WO2021036230A1 - 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法 - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to the field of pharmaceutical preparations, in particular to a ranolazine sustained-release composition and a preparation method thereof.
- Chronic angina pectoris refers to a certain factor that causes insufficient coronary blood supply, rapid and temporary ischemia and hypoxia of the myocardium, causing paroxysmal and short duration, and the main clinical manifestation of chest squeezing pain disease. Symptoms are characterized by paroxysmal and squeezing pain in the front chest. The pain is mainly located at the back of the sternum and can radiate to the precordial area and left upper limb. It often occurs during labor or emotional excitement. Each attack lasts 3 to 5 minutes, and can be once every few days. , Or several times a day. This disease is more common in men, most of which are over 40 years old. Tiredness, emotional agitation, fullness, cold, rainy weather, acute circulatory failure, etc. are common triggers.
- Ranolazine chemical name ( ⁇ )-N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)-propyl] -1-piperazine acetamide, or its enantiomer (R)-(+)-N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methyl Oxyphenoxy)-propyl]-1-piperazineacetamide, and (S)-(+)-N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3- (2-Methoxyphenoxy)-propyl]-1-piperazineacetamide, and acceptable salts thereof, and mixtures thereof.
- Ranolazine is a local lipoxygenase inhibitor.
- Angina pectoris Its mechanism of action is a calcium channel antagonist. It reduces cardiac oxygen demand through enzyme regulation, increases glucose oxidation, improves the imbalance between oxygen supply and demand, and relieves myocardial ischemia and anti- The symptoms of angina pectoris have no effect on hemodynamics and can improve the quality of life of patients with angina pectoris. It is generally used to treat chronic stable angina pectoris.
- Ranolazine itself has a high solubility in acid. As the pH value increases, its drug solubility gradually decreases, and its plasma half-life is relatively short. Conventional oral dosage forms allow the drug to be quickly dissolved, absorbed and cleared in the stomach. On the one hand, it is easy to cause The blood concentration of the drug fluctuates in a wide range, on the other hand, the action time is short, and frequent oral administration is required. At present, all domestic ranolazine sustained-release tablets are under review, and 12 have obtained clinical approval, and the original research imported is still in the state of confirmatory clinical queuing for review in China, so there is no ranolazine preparation in the domestic market.
- US Pat. No. 5,506,229 describes a capsule controlled-release preparation.
- the capsule is composed of pellets of ranolazine and microcrystalline cellulose coated with a controlled-release polymer, and the number of administrations is twice a day.
- Chinese patent CN1891218A discloses a ranolazine hydrochloride sustained-release tablet containing 40-90wt% ranolazine hydrochloride, 7-40wt% sustained-release matrix, 2-15wt% binder, and 0.5-5wt% lubricant.
- the sustained-release matrix includes hydroxypropyl methylcellulose K100M, ethyl cellulose (10CP) and Eudragit RS PO.
- the preparation process adopts conventional wet granulation technology.
- a part of the mixture is used as the inner chip particles to be pressed into the inner chip, and then used
- the other part of the mixture is made of outer layer pellets and pressed together to form a package chip.
- the process is complicated and it is difficult to scale up and production.
- it is easy to cause the inner chip to crack or the outer layer to fall off, leading to excessive release in the body.
- Chinese patent CN1193757 discloses a sustained-release tablet pharmaceutical dosage form containing 50%-95% by weight of ranolazine and 1%-20% by weight of a pH-dependent adhesive.
- the immediate-release preparation of Chinese patent CN1193757 is administered in the form of a capsule or tablet orally, and the oral dose in the sustained-release preparation of this patent is administered in the form of a tablet of ranolazine base.
- Chinese patent CN1193757 discloses that ranolazine base is relatively insoluble in an aqueous solution with a pH greater than 6.5, and the solubility suddenly increases when the pH is less than 6. Since ranolazine base is slightly to very slightly soluble in intestinal juice, and the patent fails to provide exact data to prove that the pH-dependent binder promotes the release of ranolazine in the intestine, the release of ranolazine base may be incomplete and cause absorption by the body incomplete.
- ranolazine sustained-release tablet that will be less affected by pH changes in the body after oral administration, and the drug will be continuously and stably released in the body. In this way, the effective concentration of ranolazine in plasma is maintained and the concentration fluctuation is reduced, so as to better exert the drug effect.
- the present inventors provide a sustained-release ranolazine composition and a preparation method, the preparation method is easy to scale up production, and the obtained sustained-release composition can be released continuously for 12 hours, and the drug release is stable, which eliminates The sudden release phenomenon occurred, and the stability inspection results showed that the active ingredient was stable.
