WO2020115334A1 - Method for preparing a stable composition in the form of an injectable aqueous solution - Google Patents

Method for preparing a stable composition in the form of an injectable aqueous solution Download PDF

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WO2020115334A1
WO2020115334A1 PCT/EP2019/084294 EP2019084294W WO2020115334A1 WO 2020115334 A1 WO2020115334 A1 WO 2020115334A1 EP 2019084294 W EP2019084294 W EP 2019084294W WO 2020115334 A1 WO2020115334 A1 WO 2020115334A1
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hydrophobic
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Fany DI LORENZO
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Adocia
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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
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    • A61K9/08—Solutions

Definitions

  • the invention relates to a process for preparing a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least one basal insulin, the isoelectric point of which (pi ) is between 5.8 and 8.5 and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals allowing the rapid solubilization of said at least one basal insulin and of said at least one copolyamino acid in comparison with a process used in the prior art.
  • the method according to the invention allows to obtain a solubilization of the mixture of basal insulin and co-polyamino acid carrying carboxylate charge and at least one hydrophobic radical -Hy faster in comparison with the methods used in the prior art.
  • the invention relates to an improved method for preparing a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, characterized in that:
  • a step of solubilization and homogenization of the solution obtained by stirring is carried out; e) the pH of said solution is optionally adjusted to a value between 6.0 and 8.0 (6.0 ⁇ pH ⁇ 8.0) to obtain an aqueous solution for injection,
  • the ratio between the zinc and basal insulin concentrations present in the mixture is less than or equal to 4.0 nmol / IU and / or
  • the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 £ pH ⁇ 10.0) said co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units, said units constituting a chain, and said chain being called PLG, and said hydrophobic radicals -Hy being chosen from the radicals of formula X:
  • b is an integer equal to 0 or 1;
  • c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2; d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • e is an integer equal to 0 or 1;
  • g is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • h is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of g, h or I is other than 0;
  • r is an integer equal to 0 or 1
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • -A-, -Ai-, -Az- and -A3- identical or different are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 6 carbon atoms;
  • -B- is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • -Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • -G- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • -H- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
  • -R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions - CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being linked to the PLG:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of polymerization DP in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali cation salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
  • the * indicate the sites of attachment of hydrophobic radicals to PLG or between the different groups -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL- and -
  • At most one of the g, h or I is different from 0.
  • At least one of g and h is equal to 1.
  • r 0 and the hydrophobic radical of formula X is linked to PLG via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function derived from the reaction of an amine function carried by the precursor of PLG and an acid function carried by the precursor Hy ′ of the hydrophobic radical.
  • a 0,
  • r l
  • g 0
  • -GpR- is a radical of formula VII '
  • r l and the hydrophobic radical of formula X is linked to P LG:
  • composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical -Hy comprises more than 30 carbon atoms.
  • the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical -Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X in which
  • GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VIF or VI I ":
  • GpG is chosen from the radicals of formula XI or CG:
  • GpC is a radical of formula IX:
  • - b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • - d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • - e is an integer equal to 0 or 1;
  • - g is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6
  • h is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of the g or h is different from 0;
  • r is an integer equal to 0 or 1
  • s' is an integer equal to 0 or 1;
  • -Ai- is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • -B- is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • -Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • -G- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • -H- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • -R- is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being linked to the PLG:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali cation salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
  • - GpC is a radical of formula IX;
  • a ' is an integer equal to 2 or 3 and
  • - b is an integer equal to 0 or 1;
  • - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
  • - d is an integer equal to 0, 1 or 2;
  • - e is an integer equal to 0 or 1;
  • - g is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
  • - h is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of the g or h is different from 0;
  • r is an integer equal to 0 or 1
  • - -Ai-, -Ai-, -A3- identical or different are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 6 carbon atoms;
  • - -B- is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
  • - -Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
  • - -G- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • - -H- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
  • - -R- is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more -CONH2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 ⁇ M ⁇ 0.5;
  • the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
  • the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali cation salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
  • -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, r, g, h, I and G have the definitions given above.
  • -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, -Ai-, -A2-, -A3-, a ', r, g, h, I and G have the definitions given previously.
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X as defined below:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X as defined below:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X as defined below:
  • said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xd as defined below: In one embodiment, said at least one hydrophobic radical— -Hy is chosen from the radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xd as defined below :
  • -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpC, r and g have the definitions given above.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent linear alkyl radical comprising of 2 to 12 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical comprising of 2 to 6 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent linear alkyl radical comprising of 2 to 6 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical comprising of 2 to 4 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent linear alkyl radical comprising of 2 to 4 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical comprising 2 atoms of carbon.
  • Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
  • Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
  • Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-
  • Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent linear alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-CONH2).
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a radical chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a radical of formula XI.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a radical of formula X2.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is linked to the co-polyamino acid via a function amide carried by the carbon in delta or epsilon position (or in position 4 or 5) with respect to the amide function (-CONH 2 ).
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a linear ether or polyether radical not substituted comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is an ether radical.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical comprising 6 atoms of carbon.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is an ether radical represented by the formula
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a polyether radical.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a linear polyether radical comprising of 6 with 10 carbon atoms and 2 to 3 oxygen atoms.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a radical of formula X3.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a radical of formula X4.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a polyether radical chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas X5 and X6 below:
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a polyether radical of formula X5.
  • Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a polyether radical of formula X6.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -Gp-G- and / or -GpH - has the formula CG in which -G- is an alkyl radical comprising 6 carbon atoms represented by the formula Z below:
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpG- and / or -GpH- is of formula XI in which -G- is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by the formula Z 'below:
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -Gp-G- and / or - GpH- is of formula XI in which -G- is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by - (CH2) 2-CH (COOH) -.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -Gp-G- and / or -GpH - is of formula XI in which -G- is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by -CH ((CH2) 2COOH) -.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpG- and / or -GpH- is of formula XI in which -G- is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by -CH 2 -CH (COOH) -.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpG- and / or -GpH- is of formula XI in which -G- is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by -CH (CH 2 ) (COOH) -.
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpA- is of formula VIII and in which Ai, Ai or A3 is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpC of formula IX is chosen in the group consisting of the radicals of formulas IXe, IXf or IXg below represented:
  • the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xd, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpC of formula IX is chosen from the group consisting of radicals of formulas IXe, IXf or IXg in which b is equal to 0, corresponding respectively to formulas IXh, IXi, and IXj below represented:
  • Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals.
  • the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals.
  • the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 19 and 14 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
  • the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
  • Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of radicals alkyls comprising between 18 and 25 carbon atoms.
  • Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
  • the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi in which the radical -GpC of formula IX is chosen in the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
  • the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi in which the radical -GpC of formula IX is chosen in the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
  • x is between 9 and 20 (9 £ x ⁇ 20).
  • x is between 9 and 15 (9
  • x is between 11 and 25 (11 ⁇ x ⁇ 25).
  • x is between 9 and 20 (9 ⁇ x ⁇ 20).
  • x is between 9 and 15 (9 ⁇ x ⁇ 15).
  • the hydrophobic radical -Hy is chosen from the hydrophobic radicals of formula X, in which GpR is a radical of formula VII,
  • the hydrophobic radical -Hy is chosen from hydrophobic radicals of formula X
  • GpA is a radical of formula Villa
  • h 2
  • GpH is a radical of formula XI
  • the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'below:
  • D independently represents either a -CH2- group (aspartic unit) or a -CH2-CH 2 - group (glutamic unit),
  • GpR- is a radical of Formula VII ', or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group from C2 to CIO, a branched acyl group from C4 to CIO, a benzyl, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • Z represents a cationic entity chosen from the group comprising alkaline cations
  • n + m represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n + m ⁇
  • the co-polyamino acid comprises one or more aspartic unit (s), that (s) can (undergo) t undergo structural rearrangements.
  • the co-polyamino acid when the co-polyamino acid comprises aspartic units, then the co-polyamino acid can also comprise monomeric units of formula XXXI and / or CCCG:
  • - -R'i is a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group from C2 to CIO, a branched acyl group from C4 to CIO, a benzyl, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate,
  • - -R'2 is a radical -N-R'-R ", -R 'and -R" identical or different being chosen from the group consisting of H, linear or branched or cyclic C2 to CIO alkyl, benzyl and said -R 'and -R "alkyls which can together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic and / or carbon rings which may contain heteroatoms, chosen from the group consisting of O, N and S.
  • the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, in which -Hy is a radical of formula X.
  • the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa, in which -Hy is a radical of formula X and in which -GpC is a radical of formula IX.
  • co-polyamino acid with defined grafting a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co polyamino acid of formula XXXb.
  • m, Z, D, -Ri and -R2 have the definitions given above and at least -RI or -R2 is a hydrophobic radical of formula X.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb or XXXb "in which -Ri is a hydrophobic radical of formula X and -GpR- is of formula VII '.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb or XXXb "in which -Ri is a hydrophobic radical of formula X and -GpR- is of formula VII 'and -GpC is of formula IX.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb or XXXb "in which -Ri is a hydrophobic radical of formula X and -GpR- is of formula VU 'and -GpC is of formula IX.
  • the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa ', in which at least one of -Ri or -R2 is a hydrophobic radical such as ci -defined above, of the following formula XXX:
  • D independently represents either a -CH2- group (aspartic unit) or a -CH2-CH 2 - group (glutamic unit),
  • Z represents an H or a cationic entity chosen from the group comprising metal cations
  • n + m represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 ⁇ n + m ⁇ 250.
  • composition according to the invention is characterized in that -RI is a radical chosen from the group consisting of a linear acyl group at C2 to Cio, a branched acyl group at C4 to Cio, a benzyl, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate.
  • -RI is a radical chosen from the group consisting of a linear acyl group at C2 to Cio, a branched acyl group at C4 to Cio, a benzyl, a terminal "amino acid” unit and a pyroglutamate.
  • composition according to the invention is characterized in that -Ri is a radical chosen from the group consisting of a linear C 2 to C 10 acyl group or a branched C 4 to C 10 acyl group.
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, XXXa, XXXb, XXX b ' or XXXb "in which the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids in which the group D is a group -CH2- (aspartic unit).
  • the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, XXXa XXXb, XXXb 'or XXXb "in which the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids in which the group D is a group -CH2-CH2- (glutamic unit).
  • the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 60 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
  • the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
  • the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.15.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.1.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.03 and 0.15.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.1.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is included between 0.02 and 0.08. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.1.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 17 and 19 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3,
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.2.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0, 1 and 0.2.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is included between 0.04 and 0.15.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is included between 0.02 and 0.06.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the radical Cx comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
  • the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is included between 0.01 and 0.05.
  • n + m is between 10 and 200.
  • n + m is between 15 and 150.
  • n + m is between 15 and 100.
  • n + m is between 15 and 80.
  • n + m is between 15 and 65.
  • n + m is between 20 and 60.
  • n + m is between 20 and 50.
  • n + m is between 20 and 40.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring-opening polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of acid aspartic.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid as described in the review article Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, TJ.).
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid chosen from the group consisting of N-carboxyanhydride poly-methyl glutamate ( -G-luOMe-NCA), N-carboxyanhydride poly-benzyl glutamate (-G- luOBzl-NCA) and N-carboxyanhydride poly glutamate t-butyl (-G-luOtBu-NCA).
  • the N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid is N-carboxyanhydride poly-L-methyl glutamate (L - G-SuOMe-NCA).
  • the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl N-carboxyanhydride poly-L-glutamate (L— G-luOBzl-NCA).
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in the publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.3.).
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR-2,801,226 (Touraud, F.; et al.) and the references cited by this patent.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid using as initiator hexamethyldisilazane as described in the publication J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H.; et al.) Or a silylated amine as described in the publication J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H.; et al.).
  • the process for synthesizing the polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived includes a step of hydrolysis of ester functions.
  • this step of hydrolysis of ester functions may consist of hydrolysis in acid medium or hydrolysis in basic medium or be carried out by hydrogenation.
  • this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acid medium.
  • this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight. In one embodiment, co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight chosen from the group consisting of sodium polyglutamate and sodium polyaspartate.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
  • the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
  • the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation methods well known in the art. skilled in the art.
  • the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation processes used for synthesis peptide.
  • the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described in patent F-R-2,840,614 (Chan, YP; et al.).
  • the units used are for insulins those recommended by the pharmacopoeias whose correspondences in mg / ml are given in the table below:
  • basic insulin the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, is understood to mean insulin insoluble at pH 7 and the duration of action of which is between 8 and 24 hours or greater in standard models of diabetes .
  • basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 are recombinant insulins whose primary structure has been modified mainly by the introduction of basic amino acids such as Arginine or Lysine. They are described for example in the following patents, patent applications or publications WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 and US 6,100,376, the content of which is incorporated by reference.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine.
  • Insulin glargine is marketed under the brand Lantus ® (100 U / ml) or Toujeo ® (300 U / ml) by SANOFI.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is a biosimilar insulin glargine.
  • Biosimilar insulin glargine is being marketed under the brand Abasaglar ® or Basaglar ® by ELI LILLY.
  • the concentration of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 is between 40 and 500 U / ml.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 40 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 75 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 100 U / ml (or approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8 , 5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 150 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 200 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 225 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 250 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 300 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 400 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • said composition in the form of an aqueous solution for injection comprises 500 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
  • the mass ratio between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, and the co-polyamino acid, ie co-polyamino acid / basal insulin, is between 0.2 and 8.
  • the mass ratio is between 0.2 and 6.
  • the mass ratio is between 0.2 and 5.
  • the mass ratio is between 0.2 and 4.
  • the mass ratio is between 0.2 and 3. In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 2.
  • the mass ratio is between 0.2 and 1.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution further comprises a mealtime insulin.
  • Prandial insulins are soluble at pH 7.
  • mealtime insulin is meant a so-called rapid or “regular” insulin.
  • So-called rapid meal insulins are insulins which must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
  • the so-called "regular” mealtime insulin is human insulin.
  • the meal insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
  • the so-called very fast prandial insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary structure has been modified to reduce their action time.
  • the prandial insulins say very fast (fast acting) are selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra ®) and insulin aspart (NovoLog ® ).
  • the meal insulin is insulin lispro.
  • the meal insulin is insulin glulisine.
  • the meal insulin is aspart insulin.
  • the total concentration of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 is between 60 and 800 U / mL insulin
  • said composition in the form of an aqueous solution for injection comprises in total between 100 and 500 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is understood between 5.8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 800 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 700 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 600 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 500 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 400 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 300 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 266 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
  • said composition in the form of an aqueous solution for injection comprises a total of 200 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
  • said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 100 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
  • the proportions between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and mealtime insulin are, for example, in a percentage of 25/75, 30/70, 40/60, 50/50 , 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 for formulations as described above comprising from 60 to 800 U / mL.
  • any other proportion can be achieved.
  • the basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and the mealtime insulin are present respectively in the following concentrations (in U / ml) 75/25, 150 / 50, 200/66 or 300/100.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the mealtime insulin are present respectively in the following concentrations (in U / ml) 75/25.
  • the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the mealtime insulin are present respectively in the following concentrations (in U / ml) 150/50.
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin is defined as being the ratio of their respective molar concentrations: [-Hy] / [basal insulin] (mol / mol) to obtain the expected performance, namely a soluble basal insulin at pH between 6.0 and 8.0 in the final composition, the precipitation of basal insulin after injection into the subcutaneous medium and the stability of the compositions according to the invention.
  • the minimum value of the hydrophobic radical ratio by basal insulin [- Hy] / [basal insulin], measured is the value at which basal insulin is solubilized, because solubilization is the minimum effect to be obtained; this solubilization conditions all the other technical effects which can only be observed if the basal insulin in the final composition is solubilized at pH between 6.0 and 8.0.
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin [-Hy] / [basal insulin] can be greater than the minimum value determined by the solubilization limit.
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin [-Hy] / [basal insulin] ⁇ 2. In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [-Hy] / [basal insulin] ⁇ 1.75.
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin is the hydrophobic radical ratio by basal insulin
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin is the hydrophobic radical ratio by basal insulin
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin is the hydrophobic radical ratio by basal insulin
  • the hydrophobic radical ratio by basal insulin is the hydrophobic radical ratio by basal insulin
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 4.0 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 3.5 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 3.0 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 2.5 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is greater than or equal to 0.5 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 0.6 nmol / IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 0.7 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 0.8 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 0.9 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 1.0 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 1.5 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 2.0 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 0.5 and 4.0 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.0 and 3.5 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 3 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1, 5 and 3.5 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 2.5 nmol / IU.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 2.0 and 2.5 nmol / IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1, 8 and 2.2 nmol / IU.
  • the zinc comes from a zinc salt.
  • the zinc salt chosen from zinc oxide and zinc chloride.
  • the zinc salt is zinc oxide.
  • the zinc salt is zinc chloride.
  • the method is characterized in that the zinc present during the solubilization step comes entirely or in part from the basal insulin solution.
  • the method is characterized in that the zinc present during the solubilization step comes completely from the basal insulin solution.
  • the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 ⁇ pH ⁇ 10.0).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.3 and 10.0 (8.3 £ pH £ 10.0).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.3 and 9.5 (8.3 ⁇ pH ⁇ 9.5).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.5 and 9.5 (8.5 ⁇ pH ⁇ 9.5).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.3 and 9.0 (8.3 ⁇ pH ⁇ 9.0).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.5 and 9.0 (8.5 £ pH ⁇ 9.0).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.3 and 8.8 (8.3 ⁇ pH ⁇ 8.8).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.5 and 8.8 (8.5 ⁇ pH ⁇ 8.8).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 4.0 nmol / IU and the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 ⁇ pH ⁇ 10.0). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 4.0 nmol / IU and the pH is between 8.5 and 10.0 (8.5 ⁇ pH ⁇ 10.0).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 4.0 nmol / IU and the pH is between 8.5 and 9.5 (8.5 £ pH ⁇ 9.5).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 0.5 and 4.0 nmol / IU and the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 ⁇ pH ⁇ 10.0).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 0.5 and 4.0 nmol / IU and the pH is between
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 0.5 and 4.0 nmol / IU and the pH is between 8.5 and 9.5 (8.5 ⁇ pH £ 9.5).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 3.0 nmol / IU and the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 ⁇ pH ⁇ 10.0).
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 3.0 nmol / IU and the pH is between
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 3.0 nmol / IU and the pH is between
  • the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 3 nmol / IU and the pH is between 8.5 and 9.5 (8.5 £ pH ⁇ 9.5). In one embodiment, the method is characterized in that during the step of adjusting the pH of the solution, said pH is adjusted to a value between 6.0 and 8.0, preferably included between 6.6 and 7.8 or even more preferably between 6.8 and 7.6.
  • the pH is adjusted by adding hydrochloric acid.
  • the pH is adjusted by adding sodium hydroxide.
  • the method is characterized in that, once a soluble solution is obtained during the solubilization step d), a step f) is carried out of adding a solution comprising zinc to obtain a zinc / basal insulin ratio ranging from 4.0 to 6.0 nmol / U.
  • the method is characterized in that, once a soluble solution is obtained during the solubilization step d), a step f) is carried out of adding a solution comprising zinc to obtain a zinc / insulin basal ratio of 4.5 nmol / U.
  • the method is characterized in that it makes it possible to reduce the reaction time necessary to obtain complete dissolution of the mixture of basal insulin and co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one radical -Hy compared to a process in which the pH is less than 8.0 and the zinc / basal insulin ratio greater than 4.0.
  • the method is characterized in that the duration of the solubilization step d) is less than 2 hours, in particular under experimental laboratory conditions.
  • the method is characterized in that the duration of the solubilization step d) is less than 1.5 hours, in particular under experimental laboratory conditions. In one embodiment, the method is free from the heating step at a temperature above 30 ° C.
  • the method is free from the heating step at a temperature above 25 ° C.
  • compositions according to the invention further comprise preservatives.
  • the preservatives are chosen from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or as a mixture. In one embodiment, the concentration of preservatives is between 10 and 50 mM.
  • the concentration of preservatives is between 10 and 40 mM.
  • compositions according to the invention also comprise a surfactant.
  • the surfactant is chosen from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
  • compositions according to the invention can also comprise additives such as tonicity agents.
  • the tonicity agents are chosen from the group consisting of glycerin, sodium chloride, mannitol and glycine.
  • composition in the form of an injectable aqueous solution may also comprise all the excipients in accordance with the pharmacopoeias and compatible with the insulins used at the concentrations of use.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a statistical co-polyamino acid in the chain of glutamic and / or aspartic units.
  • compositions which satisfy the criteria of visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which do not contain visible particles, but also colorless.
  • injectable aqueous solution means solutions whose solvent is water and which satisfy the conditions of the EP and US pharmacopoeias.
  • co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units is understood to mean non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a C-terminal part, corresponding to the carboxylic acid at one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine at the other end of the chain.
  • soluble is intended to make it possible to prepare a clear solution devoid of particles in distilled water at 25 ° C.
  • alkyl radical means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
  • the co-polyamino acid is a statistical co-polyamino acid in the chain of glutamic and / or aspartic units.
  • Molecule Al-1 Product obtained by the reaction between myristic acid and L-proline.
  • the medium is diluted with water (300 mL).
