WO2021066136A1 - Therapeutic agent for muscular dystrophy - Google Patents

Abstract

Provided is a novel therapeutic agent for MD which is not a drug for exon skipping and which exerts an excellent effect on patients over a broad range.　The therapeutic agent for MD comprises a combination of a prostaglandin synthesis inhibitor with a CRTH2 receptor antagonist.

Description

筋ジストロフィー治療薬Muscular dystrophy remedy

　本発明は、新たな筋ジストロフィー治療薬に関する。 The present invention relates to a new therapeutic agent for muscular dystrophy.

　筋ジストロフィー（Ｍｕｓｃｕｌａｒ　Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ：ＭＤ）は、筋線維の破壊・変性（筋壊死）と再生を繰り返しながら、次第に筋萎縮と筋力低下が進行していく筋疾患の総称である。このうち、デュシュンヌ型筋ジストロフィー（Ｄｕｃｈｅｎｅ　ＭＤ：ＤＭＤ）は、Ｘ性染色体短腕（Ｘｐ２１）にあるジストロフィン遺伝子の変異により、ジストロフィン蛋白質が欠損して発症する。筋ジストロフィーのなかで最も頻度が高く、人種を問わず男子３，５００人に１人が発症する。しかも、筋萎縮の進行が最も早く４歳頃から急激に筋萎縮が進行して１０歳頃に車椅子が必要になり、２０歳頃に人工呼吸器を装着し、４０歳頃に心不全等で亡くなる。 Muscular dystrophy (MD) is a general term for muscle diseases in which muscle atrophy and weakness gradually progress while repeating destruction / degeneration (muscle necrotizing) and regeneration of muscle fibers. Of these, Duchenne muscular dystrophy (Duchene MD: DMD) develops due to a dystrophin protein deficiency due to a mutation in the dystrophin gene on the short arm of the X sex chromosome (Xp21). It is the most common type of muscular dystrophy and affects 1 in 3,500 boys of all races. Moreover, the progression of muscular atrophy is the fastest, and muscular atrophy progresses rapidly from around 4 years old, requiring a wheelchair around 10 years old, wearing a respirator around 20 years old, and dying from heart failure etc. around 40 years old. ..

　ＤＭＤの診断法は確立しているが治療法がない。筋萎縮を遅らせるリハビリテーション、運動機能を補完する車椅子の使用、人工呼吸器の装着、運動機能喪失後のパソコン使用による意志疎通の確保等、対処療法のみが行われている。患者の生涯ケアのために多額の医療費が使われている。 The diagnostic method for DMD has been established, but there is no cure. Only coping therapy is performed, such as rehabilitation to delay muscular atrophy, use of wheelchairs that complement motor function, wearing a respirator, and ensuring communication by using a personal computer after loss of motor function. Large amounts of medical expenses are spent on the lifelong care of patients.

　現在、ＤＭＤ変異エクソンを読み飛ばすエクソン・スキップ用医薬品が、３箇所のエクソンに対して開発され臨床治験が行われている（非特許文献１）。これらの薬剤は変異エクソン特異的で、それぞれ１割程度の患者を対象とし、変異エクソンの異なる患者は治療できない。さらに、患者の体内で新規に発現するジストロフィンに対する自己抗体ができる危険性を持つ。 Currently, a drug for exon skipping that skips DMD mutant exons has been developed for three exons and clinical trials are being conducted (Non-Patent Document 1). These drugs are specific to mutant exons, targeting about 10% of patients, and cannot treat patients with different mutant exons. In addition, there is a risk of developing autoantibodies to newly expressed dystrophin in the patient's body.

　ＰＧＤ₂の生合成反応を触媒する酵素のうち、造血器型ＰＧＤ₂合成酵素（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ＰＤＧ_２　ｓｙｎｔｈａｓｅ、ＨＰＧＤＳ）は、ＤＭＤや多発性筋炎疾患の筋肉において誘導されることが知られており（非特許文献２）、ＤＭＤ患者の病状の進行に伴って、ＰＧＤ₂の尿中代謝濃度が高まることも知られている（非特許文献３）。ＨＰＧＤＳ阻害剤ＨＱＬ７９の投与によりｍｄｘマウスの集団的壊死変性領域が減少すること（非特許文献４）、ＨＰＧＤＳ阻害剤ＴＦＣ００７、ＴＡＳ２０４、ＴＡＳ２０５がＤＭＤモデル動物の筋壊死抑制効果を示すことも報告されている（非特許文献５、６）。また、ＴＡＳ２０５については、ＤＭＤ患者を対象とした臨床治験も行なわれている（非特許文献７）。 Of the enzyme that catalyzes the biosynthesis reaction of PGD _2, hematopoietic PGD ₂ synthase (hematopoietic PDG ₂ synthase, HPGDS) is, DMD or the muscles polymyositis disease is known to be induced (Non _{It is also known that the urinary metabolic concentration of PGD 2} increases as the medical condition of DMD patients progresses (Patent Document 2) (Non-Patent Document 3). It has also been reported that administration of the HPGDS inhibitor HQL79 reduces the collective necrotic degeneration region of mdx mice (Non-Patent Document 4), and that the HPGDS inhibitors TFC007, TAS204, and TAS205 show a myonecrotic inhibitory effect on DMD model animals. (Non-Patent Documents 5 and 6). A clinical trial of TAS205 in DMD patients has also been conducted (Non-Patent Document 7).

　しかし、ＨＰＧＤＳ阻害剤によるＭＤの治療効果は未だ明らかでない。
　従って、本発明の課題は、エクソンスキップ用医薬でなく、広範囲の患者に対して優れた効果を奏する新たなＭＤ治療薬を提供することにある。 However, the therapeutic effect of MD with HPGDS inhibitors is still unclear.
Therefore, an object of the present invention is to provide a new therapeutic agent for MD that exerts an excellent effect on a wide range of patients, not a drug for exon skipping.

　そこで、本発明者は、より強力なＭＤ治療効果を有するＭＤ治療薬を開発すべく検討したところ、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用することにより、それらの薬剤が相乗的に作用し、それらの薬剤の１０倍を超える強力なＤＭＤにおける筋壊死抑制効果が得られることを見出し、本発明を完成した。 Therefore, the present inventor investigated to develop an MD therapeutic agent having a stronger MD therapeutic effect, and found that the prostaglandin synthesis inhibitor and the CRTH2 receptor antagonist were used in combination to synergize these agents. The present invention has been completed by finding that a myonecrosis inhibitory effect in DMD, which is more than 10 times stronger than those of these drugs, can be obtained.

　すなわち、本発明の次の〔１〕～〔６〕を提供するものである。 That is, the following [1] to [6] of the present invention are provided.

〔１〕プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを組み合わせてなるＭＤ治療薬。
〔２〕プロスタグランジン合成阻害剤を含有する医薬組成物とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を含有する医薬組成物を併用するものである〔１〕記載のＭＤ治療薬。
〔３〕プロスタグランジン合成阻害剤及びＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を含有するＭＤ治療薬組成物。
〔４〕ＭＤ治療薬製造のための、プロスタグランジン阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤との組み合わせの使用。
〔５〕ＭＤを治療するための、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤との組み合わせ。
〔６〕プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用することを特徴とするＭＤ治療法。 [1] An MD therapeutic agent comprising a combination of a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist.
[2] The MD therapeutic agent according to [1], wherein a pharmaceutical composition containing a prostaglandin synthesis inhibitor and a pharmaceutical composition containing a CRTH2 receptor antagonist are used in combination.
[3] An MD therapeutic agent composition containing a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist.
[4] Use of a combination of a prostaglandin inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist for the production of MD therapeutic agents.
[5] A combination of a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist for treating MD.
[6] An MD treatment method characterized by using a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist in combination.

