。
　上記工程（ｃ）および（ｄ）の一般式（１）～（２）および（４）～（６）の化合物におけるＡ１、Ａ２としては具体的に、上記工程（ａ）および（ｂ）の一般式（１）および（２）の化合物におけるＡ１、Ａ２と同様のものとすることができる。
　上記一般式（１）、（２）および（６）におけるＲは炭素数１～１０のアルキル基を表すことが好ましい。また、工程（ｃ）および（ｄ）の一般式（１）、（２）、（４）および（５）において、上述したように、ＸおよびＹが隣接する場合には、ＸおよびＹは互いに結合してこれらが結合する炭素原子と共に環を形成していてもよい。
　一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、一般式（４）で表される化合物との、上記（ｃ）の反応は、下記反応式（Ｃ）として表される。　　
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、一般式（５）で表される化合物との、上記（ｄ）の反応は、下記反応式（Ｄ）として表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　上記反応式（Ｃ）～（Ｄ）において、一般式（４）および（５）の化合物はそれぞれ、塩の形態であってもよい。塩の形態となる場合、一般式（４）および（５）の化合物のアミジノ基を構成するアミノ部分（－ＮＨ２）およびイミノ部分（＝ＮＨ）のうち少なくとも一方の部分が、カチオン化され（－ＮＨ３ ＋）および（＝ＮＨ２ ＋）となり、対イオンと塩を形成する形態を挙げることができる。対イオンは１価のアニオンであれば特に限定されず、例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－などのハロゲン化物イオンを挙げることができる。
　他の実施形態の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法では例えば、上記（Ｃ）および（Ｄ）の反応を一段階で行うことができる。このため、簡易的に上記一般式（１）および（２）の含フッ素ピリミジン化合物を得ることができる。なお、上記（ｃ）および（ｄ）の反応では、フルオロイソブタン誘導体と、一般式（４）および（５）の化合物のアミジノ基との間で環状のピリミジン構造が形成される。該ピリミジン構造の２位には、一般式（４）および（５）の化合物のフラン環構造に由来する基が位置する。また、該ピリミジン構造の４位、５位および６位にはそれぞれ、フルオロイソブタン誘導体に由来する－ＯＲ、ＣＦ３、およびＦが位置する。
　上記（ｃ）および（ｄ）の反応時の反応温度は、０～８０℃が好ましく、５～５０℃がより好ましく、１０～２５℃がさらに好ましい。上記（ｃ）および（ｄ）の反応時の反応時間は、８～７２時間が好ましく、１２～４８時間がより好ましく、１６～３６時間がさらに好ましい。上記（ｃ）および（ｄ）の反応では、上記（ａ）および（ｂ）と同様のハロゲン化水素捕捉剤を使用できる。
　上記（ｃ）および（ｄ）の反応で使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、モノグライム、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、メチルピロリドン、ジメチルエチレン尿素、テトラメチル尿素、ジメチルスルホキシド、スルホランといった非プロトン性極性溶媒、または、水といったプロトン性極性溶媒とジクロロメタン、トルエン、ジエチルエーテルといった非水溶性溶媒との二相系溶媒などを挙げることができる。また、上記（ｃ）および（ｄ）の反応の触媒として、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドといった第四級アンモニウムハライド、第四級ホスホニウムハライド、クラウンエーテル類などを使用することができる。
　以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記実施形態に限定されるものではなく、本発明の概念および請求の範囲に含まれるあらゆる態様を含み、本発明の範囲内で種々に改変することができる。
　次に、本発明の効果をさらに明確にするために、実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
　（実施例１）
　６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　氷水冷下、ジクロロメタン７５ｇ、水７５ｇに２－アミジノフラン塩酸塩２５ｇ(０．１５ｍｏｌ)、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン２５ｇ(０．１２ｍｏｌ)を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないように５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（ハロゲン化水素捕捉剤）１２０ｍｌ(０．６０ｍｏｌ)を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間撹拌した後、有機相を分取した。有機相のジクロロメタンを減圧留去後、酢酸エチルに溶解させた溶液のカラム精製を行い、下記式（Ｅ）で表される目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）４．６ｇを得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は１４％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：２６２（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，３Ｈ）１９Ｆ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６）　δｐｐｍ：－５８．４４（ｄ，３Ｆ）、－６１．２２（ｄｄ，１Ｆ）
　（実施例２）
　６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　氷水冷下、ジクロロメタン７５ｇ、水７５ｇに３－アミジノフラン塩酸塩１０ｇ(６１ｍｍｏｌ)、１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン１１ｇ(５５ｍｍｏｌ)を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないように５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（ハロゲン化水素捕捉剤）４８ｍｌ(０．２４ｍｏｌ)を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間撹拌した後、有機相を分取した。有機相のジクロロメタンを減圧留去後、酢酸エチルに溶解させた溶液のカラム精製を行い、下記式（Ｆ）で表される目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）２．０ｇを得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は１４％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣｌ、ｍ／ｚ）：２６２（［Ｍ］＋）
１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δｐｐｍ：８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，３Ｈ）１９Ｆ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ６Ｆ６）　δｐｐｍ：－５８．４３（ｄ，３Ｆ）、－６２．１４（ｄｄ，１Ｆ）
　（実施例３）
　実施例１の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　氷水冷下、ジクロロメタン７５ｇ、水７５ｇに２－アミジノフラン塩酸塩２５ｇ(０．１５ｍｏｌ)、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン２８ｇ(０．１２ｍｏｌ)を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないように５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（ハロゲン化水素捕捉剤）１５０ｍｌ(０．７５ｍｏｌ)を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間撹拌した後、有機相を分取した。有機相のジクロロメタンを減圧留去後、酢酸エチルに溶解させた溶液のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例１の生成物と同様であった。
　（実施例４）