  • the aqueous phase is washed with ethyl acetate (2 x 250 mL), acidified to pH ⁇ 1 with an aqueous solution of 1N HCl and then extracted with dichloromethane (3 x 150 mL), the combined organic phases are dried over Na 1 SCU, filtered, concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane, acetate ethyl). A yellowish oil is obtained.
  • the organic phase is washed with water (250 ml), a saturated aqueous solution of NaHCCb (250 ml), an aqueous solution of 1 N HCl (250 ml), a saturated aqueous solution of NaCl (250 ml) and is dried on NazSCU. After filtration and concentration under vacuum, the residue obtained is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate, methanol) to give a colorless oil.
  • Molecule A2-1 Product obtained by the reaction between myristoyl chloride and L-proline
  • Myristoyl chloride (322) is slowly added to a solution of L-proline (300.40 g, 2.61 mol) in 2 N aqueous sodium hydroxide (1.63 L) at 0 ° C g, 1.30 mol) in solution in dichloromethane (DCM, 1.63 L).
  • DCM dichloromethane
  • the reaction medium rose to 20 ° C in 3 h, then stirred for an additional 2 h.
  • the mixture is cooled to 0 ° C. and then an aqueous 37% HCl solution (215 mL) is added over 15 min.
  • the reaction medium is stirred for 1 h between 0 ° C and 20 ° C.
  • the molecule A2 is obtained by the conventional method of solid phase peptide synthesis (SPPS) on 2-chlorotrityle chloride resin (CTC) (40.00 g, 1.16 mmol / g).
  • the grafting of ethylene diamine (20.0 equivalents) is carried out in DCM (10 V).
  • the unreacted sites are capped with m ethanol (0.8 ml / g resin) at the end of the reaction.
  • the Fmoc protective groups are removed using a solution of
  • the product is cleaved from the resin using a DCM / TFA 50:50 solution (10 V). After evaporation, the residue is dissolved in water (600 mL), the pH of the solution is adjusted to 7 by adding a 5N NaOH solution, then the product is lyophilized. The lyophilisate is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane, methanol, NH4OH) to give the molecule A2 in the form of a white solid.
  • Example B1 Co-polyamino acid B1 - sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends by the molecule Al and having a number-average molar mass (Mn) of 3610 g / mol
  • y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride (25.0 g, 94.97 mmol) is placed under vacuum for 30 min and then anhydrous DMF (100 mL ) is introduced.
  • the mixture is stirred under argon until complete solubilization, cooled to 4 ° C., then the solution of molecule Al prepared as described above is introduced quickly.
  • the mixture is stirred between 4 ° C and room temperature for 2 days, then heated to 65 ° C for 2 h.
  • the reaction mixture is then cooled to room temperature then poured dropwise into diisopropyl ether (1.2 L) with stirring.
  • the white precipitate is recovered by filtration, washed twice with diisopropyl ether (100 ml) and then dried under vacuum at 30 ° C to obtain a white solid.
  • the solid is diluted in TFA (105 mL), and a 33% solution of hydrobromic acid (HBr) in acetic acid (38 mL, 220 mmol) is then added dropwise and at 0 °. vs.
  • the solution is stirred for 2 h at room temperature and is then poured dropwise onto a 1: 1 (v / v) mixture of diisopropyl ether / water and with stirring (600 mL). After 2 h of stirring, the heterogeneous mixture is left to stand overnight.
  • the white precipitate is recovered by filtration, washed successively with a 1: 1 mixture (v / v) of diisopropyl ether and water (200 ml) then with water (100 ml).
  • the solid obtained is dissolved in water (450 mL) by adjusting the pH to 7 by adding a 10N aqueous sodium hydroxide solution and then a 1N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the mixture is filtered on a 0.45 ⁇ m filter. then is purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution and then water until the conductimetry of the permeate is less than 50 pS / cm.
  • the co-polyamino acid solution is then concentrated to around 30 g / L theoretical and the pH is adjusted to 7.
  • the aqueous solution is filtered through 0.2 ⁇ m and stored at 4 ° C.
  • the calculated average molar mass of co-polyamino acid B1 is 4390 g / mol.
  • Aqueous HPLC-SEC (PEG calibrator): Mn 3389 g / mol.
  • the solid obtained is dissolved in water (2.2 L) by adjusting the pH to 7 by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The pH is then adjusted to pH 12 and the solution is stirred for 1 hr. After neutralization at pH 7, the solution is filtered over 0.2 ⁇ m, diluted with ethanol in order to obtain a solution containing 30% by mass of ethanol, then filtered on an activated carbon filter (3M R53SLP). The solution obtained is filtered through 0.45 ⁇ m and purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution and then with water until the conductimetry of the permeate is less than 50 pS / cm. The co-polyamino acid solution is then concentrated and the pH is adjusted to 7. The aqueous solution is filtered over 0.2 ⁇ m and stored at 4 ° C.
  • the calculated average molar mass of the co-polyamino acid B2 is 4541 g / mol.
  • Aqueous HPLC-SEC (PEG calibrator): Mn 2100 g / mol. Part C - Rapid analog insulin and basal insulin solutions
  • Example C1 Insulin lispro solution at 65Q IU / mL
  • This solution is an insulin solution prepared from a lispro insulin powder (rapid analog insulin).
  • the excipients used are m-cresol, glycerol, zinc chloride or oxide, sodium hydroxide and hydrochloric acid for pH adjustment (pH 7-7.8) and water.
  • the zinc concentration is 3 mM zinc for 1 IU / mL of insulin, that of m-cresol is 28 mM and that of glycerol is 230 mM.
  • Example C2 Solution of insulin qlaraine at 100-470 IU 7mL.
  • This solution is an insulin glargine solution prepared from an insulin glargine powder (basal analog insulin).
  • the excipients used are zinc chloride or oxide, m-cresol, glycerol, sodium hydroxide, hydrochloric acid for pH adjustment (pH 3, 8-4.0) and water.
  • the concentrations of insulin glargine, m-cresol, glycerol and zinc vary as specified in Table 1 below.
  • Table 1 Insulin glargine compositions C2-1 to C2-17. Part CA - Compositions comprising a co-polvamlnoacid and siaminfi insulin
  • CAI and CA2 preparation processes Preparation of a co-polvamlnOacid / insuHnealaraine composition at DH 7.2 - processes comprising a step of solubilization at DH 7.5 by heating at 40 ° C. for a variable duration specified in the examples,
  • the pH is adjusted to pH 7.5 by adding a 1 M NaOH solution. To obtain complete solubilization, the mixture is stirred for a period of between 0.17 and 2 hours at 40 ° C., duration specified in the CAI and CA2 examples.
  • the solubilization of insulin glargine by the co-polyamino acid is followed by visual inspection of the samples and by a measurement of the intensity of scattered light.
  • the mixtures obtained are considered to comply if they appear clear and free of particles and the intensity of the scattered light is
  • the intensity of scattered light is measured with a Zetasizer NanoZS device from Malvern.
  • the scattered intensity measurements are made at 25 ° C.
  • compositions are compliant, if necessary, an appropriate volume of a zinc mother solution is added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
  • Preparation process CA3 Preparation of a concentrated co-polvaroinoadde / alaraine insulin composition at OH 7.2 - process comprising a solubilization step at 25 ° C for 30 minutes at variable DH specified in the examples, [000373] To a solution mother of co-polyamino acid at pH 6, 5-7, 5 is added a solution of insulin glargine described in Example C2 with magnetic stirring at 300 rpm. A disorder appears.
  • the pH is adjusted to a target, between 7.0 and 9.5 and specified in Examples CA3, by adding a 1 M NaOH solution. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
  • the solubilization of insulin glargine by the co-polyamino acid is followed by visual inspection of the samples and by a measurement of the intensity of scattered light as described in the CAI preparation process.
  • compositions are compliant, if necessary, an appropriate volume of a zinc mother solution is added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
  • the pH is adjusted to 7.2 by adding a 0.1 M solution of hydrochloric acid or sodium hydroxide.
  • Example CA-a Monitoring of the solubilization process during the preparation of co-polvamino acid / alaraine insulin compositions at OH 7.2 prepared from alaraine insulin solutions with different concentrations of zinc
  • co-polyamino acid B1 / insulin glargine compositions were prepared.
  • concentrations of insulin glargine, co-polyamino acid B1 and the zinc / glargine ratios (nmol / IU) of these compositions are detailed in Table 2a as well as the pH and the agitation times.
  • Table 2a Monitoring of the solubilization process during the preparation according to the CAI, CA2 or CA3 protocols of co-polyamino acid B1 / insulin glargine compositions at pH 7.2.
  • the pH as well as the Zinc / glargine ratio (nmol / IU) during the step of solubilization of the solution C2-8 to prepare the composition CA1-5 described above corresponds to the values used in the process according to l prior art.
  • Free CA-b Measurement of the scattered intensity of the co-Dolvaminoactde compositions Bl / lnsullne glaraine during the solubilization step prepared from insulin olaroline solutions with different zinc concentrations at 40 ° C and pH 7.5 according to CAI and CA2 processes.
  • Table 2b Diffused intensity of compositions C2-1, C2-4, C2-5, C2-6 and C2-8 during the solubilization step as a function of the heating time at 40 ° C, at pH 7.5 for different Zinc / glargine ratios (nmol / IU).
  • Example CA-c Monitoring of the solubilization process during the preparation of co-polvamino acid / alaraine insulin compositions at OH 7.2 prepared from alaraine insulin solutions with different concentrations of zinc
  • co-polyamino acid B2 / insulin glargine compositions were prepared.
  • the pHs, the insulin glargine and co-polyamino acid B2 concentrations and the Zinc / glargine (nmol / IU) ratios in these compositions are detailed in Table 3.
  • CA3 of co-polyamino acid B2 / insulin glargine compositions are included in CA3 of co-polyamino acid B2 / insulin glargine compositions.
  • Specific zinc / glargine (nmol / IU) ratios make it possible to accelerate the solubilization of insulin glargine in the presence of co-polyamino acid B2 and to lead to clear solutions.
  • Part CB - Compositions comprising ola raine insulin and lisoro insulin
  • Preparation process CB1 i Preparation of a co-polvamnoacid B2 / insulin alaralne / insulin lisoro composition at pH 7.2
  • the conformity of the mixture obtained is checked by visual inspection and by a measurement of the intensity of scattered light as described in the CAI preparation process.
  • An appropriate volume of a zinc mother solution can be added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
  • a volume of polysorbate solution 20 is added to reach the target value in the final composition.
  • preparation rock CB2 Preparation of a composition co-DQlvaminoadde B2 / alaralne insulin / lisoro insulin at DH 7.2
  • the pH is adjusted to 8.6 by adding a 1 M NaOH solution. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
  • An appropriate volume of a zinc mother solution can be added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
  • a volume of polysorbate solution 20 is added to reach the target value in the final composition.
  • the pH is adjusted to 7.2 by adding a 0.1 M solution of hydrochloric acid with magnetic stirring at 300 rpm.
  • the conformity of the mixture obtained is checked by visual inspection and by a measurement of the intensity of scattered light as described in the preparation process.
  • the pH is adjusted to 8.6 by adding a 1 M NaOH solution. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
  • An appropriate volume of a zinc mother solution can be added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
  • a volume of polysorbate solution 20 is added to reach the target value in the final composition.
  • the conformity of the mixture obtained is checked by visual inspection and by a measurement of the intensity of scattered light as described in the CAI preparation process.
  • Preparation process CB4 Preparation of a co-Dolvamino acid B2 / alaraine insulin / lnsulin lisoro composition at DH 7.2
  • the pH is adjusted to 8.6 by adding a 1 M NaOH solution. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
  • a volume of polysorbate solution 20 is added to reach the target value in the final composition.
  • the pH of the solubilization step is 8.6 in the compositions CB1 - 1 to
  • Part DB Demonstration of the physical stability of the compositions according to the invention by studying the compositions previously prepared.
  • DBl protocol Study of the physical stability of the insulin glargine / insulin lispro co-polyamino acid compositions at pH 7.2.
  • At least 3 3 ml glass cartridges filled with 1 ml of co-polyamino acid / insulin glargine / prandial insulin composition are placed at 30 ° C. and at 2-8 ° C. under static conditions.
  • the cartridges are visually inspected for the appearance of visible particles or turbidity. This inspection is carried out according to the recommendations of the European Pharmacopoeia (EP 2.9.20): the cartridges are subjected to lighting of at least 2000 Lux and are observed in front of a white background and a black background.
  • the compositions are considered physically stable when they are clear compared to an opalescence standard and when they do not contain visible particles. The results are described in Table 5.
  • Table 5 Physical stability of the composition CB1-9 in static at 30 ° C and 2-8 ° C.
  • the method according to the invention allows to obtain physically stable compositions.

Abstract

The invention concerns a method for preparing a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least one basal insulin for which the isoelectric point (pi) is between 5.8 and 8.5 and a co-polyaminoacid bearing carboxylate charges and hydrophobic radicals enabling the fast solubilisation of the at least one basal insulin and the at least one co-polyaminoacid when compared with a method used in the prior art.

Description

PROCEDE DE PREPARATION D'UNE COMPOSITION STABLE SOUS FORME D'UNE SOLUTION AQUEUSE INJECTABLE PROCESS FOR THE PREPARATION OF A STABLE COMPOSITION IN THE FORM OF AN AQUEOUS INJECTION SOLUTION
[0001] L'invention concerne un procédé de préparation d'une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6, 0 et 8,0, comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique (pi) est compris entre 5,8 et 8,5 et un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes permettant la solubilisation rapide de ladite au moins une insuline basale et dudit au moins un copolyaminoacide en comparaison à un procédé utilisé dans l'art antérieur. The invention relates to a process for preparing a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least one basal insulin, the isoelectric point of which (pi ) is between 5.8 and 8.5 and a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals allowing the rapid solubilization of said at least one basal insulin and of said at least one copolyamino acid in comparison with a process used in the prior art.
[0002] Il est décrit dans l'art antérieur des procédés de préparation d'une composition stable sous forme d'une solution aqueuse injectable. Dans W02019110773 le temps de réaction nécessaire pour obtenir une solubilisation complète du mélange insuline basale et co-polyaminoacide porteur de charge carboxylates et d'au moins un radical hyd rophobe -Hy est supérieur ou égal à 2 heures et nécessite une étape de chauffage à 40 °C, en particulier au laboratoire. It is described in the prior art methods for preparing a stable composition in the form of an injectable aqueous solution. In W02019110773 the reaction time required to obtain complete solubilization of the mixture of basal insulin and co-polyamino acid carrying the carboxylate charge and at least one hydrophobic radical -Hy is greater than or equal to 2 hours and requires a heating step to 40 ° C, especially in the laboratory.
[0003] Le procédé selon l'invention permet d'obtenir une solubilisation du mélange insuline basale et co-polyaminoacide porteur de charge carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy plus rapide en comparaison des procédés utilisés dans l'art antérieur. The method according to the invention allows to obtain a solubilization of the mixture of basal insulin and co-polyamino acid carrying carboxylate charge and at least one hydrophobic radical -Hy faster in comparison with the methods used in the prior art.
[0004] L'invention concerne un procédé amélioré de préparation d'une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, caractérisé en ce que : The invention relates to an improved method for preparing a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, characterized in that:
a) on dispose d'au moins une solution dont le pH est compris entre 3,0 et a) there is at least one solution whose pH is between 3.0 and
4.5 (3,0 < pH < 4,5) comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 (5,8 < pi < 8,5) ; b) on dispose d'au moins une solution dont le pH est compris entre 6,5 et4.5 (3.0 <pH <4.5) comprising at least one basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5 (5.8 <pi <8.5); b) at least one solution is available, the pH of which is between 6.5 and
7.5 (6,5 < pH < 7,5) comprenant au moins un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy ; c) on mélange lesdites solutions pour obtenir un mélange comprenant des insolubles, 7.5 (6.5 <pH <7.5) comprising at least one co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy; c) mixing said solutions to obtain a mixture comprising insolubles,
d) on procède à une étape de solubilisation et d'homogénéisation de la solution obtenue par agitation ; e) on ajuste éventuellement le pH de ladite solution à une valeur comprise entre 6,0 et 8,0 (6,0 < pH < 8,0) pour obtenir une solution aqueuse injectable, d) a step of solubilization and homogenization of the solution obtained by stirring is carried out; e) the pH of said solution is optionally adjusted to a value between 6.0 and 8.0 (6.0 <pH <8.0) to obtain an aqueous solution for injection,
caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation en d) : characterized in that during the solubilization step in d):
le ratio entre les concentrations en zinc et en insuline basale présent dans le mélange est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU et/ou the ratio between the zinc and basal insulin concentrations present in the mixture is less than or equal to 4.0 nmol / IU and / or
le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 £ pH < 10,0) ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques, lesdites unités constituant une chaîne, et ladite chaîne étant apellée PLG, et lesdits radicaux hydrophobes -Hy étant choisi parmi les radicaux de formule X : the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 £ pH <10.0) said co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units, said units constituting a chain, and said chain being called PLG, and said hydrophobic radicals -Hy being chosen from the radicals of formula X:
dans laquelle in which
-GpR- est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" : -GpR- is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ":
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
-GpG- et -GpH- identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou XI':
Figure imgf000003_0002
-GpG- and -GpH- identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or XI ':
Figure imgf000003_0002
-GpA- est choisi parmi les radicaux de formule VIII -GpA- is chosen from the radicals of formula VIII
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000003_0003
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII', VIII" ou VIII"' In which A 'is chosen from the radicals of formula VIII', VIII "or VIII" '
Figure imgf000003_0004
-GpL- est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000003_0004
-GpL- is chosen from the radicals of formula XII
Figure imgf000004_0001
les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ;
Figure imgf000004_0001
the * indicate the sites of attachment of the different groups linked by amide functions;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1, 2 ou 3 si a = 1 ; a is an integer equal to 0 or 1 and a '= 1 if a = 0 and a' = 1, 2 or 3 if a = 1;
- a' est un entier égal à 1, à 2 ou à 3 - a 'is an integer equal to 1, 2 or 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ; b is an integer equal to 0 or 1;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2; d is an integer equal to 0, 1 or 2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ; e is an integer equal to 0 or 1;
g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6; g is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ou I est différent de 0; h is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of g, h or I is other than 0;
I est un entier égal à 0 ou 1 et G = 1 si I = 0 et I' = 2 si I = 1 ; I is an integer equal to 0 or 1 and G = 1 if I = 0 and I '= 2 if I = 1;
r est un entier égal à 0 ou à 1, et r is an integer equal to 0 or 1, and
s' est un entier égal à 0 ou 1 ; s' is an integer equal to 0 or 1;
-A-, -Ai-, -Az- et -A3- identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; -A-, -Ai-, -Az- and -A3- identical or different are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 6 carbon atoms;
-B- est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ; -B- is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
-Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : -Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25, ■ When the hydrophobic radical -Hy carries 1 -GpC, then 9 <x <25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 20, ■ When the hydrophobic radical -Hy carries 2 -GpC, then 9 <x <20,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,■ When the hydrophobic radical -Hy carries 3 -GpC, then 7 <x <13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, • Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,
Figure imgf000005_0001
■ When the hydrophobic radical -Hy carries 4 -GpC, then 7 <x <11, • When the hydrophobic radical -Hy carries at least 5 -GpC then,
Figure imgf000005_0001
-G- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre. -G- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
-H- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre., -H- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).,
-R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène : -R is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions - CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG: The hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being linked to the PLG:
via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy, et via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ; via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical -Hy and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the PLG and an acid function carried by the precursor Hy ' of the hydrophobic radical -Hy, and via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical -Hy and a carbonyl carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor Hy 'of the hydrophobic radical -Hy and an acid function carried by the PLG, the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 <M <0.5;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, when several hydrophobic radicals are carried by a co-polyamino acid then they are identical or different,
- le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ; - the degree of polymerization DP in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali cation salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
[0005] Dans les formules, les * indiquent les sites de rattachement des radicaux hydrophobes au PLG ou entre les différents groupes -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL- et - In the formulas, the * indicate the sites of attachment of hydrophobic radicals to PLG or between the different groups -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL- and -
GpC pour former des fonctions amides. GpC to form amide functions.
[0006] Les radicaux -Hy sont rattachés au PLG via des fonctions amides. -Hy radicals are attached to the PLG via amide functions.
[0007] Les radicaux -Hy, -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL- et -GpC sont chacun indépendamment identiques ou différents d'un résidu à l'autre. [0008] Dans un mode de réalisation, si e est différent de 0 alors au moins un des g, h ou I est différent de 0 ; et si a = 0 alors I = 0. The radicals -Hy, -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL- and -GpC are each independently identical or different from one residue to another. In one embodiment, if e is different from 0 then at least one of the g, h or I is different from 0; and if a = 0 then I = 0.
[0009] Dans un mode de réalisation, au plus un des g, h ou I est différent de 0. In one embodiment, at most one of the g, h or I is different from 0.
[00010] Dans un mode de réalisation au moins un de g et h est égal à 1. In one embodiment at least one of g and h is equal to 1.
[00011] Dans un mode de réalisation a = 1 et I = 1. In one embodiment a = 1 and I = 1.
[00012] Dans un mode de réalisation, si I = 0, au moins un des g ou h est égal à 0. In one embodiment, if I = 0, at least one of the g or h is equal to 0.