- the commercial package was placed for 6 months under accelerated test conditions, and the content of the active ingredient, related substances, release rate, etc. did not change significantly and met the quality standards. Requirements.
- the purpose of the present invention is to provide a sustained-release ranolazine composition and a preparation method thereof.
- the technical solution adopted by the present invention is: a ranolazine matrix sustained-release tablet, the tablet core has a control layer outside the drug layer to form a double-layer sustained-release tablet, wherein the drug layer accounts for the weight percentage of the entire tablet core 60%-95%, the weight percentage of the control layer in the entire core is 5%-40%;
- the drug layer is made of the following raw material components: Ranolazine, matrix sustained-release material, and other auxiliary materials. Among them, the weight percentage of each component to the tablet weight is 35% to 90% of ranolazine, and matrix sustained-release material is 3% to 40%. , Other auxiliary materials 1%-15%;
- the control layer is made of the following raw material components: skeleton sustained-release material, and other auxiliary materials.
- the weight percentage of each component in the tablet weight is 2%-35% of the skeleton sustained-release material, and 1%-15% of other auxiliary materials.
- the matrix sustained-release material used in the drug layer is selected from methyl cellulose (such as hypromellose, sodium carboxymethyl cellulose), ethyl cellulose (such as ethyl cellulose, hydroxyethyl fiber). Vinegar), PH-dependent acrylic resins (such as methacrylic acid-ethyl acrylate), waxes (such as carnauba wax, microcrystalline wax), oils (such as hydrogenated castor oil, glyceryl behenate)kind or several.
- methyl cellulose such as hypromellose, sodium carboxymethyl cellulose
- ethyl cellulose such as ethyl cellulose, hydroxyethyl fiber
- Vinegar PH-dependent acrylic resins (such as methacrylic acid-ethyl acrylate), waxes (such as carnauba wax, microcrystalline wax), oils (such as hydrogenated castor oil, glyceryl behenate)kind or several.
- the matrix sustained-release material used in the drug layer is selected from one or more of hypromellose, PH-dependent acrylic resins, carnauba wax, and hydroxyethyl cellulose.
- auxiliary materials used in the drug layer include fillers, adhesives, lubricants, and wetting agents.
- the filler is selected from any one or more of lactose, microcrystalline cellulose, and dibasic calcium phosphate;
- the wetting agent is selected from 0.1% to 5% by weight alkali solution, preferably 0.5% ⁇ 1.5% by weight of sodium hydroxide solution;
- the binder is selected from one or more of hypromellose, hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose;
- the lubricant is selected from Any one or more of magnesium stearate, calcium stearate and sodium stearyl fumarate.
- the matrix sustained-release material used in the control layer is selected from methyl cellulose (such as hypromellose, sodium carboxymethyl cellulose), ethyl cellulose (such as ethyl cellulose, hydroxyethyl fiber). Vinegar), PH-dependent acrylic resins (such as methacrylic acid-ethyl acrylate), waxes (such as carnauba wax, microcrystalline wax), oils (such as hydrogenated castor oil, glyceryl behenate)kind or several.
- methyl cellulose such as hypromellose, sodium carboxymethyl cellulose
- ethyl cellulose such as ethyl cellulose, hydroxyethyl fiber
- Vinegar PH-dependent acrylic resins (such as methacrylic acid-ethyl acrylate), waxes (such as carnauba wax, microcrystalline wax), oils (such as hydrogenated castor oil, glyceryl behenate)kind or several.
- the matrix sustained-release material used in the control layer is selected from one or more of hypromellose, PH-dependent acrylic resins, and carnauba wax.
- auxiliary materials used in the control layer include porogens, adhesives, lubricants, and wetting agents.
- the porogen is selected from any one or more of polyethylene glycol, glucose, lactose, and sodium chloride, preferably polyethylene glycol;
- the wetting agent is selected from 0.1% to 5% by weight Percent alkaline solution, preferably 0.5% to 1.5% by weight sodium hydroxide solution;
- the binder is selected from hypromellose;
- the lubricant is selected from magnesium stearate, calcium stearate and hard Any one or more of sodium lipofumarate.
- the preparation method of the ranolazine matrix sustained-release tablet described above includes the following steps:
- the preparation method of the ranolazine matrix sustained-release tablet described above includes the following steps:
- the beneficial effect of the present invention is to use a novel matrix sustained-release tablet technology with a regulating layer, adding a regulating layer on the basis of a conventional matrix tablet to avoid the shortcomings of the existing preparation process, and to improve the sustained and balanced release of the product for 12 hours.
