WO2020196057A1

WO2020196057A1 - 分注装置

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Publication number: WO2020196057A1
Application number: PCT/JP2020/011545
Authority: WO
Inventors: 久人中嶋
Original assignee: パナソニックＩｐマネジメント株式会社
Priority date: 2019-03-25
Filing date: 2020-03-16
Publication date: 2020-10-01
Also published as: EP3950112A1; EP3950112B1; JPWO2020196057A1; EP3950112A4; JP7462233B2; US20220305485A1

Abstract

本開示の分注装置は、シリンジ（５２）と、シリンジ（５２）内を移動するピストン（５６）と、シリンジ（５２）とチップ（５３）とを接続するチップ接続部（５１）と、を有し、チップ接続部（５１）は、第１流路（６１）と、第２流路（６２）と、チップ（５３）が装着される先端部の側面に全周に亘ってそれぞれ設けられると共にチップ（５３）の挿入方向に離間した２本の溝（５４ａ），（５４ｂ）と、２本の溝（５４ａ），（５４ｂ）のそれぞれに設けられた弾性体（５５ａ），（５５ｂ）と、を有し、第１流路（６１）は、ピストン（５６）の移動方向に延在してチップ接続部（５１）を貫通し、第２流路（６２）は、第１流路（６１）とは離間しており、一端が、２本の溝（５４ａ），（５４ｂ）の相互間に露出する。

Description

分注装置

　本開示は、例えばバイオ関連技術での培養工程又は医薬品の製造工程で必要とされる、様々な液体をディスポ－ザブルチップを使用して吸上げ／注入する分注装置に関するものである。

　従来、例えばバイオ関連技術での培養工程又は医薬品の製造工程で用いられている液体の分注装置において、ディスボーサブルのチップを用いるものがある（例えば、特許文献１）。

　図６は、特許文献１に記載された従来の分注装置を示す図である。

　分注装置は、ディスポ－ザブルチップ５と、ディスポーザブルチップ５を装着し得るノズル軸１と、液体を吸引・吐出するための体積変化を付与する体積変化発生装置２とから構成される。

　さらに、ディスポ－ザブルチップ５と体積変化発生装置２との間に配設された圧力検知手段７と、制御手段９とが設けられている。制御手段９は、ノズル軸１の先端にディスポーザブルチップ５が装着された後に、液体試料を吸引する前に当該分注装置を制御してノズル軸１から気体を吸引又は吐出させる。このような構成により、ノズル軸１から気体を吸引又は吐出させた際に圧力検知手段７で検知された圧力から、ディスポーザブルチップ５の有無或いはディスポーザブルチップ５の良否が判定することができるようになっている。

特開平９－２５７８０５号公報

　しかしながら、前記従来の装置では、ディスポーザブルチップ５が装着されていた場合には、ディスポーザブルチップ５の良否判定の際、実際にディスポーザブルチップ５から気体を吸引又は吐出させることとなる。これより、ディスポーザブルチップ５の劣化を早めてしまう、という課題を有している。

　本開示は、前記従来の課題を解決するもので、チップの劣化を早めることなく、チップの装着又は分離の状態を判断できる分注装置を提供することを目的とする。

　上記目的を達成するために、本開示の分注装置は、シリンジと、前記シリンジ内を移動するピストンと、前記シリンジとチップとを接続するチップ接続部と、を有し、前記チップ接続部は、第１流路と、第２流路と、前記チップが装着される先端部の側面に全周に亘ってそれぞれ設けられると共に前記チップの挿入方向に離間した２本の溝と、前記２本の溝のそれぞれに設けられた弾性体と、を有し、前記第１流路は、前記ピストンの移動方向に延在して前記チップ接続部を貫通し、前記第２流路は、前記第１流路とは離間しており、一端が、前記２本の溝の相互間に露出する。

　以上のように、本開示の分注装置によれば、チップの劣化を早めることなく、チップの装着又は分離の状態を判断できる。

本実施形態における分注装置のチップ接続部へチップが正常に装着されている状態を正面から見た断面図本実施形態における分注装置のチップ接続部へチップが正常に装着されていない状態を正面から見た断面図本実施形態における分注装置のチップ接続部へチップが装着されていない状態を正面から見た断面図本実施形態におけるチップ接続部へチップを装着した際のチップの装着状態を判断するフローチャート本実施形態におけるチップ接続部からチップを分離した際のチップの分離状態を判断するフローチャート従来の分注装置を示す図