[00013] Dans un mode de réalisation, si I = 1, au moins un des g ou h est égal à 0. In one embodiment, if I = 1, at least one of the g or h is equal to 0.
[00014] Dans un mode de réalisation g = h = 0, a = 1, -GpA- est un radical deIn one embodiment g = h = 0, a = 1, -GpA- is a radical of
Formule VIII avec s'= l et A' de Formule VIII' ou VIII", et I = 1. Formula VIII with s' = l and A 'of Formula VIII' or VIII ", and I = 1.
[00015] Dans un mode de réalisation, r=0 et le radical hydrophobe de formule X est lié au PLG via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le précurseur du PLG et une fonction acide portée par le précurseur Hy' du radical hydrophobe. In one embodiment, r = 0 and the hydrophobic radical of formula X is linked to PLG via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function derived from the reaction of an amine function carried by the precursor of PLG and an acid function carried by the precursor Hy ′ of the hydrophobic radical.
[00016] Dans un mode de réalisation, a =0, In one embodiment, a = 0,
[00017] Dans un mode de réalisation h= 1 et g=0, In one embodiment h = 1 and g = 0,
[00018] Dans un mode de réalisation h= 0 et g = l, In one embodiment h = 0 and g = l,
[00019] Dans un mode de réalisation, r = 0, g = l et h = 0. In one embodiment, r = 0, g = l and h = 0.
[00020] Dans un mode de réalisation, r= l et -GpR- est choisi parmi les radicaux de formule VU' ou VU" et h = 0. In one embodiment, r = l and -GpR- is chosen from the radicals of formula VU 'or VU "and h = 0.
[00021] Dans un mode de réalisation, r= l , g=0 et -GpR- est un radical de formuleIn one embodiment, r = l, g = 0 and -GpR- is a radical of formula
VII' et h = 0. VII 'and h = 0.
[00022] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0 et -GpR- est un radical de formule VII' et h = 1. In one embodiment, r = l, g = 0 and -GpR- is a radical of formula VII 'and h = 1.
[00023] Dans un mode de réalisation, r= l, g = 0, -GpR- est un radical de formule VII', -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 0. In one embodiment, r = l, g = 0, -GpR- is a radical of formula VII ', -GpA- is chosen from the radicals of formula Villa or VUIb and h = 0.
[00024] Dans un mode de réalisation, r= l, g = 0, -GpR- est un radical de formule VU', -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule Villa ou VUIb et h = 1. In one embodiment, r = l, g = 0, -GpR- is a radical of formula VU ', -GpA- is chosen from the radicals of formula Villa or VUIb and h = 1.
[00025] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, -GpR- est un radical de formule VII', -GpA- est un radical de formule Villa et h = 0. In one embodiment, r = l, g = 0, -GpR- is a radical of formula VII ', -GpA- is a radical of formula Villa and h = 0.
[00026] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, -GpR- est un radical de formuleIn one embodiment, r = l, g = 0, -GpR- is a radical of formula
VU', -GpA- est un radical de formule Villa et h = 1. VU ', -GpA- is a radical of formula Villa and h = 1.
[00027] Dans un mode de réalisation, r= l , g=0, -GpR- est un radical de formule VU', -GpA- est un radical de formule VUIb et h = 0. [00028] Dans un mode de réalisation, r= l, g=0, -GpR- est un radical de formule VII', -GpA- est un radical de formule VUIb et h = 1. In one embodiment, r = l, g = 0, -GpR- is a radical of formula VU ', -GpA- is a radical of formula VUIb and h = 0. In one embodiment, r = l, g = 0, -GpR- is a radical of formula VII ', -GpA- is a radical of formula VUIb and h = 1.
[00029] Dans un mode de réalisation, r=0, et -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb. In one embodiment, r = 0, and -GpA- is chosen from the radicals of formula Villa and VUIb.
[00030] Dans un mode de réalisation, r=0, g = 0 et -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb. In one embodiment, r = 0, g = 0 and -GpA- is chosen from the radicals of formula Villa and VUIb.
[00031] Dans un mode de réalisation, r=0, -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule Villa et VUIb et h=0. In one embodiment, r = 0, -GpA- is chosen from the radicals of formula Villa and VUIb and h = 0.
[00032] Dans un mode de réalisation, r= l et le radical hydrophobe de formule X est lié au P LG : In one embodiment, r = l and the hydrophobic radical of formula X is linked to P LG:
■ via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG ou, ■ via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical and a carbonyl carried by the PLG, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor -Hy 'of the hydrophobic radical and an acid function carried by the PLG or,
■ via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction amine du PLG. ■ via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom carried by the PLG, thus forming an amide function resulting from the reaction of an acid function of the precursor -Hy 'of the hydrophobic radical -Hy and an amine function of the PLG.
[00033] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy comprend plus de 30 atomes de carbone. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical -Hy comprises more than 30 carbon atoms.
[00034] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophobic radical -Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
[00035] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle In one embodiment, said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X in which
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
dans laquelle GpR est choisi parmi les radicaux de formules VII, VIF ou VI I" : in which GpR is chosen from the radicals of formulas VII, VIF or VI I ":
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000008_0004
GpG est choisi parmi les radicaux de formule XI ou CG :
Figure imgf000008_0003
GpG is chosen from the radicals of formula XI or CG:
Figure imgf000008_0003
GpA est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 représentée par la formule Villa ou de formule VIII dans laquelle s' = 0 représentée par la formule VUIb :
Figure imgf000008_0001
GpA is chosen from the radicals of formula VIII in which s '= 1 represented by the formula Villa or of formula VIII in which s' = 0 represented by the formula VUIb:
Figure imgf000008_0001
GpC est un radical de formule IX : GpC is a radical of formula IX:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; - the * indicate the sites of attachment of the different groups linked by amide functions;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1 ou a' = 2 si a = 1 ; a' est un entier égal à 1 ou 2 et - a is an integer equal to 0 or 1 and a '= 1 if a = 0 and a' = 1 or a '= 2 if a = 1; a 'is an integer equal to 1 or 2 and
o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 ou à 1 et -GpA- est un radical de formule VUIb et, o if a 'is equal to 1 then a is equal to 0 or to 1 and -GpA- is a radical of formula VUIb and,
o si a' est égal à 2 alors a est égal à 1, et -GpA- est un radical de formule o if a 'is equal to 2 then a is equal to 1, and -GpA- is a radical of formula
Villa; Villa;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ; - b is an integer equal to 0 or 1;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; - d is an integer equal to 0, 1 or 2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ; - e is an integer equal to 0 or 1;
- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6 ; h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g ou h est différent de 0 ; - g is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6; h is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of the g or h is different from 0;
r est un entier égal à 0 ou 1, et r is an integer equal to 0 or 1, and
s' est un entier égal à 0 ou 1 ; s' is an integer equal to 0 or 1;
-Ai- est un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; -Ai- is a linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms;
-B- est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ; -B- is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
-Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : -Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25, ■ When the hydrophobic radical -Hy carries 1 -GpC, then 9 <x <25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 20, ■ When the hydrophobic radical -Hy carries 2 -GpC, then 9 <x <20,
■ Lorsque le radical hydrophobe Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13, Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11, ■ When the hydrophobic radical Hy -GpC door 3, then 7 <x <13, where the hydrophobic radical -Hy door 4 -GpC, then 7 <x <11,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,
Figure imgf000009_0001
 ■ When the hydrophobic radical -Hy carries at least 5 -GpC then,
Figure imgf000009_0001
-G- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, -G- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
-H- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, -H- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
-R- est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène : -R- is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG: The hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being linked to the PLG:
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe , et o via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the PLG and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical , and
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG. o via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical and a carbonyl carried by the PLG, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor -Hy 'of the hydrophobic radical and an acid function carried by the PLG.
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ; the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 <M <0.5;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ; when several hydrophobic radicals are carried by a co-polyamino acid then they are identical or different, the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali cation salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
[00036] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous dans laquelle I = 0, -GpA- est choisi parmi les radicaux de formule VIII dans laquelle s' = 1 et A' choisi parmi les radicaux de formule VIII" ou VIH'" :
Figure imgf000010_0001
In one embodiment, said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X as defined below in which I = 0, -GpA- is chosen from the radicals of formula VIII in which s '= 1 and A' chosen from the radicals of formula VIII "or HIV"":
Figure imgf000010_0001
dans laquelle in which
Figure imgf000010_0004
Figure imgf000010_0004
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000010_0002
- GpC est un radical de formule IX ;
Figure imgf000010_0002
- GpC is a radical of formula IX;
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
- les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés par des fonctions amides ; - the * indicate the sites of attachment of the different groups linked by amide functions;
- a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 2 ou 3 si a = 1 ; - a is an integer equal to 0 or 1 and a '= 1 if a = 0 and a' = 2 or 3 if a = 1;
a' est un entier égal à 2 ou à 3 et a 'is an integer equal to 2 or 3 and
o si a' est égal à 1 alors a est égal à 0 et, o if a 'is equal to 1 then a is equal to 0 and,
o si a' est égal à 2 ou 3 alors a est égal à 1, et -GpA- est un radical de formule Ville ou VUId ; o if a 'is equal to 2 or 3 then a is equal to 1, and -GpA- is a radical of formula Ville or VUId;
- b est un entier égal à 0 ou à 1 ; - b is an integer equal to 0 or 1;
- c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2; - c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2;
- d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; - d is an integer equal to 0, 1 or 2;
- e est un entier égal à 0 ou à 1 ; - e is an integer equal to 0 or 1;
- g est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6; - g is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
- h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g ou h est différent de 0 ; - h is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of the g or h is different from 0;
r est un entier égal à 0 ou 1, et r is an integer equal to 0 or 1, and
- s' est un entier égal à 1 ; - s' is an integer equal to 1;
- -Ai-, -Ai-, -A3- identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; - -Ai-, -Ai-, -A3- identical or different are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 6 carbon atoms;
- -B- est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ; - -B- is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
- -Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : - -Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 1 -GpC, alors 9 < x < 25, ■ When the hydrophobic radical -Hy carries 1 -GpC, then 9 <x <25,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 2 -GpC, alors 9 < x < 20, ■ When the hydrophobic radical -Hy carries 2 -GpC, then 9 <x <20,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 3 -GpC, alors 7 < x < 13,■ When the hydrophobic radical -Hy carries 3 -GpC, then 7 <x <13,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte 4 -GpC, alors 7 < x < 11,■ When the hydrophobic radical -Hy carries 4 -GpC, then 7 <x <11,
■ Lorsque le radical hydrophobe -Hy porte au moins 5 -GpC alors,
Figure imgf000011_0002
- Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG : ■ When the hydrophobic radical -Hy carries at least 5 -GpC then,
Figure imgf000011_0002
- The hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being linked to PLG:
o via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe, et o via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the PLG and an acid function carried by the precursor -Hy ' hydrophobic radical, and
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyle porté par le PLG, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur Hy' du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le PLG. o via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical and a carbonyl carried by the PLG, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the Hy 'precursor of the hydrophobic radical and an acid function carried by the PLG.
- -G- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, - -G- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
- -H- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre, - -H- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s),
- -R- est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène : - -R- is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more -CONH2 functions or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ; the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 <M <0.5;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, when several hydrophobic radicals are carried by a co-polyamino acid then they are identical or different,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ; the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
- les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali cation salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
[00037] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 et a' = 1 de formule Xa telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000012_0001
In one embodiment, said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X in which a = 1 and a '= 1 of formula Xa as defined below:
Figure imgf000012_0001
dans laquelle -GpA- est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIII' avec s'=G et -GpA- est un radical de formule Formule VlIIb
Figure imgf000012_0002
Et -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment. in which -GpA- is a radical of formula VIII and A 'is chosen from the radicals of formula VIII' with s' = G and -GpA- is a radical of formula Formula VIIIb
Figure imgf000012_0002
And -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, r, g, h, I and G have the definitions given above.
[00038] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 de formule Xb telle que définie ci-dessous : In one embodiment, said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X in which a = 1 of formula Xb as defined below:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
dans laquelle -GpA- est un radical de formule VIII et A' est choisi parmi les radicaux de formule VIH' avec s' = 1 et -GpA- est un radical de formule Formule Villa in which -GpA- is a radical of formula VIII and A 'is chosen from the radicals of formula HIV' with s' = 1 and -GpA- is a radical of formula Formula Villa
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0002
E ont les
Figure imgf000013_0004
E have the
Figure imgf000013_0004
définitions données précédemment. definitions given previously.
[00039] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 telle que définie ci- dessous : In one embodiment, said at least one hydrophobic radical — Hy is chosen from the radicals of formula X in which a = 1 as defined below:
Figure imgf000013_0005
Figure imgf000013_0005
dans laquelle p - est un radical de formule VIII et -A-est choisi parmi les radicaux de formule VIII" avec s'=l et -GpA- est un radical de formule Formule Ville in which p - is a radical of formula VIII and -A-is chosen from the radicals of formula VIII "with s' = l and -GpA- is a radical of formula City Formula
Figure imgf000013_0003
G ont les définitions données précédemment. [00040] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle a = 1 telle que définie ci -dessous :
Figure imgf000013_0003
G have the definitions given above. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X in which a = 1 as defined below:
Figure imgf000014_0004
Figure imgf000014_0004
dans laquelle -GpA- est un radical de formule VIII et -A- est choisi parmi les radicaux de formule VIH'" avec s'= l, et -GpA- est un radical de formule Vllld in which -GpA- is a radical of formula VIII and -A- is chosen from the radicals of formula HIV '"with s' = 1, and -GpA- is a radical of formula VIIll
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
Et -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, -Ai-, -A2-, -A3-, a', r, g, h, I et G ont les définitions données précédemment. And -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, -Ai-, -A2-, -A3-, a ', r, g, h, I and G have the definitions given previously.
[00041] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r= l de formule Xc, telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000014_0002
In one embodiment, said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X in which r = l of formula Xc, as defined below:
Figure imgf000014_0002
dans laquelle -GpR- est un radical de formule VII.
Figure imgf000014_0003
in which -GpR- is a radical of formula VII.
Figure imgf000014_0003
Et -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, -R-, a, a', g, h, I, a' et G ont les définitions données précédemment. [00042] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r= l de formule Xc, telle que définie ci-dessous : And -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpL-, -GpH-, -GpC, -R-, a, a ', g, h, I, a' and G have the definitions given above. In one embodiment, said at least one hydrophobic radical — -Hy is chosen from the radicals of formula X in which r = l of formula Xc, as defined below:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
dans laquelle -GpR- est un radical de formule ¥IG.
Figure imgf000015_0002
in which -GpR- is a radical of formula ¥ IG.
Figure imgf000015_0002
[00043] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe— Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r= l de formule Xc telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000015_0003
In one embodiment, said at least one hydrophobic radical — Hy is chosen from the radicals of formula X in which r = l of formula Xc as defined below:
Figure imgf000015_0003
dans laquelle -GpR- est un radical de formule VU",
Figure imgf000015_0004
in which -GpR- is a radical of formula VU ",
Figure imgf000015_0004
[00044] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000015_0005
In one embodiment, said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X as defined below:
Figure imgf000015_0005
dans laquelle -GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=0 et -GpC est un radical de formule IXa in which -GpC is a radical of formula IX in which e = 0 and -GpC is a radical of formula IXa
Figure imgf000015_0006
[00045] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000015_0006
In one embodiment, said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X as defined below:
Figure imgf000016_0001
dans laquelle -GpC est un radical de formule IX dans laquelle est
Figure imgf000016_0006
Figure imgf000016_0007
un radical de formule IXd' in which -GpC is a radical of formula IX in which is
Figure imgf000016_0006
Figure imgf000016_0007
a radical of formula IXd '
Figure imgf000016_0002
[00046] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0002
In one embodiment, said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X as defined below:
Figure imgf000016_0003
dans laquelle -GpC est un radical de formule IX dans laquelle et est un radical
Figure imgf000016_0008
Figure imgf000016_0009
in which -GpC is a radical of formula IX in which and is a radical
Figure imgf000016_0008
Figure imgf000016_0009
de Formule IXb' of Formula IXb '
Figure imgf000016_0004
[00047] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000016_0005
[00048] Dans un mode de réalisation ledit au moins un radical hydrophobe— -Hy est choisi parmi les radicaux de formule X dans laquelle r, g, a, I, h sont égaux à 0, de formule Xd telle que définie ci-dessous :
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000016_0004
In one embodiment, said at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xd as defined below:
Figure imgf000016_0005
In one embodiment, said at least one hydrophobic radical— -Hy is chosen from the radicals of formula X in which r, g, a, I, h are equal to 0, of formula Xd as defined below :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle -GpC est un radical de formule IX dans laquelle e=Q, b= 0 et -GpC est un radical de formule IXe
Figure imgf000017_0002
in which -GpC is a radical of formula IX in which e = Q, b = 0 and -GpC is a radical of formula IXe
Figure imgf000017_0002
[00049] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle -GpA- est un radical de formule VUIb, a' = 1 et I = 0 représentée par la formule Xe suivante :
Figure imgf000017_0003
In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that said hydrophobic radicals are chosen from hydrophobic radicals of formula X in which -GpA- is a radical of formula VUIb, a '= 1 and I = 0 represented by the following formula Xe:
Figure imgf000017_0003
Figure imgf000017_0006
et a ont les définitions données précédemment. [00050] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle, a' = 2 et a = 1 et 1 = 0 représentée par la formule Xf suivante :
Figure imgf000017_0006
and a have the definitions given above. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that said hydrophobic radicals are chosen from the hydrophobic radicals of formula X in which, a '= 2 and a = 1 and 1 = 0 represented by following formula Xf:
Figure imgf000017_0004
Figure imgf000017_0004
ont les définitions données
Figure imgf000017_0005
have the definitions given
Figure imgf000017_0005
précédemment. [00051] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, 1 = 0 et I' = 1 représentée par la formule Xg suivante : previously. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that said hydrophobic radicals are chosen from the hydrophobic radicals of formula X in which h = 0, 1 = 0 and I '= 1 represented by the formula Next xg:
- ont les définitions données
Figure imgf000018_0003
- have the definitions given
Figure imgf000018_0003
précédemment. previously.
[00052] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a'= 0 représentée par la formule Xh suivante :
Figure imgf000018_0001
In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that said hydrophobic radicals are chosen from the hydrophobic radicals of formula X in which h = 0, a '= 0 represented by the following formula Xh:
Figure imgf000018_0001
-
Figure imgf000018_0004
et g ont les définitions données précédemment. -
Figure imgf000018_0004
and g have the definitions given above.
[00053] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lesdits radicaux hydrophobes sont choisis parmi les radicaux hydrophobes de formule X dans laquelle h = 0, a' = 2 et a = 0 représentée par la formule Xi suivante :
Figure imgf000018_0002
In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that said hydrophobic radicals are chosen from the hydrophobic radicals of formula X in which h = 0, a '= 2 and a = 0 represented by the formula Xi next:
Figure imgf000018_0002
-GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpC, r et g ont les définitions données précédemment. -GpR-, -GpG-, -GpA-, -GpC, r and g have the definitions given above.
[00054] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent linear alkyl radical comprising of 2 to 12 carbon atoms.
[00055] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical comprising of 2 to 6 carbon atoms.
[00056] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. [00057] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent linear alkyl radical comprising of 2 to 6 carbon atoms. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical comprising of 2 to 4 carbon atoms.
[00058] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent linear alkyl radical comprising of 2 to 4 carbon atoms.
[00059] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical comprising 2 atoms of carbon.
[00060] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb,In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb,
Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 1 à 11 atomes de carbone. Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent linear alkyl radical comprising from 1 to 11 carbon atoms.
[00061] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb,
Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms.
[00062] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ',
Xc, Xe, Xf, Xg , Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-
CON H2). CON H2).
[00063] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb',In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ',
Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle linéaire divalent, comprenant de 2 à 5 atomes de carbone et portant une ou plusieurs fonctions amide (-CONH2). Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent linear alkyl radical, comprising from 2 to 5 carbon atoms and carrying one or more amide functions (-CONH2).
[00064] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a radical chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas below:
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
[00065] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical de formule XI . [00066] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical de formule X2. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a radical of formula XI. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a radical of formula X2.
[00067] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est lié au co-polyaminoacide via une fonction amide portée par le carbone en position delta ou epsilon (ou en position 4 ou 5) par rapport à la fonction amide (-CONH2). In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is linked to the co-polyamino acid via a function amide carried by the carbon in delta or epsilon position (or in position 4 or 5) with respect to the amide function (-CONH 2 ).
[00068] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a linear ether or polyether radical not substituted comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
[00069] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical éther. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is an ether radical.
[00070] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
[00071] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical alkyle divalent comprenant 6 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a divalent alkyl radical comprising 6 atoms of carbon.
[00072] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical éther représenté par la formule
Figure imgf000020_0001
In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is an ether radical represented by the formula
Figure imgf000020_0001
[00073] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical polyéther. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a polyether radical.
[00074] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a linear polyether radical comprising of 6 with 10 carbon atoms and 2 to 3 oxygen atoms.
[00075] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a polyether radical chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
[00076] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical de formule X3. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a radical of formula X3.
[00077] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical de formule X4. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a radical of formula X4.