　本発明のＭＤ治療薬を用いれば、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤の両者の１０倍を超える強力な筋壊死抑制効果が得られ、ＭＤ患者の筋力低下の進行が大幅に軽減される。従って、本発明のＭＤ治療薬を用いれば、ＭＤ患者の筋委縮の速度を大きく低減し、車椅子使用及び人工呼吸器装着の時期を大きく延長して、患者の自活期間を大幅に延長することができる。 When the MD therapeutic agent of the present invention is used, a strong muscle necrotizing inhibitory effect more than 10 times that of both the prostaglandin synthesis inhibitor and the CRTH2 receptor antagonist can be obtained, and the progression of muscle weakness in MD patients is significantly reduced. Will be done. Therefore, by using the MD therapeutic agent of the present invention, the rate of muscle atrophy of MD patients can be greatly reduced, the period of wheelchair use and mechanical ventilation can be greatly extended, and the patient's self-sustaining period can be significantly extended. it can.

ＨＰＧＤＳ阻害剤（ＴＦＣ００７）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（ＣＡＹ１０４７１）の併用による筋壊死抑制作用を示す。The combined use of the HPGDS inhibitor (TFC007) and the CRTH2 receptor antagonist (CAY10471) exhibits an inhibitory effect on myonecrotizing fasciitis. ＨＰＧＤＳ阻害剤（ＨＱＬ７９）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（ＯＣ０００４５９）の併用による筋壊死抑制作用を示す。The combined use of an HPGDS inhibitor (HQL79) and a CRTH2 receptor antagonist (OC000459) exhibits an inhibitory effect on muscle necrotizing. ＨＰＧＤＳ阻害剤（ＨＱＬ７９）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（ＯＣ０００４５９）の併用による筋壊死抑制作用を示す。The combined use of an HPGDS inhibitor (HQL79) and a CRTH2 receptor antagonist (OC000459) exhibits an inhibitory effect on muscle necrotizing. 非ステロイド系抗炎症剤（インドメタシン）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（ＯＣ０００４５９又はＣａｙ１０４７１）の併用による筋壊死抑制作用を示す。The combined use of a non-steroidal anti-inflammatory drug (indomethacin) and a CRTH2 receptor antagonist (OC000459 or Cay10471) exhibits an inhibitory effect on myonecrosis. 非ステロイド系抗炎症剤（アスピリン）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（ＯＣ０００４５９、Ｃａｙ１０４７１又はＢＡＹｕ３４０５）の併用による筋壊死抑制作用を示す。The combined use of a non-steroidal anti-inflammatory drug (aspirin) and a CRTH2 receptor antagonist (OC000459, Cay10471 or BAYu3405) exhibits an inhibitory effect on myonecrosis.

　本発明の筋ジストロフィー治療薬は、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤との組み合わせを有効成分とする。 The therapeutic agent for muscular dystrophy of the present invention contains a combination of a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist as an active ingredient.

　プロスタグランジン合成阻害剤としては、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、プロスタグランジンＤ_２（ＰＧＤ_２）合成酵素阻害剤が挙げられる。
　シクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）が好ましい。非ステロイド系抗炎症剤としては、アスピリン、メフェナム酸、ジクロフェナク、フェルビナク、ブロムフェナク、インドメタシン、プログルメタシン、アセメタシン、ベンダザック、スリンダク、エトドラク、ネバフェナク、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ロキソプロフェン、プラノプラフェン、ザルトプロフェン、セレコキシブ、これらの塩、これらのエステルなどが挙げられる。このうち、アスピリン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、これらの塩、これらのエステルがより好ましい。 Examples of prostaglandin synthesis inhibitors include cyclooxygenase inhibitors and prostaglandin D ₂ (PGD ₂ ) synthase inhibitors.
As the cyclooxygenase inhibitor, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are preferable. Non-steroidal anti-inflammatory agents include aspirin, mephenamic acid, diclofenac, fervinac, bromfenac, indomethacin, proglumetacin, acemetacin, bendazac, sulindac, etdrac, nevafenac, pyroxicum, lornoxicum, meloxicam, ibuprofen, naproxen. Examples include biprofen, loxoprofen, planoprphen, zartprofen, selecoxib, salts thereof, esters thereof and the like. Of these, aspirin, diclofenac, indomethacin, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, loxoprofen, salts thereof, and esters thereof are more preferable.

　ＰＧＤ₂の合成酵素のうち、ＨＰＧＤＳがＤＭＤに関与しているので（非特許文献２）、本発明に用いるＰＧＤ_２合成酵素阻害剤としては、ＨＰＧＤＳ阻害剤がより好ましい。ＨＰＧＤＳ阻害剤としては、次の化合物が挙げられる。 Of the PGD ₂ synthases, HPGDS is involved in DMD (Non-Patent Document 2), so the HPGDS inhibitor is more preferable as the _{PGD 2 synthase inhibitor used in the present invention.} Examples of the HPGDS inhibitor include the following compounds.

（１）次の一般式（１）で表されるベンゾイミダゾール化合物又はその塩（特許第４９８６８５３号公報） (1) A benzimidazole compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof (Patent No. 4986853).

〔式中Ｘ¹⁰は酸素原子又はカルボニル基を示し、Ｒ¹は置換基を１～３個有するフラン環又は置換基を１～３個有していてもよいピロール環を示す。
但し、該置換基がリン酸基又はリン酸エステル基である一般式（１）で表される化合物を除く。〕 [In the formula, X ¹⁰ represents an oxygen atom or a carbonyl group, and R ¹ represents a furan ring having 1 to 3 substituents or a pyrrole ring which may have 1 to 3 substituents.
However, the compound represented by the general formula (1) in which the substituent is a phosphoric acid group or a phosphoric acid ester group is excluded. ]

　この一般式（１）の化合物のうち、次の化合物がより好ましい。 Of the compounds of the general formula (1), the following compounds are more preferable.

（２）次の一般式（２）で表されるピペラジン化合物又はその塩（特許第５１１１６５７号公報） (2) A piperazine compound represented by the following general formula (2) or a salt thereof (Patent No. 5111657).

〔式中、Ｒ¹¹は炭素数１～６アルキル基を示し、Ｒ¹²は水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ¹³）（Ｒ¹⁴）基、又は－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＲ¹⁵基のいずれかを示し、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基を示すか、Ｒ¹³とＲ¹⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、Ｒ¹⁵は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基を示し、ｎは１又は２を示す。〕 [In the formula, R ¹¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R ¹² is a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and-(C = O) -N (R ^13). ) (R ¹⁴ ) group or-(C = O) -OR ¹⁵ group, and R ¹³ and R ¹⁴ are the same or different, and may have a hydrogen atom or a substituent. ^{R 13} and R ¹⁴ may form a saturated heterocyclic group together with the nitrogen atom to which they are attached, indicating the number 1 to 6 alkyl group ^{, and R 15} has a hydrogen atom or a substituent. It represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be present, and n represents 1 or 2. ]

　この一般式（２）の化合物のうち、Ｒ¹²がモルホリノカルボニル基である化合物がより好ましく、次の化合物がさらに好ましい（国際公開第２０１７／０４７７９１号）。 Among the compounds of the general formula (2), a compound in which R ¹² is a morpholinocarbonyl group is more preferable, and the following compound is further preferable (International Publication No. 2017/047791).

