WO2020138011A1 - 縮環構造を有するテレフタル酸誘導体 - Google Patents

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WO2020138011A1
WO2020138011A1 PCT/JP2019/050447 JP2019050447W WO2020138011A1 WO 2020138011 A1 WO2020138011 A1 WO 2020138011A1 JP 2019050447 W JP2019050447 W JP 2019050447W WO 2020138011 A1 WO2020138011 A1 WO 2020138011A1
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compound
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acceptable salt
tetramethyl
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PCT/JP2019/050447
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将之 吉田
祐二 古沢
直城 辻
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第一三共株式会社
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
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    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates

Definitions

  • the present invention relates to a low molecular weight compound having a retinoic acid receptor (hereinafter also referred to as RAR) agonistic action, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and further for retinal degenerative diseases accompanied by photoreceptor degeneration It relates to a pharmaceutical composition as a medicine.
  • RAR retinoic acid receptor
  • Retinitis pigmentosa is a progressive retinal degenerative disease that begins with the degeneration and loss of rods in the photoreceptor cells.
  • degenerative degeneration of photoreceptors causes progressive night blindness, visual field stenosis, and photophobia, resulting in diminished visual acuity and, in some cases, blindness.
  • This disease is known as a hereditary disease, but there are many gene mutations that cause this disease, and the proposed mechanism of rod dropout is diverse. From such a situation, it is very difficult to narrow down the target molecules for drug discovery, and at present, there is no established drug as a small molecule therapeutic drug for retinitis pigmentosa.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • retinal degenerative diseases accompanied by photoreceptor degeneration.
  • degeneration of photoreceptor cells including rods is the essential form of the disease, and therefore, treatment and/or prevention can be expected by protection against rod degeneration and induction of rod regeneration. Therefore, establishing a method for protecting the degeneration of rods or a method for inducing an increase in endogenous rods is extremely significant in terms of providing a therapeutic method for these diseases.
  • Aging-related macular degeneration is a disease that causes visual impairment and blindness by causing damage to the macular tissue located in the center of the retina due to aging. This disease is classified into two types, wet type and dry type. Regarding the exudative type, drug therapy using an angiogenesis inhibitor (Patent Documents 1 and 2) and surgical methods exist, but they do not lead to normal recovery of visual acuity, and development of an effective therapeutic method is desired. ing. Currently, there is no effective treatment for the dry form.
  • Macular dystrophy is a group of retinal degenerative diseases accompanied by photoreceptor cell degeneration. In this disease group, damage to the macula due to a genetic cause causes significant visual loss and abnormal visual field. It is classified into Stargardt's disease, cone-rod dystrophy, Best's disease, X-linked juvenile retinolysis, occult macular dystrophy, and central ring-shaped reticulochoroidal dystrophy. Currently, there is no effective treatment.
  • Tamibarotene is a synthetic retinoid that exhibits a retinoic acid receptor agonist action and is used as a therapeutic drug for acute promyelocytic leukemia.
  • Acute promyelocytic leukemia develops when the PML/RAR ⁇ protein resulting from chromosomal translocation interferes with the differentiation of hematopoietic cells.
  • Tamibarotene strongly activates the retinoic acid receptor moiety present in the PML/RAR ⁇ protein, resulting in the promotion of hematopoietic cell differentiation.
  • Non-patent Document 2 As another pharmacological action of tamibarotene, an action of inhibiting choroidal neovascularization in mice has been reported (Non-patent Document 2), but there is no mention of a rod regeneration inducing action or a rod degeneration protecting action. Although a plurality of compounds obtained by chemically modifying tamibarotene have been reported (Patent Document 3 and Non-Patent Document 3), there is no mention that these compounds also have a rod regeneration inducing action or a rod denaturing protective action.
  • the present invention shows a retinoic acid receptor (RAR) agonistic action, rod regeneration inducing action and/or rod degeneration protection action, and a therapeutic and/or prophylactic effect against retinal degenerative diseases accompanied by photoreceptor degeneration,
  • RAR retinoic acid receptor
  • the present invention provides a novel low molecular weight compound.
  • the present inventor conducted research on a novel low molecular weight compound having a retinoic acid receptor agonistic action. And, the compound of the specific structure disclosed in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a retinoic acid receptor agonistic action, exhibits a rod regeneration inducing action and/or a rod degeneration protecting action, and The present invention has been completed by finding that it is useful as a drug for retinal degenerative diseases accompanied by photoreceptor degeneration.
  • the compound disclosed in the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has not been known so far, nor is their pharmacological activity known.
  • the present invention relates to the following [1] to [20].
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group or a hydrogen atom
  • W is the formula (2A) to (2C)
  • R 2 represents a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, or a phenyl C 1-6 alkyl group
  • R 3 represents a C 1-20 alkyl group or a carboxy C 1-6 alkyl group
  • R 4 represents a C 1-6 alkyl group.
  • W is from formula (3A) to (3C)
  • R 5 represents an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a 2-methoxyethyl group, or a benzyl group
  • R 6 represents a methyl group, an n-pentadecyl group, or a 2-carboxyethyl group.
  • R 1 is a methyl group or a hydrogen atom
  • W is from formula (3A) to (3C)
  • R 5 represents an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a 2-methoxyethyl group, or a benzyl group
  • R 6 represents a methyl group, an n-pentadecyl group, or a 2-carboxyethyl group.
  • R 1 is a methyl group
  • W is the formula (4A) to (4D)
  • R 1 is a methyl group
  • W is the formula (5A) or (5B)
  • the compound of the general formula (1) is (5-Methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-yl)methyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2- Ill) carbamoyl] benzoate, 1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoate, ( ⁇ )-1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoate, (+)-1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)
  • the compound of the general formula (1) is 1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene-2- Il)carbamoyl]benzoate, the compound according to [1], or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the general formula (1) is (-)-1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro
  • the compound of the general formula (1) is (+)-1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro
  • the compound of the general formula (1) is 1-(hexadecanoyloxy)ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl )
  • the compound according to [1] which is carbamoyl]benzoate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the general formula (1) is (+)-1-(hexadecanoyloxy)ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene -2-yl)carbamoyl]benzoate, the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the general formula (1) is (-)-1-(hexadecanoyloxy)ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalene -2-yl)carbamoyl]benzoate, the compound according to [1] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a retinoic acid receptor agonist comprising the compound according to any one of [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a rod regeneration inducer containing the compound according to any one of [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a rod modification protector containing the compound according to any one of [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to [20] which is used for treatment and/or prophylaxis of a more selected disease.
  • the pharmaceutical composition according to [20] for treating and/or preventing retinitis pigmentosa or age-related macular degeneration.
  • Retinitis pigmentosa age-related macular degeneration, Stargardt's disease, which comprises administering the compound according to any one of [1] to [16] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [25] A group consisting of retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, Stargardt's disease, cone-rod dystrophy, Best's disease, X-linked juvenile retinosis, occult macular dystrophy, and central ring-shaped reticulochoroidal dystrophy
  • Retinitis pigmentosa age-related macular degeneration, Stargardt's disease, cone-rod dystrophy, Best's disease, X-linked juvenile retinopathy, occult macular dystrophy, and central ring-shaped reticulochoroidal dystrophy
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a RAR agonistic action, exhibits a rod regeneration inducing action and/or a rod degeneration protecting action, and is used as a drug for retinal degenerative diseases involving photoreceptor cell degeneration. It is useful. That is, a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier is administered to mammals (human, bovine, horse, pig or the like) or birds (chicken or the like) By doing so, it can be used for treatment and/or prevention of retinal degenerative diseases accompanied by photoreceptor degeneration.
  • retinal degenerative diseases involving photoreceptor cell degeneration include retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, Stargardt's disease, cone rod dystrophy, Best's disease, X-linked juvenile retinopathy, occult macular dystrophy, or central Examples include sex ring-shaped reticulochoroidal dystrophy, preferably retinitis pigmentosa or age-related macular degeneration.
  • the “C 1-6 alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the “C 1-6 alkoxy group” refers to a group in which the above “C 1-6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom.
  • a group etc. can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group one of the hydrogen atoms of the aforementioned "C 1-6 alkyl group” is substituted with the above-mentioned "C 1-6 alkoxy group” group Indicates. Examples thereof include methoxymethyl group, ethoxymethyl group, n-propoxymethyl group, isopropoxymethyl group, 2-methoxyethyl group, 2-ethoxyethyl group, 1-propoxyethyl group, 1-isopropoxyethyl group and the like. it can.
  • the “C 3-8 cycloalkyl group” refers to a 3- to 8-membered monocyclic saturated hydrocarbon group (ring).
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, or a cyclooctyl group can be mentioned.
  • the “phenyl C 1-6 alkyl group” refers to a group in which one hydrogen atom of the above “C 1-6 alkyl group” is substituted with a phenyl group.
  • benzyl group, 2-phenylethyl group, 1-phenylethyl group, 3-phenylpropyl group, 1-methyl-1-phenyl-ethyl group and the like can be mentioned.
  • the “C 1-20 alkyl group” refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms.
  • the “carboxy C 1-6 alkyl group” refers to a group in which one hydrogen atom of the above “C 1-6 alkyl group” is substituted with a carboxy group.
  • 2-carboxyethyl group, 3-carboxypropyl group, 2-carboxypropyl group, 2-carboxy-1-methylethyl group, 5-carboxypentyl group and the like can be mentioned.
  • protection of degeneration of rods and “protection of degeneration of rods” means suppressing a decrease in cell number due to progressive rod cell death in retinal degenerative diseases accompanied by photoreceptor degeneration, and as a result , Protect the rod.
  • the “rod modification protector” refers to a drug that exhibits the above-mentioned “protecting the modification of the rod”.
  • regeneration of rods and “regeneration of rods” means that the number of cells in the rods decreased due to the condition is restored by newly proliferating the rods or differentiating into the rods. Indicates.
  • inducing rod regeneration and “induction of rod regeneration” refer to promoting the above-mentioned “regeneration of rods”.
  • the “regeneration inducer of rod” refers to a drug that exhibits the above-mentioned “induction of regeneration of rod”.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 1 is more preferably a methyl group.
  • W preferably represents any one of formulas (3A) to (3C). W more preferably represents either formula (3A) or (3B).
  • R 5 represents an ethyl group, an isopropyl group, a cyclohexyl group, a 2-methoxyethyl group, or a benzyl group
  • R 6 represents a methyl group, an n-pentadecyl group, or A 2-carboxyethyl group is shown.
  • W represents any of formulas (4A) to (4D).
  • W even more preferably represents either formula (5A) or (5B).
  • Particularly preferable compounds include the following. 1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoate or pharmaceutically acceptable thereof salt. (-)-1-[(Ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoate or its pharmaceuticals Top acceptable salt.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has RAR agonist activity, rod regeneration inducing action, rod degeneration protecting action, solubility, cell membrane permeability, oral absorbability, blood concentration, metabolic stability, tissue. It has excellent properties in terms of migration, bioavailability, in vitro activity, in vivo activity, rapid onset of drug effect, sustained drug effect, physical stability, drug interaction, toxicity, etc., It is useful as a medicine.
  • the compound of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable salt if desired.
  • the pharmaceutically acceptable salt refers to a salt which has no significant toxicity and can be used as a medicine.
  • the compound having RAR agonistic activity used in the present invention may be a compound having an acidic moiety, particularly a carboxy group, and thus can be converted to a salt by treating with a base.
  • salts based on acidic substituents are alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts; alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts; metal salts such as aluminum salts and iron salts; ammonium salts and the like.
  • Inorganic salt t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, N , N'-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris(hydroxymethyl)aminomethane salt and other organic amine salts; glycine salt, There are amino acid salts such as lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may be left in the air or may be recrystallized to absorb water and become adsorbed with water to form a hydrate.
  • a solvate is also included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the compound of the present invention or a salt thereof may absorb a certain solvent to form a solvate, and such a solvate is also included in the compound of the present invention or a salt thereof.
  • the solvent capable of forming a solvate is not particularly limited as long as it has no significant toxicity and can be used as a medicine, and examples thereof include ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2- Examples thereof include butanol, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, dimethyl sulfoxide, ethyl formate, ethyl acetate, propyl acetate, diethyl ether, tetrahydrofuran, formic acid, acetic acid, pentane, heptane, cumene, anisole and the like.
  • optical isomers exist. These isomers and mixtures of these isomers can be used for the purposes of the present invention. Therefore, the single optical isomer of the compound having RAR agonistic activity used in the present invention and the mixture of optical isomers at any ratio are all included in the scope of the present invention.
  • optical isomers can be obtained by using an optically active starting material compound or by synthesizing the compound according to the present invention using an asymmetric synthesis or asymmetric induction method. Besides, it can be obtained by isolating the synthesized compound according to the present invention by a usual optical resolution method or a separation method utilizing an optically active carrier.
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound may be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C).
  • Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotopic variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • a deuterium atom 2 H;D
  • a profile useful as a medicine eg, drug efficacy, safety, etc.
  • a profile useful as a medicine eg, drug efficacy, safety, etc.
  • Is known Sanderson, Nature, 2009, DOI: 10.1038/458269a, Maltais et al, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993-8001.
  • the compound of the present invention by introducing a deuterium atom into at least one hydrogen atom constituting the compound, the same effect as described above is expected.
  • the disease to be treated is a retinal degenerative disease accompanied by photoreceptor degeneration.
  • retinal degenerative diseases involving photoreceptor cell degeneration include retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, Stargardt's disease, cone rod dystrophy, Best's disease, X-linked juvenile retinopathy, occult macular dystrophy, or central Examples include sex ring-shaped reticulochoroidal dystrophy.
  • the disease to be treated is preferably retinitis pigmentosa or age-related macular degeneration.
  • the compound of the present invention has a rod regeneration-inducing action and/or a rod degeneration protecting action, and therefore diseases whose symptoms are improved by this action, for example, retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, macular dystrophy (Stargardt's disease) , Cone-rod dystrophy, Best disease, X-linked juvenile retinopathy, occult macular dystrophy, central ring-shaped reticulochoroidal dystrophy) and/or excellent therapeutic effect on symptoms associated with these diseases and/ Or a preventive effect can be expected.
  • diseases retinitis pigmentosa for example, retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, macular dystrophy (Stargardt's disease) , Cone-rod dystrophy, Best disease, X-linked juvenile retinopathy, occult macular dystrophy, central ring-shaped reticulochoroidal dystrophy
  • the essential form of these diseases is known to be degeneration of photoreceptor cells including rods (see, for example, the following documents: retinitis pigmentosa (A, E), age-related macular degeneration (B), Stargardt's disease (C, E), cone-rod dystrophy (E), Best's disease (D, E), X-linked juvenile retinolysis (E), occult macular dystrophy (F), central ring-shaped reticulochoroid Dystrophy (G)), on the other hand, pathological conditions caused by photoreceptor degeneration have been shown to be improved by rod supply by transplantation (X).
  • rods see, for example, the following documents: retinitis pigmentosa (A, E), age-related macular degeneration (B), Stargardt's disease (C, E), cone-rod dystrophy (E), Best's disease (D, E), X-linked juvenile retinolysis (E), occult macular dystrophy (F), central ring-
  • administering induces regeneration of endogenous rods to increase rods, and/or protects rods from degeneration. Since the number of rod cells decreased by the disease can be maintained, the present invention is effective for the treatment and/or prevention of the diseases accompanied by photoreceptor degeneration (preferably the above diseases).
  • the age-related macular degeneration in the present invention includes both dry type and wet type. It is preferably atrophic.
  • the compound of the present invention has a rod regeneration inducing action and/or a rod degeneration protecting action, it is a treatment and/or prevention of both atrophic and exudative (preferably atrophic) age-related macular degeneration. It is also effective.
  • the macular dystrophy in the present invention refers to a group of retinal degenerative diseases in which the macular disorder is accompanied by photoreceptor cell degeneration due to a genetic cause, and deterioration of visual acuity, visual field abnormality and the like progress. Specifically, it indicates Stargardt's disease, cone-rod dystrophy, Best's disease, X-linked juvenile retinolysis, occult macular dystrophy, and central ring-shaped reticulochoroidal dystrophy.
  • the treatment in the present invention is to restore the visual function to the retina that has lost its function due to degeneration or loss.
  • it is necessary to increase the number of rods, induce the differentiation into rods, protect the degeneration of rods, and protect the loss of cone function.
  • the compound can be suitably applied for this purpose.
  • the prevention of the present invention the degeneration of rods, the probability of progression of dropout is increased, the number of rods is increased in a situation where the risk of developing a retinal degenerative disease involving photoreceptor cell degeneration is increased, or to rods
  • the purpose is to eliminate the risk by inducing the differentiation of erythrocytes, protecting the degeneration of rods, and preventing the loss of cone function.
  • the compound of the present invention can also be suitably applied to this prevention.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof can be administered in various forms.
  • the administration form is preferably by topical administration to the eye.
  • liquids eg eye drops, injections, ointments and the like can be applied.
  • a liquid it can be used as a liquid, emulsion, or suspension.
  • These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • the solvent used in the production of these solutions, emulsions, or suspensions is not particularly limited as long as it can be used as a medical diluent, and examples thereof include water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated. Examples thereof include isostearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • the formulation may contain a sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution, and a usual solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. May be included.
  • eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; pH adjusting agents such as hydrochloric acid and sodium hydroxide; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; polyoxyethylene sorbitan monooleate and stearic acid.
  • Surfactants such as polyoxyl 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil; stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; additives selected as necessary from preservatives such as benzalkonium chloride and paraben Can be used and prepared.
  • the pH of the ophthalmic solution may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is preferably within the range of 4-8.
  • an ointment base for eye ointment can be prepared by using an auxiliary agent such as liquid paraffin.
  • the above-mentioned preparation may contain a coloring agent, a preservative and the like, if necessary, and may further contain other pharmaceuticals.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the above-mentioned preparation is not particularly limited and may be appropriately selected within a wide range, but normally it is contained in the total composition in an amount of 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight.
  • the amount used depends on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, especially human), but in the case of instillation or intravitreal injection of the liquid, the upper limit is 10 mg per eye (preferably 1 mg) per day. It is desirable that the lower limit of 0.001 mg (preferably 0.01 mg) be administered to an adult 1 to 6 times per day depending on the symptoms. This dosage and usage can also be applied to eye ointments.
  • retina tissue such as sheet, organoid, and suspension state. It can also be manufactured. By transplanting the retinal tissue produced in vitro in this manner into the eyeball, it can be used for regenerative medicine.
  • the compound of the present invention can be produced by various production methods, and the production methods shown below are examples, and the present invention should not be construed as being limited thereto.
  • the compound represented by the general formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an intermediate for producing the same utilize various characteristics of the basic skeleton or the type of the substituent, and various known production methods are applied. Can be manufactured. As a known method, for example, "ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", 2nd edition, ACADEM PRESS, INC. , 1989, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Publishers Inc. , 1989 and the like.
  • the functional group is protected with an appropriate protecting group at the stage of the raw material or the intermediate, or is replaced with a group which can be easily converted into the functional group. This may be effective in terms of manufacturing technology.
  • Such functional groups include, for example, amino group, hydroxyl group, carboxy group, and the like, and protective groups thereof include, for example, P.I. G.
  • P.I. G There is a protecting group described in "Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition, 2014)" by Wuts.
  • the protecting group or the group that can be easily converted into the functional group may be appropriately selected and used according to the respective reaction conditions of the production method for producing the compound. According to such a method, the desired compound can be obtained by introducing the group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group or converting the group to the desired group, if necessary.
  • the starting materials and reagents used in the preparation of the compounds of the present invention can be purchased from commercial suppliers or can be synthesized by methods described in the literature or methods similar thereto.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the following method A.
  • Compound 3 or compound 3'used in Method A can be purchased from a commercial supplier, or can be synthesized by Method B, Method C, a method described in the literature, or a method similar thereto. ..
  • Known literatures include Synthesis 1986; 8,627-632 (1986) and the like.
  • the compound serving as a reaction substrate in the reaction in each of the following methods A to C has a functional group or partial structure that inhibits the intended reaction, such as an amino group, a hydroxy group, a carboxy group or a hetero atom on a cyclic compound.
  • a protecting group may be introduced into them and the introduced protecting group may be removed.
  • the protecting group is not particularly limited as long as it is a commonly used protecting group, and may be, for example, the protecting group described in the above-mentioned "Protective Groups in Organic Synthesis (5th edition, 2014)".
  • the reaction for introducing and removing these protecting groups can be carried out according to the conventional method described in the above literature.
  • each compound of methods A to C below can be replaced with a group that can be easily converted into a desired functional group at the stage of a raw material or an intermediate, depending on its type.
  • the conversion to the desired functional group can be performed at an appropriate stage according to a known method.
  • Known methods include, for example, the methods described in the above-mentioned "ORGANICAL FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS", “Comprehensive Organic Transformations” and the like.
  • Each compound of the following methods A to C is isolated and purified as various solvates such as a non-solvate, a salt or a hydrate thereof.
  • the salt can be produced by a usual method. Examples of the salt include hydrochloride, sulfate, etc., sodium salt, potassium salt, etc.
  • the solvent used in the reaction in each step of the following methods A to C is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and partially dissolves the starting materials, and is selected from the following solvent group, for example.
  • Solvent groups include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane, pentane, petroleum ether, and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene; dichloromethane (methylene chloride), chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene and dichlorobenzene; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and cyclohexanone; Esters such as ethyl acetate, propyl acetate and butyl acetate; Nitriles such as acetonitrile, propionitrile, butyronitrile and isobutyronitrile; Carboxylic acids such as acetic acid and propionic acid; Methanol, ethanol, 1-propanol, Alcohols such as 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-2-propanol; formamide, N,N-dimethylformamide, N,
  • the acid used in the reaction of each step of the following methods A to C is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and is selected from the following acid group.
  • the acid group includes inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, sulfuric acid and nitric acid, organic acids such as acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid and pentafluoropropionic acid, and methanesulfonic acid.
  • Organic sulfonic acids such as trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and boron tribromide, indium (III) bromide, boron trifluoride, aluminum (III) chloride, trifluoromethane sulfone It consists of a Lewis acid such as trimethylsilyl acid.
  • Base groups include alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; lithium hydroxide, sodium hydroxide.
  • Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide; alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide and barium hydroxide; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride; Alkali metal amides such as lithium amide, sodium amide, potassium amide; alkali metal alkoxides such as lithium methoxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide; lithium such as lithium diisopropylamide Alkylamides; silylamides such as lithium bistrimethylsilylamide and sodium bistrimethylsilylamide; alkyllithiums such as n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium; methylmagnesium chloride (methylmagnesium chloride), methylmagnesium bromide ( Methyl magnesium bromide), methyl magnesium iodide (methyl magnesium iod
  • reaction temperature varies depending on the solvent, the starting material, the reagent, etc.
  • reaction time varies depending on the solvent, the starting material, the reagent, the reaction temperature, etc.
  • the target compound of each step is isolated from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the target compound for example, (i) insoluble matter such as a catalyst is filtered off if necessary, and (ii) water and a solvent immiscible with water (eg, dichloromethane, diethyl ether, ethyl acetate, etc.) are added to the reaction mixture.
  • the target compound is extracted with, the organic layer (iii) is washed with water, dried with a desiccant such as anhydrous magnesium sulfate, and the solvent (iv) is distilled off.
  • the obtained target compound is further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, distillation, or column chromatography (including normal phase and reverse phase) using silica gel or alumina. can do.
  • the obtained target compound is identified by a standard analytical technique such as elemental analysis, NMR, mass spectrometry, IR analysis and the like, and its composition or purity can be analyzed.
  • the target compound of each step can be directly used in the next reaction without purification.
  • an optically active amine such as (R)-(+)- or (S)-(-)-1-phenethylamine, or (+)- or (-)-10-camphor
  • the optical isomers can be separated and purified by fractional recrystallization using an optically active carboxylic acid such as sulfonic acid, or separation using an optically active column.
  • R 1 and W have the same meanings as described above.
  • R 6a represents a methyl group, an n-pentadecyl group, or a 2-carboxyethyl group protected with a protecting group.
  • PG represents a protective group for a functional group existing in W (for example, when W has a carboxy group, PG can be a benzyl group or the like).
  • X represents halogen, and examples thereof include iodine, bromine, chlorine and the like.
  • Method A The compound represented by the general formula (1) can be obtained by using the compound 2 and the compound 3 (the following A-1) or the method using the compound 2 and the compound 3′ via the compound 1′ (the following). , A-2).
  • a solvent for example, dichloromethane, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, pyridine, etc.
  • a base eg, triethylamine, N,N-diisopropyl
  • the reaction temperature is from room temperature to 100° C. and the reaction time is from 5 minutes to 6 days.
  • compound 3a When compound 3 or compound 3'is represented by compound 3a, compound 3a can be produced by, for example, method B or method C.
  • Method B Compound 4 in a solvent inert to the reaction (eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, pyridine, etc.), a carboxylic acid activating reagent (eg, thionyl chloride, acid halide, oxalyl chloride, etc.), It can be carried out by activating with a suitable catalyst (N,N-dimethylformamide etc.) and then reacting with compound 5 and a halide (eg sodium iodide, sodium bromide etc.).
  • a suitable catalyst N,N-dimethylformamide etc.
  • a halide eg sodium iodide, sodium bromide etc.
  • the reaction temperature is 0° C. to 100° C. and the reaction time is 5 minutes to 3 days.
  • Method C reacting compound 6 with compound 7, halide (eg sodium iodide, sodium bromide etc.) in a solvent inert to the reaction (eg dichloromethane, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, pyridine etc.)