　以下本開示の実施の形態について、図面を参照しながら説明する。

　図１は、本実施形態における分注装置のチップ接続部へチップが正常に装着されている状態を正面から見た断面図である。

　チップ接続部５１には、上部にシリンジ５２が、下部にチップ５３が装着されている。

　チップ接続部５１には、内部に第１流路６１及び第２流路６２が設けられている。

　チップ接続部５１のうち、チップ５３が装着される先端部は円柱状となっている。この先端部の側面には、全周に亘って２本の円環状の溝５４ａ、５４ｂが、チップ５３の挿入方向（図１の紙面における上下方向）に離間して設けられている。これらの溝５４ａ、５４ｂには、それぞれに嵌合する弾性体５５ａ、５５ｂが装着されている。

　ここで弾性体５５ａ、５５ｂには、装着されるチップ５３の内径とほぼ同じ直径となるものが選定される。

　シリンジ５２とピストン５６とは同じ軸上に配される。

　第１流路６１は、分注の際、ピストン５６を移動させることで発生した空気圧によって、チップ５３内部に試料を吸引／吐出するための流路であり、ピストン５６の移動方向に延在してチップ接続部５１を貫通する。また、第１流路６１の両端は、シリンジ５２およびピストン５６の当該軸上に配されている。

　第２流路６２は、第１流路６１とは離間している。第２流路６２の一端側が、第１流路６１に対して垂直に延在し、第２流路６２の一端が、チップ接続部５１の先端部において、２本の円周状の溝５４ａ、５４ｂの相互間に露出している。

　第２流路６２の他端は、チップ接続部５１における後端部（図１の紙面上側）で、Ｌ字継手５７を介して、ホース５８と接続される。そこで、この他端は、チップ接続部５１にチップ５３が装着されたとき、チップ５３によって塞がれない位置にある必要がある。そのため、本実施の形態では、第２流路６２の他端部側を、第１流路６１に対して垂直な方向に延在させて、第２流路６２のホース５８と装着されるこの第２流路６２の他端がチップ接続部５１の後端部の側面において開口するようにしている。

　つまり、チップ接続部５１は先端部（図１の紙面下側）よりも後端部（図１の紙面上側）の径が大きな形状とされている。この結果、この先端部と後端部との間の段差がストッパとなって、このストッパにより、チップ５３のチップ接続部５１への差し込み量が規制されるようになっている。したがって、チップ接続部５１の後端部の側面は、チップ５３により塞がれることがないので、この後端部の側面において、第２流路６２の他端を開口させている。

　ホース５８の先には、空気圧発生手段７０（圧力発生手段）と、空気圧検出手段７２（圧力検出手段）と、バルブ７１とが装着されている。

　空気圧発生手段７０は、例えばコンプレッサーもしくは真空ポンプであり、コンプレッサーによって加圧することで第２流路６２に正圧を、真空ポンプで吸引することで第２流路６２に負圧を発生させることができる。空気圧発生手段７０としては、一般的に用いられる加圧、減圧手段を用いることができる。

　空気圧発生手段７０とチップ接続部５１との間にはバルブ７１が設けられている。一般的に、空気圧発生手段７０で発生された圧力が常時供給されてしまう状況は好ましくない。そのため、必要時にバルブ７１を開くことで、第２流路６２に圧力を供給するようにしている。

　空気圧検出手段７２は、ホース５８中の空気圧を計測する圧力スイッチである。空気圧検出手段７２は、計測された空気圧を表示するだけでなく、少なくとも２つの閾値を設定することが可能で、計測された空気圧が閾値よりも高いか低いに応じて、ＨＩＧＨ／ＬＯＷの信号を出力する。

　さらに分注装置は、制御部７３を備えている。制御部７３は、バルブ７１の開閉制御だけでなく、空気圧検出手段７２から出力されるＨＩＧＨ／ＬＯＷの信号に応じて、チップ接続部５１に対するチップ５３の装着状態を判断する。