- the double-layer sustained-release tablets of ranolazine containing a regulatory layer obtained by the new preparation process have better compressibility and stable release. Compared with the commercial products, the plasma concentration is maintained for a long time and is relatively slow.
- Figure 1 is the in vitro cumulative dissolution diagram of ranolazine ordinary tablets of Comparative Example 2;
- Figure 2 is the in vitro cumulative release graph of the original research reference, Example 1, Example 5, Example 6, Example 7, and Comparative Example 1 Ranolazine sustained-release tablets.
- Coating ordinary film coating to improve the taste and stability of the preparation, and the weight of the coating increases by 2% to 5%.
- the difference is that the drug layer uses hypromellose K35M instead of hypromellose K15M.
- the dosage is reduced to 60g, and the dosage of microcrystalline cellulose PH101 is increased to 80g; hypromellose K15M is used in the regulating layer instead of hypromellose K4M, and the dosage is reduced to 8g, The dosage is reduced to 20g.
- the difference is that the drug layer uses hypromellose K35M instead of hypromellose K15M, and the dosage is increased to 25g.
- the dosage is reduced to 40g;
- Hypromellose K15M is used in the control layer instead of Hypromellose K4M, and the dosage is increased to 20g.
- the dosage is reduced to 5g.
- the difference is that the drug layer uses hypromellose K100M instead of hypromellose K15M, and the dosage is increased to 20g.
- the dosage is reduced to 30g;
- Hypromellose K15M is used in the control layer instead of Hypromellose K4M, and the dosage is increased to 20g, The dosage is reduced to 5g.
- Example 5 Formula of double-layer tablets of Ranolazine sustained-release tablets:
- Ordinary film coating is used to improve the taste and stability of the preparation, and the weight of the coating increases by 2% to 5%.
- Ordinary film coating is used to improve the taste and stability of the preparation, and the weight of the coating increases by 2% to 5%.
- Ordinary film coating is used to improve the taste and stability of the preparation, and the weight of the coating increases by 2% to 5%.
- Ordinary film coating is used to improve the taste and stability of the preparation, and the weight of the coating increases by 2% to 5%.
- Ordinary film coating is used to improve the taste and stability of the preparation, and the weight of the coating increases by 2% to 5%.
- Example 10 Formula of double-layer tablets of Ranolazine sustained-release tablets:
- Ordinary film coating is used to improve the taste and stability of the preparation, and the weight of the coating increases by 2% to 5%.
- the weight gain of coating is 2% to 5%.
- composition use Dosage (1000 tablets) Ranolazine Active ingredient 500g Microcrystalline Cellulose (101) Filler 105g Hypromellose K15M Adhesive 98g PEG 4000 Porogen 6g Magnesium stearate Lubricant 8g Sodium hydroxide pH regulator 2g
- the weight gain of coating is 2% to 5%.
- Illumination release measurement method (Chinese Pharmacopoeia 2015 edition four appendix XD second method) device, with 0.1N hydrochloric acid (0 ⁇ 1 hour) + pH5.0 phosphate buffer (1 ⁇ 3 hours), pH6.8 phosphate buffer (3-12 hours) is the release medium, the volume is 900ml, the rotation speed is 100rpm, the temperature is 37.0°C ⁇ 0.5°C, and the release degree is measured for 1 hour, 2 hours, 4 hours, 6 hours, 8 hours, 10 hours and 12 hours respectively. The results are shown in Figure 2 and Table 2.
- Example 1 Carry out aluminum-plastic packaging for the double-layer tablets of Example 1, Example 5, Example 6 and Example 7 (that is, the above-mentioned coated tablets are packaged into aluminum-plastic panels using an aluminum-plastic blister packaging machine, and the finished products are packaged). Placed under accelerated conditions (40°C/75% relative humidity), and HPLC method was used to determine the content and related substances of the samples. The results are shown in Table 3 below. Accelerated 6-month release under accelerated conditions (40°C/75% relative humidity) , The results are shown in Table 4.
- the embodiments of the present invention disclose a ranolazine sustained-release composition and a preparation method thereof.
- a regulating layer is added on the basis of conventional matrix tablets, which overcomes the defects of matrix sustained-release tablets in the prior art, and the prepared ranolazine sustained-release tablets Compared with CV Therapeutics' marketed Ranexa TM sustained-release tablet, the tablet has a very similar in vitro release behavior, and the technology is simple. It can be achieved only by ordinary double-layer tableting technology, with low process requirements and low cost.