  • halide eg sodium iodide, sodium bromide etc.
  • a solvent inert eg dichloromethane, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, pyridine etc.
  • the reaction temperature is 0° C. to 100° C. and the reaction time is 5 minutes to 3 days.
  • silica gel SK-85 also manufactured by Merck, 1093851000 SILICA GEL 60, Fuji Silysia Chemical Chromatorex DIOL, or Fuji Silysia Chemical Chromatorex NH was used.
  • an automatic refining device manufactured by Yamazensha, Shoko Science, or Biotage was used. The abbreviations used in the examples have the following meanings.
  • Example 2 1-[(ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoate (Example 2) (-)-1-[(Ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoate (Example 2a) (+)-1-[(Ethoxycarbonyl)oxy]ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoate (Example 2b)
  • Example 4 1-(Hexadecanoyloxy)ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoate (Example 4) (+)-1-(Hexadecanoyloxy)ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoate (Example 4a ) ( ⁇ )-1-(Hexadecanoyloxy)ethyl 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoate (Example 4b) )
  • Step 1 To a solution of benzyl 1-iodoethyl butanedioate 4-(benzyloxy)-4-oxobutanoic acid (1.00 g) in methylene chloride (20 mL) at 0° C., thionyl chloride (1.10 mL), After adding and DMF (catalytic amount), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then, after stirring at 35° C. for 2 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue.
  • Step 2 Benzyl 1-( ⁇ 4-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoyl ⁇ oxy)ethyl butanedioate 4 -[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)carbamoyl]benzoic acid (300 mg) in DMF (3 mL) at 0°C , Potassium carbonate (354 mg), and a solution of the compound (570 mg) obtained in Step 1 above in THF (3 mL) were added, and then the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • RAR agonist activity was measured by the following procedure.
  • the compounds of Examples 1 to 9 were used. 1) Using Lipofectamine (registered trademark) 2000 Transfection Reagent (Thermo Fisher Scientific), in accordance with the manual attached to the kit, in addition to RAR synthetic response element luciferase reporter construct (3xDR5:luc), human RAR ⁇ , human RAR ⁇ , HEK293A cells (Invitrogen) functionally co-expressing human RAR ⁇ were prepared.
  • the introduced genes are shown in Table 1.
  • RAR agonist activity (%) (Sample well measured value ⁇ Negative control average value) ⁇ 100
  • the concentration indicating a luminescence amount of 1000% based on Negative control is EC 1000
  • the concentration indicating a luminescence amount of 500% based on Negative control was defined as EC 500 .
  • EC 1000 or EC 500 was calculated by the GROWTH function (exponential regression) using the RAR agonist activity (%) and the concentration at two points where the luminescence amount by the test compound was 1000% or 500%.
  • Table 2 shows the measurement results of each compound of Example 1 to Example 9 in Test Example 1. Each compound showed agonistic activity against any RAR in a concentration-dependent manner.
  • zebrafish Tg (rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2) was prepared by a gene transfer method using I-SceI meganuclease.
  • Soroldoni D Hogan BM, Oates AC., "Simple and efficient transgenesis with meganuclease constructs in zebrafish.”, Methods Mol. Biol., 2009; 546: 117-130.). The specific procedure is as follows.
  • Dead eggs were removed in the evening of the day of injection, and on the third day after fertilization, recombinants showing transient expression were selected under the fluorescence microscope using DsRed2 expression in the heart as an index.
  • recombinants showing transient expression were selected under the fluorescence microscope using DsRed2 expression in the heart as an index.
  • Breeding was performed until a recombinant in which DsRed2 was transiently expressed in the heart was laid, and a fertilized egg was obtained by mating with a wild-type zebrafish. The fertilized egg obtained was observed under a fluorescence microscope, and when a fertilized egg expressing DsRed2 in the heart was confirmed, it was indicated that the parent could inherit the introduced gene to the offspring, and this recombinant was Isolated as a founder.
  • the offspring obtained by mating the founder with wild-type zebrafish are transgenic plants with stable expression, and this was used as a parent, and the test was conducted using the recombinant fry obtained by mating. ..
  • myocardium cell-specific myl7 promoter expresses a fluorescent protein DsRed2 that is cardiac tissue-specific, and a fluorescent stereomicroscope using dsRed2 as a marker. It can be easily confirmed below that it is a recombinant zebrafish.
  • this recombinant zebrafish was washed with breeding water to remove toxic radicals, and then it was confirmed that the zebrafish gently regenerate the rod naturally (Fig. 1).
  • conditions under which mild spontaneous regeneration occurs were used as controls for evaluating the effects of the compounds.
  • the damage and spontaneous regeneration of the rods were confirmed by measuring the luminescence derived from the rod-specific NanoLuc expression in this recombinant zebrafish and conducting a quantitative evaluation.
  • the effect of the test compound on rod regeneration by exposing the test compound is quantitatively evaluated by measuring rod-specific luminescence derived from NanoLuc. be able to.
  • test compound Tissue Culture Treated Black Isoplate-96 TC (PerkinElmer Japan Co., Ltd.)
  • Activation % of control 50%
  • DMSO DMSO
  • Nano-Glo (registered trademark) Luciferase assay Substrate (Promega Corporation) was added to Nano-Glo (registered trademark) Luciferase assay buffer (Promega Corporation) at a ratio of 1:50, and 100 ⁇ L was added to each well. .. 8) After shaking for 1 hour using BIO-Mixer (Biotech Japan Co., Ltd.), the luminescence of NanoLuc (registered trademark) was measured using EnVision (PerkinElmer Japan Co., Ltd.).
  • Table 3 shows the measurement results of each Example compound in Test Example 2. Each of the compounds exhibited a rod regeneration inducing effect in a concentration-dependent manner.
  • Example 2 Using a zebrafish known as a retinitis pigmentosa model and a zebrafish that was used in Test Example 2 to quantify the expression level of the rod marker rhodopsin by luminescence, rod regeneration due to pathological conditions And/or pathological condition model fish capable of quantitative evaluation of rod degeneration protection was prepared, and the effect of the compound was verified by the following procedure.
  • the compounds of Example 2 and Example 4 were used as test compounds.
  • Zebrafish retinitis pigmentosa model Tg(rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP) (Nakao T, Tsujikawa M, Notomi S, Ikeda Y, Nishida K., "The role of mislocalized phototransduction in photoreceptor of this model used retinitis pigmentosa.”, PLoS One., 2012; 7(4): e32472.; Zebrafish RH1:hRhodopsin (Q344X), a model of retinitis pigmentosa, was renamed by another method.) It is a recombinant zebrafish that rod-specifically expresses hRhodopsin (Q344X), which has been reported to cause degeneration, and shows ectopic expression of rhodopsin and photoreceptor death including rods, similar to human pathology. It is a model that is constantly recognized.
  • Zebrafish Tg (rho:NTR-NanoLuc prepared in Test Example 2 was prepared in order to prepare a recombinant zebrafish capable of quantitatively evaluating rod degeneration due to pathological conditions, rod regeneration against loss, and/or rod degeneration protection.
  • myl7:DsRed2 zebrafish retinitis pigmentosa model Tg (rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP) were combined to prepare a zebrafish.
  • Tg (rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2) is a cardiac tissue-specific fluorescent protein DsRed2 is expressed by myel7 promoter specific for cardiomyocytes, and easily assembled under a fluorescence stereomicroscope using DsRed2 as a marker. It can be confirmed that it is a zebrafish.
  • Tg(rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP) is an olfactory cell-specific omp promoter that expresses the fluorescent protein EGFP that is specific to the olfactory cell. It can be confirmed that it is a recombinant zebrafish.
  • Test Example 3 by using zebrafish in which DsRed2 and EGFP are positive, quantitative evaluation of rod degeneration and/or rod degeneration protection of a test compound against rod degeneration and dropout due to pathological conditions of retinitis pigmentosa is performed. It was
  • zebrafish known as an age-related macular degeneration model and a zebrafish capable of quantifying the expression level of the rod marker rhodopsin produced in Test Example 2 by luminescence
  • rods were denatured or dropped due to the pathological condition.
  • a pathological condition model fish capable of quantitative evaluation of regeneration and/or rod degeneration protection was prepared, and the effect of the compound was verified by the following procedure.
  • the compounds of Example 2 and Example 4 were used as test compounds.
  • Zebrafish age-related macular degeneration model used Tg(rho:hHTRA1, omp:EGFP) (Oura Y, Nakamura M, Takigawa T, Fukushima Y, Wakabayashi T, Tsujikawa M, Nishida K, "High-Temperature Cause1 Photoreceptor Cell Death in Zebrafish Disease Models.”, AmJ Pathol.20182018 Dec;188(12):2729-2744.; Age-related macular degeneration model Zebrafish Tg (rho:hsa.HTRA1) is named by another method.
  • Zebrafish Tg (rho:NTR-NanoLuc prepared in Test Example 2 was prepared in order to prepare a recombinant zebrafish capable of quantitatively evaluating rod degeneration due to pathological conditions, rod regeneration against loss, and/or rod degeneration protection.
  • myl7:DsRed2 zebrafish age-related macular degeneration model Tg (rho:hHTRA1, omp:EGFP) were combined to prepare a zebrafish.
  • Tg (rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2) is a cardiac tissue-specific fluorescent protein DsRed2 is expressed by myel7 promoter specific for cardiomyocytes, and easily assembled under a fluorescence stereomicroscope using DsRed2 as a marker. It can be confirmed that it is a zebrafish.
  • Tg(rho:hHTRA1, omp:EGFP) expresses a fluorescent protein, EGFP, in an olfactory cell-specific manner by the olfactory cell-specific omp promoter, and is easily recombinant under a fluorescent stereomicroscope using EGFP as a marker. It can be confirmed that it is a fish.
  • Test Example 4 by using zebrafish in which DsRed2 and EGFP are positive, quantitative evaluation of rod degeneration and/or rod degeneration protection of a test compound against rod degeneration and loss due to age-related macular degeneration is observed. went.
  • the compound represented by the general formula (1) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a retinoic acid receptor agonistic action, exhibits a rod regeneration inducing action and/or a rod degeneration protecting action, and , And can be used for the treatment and/or prevention of retinal degenerative diseases accompanied by photoreceptor degeneration.
  • retinitis pigmentosa retinitis pigmentosa, age-related macular degeneration, Stargardt's disease, cone rod dystrophy, Best's disease, X-linked juvenile retinopathy, occult macular dystrophy, or central ring-shaped reticulochoroidal dystrophy, More preferably, it is useful as a therapeutic and/or prophylactic agent for retinitis pigmentosa or age-related macular degeneration.