　これとは別に、空気圧検出手段７２は計測した空気圧に相関するアナログ信号を発生し、このアナログ信号を制御部７３に入力するようにしてもよい。この場合は、制御部７３は、空気圧検出手段７２から入力されたアナログ信号と閾値と比較することで、チップ接続部５１へのチップ５３の装着状態を判断する。

　チップ接続部５１にチップ５３が装着されているか否かによって空気圧検出手段７２で計測される空気圧が変化するため、チップ５３の装着状態を判断することができる。以下、空気圧検出手段７２によって計測される空気圧によってチップ５３の装着状態を判断する方法について説明する。

　チップ接続部５１へチップ５３が正常に装着されている場合を、図１を参照して説明する。

　この場合、チップ接続部５１の溝５４ａ，５４ｂの相互間に露出している第２流路６２の出口（一端）は、チップ５３の内壁と弾性体５５ａ、５５ｂとで塞がれる。

　このため、空気圧検出手段７２で計測される空気圧は、空気圧発生手段７０により発生させた空気圧に対して、微小な隙間などの要因による圧損分が減圧された圧力となる。したがって、空気圧検出手段７２により計測される空気圧の絶対値は、空気圧発生手段７０により発生させた空気圧の絶対値を下回る。

　一方、チップ接続部５１へチップ５３が正常に装着されていない場合を、図２を参照して説明する。図２は、本実施形態における分注装置のチップ接続部へチップが正常に装着されていない状態を正面から見た断面図である。

　この場合、チップ接続部５１の溝５４ａ，５４ｂの相互間に露出している第２流路６２の出口（一端）は、完全には封止されない。すなわち、第２流路６２の出口は、チップ５３の内壁と弾性体５５ａ、５５ｂとで塞がれない。

　このため、空気圧検出手段７２で計測される空気圧は、空気圧発生手段７０により発生させた空気圧に対して、第２流路６２の出口の塞がれていない部分から漏れる空気量相当が減圧されたものとなる。

　具体的には、図２の状態において、空気圧検出手段７２により計測される空気圧の絶対値は、空気圧発生手段７０により発生させた空気圧の絶対値を下回り、図１に示す正常な装着状態において空気圧検出手段７２により計測される空気圧の絶対値を下回る。

　また、チップ接続部５１へチップ５３が装着されていない場合を、図３を参照して説明する。図３は、本実施形態における分注装置のチップ接続部５１へチップ５３が装着されていない状態を正面から見た断面図である。

　この場合、チップ接続部５１の溝５４ａ，５４ｂの相互間に露出している第２流路６２の出口（一端）は、完全に開放された状態となる。

　このため、空気圧検出手段７２で計測される空気圧は、空気圧発生手段７０により発生させた空気圧に対して、第２流路６２の出口から漏れる空気量相当が減圧されたものとなる。

　具体的には、図３の状態において、空気圧検出手段７２により計測される空気圧の絶対値は、空気圧発生手段７０により発生させた空気圧の絶対値を下回り、図２の状態において空気圧検出手段７２により計測される空気圧の絶対値をさらに下回る。

　上記の装着様態のパターンを判断するフローについて説明する。

　まず、空気圧での判定のために、第１閾値と第２閾値の２つの閾値を設定する。

　第１閾値は、上述した、チップ接続部５１へチップ５３が正常に装着されている状態を判断するための値である。

　第２閾値は、上述した、チップ接続部５１へチップ５３が装着されていない状態を判断するための値である。

　第１閾値、第２閾値は、統計学の理論に従って、次の様にして決定することができる。
　１）チップ５３をチップ接続部５１へ装着し、状態を確認する。
　２）正常に装着されていた場合、試行回数ｉ回目での装着時の空気圧の絶対値Ｐｃｉを記録する。
　３）チップ５３をチップ接続部５１から分離する。
　４）試行回数ｉ回目での分離時の空気圧の絶対値Ｐｓｉを記録する。
　５）１）～４）をｎ回繰返す。
　６）チップ５３がチップ接続部５１へ正常に装着された状態での空気圧の記録値Ｐｃ１、Ｐｃ２、…、Ｐｃｎの平均Ｐｃａｖｅと標準偏差Ｐｃｄｅｖとを算出する。
　７）チップ５３がチップ接続部５１へ装着されていない状態での空気圧の記録値Ｐｓ１、Ｐｓ２、…、Ｐｓｎの平均Ｐｓａｖｅと標準偏差Ｐｓｄｅｖとを算出する。
　８）第１閾値を下式（１）により決定する。
　　　第１閾値＝正常に装着された状態での空気圧の平均Ｐｃａｖｅ－正常に装着された状態での空気圧の標準偏差Ｐｃｄｅｖ　・・・（１）
　９）第２閾値を下式（２）により決定する。
　　　第２閾値＝装着されていない状態での空気圧の平均Ｐｓａｖｅ＋装着されていない状態での空気圧の標準偏差Ｐｓｄｅｖ　・・・（２）