（３）次の一般式（３）で表されるピペラジン化合物又はその塩（特許第５６７７３２５号） (3) A piperazine compound represented by the following general formula (3) or a salt thereof (Patent No. 5677325)

〔式中、ＸはＣＨ、又はＮ原子を示し、Ｒ²¹は炭素数１～６アルキル基を示し、Ｒ²²は置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～６アルケニル基、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ²³）（Ｒ²⁴）基、又は－（Ｃ＝Ｏ）－ＯＲ²⁵基のいずれかを示し、Ｒ²³、Ｒ²⁴は同一又は相異なって、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基を示すか、Ｒ²³とＲ²⁴はそれらが結合する窒素原子と一緒になって飽和複素環基を形成してもよく、Ｒ²⁵は水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６アルキル基もしくはアラルキル基を示す。〕 [In the formula, X represents a CH or N atom, R ²¹ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R ²² represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a substituent which may have a substituent. It indicates either an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have, a-(C = O) -N (R ²³ ) (R ²⁴ ) group, or a-(C = O) -OR ²⁵ group, and R ²³ , R ²⁴ are the same or different, indicating a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or R ²³ and R ²⁴ together with the nitrogen atom to which they are attached. May form a saturated heterocyclic group, and R ²⁵ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an aralkyl group which may have a substituent. ]

（４）次の一般式（４）で表されるピペリジン化合物又はその塩（特許第５６９３５９１号公報） (4) A piperidine compound represented by the following general formula (4) or a salt thereof (Patent No. 5693591)

〔式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は同一又は相異なって、Ｎ又はＣ－Ｒ³¹を示し、ｍは０又は１を示し、Ａはフェニレン基、２価の飽和ヘテロ環基、又は２価の不飽和ヘテロ環基を示し、
Ｂは水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル基、置換基を有していてもよい飽和ヘテロ環基、置換基を有していてもよい不飽和ヘテロ環基、ＮＲ³²Ｒ³³基、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ³⁴基、Ｏ－Ｒ³⁵基のいずれかを示し、
Ｒ³¹は水素原子、ハロゲン原子、又はアルキル基を示し、
Ｒ³²、Ｒ³³は同一又は相異なって、水素原子、フェニル基、アルキルカルボニル基、（飽和または不飽和ヘテロ環）カルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、アルコキシカルボニル基を示し、
Ｒ³⁴は置換アルキル基、シクロアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、不飽和ヘテロ環基、ヘテロアラルキル基、飽和ヘテロ環基、ＮＲ³⁶Ｒ³⁷基を示し、
Ｒ³⁵はフェニル基、アラルキル基、不飽和ヘテロ環基を示し、
Ｒ³⁶、Ｒ³⁷は同一又は相異なって、水素原子、アルキル基、シクロへキシル基、置換基を有していてもよいフェニル基、不飽和ヘテロ環基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基を表すか、あるいはＲ³⁶とＲ³⁷はそれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジル基又はピペリジル基を示す。〕 [In the formula, X ¹ , X ² , X ³ are the same or different, ^{indicating N or CR 31} , m indicates 0 or 1, A is a phenylene group, a divalent saturated heterocyclic group, or Shows a divalent unsaturated heterocyclic group,
B has a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, and a substituent. May have an aralkyl group, a heteroaralkyl group which may have a substituent, a saturated heterocyclic group which may have a substituent, an unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, NR ^32. Indicates any of ³³ R, (C = O) R ³⁴ , and OR ^35.
R ³¹ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group.
R ³² and R ³³ are the same or different, and represent a hydrogen atom, a phenyl group, an alkylcarbonyl group, a (saturated or unsaturated heterocyclic) carbonyl group, a phenylaminocarbonyl group, and an alkoxycarbonyl group.
R ³⁴ represents a substituted alkyl group, a cycloalkyl group, a trifluoromethyl group, a phenyl group, an unsaturated heterocyclic group, a heteroaralkyl group, a saturated heterocyclic group, and an NR ³⁶ R ³⁷ group.
R ³⁵ represents a phenyl group, an aralkyl group, an unsaturated heterocyclic group,
Do R ³⁶ and R ³⁷ represent the same or different hydrogen atom, alkyl group, cyclohexyl group, phenyl group which may have a substituent, unsaturated heterocyclic group, aralkyl group, heteroaralkyl group? , Or R ³⁶ and R ³⁷ together with the nitrogen atom to which they are attached represent a pyrrolidyl or piperidyl group. ]

（５）次の一般式（５）で表されるピリミジン化合物又はその塩（特開２００７－５１１２１号公報） (5) A pyrimidine compound represented by the following general formula (5) or a salt thereof (Japanese Patent Laid-Open No. 2007-51121)

〔式中、
Ｒ⁴¹は、置換基を有していてもよい５員もしくは６員の含窒素不飽和複素環基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を示し、
Ｒ⁴²は、環構造中に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１～３個の複素原子を含む不飽和複素環基又はフェニル基を示し、
Ｒ⁴²で表される上記不飽和複素環基は、０～２個のＲ^４３－（ＣＨ₂）_ｍ－基を有しており、
Ｒ⁴²で表される上記フェニル基は、その３位又は４位のいずれか一方又は両方に、Ｒ⁴³－（ＣＨ₂）_ｍ－基を有しており、
Ｒ⁴²で表される上記不飽和複素環基又はフェニル基が、２個のＲ^４３－（ＣＨ₂）_ｍ－基を有している場合、２個のＲ^４３－（ＣＨ₂）_ｍ－基は同一であっても相異なっていてもよく、
該Ｒ⁴³－（ＣＨ₂）_ｍ－基において、
ｍは、０～４を示し、
Ｒ⁴³は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環、－ＮＲ^４４Ｒ^４５基、－（Ｃ＝Ｏ）－Ｒ⁴⁶基、－Ｏ－Ｒ⁴⁷基、又は－Ｓ－Ｒ⁴⁸基を示し、
Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は、同一又は相異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、炭素数１～６のアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよい炭素数６～１４のアリール基又は置換基を有するカルボニル基を示すか、或いは、
Ｒ⁴⁴及びＲ⁴⁵は、それぞれ隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよく、該環状アミノ基は置換基を有していてもよく、
Ｒ⁴⁶は、水素原子、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基又は－ＮＲ⁴⁹Ｒ⁵⁰基を示し、
Ｒ⁴⁷は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２～６のアルケニル基、又は置換基を有するカルボニル基を示し、
Ｒ⁴⁸は、水素原子、又は置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基を示し、
Ｒ⁴⁹及びＲ⁵⁰は、同一又は相異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１～６のアルコキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示すか、或いは、
Ｒ⁴⁹及びＲ⁵⁰は、それぞれ隣接する窒素原子と一緒になって、環構造中に、該隣接する窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれる１個又は２個の複素原子を有していてもよい飽和又は不飽和環状アミノ基を形成していてもよく、該環状アミノ基は置換基を有していてもよい。〕 [In the formula,
R ⁴¹ represents a 5- or 6-membered nitrogen-containing unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, or a phenyl group which may have a substituent.
R ⁴² represents an unsaturated heterocyclic group or a phenyl group containing 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in the ring structure.
The unsaturated heterocyclic group represented by ^{R 42 has 0 to 2 R 43-} (CH ₂ ) _m- groups.
The phenyl group represented by R ^{42 has an R 43-} (CH ₂ ) _m -group at either or both of its 3-position and 4-position.
When the unsaturated heterocyclic group or phenyl group represented by ^{R 42 has two R 43-} (CH ₂ ) _m -groups, two R ^43- (CH ₂ ) _m -groups. May be the same or different,
In the R ^43- (CH ₂ ) _m- group,
m indicates 0 to 4,
R ⁴³ is a saturated or unsaturated heterocycle which may have a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a substituent, -NR ⁴⁴ R ⁴⁵ groups,-(C = O) -R ⁴⁶ groups, -O-. Shows R ⁴⁷ or -SR ⁴⁸ ,
R ⁴⁴ and R ⁴⁵ each have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a substituent, respectively. Indicates an amino group which may be present, a saturated or unsaturated heterocyclic group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent and has 6 to 14 carbon atoms, or a carbonyl group which has a substituent. Or, or
R ⁴⁴ and R ⁴⁵ , together with adjacent nitrogen atoms, are one or two selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in addition to the adjacent nitrogen atoms in the ring structure, respectively. It may form a saturated or unsaturated cyclic amino group which may have a number of complex atoms, and the cyclic amino group may have a substituent.
R ⁴⁶ represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms or −NR ⁴⁹ R ⁵⁰ groups which may have a hydrogen atom, a hydroxyl group and a substituent.
R ⁴⁷ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms which may have a substituent, or a carbonyl group having a substituent. Indicates,
R ⁴⁸ represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a hydrogen atom or a substituent.
R ⁴⁹ and R ⁵⁰ are the same or different from each other, and have a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, and 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent, respectively. Indicates an amino group that may have an alkoxy group or a substituent, or
R ⁴⁹ and R ⁵⁰ , together with adjacent nitrogen atoms, are one or two selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms in addition to the adjacent nitrogen atoms in the ring structure, respectively. It may form a saturated or unsaturated cyclic amino group which may have a number of complex atoms, and the cyclic amino group may have a substituent. ]

　この一般式（５）で表される化合物のうち、次の式で表される化合物がより好ましい。 Among the compounds represented by the general formula (5), the compound represented by the following formula is more preferable.