  • SEQ ID NO: 1 nucleotide sequence of human RAR ⁇ SEQ ID NO: 2 nucleotide sequence of human RAR ⁇ SEQ ID NO: 3 nucleotide sequence of human RAR ⁇ SEQ ID NO: 4: nucleotide sequence of cebrafish rho promoter site
  • SEQ ID NO: 5 nucleotide sequence of cebrafish myl7 promoter site
  • Sequence SEQ ID NO: 6 NTR-NanoLuc protein nucleotide sequence
  • SEQ ID NO: 7 DsRed2 protein nucleotide sequence

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Abstract

本発明は、レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有し、網膜変性疾患を治療及び／又は予防することができる医薬として有用な化合物を提供することを課題とする。　本発明の化合物は、一般式（１）（式中、Ｒ１およびＷは、明細書に記載の通りである） で表される化合物、または、その薬学上許容される塩である。

Description

縮環構造を有するテレフタル酸誘導体
　本発明は、レチノイン酸受容体（以下、RARと表記することもある）アゴニスト作用を有する低分子化合物、または、その薬学上許容される塩に関し、さらには、視細胞変性を伴う網膜変性疾患用薬としての医薬組成物に関する。
　網膜色素変性症は、視細胞のうちの桿体の変性、脱落から始まる進行性の網膜変性疾患である。本疾患では、視細胞の退行変性によって、進行性夜盲、視野狭窄、羞明が認められ、視力の低下を引き起こし、場合によっては、中途失明に至る。本疾患は遺伝性疾患として知られているが、本疾患を引き起こす遺伝子変異は数多く、提唱されている桿体脱落のメカニズムも多岐に渡る。この様な状況から創薬の標的分子を絞り込むことは非常に困難であり、現在、網膜色素変性症の低分子治療薬として確立されたものはない。
　網膜色素変性症の治療の可能性として、数多くの動物実験、ヒトの臨床試験から、以下のように桿体を保護することにより、視機能に直接的に関わっている錐体を保護することができ、視野狭窄、視力低下を抑えることができるという考え方が確立されている（非特許文献１）。すなわち；
a) 桿体の小さな生存率の改善であっても錐体保護に繋がる
b) 機能不全の桿体であっても錐体の生存をサポートできる
c) 黄斑部のわずかな錐体だけでも残すことができれば、例えば自力歩行が十分出来る程度の、最低限の視力を保つことができる
等である。
　この様な考え方に基づき、桿体もしくは錐体の保護を目的として、CNTFなどの栄養因子、バルプロ酸、ビタミンA、ドコサヘキサエン酸（DHA）等について臨床試験が実施されているが、今のところ明確な薬効は報告されておらず、FDAから承認を受けた低分子化合物はない。
　一方、近年では、内在性の幹細胞の動員による網膜の再生の可能性について数多くの研究がなされているが、内在性の幹細胞から十分な数、機能を有する桿体を誘導する方法は全く確立されておらず、大きな課題となっている。
　視細胞変性を伴う網膜変性疾患としては網膜色素変性症以外に、加齢黄斑変性症および黄斑ジストロフィーが挙げられる。これらの疾患についても、桿体を含む視細胞の変性が疾患の本態であるため、桿体変性保護や桿体再生誘導により治療および／または予防が期待できる。したがって、桿体の変性を保護する方法や内在性の桿体の増加を誘導する方法を確立することは、これらの疾患の治療法の提供という点でも極めて意義は大きい。
　加齢黄斑変性症は、加齢により網膜の中央に位置する黄斑という組織に障害を生じることで、視覚障害・失明へと至る疾患である。本疾患は、滲出型および萎縮型の二種類に分類される。滲出型については血管新生阻害剤を用いた薬物療法（特許文献１，２）および外科的手法は存在しているが、視力の正常な回復には至らず、有効な治療法の開発が望まれている。現在、萎縮型については有効な治療法はない。
　黄斑ジストロフィーは、視細胞変性を伴う網膜変性疾患の一群である。本疾患群では、遺伝的な原因により黄斑に障害を生じることで大幅な視力低下・視野異常等が進行する。スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーなどに分類される。現在、有効な治療法はない。
タミバロテンは、レチノイン酸受容体アゴニスト作用を示す合成レチノイドであり、急性前骨髄球性白血病治療薬として使用されている。急性前骨髄球性白血病は、染色体転座の結果として生じるPML/RARαタンパク質が造血細胞の分化を妨げることで発病に至る。タミバロテンは、PML/RARαタンパク質に存在するレチノイン酸受容体部分を強力に活性化することで、結果として造血細胞の分化を促進する。タミバロテンの他の薬理作用として、マウスにおいて脈絡膜血管新生を阻害する作用が報告されているが（非特許文献２）、桿体再生誘導作用や桿体変性保護作用についての記戴はない。タミバロテンを化学的に修飾した化合物は複数報告されているが（特許文献３、非特許文献３）、これらの化合物についても桿体再生誘導作用や桿体変性保護作用を有するという記戴はない。
国際公開WO1998/045331パンフレット 国際公開WO1998/018480パンフレット 国際公開WO2009/057199パンフレット
Pharmacological approaches to retinitis pigmentosa: A laboratory perspective.,Prog Retin Eye Res., 2015; 48: 62-81. Kami J, Takahashi H et al., "Retinoic acid receptor agonist Am90 inhibits experimental choroidal neovasucularization.", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2004; 45: 1856. (ARVO Annual Meeting Abstract, May 2004) Y, Jiang et al., "Design, synthesis, and biological characterization of tamibarotene analogs as anticancer agents.", Chem. Biol. Drug. Des., 2016; 88: 542-555.
本発明は、レチノイン酸受容体(RAR)アゴニスト作用、桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用、並びに、視細胞変性を伴う網膜変性疾患に対して治療および／または予防効果を示す、新規な低分子化合物を提供するものである。
本発明者は、レチノイン酸受容体アゴニスト作用を示す新規の低分子化合物の研究を行った。そして、本発明で開示される特定の構造の化合物またはその薬学上許容される塩が、レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有し、桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用を示し、そして、視細胞変性を伴う網膜変性疾患の医薬として有用であることを見出して、本発明は完成された。本発明で開示される化合物またはその薬学上許容される塩は、これまでに知られておらず、それらの薬理活性についても知られていない。
本発明は、次の［１］から［２０］に関する。
［１］一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基または水素原子を示し、
Ｗは、式（２Ａ）から（２Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、またはフェニルＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１－２０アルキル基またはカルボキシＣ１－６アルキル基を示し、
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基を示す。）のいずれかを示す。］
で表される化合物、または、その薬学上許容される塩。
［２］Ｒ１が、メチル基または水素原子である、［１］に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
［３］Ｒ１が、メチル基である、［１］に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
［４］Ｗが、式（３Ａ）から（３Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ５は、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、２－メトキシエチル基、またはベンジル基を示し、
Ｒ６は、メチル基、ｎ－ペンタデシル基、または２－カルボキシエチル基を示す。］
のいずれかを示す、［１］から［３］のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
［５］Ｗが、式（４Ａ）から（４Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
［式中、＊は、結合手を示す。］
のいずれかを示す、［１］から［３］のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
［６］Ｗが、式（５Ａ）または（５Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
［式中、＊は、結合手を示す。］
を示す、［１］から［３］のいずれか１つに記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
［７］Ｒ１が、メチル基または水素原子であり；
Ｗが、式（３Ａ）から（３Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、
＊は、結合手を示し、
Ｒ５は、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、２－メトキシエチル基、またはベンジル基を示し、
Ｒ６は、メチル基、ｎ－ペンタデシル基、または２－カルボキシエチル基を示す。］
のいずれかを示す；
［１］に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
［８］Ｒ１が、メチル基であり；
Ｗが、式（４Ａ）から（４Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、＊は、結合手を示す。］
のいずれかを示す；
［１］に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
［９］Ｒ１が、メチル基であり；
Ｗが、式（５Ａ）または（５Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、＊は、結合手を示す。］
を示す；
［１］に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
［１０］一般式（１）の化合物が、
（５－メチル－２－オキソ－２Ｈ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
（－）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
（＋）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
１－（アセトキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
（＋）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
（－）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
４－オキソ－４－［１－（｛４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイル｝オキシ）エトキシ］ブタノイックアシッド、
１－（｛［（プロパン－２－イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、および
｛［（２－メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝メチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート
からなる群より選択されるいずれかである［１］に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
［１１］一般式（１）の化合物が、１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１２］一般式（１）の化合物が、（－）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１３］一般式（１）の化合物が、（＋）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１４］一般式（１）の化合物が、１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１５］一般式（１）の化合物が、（＋）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１６］一般式（１）の化合物が、（－）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである［１］に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［１７］［１］から［１６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含有するレチノイン酸受容体アゴニスト剤。
［１８］［１］から［１６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する桿体再生誘導剤。
［１９］［１］から［１６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する桿体変性保護剤。
［２０］［１］から［１６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
［２１］網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、および中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択される疾患の治療および／または予防のための［２０］に記載の医薬組成物。
［２２］網膜色素変性症または加齢黄斑変性症の治療および／または予防のための［２０］に記載の医薬組成物。
［２３］眼へ局所投与される［２０］から［２２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［２４］［１］から［１６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを特徴とする、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、および中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択される疾患の、治療および／または予防方法。
［２５］網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、および中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択される疾患の、治療および／または予防に用いるための、［１］から［１６］のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
［２６］網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、および中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択される疾患の、治療および／または予防のための医薬を製造するための、［１］から［１６］のいずれか１つに記戴の化合物、または、その薬学上許容される塩の使用。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、RARアゴニスト作用を有し、桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用を示し、そして、視細胞変性を伴う網膜変性疾患用薬として有用である。すなわち、本発明の化合物またはその薬学上許容される塩および薬学上許容される担体を含有する医薬組成物を、哺乳動物（ヒト、ウシ、ウマ、またはブタ等）または鳥類（ニワトリ等）に投与することにより、視細胞変性を伴う網膜変性疾患の治療および／または予防に用いることができる。視細胞変性を伴う網膜変性疾患としては、例えば、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、または中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーを挙げることができ、好適には、網膜色素変性症または加齢黄斑変性症を挙げることができる。
試験例２で作製された組換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)における桿体の傷害後、飼育水によって洗浄して毒性ラジカルを除去すると、48時間で桿体の緩やかな再生が確認されたことを示す図である。縦軸は発光量（cps）、横軸はラジカル除去後の時間を示す。 試験例３の網膜色素変性症モデルにおける実施例２の化合物（図２Ａ）および実施例４の化合物（図２Ｂ）の桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用の結果を示す。縦軸は、発光量より算出したコントロールに対する桿体マーカーの増加率(n=8の平均)を示し、桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用の指標となる。＊＊＊は、Dunnettの多重比較検定におけるp<0.001を示す。エラーバーは標準誤差を示す。 試験例４の加齢黄斑変性症モデルにおける実施例２の化合物（図３Ａ）および実施例４の化合物（図３Ｂ）の再生誘導作用および／または桿体変性保護作用の結果を示す。縦軸は、発光量より算出したコントロールに対する桿体マーカーの増加率(n=8の平均)を示し、桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用の指標となる。＊＊＊は、Dunnettの多重比較検定におけるp<0.001を示し、＊＊は、p<0.01を示し、＊は、p<0.05を示す。エラーバーは標準誤差を示す。
他に定義されない限り、本明細書で用いるすべての技術的および科学的用語は、本発明の属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明において、化合物の命名においてはACD/Name 2016.2.2に従って行った。
本発明において、「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１から６個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」が酸素原子に結合した基を示す。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペントキシ基、イソペントキシ基、２－メチルブトキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基」は、上記「Ｃ１－６アルキル基」の１個の水素原子が、上記「Ｃ１－６アルコキシ基」で置換された基を示す。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ｎ－プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、２－メトキシエチル基、２－エトキシエチル基、１－プロポキシエチル基、１－イソプロポキシエチル基等を挙げることができる。
本発明において、「Ｃ３－８シクロアルキル基」とは、３から８員の単環の飽和炭化水素基（環）を示す。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、またはシクロオクチル基を挙げることができる。
　本発明において、「フェニルＣ１－６アルキル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」の１個の水素原子が、フェニル基で置換された基を示す。例えば、ベンジル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルエチル基、３－フェニルプロピル基、１－メチル－１－フェニル－エチル基等を挙げることができる。
　本発明において、「Ｃ１－２０アルキル基」とは、炭素数１から２０個の直鎖または分枝鎖のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基、ｎ－ウンデシル基、ｎ－ドデシル基、ｎ－トリデシル基、ｎ－テトラデシル基、ｎ－ペンタデシル基、ｎ－ヘキサデシル基、ｎ－ヘプタデシル基、ｎ－オクタデシル基、ｎ－ノナデシル基、ｎ－エイコシル基等を挙げることができる。
　本発明において、「カルボキシＣ１－６アルキル基」とは、上記「Ｃ１－６アルキル基」の１個の水素原子が、カルボキシ基で置換された基を示す。例えば、２－カルボキシエチル基、３－カルボキシプロピル基、２－カルボキシプロピル基、２－カルボキシ－１－メチルエチル基、５－カルボキシペンチル基等を挙げることができる。
本発明において、「桿体の変性を保護する」および「桿体変性保護」とは、視細胞変性を伴う網膜変性疾患における進行性の桿体細胞死による細胞数の減少を抑制し、結果として、桿体を保護することを示す。
本発明において、「桿体変性保護剤」とは、上記「桿体の変性を保護する」作用効果を奏する薬剤を示す。
本発明において、「桿体の再生」及び「桿体再生」とは、新たに桿体を増殖させ、もしくは桿体へ分化させることにより、病態などにより減少した桿体の細胞数を回復することを示す。
本発明において、「桿体の再生を誘導する」および「桿体再生誘導」とは、上記「桿体の再生」を促進することを示す。
　本発明において、「桿体再生誘導剤」とは、上記「桿体の再生を誘導する」作用効果を奏する薬剤を示す。
本発明の化合物における好適な置換基について、以下に説明する。
Ｒ１は、好適には、水素原子またはメチル基である。Ｒ１は、より好適には、メチル基である。
Ｗは、好適には、式（３Ａ）から（３Ｃ）のいずれかを示す。Ｗは、より好適には、式（３Ａ）または（３Ｂ）のいずれかを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
［式中、＊は、結合手を示し、Ｒ５は、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、２－メトキシエチル基、またはベンジル基を示し、Ｒ６は、メチル基、ｎ－ペンタデシル基、または２－カルボキシエチル基を示す。］
Ｗは、さらにより好適には、式（４Ａ）から（４Ｄ）のいずれかを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
［式中、＊は、結合手を示す。］
Ｗは、さらにより好適には、式（５Ａ）または（５Ｂ）のいずれかを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
［式中、＊は、結合手を示す。］
本発明の化合物としては、好適には、
（５－メチル－２－オキソ－２Ｈ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
（－）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
（＋）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
１－（アセトキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
（＋）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
（－）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
４－オキソ－４－［１－（｛４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイル｝オキシ）エトキシ］ブタノイックアシッド、
１－（｛［（プロパン－２－イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、および
｛［（２－メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝メチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート
からなる群より選択されるいずれかの化合物、または、その薬学上許容される塩である。
特に好適な化合物としては以下のものが挙げられる。
１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートまたはその薬学上許容される塩。
（－）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートまたはその薬学上許容される塩。
（＋）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートまたはその薬学上許容される塩。
１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートまたはその薬学上許容される塩。
（＋）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートまたはその薬学上許容される塩。
（－）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートまたはその薬学上許容される塩。
　本発明の化合物またはその薬学上許容される塩は、RARアゴニスト活性、桿体再生誘導作用、桿体変性保護作用、溶解性、細胞膜透過性、経口吸収性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、バイオアベイラビリティー（bioavailability）、in vitro活性、in vivo活性、薬効発現の早さ、薬効の持続性、物理的安定性、薬物相互作用、毒性等の点で優れた性質を有し、医薬として有用である。
