WO2021018165A1 - 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2021018165A1 WO2021018165A1 PCT/CN2020/105391 CN2020105391W WO2021018165A1 WO 2021018165 A1 WO2021018165 A1 WO 2021018165A1 CN 2020105391 W CN2020105391 W CN 2020105391W WO 2021018165 A1 WO2021018165 A1 WO 2021018165A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- general formula
- tautomer
- racemate
- compound represented
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by general formula (I) or its tautomer, mesoisomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or Mixture form or its pharmaceutically acceptable salt:
- R 4 is selected from hydrogen atom, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, hydroxy and hydroxyalkyl;
- the substituent is preferably independently optionally selected from alkyl, alkenyl, alkynyl , Alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy Substituted by one or more substituents in the group, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio and oxo.
- bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group with any two rings sharing two carbon atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but no ring has complete Conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (for example, 7, 8, 9 or 10 yuan). It can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls according to the number of constituent rings, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
- bridged cycloalkyl groups include:
- Deuterated reagents include but are not limited to deuterated borane and tri-deuterated. Borane tetrahydrofuran solution, deuterated lithium aluminum hydride, deuterated ethyl iodide and deuterated methyl iodide, etc.
- SD rats were fasted overnight and then given by gavage.
- the dose was 2.0 mg/kg and the volume was 10.0 mL/kg.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本公开涉及吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为NaV抑制剂在治疗和/或减轻疼痛和与疼痛相关的疾病中的用途。其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。
Description
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是Na
V抑制剂在制备治疗和/或减轻疼痛和与疼痛相关的疾病的药物中的用途。
疼痛是一种复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。国际疼痛研究协会将疼痛定义为“一种令人不快的感觉和情绪上的感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤，它是一种主观感受”。疼痛可以作为一种警戒信号，提醒机体注意潜在的危险，对机体正常的生命活动具有不可或缺的保护作用。同时，疼痛也是一种常见的临床症状，在引发疼痛的外界刺激消失后，强烈或持久的疼痛会造成生理功能的紊乱，严重影响生命体的生活质量。统计数据显示，全世界约五分之一的人患有中度至重度慢性疼痛。
疼痛起源于周围神经***的伤害感受器。这是一种游离的神经末梢，广泛分布于全身的皮肤、肌肉、关节和内脏组织中，它可以将感受到的热的、机械的或化学的刺激转化为神经冲动(动作电位)并经由传入神经纤维传递到其位于背根神经节(dorsal root ganglia，DRG)的胞体部分，最终传递到高级神经中枢，引起痛觉。而神经元中动作电位的产生和传导又依赖于细胞膜上的电压门控钠离子通道(voltage-gated sodium channels，Na
V)。当细胞膜去极化时，钠离子通道激活，通道打开，引起钠离子内流，使细胞膜进一步去极化，导致动作电位的产生。因此，抑制异常的钠离子通道活动有助于疼痛的治疗、缓解。
Na
V是一类跨膜离子通道蛋白。这些蛋白由分子量260kD的α亚基和分子量为30-40kD的β亚基组成。根据α亚基的不同可以分为9种亚型，Na
Vl.l～Na
V1.9。不同亚型表现出不同的组织分布和电生理、药理学特征。根据能否被纳摩尔河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)有效抑制，钠离子通道被分为TTX敏感型(TTX-S)和TTX不敏感型(TTX-R)。其中，Na
V1.1、Na
V1.2、Na
V1.3和Na
V1.7为TTX-S型，编码基因位于人类染色体2q23-24，它们在神经元中大量表达。Na
V1.5、Na
V1.8和Na
V1.9为TTX-R型，编码基因位于人类染色体3p21-24。其中，Na
V1.5主要存在于心肌细胞中，Na
V 1.8、Na
V l.9存在于外周神经***。Na
V1.4和Na
V1.6都为TTX-S型，分别在骨骼肌和中枢神经***中大量存在。局部***利多卡因通过抑制Na
V来止痛。而非选择性的Na
V抑制剂，例如拉莫三嗪、拉科酰胺、美西律已经成功地用于治疗慢性疼痛。
Na
V1.8为TTX-R型，编码基因为SCN10A，主要存在于三叉神经节神经元和DRG神经元中，具有慢速失活、迅速恢复的电生理特征。在表达Na
V 1.8的神经 元内，动作电位的上升主要由Na
V1.8电流构成。在研究神经性疼痛的一些模型中，神经损伤会使Na
V1.8在轴突和神经元胞体中的表达水平上升。使用Na
V1.8反义寡核苷酸在降低Na
V1.8表达的同时可以明显地缓解疼痛。大鼠爪内注射角叉菜胶后，DRG神经元中Na
V1.8的表达有所上升。Na
V1.8敲除小鼠不能表现出正常的内脏炎症痛。人类的Na
V1.8基因产生功能增益突变后，会导致外周神经痛。根据一系列动物实验以及人类基因证据，选择性抑制Na
V1.8具有成为新型镇痛疗法的潜力，可以用于炎性疼痛、神经疼痛、手术后疼痛、癌痛等多种疼痛类型的治疗。
临床中使用的Na
V抑制剂由于缺乏亚型选择性，能够抑制表达在心脏和中枢神经***中的钠离子通道，因此治疗窗口较窄，应用范围受到限制。Na
V1.8主要分布在外周神经***，所以选择性地抑制Na
V1.8可以有效地减少副作用。有必要开发活性更高，选择性更好，药代动力学性质更佳，副作用更少的Na
V1.8抑制剂。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R
1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；
R