　こうして決定された第１閾値、第２閾値については、以下のように解釈できる。

　チップ接続部５１へチップ５３が正常に装着されている状態であるにもかかわらず、その状態での空気圧が第１閾値を下回る確率は約１５．９６６％となる。

　チップ接続部５１へチップ５３が装着されていない状態にもかかわらず、その状態で空気圧が第２閾値を上回る確率は、約１５．９６６％となる。

　第１閾値または第２閾値もしくはその両方を、上式（１）または上式（２）によって算出された閾値に任意の安全率をかけた値としても良い。このように安全率を使用することで、チップ５３の装着状態に対する判断の精度を向上させることができる。

　チップ接続部５１へチップ５３を装着した際のチップ５３の装着状態を判断するフローについて、図４を用いて説明する。図４は、本実施形態におけるチップ接続部５１へチップ５３を装着した際のチップ５３の装着状態を判断するフローチャートである。

　まず、チップ接続部５１へチップ５３を装着する（Ｓ１）。
　次に、制御部７３がバルブ７１を開くことで、第２流路６２に対して圧力を供給する（Ｓ２）。
　次に、制御部７３が、空気圧検出手段７２から出力された信号を確認する（Ｓ３）。

　空気圧検出手段７２から出力された信号によって、現在の状態での空気圧が、第１閾値を上回った場合（Ｓ４でＹｅｓ）、制御部７３は、チップ５３が正常に装着されていると判断する（Ｓ５）。

　空気圧検出手段７２によって計測された空気圧が、第１閾値を以下となった場合（Ｓ４でＮｏ）、制御部７３は、チップ５３が装着不良状態または装着されていないと判断する（Ｓ６）。

　上記のフローによって、チップ接続部５１へチップ５３を装着するときの装着状態を判断することができる。

　装着不良があった場合、分注時の液漏れや空気漏れによる液量精度の悪化等を招く可能性がある。そのため、チップ接続部５１へのチップ５３の装着時は、装着不良を確実に防止するため、第１閾値を用いて装着状態を判断することが望ましい。

　次に、チップ接続部５１からチップ５３を分離した際のチップ５３の分離状態を判断するフローについて、図５を用いて説明する。図５は、本実施形態におけるチップ接続部５１からチップ５３を分離した際のチップ５３の分離状態を判断するフローチャートである。

　まず、チップ接続部５１からチップ５３を分離する（Ｓ１１）。

　次に、制御部７３がバルブ７１を開くことで、第２流路６２に対して圧力を供給する（Ｓ１２）。

　次に、制御部７３が、空気圧検出手段７２から出力された信号を確認する（Ｓ１３）。

　制御部７３が、空気圧検出手段７２から出力された信号に基づいて、空気圧が第２閾値を下回ったと判断した場合（Ｓ１４でＹｅｓ）、制御部７３は、チップ５３が完全に分離されていると判断する（Ｓ１５）。

　空気圧検出手段７２によって計測された空気圧が、第２閾値以上となった場合（Ｓ１４でＮｏ）、制御部７３は、チップ５３の分離が不完全な状態（分離不良状態）であると判断する（Ｓ１６）。

　上記のフローによって、チップ接続部５１からチップ５３が分離されたときの分離状態を判断することができる。

　分離不良があった場合、次の分注作業に移行する際に分離されていないチップ５３が存在することで、作業不良を起こす可能性がある。そのため、チップ接続部５１からのチップ５３の分離時は、分離不良を確実に予防するため、第２閾値を用いて装着状態を判断することが望ましい。

　チップ５３と接する弾性体５５ａ、５５ｂは、チップ５３が装着または分離される毎に、チップ５３の内側により擦られるため、ある程度の回数、チップ５３の装着または分離が行われると劣化する。