　本発明の化合物は、所望により薬学上許容される塩とすることができる。薬学上許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明で使用されるRARアゴニスト作用を有する化合物は、酸性部分、特にカルボキシ基を有する化合物となる場合があり、したがって塩基と処理することによって塩とすることができる。
　酸性置換基に基づく塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩およびリチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ｔ-オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、N-ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等の有機アミン塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩等のアミノ酸塩等がある。
　本発明の化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または再晶析を行ったりすることにより、水分を吸収して吸着水が付き、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の化合物またはその塩に包含される。
　本発明の化合物またはその塩は、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の化合物またはその塩に包含される。
溶媒和物を形成しうる溶媒としては、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得るものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ギ酸、酢酸、ペンタン、ヘプタン、クメン、アニソール等が挙げられる。
　本発明の化合物が、その分子内に不斉炭素原子を有する場合、光学異性体が存在する。これらの異性体およびこれらの異性体の混合物は本発明の目的に使用することができる。したがって、本発明で使用されるRARアゴニスト作用を有する化合物の単一の光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物は全て本発明の範囲に包含される。
　上記のような光学異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、または不斉合成もしくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成することで得ることができる。この他、合成した本発明に係る化合物を通常の光学分割法または光学活性担体を利用した分離法等を用いて単離することにより得ることができる。
　本発明の化合物は、当該化合物を構成する原子の1以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（2H）、トリチウム（3H）、ヨウ素－125（125I）、または炭素－14（14C）等を挙げることができる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（3H）、ヨウ素－125（125I）、または炭素－14（14C）等の放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬および診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　低分子化合物において、化合物を構成する水素原子の１個以上に、重水素原子（２Ｈ；Ｄ）を含有することにより、医薬として有用なプロファイル（例えば、薬効、安全性等）を示しうることが知られている（Sanderson, Nature, 2009, DOI: 10.1038/458269a, Maltais et al, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993-8001.）。本発明の化合物においても、化合物を構成する水素原子の１個以上に、重水素原子を導入することにより上記と同様の効果が期待される。
治療の対象となる疾患としては、視細胞変性を伴う網膜変性疾患である。視細胞変性を伴う網膜変性疾患としては、例えば、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、または中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーを挙げることができる。治療の対象となる疾患として、好適には、網膜色素変性症または加齢黄斑変性症である。
　本発明の化合物は、桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用を有するため、この作用によって症状が改善する疾患、例えば、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、黄斑ジストロフィー（スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィー）等の疾患またはこれらの疾患に伴う症状に対して優れた治療効果および／または予防効果を期待することができる。これらの疾患の本態は、桿体を含む視細胞の変性であることが知られており（例えば、下記文献を参照：網膜色素変性症(A, E)、加齢黄斑変性症(B)、スタルガルト病(C, E)、錐体桿体ジストロフィー(E)、ベスト病(D, E)、X連鎖性若年網膜分離症(E)、オカルト黄斑ジストロフィー(F)、中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィー(G)）、一方、視細胞の変性によって引き起こされる病態は、移植による桿体の供給により改善することが明らかとなっている(X)。したがって、本発明によれば、レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有する化合物の投与によって内在性の桿体の再生を誘導し桿体を増加させること、および／または、桿体の変性を保護することにより、疾患により減少する桿体細胞の数を維持することができるため、本発明は視細胞変性を伴う疾患（好ましくは、上記疾患）に対する治療および／または予防に有効である。
A, Exp Eye Res. 2016 Sep;150:149-165.
B, Am J Ophthalmol.2016 Aug;168:260-268.
C, Biochim Biophys Acta - Mol Cell Biol Lipid. 2009 Jul;1791(7):573-583.
D, Prog Retin Eye Res. 2017 May;58:70-88.
E, Dev Ophthalmol. 2014;53:44-52.
F, Jpn J Ophthalmol. 2015 Mar;59(2):71-80.
G, J Optom. 2013 Apr; 6(2): 114-122.
X, Nature. 2006 Nov 9;444(7116):203-207.
　本発明における加齢黄斑変性症とは、萎縮型および滲出型の両方を含む。好適には萎縮型である。
　本発明の化合物は、桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用を有するため、萎縮型および滲出型（好適には、萎縮型）のいずれの加齢黄斑変性症の治療および／または予防にも有効である。
　本発明における黄斑ジストロフィーとは、遺伝的な原因により視細胞変性を伴って黄斑に障害を生じ、視力低下・視野異常等が進行する網膜変性疾患の一群を示す。具体的には、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーを示す。
　本発明における治療とは、変性、脱落するなどして機能を失った網膜に対して視覚機能の回復を図るものである。そのために例えば，桿体を増加させる、もしくは桿体への分化を誘導する、または桿体の変性を保護する、さらには錐体の機能喪失の保護を実現することが必要であり、本発明の化合物をこの目的に好適に適用することができる。
　本発明の予防とは、桿体の変性、脱落が進行する蓋然性が高くなり、視細胞変性を伴う網膜変性疾患を発症する危険性の高くなった状況において桿体を増加させる、もしくは桿体への分化を誘導する、または桿体の変性を保護する、さらには錐体の機能喪失を防ぐ等によりその危険性を解消することを目的とするものである。この予防についても本発明の化合物を好適に適用することができる。
　上記の治療および予防のいずれにおいても、視細胞変性を伴う網膜変性疾患に対して本発明の化合物を投与することによって桿体の再生を誘導する、または桿体の変性を保護することを機作とするものである。
　本発明の化合物若しくはその薬学的に許容される塩またはそれらの水和物若しくは溶媒和物は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、眼への局所投与によるのが好ましい。眼への局所投与には、液剤（例えば点眼液、注射剤）、軟膏剤等を適用することができる。
　液剤の場合、液剤、乳剤、または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤、または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤、または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコース、またはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤および無痛化剤等を含んでいてもよい。例えば、点眼液は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；塩酸、水酸化ナトリウムなどのpH調整剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択された添加剤を用い、調製することができる。本点眼液のpHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常4～8の範囲内が好ましい。
　また、軟膏剤としては、眼軟膏用の軟膏基材に、流動パラフィン等の補助剤を使用して調製することが出来る。上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
　上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中0.5から70重量%、好ましくは1から30重量％含む。
　その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、液剤の点眼ないしは硝子体内注射投与の場合には、1日あたり、上限として1眼あたり10mg（好ましくは1mg）であり、下限として0.001mg（好ましくは0.01mg）を成人に対して、1日あたり1から6回症状に応じて投与することが望ましい。この投与量および用法は、眼軟膏にも適用することができる。
　また、本発明の化合物を、胚性幹細胞、成体幹細胞、人工多能性幹細胞等の培養幹細胞に添加することにより、in vitroでシート状、オルガノイド状、懸濁状態等の網膜組織を効果的に製造することもできる。このように生体外で製造した網膜組織を眼球に移植することにより、再生医療に供することができる。
［製造法］
　次に、一般式（１）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。
　一般式（１）で表される化合物、その薬学上許容される塩およびそれらの製造中間体は、それらの基本骨格または置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、第２版、ＡＣＡＤＥＭＩＣ　ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．、１９８９年、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ　Ｉｎｃ．、１９８９年等に記載された方法がある。
　その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料または中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、または、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。
　このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基およびカルボキシ基等があり、それらの保護基としては、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載の保護基がある。
　保護基、または当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
　このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、または所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
本発明の化合物の製造に用いられる原料や試薬は、商業的供給者から購入することができ、または、文献に記載の方法もしくはそれに類似した方法によって合成することができる。
　一般式（１）で表される化合物は、例えば下記Ａ法によって製造することができる。Ａ法に用いられる化合物３または化合物３´は、商業的供給者から購入することができるか、または、Ｂ法、Ｃ法、文献に記載の方法、もしくはそれに類似した方法によって合成することができる。公知の文献としては、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８６；８，６２７－６３２（１９８６）等が挙げられる。
　下記ＡからＣ法の各工程の反応において反応基質となる化合物が、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基または環状化合物上のへテロ原子等の、目的の反応を阻害する官能基または部分構造を有する場合、必要に応じて適宣、それらへの保護基の導入および導入した保護基の除去を行ってもよい。そのような保護基は、通常用いられる保護基であれば特に限定はなく、例えば、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記載された保護基であり得る。それらの保護基の導入および除去のための反応は、上記文献に記載された常法にしたがって行うことができる。
　下記ＡからＣ法の各化合物の官能基は、その種類によっては、原料または中間体の段階で、所望の官能基に容易に転化可能な基に置き換えることができる。当該所望の官能基への転化は、適切な段階で、公知の方法にしたがって行うことができる。公知の方法としては、例えば、前記の「ＯＲＧＡＮＩＣ　ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ　ＧＲＯＵＰ　ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」等に記載された方法がある。
　下記ＡからＣ法の各化合物は、無溶媒和物、その塩または水和物等の各種の溶媒和物として単離され精製される。塩は通常の方法により製造できる。塩としては、例えば、塩酸塩もしくは硫酸塩等、またはナトリウム塩もしくはカリウム塩等が挙げられる。
　下記ＡからＣ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料を一部溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ｎ－ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン（塩化メチレン）、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシドのようなスルホキシド類；水；および、それらの混合物からなる。
　下記ＡからＣ法の各工程の反応において使用される酸は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記酸群より選択される。酸群は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ペンタフルオロプロピオン酸のような有機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のような有機スルホン酸、および、三臭化ホウ素、臭化インジウム（ＩＩＩ）、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム（ＩＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルのようなルイス酸からなる。
　下記ＡからＣ法の各工程の反応において使用される塩基は、反応を阻害しないものであれば特に限定はなく、下記塩基群より選択される。塩基群は、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドのようなアルカリ金属アミド；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアルキルアミド；リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドのようなシリルアミド；ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；メチルマグネシウムクロリド（塩化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムブロミド（臭化メチルマグネシウム）、メチルマグネシウムヨージド（ヨウ化メチルマグネシウム）、エチルマグネシウムクロリド（塩化エチルマグネシウム）、エチルマグネシウムブロミド（臭化エチルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムクロリド（塩化イソプロピルマグネシウム）、イソプロピルマグネシウムブロミド（臭化イソプロピルマグネシウム）、イソブチルマグネシウムクロリド（塩化イソブチルマグネシウム）のようなハロゲン化アルキルマグネシウム；および、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、４－エチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、４－ジメチルアミノピリジン、４－ピロリジノピリジン、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４，３，０］－５－ノネン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５，４，０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）、イミダゾールのような有機アミンからなる。
　下記ＡからＣ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　下記ＡからＣ法の各工程の反応において、反応終了後、各工程の目的化合物は、常法にしたがって反応混合物から単離される。目的化合物は、例えば、（ｉ）必要に応じて触媒等の不溶物を濾去し、（ｉｉ）反応混合物に水および水と混和しない溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル等）を加えて目的化合物を抽出し、（ｉｉｉ）有機層を水洗して、無水硫酸マグネシウム等の乾燥剤を用いて乾燥させ、（ｉｖ）溶媒を留去することによって得られる。得られた目的化合物は、必要に応じ、常法、例えば、再結晶、再沈澱、蒸留、または、シリカゲルもしくはアルミナなどを用いたカラムクロマトグラフィー（順相および逆相を含む）等により、更に精製することができる。得られた目的化合物は、元素分析、ＮＭＲ、質量分析（ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、ＩＲ分析等の標準的な分析技術によって同定され、その組成または純度を分析することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　下記ＡからＣ法の各工程において、（Ｒ）－（＋）－もしくは（Ｓ）－（－）－１－フェネチルアミンのような光学活性アミン、または（＋）－もしくは（－）－１０－カンファースルホン酸のような光学活性カルボン酸等を用いた分別再結晶、または、光学活性カラムを用いた分離により、光学異性体を分離、精製することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
［式中、Ｒ１およびＷは前記と同義である。Ｒ６ａは、メチル基、ｎ－ペンタデシル基、または保護基で保護された２－カルボキシエチル基を示す。ＰＧは、Ｗに存する官能基の保護基を示す（例えば、Ｗがカルボキシ基を有する場合、ＰＧとしてはベンジル基等を挙げることができる。）。Ｘはハロゲンを示し、例えば、ヨウ素、臭素、塩素等を挙げることができる。］
　以下にＡからＣ法の各工程の反応を説明する。
Ａ法
一般式（１）で表される化合物は、化合物２および化合物３を用いる方法（下記、Ａ－１）、または、化合物２および化合物３´を用いて化合物１´を経由する方法（下記、Ａ－２）により製造することができる。
（Ａ－１）　化合物２および化合物３を用いる方法
　化合物２を反応に不活性な溶媒中（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ピリジン等）、塩基（例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）存在下、化合物３と反応させることにより実施できる。好適には反応温度は室温から１００℃で、反応時間は５分から６日間である。
（Ａ－２）化合物２および化合物３´を用いて化合物１´を経由する方法
化合物２から化合物１´への変換は、化合物２および化合物３´を用いて、Ａ－１と同様の方法により実施できる。化合物１´から化合物１への変換は、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第５版、２０１４年）」に記戴された脱保護の方法により実施できる。
　化合物３または化合物３´が化合物３ａで示される場合、化合物３ａは、例えばＢ法またはＣ法によって製造できる。
Ｂ法
　化合物４を反応に不活性な溶媒中（例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ピリジン等）、カルボン酸活性化試薬（例えば、塩化チオニル、酸ハロゲン化物、塩化オキサリル等）、適当な触媒（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）で活性化した後、化合物５およびハロゲン化物（例えば、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は０℃から１００℃で、反応時間は５分から３日間である。
Ｃ法
化合物６を反応に不活性な溶媒中（例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ピリジン等）、化合物７、ハロゲン化物（例えば、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム等）と反応させることで実施できる。好適には反応温度は０℃から１００℃で、反応時間は５分から３日間である。
　以下に、実施例、試験例を記載し、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）による観察下に行われた。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のシリカゲル６０Ｆ２５４または６０ＮＨ２Ｆ２５４Ｓを、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出方法としてはＵＶ検出器もしくは呈色試薬を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルＳＫ－８５、メルク社製の1093851000 SILICA GEL 60、富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　DIOL、もしくは富士シリシア化学Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ　ＮＨを用いた。これらの他に、山善社、昭光サイエンス社またはバイオタージ社の自動精製装置を使用した。なお、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
DMF＝N, N-ジメチルホルムアミド、THF＝テトラヒドロフラン
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、１Ｈ－ＮＭＲ：４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ）スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。***パターンは一重線をｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードをｂｒで示した。質量分析法は、イオン源としてＥＳＩ法、ＡＰＣＩ法、もしくはＥＳＩ／ＡＰＣＩ法のいずれかを用いた。
実施例１
（５－メチル－２－オキソ－２Ｈ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］　ベンゾイックアシッド(225 mg、ＣＡＳ番号：94497-51-5)のDMF (2.5 mL)溶液に、0℃で、炭酸カリウム (174 mg)、および４－（クロロメチル）－５－メチル－１，３－ジオキソール－２－オン (75 μL)を加え、その後、室温で５日間反応させた。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から３／２)で精製して標記化合物(250 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.32 (12H, m), 1.63-1.68 (4H, m), 2.23 (3H, s), 5.09 (2H, s), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39-7.44 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (m/z): 464 (M+H)+.