2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CH
2OR
w、环烷基和杂环基；R
w选自氢原子、烷基、-C(O)R
6、-S(O)
2OH、-S(O)
2O
-Q
+、-PO(OH)
2、-PO(OH)O
-Q
+和-PO(O
-)
2W
2+；Q
+为药学上可接受的单价阳离子；W
2+为药学上可接受的二价阳离子；
R
3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR
5、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基的一个或多个取代基所取代；
R
4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；
R
5选自氢原子、烷基、羟基、环烷基和杂环基；
R
6选自烷基、烷氧基、烯基、羧基和-C(O)O
-M
+，其中所述的烷基、烷氧基和烯基任选进一步被选自羟基、氨基、羧基和-C(O)O
-M
+中的一个或多个取代基所取代；M
+为药学上可接受的单价阳离子；
n为0、1、2、3、4或5；且
m为0、1、2或3。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，R
6选自烷基、烷氧基、烯基、羧基和羧酸盐，其中所述的烷基、烷氧基和烯基任选进一步被选自羟基、氨基、羧基和羧酸盐中的一个或多个取代基所取代。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I-I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，环A、R
1、R
3、R
4、m和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，R
1、R
2、R
3、R
4、m和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用 的盐，其中R
2为氢原子或-CH
2OR
w；R
w如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，R
1、R
3、R
4、m和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，R
1、R
3、m和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IVG)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：R
w选自-PO(OH)
2、-PO(OH)O
-Q
+和-PO(O
-)
2W
2+；Q
+为药学上可接受的单价阳离子；W
2+为药学上可接受的二价阳离子；
R
1、R
3、m和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，R
3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基氧基和环烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，n为2。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，
R
3a和R
3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-OR
5、环烷基和杂环基；所述的烷基任选进一步被选自卤素、羟基、环烷基和杂环基的取代基所取代；
优选地，R
3a和R
3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基氧基和环烷基；
所述的R
1、R
5和m如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，R
1为氢原子或烷基，优选氢原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，R
2为-CH
2OR
w，R
w选自氢原子、烷基、-C(O)R
6、-S(O)
2OH、-S(O)
2O
-Q
+、-PO(OH)
2、-PO(OH)O
-Q
+和-PO(O
-)
2W
2+；Q
+为药学上可接受的单价阳离子；W
2+为药学上可接受的二价阳离子；R
6如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Q
+和M
+相同或不同，且各自独立地为季铵盐离子和碱金属离子；优选 为Na
+或K
+；W
2+为碱土金属离子，优选为Mg
2+或Ca
2+。
本公开的典型化合物包括但不限于：
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及通式(I-IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其可作为制备通式(I-I)所示的化合物的中间体，
其中：
R
a为烷基，优选C
1-C
6烷基，更优选甲基；环A、R
1、R
3、R
4、m和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIIA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其可作为制备通式(III)所示的化合物的中间体，
其中：
R
a为烷基，优选C
1-C
6烷基，更优选甲基；R
1、R
3、R
4、m和n如通式(III)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IVA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其可作为制备通式(IV)所示的化合物的中间体，
其中：
R
a为烷基，优选C
1-C
6烷基，更优选甲基；R
1、R
3、m和n如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(VA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其可作为制备通式(V)化合物的中间体，
其中：
R
a为烷基，优选C
1-C
6烷基，更优选甲基；R
1、R
3a、R
3b和m如通式(V)中所 定义。
所述的通式(IIIA)或(IVA)或(VA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，各基团可以如通式(I)或(II)或(III)或(IV)或(V)中所定义。
本公开的典型的通式(I-IA)、(IIIA)、(IVA)、(VA)化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I-I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(I-IA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(I-I)的化合物，
提供酸性条件的试剂优选吡啶氢溴酸盐、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸和甲磺酸，更优选吡啶氢溴酸盐；其中，R
a为烷基，优选C
1-C
6烷基，更优选甲基；环A、R
1、R
3、R
4、m、n如通式(I-I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐或者含有其的药物组合物在制备抑制受试者电压门控钠通道的药物中的用途，其中所述的电压门控钠通道优选为Na
V1.8。
本公开还涉及一种本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐或者含有其的药物组合物在制备用于治疗和/或减轻疼痛或与疼痛相关的疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途。其中所述的疼痛可以为慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛或特发性疼痛。
本公开还涉及一种抑制受试者电压门控钠通道的方法，该方法包括向需要其的患者施用本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、 对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐或者含有其的药物组合物，其中所述的电压门控钠通道优选为Na
V1.8。