　実施例２の１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペンの代わりに、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパンを使用した、６－フルオロ－４－メトキシ－２－（３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　氷水冷下、ジクロロメタン７５ｇ、水７５ｇに３－アミジノフラン塩酸塩１０ｇ(６１ｍｍｏｌ)、１，１，１，３，３－ペンタフルオロ－３－メトキシ－２－トリフルオロメチル－プロパン１３ｇ(５５ｍｍｏｌ)を加えた。続いて、内温が１０℃を越えないように５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（ハロゲン化水素捕捉剤）６２ｍｌ(０．３１ｍｏｌ)を滴下し、室温まで昇温した。約１６時間撹拌した後、有機相を分取した。有機相のジクロロメタンを減圧留去後、酢酸エチルに溶解させた溶液のカラム精製を行った。得られた化合物の分析結果は、実施例２の生成物と同様であった。
　（実施例５）
　６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－クロロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　５－クロロフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．７ｇ（３．８　ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３８ｍｌに溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．９ｇ（４．２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．６ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を加え室温で１６．５時間撹拌して、下記式（Ｇ）で表される式により、５－クロロフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－クロロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．８ｇ（２．７ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－クロロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－クロロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は７２．１％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）　δ７．４２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）
　（実施例６）
　６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ブロモ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　５－ブロモフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．６ｇ（２．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２７ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．８ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）を加え室温で２０．７時間撹拌して、下記式（Ｈ）で表される式により、５－ブロモフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ブロモ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．７ｇ（２．０ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ブロモ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ブロモ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は７５．３％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：３３９．９［Ｍ＋Ｈ］
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．３９（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）
　（実施例７）
　６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メチル－３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　２－メチルフラン－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１８ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．４ｇ（１．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．２ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を加え室温で２３．７時間撹拌して、下記式（Ｉ）で表される式により、２－メチルフラン－３－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メチル－３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．０２ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メチル－３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メチル－３－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は３．０％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：２７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）
　（実施例８）
　６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ニトロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　５－ニトロフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．６ｇ（３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３４ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．８ｇ（３．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．３ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）を加え室温で２３．８時間撹拌して、下記式（Ｊ）で表される式により、５－ニトロフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ニトロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ニトロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ニトロ－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は３４．１％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：３０６．８［Ｍ－Ｈ］－
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．５４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｓ，３Ｈ）
　（実施例９）