（６）次の一般式（６）で表されるピリミジン化合物又はその塩（国際公開第２００７／０４１６３４号） (6) A pyrimidine compound represented by the following general formula (6) or a salt thereof (International Publication No. 2007/041634)

〔式中、
Ｒ⁵¹は、アリール、ヘテロアリール又はＣ₅－Ｃ₆シクロアルキル基（これらの基は置換基を有していてもよい）を示し；
Ｒ⁵²は、水素原子又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基を示し；
Ｒ⁵³は、－Ｐ（＝Ｏ）（アルコキシ）₂、－ＳＯ₂ＮＹ¹Ｙ²、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、飽和ヘテロ環、又は縮環式基（これらの基は、置換基を有していてもよい）を示し；
Ｌ¹は、直接結合又はＣ₁－Ｃ₆アルキレン基を示す〕 [In the formula,
R ⁵¹ is aryl, heteroaryl or C ₅ -C ₆ cycloalkyl group (these groups may have a substituent group); the
R ⁵² represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group;
R ⁵³ is -P (= O) (alkoxy) ₂ , -SO ₂ NY ¹ Y ² , cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, saturated heterocycle, or fused cyclic group (these groups are substituted). May have a group);
L ¹ represents a direct bond or C ₁ -C ₆ alkylene group]

（７）次式で表される化合物又はその塩 (7) A compound represented by the following formula or a salt thereof

　前記化合物又はその塩には、水和物等の溶媒和物が含まれる。また、前記化合物の塩としては、製薬上許容される塩、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。 The compound or a salt thereof contains a solvate such as a hydrate. Examples of the salt of the compound include pharmaceutically acceptable salts, for example, salts with alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, organic bases, and amino acids. Alternatively, salts with inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) and organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, etc.) can be mentioned. These salts can be formed by conventional methods.

　ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤は、ＰＧＤ₂の受容体であるchemoattractant receptor-homologous molecule on Th2 cells（ＣＲＴＨ２）拮抗剤であり、気管支喘息治療薬等の抗アレルギー薬として注目されている。このＣＲＴＨ２受容体拮抗剤の筋ジストロフィーに対する作用は報告されていない。ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤としては、次の化合物が好ましい。 The CRTH2 receptor antagonist is _{a chemoattractant receptor-homologous molecule on Th2 cells (CRTH2) antagonist that is a PGD 2} receptor, and is attracting attention as an antiallergic agent such as a therapeutic agent for bronchial asthma. The effect of this CRTH2 receptor antagonist on muscular dystrophy has not been reported. As the CRTH2 receptor antagonist, the following compounds are preferable.

（１）次の一般式（７）で表される化合物又はその塩（欧州特許出願公開２４２５１８号） (1) A compound represented by the following general formula (7) or a salt thereof (European Patent Application Publication No. 242518)

（式中、Ｒ⁶¹は水素原子又はハロゲン原子を示す） (In the formula, R ⁶¹ indicates a hydrogen atom or a halogen atom)

（２）次の一般式（８）で表される化合物又はその塩（特表２００８－５００９９１号公報） (2) A compound represented by the following general formula (8) or a salt thereof (Japanese Patent Publication No. 2008-500991)

〔式中、Ｒ⁷¹は、水素、ハロゲン、フェニル、ハロゲノフェノニル、ニトロ基を示し；
Ｒ⁷²は、水素原子又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基を示し；
Ｒ⁷³は、水素原子又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基を示し；
Ｒ⁷⁴は、水素原子又はＣ₁－Ｃ₄アルキル基を示し；
Ｒ⁷⁵は、水素原子、ハロゲン、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシ、フェノキシ基を示し；
Ｒ⁷⁶、Ｒ⁷⁷、Ｒ⁷⁸、Ｒ⁷⁹は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル、ハロゲノアルキル基を示し；
Ｘ、Ｙは、Ｃ又はＮを示し；
Ａはカルボキシ基又はテトラゾリル基を示す〕 [In the formula, R ⁷¹ represents hydrogen, halogen, phenyl, halogenofenonyl, nitro group;
R ⁷² represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group;
R ⁷³ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group;
R ⁷⁴ represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group;
R ⁷⁵ represents a hydrogen atom, halogen, alkyl, halogenoalkyl, alkoxy, phenoxy group;
R ⁷⁶ , R ⁷⁷ , R ⁷⁸ , R ⁷⁹ indicate hydrogen atom, halogen atom, alkyl, halogenoalkyl group;
X, Y indicate C or N;
A indicates a carboxy group or a tetrazolyl group]

（３）次の一般式（９）で表される化合物又はその塩（ＵＳ２００９／０１０５２１８） (3) A compound represented by the following general formula (9) or a salt thereof (US2009 / 0105218)

〔式中、Ｌ₁は又はＣ_１－Ｃ₃アルキレン又はＣ₂－Ｃ₃アルケニレン基を示し；
Ｌ₃は直接結合、Ｃ_１－Ｃ₃アルキレン又はＣ₂－Ｃ₃アルケニレン基を示し；
Ｒ^a及びＲ^bは、水素原子、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロゲノアルキル、アルコキシハロゲノアルコキシ、アルキルＳＯ₂－、ＮＨ₂ＳＯ₂－、アルキルＮＨＳＯ₂－、ジ（アルキル）ＮＳＯ₂－、アリール、アリールオキシ、アリールアルコキシ基を示す〕 Wherein, L ₁ is or a _C 1 -C ₃ represents alkylene or C ₂ -C ₃ alkenylene group;
L ₃ represents a direct _bond, C 1 -C ₃ alkylene or C ₂ -C ₃ alkenylene group;
R ^a and R ^b are hydrogen atom, halogen, cyano, nitro, alkyl, halogenoalkyl _{, alkoxyhalogenoalkoxy, alkyl SO 2-} , NH ₂ SO _2- , alkyl NHSO _2- , di (alkyl) NSO _2- , aryl. , Aryloxy, shows arylalkoxy groups]

（４）次の一般式（１０）で表される化合物又はその塩（特許第５２９１２６５号公報） (4) A compound represented by the following general formula (10) or a salt thereof (Patent No. 5291265).

〔式中、
Ｒ⁸¹は、水素、（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₄）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルを表し；
Ｒ⁸²は、水素、（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₂）アルコキシ－（Ｃ₂－Ｃ₃）アルキル、（Ｃ₁－Ｃ₄）フルオロアルキル又は（Ｃ₃－Ｃ₆）シクロアルキル－（Ｃ₁－Ｃ₂）アルキル基を表し；
Ｒ⁸³は、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されたヘテロアリール基を表し、当該置換基は、ハロゲン、（Ｃ₁－Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₃－Ｃ₆）シクロアルキル、（Ｃ₁－Ｃ₄）アルコキシ、（Ｃ₁－Ｃ₄）フルオロアルキル及びフェニルから成る群より独立に選択される。〕 [In the formula,
R ⁸¹ represents hydrogen, (C ₁ -C ₄₎ alkyl, (C ₁ -C ₄₎ alkoxy, halogen, trifluoromethoxy or trifluoromethyl;
R ⁸² is hydrogen, (C ₁ -C ₄₎ alkyl, (C ₁ -C ₂₎ alkoxy - (C ₂ -C ₃₎ alkyl, (C ₁ -C ₄₎ fluoroalkyl, or (C ₃ -C ₆₎ It represents (C ₁ -C ₂₎ alkyl group - cycloalkyl;
R ⁸³ represents a heteroaryl group substituted by or is 1, 2 or 3 substituents unsubstituted, the substituents are halogen, (C ₁ -C ₄₎ alkyl, (C ₃ -C ₆₎ cycloalkyl, (C ₁ -C ₄₎ alkoxy, are independently selected from the group consisting of (C ₁ -C ₄₎ fluoroalkyl and phenyl. ]

（５）次の一般式（１１）で表される化合物又はその塩（特許第６４８４６４４号公報） (5) A compound represented by the following general formula (11) or a salt thereof (Patent No. 6484644).