本公开还涉及一种治疗和/或减轻疼痛或与疼痛相关的疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的方法，该方法包括向需要其的患者施用本公开的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐或者含有其的药物组合物。其中所述的疼痛可以为慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛或特发性疼痛。
本公开还涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或者含有其的药物组合物，其用作药物，所述药物优选为用于治疗和/或减轻疼痛或与疼痛相关的疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的用途，其中所述疼痛优选为慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛或特发性疼痛。
本公开还涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或者含有其的药物组合物，其用作抑制受试者电压门控钠通道的药物，其中所述的电压门控钠通道优选为Na
V1.8。
本公开还涉及一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式或其可药用盐或者含有其的药物组合物，其用于治疗和/或减轻疼痛或与疼痛相关的疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的用途，其中所述疼痛优选为慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛或特发性疼痛。
本公开中所述的神经性疼痛优选选自三叉神经痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经痛、灼伤综合症、截肢术后疼痛、脊髓损伤后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤、神经挤压损伤、脊管狭窄、腕管综合症、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱伤、复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、原发性小纤维神经病变、原发性感觉神经痛和三叉自主神经性头痛。
本公开中所述的肌肉骨骼痛优选选自骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、灼烧疼痛和牙痛。
本公开中所述的肠痛优选选自发炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎引起的肠痛。
本公开中所述的炎性疼痛优选选自类风湿性关节炎疼痛和外阴痛。
本公开中所述的特发性疼痛优选为纤维肌痛。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂、赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油混悬液可含有增稠剂。可加入甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
通过加入水可使适用于水混悬的可分散粉末和颗粒提供活性成分和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂。适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂可说明上述的例子。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。 为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、***的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以 是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基和环烷基如本文所定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自H原子、D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH
2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH
3)-)、1,2-亚乙基(-CH
2CH
2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH
2CH
3)-)、1,2-亚丙基(-CH
2CH(CH
3)-)、1,3-亚丙基(-CH
2CH
2CH
2-)、1,4-亚丁基(-CH
2CH
2CH
2CH
2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基所取代。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7或8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)和S(O)
2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7或8个)环原子，其中1-3是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)和S(O)
2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)和S(O)
2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)和S(O)
2的杂原子，其余环 原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中烷基和杂环基如上所定义。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH
2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO
2。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
术语“药学上可接受的单价阳离子”(Q
+)包括季铵离子(例如N
+(R
y)
4，其中R
y为H或C
1-C
4烷基)、碱金属离子(例如钾、钠、锂离子)、二环己胺离子及N-甲基D-还原葡糖胺离子。
术语“药学上可接受的二价阳离子”(W
2+)包括碱土金属离子，例如钙、镁离子，以及二价铝离子；还包括氨基酸阳离子，例如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的单价或二价离子。药学上可接受的二价阳离子(W
2+)可以被两个药学上可接受的单价阳离子(Q
+)替换。本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用
18F-氟标记(
18F同位素)代替氟，或者用
11C-、
13C-或者
14C-富集的碳(
11C-、
13C-或者
14C-碳标记；
11C-、
13C-或者
14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。本公开中各种氘代形式的式(I)化合物表示为与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘代形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I-I)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(I-IA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(I-I)的化合物，
其中，R
a为烷基，优选C
1-C
6烷基，更优选甲基；环A、R
1、R
3、R
4、m、n如通式(I-I)中所定义。
方案二
本公开通式(III)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IIIA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(III)的化合物，
其中，R
a为烷基，优选C
1-C
6烷基，更优选甲基；R
1、R
3、R
4、m、n如通式(III)中所定义。
方案三