　６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－メタンスルフォニル－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　５－メタンスルフォニルフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２３ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を加え室温で２３．５時間撹拌して、下記式（Ｋ）で表される式により、５－メタンスルフォニルフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－メタンスルフォニル－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．４ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－メタンスルフォニル－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－メタンスルフォニル－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は５０．９％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．４９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）
　（実施例１０）
　６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メトキシカルボニル－４－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　５－カルバムイミドイルフラン－２－カルボン酸メチル塩酸塩０．６ｇ（３．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３０ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．７ｇ（３．３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン２．０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌して、下記式（Ｌ）で表される式により、５－カルバムイミドイルフラン－２－カルボン酸メチル塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メトキシカルボニル－４－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．２ｇ（０．５ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メトキシカルボニル－４－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（２－メトキシカルボニル－４－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は１６．２％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：３２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）
　（実施例１１）
　６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ヨード－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの製造
　５－ヨードフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩０．５ｇ（１．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２６ｍｌ中に溶解させてアセトニトリル溶液を調製した。該アセトニトリル溶液中に１，３，３，３－テトラフルオロ－１－メトキシ－２－トリフルオロメチル－１－プロペン０．６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン１．７ｇ（１３．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１６．７時間撹拌して、下記式（Ｍ）で表される式により、５－ヨードフラン－２－カルボキシイミドアミド塩酸塩から６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ヨード－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンを得た。この後、反応後の液をカラム精製して、０．５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の目的物（６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ヨード－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジン）を得た。６－フルオロ－４－メトキシ－２－（５－ヨード－２－フラニル）－５－トリフルオロメチルピリミジンの単離収率は６６．３％であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　得られた目的物の分析結果は、下記の通りであった。
マススペクトル（ＡＰＣＩＭＳ、ｍ／ｚ）：３８７．６［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．３２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，３Ｈ）

Claims (5)

  1. 　下記一般式（１）または（２）で表される、含フッ素ピリミジン化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （上記一般式（１）および（２）において、
    Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
    ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
  2. 　前記Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基である、請求項１に記載の含フッ素ピリミジン化合物。
  3. 　（ａ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （ｂ）下記一般式（３）で表されるフルオロイソブチレン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （上記一般式（１）～（５）において、
    Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
    ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
    　を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
  4. 　（ｃ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（４）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（１）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、または
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　（ｄ）下記一般式（６）で表されるフルオロイソブタン誘導体と、下記一般式（５）で表される化合物またはその塩とを反応させることにより、下記一般式（２）で表される含フッ素ピリミジン化合物を得る工程、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （上記一般式（１）～（２）および（４）～（６）において、
    Ｒは炭素数１～１２の炭化水素基を表し、
    ＸおよびＹはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１～１０の炭化水素基、－ＣｎＦ２ｎ＋１（ｎは１～１０の整数である）、ニトロ基、ボロン酸基、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、－ＮＡ１Ａ２、－ＣＯＯＡ１、または－ＣＯＮＡ１Ａ２を表し、
    Ｚは、ハロゲン原子、－ＯＡ１、－ＳＯｍＡ１（ｍは０～３の整数である）、または－ＮＡ１Ａ２を表し、
    Ａ１、Ａ２はそれぞれ独立して、水素原子または炭素数１～１０の炭化水素基を表す。）
    　を有する、含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
  5. 　前記Ｒは、炭素数１～１０のアルキル基である、請求項３または４に記載の含フッ素ピリミジン化合物の製造方法。
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