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Abstract
一种雷诺嗪骨架缓释片及其制备方法，雷诺嗪骨架缓释片的片芯中药物层外有调控层，组成双层缓释片，其中药物层占整个片芯的重量百分数为60％～95％，调控层占整个片芯的重量百分数为5％～40％；药物层由以下原料组分制成：雷诺嗪，骨架缓释材料，其他辅料，各组分占片重的重量百分数为雷诺嗪35％～90％，骨架缓释材料3％～40％，其他辅料1％～15％；调控层由以下原料组分制成：骨架缓释材料，其他辅料，各组分占片重的重量百分数为骨架缓释材料2％～35％，其他辅料1％～15％。制备方法包括以下步骤：1)制备药物层颗粒；2)制备调控层颗粒；3)将制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成双层片。
Description
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法。
慢性心绞痛(Chronic angina pectoris)系指某种因素引起冠状动脉供血不足，心肌发生急剧、暂时的缺血与缺氧，引起阵发性、持续时间短暂，前胸压榨性疼痛为主要表现的临床综合症。症状特点为前胸阵发性、压榨性疼痛，疼痛主要位于胸骨后部，可放射至心前区与左上肢，劳动或情绪激动时常发生，每次发作持续3～5分钟，可数日一次，也可一日数次。本病多见于男性，多数40岁以上，劳累、情绪激动、饱食、受寒、阴雨天气、急性循环衰竭等为常见诱因。
雷诺嗪(ranolazine)，化学名为(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、或其对映异构体(R)-(+)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、和(S)-(+)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺、及其可接受的盐、和其混合物。雷诺嗪是一种局部脂肪氧化酶抑制剂，作用机制为钙离子通道拮抗剂，通过酶调节作用降低心脏需氧量，增加葡萄糖氧化，改善氧供需间的不平衡，缓解局部心肌缺血和抗心绞痛的症状，同时对血流动力学无影响，能提高心绞痛患者的生活质量，一般用于治疗慢性稳定型心绞痛。
雷诺嗪结构式为：
2006年1月27日，由CV Therapeutics公司开发的新药雷诺嗪缓释片(Ranexa
TM)获得美国FDA批准上市，用于治疗慢性心绞痛。2008年11月，FDA批准Ranexa
TM作为一线药物用于治疗慢性心绞痛，也是唯一不引起心率和血压改变的抗心绞痛药物。
雷诺嗪本身在酸中溶解度较高，随着pH值的增高，其药物溶解度逐渐降低，而且其血浆半衰期相对较短，常规口服剂型使药物在胃中快速溶解、吸收和清除，一方面容易引起药物的血药浓度大范围波动，另一方面作用时间短，需要频繁口服给药。目前国内雷诺嗪缓释片均处于审评状态，有12家获得临床批件，而原研进口国内还处于验证性临床排队待审评状态， 所以目前还没有一款雷诺嗪制剂在国内上市。
美国专利US5506229的实施例描述了一种胶囊控释制剂，该胶囊由外包控制释放聚合物的雷诺嗪和微晶纤维素的微丸组成，用药次数为一天2次。中国专利CN1891218A公开了一种包含40～90wt％的盐酸雷诺嗪，7～40wt％的缓释基质，2～15wt％的粘合剂，0.5～5wt％的润滑剂的盐酸雷诺嗪缓释片，缓释基质有羟丙甲基纤维素K100M、乙基纤维素(10CP)和Eudragit RS PO，制备工艺采用常规湿法制粒技术，先用混料的一部分做内芯片颗粒压制成内芯片，再用混料的另一部分做外层片颗粒，一起压成包芯片，一方面工艺复杂，放大生产困难，另一方面容易造成内芯片破裂或外层脱落，导致体内释放过快。中国专利CN1193757公开一种包含50％～95％重量的雷诺嗪和1％～20％重量的pH依赖性粘合剂的持续释片药物剂型。中国专利CN1193757的即时释放制剂是以胶囊或片剂口服形式给药的，该专利的持续释放制剂中的口服剂量是以雷诺嗪碱的片剂形式给药的。中国专利CN1193757公开了雷诺嗪碱相对不溶于pH大于6.5的水溶液，而pH小于6时溶解度突然增加。由于雷诺嗪碱在肠液中微溶至极微溶解，而该专利未能提供确切的数据证明pH依赖性粘合剂促雷诺嗪在肠道中释放，因此雷诺嗪碱的释放可能不完全从而导致人体吸收不完全。
针对现存的雷诺嗪在应用中碰到的问题，目前急需开发一种新型的雷诺嗪缓释片，使其在口服给药后，受到体内pH值变化影响较小，药物在体内持续平稳释放，以此维持雷诺嗪在血浆中的有效浓度并且减小浓度波动，从而更好地发挥药效。为解决这一技术问题，本发明人提供一种雷诺嗪缓释组合物及制备方法，制备方法易于放大生产，且得到的缓释组合物，可持续12小时释药，释药平稳，杜绝了突释现象的发生，稳定性考察结果显示活性成分稳定性好，市售包装在加速试验条件下放置6个月，活性成分的含量、有关物质、释放度等均未见明显变化且符合质量标准的要求。
发明内容
为了解决上述背景技术中所提出的问题，本发明的目的在于提供一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：一种雷诺嗪骨架缓释片，片芯中药物层外有调控层，组成双层缓释片，其中药物层占整个片芯的重量百分数为60％～95％，调控层占整个片芯的重量百分数为5％～40％；
药物层由以下原料组份制成：雷诺嗪，骨架缓释材料，其他辅料，其中，各组分占片重的重量百分数为雷诺嗪35％～90％，骨架缓释材料3％～40％，其他辅料1％～15％；
调控层由以下原料组份制成：骨架缓释材料，其他辅料，其中，各组分占片重的重量百 分数为骨架缓释材料2％～35％，其他辅料1％～15％。