本公开通式(IV)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(IVA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(IV)的化合物，
其中，R
a为烷基，优选C
1-C
6烷基，更优选甲基；R
1、R
3、m、n如通式(IV)中所定义。
方案四
本公开通式(V)所示的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
通式(VA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(V)的化合物，
其中，R
a为烷基，优选C
1-C
6烷基，更优选甲基；R
1、R
3、m、n如通式(V)中所定义。
以上方案提供酸性条件的试剂包括但不限于吡啶氢溴酸盐、三氟乙酸、甲酸、乙酸、盐酸、硫酸或甲磺酸，优选为吡啶氢溴酸盐。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙酸、三氟乙酸、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)、氘代氯仿(CDCl
3)、氘代甲醇(CD
3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)、waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)、THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC
50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系；B：正己烷/乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺1
第一步
5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸1b
在氩气氛下，将2,2,6,6-四甲基哌啶(19.2g，135.93mmol，韶远科技(上海)有限公司)加入到200mL四氢呋喃中。降温至0℃，滴加正丁基锂(1.6M,85.1mL)，控制温度低于3℃，约45分钟加完，0℃反应1小时。降温至-78℃，滴加1-氯-4-氟-2-(三氟甲基)苯1a(18g，90.66mmol，上海泰坦科技股份有限公司)，反应3小时。加入过量干冰，自然升温至0℃，加入150mL冰水。分液，用2N稀盐酸调节pH为5～6，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩。粗品用正己烷(50mL)洗涤，再用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物1b(15g)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：241.1[M-1]。
第二步
5-氯-2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯1c
将化合物1b(8.0g，33mmol)溶于10mL氯化亚砜，80℃反应2小时。反应液减压浓缩，得到标题化合物1c(8.60g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
第三步
5-氯-2-氟-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺1d
将粗品化合物1c(8.60g，32.98mmol)和2-甲氧基吡啶-4-胺(4.90g，39.5mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于80mL二氯甲烷，加入吡啶(11g，139mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物1d(10g)，产率：87％。
MS m/z(ESI)：349.0[M+1]。
第四步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺1e
将化合物1d(100mg，0.29mmol)、4-氟-2-甲基苯酚(37mg，0.29mmol，韶远科技(上海)有限公司)和碳酸铯(141mg，0.43mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，100℃反应2小时。冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，得到含有标题化合物1e的滤液，不经纯化直接用于下一步。
第五步
5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺1
将吡啶氢溴酸盐(92mg，0.57mmol，上海阿达玛斯有限公司)加入含有化合物1e的反应液，100℃反应1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液用制备高效液相色谱法(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟醋酸，水，乙腈)纯化，得到标题化合物1(100mg)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：441.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.42(s,1H),10.72(s,1H),8.06(s,1H),7.35(d,1H),7.22(d,1H),7.10-7.08(m,3H),6.76(d,1H),6.38(dd,1H),2.16(s,3H)。
实施例2
5-氯-2-(2-乙基-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺2
第一步
4-氟-2-(1-羟基乙基)苯酚2b
将5-氟-2-羟基苯乙酮2a(4.9g，31.8mmol，上海毕得医药有限公司)溶于乙醇(20mL)中，分批缓慢加入硼氢化钠(1.8g，47.57mmol)，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)，滴加2M稀盐酸调节pH为5～6。分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。有机相减压浓缩，得到标题化合物2b(4.5g)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：155[M-1]。
第二步
2-乙基-4-氟苯酚2c
将化合物2b(6g，38.4mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，降温至0℃，加入三氟乙酸(23g，201.7mmol，15mL)，滴加三乙基硅烷(14g，120.4mmol，19.2mL)，室温反应2小时。反应液减压浓缩，加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，分液。有机相分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。有机相减压浓缩，得到标题化合物2c(6.1g)。粗品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：139.1[M-1]。
第三步
5-氯-2-(2-乙基-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺2d
将化合物1d(100mg，0.29mmol)、化合物2c(62mg，0.44mmol)和碳酸铯(141mg，0.44mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，80℃反应1小时。 冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，得到含有标题化合物2d的滤液，不经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：468.9[M+1]。
第四步
5-氯-2-(2-乙基-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺2