〔式中、
Ｒ⁹¹及びＲ⁹²の一方は水素を示し、他方はハロゲンを示す。〕

[In the formula,
One of R ⁹¹ and R ⁹² shows hydrogen and the other shows halogen. ]

（６）次の一般式（１２）で表される化合物又はその塩（特許第４３１３８１９号公報） (6) A compound represented by the following general formula (12) or a salt thereof (Patent No. 4313819).

〔式中、Ｒ^c、Ｒ^e、およびＲ^fは水素であり、
Ｒ^dはハロであり、
Ｒ^gとＲ^hはそれぞれ独立して水素、或いは１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル又はそれらが結合する炭素原子と共にＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基を形成し、
Ｒⁱは水素或いは１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてもよいＣ₁－Ｃ₆アルキルであり、
Ｒ^jはフェニル、ナフタレニル、チアゾール、ビフェニル、キノリニルまたはキノキサリニル基であり、１つ以上のハロ、１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてもよいＣ₁－Ｃ₆アルキル、１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてもよい－Ｏ（Ｃ₁－Ｃ₆）アルキル、－ＳＯ₂Ｒ^lまたはＯＨ基で置換されてもよく、
各Ｒ^lは独立して水素又は１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のシクロアルキル基で置換されてもよいＣ₁－Ｃ₆アルキルであり、
但し、Ｒ^jは非置換のフェニルでなく、
Ｒ^kは水素或いは１つ以上のハロ置換基もしくは１つ以上のＣ₃－Ｃ₇シクロアルキル基で置換されてもよいＣ₁－Ｃ₆アルキルである。〕 [In the equation, R ^c , R ^e , and R ^f are hydrogen,
R ^d is halo,
R ^g and R ^h are each independently substituted with hydrogen, or one or more halo substituents or one or more C _3- C ₇ cycloalkyl groups, or C _1- C ₆ alkyl or they are attached. Forming a _{C 3-} C ₇ cycloalkyl group with a carbon atom,
^Ri _{is a C 1-} C ₆ alkyl optionally substituted with hydrogen or one or more halo substituents or one or more C _3- C ₇ cycloalkyl groups.
R ^j is a phenyl, naphthalenyl, thiazole, biphenyl, quinolinyl or quinoxalinyl group and may be substituted with one or more halos, one or more halo substituents or one or more C _3- C ₇ cycloalkyl groups. C _1- C ₆ alkyl, optionally substituted with one or more halo substituents or one or more C ₃ -C ₇ cycloalkyl groups-O (C _1- C ₆ ) alkyl, -SO ₂ R ^l or May be substituted with an OH group
Each R ^l _{is a C 1-} C ₆ alkyl that may be independently substituted with hydrogen or one or more halo substituents or one or more cycloalkyl groups.
However, R ^j is not an unsubstituted phenyl,
R ^k _{is hydrogen or a C 1-} C ₆ alkyl optionally substituted with one or more halo substituents or one or more C _3- C ₇ cycloalkyl groups. ]

（７）次の一般式（Ａ）～（Ｋ）で表される化合物又はその塩（特開２０１０－１３２６８０号公報） (7) Compounds represented by the following general formulas (A) to (K) or salts thereof (Japanese Patent Laid-Open No. 2010-132680)

〔式中、Ｚ³は＝Ｎ－または＝Ｃ（－Ｒ⁷）－；Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル、式：－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ⁸（式中、ｐは０～２の整数；およびＲ⁸はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）で示される基、式：－ＮＲ⁹Ｒ¹⁰（式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルまたはアシル）で示される基、式：－ＯＲ¹¹（式中、Ｒ¹¹は水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、アルカンスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、ハロアルキル）で示される基）で示される基；
Ｒ¹はカルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニルまたはテトラゾリル；
Ｚ⁴は－Ｎ＝または－Ｃ（－Ｒ²）＝；
Ｒ²は水素、アルキルまたはハロゲン；
Ｒ¹⁵は水素またはアルキル；
ｒは０～２の整数；ｘは０～３の整数；ｍは１～３の整数；破線は結合の存在または不存在を表わし；Ｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールアルケニル）で示される基、
ｘは０～３の整数；ｍは１～３の整数；破線は結合の存在または不存在を表わし；Ｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールアルケニル）で示される基、
ｙは０または１；Ｒ²³およびＲ²⁴の一方はアルキル、他方は水素、アルキルまたはアリール；またはＲ²³およびＲ²⁴は一緒になって式：－（ＣＨ₂）ｔ－（式中、ｔは２～５の整数）で示される基；Ｒ²⁵およびＲ²⁶はそれぞれ独立して水素またはアルキルオキシアルキル）で示される基、
Ｒ²⁰は水素またはアルキル；Ｒ²¹は水素またはハロゲンで示される基である。（但し、３－（４－クロロフェニルスルホニルアミノ）－９－（２－カルボキシメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロカルバゾール、そのエチルエステル、３－（４－クロロフェニルスルホニルアミノエチル）インドール－１－アセティックアシッド、および３－（４－クロロフェニルスルホニルアミノプロピル）インドール－１－アセティックアシッドを除く）；
またはＲ¹³が水素、アルキル、アラルキル、アシルまたは式：－ＯＲ¹⁶（式中、Ｒ¹⁶は水素またはアルキル）で示される基であり、Ｒ¹⁴が水素またはアルキルである。
ｑは０～３の整数；Ｒ¹⁷は水素またはアルキル；Ｚ¹は－ＣＨ₂－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝ＮＯＨ）－又は－Ｃ（＝ＮＯＭｅ）－；Ｚ²は式：－Ｓ（＝Ｏ）_ｓ－（式中、ｓは０～２の整数）で示される基、式：－Ｎ（－Ｒ²²）－（式中、Ｒ²²は水素、アルキル、アルキルオキシカルボニルまたはアシル）で示される基または式：－ＣＲ¹⁸Ｒ¹⁹－（式中、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアリール；またはＲ¹⁸およびＲ¹⁹は一緒になって式：－（ＣＨ₂）ｔ－（式中、ｔは２～５の整数）で示される基である）で示される基である〕 [In the formula, Z ³ is = N- or = C (-R ⁷ )-; R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ and R ⁷ are independently substituted with hydrogen, halogen, haloalkyl, carboxy, alkyloxycarbonyl, respectively. Alkyl which may be substituted, alkenyl which may be substituted, cycloalkyl which may be substituted, aryl which may be substituted or aralkyl which may be substituted, formula: -S (O) _p R ⁸ ( In the formula, p is an integer of 0 to 2; and R ⁸ is an alkyl or optionally substituted aryl group, formula: -NR ⁹ R ¹⁰ (in the formula, R ⁹ and R ¹⁰ are independent of each other). Hydrogen, alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl or acyl), formula: -OR ¹¹ ( ^{wherein R 11} is hydrogen, alkyl, optionally substituted). Aryl, optionally substituted aralkyl, alkanesulfonyl, optionally substituted arylsulfonyl, optionally substituted aralkylsulfonyl, group indicated by haloalkyl)).
R ¹ is carboxy, alkyloxycarbonyl, optionally substituted aminocarbonyl or tetrazolyl;
Z ⁴ is -N = or -C (-R ² ) =;
R ² is hydrogen, alkyl or halogen;
R ¹⁵ is hydrogen or alkyl;
r is an integer of 0 to 2; x is an integer of 0 to 3; m is an integer of 1 to 3; dashed lines indicate the presence or absence of a bond; E may be substituted aryl, optionally substituted A group represented by a good heteroaryl, alkyl, optionally substituted aralkyl or optionally substituted arylalkenyl),
x is an integer from 0 to 3; m is an integer from 1 to 3; dashed lines represent the presence or absence of bonds; E is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, alkyl, substituted A group represented by an aralkyl which may be present or an arylalkenyl which may be substituted),
y is 0 or 1; one of R ²³ and R ²⁴ is alkyl, the other is hydrogen, alkyl or aryl; or R ²³ and R ²⁴ are together in the formula:-(CH ₂ ) t- (in the formula, t is Groups represented by (integer 2-5); R ²⁵ and R ²⁶ are independent groups represented by hydrogen or alkyloxyalkyl), respectively.
R ²⁰ is hydrogen or alkyl; R ²¹ is a group represented by hydrogen or halogen. (However, 3- (4-chlorophenylsulfonylamino) -9- (2-carboxymethyl) -1,2,3,4-tetrahydrocarbazole, its ethyl ester, 3- (4-chlorophenylsulfonylaminoethyl) indole-1 -Acetic acid, and 3- (4-chlorophenylsulfonylaminopropyl) indole-1-excluding acetic acid);
Alternatively, R ¹³ is a group represented by hydrogen, alkyl, aralkyl, acyl or the formula: −OR ¹⁶ (where R ¹⁶ is hydrogen or alkyl), and R ¹⁴ is hydrogen or alkyl.
q is an integer from 0 to 3; R ¹⁷ is hydrogen or alkyl; Z ¹ is -CH _2- , -C (= O)-, -C (= NOH)-or -C (= NOMe)-; Z ² is Formula: -S (= O) _s- (in the formula, s is an integer of 0 to 2), formula: -N (-R ²² )-(in the formula, R ²² is hydrogen, alkyl, alkyloxy group or the formula represented by carbonyl or acyl): -CR ¹⁸ R ¹⁹ - (wherein, R ¹⁸ and R ¹⁹ are each independently hydrogen, alkyl or aryl; or R ¹⁸ and R ¹⁹ taken together wherein: -(CH ₂ ) t- (in the equation, t is the group represented by an integer of 2 to 5))