进一步地，药物层所用的骨架缓释材料选自甲基纤维素类(比如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠)、乙基纤维素类(比如乙基纤维素、羟乙基纤维素)、PH依赖型丙烯酸树脂类(比如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、蜡类(比如巴西棕榈蜡、微晶蜡)、油类(比如氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯)中的一种或几种。
进一步地，药物层所用的骨架缓释材料选自羟丙甲纤维素、PH依赖型丙烯酸树脂类、巴西棕榈蜡、羟乙基纤维素中的一种或几种。
进一步地，药物层所用的其它辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
进一步地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的任一种或多种；所述润湿剂选自0.1％～5％重量百分数的碱溶液，优选为0.5％～1.5％重量百分数的氢氧化钠溶液；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的任一种或多种。
进一步地，调控层所用的骨架缓释材料选自甲基纤维素类(比如羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠)、乙基纤维素类(比如乙基纤维素、羟乙基纤维素)、PH依赖型丙烯酸树脂类(比如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)、蜡类(比如巴西棕榈蜡、微晶蜡)、油类(比如氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯)中的一种或几种。
进一步地，调控层所用的骨架缓释材料选自羟丙甲纤维素、PH依赖型丙烯酸树脂类、巴西棕榈蜡中的一种或几种。
进一步地，调控层所用的其它辅料包括致孔剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
进一步地，所述致孔剂选自聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠中任一种或多种，优选为聚乙二醇；所述润湿剂选自0.1％～5％重量百分数的碱溶液，优选为0.5％～1.5％重量百分数的氢氧化钠溶液；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的任一种或多种。
上述所述的雷诺嗪骨架缓释片的制备方法，包括以下步骤：
1)依次将处方量的雷诺嗪，骨架缓释材料、粘合剂、填充剂放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，制成软材，过筛，流化床干燥，整粒后，加入处方量的润滑剂，混合均匀，作为药物层颗粒；
2)将骨架缓释材料、粘合剂、致孔剂放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，制成软材，过筛，流化床干燥，整粒后，加入处方量的润滑剂，混合均匀，作为调控层颗粒；
3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成双层片，即得本发明所述含有 调控层的雷诺嗪骨架缓释片。
进一步地，上述所述的雷诺嗪骨架缓释片的制备方法，包括以下步骤：
1)依次将处方量的雷诺嗪，骨架缓释材料、粘合剂、填充剂放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，制成软材，过筛，流化床干燥，整粒后，加入处方量的润滑剂，混合均匀，作为药物层颗粒；
2)将骨架缓释材料、粘合剂、致孔剂放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，制成软材，过筛，流化床干燥，整粒后，加入处方量的润滑剂，混合均匀，作为调控层颗粒；
3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成双层片；
4)普通薄膜包衣。
本发明的有益效果在于，使用具有调控层的新型骨架缓释片技术，在常规骨架片的基础上增加了调控层来避免现有制备工艺的缺点，提高产品持续平衡释放12h。新的制备工艺得到的雷诺嗪含调控层的双层缓释片可压性较好，同时释放平稳，跟市售品比较血药浓度维持时间久，且相对较慢。
图1为对比例2雷诺嗪普通片的体外累积溶出度图；
图2为原研参比、实施例1、实施例5、实施例6、实施例7、对比例1雷诺嗪缓释片的体外累积释放度图。
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施方法对本发明内容作进一步说明，但本发明的保护内容不局限以下实施例。
说明书和权利要求书中所使用的缩写的含义列于下表中：
实施例1 雷诺嗪缓释片双层片配方：
制备工艺：
药物层
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的雷诺嗪、微晶纤维素(PH101)、羟丙甲纤维素K15M和
置于湿法制粒机中，混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得药物层颗粒；
调控层：
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M、
和聚乙二醇4000置于湿法制粒机中混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得调控层颗粒；
压片：
将上述制备好的药物层颗粒和调控层颗粒置于双层旋转压片机中，压片
包衣：普通薄膜包衣，以改善制剂味觉和稳定性，包衣增重2％～5％。
实施例2