実施例２
１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート（実施例２）
（－）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート（実施例２ａ）
（＋）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート（実施例２ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイックアシッド (20.0 g)のDMF (114 mL)溶液に、炭酸カリウム (18.8 ｇ)、および１－クロロエチル　エチル　カーボネート (9.17 mL)を加え、その後、５０℃で６時間攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から０／１)で精製して標記実施例２の化合物(23.0 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.32 (15H, m), 1.65-1.69 (7H, m), 4.19-4.25 (2H, m), 6.99-7.05 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.44 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.68-7.74 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (m/z): 468 (M+H)+.
　上記で得られた標記実施例２の化合物（2.1 g）を以下の条件で光学分割することにより、それぞれ（２ａ、第１ピーク、720 mg）、（２ｂ、第２ピーク、750 mg）を得た。
　分割条件
　カラム：ＹＭＣ　ＣＨＩＲＡＬＡＲＴＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－Ｃ（登録商標） (5 um), サイズ250 X 30 mm I.D.　
　溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／２－プロパノール＝７０／３０
　流速：４２．６ｍＬ／ｍｉｎ
　温度：室温
検出：UV at 240 nm
２ａ（第１ピーク、保持時間１５．１分）
光学純度：99.9% ee以上
[α]D 20 -60.244°(c=1.007, MeOH)
２ｂ（第２ピーク、保持時間１９．５分）
光学純度：99.7% ee
[α]D 20 +60.610°(c=1.003, MeOH)
実施例３
１－（アセトキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイックアシッド (70 mg)のDMF (1.5 mL)溶液に、炭酸カリウム(56 mg)、および１－ブロモエチル　アセテート(30 μL)を加え、その後、室温で１日間攪拌した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１から３／１)で精製して標記化合物(68 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.30 (12H, m), 1.61 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.65-1.69 (4H, m), 2.09 (3H, s), 7.11 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.44 (1H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.67-7.74 (1H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (m/z): 438 (M+H)+.
実施例４
１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート（実施例４）
（＋）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート（実施例４ａ）
（－）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート（実施例４ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
アセトアルデヒド (1.40 mL)のアセトニトリル (50 mL)溶液に、0℃で、ヨウ化ナトリウム (3.10 g)を加え、さらにヘキサデカノイル　クロライド(2.50 mL)を５分かけて加え、その後、0℃で１時間攪拌した。さらに０℃で一晩放置した後、氷およびn-ヘキサンを注ぎ、チオ硫酸ナトリウム５水和物（4.2 g）加え、有機層を洗浄した。ついで飽和重曹水を加え有機層を洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、粗精製の１－ヨードエチル　ヘキサデカノエート(2.46 g)を得た。
　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイックアシッド (2.00 g)のDMF (30 mL)溶液に、0℃で、炭酸カリウム (2.36 g)、および、上記で得られた粗精製の１－ヨードエチル　ヘキサデカノエート (2.46 g)のTHF (6 mL)溶液を加え、その後、室温で７時間攪拌した。水、酢酸エチル、およびチオ硫酸ナトリウム５水和物 (200mg) を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１から５／１)で精製して標記実施例４の化合物(2.11 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.87 (3H, t, J = 6.8 Hz),1.18-1.33 (38H, m), 1.60-1.71 (7H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 7.13 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39-7.45 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (m/z): 634 (M+H)+.
　上記で得られた標記実施例４の化合物（100 mg）を以下の条件で光学分割することにより、それぞれ（４ａ、第１ピーク、43 mg）、（４ｂ、第２ピーク、46 mg）を得た。
　分割条件
　カラム：CHIRLPAK IF, サイズ250 X 20 mm 
　溶出溶媒：ｎ－ヘキサン／エタノール＝９５／５
　流速：20 ｍＬ／ｍｉｎ
　温度：室温
検出：UV at 254 nm
４ａ（第１ピーク、保持時間１２．５分）
光学純度：99.9% ee以上
[α]D 20 +32.971°(c=1.009, CHCl3)
４ｂ（第２ピーク、保持時間１４．２分）
光学純度：97.0% ee
[α]D 20 -29.420° (c=1.001, CHCl3)
実施例５
４－オキソ－４－［１－（｛４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイル｝オキシ）エトキシ］ブタノイックアシッド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（工程１）ベンジル　１－ヨードエチル　ブタンジオアート
４－（ベンジルオキシ）－４－オキソブタノイックアシッド(1.00 g)の塩化メチレン(20 mL)溶液に、0℃で、塩化チオニル (1.10 mL)、およびDMF（触媒量）を加えた後、室温で１時間攪拌した。その後、３５℃で２時間攪拌した後、減圧下にて溶媒を留去して残渣を得た。アセトアルデヒド (810 μL)のアセトニトリル(25 mL)溶液に、0℃で、ヨウ化ナトリウム (1.80 g)を加え、次いで上記で得られた残渣のアセトニトリル (6 mL)溶液を滴下した後、0℃で一晩放置した。水、n-ヘキサン、およびチオ硫酸ナトリウム５水和物 (2.8 g)を加え抽出し、有機層を飽和重曹水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、粗精製の標記化合物(570 mg)を得た。
（工程２）ベンジル　１－（｛４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイル｝オキシ）エチルブタンジオアート
　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイックアシッド (300 mg)のDMF (3 mL)溶液に、0℃で、炭酸カリウム (354 mg)、および上記の工程１で得られた化合物 (570 mg)のTHF (3 mL)溶液を加え、その後、室温で６時間攪拌した。水、酢酸エチル、およびチオ硫酸ナトリウム５水和物 (200 mg)を加え、酢酸エチルで三回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１から３／１)で精製して標記化合物(165 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.32 (12H, m), 1.59 (3H, d, J = 5.4 Hz), 1.65-1.68 (4H, m), 2.66-2.71 (4H, m), 5.08-5.11 (2H, m), 7.11 (1H, q, J = 5.4 Hz), 7.27-7.38 (6H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.66-7.72 (1H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (m/z): 586 (M+H)+.
（工程３）４－オキソ－４－［１－（｛４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイル｝オキシ）エトキシ］ブタノイックアシッド
上記工程２で得られた化合物 (88 mg)の酢酸エチル (5 mL)溶液に、７．５％パラジウム－炭素 (14 mg)を加え、その後、水素雰囲気下で６時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１から０／１)で精製して標記化合物(71 mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.31 (12H, m), 1.60-1.68 (7H, m), 2.65-2.71 (4H, m), 7.12 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.44 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (m/z): 496 (M+H)+.
実施例６
１－（｛［（プロパン－２－イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
DMF (16 mL)に、４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイックアシッド (0.29 g)、１－クロロエチル　イソプロピル　カーボネート (0.15 mL)、および炭酸カリウム (0.26 g)を加えて、５０℃で６時間加熱攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から０／１)で精製し標記化合物 (0.12 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.35 (18H, m), 1.61-1.79 (7H, m), 4.86-4.96 (1H, m), 7.04 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.28-7.34 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.85-7.96 (3H, m), 8.16 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (m/z): 482 (M+H)+.
実施例７
１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
DMF (16 mL)に、４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイックアシッド (0.27 g)、１－クロロエチル　シクロヘキシル　カーボネート (0.19 g)、および炭酸カリウム (0.26 g)を加えて、５０℃で６時間加熱攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から０／１)で精製し標記化合物 (0.36 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.57 (18H, m), 1.63-1.79 (9H, m), 1.88-1.99 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 7.05 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.47 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 7.73-7.78 (1H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (m/z): 522 (M+H)+.
実施例８
１－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
DMF (15 mL)に、４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイックアシッド (0.26 g)、ベンジル　１－クロロエチル　カーボネート (0.23 g)、および炭酸カリウム (0.24 g)を加えて、５０℃で６時間加熱攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から０／１)で精製し標記化合物 (0.068 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24-1.33 (12H, m), 1.65-1.72 (7H, m), 5.13-5.25 (2H, m), 7.06 (1H, q, J = 5.3 Hz), 7.29-7.39 (6H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.51-7.57 (1H, m), 7.86-7.96 (3H, m), 8.12 (2H, d, J = 8.6 Hz).
MS (m/z): 530 (M+H)+.
実施例９
｛［（２－メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝メチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
DMF (15 mL)に、４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイックアシッド (0.27 g)、クロロメチル　２－メトキシエチル　カーボネート (0.19 g)、および炭酸カリウム (0.25 g)を加えて、５０℃で６時間加熱攪拌した。反応溶液に水を注ぎ酢酸エチルで抽出した後、有機層を水、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９／１から０／１)で精製し、標記化合物 (0.089 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23-1.34 (12H, m), 1.64-1.73 (4H, m), 3.33-3.42 (3H, m), 3.57-3.67 (2H, m), 3.85-3.96 (1H, m), 4.24-4.39 (1H, m), 5.58-5.63 (1H, m), 6.00-6.07 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.41-7.49 (1H, m), 7.50-7.58 (1H, m), 7.86-8.00 (3H, m), 8.10-8.19 (2H, m).
MS (m/z): 484 (M+H)+.