（８）次の一般式（１３）で表される化合物又はその塩 (8) A compound represented by the following general formula (13) or a salt thereof.

〔式中、Ｘは－ＳＯ₂－又は－ＳＯ₂ＮＲ³－を示し；
Ｒ^１は水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ又はＣＦ₃を示し；
Ｒ²は水素、Ｆ、Ｃｌを示し；
Ｒ³は水素、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_3-7シクロアルキルを示し；
Ａｒ¹はフェニル、又は５員若しくは６員のヘテロアリール基を示し（水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシが置換してもよい）；
Ａ²は５員又は６員のヘテロアリール基を示し（水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシが置換してもよい）を示す〕 [In the formula, X indicates -SO ₂ -or -SO ₂ NR ^3- ;
R ¹ indicates hydrogen, F, Cl, CN or CF ₃ ;
R ² indicates hydrogen, F, Cl;
R ³ indicates hydrogen, C _1-6 alkyl or C _3-7 cycloalkyl;
Ar ¹ represents a phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl group (hydrogen, halogen, CN, alkyl, cycloalkyl, alkoxy may be substituted);
A ² indicates a 5- or 6-membered heteroaryl group (hydrogen, halogen, CN, alkyl, cycloalkyl, alkoxy may be substituted)]

　一般式（１５）中で、Ａｒ¹はフェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルが好ましく、Ａｒ²はピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルが好ましい。 In the general formula (15), Ar ¹ is preferably phenyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isooxazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyridadinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and Ar ² is pyrrolyl, furanyl, thienyl, oxazolyl, Thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isooxazolyl, isothiazolyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl are preferred.

　ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤の好ましい具体例としては、次の化合物が挙げられる。 Preferred specific examples of the CRTH2 receptor antagonist include the following compounds.

　前記化合物又はその塩には、水和物等の溶媒和物が含まれる。また、前記化合物の塩としては、製薬上許容される塩、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。 The compound or a salt thereof contains a solvate such as a hydrate. Examples of the salt of the compound include pharmaceutically acceptable salts, for example, salts with alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), ammonium, organic bases, and amino acids. Alternatively, salts with inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, etc.) and organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, etc.) can be mentioned. These salts can be formed by conventional methods.

　後記実施例に示すように、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用すれば、特にＨＰＧＤＳ阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用すれば、これらの薬物を単独で使用した場合に比べて筋ジストロフィーにおける筋壊死を飛躍的に抑制する。すなわち、これらの薬物は、その組み合わせにより、相乗的に筋ジストロフィーにおける筋壊死を抑制し、筋ジストロフィー治療剤、特にＤＭＤ治療剤として有用である。
　より具体的には、筋ジストロフィーモデルマウス（ｍｄｘマウス）では、生後３週間ごろから筋肉の壊死がはじまり、筋壊死のマーカーである血清クレアチンキナーゼやピルビン酸キナーゼの上昇というＤＭＤ患者に共通の現象が起き、病理学的所見もＤＭＤ患者と類似する。このｍｄｘマウスにプロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用して投与すると、特に、ＨＰＧＤＳ阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用して投与すると、これらの薬剤をそれぞれ単独で投与した場合に比べて格別顕著に血清クレアチンキナーゼの上昇を抑制した。
　また、ｍｄｘマウスに甲状腺ホルモン（Ｔ３、トリヨードサイロニン）を投与するとＤＭＤ患者に類似の心筋障害を起こすことが知られている。このｍｄｘモデルマウスにおけるＴ３誘発心筋障害に対しても、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤の併用により相乗的に抑制できる。
　従って、本発明のＭＤ治療薬を用いれば、ＭＤ患者の筋委縮の速度を大きく低減し、車椅子使用及び人工呼吸器装着の時期を大きく延長して、患者の自活期間を大幅に延長することができる。 As shown in Examples below, these drugs were used alone when a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist were used in combination, especially when an HPGDS inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist were used in combination. It dramatically suppresses muscle necrotizing in muscular dystrophy compared to the case. That is, these drugs synergistically suppress muscle necrotizing in muscular dystrophy by their combination, and are useful as a therapeutic agent for muscular dystrophy, particularly as a therapeutic agent for DMD.
More specifically, in muscular dystrophy model mice (mdx mice), muscle necrosis begins around 3 weeks after birth, and a phenomenon common to DMD patients such as elevation of serum creatine kinase and pyruvate kinase, which are markers of muscle necrosis, occurs. , Pathological findings are similar to those of DMD patients. When a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist are administered in combination to these mdx mice, in particular, when an HPGDS inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist are administered in combination, these agents are administered alone. The increase in serum creatine kinase was remarkably suppressed as compared with the case of administration.
It is also known that administration of thyroid hormone (T3, triiodothyronine) to mdx mice causes similar myocardial damage to DMD patients. The T3-induced myocardial injury in this mdx model mouse can also be synergistically suppressed by the combined use of a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist.
Therefore, by using the MD therapeutic agent of the present invention, the rate of muscle atrophy of MD patients can be greatly reduced, the period of wheelchair use and mechanical ventilation can be greatly extended, and the patient's self-sustaining period can be significantly extended. it can.

　本発明の医薬は、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを組み合わせていればよく、それぞれの薬剤を含む組成物２種を併用してもよく（併用医薬）、２種類の薬剤を含む医薬組成物であってもよい。
　本発明の併用医薬又は医薬組成物は、任意の投与形態で投与することができ、投与形態に合わせて製剤を選択することができる。経口投与製剤としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等が挙げられる。非経口投与製剤としては、注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、皮膚外用剤、点眼剤、点鼻剤等が挙げられる。注射剤を選択する場合は、投与経路は皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、経皮注射及び静脈内注射が挙げられる。 The drug of the present invention may be a combination of a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist, and two compositions containing each drug may be used in combination (combination drug). It may be a pharmaceutical composition containing.
The concomitant drug or pharmaceutical composition of the present invention can be administered in any administration form, and the preparation can be selected according to the administration form. Examples of the orally administered preparation include tablets, capsules, granules, powders, syrups and the like. Examples of parenteral preparations include injections, suppositories, inhalants, transdermal absorbents, external preparations for skin, eye drops, nasal drops and the like. When an injection is selected, the route of administration includes subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, transdermal injection and intravenous injection.

　経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、嬌味剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。 When preparing an oral solid preparation, after adding excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, etc. as necessary, tablets, granules, powders, etc. Capsules and the like can be manufactured.