[00078] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules X5 et X6 ci- dessous : In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a polyether radical chosen from the group consisting of by the radicals represented by the formulas X5 and X6 below:
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0002
[00079] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical polyéther de formule X5. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a polyether radical of formula X5.
[00080] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb,In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb,
Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel -R- est un radical polyéther de formule X6. Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which -R- is a polyether radical of formula X6.
[00081] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -Gp-G- et/ou -GpH- est de formule CG dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 6 atomes de carbone représenté par la formule Z ci-dessous : In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -Gp-G- and / or -GpH - has the formula CG in which -G- is an alkyl radical comprising 6 carbon atoms represented by the formula Z below:
Figure imgf000021_0003
[00082] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpG- et/ou -GpH- est de formule XI dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par la formule Z' ci-dessous :
Figure imgf000021_0003
In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpG- and / or -GpH- is of formula XI in which -G- is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by the formula Z 'below:
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
[00083] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -Gp-G- et/ou -GpH- est de formule XI dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -(CH2)2-CH(COOH)-. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -Gp-G- and / or - GpH- is of formula XI in which -G- is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by - (CH2) 2-CH (COOH) -.
[00084] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -Gp-G- et/ou -GpH- est de formule XI dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 4 atomes de carbone représenté par -CH((CH2)2COOH)-. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -Gp-G- and / or -GpH - is of formula XI in which -G- is an alkyl radical comprising 4 carbon atoms represented by -CH ((CH2) 2COOH) -.
[00085] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpG- et/ou -GpH- est de formule XI dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH2-CH (COOH)-. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpG- and / or -GpH- is of formula XI in which -G- is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by -CH 2 -CH (COOH) -.
[00086] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpG- et/ou -GpH- est de formule XI dans lequel -G- est un radical alkyle comprenant 3 atomes de carbone représenté par -CH(CH2)(COOH)-. In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpG- and / or -GpH- is of formula XI in which -G- is an alkyl radical comprising 3 carbon atoms represented by -CH (CH 2 ) (COOH) -.
[00087] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpA- est de formule VIII et dans laquelle Ai, Ai ou A3 est choisi dans le groupe constitué des radicaux représentés par les formules ci-dessous : In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpA- is of formula VIII and in which Ai, Ai or A3 is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
[00088] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg ci-après représentées : In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpC of formula IX is chosen in the group consisting of the radicals of formulas IXe, IXf or IXg below represented:
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
[00089] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formules X, Xa, Xb, Xb', Xd, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IXe, IXf ou IXg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formules IXh, IXi, et IXj ci-après représentées : In one embodiment, the hydrophobic radical of formulas X, Xa, Xb, Xb ', Xd, Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpC of formula IX is chosen from the group consisting of radicals of formulas IXe, IXf or IXg in which b is equal to 0, corresponding respectively to formulas IXh, IXi, and IXj below represented:
Figure imgf000024_0001
[00090] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel le radical -GpC répond à la formule IX ou IXe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IXh. [00091] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb',
Figure imgf000024_0001
In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which the radical -GpC corresponds to formula IX or IXe in which b = 0, and corresponds to the formula IXh. In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ',
Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires. Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals.
[00092] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés. In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals.
[00093] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 19 et 14 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 19 and 14 carbon atoms.
[00094] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous : In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
Figure imgf000025_0001
[00095] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb',
Figure imgf000025_0001
In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ',
Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone. Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
[00096] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000025_0002
In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
Figure imgf000025_0002
[00097] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000026_0001
In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below:
Figure imgf000026_0001
[00098] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
[00099] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ',
Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone. Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
[000100] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000026_0002
In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
Figure imgf000026_0002
[000101] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of radicals alkyls comprising between 18 and 25 carbon atoms.
[000102] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe de formule X, Xa , Xb, Xb', In one embodiment, the hydrophobic radical of formula X, Xa, Xb, Xb ',
Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi est un radical dans lequel Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous : Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi is a radical in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000026_0004
[000103] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa , Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi dans laquelle le radical -GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone. In one embodiment, the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi in which the radical -GpC of formula IX is chosen in the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
[000104] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe est un radical de formule X, Xa, Xb, Xb', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh et Xi dans laquelle le radical -GpC de formule IX est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :
Figure imgf000026_0003
In one embodiment, the hydrophobic radical is a radical of formula X, Xa, Xb, Xb ', Xc, Xd, Xe, Xf, Xg, Xh and Xi in which the radical -GpC of formula IX is chosen in the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
Figure imgf000026_0003
[000105] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25). En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et -R- est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et -R- est un radical éther ou polyéther. In one embodiment, when a '= 1, x is between 11 and 25 (11 <x <25). In particular, when x is between 15 and 16 (x = 15 or 16) then r = 1 and -R- is an ether or polyether radical and when x is greater than 17 (x> 17) then r = 1 and -R- is an ether or polyether radical.
[000106] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 20 (9 £ x < 20) . In one embodiment, when a '= 2, x is between 9 and 20 (9 £ x <20).
[000107] Dans un mode de réalisation, lorsque a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9In one embodiment, when a '= 2, x is between 9 and 15 (9
< x < 15). <x <15).
[000108] Dans un mode de réalisation, lorsque G ou a' = 1, x est compris entre 11 et 25 (11 < x < 25) . En particulier, lorsque x est compris entre 15 et 16 (x = 15 ou 16) alors r = 1 et -R- est un radical éther ou polyéther et lorsque x est supérieur à 17 (x > 17) alors r = 1 et -R- est un radical éther ou polyéther. In one embodiment, when G or a '= 1, x is between 11 and 25 (11 <x <25). In particular, when x is between 15 and 16 (x = 15 or 16) then r = 1 and -R- is an ether or polyether radical and when x is greater than 17 (x> 17) then r = 1 and - R- is an ether or polyether radical.
[000109] Dans un mode de réalisation, lorsque G ou a' = 2, x est compris entre 9 et 20 (9 < x < 20). In one embodiment, when G or a '= 2, x is between 9 and 20 (9 <x <20).
[000110] Dans un mode de réalisation, lorsque !' ou a' = 2, x est compris entre 9 et 15 (9 < x < 15). In one embodiment, when! ' or a '= 2, x is between 9 and 15 (9 <x <15).
[000111] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle I = 1. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from hydrophobic radicals of formula X, in which I = 1.
[000112] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle GpR est un radical de formule VII, In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from the hydrophobic radicals of formula X, in which GpR is a radical of formula VII,
I = 1 et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 and x= 13. I = 1 and GpC is a radical of formula IX in which e = l, b = 0 and x = 13.
[000113] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1, 2 or 3. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from hydrophobic radicals of formula X, in which h = 1, 2 or 3.
[000114] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1, 2 or 3 et GpH est un radical de formule XI. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from hydrophobic radicals of formula X, in which h = 1, 2 or 3 and GpH is a radical of formula XI.
[000115] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1 et GpH est un radical de formule XI. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from hydrophobic radicals of formula X, in which h = 1 and GpH is a radical of formula XI.
[000116] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 2 et GpH est un radical de formule XI. [000117] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 3 et GpH est un radical de formule XI. [000118] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, GpA est un radical de formule Villa, h = 1, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 and x= 13. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from hydrophobic radicals of formula X, in which h = 2 and GpH is a radical of formula XI. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from the hydrophobic radicals of formula X, in which h = 3 and GpH is a radical of formula XI. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from hydrophobic radicals of formula X, GpA is a radical of formula Villa, h = 1, GpH is a radical of formula XI and GpC is a radical of formula IX in which e = l, b = 0 and x = 13.
[000119] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, GpA est un radical de formule Villa, h = 2, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 and x= 13. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from hydrophobic radicals of formula X, GpA is a radical of formula Villa, h = 2, GpH is a radical of formula XI and GpC is a radical of formula IX in which e = l, b = 0 and x = 13.
[000120] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, GpA est un radical de formule Villa, h = 3, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l , b=0 and x= 13. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from the hydrophobic radicals of formula X, GpA is a radical of formula Villa, h = 3, GpH is a radical of formula XI and GpC is a radical of formula IX in which e = l, b = 0 and x = 13.
[000121] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle GpR est un radical de formule VII, GpA est un radical de formule Villa, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l , b=0 and x= 13. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from hydrophobic radicals of formula X, in which GpR is a radical of formula VII, GpA is a radical of formula Villa, GpH is a radical of formula XI and GpC is a radical of formula IX in which e = l, b = 0 and x = 13.
[000122] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle GpR est un radical de formule VII, GpA est un radical de formule Villa, h = 1, 2 or 3, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 and x= 13. In one embodiment, the hydrophobic radical -Hy is chosen from the hydrophobic radicals of formula X, in which GpR is a radical of formula VII, GpA is a radical of formula Villa, h = 1, 2 or 3, GpH is a radical of formula XI and GpC is a radical of formula IX in which e = l, b = 0 and x = 13.
[000123] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' suivante : In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'below:
Figure imgf000028_0001
dans laquelle,
Figure imgf000028_0001
in which,
D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),D independently represents either a -CH2- group (aspartic unit) or a -CH2-CH 2 - group (glutamic unit),
-Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, dans lesquelles r = 1 et -GpR- est un radical de Formule VII, -Hy is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals of formulas X, in which r = 1 and -GpR- is a radical of Formula VII,
-Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 0 ou r = 1 et - -Ri is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals of formulas X in which r = 0 or r = 1 and -
GpR- est un radical de Formule VII', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C4 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, GpR- is a radical of Formula VII ', or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group from C2 to CIO, a branched acyl group from C4 to CIO, a benzyl, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate,
-R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 1 et -GpR- est un radical de Formule VII, ou un radical -NR'R", R' et -R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits -R' et -R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S ; -R2 is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals of formulas X in which r = 1 and -GpR- is a radical of Formula VII, or an identical or different radical -NR'R ", R 'and -R" being chosen in the group consisting of H, linear or branched or cyclic C2 to C10 alkyls, benzyl and said -R 'and -R "alkyls which may together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic and / or aromatic carbon rings have heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S;
Z représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations alcalins ; Z represents a cationic entity chosen from the group comprising alkaline cations;
n + m représente le degré de polymérisation DP du co- polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < n + m represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 <n + m <
250. 250.
[000124] Lorsque le co-polyaminoacide comprend une ou plusieurs d'unité(s) aspartique(s), celle(s)-ci peu(ven)t subir des réarrangements structuraux. [000125] Dans un mode de réalisation, lorsque le co-polyaminoacide comprend des unités aspartiques, alors le co-polyaminoacide peut en outre comprendre des unités monomériques de formule XXXI et/ou CCCG : When the co-polyamino acid comprises one or more aspartic unit (s), that (s) can (undergo) t undergo structural rearrangements. In one embodiment, when the co-polyamino acid comprises aspartic units, then the co-polyamino acid can also comprise monomeric units of formula XXXI and / or CCCG:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
[000126] On appelle « co-polyaminoacide à greffage statistique » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co- polyaminoacide de formule XXXa. Called "co-polyamino acid with statistical grafting" a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co-polyamino acid of formula XXXa.
[000127] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa', dans laquelle -Ri = -R'1 et -R2 = -R'2, de formule XXXa suivante : In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa ', in which -Ri = -R' 1 and -R 2 = -R ' 2 , of the following formula XXXa:
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0002
dans laquelle, in which,
- m, n, Z, D et -Hy ont les définitions données précédemment, - m, n, Z, D and -Hy have the definitions given above,
- -R'i est un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C4 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, - -R'i is a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group from C2 to CIO, a branched acyl group from C4 to CIO, a benzyl, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate,
- -R'2 est un radical -N-R'-R", -R' et -R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits -R' et -R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S. - -R'2 is a radical -N-R'-R ", -R 'and -R" identical or different being chosen from the group consisting of H, linear or branched or cyclic C2 to CIO alkyl, benzyl and said -R 'and -R "alkyls which can together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic and / or carbon rings which may contain heteroatoms, chosen from the group consisting of O, N and S.
[000128] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, dans laquelle -Hy est un radical de formule X. In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, in which -Hy is a radical of formula X.
[000129] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa, dans laquelle Hy est un radical de formule X, dans laquelle r= l . In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa, in which Hy is a radical of formula X, in which r = l.
[000130] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXa, dans laquelle -Hy est un radical de formule X, dans laquelle r= l, et pour -GpC, b=0. In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXa, in which -Hy is a radical of formula X, in which r = l, and for -GpC, b = 0.
[000131] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa, dans laquelle -Hy est un radical de formule X et dans laquelle -GpC est un radical de formule IX. In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa, in which -Hy is a radical of formula X and in which -GpC is a radical of formula IX.
[000132] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa , dans laquelle -Hy est un radical de formule X et dans laquelle -GpC est un radical de formule IX et r= l . In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa, in which -Hy is a radical of formula X and in which -GpC is a radical of formula IX and r = l.
[000133] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xa, Xb', Xc, Xe, Xg et Xh dans laquelle a' = 1 et G= 1 et -GpC est un radical de formule IXe. In one embodiment, the copolyamino acid is chosen from the copolyamino acids of formula XXXa in which the hydrophobic radical -Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, Xc ', Xa, Xb', Xc, Xe, Xg and Xh in which a '= 1 and G = 1 and -GpC is a radical of formula IXe.
[000134] Dans un mode de réalisation, le copolyaminoacide est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXa dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, Xc', Xa, Xb, Xc, Xf, Xg et Xi dans laquelle a' = 2 ou G= 2 et -GpC est un radical de formule IXe. In one embodiment, the copolyamino acid is chosen from the copolyamino acids of formula XXXa in which the hydrophobic radical -Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, Xc ', Xa, Xb, Xc, Xf, Xg and Xi in which a '= 2 or G = 2 and -GpC is a radical of formula IXe.
[000135] On appelle « co-polyaminoacide à greffage défini » un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe, un co polyaminoacide de formule XXXb. [000136] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa ' dans laquelle n = 0 de formule XXXb suivante : Called "co-polyamino acid with defined grafting" a co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical, a co polyamino acid of formula XXXb. In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which n = 0 of formula XXXb:
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
dans laquelle m, Z, D, -Ri et -R2 ont les définitions données précédemment et au moins -RI ou -R2 est un radical hydrophobe de formule X. in which m, Z, D, -Ri and -R2 have the definitions given above and at least -RI or -R2 is a hydrophobic radical of formula X.
[000137] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa ' dans laquelle n = 0 de formule XXXb et -Ri ou -Rå est un radical hydrophobe de formule X. In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which n = 0 of formula XXXb and -Ri or -R å is a radical hydrophobic of formula X.
[000138] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb, dans laquelle -RI = -R'1, de formule XXXb' : In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXb, in which -RI = -R'1, of formula XXXb ':
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dans laquelle m, Z, D, -R'i et -R2 ont les définitions données précédemment et -R2 est un radical hydrophobe de formule X. in which m, Z, D, -R'i and -R2 have the definitions given above and -R2 is a hydrophobic radical of formula X.
[000139] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle I = 1. [000140] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle GpR est un radical de formule VII, I = 1 et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 and x=13. In one embodiment, the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which the hydrophobic radical -Hy is chosen from hydrophobic radicals of formula X, in which I = 1. In one embodiment, the co-polyamino acid is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which the hydrophobic radical -Hy is chosen from the hydrophobic radicals of formula X, in which GpR is a radical of formula VII , I = 1 and GpC is a radical of formula IX in which e = l, b = 0 and x = 13.
[000141] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle -GpR- est un radical de formule VII, GpA est un radical de formule Villa, GpH est un radical de formule XI et GpC est un radical de formule IX dans laquelle e= l, b=0 et x= 13. In one embodiment, the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which the hydrophobic radical -Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, in which -GpR- is a radical of formula VII, GpA is a radical of formula Villa, GpH is a radical of formula XI and GpC is a radical of formula IX in which e = l, b = 0 and x = 13.
[000142] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1, 2 or 3. In one embodiment, the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which the hydrophobic radical -Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, in which h = 1, 2 or 3.
[000143] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1, 2 or 3 et GpH est un radical de formule XI. In one embodiment, the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which the hydrophobic radical -Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, in which h = 1, 2 or 3 and GpH is a radical of formula XI.
[000144] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 1 et GpH est un radical de formule XI. [000145] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 2 et GpH est un radical de formule XI. [000146] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacide de formule XXXb' dans laquelle le radical hydrophobe -Hy est choisi dans le groupe des radicaux hydrophobes de formule X, dans laquelle h = 3 et GpH est un radical de formule XI. In one embodiment, the co-polyamino acid is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which the hydrophobic radical -Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, in which h = 1 and GpH is a radical of formula XI. In one embodiment, the co-polyamino acid is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which the hydrophobic radical -Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, in which h = 2 and GpH is a radical of formula XI. In one embodiment, the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids of formula XXXb 'in which the hydrophobic radical -Hy is chosen from the group of hydrophobic radicals of formula X, in which h = 3 and GpH is a radical of formula XI.
[000147] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb, dans laquelle -R2 = -R' , de formule XXXb" : In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXb, in which -R2 = -R ', of formula XXXb ":
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dans laquelle m, Z, D, -Ri et -R'2 ont les définitions données précédemment et -Ri est un radical hydrophobe de formule X. in which m, Z, D, -Ri and -R'2 have the definitions given above and -Ri is a hydrophobic radical of formula X.
[000148] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb ou XXXb" dans laquelle -Ri est un radical hydrophobe de formule X et -GpR- est de formule VII'. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb or XXXb "in which -Ri is a hydrophobic radical of formula X and -GpR- is of formula VII '.
[000149] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb ou XXXb" dans laquelle -Ri est un radical hydrophobe de formule X et -GpR- est de formule VII' et -GpC est de formule IX. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb or XXXb "in which -Ri is a hydrophobic radical of formula X and -GpR- is of formula VII 'and -GpC is of formula IX.
[000150] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb ou XXXb" dans laquelle -Ri est un radical hydrophobe de formule X et -GpR- est de formule VU' et -GpC est de formule IX. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb or XXXb "in which -Ri is a hydrophobic radical of formula X and -GpR- is of formula VU 'and -GpC is of formula IX.
[000151] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXXb ou XXXb' dans laquelle -R2 est un radical hydrophobe de formule X dans lesquelles r = 1 et -GpR- est de Formule VII [000152] Dans un mode de réalisation le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa', dans laquelle au moins un des -Ri ou -R2 est un radical hydrophobe tel que ci-dessus défini, de formule XXX suivante : In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXXb or XXXb 'in which -R2 is a hydrophobic radical of formula X in which r = 1 and -GpR- is of Formula VII In one embodiment, the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa ', in which at least one of -Ri or -R2 is a hydrophobic radical such as ci -defined above, of the following formula XXX:
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D représente, indépendamment, soit un groupe -CH2- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),D independently represents either a -CH2- group (aspartic unit) or a -CH2-CH 2 - group (glutamic unit),
-Hy est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X, dans lesquelles r = 1 et -GpR- est un radical de Formule VII, -Hy is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals of formulas X, in which r = 1 and -GpR- is a radical of Formula VII,
-Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r=0 ou r= l et -GpR- est un radical de Formule VII', ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à CIO, un groupe acyle ramifié en C4 à CIO, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, -Ri is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals of formulas X in which r = 0 or r = l and -GpR- is a radical of Formula VII ', or a radical chosen from the group consisting of an H, an acyl group linear in C2 to CIO, a branched acyl group in C4 to CIO, a benzyl, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate,
-R2 est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes de formules X dans lesquelles r = 1 et -GpR- est un radical de Formule VII, ou un radical -N-R'-R", -R' et -R" identiques ou différents étant choisis dans le groupe constitué par H, les alkyles linéaires ou ramifiés ou cycliques en C2 à CIO, le benzyle et lesdits -R' et -R" alkyles pouvant former ensemble un ou des cycles carbonés saturés, insaturés et/ou aromatiques et/ou pouvant comporter des hétéroatomes, choisis dans le groupe constitué par O, N et S, au moins un des -Ri ou -R2 est un radical hydrophobe tel que ci- dessus défini, -R2 is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals of formulas X in which r = 1 and -GpR- is a radical of Formula VII, or an identical -N-R'-R ", -R 'and -R" radical or different being chosen from the group consisting of H, linear or branched or cyclic C2 to CIO alkyls, benzyl and said -R 'and -R "alkyls which can together form one or more saturated, unsaturated and / or aromatic carbon rings and / or possibly comprising heteroatoms, chosen from the group consisting of O, N and S, at least one of -Ri or -R2 is a hydrophobic radical as defined above,
Z représente un H ou une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les cations métalliques ; Z represents an H or a cationic entity chosen from the group comprising metal cations;
n + m représente le degré de polymérisation DP du co- polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250. n + m represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 <n + m <250.
[000153] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que -RI est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C4 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that -RI is a radical chosen from the group consisting of a linear acyl group at C2 to Cio, a branched acyl group at C4 to Cio, a benzyl, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate.
[000154] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que -Ri est un radical choisi dans le groupe constitué par un groupe acyle linéaire en C2 à Cio ou un groupe acyle ramifié en C4 à Cio. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that -Ri is a radical chosen from the group consisting of a linear C 2 to C 10 acyl group or a branched C 4 to C 10 acyl group.
[000155] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa, XXXb, XXX b' ou XXXb" dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique). In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, XXXa, XXXb, XXX b ' or XXXb "in which the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids in which the group D is a group -CH2- (aspartic unit).