如实施例1所述，所不同的是，药物层用羟丙甲纤维素K35M代替羟丙甲纤维K15M，
用量减少至60g，微晶纤维素PH101用量增加至80g；调控层用羟丙甲纤维素K15M代替羟丙甲纤维素K4M，用量减少至8g，
用量减少至20g。
实施例3
如实施例1所述，所不同的是，药物层用羟丙甲纤维素K35M代替羟丙甲纤维K15M，用量增加至25g，
用量减少至40g；调控层用羟丙甲纤维素K15M代替羟丙甲纤维素K4M，用量增加至20g，
用量减少至5g。
实施例4
如实施例1所述，所不同的是，药物层用羟丙甲纤维素K100M代替羟丙甲纤维K15M，用量增加至20g，
用量减少至30g；调控层用羟丙甲纤维素K15M代替羟丙甲纤维素K4M，用量增加至20g，
用量减少至5g。
实施例5 雷诺嗪缓释片双层片配方：
制备工艺：
药物层
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的雷诺嗪、微晶纤维素(PH101)、羧甲基纤维素钠7HF和
置于湿法制粒机中，混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得药物层颗粒；
调控层：
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的羧甲基纤维素钠7HF、
和聚乙二醇4000置于湿法制粒机中混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得调控层颗粒；
压片：
将上述制备好的药物层颗粒和调控层颗粒置于双层旋转压片机中，压片
包衣：
普通薄膜包衣，以改善制剂味觉和稳定性，包衣增重2％～5％。
实施例6雷诺嗪缓释片双层片配方：
制备工艺：
药物层
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的雷诺嗪、微晶纤维素(PH101)、羟丙甲纤维素K15M和
置于湿法制粒机中，混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的巴西棕榈蜡和硬脂酸镁混合均匀，得药物层颗粒；
调控层：
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M、
和聚乙二醇4000置于湿法制粒机中混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的巴西棕榈蜡和硬脂酸镁混合均匀，得调控层颗粒；
压片：
将上述制备好的药物层颗粒和调控层颗粒置于双层旋转压片机中，压片
包衣：
普通薄膜包衣，以改善制剂味觉和稳定性，包衣增重2％～5％。
实施例7 雷诺嗪缓释片双层片配方：
制备工艺：
药物层
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的雷诺嗪、微晶纤维素(PH101)、羟丙甲纤维素K4M、羟乙基纤维素M和
置于湿法制粒机中，混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得药物层颗粒；
调控层：
(6)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(7)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M、羟乙基纤维素M、
和聚乙二醇4000置于湿法制粒机中混合均匀；
(8)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(9)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(10)整粒后的颗粒，加入处方量的巴西棕榈蜡和硬脂酸镁混合均匀，得调控层颗粒；
压片：
将上述制备好的药物层颗粒和调控层颗粒置于双层旋转压片机中，压片
包衣：
普通薄膜包衣，以改善制剂味觉和稳定性，包衣增重2％～5％。
实施例8 雷诺嗪缓释片双层片配方：
制备工艺：
药物层
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的雷诺嗪、微晶纤维素(PH101)、羟丙甲纤维素K4M、羟乙基纤维素M和
置于湿法制粒机中，混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得药物层颗粒；
调控层：
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的羟丙甲纤维素K4M、羟乙基纤维素M、
和聚乙二醇4000置于湿法制粒机中混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的巴西棕榈蜡和硬脂酸镁混合均匀，得调控层颗粒；
压片：
将上述制备好的药物层颗粒和调控层颗粒置于双层旋转压片机中，压片
包衣：
普通薄膜包衣，以改善制剂味觉和稳定性，包衣增重2％～5％。
实施例9 雷诺嗪缓释片双层片配方：
制备工艺：
药物层
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的雷诺嗪、微晶纤维素(PH101)、羟丙甲纤维素K15M、巴西棕榈蜡和
置于湿法制粒机中，混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得药物层颗粒；
调控层：
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的巴西棕榈蜡、羟丙甲纤维素K15M、
和聚乙二醇4000置于湿法制粒机中混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得调控层颗粒；
压片：
将上述制备好的药物层颗粒和调控层颗粒置于双层旋转压片机中，压片
包衣：