　弾性体５５ａ、５５ｂが劣化することによって、チップ接続部５１へチップ５３を装着するとき、チップ５３が正常に装着されたとしても、空気圧検出手段７２で計測される空気圧が第１閾値を上回らない状態となる可能性がある。

　そこで、制御部７３が、チップ５３が装着不良状態であるとの判断、または、チップ５３が装着されていないとする判断を、一定回数連続して行った場合、制御部７３は、弾性体５５ａ、５５ｂが劣化していると判断するようにしても良い。

　本開示の実施の形態によれば、実際にチップ５３の先端から空気などの流体を吸引又は吐出させなくとも、チップ５３の装着後や分離後に、チップ５３の装着又は分離の状態を判断できる。したがって、チップ５３の劣化を早めることなくチップ５３の装着又は分離の状態を判断できる。

　２０１９年３月２５日出願の特願２０１９－０５６９５０の日本出願に含まれる明細書、特許請求の範囲、図面および要約書の開示内容は、すべて本願に援用される。

　本開示の分注方法とこれを実施する分注装置は、チップを装着した直後に、または分離した直後に、実際にチップから流体を吸引又は吐出させなくとも、チップの装着の有無や良否を正確に判断することができ、チップ５３の劣化を早めることなく当該判断を行える。このため、バイオ関連技術での培養工程や医薬品の製造工程で自動化されたでの分注工程に適用できる。

　５１　チップ接続部
　５２　シリンジ
　５３　チップ
　５４ａ　溝
　５４ｂ　溝
　５５ａ　弾性体
　５５ｂ　弾性体
　５６　ピストン
　５７　Ｌ字継手
　５８　ホース
　６１　第１流路
　６２　第２流路
　７０　空気圧発生手段（圧力発生手段）
　７１　バルブ
　７２　空気圧検出手段（圧力検出手段）
　７３　制御部

Claims

　シリンジと、
　前記シリンジ内を移動するピストンと、
　前記シリンジとチップとを接続するチップ接続部と、を有し、
　前記チップ接続部は、第１流路と、第２流路と、前記チップが装着される先端部の側面に全周に亘ってそれぞれ設けられると共に前記チップの挿入方向に離間した２本の溝と、前記２本の溝のそれぞれに設けられた弾性体と、を有し、
　前記第１流路は、前記ピストンの移動方向に延在して前記チップ接続部を貫通し、
　前記第２流路は、前記第１流路とは離間しており、一端が、前記２本の溝の相互間に露出した、
　分注装置。
　前記第２流路は、他端が、前記２本の溝よりも前記シリンジ側に配置された、
　請求項１に記載の分注装置。
　前記第２流路は、前記他端が、前記チップ接続部に前記チップが装着された状態において前記チップと干渉しない位置に配置される、
　請求項２に記載の分注装置。
　さらに、圧力発生手段と、バルブと、圧力検出手段と、制御部と、を備え、
　前記制御部は、
　前記第２流路の前記他端から、前記第２流路内に向けて、正圧または負圧を加えるよう、前記バルブを制御し、
　前記圧力検出手段は、前記第２流路内の圧力を検出し、
　前記制御部は、前記圧力検出手段によって計測された圧力に基づき、前記チップの装着状態を判断する、
　請求項２または３に記載の分注装置。
　前記制御部は、
　前記圧力検出手段によって計測された圧力と、前記バルブを開くことによって加えられた圧力と、を比較することで、前記チップの装着状態を判断する、
　請求項４に記載の分注装置。
　前記制御部は、前記チップを前記チップ接続部に装着した際に、前記圧力検出手段で計測された圧力が、第１閾値を上回った場合、前記チップが前記チップ接続部へ正常に装着されていると判断する、
　請求項５に記載の分注装置。
　前記制御部は、
　前記チップを前記チップ接続部から分離した際に、前記圧力検出手段で計測された圧力が、第２閾値を下回った場合、前記チップが前記チップ接続部から完全に分離されていると判断する、
　請求項５又は６に記載の分注装置。
　前記制御部は、
　前記チップの前記チップ接続部への装着状態が不良であると一定回数連続して判断した場合、前記弾性体が劣化していると判断する、
　請求項５～７の何れか一項に記載の分注装置。