[000156] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est choisi parmi les co-polyaminoacides de formules XXX, XXXa XXXb, XXXb' ou XXXb"dans lesquels le co-polyaminoacide est choisi parmi les co- polyaminoacides dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique). In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is chosen from the co-polyamino acids of formulas XXX, XXXa XXXb, XXXb 'or XXXb "in which the co-polyamino acid is chosen from co-polyamino acids in which the group D is a group -CH2-CH2- (glutamic unit).
[000157] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 60 mg/mL. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 60 mg / ml.
[000158] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 40 mg/mL. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 40 mg / ml.
[000159] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
[000160] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 10 mg/mL. [000161] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 5 mg/ml. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 10 mg / ml. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 5 mg / ml.
[000162] Dans un mode de réalisation, la concentration en co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 2,5 mg/ml. In one embodiment, the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 2.5 mg / ml.
[000163] Dans un mode de réalisation, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3. In one embodiment, the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
[000164] Dans un mode de réalisation le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3. In one embodiment, the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3.
[000165] Dans un mode de réalisation, le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,2. In one embodiment, the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.2.
[000166] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,15. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.15.
[000167] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.1.
[000168] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.02 and 0.08.
[000169] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 9 et 10 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,03 et 0,15. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 9 and 10 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.03 and 0.15.
[000170] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,1. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.1.
[000171] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 12 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,08. [000172] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,1. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 11 and 12 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is included between 0.02 and 0.08. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.1.
[000173] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 13 et 15 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 13 and 15 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
[000174] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 19 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 17 and 19 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
[000175] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,007 et 0,3. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.007 and 0.3.
[000176] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,3 , In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.3,
[000177] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,015 et 0,2. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.015 and 0.2.
[000178] Dans un mode de réalisation, le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 11 et 14 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0, 1 et 0,2. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 11 and 14 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0, 1 and 0.2.
[000179] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 15 et 16 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,04 et 0, 15. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 15 and 16 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is included between 0.04 and 0.15.
[000180] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 17 et 18 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,02 et 0,06. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 17 and 18 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is included between 0.02 and 0.06.
[000181] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,06. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the radical Cx comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is between 0.01 and 0.06.
[000182] Dans un mode de réalisation le radical hydrophobe répond à la formule X dans laquelle le radical Cx comprend entre 19 et 25 atomes de carbone et le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques est compris entre 0,01 et 0,05. In one embodiment, the hydrophobic radical corresponds to formula X in which the Cx radical comprises between 19 and 25 carbon atoms and the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units is included between 0.01 and 0.05.
[000183] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 10 et 200. In one embodiment, n + m is between 10 and 200.
[000184] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 15 et 150. In one embodiment, n + m is between 15 and 150.
[000185] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 15 et 100. In one embodiment, n + m is between 15 and 100.
[000186] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 15 et 80. In one embodiment, n + m is between 15 and 80.
[000187] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 15 et 65. In one embodiment, n + m is between 15 and 65.
[000188] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 20 et 60. In one embodiment, n + m is between 20 and 60.
[000189] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 20 et 50. In one embodiment, n + m is between 20 and 50.
[000190] Dans un mode de réalisation, n + m est compris entre 20 et 40. In one embodiment, n + m is between 20 and 40.
[000191] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation. In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization.
[000192] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N- carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique. In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring-opening polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of acid aspartic.
[000193] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article de revue Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, TJ.). In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid as described in the review article Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18 (Deming, TJ.).
[000194] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique. In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid.
[000195] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (-G-luOMe-NCA), le N-carboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (-G- luOBzl-NCA) et le N-carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (-G-luOtBu-NCA). [000196] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L--G-SuOMe-NCA). In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid chosen from the group consisting of N-carboxyanhydride poly-methyl glutamate ( -G-luOMe-NCA), N-carboxyanhydride poly-benzyl glutamate (-G- luOBzl-NCA) and N-carboxyanhydride poly glutamate t-butyl (-G-luOtBu-NCA). In one embodiment, the N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid is N-carboxyanhydride poly-L-methyl glutamate (L - G-SuOMe-NCA).
[000197] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L— G-luOBzl-NCA). In one embodiment, the glutamic acid N-carboxyanhydride derivative is benzyl N-carboxyanhydride poly-L-glutamate (L— G-luOBzl-NCA).
[000198] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.3.). In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in the publication Nature 1997, 390, 386-389 (Deming, T.3.).
[000199] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet F-R- 2,801,226 (Touraud, F. ; et al.) et les références citées par ce brevet. In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR-2,801,226 (Touraud, F.; et al.) and the references cited by this patent.
[000200] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication J. Am. Chem . Soc. 2007, 129, 14114- 14115 (Lu H. ; et al.) ou une amine silylée comme décrit dans la publication J . Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562- 12563 (Lu H. ; et al.). In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid using as initiator hexamethyldisilazane as described in the publication J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 (Lu H.; et al.) Or a silylated amine as described in the publication J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563 (Lu H.; et al.).
[000201] Dans un mode de réalisation, le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique dont est issu le co- polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester. In one embodiment, the process for synthesizing the polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride of aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived includes a step of hydrolysis of ester functions.
[000202] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation. In one embodiment, this step of hydrolysis of ester functions may consist of hydrolysis in acid medium or hydrolysis in basic medium or be carried out by hydrogenation.
[000203] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide. In one embodiment, this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acid medium.
[000204] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation. In one embodiment, this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
[000205] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. [000206] Dans un mode de réalisation, co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight. In one embodiment, co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000207] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000208] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire. In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000209] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium. In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight chosen from the group consisting of sodium polyglutamate and sodium polyaspartate.
[000210] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire. In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
[000211] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire. In one embodiment, the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
[000212] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art. In one embodiment, the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation methods well known in the art. skilled in the art.
[000213] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique. In one embodiment, the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the amide bond formation processes used for synthesis peptide.
[000214] Dans un mode de réalisation, le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet F- R- 2,840,614 (Chan, Y. P. ; et al.). [000215] Dans la suite, les unités utilisées sont pour les insulines celles recommandées par les pharmacopées dont les correspondances en mg/ml sont données dans le tableau ci-après : In one embodiment, the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described in patent F-R-2,840,614 (Chan, YP; et al.). In the following, the units used are for insulins those recommended by the pharmacopoeias whose correspondences in mg / ml are given in the table below:
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[000216] On entend par insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 une insuline insoluble à pH 7 et dont la durée d'action est comprise entre 8 et 24 heures ou supérieure dans les modèles standards de diabète. The term “basal insulin”, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, is understood to mean insulin insoluble at pH 7 and the duration of action of which is between 8 and 24 hours or greater in standard models of diabetes .
[000217] Ces insulines basales dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 sont des insulines recombinantes dont la structure primaire a été modifiée principalement par introduction d'aminoacides basiques comme l'Arginine ou la Lysine. Elles sont décrites par exemple dans les brevets, demandes de brevets ou publications suivants WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 et US 6,100,376 dont le contenu est incorporé par référence. These basal insulins whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 are recombinant insulins whose primary structure has been modified mainly by the introduction of basic amino acids such as Arginine or Lysine. They are described for example in the following patents, patent applications or publications WO 2003/053339, WO 2004/096854, US 5,656,722 and US 6,100,376, the content of which is incorporated by reference.
[000218] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. L'insuline glargine est commercialisée sous la marque Lantus® (100 U/ml) ou Toujeo® (300 U/ml) par SANOFI. In one embodiment, the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine. Insulin glargine is marketed under the brand Lantus ® (100 U / ml) or Toujeo ® (300 U / ml) by SANOFI.
[000219] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est une insuline glargine biosimilaire. In one embodiment, the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is a biosimilar insulin glargine.
[000220] Une insuline glargine biosimilaire est en voie de commercialisation sous la marque Abasaglar® ou Basaglar® par ELI LILLY. Biosimilar insulin glargine is being marketed under the brand Abasaglar ® or Basaglar ® by ELI LILLY.
[000221] Dans un mode de réalisation, la concentration d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est comprise entre 40 et 500 U/mL. In one embodiment, the concentration of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 is between 40 and 500 U / ml.
[000222] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 40 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000223] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 75 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 40 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 75 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
[000224] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 100 U/mL (soit environ 3,6 mg/mL) d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 100 U / ml (or approximately 3.6 mg / ml) of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8 , 5.
[000225] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 150 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 150 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
[000226] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 200 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 200 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
[000227] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 225 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 225 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
[000228] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 250 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 250 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
[000229] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 300 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 300 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
[000230] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 400 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises 400 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
[000231] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an aqueous solution for injection comprises 500 U / ml of basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5.
[000232] Dans un mode de réalisation, le ratio massique entre l'insuline basale, dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5, et le co-polyaminoacide, soit co- polyaminoacide /insuline basale, est compris entre 0,2 et 8. In one embodiment, the mass ratio between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5, and the co-polyamino acid, ie co-polyamino acid / basal insulin, is between 0.2 and 8.
[000233] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 6. [000233] In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 6.
[000234] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 5. In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 5.
[000235] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 4. [000235] In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 4.
[000236] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 3. [000237] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 2. In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 3. In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 2.
[000238] Dans un mode de réalisation, le ratio massique est compris entre 0,2 et 1. In one embodiment, the mass ratio is between 0.2 and 1.
[000239] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend en outre une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution further comprises a mealtime insulin. Prandial insulins are soluble at pH 7.
[000240] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ». By mealtime insulin is meant a so-called rapid or "regular" insulin.
[000241] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes. So-called rapid meal insulins are insulins which must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
[000242] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular » est de l'insuline humaine. In one embodiment, the so-called "regular" mealtime insulin is human insulin.
[000243] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine. In one embodiment, the meal insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
[000244] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NORDISK). [000244] Human insulin is marketed under such brands Humulin ® (Eli Lilly) and Novolin ® (Novo Nordisk).
[000245] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action. [000245] The so-called very fast prandial insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary structure has been modified to reduce their action time.
[000246] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®). [000246] In one embodiment, the prandial insulins say very fast (fast acting) are selected from the group consisting of insulin lispro (Humalog ®), insulin glulisine (Apidra ®) and insulin aspart (NovoLog ® ).
[000247] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro. In one embodiment, the meal insulin is insulin lispro.
[000248] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline glulisine. [000248] In one embodiment, the meal insulin is insulin glulisine.
[000249] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart. In one embodiment, the meal insulin is aspart insulin.
[000250] Dans un mode de réalisation, la concentration totale d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est comprise entre 60 et 800 U/mL d'insuline In one embodiment, the total concentration of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 is between 60 and 800 U / mL insulin
[000251] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total entre 100 et 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000252] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 800 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an aqueous solution for injection comprises in total between 100 and 500 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is understood between 5.8 and 8.5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 800 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
[000253] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 700 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 700 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
[000254] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 600 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 600 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
[000255] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 500 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 500 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
[000256] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 400 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 400 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
[000257] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 300 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 300 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
[000258] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 266 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 266 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
[000259] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 200 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. In one embodiment, said composition in the form of an aqueous solution for injection comprises a total of 200 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5.
[000260] Dans un mode de réalisation, ladite composition sous forme d'une solution aqueuse injectable comprend au total 100 U/mL d'insuline avec une combinaison d'insuline prandiale et d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5. [000261] Les proportions entre l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont par exemple en pourcentage de 25/75, 30/70, 40/60, 50/50, 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 pour des formulations telles que décrites ci-dessus comprenant de 60 à 800 U/mL. Cependant toute autre proportion peut être réalisée. In one embodiment, said composition in the form of an injectable aqueous solution comprises a total of 100 U / ml of insulin with a combination of mealtime insulin and basal insulin, the isoelectric point of which is between 5, 8 and 8.5. The proportions between basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and mealtime insulin are, for example, in a percentage of 25/75, 30/70, 40/60, 50/50 , 60/40, 63/37, 70/30, 75/25, 80/20, 83/17, 90/10 for formulations as described above comprising from 60 to 800 U / mL. However, any other proportion can be achieved.
[000262] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 75/25, 150/50, 200/66 ou 300/100. In one embodiment, the basal insulin, the isoelectric point of which is between 5.8 and 8.5 and the mealtime insulin are present respectively in the following concentrations (in U / ml) 75/25, 150 / 50, 200/66 or 300/100.
[000263] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 75/25. In one embodiment, the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the mealtime insulin are present respectively in the following concentrations (in U / ml) 75/25.
[000264] Dans un mode de réalisation, l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et l'insuline prandiale sont présentes respectivement dans les concentrations suivantes (en U/ml) 150/50. In one embodiment, the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 and the mealtime insulin are present respectively in the following concentrations (in U / ml) 150/50.
[000265] On définit par le ratio radical hydrophobe par insuline basale comme étant le ratio de leurs concentrations molaires respectives : [-Hy]/[insuline basale] (mol/mol) pour obtenir les performances attendues, à savoir une insuline basale soluble à pH compris entre 6,0 et 8,0 dans la composition finale, la précipitation de l'insuline basale après injection dans le milieu sous-cutané et la stabilité des compositions selon l'invention . The hydrophobic radical ratio by basal insulin is defined as being the ratio of their respective molar concentrations: [-Hy] / [basal insulin] (mol / mol) to obtain the expected performance, namely a soluble basal insulin at pH between 6.0 and 8.0 in the final composition, the precipitation of basal insulin after injection into the subcutaneous medium and the stability of the compositions according to the invention.
[000266] La valeur minimale du ratio radical hydrophobe par insuline basale [- Hy]/[insuline basale] , mesurée est la valeur à laquelle l'insuline basale est solubilisée, car la solubilisation est l'effet minimum à obtenir ; cette solubilisation conditionne tous les autres effets techniques qui ne peuvent être observés que si l'insuline basale dans la composiiton finale est solubilisée à pH compris entre 6,0 et 8,0. The minimum value of the hydrophobic radical ratio by basal insulin [- Hy] / [basal insulin], measured is the value at which basal insulin is solubilized, because solubilization is the minimum effect to be obtained; this solubilization conditions all the other technical effects which can only be observed if the basal insulin in the final composition is solubilized at pH between 6.0 and 8.0.
[000267] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] peut être supérieur à la valeur minimale déterminée par la limite de solubilisation. In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [-Hy] / [basal insulin] can be greater than the minimum value determined by the solubilization limit.
[000268] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] <3. [000268] In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [-Hy] / [basal insulin] <3.
[000269] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] <2. [000270] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] < 1,75. In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [-Hy] / [basal insulin] <2. In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [-Hy] / [basal insulin] <1.75.
[000271] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] < 1,5. In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [-Hy] / [basal insulin] <1.5.
[000272] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basaleIn one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin
[-Hy]/[insuline basale] < 1,25. [-Hy] / [basal insulin] <1.25.
[000273] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin
[-Hy]/[insuline basale] < 1,00. [-Hy] / [basal insulin] <1.00.
[000274] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale [-Hy]/[insuline basale] < 0,75. In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin [-Hy] / [basal insulin] <0.75.
[000275] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin
[-Hy]/[insuline basale] < 0,5. [-Hy] / [basal insulin] <0.5.
[000276] Dans un mode de réalisation, le ratio radical hydrophobe par insuline basale In one embodiment, the hydrophobic radical ratio by basal insulin
[-Hy]/[insuline basale] < 0,25. [-Hy] / [basal insulin] <0.25.
[000277] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 4.0 nmol / IU.
[000278] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 3,5 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 3.5 nmol / IU.
[000279] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 3,0 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 3.0 nmol / IU.
[000280] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 2,5 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 2.5 nmol / IU.
[000281] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 0,5 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is greater than or equal to 0.5 nmol / IU.
[000282] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 0,6 nmol/IU. [000283] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 0,7 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 0.6 nmol / IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 0.7 nmol / IU.
[000284] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 0,8 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 0.8 nmol / IU.
[000285] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 0,9 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 0.9 nmol / IU.
[000286] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 1,0 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 1.0 nmol / IU.
[000287] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 1,5 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 1.5 nmol / IU.
[000288] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est supérieur ou égal à 2,0 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is greater than or equal to 2.0 nmol / IU.
[000289] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 0,5 et 4,0 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 0.5 and 4.0 nmol / IU.
[000290] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1 ,0 et 3,5 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.0 and 3.5 nmol / IU.
[000291] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1,5 et 3 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 3 nmol / IU.
[000292] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1 ,5 et 3,5 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1, 5 and 3.5 nmol / IU.
[000293] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1 ,5 et 2,5 nmol/IU . In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 2.5 nmol / IU.
[000294] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 2,0 et 2,5 nmol/IU. [000295] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1 ,8 et 2,2 nmol/IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 2.0 and 2.5 nmol / IU. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1, 8 and 2.2 nmol / IU.
[000296] Dans un mode de réalisation, le zinc provient d'un sel de zinc. In one embodiment, the zinc comes from a zinc salt.
[000297] Dans un mode de réalisation, le sel de zinc choisi parmi l'oxyde de zinc et le chlorure de zinc. In one embodiment, the zinc salt chosen from zinc oxide and zinc chloride.
[000298] Dans un mode de réalisation, le sel de zinc est l'oxyde de zinc. In one embodiment, the zinc salt is zinc oxide.
[000299] Dans un mode de réalisation, le sel de zinc est chlorure de zinc. [000300] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que le zinc présent lors de l'étape de solubilisation provient tout ou en partie de la solution d'insuline basale. In one embodiment, the zinc salt is zinc chloride. In one embodiment, the method is characterized in that the zinc present during the solubilization step comes entirely or in part from the basal insulin solution.
[000301] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que le zinc présent lors de l'étape de solubilisation provient complètement de la solution d'insuline basale. In one embodiment, the method is characterized in that the zinc present during the solubilization step comes completely from the basal insulin solution.
[000302] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 < pH < 10,0). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 <pH <10.0).
[000303] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,3 et 10,0 (8,3 £ pH £ 10,0). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.3 and 10.0 (8.3 £ pH £ 10.0).
[000304] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,3 et 9,5 (8,3 < pH < 9,5). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.3 and 9.5 (8.3 <pH <9.5).
[000305] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,5 et 9,5 (8,5 < pH < 9,5). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.5 and 9.5 (8.5 <pH <9.5).
[000306] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,3 et 9,0 (8,3 < pH < 9,0). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.3 and 9.0 (8.3 <pH <9.0).
[000307] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,5 et 9,0 (8,5 £ pH < 9,0) . In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.5 and 9.0 (8.5 £ pH <9.0).
[000308] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,3 et 8,8 (8,3 < pH < 8,8). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.3 and 8.8 (8.3 <pH <8.8).
[000309] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le pH est compris entre 8,5 et 8,8 (8,5 < pH < 8,8). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the pH is between 8.5 and 8.8 (8.5 <pH <8.8).
[000310] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 < pH < 10,0). [000311] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,5 et 10,0 (8,5 < pH < 10,0). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 4.0 nmol / IU and the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 <pH <10.0). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 4.0 nmol / IU and the pH is between 8.5 and 10.0 (8.5 <pH <10.0).
[000312] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,5 et 9,5 (8,5 £ pH < 9,5) . In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in the basal insulin is less than or equal to 4.0 nmol / IU and the pH is between 8.5 and 9.5 (8.5 £ pH <9.5).
[000313] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 0,5 et 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 < pH < 10,0). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 0.5 and 4.0 nmol / IU and the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 <pH <10.0).
[000314] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 0,5 et 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 0.5 and 4.0 nmol / IU and the pH is between
8,5 et 10,0 (8,5 < pH < 10,0) . 8.5 and 10.0 (8.5 <pH <10.0).
[000315] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 0,5 et 4,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,5 et 9,5 (8,5 < pH £ 9,5). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 0.5 and 4.0 nmol / IU and the pH is between 8.5 and 9.5 (8.5 <pH £ 9.5).
[000316] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1 ,5 et 3,0 nmol/IU et le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 < pH < 10,0). In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 3.0 nmol / IU and the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 <pH <10.0).
[000317] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1,5 et 3,0 nmol/IU et le pH est compris entreIn one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 3.0 nmol / IU and the pH is between
8,5 et 10,0 (8,5 < pH < 10,0). 8.5 and 10.0 (8.5 <pH <10.0).
[000318] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1,5 et 3,0 nmol/IU et le pH est compris entre In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 3.0 nmol / IU and the pH is between
8,5 et 9,5 (8,5 < pH £ 9,5). 8.5 and 9.5 (8.5 <pH £ 9.5).
[000319] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 1,5 et 3 nmol/IU et le pH est compris entre 8,5 et 9,5 (8,5 £ pH < 9,5) . [000320] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que lors de l'étape d'ajustement du pH de la solution, ledit pH est ajusté à une valeur comprise entre 6,0 et 8,0, de préférence comprise entre 6,6 et 7,8 ou encore plus préférentiellement comprise entre 6,8 et 7,6. In one embodiment, the method is characterized in that during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 1.5 and 3 nmol / IU and the pH is between 8.5 and 9.5 (8.5 £ pH <9.5). In one embodiment, the method is characterized in that during the step of adjusting the pH of the solution, said pH is adjusted to a value between 6.0 and 8.0, preferably included between 6.6 and 7.8 or even more preferably between 6.8 and 7.6.
[000321] Dans un mode de réalisation, le pH est ajusté par ajout d'acide chlorhydrique. In one embodiment, the pH is adjusted by adding hydrochloric acid.