（試験例）
［試験例１］RARアゴニスト活性の測定
［手順］
　以下の手順でRARアゴニスト活性を測定した。評価化合物には、実施例１から実施例９の各化合物を用いた。
1)　Lipofectamine（登録商標） 2000 Transfection Reagent（Thermo Fisher Scientific）を用い、キット添付のマニュアルに準拠した方法で、RAR synthetic response element luciferase reporter construct (3xDR5:luc)に加えて、ヒトRARα、ヒトRARβ、ヒトRARγをそれぞれ機能的に共発現するHEK293A細胞（Invitrogen）を作製した。導入した遺伝子を表１に記す。
2)　遺伝子導入した細胞を回収し、2x105 cells/mLとなるように384 well Plateに播種すると同時に、細胞と化合物（最高濃度25000 nMから4倍希釈系列を10段階作製）を接触させた。
3)　化合物暴露24時間後にピッカジーン（登録商標）発光キット（東洋ビーネット株式会社）を用いてEnVision（株式会社パーキンエルマージャパン）により各細胞の発光を測定した（N=4）。
［解析］
　発光量（cps）の平均値およびECの算出には、Microsoft Excel 2010を使用した。
［データ処理］
　RARアゴニスト活性の評価では、化合物非添加の細胞における発光量の測定値（Negative control）を100%として、被験化合物のRARアゴニスト活性（%）を以下の式により算出し、その平均値を被験化合物濃度に対してプロットした。
　RARアゴニスト活性（%）= （Sample wellの測定値 ÷Negative controlの平均値） × 100
RARアゴニスト活性の強さの指標として、RARαおよびRARβについては、Negative controlを基準として1000%の発光量を示す濃度をEC1000、RARγについては、Negative controlを基準として500%の発光量を示す濃度をEC500と定義した。EC1000もしくはEC500は、被験化合物による発光量が1000%ないしは500%を挟む2点の濃度とRARアゴニスト活性（%）を用いてGROWTH関数（指数回帰）により算出した。
［結果］
　試験例１における実施例１から実施例９の各化合物の測定結果を表２に示した。それぞれの化合物は、いずれのRARに対しても濃度依存的にアゴニスト活性を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
［試験例２］組換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)の作製および化合物の桿体再生誘導効果の評価
１．組換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)の作製
　組換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を作製するために、まず、In-Fusion（登録商標） HD Cloning Kitを用いてプラスミドpcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2を作製した。ベクター作成方法はキットに添付のマニュアルに準拠した。導入した塩基配列を配列表の配列番号４から７に示した。作製したプラスミドpcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2を用いて、I-SceI meganucleaseを用いた遺伝子導入方法により組換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を作製した（Soroldoni D, Hogan BM, Oates AC., "Simple and efficient transgenesis with meganuclease constructs in zebrafish.", Methods Mol. Biol., 2009; 546: 117-130.）。具体的な手順は以下の通りである。
1)　1μLのpcDNA3.1-rho-ntr-nanoluc-myl7-dsred2（712 ng/μL）、1.5μLのMeganuclease buffer（10X）、0.6μLのI-SceI（ニュー・イングランド・バイオラボ・ジャパン株式会社；5,000units/mL）、1.5μLの0.5% フェノールレッド（シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社）、10.4μLのdH2Oを混和し、インジェクション溶液とした。
2)　野生型ゼブラフィッシュから得た1細胞期受精卵の細胞質にFemtoJet（登録商標）（エッペンドルフ株式会社）を用いてインジェクション溶液を1nL注入した。
3)　インジェクション当日の夕方に死卵を除去し、受精後3日目に蛍光顕微鏡下で心臓でのDsRed2発現を指標に一過性に発現が認められる組換え体を選抜した。
4)　一過性に心臓でのDsRed2発現が認められた組換え体が産卵できるまで飼育し、野生型ゼブラフィッシュとの交配によって受精卵を得た。得られた受精卵を蛍光顕微鏡下で観察し、心臓でDsRed2を発現する受精卵が確認できた場合、その親は導入された遺伝子を子に受け継ぐことができる事を示し、この組換え体をファウンダーとして単離した。
5)　以降、ファウンダーと野生型のゼブラフィッシュを交配することによって得られる子は安定発現遺伝子組換え体であり、これを親として、交配によって得られる組換え体の稚魚を用いて試験を実施した。
　作製したゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)においては、心筋細胞特異的なmyl7プロモーターによって心臓組織特異的に蛍光タンパクであるDsRed2が発現しており、dsRed2をマーカーとして蛍光実体顕微鏡下で容易に組換えゼブラフィッシュであることが確認できる。本組換えゼブラフィッシュにおいては、心臓組織特異的なDsRed2の発現に加えて、桿体特異的なrhoプロモーターによって、桿体細胞特異的に、還元酵素であるnitroreductase（NTR）と発光タンパクであるNanoLucの融合タンパク（NTR-NanoLuc）が発現している。桿体でのみ発現するNTR-NanoLucは、通常飼育条件下では一般状態に影響を与えないが、プロドラッグであるメトロニダゾールを添加した場合、毒性を示さないメトロニダゾールがNTRによって毒性ラジカルに変換される。このメカニズムにより、本組換えゼブラフィッシュをメトロニダゾールに曝露させることで一般状態に影響を与えずに特異的に桿体が13.5%にまで死滅したことが確認できた。メトロニダゾール処理による桿体障害後、本組換えゼブラフィッシュを飼育水で洗浄することで毒性ラジカルを除去し、その後、ゼブラフィッシュでは緩やかに桿体の自然再生が起こることを確認した（図１）。以降の評価では、緩やかな自然再生が起こる条件を化合物の効果を評価する対象のコントロールとして用いた。桿体の障害、自然再生は、本組換えゼブラフィッシュで桿体特異的なNanoLuc発現に由来する発光を測定し、定量的な評価を行うことで確認した。
　本組換えゼブラフィッシュを用いてメトロニダゾールによる桿体障害後に、被験化合物を曝露させることによって被験化合物の桿体再生に対する作用をNanoLuc由来の桿体特異的な発光を測定することで定量的に評価することができる。
２．化合物の桿体再生誘導効果の評価
［手順］
　作製した組換えゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)を用いて、以下の手順で化合物の評価を行った。被験化合物には、実施例１から実施例９の各化合物を用いた。
化合物の評価の手順は以下の通りである。
1)　採卵前日に、組換え体Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)と野生型の組み合わせで、雄と雌のゼブラフィッシュを交配用のタンクに入れ、デバイダーで隔離した。
2)　翌朝（8:00-11:00）にデバイダーを外すことで交配させ、受精卵を採取し、同日夕方（16:00-18:00）に正常に発達した受精卵のみを選抜し、発育用プレートにて飼育した。
3)　受精3日後の稚魚を10mMメトロニダゾール（シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社）および1% DMSO（和光純薬工業株式会社）を含む飼育水（60mgのインスタントオーシャン（ナプコ リミテッド（ジャパン））を1Lの蒸留水で溶解して調製）に移し変え、暗条件下で24時間飼育することで桿体特異的に障害を与えた。また、非障害のコントロールは1% DMSOを含む飼育水に移し変えて飼育した。
4) 　アッセイ用プレート（Tissue Culture Treated Black Isoplate-96 TC（株式会社パーキンエルマージャパン）を使用）に被験化合物（Activation（% of control）が50%を挟む2濃度のデータが得られるように希釈系列を作製）と対照となるDMSOを2.5μL/well ずつ分注し、さらにEgg waterを147.5μL/wellずつ添加した。
5)　傷害を与えた受精4日後の稚魚をEgg waterでよく洗浄し、化合物を添加したアッセイ用プレートに100μLのEgg waterとともに各wellに2匹ずつ分注した。
6)　2日間飼育した後、Egg waterを200μL除去し、3-アミノ安息香酸エチル メタンスルホン酸塩（シグマ アルドリッチ ジャパン合同会社；0.4mg/mL，10μL）を添加して安楽殺した。
7)　Nano-Glo（登録商標） Luciferase assay Substrate（プロメガ株式会社）をNano-Glo（登録商標） Luciferase assay buffer（プロメガ株式会社）に1:50の割合で添加し、各wellに100μLずつ添加した。
8)　BIO-Mixer（株式会社バイオテックジャパン）を用いて1時間振とうした後、EnVision（株式会社パーキンエルマージャパン）を用いてNanoLuc（登録商標）の発光を測定した。
［解析］
　Controlに対するLuciferaseの活性（Activity (%)）、平均値、EC50の算出は、Microsoft Excel 2010を使用した。
［データ処理］
　桿体再生作用の評価では、陰性対象化合物であるDMSOを処理したゼブラフィッシュにおける発光量の測定値（Negative control）を0%、陽性対象化合物として既にRARアゴニストとして作用機序が知られており、本発明者らが桿体再生作用があることを確認した4-[(E)-2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-5,5,8,8-テトラメチル-2-ナフタレニル)-1-プロペニル]安息香酸（TTNPB）を1μMの濃度で処理したゼブラフィッシュにおける測定値（Positive control）を100%として、以下の式により活性の指標としてActivity（%）を算出し、その平均値を被験化合物濃度に対してプロットした。Activity（%）が50%を示す濃度をEC50と定義した。EC50は、被験化合物による活性が50%を挟む2点間の直線回帰から算出した。
Activity (%) = (Sample wellの測定値 - Negative controlの平均値) ÷ (Positive controlの平均値 - Negative controlの平均値) × 100
［結果］
　試験例２における各実施例化合物の測定結果を表３に示した。それぞれの化合物は、いずれも濃度依存的に桿体再生誘導効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
［試験例３］網膜色素変性症モデルにおける化合物の桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用の評価
　網膜色素変性症モデルとして知られるゼブラフィッシュと試験例２で作製した桿体マーカーであるロドプシンの発現量を発光で定量できるゼブラフィッシュを用いて、病態による桿体変性、脱落に対して桿体再生および／または桿体変性保護の定量的評価が可能な病態モデルフィッシュを作製し、以下の手順で化合物の効果を検証した。被験化合物には、実施例２および実施例４の化合物を用いた。
　用いたゼブラフィッシュ網膜色素変性症モデルTg(rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP)（Nakao T, Tsujikawa M, Notomi S, Ikeda Y, Nishida K., "The role of mislocalized phototransduction in photoreceptor cell death of retinitis pigmentosa.", PLoS One., 2012; 7(4): e32472.；網膜色素変性症モデルのゼブラフィッシュRH1:hRhodopsin(Q344X)を別法で命名し直したもの。）は、ヒトで網膜色素変性症を引き起こすことが報告されているhRhodopsin(Q344X)を桿体特異的に発現した組換えゼブラフィッシュであり、ヒトの病態と同様にロドプシンの異所性発現および桿体を含む視細胞死が定常的に認められるモデルである。
［効果の定量が可能な病態モデルゼブラフィッシュの作製］
病態による桿体変性、脱落に対する桿体再生および／または桿体変性保護の定量的評価が可能な組換えゼブラフィッシュを作製するために、試験例２で作製したゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)およびゼブラフィッシュ網膜色素変性症モデルTg(rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP)の組み合わせで掛け合わせたゼブラフィッシュを作製した。Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)は、心筋細胞特異的なmyl7プロモーターによって心臓組織特異的に蛍光タンパクであるDsRed2が発現しており、DsRed2をマーカーとして蛍光実体顕微鏡下で容易に組換えゼブラフィッシュであることが確認できる。Tg(rho:hRHO(Q344X), omp:EGFP)は、嗅細胞特異的なompプロモーターによって嗅細胞特異的に蛍光タンパクであるEGFPが発現しており、EGFPをマーカーとして蛍光実体顕微鏡下で容易に組換えゼブラフィッシュであることが確認できる。試験例３では、DsRed2ならびにEGFPがポジティブなゼブラフィッシュを用いることで、網膜色素変性症の病態による桿体変性、脱落に対する被験化合物の桿体再生および／または桿体変性保護の定量的評価を行った。
［手順］
1)　採卵前日に雄と雌のゼブラフィッシュを交配用のタンクに入れ、デバイダーで隔離した。
2)　翌朝（8:00-11:00）にデバイダーを外すことで交配させ、受精卵を採取し、同日夕方（16:00-18:00）に正常に発達した受精卵のみを選抜し、発育用プレートにて飼育した。
3)　アッセイ用プレートに被験化合物と対照となるDMSOを2.5μL/well（DMSO終濃度1%）ずつ分注し、さらにEgg waterを147.5μL/wellずつ添加した。スクリーニングでは各濃度でN=8で試験を実施した。
4)　化合物添加したアッセイ用プレートに受精3日後の稚魚を100μLのEgg waterとともに各wellに2匹ずつ分注した。
5)　2日間飼育した後、Egg waterを200μL除去し、3-アミノ安息香酸エチルメタンスルホン酸塩（シグマアルドリッチジャパン合同会社；0.4mg/ml，10μL）を添加して安楽殺した。
6)　Nano-Glo（登録商標） Luciferase assay Substrate（プロメガ株式会社）をNano-Glo（登録商標） Luciferase assay buffer（プロメガ株式会社）に1:50の割合で添加し、各wellに100μLずつ添加した。
7)　BIO-Mixer（株式会社バイオテックジャパン）を用いて1時間振とうした後、EnVision（株式会社パーキンエルマージャパン）を用いてNanoLuc（登録商標）の発光を測定した。
［解析］
　陰性対象群に対するLuciferaseの活性（Activity (% of control)）、平均値、標準誤差の算出は、Microsoft Excel 2010を使用した。
［データ処理］
　陰性対象化合物であるDMSOを処理したゼブラフィッシュにおける発光量の測定値（Negative control）に対する化合物刺激によるLuciferaseの活性（Activity (% of control)と表記）を以下の式により算出した。
　　　Activity (% of control) = （Sample wellの測定値÷ DMSO controlの平均値） × 100
　Dunnettの多重比較検定は、SAS9.3 for Microsoft Windows Workstation 32-bitおよびその連動システムEXSUS Ver. 8.0を使用した。
［結果］
　実施例２および実施例４の化合物の測定結果を図２に示した。それぞれの化合物は、網膜色素変性症モデルにおいて濃度依存的に桿体マーカーの回復が認められ、桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用を示した。
［試験例４］加齢黄斑変性症モデルにおける化合物の桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用の評価
　加齢黄斑変性症モデルとして知られるゼブラフィッシュと試験例２で作製した桿体マーカーであるロドプシンの発現量を発光で定量できるゼブラフィッシュを用いて、病態による桿体変性、脱落に対して桿体再生および／または桿体変性保護の定量的評価が可能な病態モデルフィッシュを作製し、以下の手順で化合物の効果を検証した。被験化合物には、実施例２および実施例４の化合物を用いた。
　用いたゼブラフィッシュ加齢黄斑変性症モデルTg(rho:hHTRA1, omp:EGFP)（Oura Y, Nakamura M, Takigawa T, Fukushima Y, Wakabayashi T, Tsujikawa M, Nishida K, " High-Temperature Requirement A 1 Causes Photoreceptor Cell Death in Zebrafish Disease Models.", Am J Pathol. 2018 Dec;188(12):2729-2744.；加齢黄斑変性症モデルのゼブラフィッシュTg(rho:hsa.HTRA1)を別法で命名し直したもの。）は、ヒトで加齢黄斑変性症のリスク遺伝子として報告されているhHTRA1を桿体特異的に発現した組換えゼブラフィッシュであり、ヒトの早期加齢黄斑変性病態と同様に桿体を含む視細胞死が定常的に認められるモデルである。