　経口用液体製剤を調製する場合は、嬌味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。 When preparing an oral liquid preparation, an oral liquid preparation, a syrup preparation, an elixir preparation, etc. can be produced by adding a flavoring agent, a buffering agent, a stabilizer, a preservative, etc. by a conventional method.

　注射剤を調製する場合は、ｐＨ調整剤、安定化剤、等張化剤を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤等を製造することができる。 When preparing an injection, a pH adjuster, a stabilizer, an isotonic agent can be added, and a subcutaneous, muscular, or intravenous injection can be produced by a conventional method.

　本発明の医薬のうち、併用医薬の場合、プロスタグランジン合成阻害剤を含有する製剤（組成物）と、ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を含有する製剤（組成物）とが併用される。このように別々に製剤化される場合、別々に製剤化された医薬を、それぞれの投与方法が記載された指示書と組み合わせたキット医薬であってもよい。これらの別々に製剤化された医薬の場合、それぞれの製剤の剤形は同一であっても異なっていてもよく、投与間隔は同一であっても異なっていてもよい。 Among the drugs of the present invention, in the case of a concomitant drug, a preparation (composition) containing a prostaglandin synthesis inhibitor and a preparation (composition) containing a CRTH2 receptor antagonist are used in combination. When they are formulated separately in this way, they may be kit drugs in which the separately formulated drugs are combined with the instructions describing the respective administration methods. In the case of these separately formulated drugs, the dosage forms of the respective formulations may be the same or different, and the dosing intervals may be the same or different.

　本発明の医薬のうち、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを含む医薬組成物とする場合には、一の剤形、例えば錠剤中にこれら２種の薬剤を含有させるのが好ましい。 Among the drugs of the present invention, in the case of a pharmaceutical composition containing a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist, one dosage form, for example, a tablet contains these two drugs. preferable.

　本発明の医薬におけるプロスタグランジン合成阻害剤（Ａ）とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤（Ｂ）の使用比（質量比）は、使用される化合物の種類により相違するが、（Ａ）：（Ｂ）＝２００：１～１：１０が好ましく、１００：１～１：５がより好ましく、５０：１～１：１がさらに好ましい。 The usage ratio (mass ratio) of the prostaglandin synthesis inhibitor (A) and the CRTH2 receptor antagonist (B) in the medicament of the present invention differs depending on the type of the compound used, but (A): (B). = 200: 1 to 1:10 is preferable, 100: 1 to 1: 5 is more preferable, and 50: 1 to 1: 1 is even more preferable.

　本発明の医薬の投与量は、使用する化合物、患者の年齢、体重、症状等によって相違するが、プロスタグランジン合成阻害剤は１日投与量として０．０１～１０ｍｇ／ｋｇが好ましく、０．０５～１０ｍｇ／ｋｇがより好ましい。ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤は１日投与量として０．０１～１０ｍｇ／ｋｇが好ましく、０．０５～５ｍｇ／ｋｇがより好ましい。 The dose of the medicament of the present invention varies depending on the compound used, the age, body weight, symptoms, etc. of the patient, but the daily dose of the prostaglandin synthesis inhibitor is preferably 0.01 to 10 mg / kg. More preferably, 05 to 10 mg / kg. The daily dose of the CRTH2 receptor antagonist is preferably 0.01 to 10 mg / kg, more preferably 0.05 to 5 mg / kg.

　次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されない。 Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.

実施例１
（方法）
　溶媒（５％ＤＭＳＯ　in　５％メチルセルロース含有生理食塩水）、ＨＰＧＤＳ阻害剤ＴＦＣ００７（３０ｍｇ/ｋｇ）、ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤ＣＡＹ１０４７１（１．０ｍｇ/ｋｇ）、又は２剤併用（ＴＦＣ００７、３ｍｇ/ｋｇ＋ＣＡＹ１０４７１、０．１ｍｇ/ｋｇ）を、筋ジストロフィーモデルマウス（ｍｄｘ　ｍｉｃｅ（Ｃ５７ＢＬ／６））に生後４週から４週間、毎日、皮下投与した後の血清クレアチンキナーゼ活性（骨格筋壊死作用のマーカー）を測定した。
（結果）
　結果を図１に示す。
　図１から、ＨＰＧＤＳ阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を併用すると、これらの投与量がそれぞれ単独で投与した場合の１/１０であったにもかかわらず、それぞれ単独で投与した場合に比べて極めて強いクレアチンキナーゼ活性低下作用を示した。 Example 1
(Method)
Solvent (5% DMSO in 5% methylcellulose-containing saline), HPGDS inhibitor TFC007 (30 mg / kg), CRTH2 receptor antagonist CAY10471 (1.0 mg / kg), or a combination of two agents (TFC007, 3 mg / kg + CAY10471, 0.1 mg / kg) was subcutaneously administered daily to muscular dystrophy model mice (mdx mice (C57BL / 6)) for 4 to 4 weeks after birth to measure serum creatine kinase activity (marker of skeletal muscle necrosis). ..
(result)
The results are shown in FIG.
From FIG. 1, when the HPGDS inhibitor and the CRTH2 receptor antagonist were used in combination, the doses thereof were 1/10 of those when each was administered alone, but the doses were extremely higher than those when each was administered alone. It showed a strong creatine kinase activity lowering effect.

実施例２
（方法）
　溶媒（５％ＤＭＳＯ　in　５％メチルセルロース含有生理食塩水）、ＨＰＧＤＳ阻害剤ＨＱＬ７９（３０ｍｇ/ｋｇ）、ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤ＯＣ０００４５９（１．０ｍｇ/ｋｇ）、又は２剤併用（ＨＱＬ７９、３ｍｇ/ｋｇ＋ＯＣ０００４５９、０．１ｍｇ/ｋｇ）を、筋ジストロフィーモデルマウス（ｍｄｘ　ｍｉｃｅ（Ｃ５７ＢＬ／１０））に生後４週から２週間、２-３日おき（毎週、月、水、金曜日）に皮下投与した後の血清クレアチンキナーゼ活性（骨格筋壊死作用のマーカー）を測定した。
（結果）
　結果を図２に示す。
　図２から、ＨＰＧＤＳ阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を併用すると、これらの投与量がそれぞれ単独で投与した場合の１/１０であったにもかかわらず、それぞれ単独で投与した場合に比べて強いクレアチンキナーゼ活性低下作用を示した。 Example 2
(Method)
Solvent (5% DMSO in 5% methylcellulose-containing saline), HPGDS inhibitor HQL79 (30 mg / kg), CRTH2 receptor antagonist OC000459 (1.0 mg / kg), or a combination of two agents (HQL79, 3 mg / kg + OC000459, Serum creatine after subcutaneous administration of 0.1 mg / kg) to muscular dystrophy model mice (mdx mice (C57BL / 10)) every 2-3 days (weekly, Monday, Wednesday, Friday) for 4 to 2 weeks after birth. Kinase activity (marker of skeletal muscular necrosis) was measured.
(result)
The results are shown in FIG.
From FIG. 2, when the HPGDS inhibitor and the CRTH2 receptor antagonist are used in combination, the doses thereof are 1/10 of those of the single dose, but stronger than those of the single dose. It showed a creatine kinase activity lowering effect.