[000322] Dans un mode de réalisation, le pH est ajusté par ajout d'hydroxyde de sodium. [000323] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que, une fois qu'une solution soluble est obtenue lors de l'étape de solubilisation d), on effectue une étape f) d'addition d'une solution comprenant du zinc pour obtenir un ratio zinc/insuline basale allant de 4,0 à 6,0 nmol/U. In one embodiment, the pH is adjusted by adding sodium hydroxide. In one embodiment, the method is characterized in that, once a soluble solution is obtained during the solubilization step d), a step f) is carried out of adding a solution comprising zinc to obtain a zinc / basal insulin ratio ranging from 4.0 to 6.0 nmol / U.
[000324] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que, une fois qu'une solution soluble est obtenue lors de l'étape de solubilisation d), on effectue une étape f) d'addition d'une solution comprenant du zinc pour obtenir un ratio zinc/insuline basale de 4,5 nmol/U . In one embodiment, the method is characterized in that, once a soluble solution is obtained during the solubilization step d), a step f) is carried out of adding a solution comprising zinc to obtain a zinc / insulin basal ratio of 4.5 nmol / U.
[000325] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce qu'il permet de diminuer le temps de réaction nécessaire pour obtenir une solubilisation complète du mélange insuline basale et co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical -Hy par rapport à un procédé dans lequel le pH est inférieur à 8,0 et le ratio zinc/insuline basale supérieur à 4,0. In one embodiment, the method is characterized in that it makes it possible to reduce the reaction time necessary to obtain complete dissolution of the mixture of basal insulin and co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one radical -Hy compared to a process in which the pH is less than 8.0 and the zinc / basal insulin ratio greater than 4.0.
[000326] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que la durée de l'étape de solubilisation d) est inférieure à 2 heures, notamment dans des conditions expérimentales de laboratoire. In one embodiment, the method is characterized in that the duration of the solubilization step d) is less than 2 hours, in particular under experimental laboratory conditions.
[000327] Dans un mode de réalisation, le procédé est caractérisé en ce que la durée de l'étape de solubilisation d) est inférieure à 1,5 heure, notamment dans des conditions expérimentales de laboratoire. [000328] Dans un mode de réalisation, le procédé est exempt d'étape de chauffage à une température supérieure à 30 °C. In one embodiment, the method is characterized in that the duration of the solubilization step d) is less than 1.5 hours, in particular under experimental laboratory conditions. In one embodiment, the method is free from the heating step at a temperature above 30 ° C.
[000329] Dans un mode de réalisation, le procédé est exempt d'étape de chauffage à une température supérieure à 25 °C. In one embodiment, the method is free from the heating step at a temperature above 25 ° C.
[000330] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs. In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise preservatives.
[000331] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange. [000332] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM. In one embodiment, the preservatives are chosen from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or as a mixture. In one embodiment, the concentration of preservatives is between 10 and 50 mM.
[000333] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM. In one embodiment, the concentration of preservatives is between 10 and 40 mM.
[000334] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre un tensioactif. In one embodiment, the compositions according to the invention also comprise a surfactant.
[000335] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate. In one embodiment, the surfactant is chosen from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
[000336] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité. The compositions according to the invention can also comprise additives such as tonicity agents.
[000337] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le chlorure de sodium, le mannitol et la glycine. In one embodiment, the tonicity agents are chosen from the group consisting of glycerin, sodium chloride, mannitol and glycine.
[000338] La composition sous forme d'une solution aqueuse injectable peut comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage. The composition in the form of an injectable aqueous solution may also comprise all the excipients in accordance with the pharmacopoeias and compatible with the insulins used at the concentrations of use.
[000339] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome. The term "alkyl radical" means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
[000340] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques. [000340] The co-polyamino acid is a statistical co-polyamino acid in the chain of glutamic and / or aspartic units.
[000341] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés. [000342] Ledit co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes Hy est soluble en solution aqueuse à pH compris entre 6 et 8, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 60 mg/ml. In the formulas the * indicate the sites of attachment of the various elements represented. Said co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals Hy is soluble in aqueous solution at pH between 6 and 8, at a temperature of 25 ° C and at a concentration below 60 mg / ml.
[000343] On entend par « composition stable physiquement » des compositions qui satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont claires et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores. The term “physically stable composition” is understood to mean compositions which satisfy the criteria of visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which do not contain visible particles, but also colorless.
[000344] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions dont le solvant est l'eau et qui satisfont aux conditions des pharmacopées EP et US. The term “injectable aqueous solution” means solutions whose solvent is water and which satisfy the conditions of the EP and US pharmacopoeias.
[000345] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques » des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C-terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement. The term “co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units” is understood to mean non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a C-terminal part, corresponding to the carboxylic acid at one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine at the other end of the chain.
[000346] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution limpide et dépourvue de particules dans de l'eau distillée à 25 °C. The term “soluble” is intended to make it possible to prepare a clear solution devoid of particles in distilled water at 25 ° C.
[000347] On entend par « radical alkyle » une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome. The term "alkyl radical" means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
[000348] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités glutamiques et/ou aspartiques. [000348] The co-polyamino acid is a statistical co-polyamino acid in the chain of glutamic and / or aspartic units.
[000349] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés. In the formulas the * indicate the sites of attachment of the various elements represented.
Partie A Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hv permettant d'obtenir les radicaux -Hv· Part A Synthesis of the hydrophobic intermediate compounds Hv making it possible to obtain the radicals -Hv ·
Figure imgf000054_0001
Exemple Al : molécule Al
Figure imgf000054_0001
Example Al: molecule Al
Molécule Al-1 : Produit obtenu par la réaction entre l'acide myristique et la L-proline. Molecule Al-1: Product obtained by the reaction between myristic acid and L-proline.
[000350] A une solution d'acide myristique ( 18,93 g, 82,91 mmol) dans le THF (520 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement du dicyclohexyle carbodiimide (DCC) (16,29 g, 78,96 mmol) et du W-hydroxysuccinimide (NHS) (9,09 g, 78,96 mmol). Après 60 h d'agitation à température ambiante, le milieu est refroidi à 0°C pendant 20 min, filtré sur fritté. De la L-proline ( 10 g, 86,86 mmol), de la diisopropyléthylamine (DIPEA) (68,8 mL) et de l'eau (60 mL) sont ajoutés au filtrat. Après 24 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué avec de l'eau (300 mL). La phase aqueuse est lavée avec de l'acétate d'éthyle (2 x 250 mL), acidifiée jusqu'à pH ~ 1 avec une solution aqueuse d'HCI 1 N puis extraite avec du dichlorométhane (3 x 150 mL), Les phases organiques combinées sont séchées sur NaîSCU, filtrées, concentrées sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane, acétate d'éthyle). Une huile jaunâtre est obtenue. To a solution of myristic acid (18.93 g, 82.91 mmol) in THF (520 mL) at 0 ° C are successively added dicyclohexyl carbodiimide (DCC) (16.29 g, 78.96 mmol) and W-hydroxysuccinimide (NHS) (9.09 g, 78.96 mmol). After 60 h of stirring at room temperature, the medium is cooled to 0 ° C for 20 min, filtered through a frit. L-proline (10 g, 86.86 mmol), diisopropylethylamine (DIPEA) (68.8 mL) and water (60 mL) are added to the filtrate. After 24 h of stirring at room temperature, the medium is diluted with water (300 mL). The aqueous phase is washed with ethyl acetate (2 x 250 mL), acidified to pH ~ 1 with an aqueous solution of 1N HCl and then extracted with dichloromethane (3 x 150 mL), the combined organic phases are dried over Na 1 SCU, filtered, concentrated in vacuo and the residue is purified by chromatography on silica gel (cyclohexane, acetate ethyl). A yellowish oil is obtained.
Rendement : 20 g (78 %) Yield: 20 g (78%)
RMN *H (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2,10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 (1H) ; 3,47 (1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 (1H). 1 H NMR (CDCh, ppm): 0.88 (3H); 1.28 (20H); 1.70 (2H); 1.90-2.10 (3H); 2.36 (2H); 2.51 (1H); 3.47 (1H); 3.56 (1H); 4.61 (1H).
LC/MS (ESI) : 326,2; (calculé ([M+H]+) : 326,6). Molécule A 1-2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule Al-1 et la L-îysine LC / MS (ESI): 326.2; (calculated ([M + H] + ): 326.6). Molecule A 1-2: Product obtained by the reaction between the molecule Al-1 and L-isine
[000351] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule Al-1 appliqué à la molécule Al-1 (20,02 g, 61,5 mmol) et à la L-lysine (4,72 g, 32,29 mmol), un solide blanc est obtenu. By a process similar to that used for the preparation of the Al-1 molecule applied to the Al-1 molecule (20.02 g, 61.5 mmol) and to L-lysine (4.72 g, 32 , 29 mmol), a white solid is obtained.
Rendement : 12,3 g (53 %) Yield: 12.3 g (53%)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,26 (40H) ; 1,35-1,50 (6H) ; 1,50-2,10 (10H) ; 2,10-2,25 (4H) ; 3,01 (2H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 7,68 (0,6H) ; 7,97 (1H) ; 8,27 (0,4H) ; 12,50 (1H). 1 H NMR (DMSO-de, ppm): 0.85 (6H); 1.26 (40H); 1.35-1.50 (6H); 1.50-2.10 (10H); 2.10-2.25 (4H); 3.01 (2H); 3.31-3.55 (4H); 4.10-4.40 (3H); 7.68 (0.6H); 7.97 (1H); 8.27 (0.4H); 12.50 (1H).
LC/ MS (ESI) : 761,8 ; (calculé ([M+H]+) : 762,1). Molécule Al-3 : Produit obtenu par la réaction entre la Boc-éthylènediamine et la molécule Al-2. LC / MS (ESI): 761.8; (calculated ([M + H] + ): 762.1). Al-3 molecule: Product obtained by the reaction between Boc-ethylenediamine and the Al-2 molecule.
[000352] A une solution de molécule Al-2 (12 g, 15,77 mmol) dans le THF (170 mL) sont ajoutés de la DIPEA (8,80 mL) et du 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tétra m éthyl uron i u m tétrafluoroborate (TBTU, 8,52 g, 26,54 mmol) à température ambiante. Après 30 min d'agitation, de la Boc-éthylènediamine (3,03 g, 18,92 mmol) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 2 h, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est dilué avec de l'acétate d'éthyle (400 mL). La phase organique est lavée avec de l'eau (250 mL), une solution aqueuse saturée de NaHCCb (250 ml), une solution aqueuse de 1 N HCl (250 mL), une solution aqueuse saturée en NaCl (250 mL) et est séchée sur NazSCU. Après filtration et concentration sous vide, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle, méthanol) pour donner une huile incolore. To a solution of molecule Al-2 (12 g, 15.77 mmol) in THF (170 mL) are added DIPEA (8.80 mL) and 2- (1H-benzotriazol-1-yl ) -l, 1,3,3- tetra m ethyl uron ium tetrafluoroborate (TBTU, 8.52 g, 26.54 mmol) at room temperature. After 30 min of stirring, Boc-ethylenediamine (3.03 g, 18.92 mmol) is added. After stirring at room temperature for 2 h, the solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is diluted with ethyl acetate (400 ml). The organic phase is washed with water (250 ml), a saturated aqueous solution of NaHCCb (250 ml), an aqueous solution of 1 N HCl (250 ml), a saturated aqueous solution of NaCl (250 ml) and is dried on NazSCU. After filtration and concentration under vacuum, the residue obtained is purified by chromatography on silica gel (ethyl acetate, methanol) to give a colorless oil.
Rendement : 12,5 g (88 %) Yield: 12.5 g (88%)
RMN *H (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1,20-1,55 (55H) ; 1,50-2,25 (14H) ; 2,95-3,10 (6H) ; 3,31-3,55 (4H) ; 4,10-4,40 (3H) ; 6,74 (1H) ; 7,60-8,25 (3H). 1 H NMR (DMSO-de, ppm): 0.85 (6H); 1.20-1.55 (55H); 1.50-2.25 (14H); 2.95-3.10 (6H); 3.31-3.55 (4H); 4.10-4.40 (3H); 6.74 (1H); 7.60-8.25 (3H).
LC/ MS (ESI) : 904,1 ; (calculé ([M+H]+) : 904,3). Molécule Al LC / MS (ESI): 904.1; (calculated ([M + H] + ): 904.3). Al molecule
[000353] À une solution de la molécule Al-3 (12,5 g, 13,84 mmol) dans le dichlorométhane ( 110 mL) à 5 °C est ajoutée une solution de HCl 4 N dans le dioxane (20,2 mL). Après 20 h d'agitation à 5 °C, le milieu est concentré sous vide. Le résidu obtenu est dissous dans le méthanol et évaporé sous vide, cette opération étant répétée 4 fois pour donner un solide blanc de molécule Al sous forme de sel de chlorhydrate après séchage sous pression réduite. To a solution of the molecule Al-3 (12.5 g, 13.84 mmol) in dichloromethane (110 mL) at 5 ° C is added a solution of 4N HCl in dioxane (20.2 mL ). After 20 h of stirring at 5 ° C, the medium is concentrated under vacuum. The residue obtained is dissolved in methanol and evaporated in vacuo, this operation being repeated 4 times to give a white solid of molecule Al in the form of the hydrochloride salt after drying under reduced pressure.
Rendement : 9,2 g (79 %) Yield: 9.2 g (79%)
RMN XH (DMSO-de, ppm) : 0,85 (6H) ; 1, 10-1 ,65 (48H) ; 1,70-2,35 (12H) ; 2,85 (2H) ; 3,01 (2H) ; 3,25-3,65 (6H) ; 4,10-4,50 (3H) ; 7,70-8,40 (6H). X NMR (DMSO-de, ppm): 0.85 (6H); 1.10-1.65 (48H); 1.70-2.35 (12H); 2.85 (2H); 3.01 (2H); 3.25-3.65 (6H); 4.10-4.50 (3H); 7.70-8.40 (6H).
LC/MS (ESI) : 803,9 ; (calculé ([M + H]+) : 804,2). LC / MS (ESI): 803.9; (calculated ([M + H] + ): 804.2).
Exemple A2 : molécule A2 Example A2: molecule A2
Molécule A2-1 : Produit obtenu par la réaction entre le chlorure de myristoyle et la L- proline Molecule A2-1: Product obtained by the reaction between myristoyl chloride and L-proline
[000354] À une solution de L-proline (300,40 g, 2,61 mol) dans de la soude aqueuse 2 N (1,63 L) à 0 °C est ajouté lentement sur 1 h du chlorure de myristoyle (322 g, 1,30 mol) en solution dans du dichlorométhane (DCM, 1 ,63 L). À la fin de l'ajout, le milieu réactionnel est remonté à 20 °C en 3 h, puis agité 2 h supplémentaires. Le mélange est refroidi à 0 °C puis une solution aqueuse de HCl à 37 % (215 mL) est ajoutée en 15 min. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 h entre 0 °C et 20 °C. La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse de HCl 10 % (3 x 430 mL), une solution aqueuse saturée en NaCI (430 mL), séchée sur Na2SÜ4, filtrée sur coton puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est solubilisé dans de l'heptane (1,31 L) à 50 °C, puis la solution est ramenée progressivement à température ambiante. Après amorçage de la cristallisation à l'aide d'une tige en verre, le milieu est à nouveau chauffé à 40 °C pendant 30 min puis ramené à température ambiante pendant 4 h. Un solide blanc est obtenu après filtration sur fritté, lavage à l'heptane (2 x 350 mL) et séchage sous pression réduite. Myristoyl chloride (322) is slowly added to a solution of L-proline (300.40 g, 2.61 mol) in 2 N aqueous sodium hydroxide (1.63 L) at 0 ° C g, 1.30 mol) in solution in dichloromethane (DCM, 1.63 L). At the end of the addition, the reaction medium rose to 20 ° C in 3 h, then stirred for an additional 2 h. The mixture is cooled to 0 ° C. and then an aqueous 37% HCl solution (215 mL) is added over 15 min. The reaction medium is stirred for 1 h between 0 ° C and 20 ° C. The organic phase is separated, washed with an aqueous 10% HCl solution (3 x 430 mL), a saturated aqueous solution of NaCl (430 mL), dried over Na2SÜ4, filtered through cotton and then concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in heptane (1.31 L) at 50 ° C, then the solution is gradually brought to room temperature. After initiation of crystallization using a glass rod, the medium is again heated to 40 ° C for 30 min and then brought to room temperature for 4 h. A white solid is obtained after filtration on a frit, washing with heptane (2 x 350 mL) and drying under reduced pressure.
Rendement : 410 g (97 %) Yield: 410 g (97%)
RMN XH (CDCb, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,28 (20H) ; 1,70 (2H) ; 1,90-2, 10 (3H) ; 2,36 (2H) ; 2,51 ( 1 H) ; 3,47 ( 1H) ; 3,56 (1H) ; 4,61 ( 1H). X H NMR (CDCl, ppm): 0.88 (3H); 1.28 (20H); 1.70 (2H); 1.90-2.10 (3H); 2.36 (2H); 2.51 (1H); 3.47 (1H); 3.56 (1H); 4.61 (1H).
LC/MS (ESI) : 326,4 ; 651,7 ; (calculé ([M + H]+) : 326,3 ; ([2M+H]+) : 651,6). Molécule A2 LC / MS (ESI): 326.4; 651.7; (calculated ([M + H] + ): 326.3; ([2M + H] + ): 651.6). A2 molecule
[000355] La molécule A2 est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) sur résine 2-chlorotrityle chloride (CTC) (40,00 g, 1, 16 mmol/g) . The molecule A2 is obtained by the conventional method of solid phase peptide synthesis (SPPS) on 2-chlorotrityle chloride resin (CTC) (40.00 g, 1.16 mmol / g).
[000356] Le greffage de l'éthylène diamine (20,0 équivalents) est effectué dans le DCM (10 V). Les sites n'ayant pas réagi sont cappés au m éthanol (0,8 mL/g résine) en fin de réaction . The grafting of ethylene diamine (20.0 equivalents) is carried out in DCM (10 V). The unreacted sites are capped with m ethanol (0.8 ml / g resin) at the end of the reaction.
[000357] Les couplages des acides aminés protégés Fmoc-Lys(Fmoc)-OH ( 1,5 équivalents), Fmoc-Giu(OtBu)-OH (2,5 équivalents) et de la molécule A2-1 (2,5 équivalents) sont effectués dans le DMF ( 10 V), en présence de 1- The couplings of the protected amino acids Fmoc-Lys (Fmoc) -OH (1.5 equivalents), Fmoc-Giu (OtBu) -OH (2.5 equivalents) and of the molecule A2-1 (2.5 equivalents) ) are carried out in the DMF (10 V), in the presence of 1-
[bis(dimethylamino)methyèlene]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1,0 équivalent par rapport à l'acide) et de DIPEA ( 1,5 équivalents par rapport à l'acide). [bis (dimethylamino) methyèlene] -lH-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (HATU, 1.0 equivalent to acid) and DIPEA (1.5 equivalent to acid).
[000358] Les groupements protecteurs Fmoc sont retirés à l'aide d'une solution deThe Fmoc protective groups are removed using a solution of
DMF/piperidine 80: 20 ( 10 V). DMF / piperidine 80:20 (10 V).
[000359] Le produit est clivé de la résine à l'aide d'une solution de DCM/TFA 50 : 50 ( 10 V). Après évaporation, le résidu est solubilisé dans de l'eau (600 mL), le pH de la solution est ajusté à 7 par ajout d'une solution de NaOH 5 N, puis le produit est lyophilisé. Le lyophilisât est purifié par colonne de chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane, méthanol, NH4OH) pour donner la molécule A2 sous la forme d'un solide blanc. The product is cleaved from the resin using a DCM / TFA 50:50 solution (10 V). After evaporation, the residue is dissolved in water (600 mL), the pH of the solution is adjusted to 7 by adding a 5N NaOH solution, then the product is lyophilized. The lyophilisate is purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane, methanol, NH4OH) to give the molecule A2 in the form of a white solid.
Rendement : 24,6 g (50 % global sur 7 étapes). Yield: 24.6 g (50% overall over 7 steps).
eOD-d4, ppm) : 0,90 (6H) ; 1,18-2,45 (68H) ; 2,45-2,60 (2H) ; 3,05-3, 11 -3,19 ( 1H) ; 3,23-3,33 ( 1H) ; 3,43-3,66 (4H) ; 3,82-3,94 (2H) ; 4,10-4,51
Figure imgf000057_0001
I+) : 1061,9 (calculé ([M+H]+) : 1061,8). eOD-d4, ppm): 0.90 (6H); 1.18-2.45 (68H); 2.45-2.60 (2H); 3.05-3, 11 -3.19 (1H); 3.23-3.33 (1H); 3.43-3.66 (4H); 3.82-3.94 (2H); 4.10-4.51
Figure imgf000057_0001
I +): 1061.9 (calculated ([M + H] + ): 1061.8).