［効果の定量が可能な病態モデルゼブラフィッシュの作製］
病態による桿体変性、脱落に対する桿体再生および／または桿体変性保護の定量的評価が可能な組換えゼブラフィッシュを作製するために、試験例２で作製したゼブラフィッシュTg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)およびゼブラフィッシュ加齢黄斑変性症モデルTg(rho:hHTRA1, omp:EGFP)の組み合わせで掛け合わせたゼブラフィッシュを作製した。Tg(rho:NTR-NanoLuc, myl7:DsRed2)は、心筋細胞特異的なmyl7プロモーターによって心臓組織特異的に蛍光タンパクであるDsRed2が発現しており、DsRed2をマーカーとして蛍光実体顕微鏡下で容易に組換えゼブラフィッシュであることが確認できる。Tg(rho:hHTRA1, omp:EGFP)は、嗅細胞特異的なompプロモーターによって嗅細胞特異的に蛍光タンパクであるEGFPが発現しており、EGFPをマーカーとして蛍光実体顕微鏡下で容易に組換えゼブラフィッシュであることが確認できる。試験例４では、DsRed2ならびにEGFPがポジティブなゼブラフィッシュを用いることで、加齢黄斑変性症の病態による桿体変性、脱落に対する被験化合物の桿体再生および／または桿体変性保護の定量的評価を行った。
［手順］
1）　採卵前日に雄と雌のゼブラフィッシュを交配用のタンクに入れ、デバイダーで隔離した。
2)　翌朝（8:00-11:00）にデバイダーを外すことで交配させ、受精卵を採取し、同日夕方（16:00-18:00）に正常に発達した受精卵のみを選抜し、発育用プレートにて飼育した。
3)　アッセイ用プレートに被験化合物と対照となるDMSOを2.5μL/well（DMSO終濃度1%）ずつ分注し、さらにEgg waterを147.5μL/wellずつ添加した。スクリーニングでは各濃度でN=8で試験を実施した。
4)　化合物添加したアッセイ用プレートに受精3日後の稚魚を100μLのEgg waterとともに各wellに2匹ずつ分注した。
5)　2日間飼育した後、Egg waterを200μL除去し、3-アミノ安息香酸エチルメタンスルホン酸塩（シグマアルドリッチジャパン合同会社；0.4mg/ml，10μL）を添加して安楽殺した。
6)　Nano-Glo（登録商標） Luciferase assay Substrate（プロメガ株式会社）をNano-Glo（登録商標） Luciferase assay buffer（プロメガ株式会社）に1:50の割合で添加し、各wellに100μLずつ添加した。
7)　BIO-Mixer（株式会社バイオテックジャパン）を用いて1時間振とうした後、EnVision（株式会社パーキンエルマージャパン）を用いてNanoLuc（登録商標）の発光を測定した。
［解析］
　陰性対象群に対するLuciferaseの活性（Activity (% of control)）、平均値、標準誤差の算出は、Microsoft Excel 2010を使用した。
［データ処理］
　陰性対象化合物であるDMSOを処理したゼブラフィッシュにおける発光量の測定値（Negative control）に対する化合物刺激によるLuciferaseの活性率（Activity (% of control)と表記）を以下の式により算出した。
　　　Activity (% of control) = （Sample wellの測定値÷ DMSO controlの平均値） × 100
　Dunnettの多重比較検定は、SAS9.3 for Microsoft Windows Workstation 32-bitおよびその連動システムEXSUS Ver. 8.0を使用した。
［結果］
　実施例２および実施例４の化合物の測定結果を図３に示した。それぞれの化合物は、加齢黄斑変性症モデルにおいて濃度依存的に桿体マーカーの回復が認められ、桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用を示した。
本発明の一般式（１）で表される化合物またはその薬学上許容される塩は、レチノイン酸受容体アゴニスト作用を有し、桿体再生誘導作用および／または桿体変性保護作用を示し、そして、視細胞変性を伴う網膜変性疾患の治療および／または予防に用いることができる。具体的には、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、または中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィー、より好適には、網膜色素変性症または加齢黄斑変性症の治療および／または予防薬として有用である。
配列番号１：ヒトRARαの塩基配列
配列番号２：ヒトRARβの塩基配列
配列番号３：ヒトRARγの塩基配列
配列番号４：セブラフィッシュrhoプロモーター部位の塩基配列
配列番号５：セブラフィッシュmyl7プロモーター部位の塩基配列
配列番号６：NTR-NanoLuc proteinの塩基配列
配列番号７：DsRed2 proteinの塩基配列

Claims (26)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基または水素原子を示し、
    Ｗは、式（２Ａ）から（２Ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    ＊は、結合手を示し、
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基、またはフェニルＣ１－６アルキル基を示し、
    Ｒ３は、Ｃ１－２０アルキル基またはカルボキシＣ１－６アルキル基を示し、
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキル基を示す。）のいずれかを示す。］
    で表される化合物、または、その薬学上許容される塩。
  2. 　Ｒ１が、メチル基または水素原子である、請求項１に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
  3. 　Ｒ１が、メチル基である、請求項１に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
  4. 　Ｗが、式（３Ａ）から（３Ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    ＊は、結合手を示し、
    Ｒ５は、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、２－メトキシエチル基、またはベンジル基を示し、
    Ｒ６は、メチル基、ｎ－ペンタデシル基、または２－カルボキシエチル基を示す。］
    のいずれかを示す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
  5. 　Ｗが、式（４Ａ）から（４Ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、＊は、結合手を示す。］
    のいずれかを示す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
  6. 　Ｗが、式（５Ａ）または（５Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、＊は、結合手を示す。］
    を示す、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
  7. 　Ｒ１が、メチル基または水素原子であり；
    Ｗが、式（３Ａ）から（３Ｃ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、
    ＊は、結合手を示し、
    Ｒ５は、エチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、２－メトキシエチル基、またはベンジル基を示し、
    Ｒ６は、メチル基、ｎ－ペンタデシル基、または２－カルボキシエチル基を示す。］
    のいずれかを示す；
    請求項１に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
  8. 　Ｒ１が、メチル基であり；
    Ｗが、式（４Ａ）から（４Ｄ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、＊は、結合手を示す。］
    のいずれかを示す；
    請求項１に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
  9. 　Ｒ１が、メチル基であり；
    Ｗが、式（５Ａ）または（５Ｂ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、＊は、結合手を示す。］
    を示す；
    請求項１に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
  10. 　一般式（１）の化合物が、
    （５－メチル－２－オキソ－２Ｈ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
    １－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
    （－）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
    （＋）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
    １－（アセトキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
    １－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
    （＋）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
    （－）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
    ４－オキソ－４－［１－（｛４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾイル｝オキシ）エトキシ］ブタノイックアシッド、
    １－（｛［（プロパン－２－イル）オキシ］カルボニル｝オキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
    １－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、
    １－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート、および
    ｛［（２－メトキシエトキシ）カルボニル］オキシ｝メチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエート
    からなる群より選択されるいずれかである請求項１に記載の化合物、または、その薬学上許容される塩。
  11. 　一般式（１）の化合物が、１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである請求項１の化合物またはその薬学上許容される塩。
  12. 　一般式（１）の化合物が、（－）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである請求項１の化合物またはその薬学上許容される塩。
  13. 　一般式（１）の化合物が、（＋）－１－［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである請求項１の化合物またはその薬学上許容される塩。
  14. 　一般式（１）の化合物が、１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである請求項１の化合物またはその薬学上許容される塩。
  15. 　一般式（１）の化合物が、（＋）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである請求項１の化合物またはその薬学上許容される塩。
  16. 　一般式（１）の化合物が、（－）－１－（ヘキサデカノイルオキシ）エチル　４－［（５，５，８，８－テトラメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）カルバモイル］ベンゾエートである請求項１の化合物またはその薬学上許容される塩。
  17. 　請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を含有するレチノイン酸受容体アゴニスト剤。
  18. 　請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する桿体再生誘導剤。
  19. 　請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する桿体変性保護剤。
  20. 　請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  21. 　網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、および中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択される疾患の治療および／または予防のための請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 　網膜色素変性症または加齢黄斑変性症の治療および／または予防のための請求項２０に記載の医薬組成物。
  23. 　眼へ局所投与される請求項２０から２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  24. 　請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩を投与することを特徴とする、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、および中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択される疾患の、治療および／または予防方法。
  25. 　網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、および中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択される疾患の、治療および／または予防に用いるための、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上許容される塩。
  26. 　網膜色素変性症、加齢黄斑変性症、スタルガルト病、錐体桿体ジストロフィー、ベスト病、X連鎖性若年網膜分離症、オカルト黄斑ジストロフィー、および中心性輪紋状網脈絡膜ジストロフィーからなる群より選択される疾患の、治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１から１６のいずれか１項に記戴の化合物、または、その薬学上許容される塩の使用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007037188A1 (ja) * 2005-09-27 2007-04-05 Sapporo Medical University 血管透過性亢進に起因する眼疾患の予防及び治療のための医薬
JP2007513161A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイドによる光受容体の変性の予防および／または減少
WO2013005753A1 (ja) * 2011-07-05 2013-01-10 公益財団法人乙卯研究所 重水素化フェニルプロピオン酸誘導体
WO2019009265A1 (ja) * 2017-07-04 2019-01-10 第一三共株式会社 視細胞変性を伴う網膜変性疾患用薬

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007513161A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 アラーガン、インコーポレイテッド レチノイドによる光受容体の変性の予防および／または減少
WO2007037188A1 (ja) * 2005-09-27 2007-04-05 Sapporo Medical University 血管透過性亢進に起因する眼疾患の予防及び治療のための医薬
WO2013005753A1 (ja) * 2011-07-05 2013-01-10 公益財団法人乙卯研究所 重水素化フェニルプロピオン酸誘導体
WO2019009265A1 (ja) * 2017-07-04 2019-01-10 第一三共株式会社 視細胞変性を伴う網膜変性疾患用薬

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIANG, Y. ET AL.: "Design, synthesis, and biological characterization of tamibarotene analogs as anticancer agents", CHEMICAL BIOLOGY & DRUG DESIG N, vol. 88, no. 4, 2016, pages 542 - 555, XP055721617 *
KELLEY, M. W. ET AL.: "Retinoic acid promotes differentiation of photoreceptors in vitro", DEVELOPMENT, vol. 120, no. 8, 1994, pages 2091 - 2102, XP055562766 *
TANG, S. ET AL.: "Experimental studies of effects of retinoic acid on the proliferation of retinal cells", ZHONGHUA YAN KE ZA ZHI] CHINESE JOURNAL OF OPHTHALMOLOGY, vol. 38, no. 2, 2002, pages 112 - 114, XP009518445, ISSN: 0412-4081 *

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