将吡啶氢溴酸盐(92mg，0.57mmol，上海阿达玛斯有限公司)加入含有化合物2d的反应液，100℃反应1小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物2(99mg)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：455.0[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.32(s,1H),10.69(s,1H),8.06(s,1H),7.33-7.32(d,1H),7.24-7.22(d,1H),7.11-7.10(m,3H),6.74(s,1H),6.37-6.35(dd,1H),2.57-2.54(t,2H),1.09-1.06(t,3H)。
实施例3
5-氯-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺3
第一步
2-环丙基-4-氟苯酚3b
将化合物2-溴-4-氟苯酚3a(1.77g，9.3mmol，上海毕得医药科技有限公司)、磷酸钾(6.89g,32.5mmol)、三环己基膦(260mg，0.92mmol)、环丙基硼酸(1.20 g，14mmol)加入甲苯(40mL)、水(2mL)混合液中，氩气置换3次。加入醋酸钯(105mg，0.46mmol)，氩气置换3次。100℃反应16小时。反应液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物3b(990mg)，产率：70％。
第二步
5-氯-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-三氟甲基)苯甲酰胺3c
将化合物1d(100mg,0.29mmol)、化合物3b(52mg，0.34mmol)和碳酸铯(187mg，0.57mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，80℃反应1小时。冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，得到含有标题化合物3c的滤液，不经纯化直接用于下一步。
第三步
5-氯-2-(2-环丙基-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺3
将吡啶氢溴酸盐(92mg，0.57mmol，上海阿达玛斯有限公司)加入含有化合物3c的反应液，100℃反应1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟醋酸，水，乙腈)纯化，得到标题化合物3(40mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：465.0[M-1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.44(s,1H),10.74(s,1H),8.07(s,1H),7.38(d,1H),7.18-7.14(m,1H),7.09-7.03(m,2H),6.87(dd,1H),6.80(s,1H),6.41(dd,1H),2.01-1.94(m,1H),0.88-0.83(m,2H),0.72-0.68(m,2H)。
实施例4
5-氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺4
采用实施例1的合成路线，将第四步原料4-氟-2-甲基苯酚替换为化合物4-氟-2-甲氧基苯酚(韶远科技(上海)有限公司)，制备得标题化合物4(60mg)。
MS m/z(ESI)：456.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.00(s,1H),7.33-7.31(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.15(dd,1H),6.96(s,1H),6.90-6.86(m,1H),6.76(s,1H),6.40-6.38(m,1H),3.75(s,3H)。
实施例5
5-氯-2-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺5
第一步
1-溴-2-乙氧基-4-氟苯5b
将2-溴-5-氟苯酚5a(2g，10.5mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碘乙烷(2g，12.8mmol，上海泰坦科技股份有限公司)、碳酸钾(2.9g，21mmol)，室温反应16小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)，分液。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。有机相减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5b(2.29g)，产率：100％。
第二步
2-乙氧基-4-氟苯酚5c
将化合物5b(5.6g，25.6mmol)和硼酸三异丙酯(6.25g，33.2mmol，上海泰坦科技股份有限公司)加入四氢呋喃(80mL)中。在氩气氛下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.6M，38.2mmol，23.9mL)，20分钟滴加完毕。自然升至室温，搅拌过夜。降温至0℃，加入50mL甲醇淬灭反应，滴加双氧水(30wt％，20mL)和10％氢氧化钠溶液(50mL)，搅拌30分钟。滴加完毕再加入饱和氯化钠溶液(400mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物5c(3.5g)，产率：87％。
第三步
5-氯-2-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺5d
将化合物1d(100mg，0.29mmol)、化合物5c(69mg，0.44mmol)和碳酸铯(141mg，0.44mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，80℃反应1小时。冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，得到含有标题化合物5d的滤液，不经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：485.1[M+1]。
第四步
5-氯-2-(2-乙氧基-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺5
将吡啶氢溴酸盐(92mg，0.57mmol，上海阿达玛斯有限公司)加入含有化合物5d的反应液中，100℃反应1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液用制备高效液相色谱法(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟醋酸，水，乙腈)纯化，得到标题化合物5(73mg)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：470.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.00(s,1H),7.38-7.25(m,2H),7.12(dd,1H),7.01(s,1H),6.90-6.80(m,1H),6.76(s,1H),6.39(d,1H),4.04(q,2H),1.12(t,3H)。
实施例6
5-氯-2-(2-环丙氧基-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺6
第一步
1-溴-2环丙氧基-4-氟苯6b
将化合物2-溴-5-氟苯酚6a(2g，10.5mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)、环丙基溴(5g，41.3mmol，上海泰坦科技股份有限公司)、碳酸铯(7g，21.5mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)、碘化钾(180mg，1.1mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。置于微波反应器中在130℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤(20mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系A纯化，得到标题化合物6b(3.0g)，产率：70％。
第二步
2-环丙氧基-4-氟苯酚6c