実施例３
（方法）
　溶媒（５％ＤＭＳＯ　ｉｎ　５％メチルセルロース含有生理食塩水）、ＨＰＧＤＳ阻害剤ＨＱＬ７９（３０ｍｇ/ｋｇ）、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬ＯＣ０００４５９（０．５ｍｇ/ｋｇ）、又は２剤の合剤（ＨＱＬ７９、３ｍｇ/ｋｇ+ＯＣ０００４５９、０．１ｍｇ/ｋｇ）を、筋ジストロフィーモデルマウス（Ｃ５７ＢＬ/１０－ｍｄｘ ｍｉｃｅ）に、生後４週から４週間、２-３日おき（毎週、月、水、金曜日）に皮下投与した後の血清クレアチニンキナーゼ活性（骨格筋壊死作用のマーカー）を測定した。
（結果）
　結果を図３に示す。
　図３から、ＨＰＧＤＳ阻害剤ＨＱＬ７９とＣＲＴＨ２受容体拮抗薬ＯＣ０００４５９を併用すると、それぞれ単独で投与した場合は統計学的に有意な変化を示さなかったのに対して、これらの投与量がそれぞれ単独で投与した場合の１/１０と１/５であったにもかかわらず、統計学的に有意（溶媒投与に比べたt検定：ｐ＜０．０５）に、強いクレアチニンキナーゼ活性低下作用を示した。 Example 3
(Method)
Solvent (5% DMSO in 5% methylcellulose-containing saline), HPGDS inhibitor HQL79 (30 mg / kg), CRTH2 receptor antagonist OC000459 (0.5 mg / kg), or a combination of two agents (HQL79, 3 mg / kg) (Kg + OC000459, 0.1 mg / kg) was subcutaneously administered to muscular dystrophy model mice (C57BL / 10-mdx mice) every 2-3 days (weekly, Monday, Wednesday, Friday) for 4 to 4 weeks after birth. Later serum creatinine kinase activity (marker of skeletal muscular necrosis) was measured.
(result)
The results are shown in FIG.
From FIG. 3, when the HPGDS inhibitor HQL79 and the CRTH2 receptor antagonist OC000459 were used in combination, there was no statistically significant change when each was administered alone, whereas these doses were each alone. Despite being 1/10 and 1/5 of the dose, it showed a strong creatinine kinase activity-lowering effect statistically significantly (t-test compared to solvent administration: p <0.05). ..

実施例４
（方法）
　溶媒（５％ＤＭＳＯ ｉｎ ５％メチルセルロース含有生理食塩水）、プロスタグランジン合成阻害剤インドメタシン（１ｍｇ／ｋｇ）、又はプロスタグランジン合成阻害剤インドメタシンとＣＲＴＨ２受容体拮抗薬の合剤（インドメタシン、０．１ｍｇ／ｋｇ＋ＯＣ０００４５９、０．１ｍｇ／ｋｇ又はインドメタシン、０．１ｍｇ／ｋｇ＋Ｃａｙ１０４７１、０．１ｍｇ／ｋｇ）を、筋ジストロフィーモデルマウス（Ｃ５７ＢＬ/１０－ｍｄｘ ｍｉｃｅ）に、生後１６週から１０日間毎日、皮下投与した後の血清クレアチニンキナーゼ活性（骨格筋壊死作用のマーカー）を測定した。
（結果）
　結果を図４に示す。
　図４から、プロスタグランジン合成阻害剤インドメタシンを、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬（ＯＣ０００４５９又はＣａｙ１０４７１）と併用すると、単独で投与した場合は統計学的に有意な変化を示さなかったのに対して、単独投与の１/１０であったにもかかわらず、統計学的に有意（溶媒投与に比べたt検定：ｐ＜０．０１）に、強いクレアチニンキナーゼ活性低下作用を示した。 Example 4
(Method)
Solvent (5% DMSO in 5% methylcellulose-containing physiological saline), prostaglandin synthesis inhibitor indomethacin (1 mg / kg), or a combination of prostaglandin synthesis inhibitor indomethacin and CRTH2 receptor antagonist (indomethacin, 0. 1 mg / kg + OC000459, 0.1 mg / kg or indomethacin, 0.1 mg / kg + Cay10471, 0.1 mg / kg) was subcutaneously administered to muscle dystrophy model mice (C57BL / 10-mdx mice) daily from 16 weeks to 10 days after birth. Later serum creatinine kinase activity (marker of skeletal muscle necrosis) was measured.
(result)
The results are shown in FIG.
From FIG. 4, when the prostaglandin synthesis inhibitor indomethacin was used in combination with a CRTH2 receptor antagonist (OC000459 or Cay10471), it showed no statistically significant change when administered alone, whereas it alone showed no significant change. Despite being 1/10 of the administration, it showed a strong creatinine kinase activity-lowering effect statistically significantly (t-test compared with solvent administration: p <0.01).

実施例５
（方法）
　溶媒（５％ＤＭＳＯ ｉｎ ５％メチルセルロース含有生理食塩水）、プロスタグランジン合成阻害剤アスピリン（１５０ｍｇ／ｋｇ）、又はプロスタグランジン合成阻害剤アスピリンとＣＲＴＨ２受容体拮抗薬の合剤（アスピリン、１５０ｍｇ／ｋｇ＋Ｃａｙ１０４７１、０．１ｍｇ／ｋｇ；アスピリン、１５０ｍｇ／ｋｇ＋ＯＣ０００４５９、０．１ｍｇ／ｋｇ；又は、アスピリン、１５０ｍｇ／ｋｇ＋ＢＡＹｕ３４０５、１０ｍｇ／ｋｇ）を、筋ジストロフィーモデルマウス（Ｃ５７ＢＬ/６－ｍｄｘ ｍｉｃｅ）に、生後４週から４週間毎日、皮下投与した後の血清クレアチニンキナーゼ活性（骨格筋壊死作用のマーカー）を測定した。
（結果）
　結果を図５に示す。
　図５から、プロスタグランジン合成阻害剤アスピリンを、ＣＲＴＨ２受容体拮抗薬（Ｃａｙ１０４７１、ＯＣ０００４５９、又はＢＡＹｕ３４０５）と併用すると、単独で投与した場合は統計学的に有意な変化を示さなかったのに対して、統計学的に有意（Ｃａｙ１０４７１、又はＯＣ０００４５９との合剤、溶媒投与及びアスピリン単独投与に比べたt検定：ｐ＜０．０５；　ＢＡＹｕ３４０５との合剤、溶媒投与及びアスピリン単独投与に比べたｔ検定：ｐ＜０．０１）に、強いクレアチニンキナーゼ活性低下作用を示した。
  Example 5
(Method)
Solvent (5% DMSO in 5% methylcellulose-containing physiological saline), prostaglandin synthesis inhibitor aspirin (150 mg / kg), or a combination of prostaglandin synthesis inhibitor aspirin and CRTH2 receptor antagonist (aspirin, 150 mg / kg) kg + Cay10471, 0.1 mg / kg; aspirin, 150 mg / kg + OC000459, 0.1 mg / kg; or aspirin, 150 mg / kg + BAYu3405, 10 mg / kg) in muscle dystrophy model mice (C57BL / 6-mdx mice), 4 weeks old Serum creatinine kinase activity (marker of skeletal muscle necrosis) was measured after subcutaneous administration every day for 4 weeks.
(result)
The results are shown in FIG.
From FIG. 5, when the prostaglandin synthesis inhibitor aspirin was used in combination with a CRTH2 receptor antagonist (Cay10471, OC000459, or BAYu3405), no statistically significant change was shown when administered alone. T-test compared to statistically significant (Cay10471 or OC000459 combination, solvent administration and aspirin alone administration: p <0.05; compared to BAYu3405 combination, solvent administration and aspirin alone administration The t-test: p <0.01) showed a strong creatinine kinase activity-lowering effect.

Claims (6)

1. 　プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを組み合わせてなるＭＤ治療薬。 MD therapeutic agent consisting of a combination of a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist.
2. 　プロスタグランジン合成阻害剤を含有する医薬組成物とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を含有する医薬組成物を併用するものである請求項１記載のＭＤ治療薬。 The MD therapeutic agent according to claim 1, wherein a pharmaceutical composition containing a prostaglandin synthesis inhibitor and a pharmaceutical composition containing a CRTH2 receptor antagonist are used in combination.
3. 　プロスタグランジン合成阻害剤及びＣＲＴＨ２受容体拮抗剤を含有するＭＤ治療薬組成物。 MD therapeutic agent composition containing a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist.
4. 　ＭＤ治療薬製造のための、プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤との組み合わせの使用。 Use of a combination of a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist for the manufacture of MD therapeutic agents.
5. 　ＭＤを治療するための、プロスタグランジン阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤との組み合わせ。 A combination of a prostaglandin inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist for the treatment of MD.
6. 　プロスタグランジン合成阻害剤とＣＲＴＨ２受容体拮抗剤とを併用することを特徴とするＭＤ治療法。
     An MD treatment method comprising a combination of a prostaglandin synthesis inhibitor and a CRTH2 receptor antagonist.
   

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