普通薄膜包衣，以改善制剂味觉和稳定性，包衣增重2％～5％。
实施例10 雷诺嗪缓释片双层片配方：
制备工艺：
药物层
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的雷诺嗪、微晶纤维素(PH101)、羟丙甲纤维素K15M、乙基纤维素N10、巴西棕榈蜡置于湿法制粒机中，混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得药物层颗粒；
调控层：
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的巴西棕榈蜡、羟丙甲纤维素K15M、乙基纤维素N10和聚乙二醇4000置于湿法制粒机中混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛10目筛网制成湿颗粒，置于流化床中干燥，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(4)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(5)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得调控层颗粒；
压片：
将上述制备好的药物层颗粒和调控层颗粒置于双层旋转压片机中，压片
包衣：
普通薄膜包衣，以改善制剂味觉和稳定性，包衣增重2％～5％。
对比例1 雷诺嗪缓释片单层片配方：
制备工艺：
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的雷诺嗪、微晶纤维素(101)、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M和
置于湿法制粒机中混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛，制成湿颗粒；
(4)将湿颗粒置于流化床中，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(5)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(6)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；
(7)将上述制备好的颗粒置于旋转压片机中，压片，即得雷诺嗪缓释片单层片。
(8)普通薄膜包衣，包衣增重2％～5％。
对比例2 雷诺嗪普通片配方：
| 组成 | 用途 | 用量(1000片) |
| 雷诺嗪 | 活性成分 | 500g |
| 微晶纤维素(101) | 填充剂 | 105g |
| 羟丙甲纤维素K15M | 粘合剂 | 98g |
| PEG 4000 | 致孔剂 | 6g |
| 硬脂酸镁 | 润滑剂 | 8g |
| 氢氧化钠 | pH调节剂 | 2g |
制备工艺：
(1)称取处方量的氢氧化钠，溶解于纯化水中，配制成1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液；
(2)称取处方量的雷诺嗪、微晶纤维素(101)、羟丙甲纤维素K15M置于湿法制粒机中混合均匀；
(3)喷入1.0％重量百分数的氢氧化钠溶液制备软材，过筛，制成湿颗粒；
(4)将湿颗粒置于流化床中，物料温度控制范围35～45℃干燥；
(5)采用comil整粒机，筛网孔径0.5mm～2.0mm，进行干整粒；
(6)整粒后的颗粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀；
(7)将上述制备好的颗粒置于旋转压片机中，压片，即得雷诺嗪缓释片单层片。
(8)普通薄膜包衣，包衣增重2％～5％。
实验例11
雷诺嗪普通片和雷诺嗪缓释片(单层片、双层片)的体外释放曲线比较
照溶出度测定法(中国药典2015年版四部附录XD第二法)装置，以0.1N盐酸900ml为溶出介质，转速50转，温度37.0℃±0.5℃，测定对比例2雷诺嗪普通片在5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min的溶出度。结果见图1和表1。
照释放度测定法(中国药典2015年版四部附录XD第二法)装置，以0.1N盐酸(0～1小时)+pH5.0磷酸盐缓冲液(1～3小时)、pH6.8磷酸盐缓冲(3～12小时)为释放介质，体积900ml，转速为100rpm，温度37.0℃±0.5℃，分别测定1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时和12小时的释放度，结果见图2和表2。
表1 对比例2雷诺嗪普通片的体外累积溶出度
| 时间(分钟) | 5 | 10 | 15 | 20 | 30 | 45 | 60 |
| 累积溶出度(％) | 20.8 | 64.7 | 82.7 | 98.3 | 99.4 | 102.1 | 101.8 |
表2 雷诺嗪缓释片的体外累积释放度
根据图1、表1、图2、表2可知，对比例2普通片从10分钟开始，对比例1单层缓释片从4小时开始均出现明显的突释现象，而雷诺嗪双层缓释片12小时释放平稳，与原研释放一致，效果明显优于普通片和单层缓释片。
实施例12 稳定性试验数据
对实施例1、实施例5、实施例6和实施例7双层片进行铝塑包装(即将上述包衣片剂使用铝塑泡罩包装机，包装成铝塑板，包装成品)，分别在加速条件(40℃/75％相对湿度)下放置，采用HPLC法测定样品的含量和有关物质，结果见下表3，加速条件(40℃/75％相对湿度)下加速6个月释放度考察，结果见表4。
表3 加速条件(40℃/75％相对湿度)下含量和有关物质考察
表4 加速条件(40℃/75％相对湿度)下加速6个月释放度考察