将化合物6b(1.85g,8mmol)和硼酸三异丙酯(1.96g，10.4mmol，上海泰坦科技股份有限公司)加入四氢呋喃(20mL)中。在氩气氛下，降温至-78℃，缓慢滴加正丁基锂(1.6M,7.5mL,12mmol)，20分钟滴加完毕。自然升至室温，搅拌过夜。降温至0℃，加入50mL甲醇淬灭反应，滴加双氧水(30wt％,11mL)和10％氢氧化钠溶液(50mL)。滴加完毕再加入饱和氯化钠溶液溶液(400mL)，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用薄层色谱法以展开剂体系B纯化，得到标题化合物6c(1.0g)，产率：74％。
第三步
5-氯-2-(2-环丙氧基-4-氟苯氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺6d
将化合物1d(100mg,0.29mmol)、化合物6c(74mg,0.44mmol)和碳酸铯(141mg,0.44mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，80℃反应1小时。冷却至室温，反应液用硅藻土过滤，得到含有标题化合物6d的滤液，不经纯化直接用于下一步。MS m/z(ESI)：497.1[M+1]。
第四步
5-氯-2-(2-环丙氧基-4-氟苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺6
将吡啶氢溴酸盐(92mg，0.57mmol，上海阿达玛斯有限公司)加入含有化合物6d的反应液，100℃反应1小时。反应液用硅藻土过滤，滤液用高效液相色谱制备(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：三氟醋酸，水，乙腈)纯化，得到标题化合物6(85mg)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：482.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.63(s,1H),8.00(s,1H),7.37-7.22(m,3H),6.95(s,1H),6.93-6.85(m,1H),6.76(s,1H),6.39(d,1H),3.98-3.90(m,1H),0.80-0.70 (m,2H),0.50-0.40(m,2H)。
实施例7
(4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基 磷酸二氢酯7
第一步
5-氯-N-(1-(氯甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺7a
将化合物1(370mg，0.84mmol)和甲酸氯甲酯(325mg，2.52mmol，上海安耐吉化学有限公司)置于N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)和二氯甲烷(3.5mL)中。在氮气氛下，室温搅拌4小时。加入乙酸乙酯(50mL)，分别用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×3)和饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物7a粗品(410mg)。
MS m/z(ESI)：488.9[M+1]。
第二步
((4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基二叔丁基磷酸酯7b
化合物7a(410mg，0.84mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入磷酸二叔丁酯钾盐(417mg，1.68mmol，上海毕得医药科技有限公司)、四丁基碘化铵(28mg，0.084mmol，国药集团化学试剂有限公司)，70℃反应3小时。加入乙酸乙酯(50mL)，用水(10mL×3)和饱和氯化钠溶液(10mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物7b粗品(555mg)。
MS m/z(ESI)：662.1[M-1]。
第三步
4-(5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基 磷酸二氢酯7
化合物7b(555mg，0.1mmol)溶于乙腈(3.3mL)、乙酸(3.3mL)和水(3.3mL)的混合溶剂中，70℃反应1小时。反应液减压浓缩，用制备高效液相色谱法(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题化合物7(170mg)。
MS m/zESI):550.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ7.92(s,1H),7.78(d,1H),7.10-6.99(m,5H),6.58-6.58(m,1H),5.63(d,2H),2.21(s,3H)。
对照例1
2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺
参照专利申请WO2014120808中实施例10的公开的合成路线合成得到。
测试例：
生物学评价
测试例1、本公开化合物对Nav1.8抑制活性的测定
实验的目的是为了调查化合物在离体实验中对Na
V1.8离子通道的影响，Na
V1.8离子通道稳定地表达在HEK293细胞上。在Na
V1.8电流稳定后，比较化合物应用前后Na
V1.8电流的大小，可以得到化合物对Na
V1.8离子通道的影响。
1、实验材料和仪器
1)膜片钳放大器：patch clamp PC-505B(WARNER instruments)/MultiClamp 700A(Axon instrument)
2)数模转换器：Digidata 1440A(Axon CNS)/Digidata 1550A(Axon instruments)
3)微操控仪：MP-225(SUTTER instrument)
4)倒置显微镜：TL4(Olympus)
5)玻璃微电极拉制仪：PC-10(NARISHIGE)
6)微电极玻璃毛细管：B12024F(武汉微探科学仪器有限公司)
7)二甲基亚砜(DMSO)：D2650(Sigma-Aldrich)
8)河豚毒素(TTX)：AF3014(Affix Scientific)
9)HEK293细胞(中科院细胞库，货号GNHu18)
2、实验步骤
2.1试剂配制
配制细胞内外液的试剂除用于酸碱滴定的NaOH和KOH外，均从Sigma(St.Louis,MO)公司购买。细胞外液为：NaCl，137mM；KCl，4mM；CaCl
2，1.8mM；MgCl
2，1mM；HEPES，10mM；葡萄糖，10mM；pH 7.4(NaOH滴定)。细胞内液为天冬氨酸，140mM；MgCl
2，2mM；EGTA 11mM；HEPES，10mM；pH 7.2mM(CsOH滴定)。所有测试化合物和对照化合物溶液均含1μM TTX。
测试化合物的保存浓度为9mM，溶于二甲基亚砜(DMSO)。测试当天再溶于细胞外液，配制成要求浓度。
2.2手动膜片钳测试过程
1)将化合物配制成指定浓度的溶液后，按浓度从低到高顺序将药液依次加入各个管道，并对各个管道进行标记。
2)将细胞转移到灌流槽中，电极内施加正压，将电极尖端接触到细胞，抽气装置三通阀调成三通状态，然后对电极施加负压，使得电极与细胞形成高阻封接。继续施加负压，使得细胞膜破裂，形成电流通路。
3)待细胞破膜电流稳定后，依次进行不同的浓度的灌注。若电流稳定至少一分钟即可换下一个浓度进行灌流。每个浓度灌流时间不超过五分钟。
4)清洗灌流槽：按药液浓度从高到低进行冲洗，每个浓度药液冲洗20秒。最后用细胞外液冲洗1分钟。
2.3测试电压方程(静息状态)和结果
将细胞钳制在–80mV，然后用持续10毫秒方波去极化到10mV，以得到Na
V1.8电流。这一程序每5秒重复一次。检测方波引发的最大电流，待其稳定后，灌流测试化合物，当反应稳定后，计算阻断的强度。
3、数据分析
资料采集和分析使用pCLAMP 10(Molecular Devices，Union City，CA)。电流稳定指的是电流随时间在有限的范围内变化。通过绘制药物的梯度稀释系列浓度和其作用在HEK293/Nav1.8上产生的稳定电流值之间的量效关系，进而计算该 药物对Nav1.8离子通道的抑制活性(IC
50)。
本公开化合物对Nav1.8的抑制活性通过以上的试验进行测定，测得的IC
50值见表1。
表1本公开化合物对Nav1.8通道活性抑制的IC
50
| 实施例编号 | IC 50(nM) |
| 1 | 0.78 |
| 2 | 0.74 |
| 3 | 3.1 |
| 4 | 5.07 |
| 5 | 0.66 |
| 6 | 1.87 |
| 对照例1 | 17 |
结论：本公开中的化合物对Nav1.8通道活性具有明显的抑制效果。