Figure imgf000058_0001
Exemple B1 : Co-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3610 g/mol
Figure imgf000058_0001
Example B1: Co-polyamino acid B1 - sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends by the molecule Al and having a number-average molar mass (Mn) of 3610 g / mol
[000360] Dans un contenant adapté sont introduits successivement le sel de chlorhydrate de la molécule Al (3,62 g, 4,32 mmoî), du chloroforme (40 ml_), du tamis moléculaire 4 Â (1,5 g), ainsi que de la résine échangeuse d'ion Amberlite IRN 150 (1,5 g). Après 1 h d'agitation sur rouleaux, le milieu est filtré et la résine est rincée avec du chloroforme. Le mélange est évaporé puis co-évaporé avec du toluène. Le résidu est solubilisé dans du DMF anhydre (20 mL) pour être utilisé directement dans la réaction de polymérisation. In a suitable container are successively introduced the hydrochloride salt of the molecule Al (3.62 g, 4.32 mm 3), chloroform (40 ml_), molecular sieve 4 Â (1.5 g), as well than Amberlite IRN 150 ion exchange resin (1.5 g). After 1 h of stirring on rollers, the medium is filtered and the resin is rinsed with chloroform. The mixture is evaporated and then co-evaporated with toluene. The residue is dissolved in anhydrous DMF (20 mL) to be used directly in the polymerization reaction.
[000361] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (25,0 g, 94,97 mmol) est placé sous vide pendant 30 min puis du DMF anhydre (100 mL) est introduit. Le mélange est agité sous argon jusqu'à solubilisation complète, refroidi à 4°C, puis la solution de molécule Al préparée comme décrit précédemment est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 2 jours, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le mélange réactionnel est alors refroidi à température ambiante puis versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (1,2 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther (100 mL) puis séché sous vide à 30 °C pour obtenir un solide blanc. Le solide est dilué dans du TFA (105 mL), et une solution d'acide bromhydrique (HBr) à 33% dans de l'acide acétique (38 mL, 220 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte et à 0 °C. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante puis est coulée goutte-à-goutte sur un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther / eau et sous agitation (600 mL). Après 2 h d'agitation, le mélange hétérogène est laissé au repos pendant une nuit. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé successivement avec un mélange 1 : 1 (v/v) de diisopropyléther et d'eau (200 mL) puis avec de l'eau (100 mL). Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (450 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 10 N puis une solution aqueuse de soude 1 N. Le mélange est filtré sur filtre 0,45 pm puis est purifié par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. In a flask previously dried in an oven, y-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride (25.0 g, 94.97 mmol) is placed under vacuum for 30 min and then anhydrous DMF (100 mL ) is introduced. The mixture is stirred under argon until complete solubilization, cooled to 4 ° C., then the solution of molecule Al prepared as described above is introduced quickly. The mixture is stirred between 4 ° C and room temperature for 2 days, then heated to 65 ° C for 2 h. The reaction mixture is then cooled to room temperature then poured dropwise into diisopropyl ether (1.2 L) with stirring. The white precipitate is recovered by filtration, washed twice with diisopropyl ether (100 ml) and then dried under vacuum at 30 ° C to obtain a white solid. The solid is diluted in TFA (105 mL), and a 33% solution of hydrobromic acid (HBr) in acetic acid (38 mL, 220 mmol) is then added dropwise and at 0 °. vs. The solution is stirred for 2 h at room temperature and is then poured dropwise onto a 1: 1 (v / v) mixture of diisopropyl ether / water and with stirring (600 mL). After 2 h of stirring, the heterogeneous mixture is left to stand overnight. The white precipitate is recovered by filtration, washed successively with a 1: 1 mixture (v / v) of diisopropyl ether and water (200 ml) then with water (100 ml). The solid obtained is dissolved in water (450 mL) by adjusting the pH to 7 by adding a 10N aqueous sodium hydroxide solution and then a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The mixture is filtered on a 0.45 μm filter. then is purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution and then water until the conductimetry of the permeate is less than 50 pS / cm. The co-polyamino acid solution is then concentrated to around 30 g / L theoretical and the pH is adjusted to 7. The aqueous solution is filtered through 0.2 μm and stored at 4 ° C.
Extrait sec : 26,5 mg/g Dry extract: 26.5 mg / g
DP (estimé par RMN 1H) = 24 donc i = 0,042 DP (estimated by 1 H NMR) = 24 therefore i = 0.042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4390 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3389 g/mol. Exemple B2 : Co-polyaminoacide B2 : poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 2100 g/mol The calculated average molar mass of co-polyamino acid B1 is 4390 g / mol. Aqueous HPLC-SEC (PEG calibrator): Mn = 3389 g / mol. Example B2: Co-polyamino acid B2: sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends by the molecule A2 and having a number-average molar mass (Mn) of 2100 g / mol
[000362] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du g-benzyl-L-glutamate /V-carboxyanhydride (72,46 g, 275,2 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (270 mL). Le mélange est alors agité jusqu'à complète dissolution, refroidi à 0 °C, puis une solution de la molécule A2 (13,28 g, 12,51 mmol) dans le CHCh (53 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 0 °C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Environ la moitié du solvant est éliminé par distillation puis le mélange réactionnel refroidi à température ambiante est versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (2,4 L) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé deux fois avec du diisopropyléther puis séché sous pression réduite à 30 °C pour obtenir un solide blanc. In a flask previously dried in an oven, g-benzyl-L-glutamate / V-carboxyanhydride (72.46 g, 275.2 mmol) is dissolved in anhydrous DMF (270 mL). The mixture is then stirred until complete dissolution, cooled to 0 ° C, then a solution of the molecule A2 (13.28 g, 12.51 mmol) in CHCh (53 mL) is introduced quickly. The mixture is stirred between 0 ° C and room temperature for 18 h, then heated to 65 ° C for 2 h. About half of the solvent is removed by distillation then the reaction mixture, cooled to room temperature, is poured dropwise into diisopropyl ether (2.4 L) with stirring. The white precipitate is recovered by filtration, washed twice with diisopropyl ether and then dried under reduced pressure at 30 ° C to obtain a white solid.
[000363] Celui-ci est solubilisé dans du DMAc (300 mL) puis du Pd/AhCb (6,0 g) est ajouté sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous atmosphère d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur fritté P4 puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (6 V) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc, sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau puis séché sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (2,2 L) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 1 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.
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It is solubilized in DMAc (300 mL) then Pd / AhCb (6.0 g) is added under an argon atmosphere. The mixture is placed under a hydrogen atmosphere (10 bar) and stirred at 60 ° C for 24 h. After cooling to room temperature and filtration of the catalyst on a sintered P4 then on a 0.2 µm hydrophilic PTFE Omnipore membrane, a solution of water at pH 2 (6 V) is poured dropwise onto the DMAc solution, onto a 45 min period and with stirring. After 18 h with stirring, the white precipitate is recovered by filtration, washed with water and then dried under reduced pressure. The solid obtained is dissolved in water (2.2 L) by adjusting the pH to 7 by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The pH is then adjusted to pH 12 and the solution is stirred for 1 hr. After neutralization at pH 7, the solution is filtered over 0.2 μm, diluted with ethanol in order to obtain a solution containing 30% by mass of ethanol, then filtered on an activated carbon filter (3M R53SLP). The solution obtained is filtered through 0.45 μm and purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution and then with water until the conductimetry of the permeate is less than 50 pS / cm. The co-polyamino acid solution is then concentrated and the pH is adjusted to 7. The aqueous solution is filtered over 0.2 μm and stored at 4 ° C.
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La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 4541 g/mol. HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 2100 g/mol. Partie C - Solutions d'insuline analogue rapide et d'insuline basale The calculated average molar mass of the co-polyamino acid B2 is 4541 g / mol. Aqueous HPLC-SEC (PEG calibrator): Mn = 2100 g / mol. Part C - Rapid analog insulin and basal insulin solutions
Exemple Cl : Solution d'insuline lispro à 65Q UI/mL Example C1: Insulin lispro solution at 65Q IU / mL
[000364] Cette solution est une solution d'insuline préparée à partir d'une poudre d'insuline lispro (insuline analogue rapide) . Les excipients utilisés sont le m-crésol, le glycérol, le chlorure ou l'oxyde de zinc, l 'hydroxyde de sodium et l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 7-7,8) et l'eau . La concentration de zinc est de 3 mM zinc pour 1 IU/mL d'insuline, celle de m-crésol est de 28 mM et celle de glycérol est de 230 mM. This solution is an insulin solution prepared from a lispro insulin powder (rapid analog insulin). The excipients used are m-cresol, glycerol, zinc chloride or oxide, sodium hydroxide and hydrochloric acid for pH adjustment (pH 7-7.8) and water. The zinc concentration is 3 mM zinc for 1 IU / mL of insulin, that of m-cresol is 28 mM and that of glycerol is 230 mM.
Exemple C2 : Solution d'insuline qlaraine à 100-470 UI 7mL. Example C2: Solution of insulin qlaraine at 100-470 IU 7mL.
[000365] Cette solution est une solution d'insuline glargine préparée à partir d'une poudre d'insuline glargine (insuline analogue basale). Les excipients utilisés sont le chlorure ou l'oxyde de zinc, le m-crésol, le glycérol, l 'hydroxyde de sodium, l'acide chlorhydrique pour l'ajustement du pH (pH 3, 8-4,0) et l'eau. Les concentrations d'insuline glargine, m-crésol, glycérol et zinc varient comme spécifié dans le tableau 1 ci-dessous. This solution is an insulin glargine solution prepared from an insulin glargine powder (basal analog insulin). The excipients used are zinc chloride or oxide, m-cresol, glycerol, sodium hydroxide, hydrochloric acid for pH adjustment (pH 3, 8-4.0) and water. The concentrations of insulin glargine, m-cresol, glycerol and zinc vary as specified in Table 1 below.
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Tableau 1 : Compositions d'insuline glargine C2-1 à C2-17. Partie CA - Compositions comprenant un co-polvamlnoacide et de l'insuline siaminfi Table 1: Insulin glargine compositions C2-1 to C2-17. Part CA - Compositions comprising a co-polvamlnoacid and siaminfi insulin
Procédés de préparation CAI et CA2 : Préparation d'une composition co- polvamlnOacide/insuHnealaraine à DH 7,2 - procédés comprenant une étape de solubilisation à DH 7.5 par chauffage à 40 °C pendant une durée variable précisée dans les exemples, CAI and CA2 preparation processes: Preparation of a co-polvamlnOacid / insuHnealaraine composition at DH 7.2 - processes comprising a step of solubilization at DH 7.5 by heating at 40 ° C. for a variable duration specified in the examples,
[000366] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 6, 5-7, 5 est ajoutée une solution d'insuline glargine décrite dans l'exemple C2 sous agitation magnétique à 300 rpm. Un trouble apparaît. To a stock solution of co-polyamino acid at pH 6, 5-7, 5 is added an insulin glargine solution described in Example C2 with magnetic stirring at 300 rpm. A disorder appears.
[000367] Le pH est ajusté à pH 7,5 par ajout d'une solution de NaOH 1 M. Pour obtenir une solubilisation complète, le mélange est agité pendant une durée comprise de 0,17 à 2 heures à 40 °C, durée précisiée dans les exemples CAI et CA2. The pH is adjusted to pH 7.5 by adding a 1 M NaOH solution. To obtain complete solubilization, the mixture is stirred for a period of between 0.17 and 2 hours at 40 ° C., duration specified in the CAI and CA2 examples.
[000368] Ce protocole est répété avec des ratios Zinc/glargine (nmol/IU) variables qui sont précisés dans les exemples. This protocol is repeated with variable Zinc / glargine (nmol / IU) ratios which are specified in the examples.
[000369] La solubilisation de l'insuline glargine par le co-polyaminoacide est suivie par inspection visuelle des échantillons et par une mesure d'intensité de lumière diffusée. Les mélanges obtenus sont considérés conformes s'ils apparaissent limpides et sans particules et que l'intensité de lumière diffusée est The solubilization of insulin glargine by the co-polyamino acid is followed by visual inspection of the samples and by a measurement of the intensity of scattered light. The mixtures obtained are considered to comply if they appear clear and free of particles and the intensity of the scattered light is
- inférieure à 1300 kcps (kilo counts per second) pour des concentrations d'insuline glargine de 150 à 200 IU/mL et - less than 1300 kcps (kilo counts per second) for insulin glargine concentrations of 150 to 200 IU / mL and
- inférieure à 3000 kcps pour des concentrations d'insuline glargine supérieures à 200 à inférieures ou égales à 500 IU/mL. - less than 3000 kcps for insulin glargine concentrations greater than 200 to less than or equal to 500 IU / mL.
[000370] L'intensité de lumière diffusée est mesurée avec un appareil Zetasizer NanoZS de Malvern. Les mesures d'intensité diffusée sont faites à 25°C. The intensity of scattered light is measured with a Zetasizer NanoZS device from Malvern. The scattered intensity measurements are made at 25 ° C.
[000371] Lorsque les compositions son conformes, si nécessaire, un volume approprié d'une solution mère de zinc est ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. When the compositions are compliant, if necessary, an appropriate volume of a zinc mother solution is added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
[000372] Le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution 0,1 M d'acide chlorhydrique. Procédé de préparation CA3 : Préparation d'une composition concentrée co- polvaroinoadde/insuline alaraine à oH 7,2 - procédé comprenant une étape de solubilisation à 25 °C pendant 30 minutes à DH variable précisé dans les exemples, [000373] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 6, 5-7, 5 est ajoutée une solution d'insuline glargine décrite dans l'exemple C2 sous agitation magnétique à 300 rpm. Un trouble apparaît. The pH is adjusted to 7.2 by adding a 0.1 M solution of hydrochloric acid. Preparation process CA3: Preparation of a concentrated co-polvaroinoadde / alaraine insulin composition at OH 7.2 - process comprising a solubilization step at 25 ° C for 30 minutes at variable DH specified in the examples, [000373] To a solution mother of co-polyamino acid at pH 6, 5-7, 5 is added a solution of insulin glargine described in Example C2 with magnetic stirring at 300 rpm. A disorder appears.
[000374] Pour obtenir une solubilisation complète, le pH est ajusté à une cible, comprise entre 7,0 et 9,5 et spécifiée dans les exemples CA3, par ajout d'une solution de NaOH 1 M. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. To obtain complete solubilization, the pH is adjusted to a target, between 7.0 and 9.5 and specified in Examples CA3, by adding a 1 M NaOH solution. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
[000375] Ce protocole est répété avec des ratios Zinc/glargine (nmol/IU) variables qui sont précisés dans les exemples. This protocol is repeated with variable Zinc / glargine (nmol / IU) ratios which are specified in the examples.
[000376] La solubilisation de l'insuline glargine par le co-polyaminoacide est suivie par inspection visuelle des échantillons et par une mesure d'intensité de lumière diffusée comme décrit dans le procédé de préparation CAI . The solubilization of insulin glargine by the co-polyamino acid is followed by visual inspection of the samples and by a measurement of the intensity of scattered light as described in the CAI preparation process.
[000377] Lorsque les compositions son conformes, si nécessaire, un volume approprié d'une solution mère de zinc est ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. La mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. When the compositions are compliant, if necessary, an appropriate volume of a zinc mother solution is added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
[000378] Le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution 0, 1 M d'acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium. The pH is adjusted to 7.2 by adding a 0.1 M solution of hydrochloric acid or sodium hydroxide.
Exemple CA-a : Suivi du procédé de solubilisation lors de la préparation de compositions de co-polvaminoacide/lnsuline alaraine à oH 7.2 préparées à partir de solutions d'insuline alaraine avec différentes concentrations de zinc Example CA-a: Monitoring of the solubilization process during the preparation of co-polvamino acid / alaraine insulin compositions at OH 7.2 prepared from alaraine insulin solutions with different concentrations of zinc
[000379] Selon les procédés de préparation CAI, CA 2 et CA3 des compositions co- polyaminoacide Bl/insuline glargine ont été préparées. Les concentrations en insuline glargine, co-polyaminoacide B1 et les ratios Zinc/glargine (nmol/IU) de ces compositions sont détaillés dans le tableau 2a ainsi que les pH et les durées d'agitation . According to the CAI, CA 2 and CA3 preparation methods, co-polyamino acid B1 / insulin glargine compositions were prepared. The concentrations of insulin glargine, co-polyamino acid B1 and the zinc / glargine ratios (nmol / IU) of these compositions are detailed in Table 2a as well as the pH and the agitation times.
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Tableau 2a : Suivi du procédé de solubilisation lors de la préparation selon les protocoles CAI, CA2 ou CA3 de compositions de co-polyaminoacide Bl/insuline glargine à pH 7,2. Table 2a: Monitoring of the solubilization process during the preparation according to the CAI, CA2 or CA3 protocols of co-polyamino acid B1 / insulin glargine compositions at pH 7.2.
[000380] Le pH ainsi que le ratio Zinc/glargine (nmol/IU) lors de l'étape de solubilisation de la solution C2-8 pour préparer la composition CA1-5 décrite ci-dessus correspond aux valeurs utilisées dans le procédé selon l'art antérieur. The pH as well as the Zinc / glargine ratio (nmol / IU) during the step of solubilization of the solution C2-8 to prepare the composition CA1-5 described above corresponds to the values used in the process according to l prior art.
[000381] Des ratios spécifiques Zinc/glargine (nmol/IU) permettent d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine en présence de co-polyaminoacide B1 et de conduire à des solutions limpides. Specific zinc / glargine ratios (nmol / IU) make it possible to accelerate the solubilization of insulin glargine in the presence of co-polyamino acid B1 and to lead to clear solutions.
[000382] Des pH spécifiques permettent d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine en présence de co-polyaminoacide B1 et de conduire à des solutions limpides. Exempte CA-b : Mesure de l'Intensité diffusée des compositions de co-Dolvaminoactde Bl/lnsullne glaraine lors de l'étape de solubilisation préparées à partir de solutions d'insuline olarolne avec différentes concentrations de zinc à 40 °C et pH 7.5 selon les procédés CAI et CA2. Specific pHs allow the solubilization of insulin glargine to be accelerated in the presence of co-polyamino acid B1 and to lead to clear solutions. Free CA-b: Measurement of the scattered intensity of the co-Dolvaminoactde compositions Bl / lnsullne glaraine during the solubilization step prepared from insulin olaroline solutions with different zinc concentrations at 40 ° C and pH 7.5 according to CAI and CA2 processes.
[000383] Les résultats obtenus d'intensité diffusée à différents temps lors de l'étape de solubilisation sont détaillés dans le tableau ci-dessus (Tableau 2b) The results obtained from the intensity diffused at different times during the solubilization step are detailed in the table above (Table 2b)
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Tableau 2b : Intensité diffusée des compositions C2-1, C2-4, C2-5, C2-6 et C2-8 lors de l'étape de solubilisation en fonction du temps de chauffage à 40 °C, à pH 7,5 pour différents ratios Zinc/glargine (nmol/IU). Table 2b: Diffused intensity of compositions C2-1, C2-4, C2-5, C2-6 and C2-8 during the solubilization step as a function of the heating time at 40 ° C, at pH 7.5 for different Zinc / glargine ratios (nmol / IU).
[000384] Des ratios Zinc/glargine (nmol/IU) spécifiques permettent d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine (Idiff inférieure à 1300 kcps) en présence de co- polyaminoacide B1 et de conduire à des solutions limpides. Exemple CA-c : Suivi du procédé de solubilisation lors de la préparation de compositions de co-polvaminoacide/insuline alaraine à oH 7.2 préparées à partir de solutions d'insuline alaraine avec différentes concentrations de zinc Specific zinc / glargine (nmol / IU) ratios make it possible to accelerate the solubilization of insulin glargine (Idiff less than 1300 kcps) in the presence of co-polyamino acid B1 and to lead to clear solutions. Example CA-c: Monitoring of the solubilization process during the preparation of co-polvamino acid / alaraine insulin compositions at OH 7.2 prepared from alaraine insulin solutions with different concentrations of zinc
[000385] Selon le procédé de préparation CA3 des compositions co-polyaminoacide B2/insuline glargine ont été préparées. Les pH, les concentrations en insuline glargine et en co-polyaminoacide B2 et les ratios Zinc/glargine (nmol/IU) dans ces compositions sont détaillés dans le tableau 3. According to the CA3 preparation process, co-polyamino acid B2 / insulin glargine compositions were prepared. The pHs, the insulin glargine and co-polyamino acid B2 concentrations and the Zinc / glargine (nmol / IU) ratios in these compositions are detailed in Table 3.
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Tableau 3 : Suivi du procédé de solubilisation lors de la préparation selon le protocole Table 3: Monitoring of the solubilization process during preparation according to the protocol
CA3 de compositions de co-polyaminoacide B2/insuline glargine. [000386] Des ratios Zinc/glargine (nmol/IU) spécifiques permettent d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine en présence de co-polyaminoacide B2 et de conduire à des solutions limpides. CA3 of co-polyamino acid B2 / insulin glargine compositions. Specific zinc / glargine (nmol / IU) ratios make it possible to accelerate the solubilization of insulin glargine in the presence of co-polyamino acid B2 and to lead to clear solutions.