根据表3和表4可知，经过加速稳定性试验，对比例1和原研参比加速6个月含量明显降低，有关物质大幅度增加，溶出度也比0天明显加快；而自研雷诺嗪双层缓释片加速6个月含量没有降低，有关物质没有明显增加，溶出度变化幅度较小，稳定性明显优于单层缓释片。
综上，本发明实施例公开了一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法。通过使用本发明所述的具有调控层的新型骨架缓释片技术后，在常规骨架片的基础上增加了调控层，克服了现有技术中骨架缓释片的缺陷，制备的雷诺嗪缓释片与CV Therapeutics的上市品Ranexa
TM缓释片相比，体外释放行为非常接近，同时技术简单，只需要普通双层压片技术即可实现，工艺要求低，成本低廉。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (11)
- 一种雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，片芯中药物层外有调控层，组成双层缓释片，其中药物层占整个片芯的重量百分数为60％～95％，调控层占整个片芯的重量百分数为5％～40％；所述药物层由以下原料组份制成：雷诺嗪，骨架缓释材料，其他辅料，其中，各组分占片重的重量百分数为雷诺嗪35％～90％，骨架缓释材料3％～40％，其他辅料1％～15％；所述调控层由以下原料组份制成：骨架缓释材料，其他辅料，其中，各组分占片重的重量百分数为骨架缓释材料2％～35％，其他辅料1％～15％。
- 根据权利要求1所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述药物层所用的骨架缓释材料选自甲基纤维素类、乙基纤维素类、PH依赖型丙烯酸树脂类、蜡类、油类中的一种或几种。
- 根据权利要求2所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述药物层所用的骨架缓释材料选自羟丙甲纤维素、PH依赖型丙烯酸树脂类、巴西棕榈蜡、羟乙基纤维素中的一种或几种。
- 根据权利要求1所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述药物层所用的其它辅料包括填充剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂。
- 根据权利要求4所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙中的任一种或多种；所述润湿剂选自0.1％～5％重量百分数的碱溶液，优选为0.5％～1.5％重量百分数的氢氧化钠溶液；所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的任一种或多种。
- 根据权利要求1所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述调控层所用的骨架缓释材料选自甲基纤维素类、乙基纤维素类、PH依赖型丙烯酸树脂类、蜡类、油类中的一种或几种。
- 根据权利要求6所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述调控层所用的骨架缓释材料选自羟丙甲纤维素、PH依赖型丙烯酸树脂类、巴西棕榈蜡中的一种或几种。
- 根据权利要求1所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述调控层所用的其它辅料包括致孔剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂.
- 根据权利要求8所述的雷诺嗪骨架缓释片，其特征在于，所述致孔剂选自聚乙二醇、葡萄糖、乳糖、氯化钠中任一种或多种，优选为聚乙二醇；所述润湿剂选自0.1％～5％重量百分数的碱溶液，优选为0.5％～1.5％重量百分数的氢氧化钠溶液；所述粘合剂选自羟丙甲纤 维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂富马酸钠中的任一种或多种。
- 权利要求1-9任一所述的雷诺嗪骨架缓释片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)依次将处方量的雷诺嗪，骨架缓释材料、粘合剂、填充剂放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，制成软材，过筛，流化床干燥，整粒后，加入处方量的润滑剂，混合均匀，作为药物层颗粒；2)将骨架缓释材料、粘合剂、致孔剂放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，制成软材，过筛，流化床干燥，整粒后，加入处方量的润滑剂，混合均匀，作为调控层颗粒；3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成双层片，即得本发明所述含有调控层的雷诺嗪骨架缓释片。
- 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)依次将处方量的雷诺嗪，骨架缓释材料、粘合剂、填充剂放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，制成软材，过筛，流化床干燥，整粒后，加入处方量的润滑剂，混合均匀，作为药物层颗粒；2)将骨架缓释材料、粘合剂、致孔剂放入湿法制粒机中混合均匀，加入处方量的润湿剂，制成软材，过筛，流化床干燥，整粒后，加入处方量的润滑剂，混合均匀，作为调控层颗粒；3)将上述步骤制备好的药物层颗粒和调控层颗粒一起压成双层片；4)普通薄膜包衣。
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