药代动力学评价
测试例2、本公开化合物的药代动力学测试
1、摘要
以大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例7化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例7化合物。
2.2试验动物
健康成年SD大鼠4只为1组，雌雄各半，来源为美迪西。
2.3药物配制
称取一定量药物，加5％DMSO、5％吐温80和90％生理盐水配制成0.2mg/mL无色澄明溶液。
2.4给药
SD大鼠禁食过夜后灌胃给药，给药剂量均为2.0mg/kg，给药体积均为10.0mL/kg。
3、操作
大鼠灌胃给予实施例7化合物，于给药前及给药后0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时由眼眶采血0.2mL，置于EDTA-K2抗凝试管中，4℃、10000转/分钟离心1分钟，全程湿冰上操作，1小时内分离血浆，于-20℃保存，给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各 时刻的大鼠血浆30μL，加入150μL MeOH(内含100ng/mL喜树碱)，涡旋混合1分钟，离心7分钟(18000g)，血浆样品取上清液8μL进行LC/MS/MS分析。
大鼠灌胃给药实施例7化合物后，基本检测不到实施例7化合物，检测到的化合物为实施例1化合物。
4、药代动力学参数结果
本公开化合物的药代动力学参数见下表2。
表2实施例7化合物的药代动力学参数
结论：上述研究结果证实，在大鼠中体内实施例7化合物转化为了实施例1化合物，且具有很好的药代活性。
Claims (21)
- 一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：环A选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R 1相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；R 2选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-CH 2OR w、环烷基和杂环基；R w选自氢原子、烷基、-C(O)R 6、-S(O) 2OH、-S(O) 2O -Q +、-PO(OH) 2、-PO(OH)O -Q +和-PO(O -) 2W 2+；Q +为药学上可接受的单价阳离子；W 2+为药学上可接受的二价阳离子；R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基氧基、-OR 5、环烷基和杂环基；所述的烷基和烷氧基任选进一步被选自卤素、烷基、羟基、环烷基和杂环基的一个或多个取代基所取代；R 4选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基和羟烷基；R 5选自氢原子、烷基、环烷基和杂环基；R 6选自烷基、烷氧基、烯基、羧基和-C(O)O -M +，其中所述的烷基、烷氧基和烯基任选进一步被选自羟基、氨基、羧基和-C(O)O -M +中的一个或多个取代基所取代；M +为药学上可接受的单价阳离子；n为0、1、2、3、4或5；且m为0、1、2或3。 - 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(I-I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，环A、R 1、R 3、R 4、m和n如权利要求1中所定义。 - 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、m和n如权利要求1中所定义。 - 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R 2为氢原子或-CH 2OR w；R w如权利要求1中所定义。
- 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，R 1、R 3、R 4、m和n如权利要求1中所定义。 - 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，R 1、R 3、m和n如权利要求1中所定义。 - 根据权利要求1、3和4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IVG)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中：R w选自-PO(OH) 2、-PO(OH)O -Q +和-PO(O -) 2W 2+；Q +为药学上可接受的单价阳离子；W 2+为药学上可接受的二价阳离子；R 1、R 3、m和n如权利要求1中所定义。 - 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基氧基和环烷基。
- 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可 药用的盐，其中，n为2。
- 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，R 3a和R 3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、-OR 5、环烷基和杂环基；所述的烷基任选进一步被选自卤素、羟基、环烷基和杂环基的一个或多个取代基所取代；优选地，R 3a和R 3b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基氧基和环烷基；R 1、R 5和m如权利要求1中所定义。 - 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中，R 1为氢原子或烷基，优选氢原子。
- 根据权利要求1、3和7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Q +和M +相同或不同，且各自独立地为季铵盐离子和碱金属离子；优选为Na +或K +；W 2+为碱土金属离子，优选为Mg 2+或Ca 2+。
- 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
- 一种通式(I-IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
其中，R a为烷基，优选C 1-C 6烷基，更优选甲基；环A、R 1、R 3、R 4、m、n如权利要求1中所定义。 - 根据权利要求14所述的通式(I-IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
- 一种制备通式(I-I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
通式(I-IA)的化合物在酸性条件下反应得到通式(I-I)的化合物，其中，R a为烷基，优选C 1-C 6烷基，更优选甲基；环A、R 1、R 3、R 4、m和n如权利要求2中所定义。 - 一种药物组合物，其含有治疗有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
- 根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用盐或者根据权利要求17所述的药物组合物在制备抑制受试者电压门控钠通道的药物中的用途。
- 根据权利要求18所述的用途，其中所述的电压门控钠通道为Na V1.8。
- 根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用盐或者根据权利要求17所述的药物组合物在制备治疗和/或减轻疼痛或与疼痛相关的疾病、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合症、失禁或心律失常的药物中的用途。
- 根据权利要求20所述的用途，其中所述的疼痛选自慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、原发性疼痛、肠痛和特发性疼痛。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910697731.9 | 2019-07-30 | ||
| CN201910697731 | 2019-07-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2021018165A1 true WO2021018165A1 (zh) | 2021-02-04 |