[000387] Des pH spécifiques permettent d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine en présence de co-polyaminoacide B2 et de conduire à des solutions limpides. Partie CB - Compositions comprenant de l'insuline ola raine et de l'insuline lisoro Specific pHs make it possible to accelerate the solubilization of insulin glargine in the presence of co-polyamino acid B2 and to lead to clear solutions. Part CB - Compositions comprising ola raine insulin and lisoro insulin
Procédé de préparation CB1 i Préparation d'une composition co-polvamlnoacide B2/insuline alaralne/insuline lisoro à PH 7,2 Preparation process CB1 i Preparation of a co-polvamnoacid B2 / insulin alaralne / insulin lisoro composition at pH 7.2
[000388] A la composition concentrée co-polyaminoacide B2/insuline glargine à pH 7,2 préparée selon le procédé CA3, un volume approprié d'une solution de lispro préparée selon l'exemple Cl est ajoutée. To the concentrated composition co-polyamino acid B2 / insulin glargine at pH 7.2 prepared according to the CA3 process, an appropriate volume of a lispro solution prepared according to Example C1 is added.
[000389] La conformité du mélange obtenu est vérifiée par inspection visuelle et par une mesure d'intensité de lumière diffusée comme décrit dans le procédé de préparation CAI. The conformity of the mixture obtained is checked by visual inspection and by a measurement of the intensity of scattered light as described in the CAI preparation process.
[000390] Un volume approprié d'une solution mère de zinc peut être ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. La mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. An appropriate volume of a zinc mother solution can be added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
[000391] Si nécessaire, un volume de solution de polysorbate 20 est ajouté pour atteindre la valeur cible dans la composition finale. If necessary, a volume of polysorbate solution 20 is added to reach the target value in the final composition.
[000392] Si nécessaire, le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution 0,1 M d'acide chlorhydrique. roc dé de préparation CB2 : Préparation d'une composition co-DQlvaminoadde B2/lnsuline alaralne/insuline lisoro à DH 7.2 If necessary, the pH is adjusted to 7.2 by adding a 0.1 M solution of hydrochloric acid. preparation rock CB2: Preparation of a composition co-DQlvaminoadde B2 / alaralne insulin / lisoro insulin at DH 7.2
[000393] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 6, 5-7, 5 est ajoutée une solution d'insuline glargine décrite dans l'exemple C2 sous agitation magnétique à 300 rpm. Un trouble apparaît. To a stock solution of co-polyamino acid at pH 6, 5-7, 5 is added an insulin glargine solution described in Example C2 with magnetic stirring at 300 rpm. A disorder appears.
[000394] Pour obtenir une solubilisation complète, le pH est ajusté à 8,6 par ajout d'une solution de NaOH 1 M. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. To obtain complete solubilization, the pH is adjusted to 8.6 by adding a 1 M NaOH solution. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
[000395] Un volume approprié d'une solution mère de zinc peut être ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. La mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. An appropriate volume of a zinc mother solution can be added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
[000396] Un volume approprié d'une solution de lispro préparée selon l'exemple Cl est ajouté. An appropriate volume of a lispro solution prepared according to Example C1 is added.
[000397] Si nécessaire, un volume de solution de polysorbate 20 est ajouté pour atteindre la valeur cible dans la composition finale. If necessary, a volume of polysorbate solution 20 is added to reach the target value in the final composition.
[000398] Le pH est ajusté à 7,2 par ajout d'une solution 0,1 M d'acide chlorhydrique sous agitation magnétique à 300 rpm. The pH is adjusted to 7.2 by adding a 0.1 M solution of hydrochloric acid with magnetic stirring at 300 rpm.
[000399] La conformité du mélange obtenu est vérifiée par inspection visuelle et par une mesure d'intensité de lumière diffusée comme décrit dans le procédé de préparation The conformity of the mixture obtained is checked by visual inspection and by a measurement of the intensity of scattered light as described in the preparation process.
CAI. Procédé de préparation CB3 i Préparation d'une composition co-oolvaminoacide 82/insuline olaralne/insulioe llsoro à DH 7.2 CAI. Preparation process CB3 i Preparation of a co-olvamino acid 82 / insulin olaralne / insulin llsoro composition at DH 7.2
[000400] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 6, 5-7, 5 est ajoutée une solution d'insuline glargine décrite dans l'exemple C2 sous agitation magnétique à 300 rpm. Un trouble apparaît. To a stock solution of co-polyamino acid at pH 6, 5-7, 5 is added an insulin glargine solution described in Example C2 with magnetic stirring at 300 rpm. A disorder appears.
[000401] Pour obtenir une solubilisation complète, le pH est ajusté à 8,6 par ajout d'une solution de NaOH 1 M. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. To obtain complete solubilization, the pH is adjusted to 8.6 by adding a 1 M NaOH solution. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
[000402] Un volume approprié d'acide chlorhydrique 0,1 M est ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la cible de 7,2 dans la composition finale. An appropriate volume of 0.1 M hydrochloric acid is added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the target of 7.2 in the final composition.
[000403] Un volume approprié d'une solution mère de zinc peut être ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. La mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. An appropriate volume of a zinc mother solution can be added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
[000404] Un volume approprié d'une solution de lispro préparée selon l'exemple Cl est ajouté. An appropriate volume of a lispro solution prepared according to Example C1 is added.
[000405] Si nécessaire, un volume de solution de polysorbate 20 est ajouté pour atteindre la valeur cible dans la composition finale. If necessary, a volume of polysorbate solution 20 is added to reach the target value in the final composition.
[000406] La conformité du mélange obtenu est vérifiée par inspection visuelle et par une mesure d'intensité de lumière diffusée comme décrit dans le procédé de préparation CAI. The conformity of the mixture obtained is checked by visual inspection and by a measurement of the intensity of scattered light as described in the CAI preparation process.
Procédé de préparation CB4 : Préparation d'une composition co-Dolvaminoacide B2/insuline alaraine/lnsuline lisoro à DH 7.2 Preparation process CB4: Preparation of a co-Dolvamino acid B2 / alaraine insulin / lnsulin lisoro composition at DH 7.2
[000407] A une solution mère de co-polyaminoacide à pH 6, 5-7, 5 est ajoutée une solution d'insuline glargine décrite dans l'exemple C2 sous agitation magnétique à 300 rpm. Un trouble apparaît. To a stock solution of co-polyamino acid at pH 6, 5-7, 5 is added an insulin glargine solution described in Example C2 with magnetic stirring at 300 rpm. A disorder appears.
[000408] Pour obtenir une solubilisation complète, le pH est ajusté à 8,6 par ajout d'une solution de NaOH 1 M. Le mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. To obtain complete solubilization, the pH is adjusted to 8.6 by adding a 1 M NaOH solution. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C.
[000409] Un volume approprié d'acide chlorhydrique 0,1 M est ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la cible de 7,2 dans la composition finale. An appropriate volume of 0.1 M hydrochloric acid is added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the target of 7.2 in the final composition.
[000410] Un volume approprié d'une solution de lispro préparée selon l'exemple Cl est ajouté. An appropriate volume of a lispro solution prepared according to Example C1 is added.
[000411] Si nécessaire, un volume de solution de polysorbate 20 est ajouté pour atteindre la valeur cible dans la composition finale. If necessary, a volume of polysorbate solution 20 is added to reach the target value in the final composition.
[000412] Un volume approprié d'une solution mère de zinc peut être ajouté sous agitation magnétique à 300 rpm pour atteindre la concentration souhaitée dans la composition finale. La mélange est agité pendant 30 minutes à 25 °C. [000413] La conformité du mélange obtenu est vérifiée par inspection visuelle et par une mesure d'intensité de lumière diffusée comme décrit dans le procédé de préparation CAI . Exemple CB1. CB2. CB3 et CB4 : Suivi du procédé de solubilisation lors de la préparation de compositions de co-polvamlnoactde B2/insuline alaroine/insuline lispro à DH 7.2 préparées à partir de solutions d'insuline qlaralne avec différent ratios Zinc/alaraineAn appropriate volume of a zinc mother solution can be added with magnetic stirring at 300 rpm to reach the desired concentration in the final composition. The mixture is stirred for 30 minutes at 25 ° C. The conformity of the mixture obtained is checked by visual inspection and by a measurement of the intensity of scattered light as described in the CAI preparation process. Example CB1. CB2. CB3 and CB4: Monitoring of the solubilization process during the preparation of co-polvamlnoactde B2 / insulin alaroine / insulin lispro compositions at DH 7.2 prepared from qlaralne insulin solutions with different Zinc / alaraine ratios
(nmol/IU~) [000414] Selon les procédés des préparation CB1, CB2, CB3 et CB4, des compositions co-polyaminoacide B1 ou B2/insuline glargine/insulin lispro ont été préparées dont la composition est détaillée dans le tableau 4. (nmol / IU ~) [000414] According to the processes of the preparations CB1, CB2, CB3 and CB4, co-polyamino acid compositions B1 or B2 / insulin glargine / insulin lispro were prepared, the composition of which is detailed in table 4.
[000415] Le pH de l'étape de solubilisation est de 8,6 dans les compositions CB1 - 1 à
Figure imgf000070_0001
The pH of the solubilization step is 8.6 in the compositions CB1 - 1 to
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0002
Tableau 4 Conformité des compositions de co-polyaminoacide B1 ou B2/insuline glargine/insuline lispro [000416] Le pH supérieur à 8,0 et la présence de zinc à des ratios Zinc/glargine (nmol/IU) spécifiques permet d'accélérer la solubilisation de l'insuline glargine avec le co-polyaminoacide B1 ou B2 et de conduire à des solutions limpides de co- polyaminoacide B1 ou B2/insuline glargine/insuline lispro. Table 4 Conformity of the co-polyamino acid compositions B1 or B2 / insulin glargine / insulin lispro The pH above 8.0 and the presence of zinc at specific Zinc / glargine (nmol / IU) ratios makes it possible to accelerate the solubilization of insulin glargine with the co-polyamino acid B1 or B2 and to lead to clear solutions of co-polyamino acid B1 or B2 / insulin glargine / insulin lispro.
Partie DB : Mise en évidence de la stabilité physique des compositions selon l'invention par l'étude des compositions précédemment préparées. Part DB: Demonstration of the physical stability of the compositions according to the invention by studying the compositions previously prepared.
Protocole DBl : Etude de la stabilité physique des compositions co-polyaminoacide insuline glargine/insuline lispro à pH 7,2. DBl protocol: Study of the physical stability of the insulin glargine / insulin lispro co-polyamino acid compositions at pH 7.2.
[000417] Au moins 3 cartouches en verre de 3 mL remplies avec 1 mL de composition co-polyaminoacide/insuline glargine/insuline prandiale sont placées à 30 °C et à 2-8 °C en conditions statiques. Les cartouches sont inspectées visuellement afin de détecter l'apparition de particules visibles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les cartouches sont soumises à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observées face à un fond blanc et un fond noir. Les compositions sont considérées physiquement stable quand elles sont limpides par rapport à un standard d'opalescence et quand elles ne contiennent pas de particules visibles. Les résultats sont décrits dans le tableau 5. At least 3 3 ml glass cartridges filled with 1 ml of co-polyamino acid / insulin glargine / prandial insulin composition are placed at 30 ° C. and at 2-8 ° C. under static conditions. The cartridges are visually inspected for the appearance of visible particles or turbidity. This inspection is carried out according to the recommendations of the European Pharmacopoeia (EP 2.9.20): the cartridges are subjected to lighting of at least 2000 Lux and are observed in front of a white background and a black background. The compositions are considered physically stable when they are clear compared to an opalescence standard and when they do not contain visible particles. The results are described in Table 5.
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
Tableau 5 : Stabilité physique de la composition CB1-9 en statique à 30 °C et 2-8 °C. Table 5: Physical stability of the composition CB1-9 in static at 30 ° C and 2-8 ° C.
[000418] Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des compositions stables physiquement. The method according to the invention allows to obtain physically stable compositions.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation d'une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6, 0 et 8,0, caractérisé en ce que : 1. Process for the preparation of a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, characterized in that:
a) on dispose d'au moins une solution dont le pH est compris entre 3,0 et a) there is at least one solution whose pH is between 3.0 and
4.5 (3,0 £ pH < 4,5) comprenant au moins une insuline basale dont le point isoélectrique pi est compris entre 5,8 et 8,5 (5,8 < pi < 8,5) ; b) on dispose d'au moins une solution dont le pH est compris entre 6,5 et4.5 (3.0 £ pH <4.5) comprising at least one basal insulin whose isoelectric point pi is between 5.8 and 8.5 (5.8 <pi <8.5); b) at least one solution is available, the pH of which is between 6.5 and
7.5 (6,5 < pH < 7,5) comprenant au moins un co-polyaminoacide porteur de charges carboxylates et d'au moins un radical hydrophobe -Hy ; c) on mélange lesdites solutions pour obtenir un mélange comprenant des insolubles, 7.5 (6.5 <pH <7.5) comprising at least one co-polyamino acid carrying carboxylate charges and at least one hydrophobic radical -Hy; c) mixing said solutions to obtain a mixture comprising insolubles,
d) on procède à une étape de solubilisation et d'homogénéisation de la solution obtenue par agitation ; d) a step of solubilization and homogenization of the solution obtained by stirring is carried out;
e) on ajuste éventuellement le pH de ladite solution à une valeur comprise entre 6,0 et 8,0 (6,0 £ pH < 8,0) pour obtenir une solution aqueuse injectable, e) the pH of said solution is optionally adjusted to a value between 6.0 and 8.0 (6.0 £ pH <8.0) to obtain an aqueous solution for injection,
caractérisé en ce que lors de l'étape de solubilisation : characterized in that during the solubilization step:
le ratio entre les concentrations en sel de zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est inférieur ou égal à 4,0 nmol/IU et/ou the ratio between the zinc salt concentrations present in the mixture and the basal insulin is less than or equal to 4.0 nmol / IU and / or
le pH est compris entre 8,0 et 10,0 (8,0 < pH < 10,0) ledit co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques et lesdits radicaux hydrophobes -Hy étant de formule X suivante : -G p R- est choisi parmi les radicaux de formules VII, VU' ou VU" : the pH is between 8.0 and 10.0 (8.0 <pH <10.0) said co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units and said hydrophobic radicals -Hy being of the following formula X: -G p R- is chosen from the radicals of formulas VII, VU 'or VU ":
O
Figure imgf000072_0001
O
Figure imgf000072_0001
-GpG- et -GpH- identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux de formules XI ou CG:
Figure imgf000072_0002
-GpG- and -GpH- identical or different are chosen from the radicals of formulas XI or CG:
Figure imgf000072_0002
-GpA- est choisi parmi les radicaux de formule VIII
Figure imgf000073_0002
-GpA- is chosen from the radicals of formula VIII
Figure imgf000073_0002
Dans laquelle A' est choisi parmi les radicaux de formule V In which A 'is chosen from the radicals of formula V
Figure imgf000073_0003
Figure imgf000073_0003
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
-GpL- est choisi parmi les radicaux de formule XII
Figure imgf000073_0005
-GpL- is chosen from the radicals of formula XII
Figure imgf000073_0005
-GpC est un radical de formule IX : -GpC is a radical of formula IX:
Figure imgf000073_0004
Figure imgf000073_0004
les * indiquent les sites de rattachement des différents groupes liés pa r des fonctions amides ; the * indicate the sites of attachment of the different groups linked by amide functions;
a est un entier égal à 0 ou à 1 et a' = 1 si a = 0 et a' = 1 , 2 ou 3 si a = 1 ; a is an integer equal to 0 or 1 and a '= 1 if a = 0 and a' = 1, 2 or 3 if a = 1;
a' est un entier égal à 1 , à 2 ou à 3 a 'is an integer equal to 1, 2 or 3
b est un entier égal à 0 ou à 1 ; b is an integer equal to 0 or 1;
c est un entier égal à 0 ou à 1, et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou à 2 ; d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; c is an integer equal to 0 or 1, and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or 2; d is an integer equal to 0, 1 or 2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ; e is an integer equal to 0 or 1;
g est un entier égal à 0, à 1 , à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6 ; g is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6;
- h est un entier égal à 0, à 1, à 2, à 3 à 4 à 5 ou à 6, et au moins un des g, h ou- h is an integer equal to 0, 1, 2, 3 to 4 to 5 or 6, and at least one of the g, h or
I est différent de 0 ; I is different from 0;
I est un entier égal à 0 ou 1 et G = 1 si I = 0 et G = 2 si I = 1 ; I is an integer equal to 0 or 1 and G = 1 if I = 0 and G = 2 if I = 1;
r est un entier égal à 0 ou à 1, et r is an integer equal to 0 or 1, and
s' est un entier égal à 0 ou 1 ; s' is an integer equal to 0 or 1;
- A, Ai, Az et A3 identiques ou différents sont des radicaux alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone; B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ; - A, Ai, Az and A3, which are identical or different, are linear or branched alkyl radicals comprising from 1 to 6 carbon atoms; B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms;
Cx est un radical aikyl monovalent linéaire ou ramifié, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et : Cx is a linear or branched monovalent aikyl radical, in which x indicates the number of carbon atoms and:
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
-G- est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre. -G- is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).
H est un radical alkyle ramifié de 1 à 8 atomes de carbone ledit radical alkyle portant une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre., H is a branched alkyl radical of 1 to 8 carbon atoms, said alkyl radical carrying one or more free carboxylic acid function (s).,
-R- est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène : -R- is a radical chosen from the group consisting of a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent, linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms:
Le ou les radicaux hydrophobes -Hy de formule X étant liés au PLG: The hydrophobic radical (s) -Hy of formula X being linked to the PLG:
via une liaison covalente entre un carbonyle du radical hydrophobe -Hy et un atome d'azote porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine portée par le PLG et une fonction acide portée par le précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy, et via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical -Hy and a nitrogen atom carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function carried by the PLG and an acid function carried by the precursor -Hy 'of the hydrophobic radical -Hy, and
via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe -Hy et un carbonyle porté par le PLG formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur -Hy' du radical hydrophobe -Hy et une fonction acide portée par le PLG, via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical -Hy and a carbonyl carried by the PLG thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor -Hy 'of the hydrophobic radical -Hy and an acid function supported by the PLG,
le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités glutamiques ou aspartiques étant compris entre 0 < M < 0,5 ; the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of glutamic or aspartic units being between 0 <M <0.5;
lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un co-polyaminoacide alors ils sont identiques ou différents, when several hydrophobic radicals are carried by a co-polyamino acid then they are identical or different,
le degré de polymérisation DP en unités glutamiques ou aspartiques pour les chaînes PLG est compris entre 5 et 250 ; the degree of DP polymerization in glutamic or aspartic units for the PLG chains is between 5 and 250;
les fonctions acides carboxyliques libres étant sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na+ et K+. the free carboxylic acid functions being in the form of an alkali cation salt chosen from the group consisting of Na + and K + .
2. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lors de l'étape de solubilisation le ratio entre les concentrations en zinc présent dans le mélange et en l'insuline basale est compris entre 0,5 et 4,0 nmol/IU. 3. Procédé de préparation d'une composition selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que, une fois qu'une solution soluble est obtenue lors de l'étape de solubilisation d), on effectue une étape f) d'addition d'une solution comprenant du zinc pour obtenir un ratio zinc/insuline basale allant de 4 à 6 nmol/U . 4. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelquconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le zinc présent lors de l'étape de solubilisation provient en tout ou partie de la solution d'insuline basale. 2. Method for preparing a composition according to claim 1 characterized in that, during the solubilization step the ratio between the concentrations of zinc present in the mixture and in basal insulin is between 0.5 and 4 .0 nmol / IU. 3. Method for preparing a composition according to claim 1 or 2 characterized in that, once a soluble solution is obtained during the solubilization step d), a step f) of addition of a solution comprising zinc to obtain a zinc / basal insulin ratio ranging from 4 to 6 nmol / U. 4. Method for preparing a composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the zinc present during the solubilization step comes in whole or in part from the basal insulin solution.
5. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que lors de l'étape e) le pH du mélange est ajusté à un pH compris entre 6,6 et 7,8. 5. Method for preparing a composition according to any one of the preceding claims, characterized in that during step e) the pH of the mixture is adjusted to a pH between 6.6 and 7.8.
6. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit procédé est exempt d'étape de chauffage à une température supérieure à 30°C. 6. A method of preparing a composition according to any one of claims 1 to 3, characterized in that said method is free from the heating step at a temperature above 30 ° C.
7. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et 8,5 est l'insuline glargine. 7. A method of preparing a composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and 8.5 is insulin glargine.
8. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite composition comprend en outre une insuline prandiale. 9. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que insuline prandiale est l'insuline lispro. 8. A method of preparing a composition according to any one of the preceding claims, characterized in that said composition further comprises a prandial insulin. 9. A method of preparing a composition according to any one of the preceding claims, characterized in that mealtime insulin is insulin lispro.
10. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite composition comprend entre 40 et 500 U/mL d'insuline basale dont le point isoélectrique est compris entre 5,8 et10. A method of preparing a composition according to any one of the preceding claims, characterized in that said composition comprises between 40 and 500 U / ml of basal insulin whose isoelectric point is between 5.8 and
8,5. 8.5.
11. Procédé de préparation d'une composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la concentration en co- polyaminoacide porteur de charges carboxylates et de radicaux hydrophobes est au plus de 20 mg/mL. 11. A method of preparing a composition according to any one of the preceding claims, characterized in that the concentration of co-polyamino acid carrying carboxylate charges and hydrophobic radicals is at most 20 mg / ml.
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