Family
ID=74230279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2020/105391 WO2021018165A1 (zh) | 2019-07-30 | 2020-07-29 | 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| TW (1) | TW202114989A (zh) |
| WO (1) | WO2021018165A1 (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102459187A (zh) * | 2009-06-11 | 2012-05-16 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | Janus激酶抑制化合物和方法 |
| CN105026373A (zh) * | 2013-01-31 | 2015-11-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺 |
| CN105814067A (zh) * | 2013-12-13 | 2016-07-27 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药 |
| WO2017075222A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Lieber Institute For Brain Development | Treatment of neurological and neurodevelopmental diseases and disorders associated with aberrant ion channel expression and activity |
| WO2018213426A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels |
-
2020
- 2020-07-29 WO PCT/CN2020/105391 patent/WO2021018165A1/zh active Application Filing
- 2020-07-30 TW TW109125807A patent/TW202114989A/zh unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102459187A (zh) * | 2009-06-11 | 2012-05-16 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | Janus激酶抑制化合物和方法 |
| CN105026373A (zh) * | 2013-01-31 | 2015-11-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺 |
| CN105814067A (zh) * | 2013-12-13 | 2016-07-27 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 作为钠通道调节剂的吡啶酮酰胺的前药 |
| WO2017075222A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Lieber Institute For Brain Development | Treatment of neurological and neurodevelopmental diseases and disorders associated with aberrant ion channel expression and activity |
| WO2018213426A1 (en) * | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SCHLÜTER，FRIEDERIKE， ET AL.: "Oxidation differentially modulates the recombinant voltage-gated Na+ channel α-subunits Nav1.7 and Nav1.8，", BRAIN RESEARCH, vol. 1648, 19 July 2016 (2016-07-19), XP029722400, DOI: 20201018141543A * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202114989A (zh) | 2021-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112390745B (zh) | 吡啶烟酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2020151728A1 (zh) | 2-氧代-1,2-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2021032074A1 (zh) | 苯甲酰胺稠芳环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US20220073471A1 (en) | 6-oxo-1,6-dihydropyridazine derivative, preparation method therefor and medical use thereof | |
| WO2021197464A1 (zh) | 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN113816948B (zh) | 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2021254470A1 (zh) | 6-氧代-3,6-二氢吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US9139548B2 (en) | Polycyclic derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof | |
| WO2020169042A1 (zh) | 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类前药衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2021121210A1 (zh) | 并环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2020253762A1 (zh) | 吲唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2021018165A1 (zh) | 吡啶苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2022068915A1 (zh) | 6-氧代-1,6-二氢哒嗪类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2022237782A1 (zh) | 酰胺衍生物及其应用 | |
| RU2791534C2 (ru) | Производное 6-оксо-1,6-дигидропиридазина, способ его получения и его применение в медицине | |
| WO2022237780A1 (zh) | 酰胺衍生物及其应用 | |
| WO2024051795A1 (zh) | 用作泛素-特异性蛋白酶抑制剂的取代嘌呤酮衍生物 | |
| WO2023284860A1 (zh) | 3-苯基丙酸类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| WO2020199757A1 (zh) | 磺酰基苯甲酰胺衍生物、其制法与医药上的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 20845894 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 20845894 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |