WO2020088364A1 - 一种用于抗病毒感染的药物组合物及制备方法 - Google Patents

一种用于抗病毒感染的药物组合物及制备方法 Download PDF

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WO2020088364A1
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pharmaceutical composition
disintegrant
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lubricant
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丁纪钱
陈玮琦
王小雷
刘明健
纪古月
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江苏豪森药业集团有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical preparations, and particularly relates to an antiviral infection pharmaceutical composition and a preparation method thereof.
  • Hepatitis B virus refers to the DNA virus that causes human acute hepatitis and chronic hepatitis, referred to as HBV. Because HBV infection directly causes severe liver diseases in humans, including cirrhosis and hepatocellular carcinoma, hepatitis B is a major threat to human health. Hepatitis B virus DNA (deoxyribonucleic acid) is the core substance of hepatitis B virus and the basis of viral replication.
  • Nucleoside compounds can inhibit viral polymerase by directly competitively combining with natural deoxyribose substrates and by inserting The DNA chain is terminated in DNA, so nucleoside compounds are the main drugs for the treatment of hepatitis B, including cidofovir, adefovir, lamivudine, and tenofovir.
  • Tenofovir is a novel nucleotide reverse transcriptase inhibitor that can effectively fight against a variety of viruses and is used to treat viral infectious diseases.
  • Tenofovir is a double anion phosphonate group at physiological pH, so tenofovir is not easily absorbed through the cell membrane, the bioavailability is very low, and there is also dose-dependent nephrotoxicity, which limits its therapeutic effect Therefore, it must be made into phosphonate prodrug by means of esterification and salt formation before it can be used in clinic.
  • WO0208241 discloses a class of tenofovir phosphoramidate prodrugs synthesized with natural amino acids (monosubstituted)
  • GS-7340 For example, GS-7340
  • WO2009105513 discloses a new class of tenofovir phosphate bisamide prodrugs, which increase the stability in plasma and increase the active metabolites in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) The cumulative concentration of tenofovir improves the therapeutic effect
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • TDF tenofovir
  • Adenine with good water solubility, can be quickly absorbed by the gastrointestinal tract after oral preparation into a solid preparation, but the compound is unstable to moisture, heat, acid, and alkali, under high temperature, humidity, acid, and alkali conditions Degradation impurities A and B are easy to produce. The higher the degree of impurity degradation, the greater the impact on clinical safety. Therefore, high temperature, water, and acidic or alkaline accessories should be avoided as much as possible during the preparation process.
  • the object of the present invention is to provide a 9-[(R) -2-[[(S)-[[[1- (isopropoxycarbonyl) -1-methyl] ethyl] amino] phenoxyl Phosphonyl] methoxy] propyl] adenine pharmaceutical composition, which has the characteristics of good stability, good fluidity and high dissolution.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a diluent.
  • the dosage of the diluent is 50-90%, preferably 70-85%, more preferably 75-85%.
  • the diluent is selected from water-soluble diluents, one or more selected from lactose, sucrose, starch, sorbitol, mannitol, pregelatinized starch, preferably lactose and / or mannitol, more preferably monohydrate Lactose or anhydrous lactose, in which the amount of lactose is 60-85%, and the amount of mannitol is 0-25%.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further includes a disintegrant, wherein the amount of the disintegrant is 3-15%, preferably 5-15%, and further preferably 8-15%.
  • the disintegrant is selected from one or more of calcium carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, croscarmellose sodium, and crospovidone ; Calcium carboxymethyl cellulose or low-substituted hydroxypropyl cellulose is preferred.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a diluent, a disintegrant and a lubricant.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I of the present invention include, but are not limited to, fumarate, maleate, citrate or methanesulfonate, preferably fumarate.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention suitably contains, for example, 5 to 20% by weight of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on the total weight of the composition, preferably 5 to 15% by weight of the compound of formula I or its pharmaceutical
  • the pharmaceutically acceptable salt is more preferably 6-10% by weight of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain 1 mg to 100 mg of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention suitably contains, for example, 50 to 90% by weight of diluent based on the total weight of the composition, preferably 70 to 85% by weight of diluent, more preferably 75 to 85% by weight of diluent.
  • the diluent is a water-soluble diluent, one or more selected from lactose, sucrose, starch, sorbitol, mannitol, pregelatinized starch, preferably lactose, more preferably one Water lactose.
  • the pharmaceutical composition described in the present invention suitably contains, for example, 1 to 20% by weight of a disintegrant based on the total weight of the composition, preferably 3 to 15% by weight of a disintegrant, and more preferably 8 to 12% by weight
  • the disintegrant is more preferably 10 to 12% by weight of the disintegrant.
  • the disintegrant is selected from calcium carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, croscarmellose sodium, crospovidone One or more of these; preferably carboxymethyl cellulose calcium or low-substituted hydroxypropyl cellulose.
  • the pharmaceutical composition described in the present invention suitably contains, for example, 0.5 to 5% by weight of lubricant based on the total weight of the composition, preferably 0.8 to 3.0% by weight of lubricant, or 2.0 to 4.0% by weight of lubricant Agent.
  • the lubricant is selected from glyceryl behenate, glyceryl palmitate stearate, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearate fumarate or stearic acid, preferably Glyceryl behenate.
  • the lubricant of the present invention can greatly improve the fluidity of the powder and prevent the occurrence of astringency and sticking during subsequent tabletting.
  • the pharmaceutical composition described in the present invention may further include a glidant, for example, 0 to 1% by weight based on the total weight of the composition, preferably 0.2 to 1.0% by weight, and more preferably 0.2 to 0.5 % By weight glidant.
  • a glidant for example, 0 to 1% by weight based on the total weight of the composition, preferably 0.2 to 1.0% by weight, and more preferably 0.2 to 0.5 % By weight glidant.
  • the glidant is selected from silica, micronized silica gel or talc, preferably talc.
  • the weight ratio of lubricant to glidant is 1-10: 1, preferably 5-8: 1.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • glidant 0 to 1% by weight of glidant.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • glidant 0 to 1% by weight of glidant.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • glidant 0 to 1% by weight of glidant.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • glidant 0 to 1% by weight of glidant.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • glidant 0 to 1% by weight of glidant.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • glidant 0 to 1% by weight of glidant.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • glidant 0 to 1% by weight of glidant.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • glidant 0 to 1% by weight of glidant.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes suitable administration routes for oral administration and injection, preferably oral administration routes.
  • Dosage forms include tablets, capsules, dispersants and suspensions, preferably tablets.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the pharmaceutical composition, which specifically includes: mixing the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a diluent, a disintegrant, a lubricant, and a glidant After homogenization, it is prepared by powder direct pressure method.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for the treatment of viral infectious diseases, preferably in the preparation of a medicament for the treatment of diseases caused by AIDS infection, hepatitis B or hepatitis B virus.
  • the invention adopts the powder direct compression method, which greatly shortens the process flow and reduces the production cost.
  • Determination of angle of repose using the fixed funnel method, place the watch glass directly under the funnel, adjust the watch glass so that its origin is perpendicular to the funnel, slowly add the material from the funnel, and add it to the edge of the watch glass to hold the material. As long as it is a regular cone, measure the position of the height of the funnel, measure the diameter of the bottom of the cone, and calculate the angle of repose.
  • the angle of repose ⁇ 40 meets the requirements for the fluidity of materials in the production process.
  • the total mixed material is compressed according to the theoretical tablet weight.
  • the fumarate compound of formula I is processed through a 60-mesh sieve, and it is added to the hopper mixer with half of the prescribed amount of lactose for premixing. Then add the other half of the prescribed amount of lactose and the prescribed amount of low-substituted hydroxypropylcellulose, glyceryl behenate and talc to the hopper mixer, mix evenly and then press.
  • each of the examples prepared 1000 tablets, and the weight parts of each component in the tablet are as follows:
  • Mixing uniformity after mixing, take samples from different parts of the mixing container (upper 5 parts, middle 5 parts, lower 1 part) to detect the mixing uniformity, RSD should be ⁇ 3%.
  • Fritability check method According to the "General Pharmacopoeia” 2015 edition of the four general rules "0923 tablet fragility check method”, take the tablets to make the total weight of about 6.5g, use a hair dryer to blow off the powder falling off the tablet, and weigh precisely , Place in the cylinder and turn 100 times. Take it out, remove the powder in the same way, weigh it accurately, and lose no more than 1% of the weight, and no broken, cracked or crushed pieces can be detected. This test is generally done only once. If the weight loss exceeds 1%, it should be retested twice, the average weight loss of the three times should not exceed 1%, and no broken, cracked or crushed pieces can be detected.
  • Dissolution determination method take this product, according to the second method of "0931 Dissolution and Release Determination Method" of the Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition Four Parts, use 0.1M hydrochloric acid buffer 900mL as the dissolution medium, the speed is 50rpm, operate according to the law, in Sampling 15min to determine the dissolution.
  • Example 2 The samples of Example 2, Example 6, Example 7, Example 8 and Example 10 were placed under the condition of 40 ° C ⁇ 2 ° C / RH75% ⁇ 5%, and samples were taken at 0, 1, 2, and 3 months respectively Investigate related substances and dissolution rate.
  • the specific test results are shown in Table 11.
  • the pharmaceutical composition of the present invention compared with the 0-day result, impurity A hardly degrades, impurity B degrades slightly, but all are within the standard range, and the remaining quality indicators are not Significant changes have occurred and meet the requirements of quality standards.
  • the pharmaceutical composition prepared by the present invention can significantly improve the stability of the compound of formula I.

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Abstract

一种用于抗病毒感染治疗的包含9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的药物组合物及其制备方法和用途。该药物组合物具有稳定性好、流动性好和溶出度高等优点，且在制剂生产过程中无粘冲现象。

Description

一种用于抗病毒感染的药物组合物及制备方法 技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种抗病毒感染药物组合物及其制备方法。
背景技术
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus)是指引起人类急性肝炎和慢性肝炎的DNA病毒,简称HBV。由于HBV感染直接导致人类严重的肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌，因此，乙型肝炎是人类健康的一大威胁。乙型肝炎病毒DNA(脱氧核糖核酸)，是乙肝病毒的核心物质和病毒复制的基础，核苷类化合物可通过直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合而抑制病毒聚合酶，及通过***DNA中终止DNA链，因此核苷类化合物是治疗乙型肝炎的主要药物，其中包括，西多福韦、阿德福韦、拉米夫定以及替诺福韦(tenofovir)等。替诺福韦是一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，可有效对抗多种病毒,用于治疗病毒感染性疾病。由于替诺福韦在生理pH条件下为双负离子的膦酸基团，故替诺福韦不易透过细胞膜吸收，生物利用度很低，并且还存在剂量依赖性肾毒性，限制了其治疗作用，因此必须通过酯化、成盐等手段制成膦酸酯前药才能用于临床。
许多制药公司正在进行研究和开发新一代替诺福韦前药，并已取得了一些成果，例如，WO0208241披露了一类用天然氨基酸(单取代)合成的替诺福韦磷酰胺酯前药(例如，GS-7340)；WO2009105513公开了一类新型替诺福韦磷酸双酰胺前药，此类新型前药增加了血浆中的稳定性，增加了外周血单核细胞(PBMCs)中活性代谢物替诺福韦的累积浓度，提高了治疗效果；WO2014032481则公开了一类利用双取代氨基酸合成的一系列替诺福韦磷酰胺酯前药(例如，9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤)，该类前药半衰期比替诺福韦(TDF)明显延长，只需要不到替诺福韦(TDF)1/10剂量即可达到同样的抗病毒疗效，而且大大降低了药物对肾脏毒性，可显著改善患者的骨骼、肾脏实验室参数，ALT水平恢复正常的患者比例更高，是一类疗效高、毒副作用小的新型替诺福韦前药。
9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，水溶性较好，制成固体制剂后口服可被胃肠道迅速吸收，但该化合物对湿、热、酸、碱均不稳定，在高温、潮湿、酸、碱的条件下容易产生降解杂质A和杂质B，杂质降解程度越高对临床安全性的影响就越大，因此在制剂过程中应尽量避免使用高温、水 以及酸性或碱性的辅料。
Figure PCTCN2019113280-appb-000001
而且9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤及其盐还具有流动性差、粘性强、原辅料相容性差的特点，在制剂实际操作过程中存在严重的粘滚轮现象，生产顺应性极差，这使得9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤固体口服制剂的配制非常困难。
因此寻找一种质量稳定、流动性好、溶出度好、适合临床应用的9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤固体口服制剂，是目前迫切需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤的药物组合物，该药物组合物具有稳定性好、流动性好和溶出度高等特点。
本发明所述的9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤，以下简称式I化合物，其结构如下：
Figure PCTCN2019113280-appb-000002
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和稀释剂。其中所述稀释剂的用量为50～90％，优选70～85％，更优选75～85％。所 述的稀释剂选自水溶性稀释剂，选自乳糖、蔗糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种，优选乳糖和/或甘露醇，更优选一水乳糖或无水乳糖，其中乳糖的用量为60～85％，甘露醇的用量为0-25％。
本发明所述的药物组合物，进一步还包括崩解剂，其中崩解剂的用量为3-15％，优选5-15％，进一步优选8-15％。所述的崩解剂选自羧甲纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选羧甲基纤维素钙或低取代羟丙纤维素。
本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、稀释剂、崩解剂和润滑剂。
本发明所述式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐，包括但不限于富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐，优选富马酸盐。
本发明所述的药物组合物适当的包含，例如基于组合物总重量的5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，优选5～15％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，更优选6～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所述的药物组合物可以含有1mg到100mg的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所述的药物组合物中适当的包含，例如基于组合物总重量的50～90％重量的稀释剂，优选70～85％重量的稀释剂，更优选75～85％重量的稀释剂。
本发明所述的药物组合物中，稀释剂为水溶性稀释剂，选自乳糖、蔗糖、淀粉、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种，优选乳糖，更优选一水乳糖。
本发明所述的药物组合物中适当的包含，例如基于组合物总重量的1～20％重量的的崩解剂，优选3～15％重量的的崩解剂，更优选8～12％重量的的崩解剂，进一步优选10～12％重量的的崩解剂。
本发明所述的药物组合物中，崩解剂选自羧甲纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选羧甲基纤维素钙或低取代羟丙纤维素。
本发明所述的药物组合物中适当的包含，例如基于组合物总重量的0.5～5％重量的的润滑剂，优选0.8～3.0％重量的的润滑剂，或者2.0～4.0％重量的的润滑剂。
本发明所述的药物组合物中，润滑剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸，优选山嵛酸甘油酯。本发明所述的润滑剂 可以大大提高粉体的流动性，防止在后续压片过程中发生涩冲和粘冲现象。
本发明所述的药物组合物中，还可包含助流剂，例如基于组合物总重量的0～1％重量的助流剂，优选0.2～1.0％重量的助流剂，更优选0.2～0.5％重量的助流剂。
本发明所述的药物组合物中，助流剂选自二氧化硅、微粉硅胶或滑石粉，优选滑石粉。
本发明所述的药物组合物中，润滑剂和助流剂的重量比为1～10:1，优选5～8:1。
在本发明的一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
55～90％重量的稀释剂；
1～20％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的润滑剂；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
70～85％重量的稀释剂；
1～20％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的润滑剂；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
3～15％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的润滑剂；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
3～15％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的润滑剂；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～15％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
3～15％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的润滑剂；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
8～12％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的润滑剂；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
8～12％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的润滑剂；
0.2～0.5％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
3～15％重量的的崩解剂；
2～4％重量的的润滑剂；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐；
75～85％重量的稀释剂；
3～15％重量的的崩解剂；
2～4％重量的的润滑剂；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐
55～90％重量的稀释剂；
1～20％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的山嵛酸甘油酯；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐；
70～85％重量的稀释剂；
1～20％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的山嵛酸甘油酯；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐；
70～85％重量的乳糖；
1～20％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的润滑剂；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐；
55～90％重量的乳糖；
1～20％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的山嵛酸甘油酯；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐；
75～85％重量的乳糖；
3～15％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的山嵛酸甘油酯；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐；
55～90％重量的一水乳糖；
1～20％重量的的崩解剂；
0.5～5％重量的的山嵛酸甘油酯；
0～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
5～20％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐；
75～85％重量的一水乳糖；
3～15％重量的的崩解剂；
0.8～3％重量的的山嵛酸甘油酯；
0.2～1％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
7.75％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐；
78.75％重量的稀释剂；
10％重量的的崩解剂；
3％重量的的润滑剂；
0.5％重量的助流剂。
在本发明的另一个具体实施方案中，所述药物组合物包括：
基于组合物总重量计，
7.75％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐；
78.75％重量的乳糖；
10％重量的的低取代羟丙纤维素或羧甲基纤维素钙；
3％重量的的山嵛酸甘油酯或硬脂酸镁；
0.5％重量的滑石粉。
本发明所述的药物组合物包括适于口服和注射等给药途径，优选口服给药途径。剂型包括片剂，胶囊，分散剂和混悬剂，优选片剂。
本发明的另一目的在于提供了一种所述药物组合物的制备方法，具体包括：将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐与稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂混合均匀后，采用粉末直压法制得。
本发明的另一目的在于提供了所述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途，优选在制备治疗艾滋病感染、乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。
本发明所述的药物组合物具有以下有益效果：
1、具有良好的稳定性，在40℃±2℃/RH75％±5％加速试验条件下，与0天结果对比，样品的各项质量指标均没有发生明显变化，特别是杂质A和杂质B的含量几乎无明显增加。
2、具有良好的流动性，可压性强、无粘冲现象，所得片剂表面圆整、光滑。
3、具有良好的溶出度，所述的药物组合物的15min累计溶出度均＞80％。
4、本发明采用粉末直接压片法，大大缩短了工艺流程，降低了生产成本。
具体实施方式
实验例1考察不同稀释剂与式Ⅰ化合物富马酸盐的相容性实验
根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中原辅料相容性方法，在40℃RH75％(敞口与闭口)、60℃，考察原料药(式Ⅰ化合物富马酸盐)和稀释剂的相容性，具体结果见表1。
表1
Figure PCTCN2019113280-appb-000003
实验例2、考察不同润滑剂与式Ⅰ化合物富马酸盐的相容性实验
根据《化学药物制剂研究基本技术指导原则》中原辅料相容性方法，在40℃RH75％(敞口)、60℃、光照4500lx 4个条件下，考察原料药(式Ⅰ化合物富马酸盐)和润滑剂的相容性，原料药与润滑剂的混合比例为20：1，具体结果见表2。
表2
Figure PCTCN2019113280-appb-000004
Figure PCTCN2019113280-appb-000005
由表2可知，式Ⅰ化合物富马酸盐与山嵛酸甘油酯相容性良好，而与二氧化硅、硬脂酸相容性较差。
实验例3稀释剂考察
表3
Figure PCTCN2019113280-appb-000006
称取相应的原辅料，充分混合。
休止角测定：采用固定漏斗法测定，将表面皿放在漏斗正下方，调整表面皿使其原点与漏斗成垂直线，将物料从漏斗缓缓加入，一直加到表面皿的边缘盛不下物料，即成规则的圆锥体为止，测定漏斗高度的位置，测定圆锥底部直径，算出休止角，休止角≤40满足生产过程中对物料流动性的需求。
表4
Figure PCTCN2019113280-appb-000007
溶出度测定：取本品，按照《中国药典》2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”第二法，以pH4.5醋酸缓冲液900mL为溶出介质，转速50rpm，依法操作，取样测定溶出度，具体结果见表5。
将总混后的物料按照理论片重进行压片。
pH4.5醋酸缓冲液配制：称量108.4g无水醋酸钠、量取98ml醋酸加水至10L，即得。
表5
Figure PCTCN2019113280-appb-000008
从数据可以看出，本发明筛选的乳糖及其使用量，溶出度和休止角均满足制剂制备要求。
实验例4崩解剂考察
表6
Figure PCTCN2019113280-appb-000009
制备和溶出方法与实验例3一致，具体结果见表7。
表7
Figure PCTCN2019113280-appb-000010
以下实施例进一步描述本发明的的实用效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明范围所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
表8
Figure PCTCN2019113280-appb-000011
制备方法：
将式Ⅰ化合物富马酸盐过60目筛处理，先与一半处方量的乳糖一起加入到料斗混合机中，进行预混。然后再将另一半处方量的乳糖及处方量的低取代羟丙纤维素、山嵛酸甘油酯和滑石粉加入到料斗混合机中，混合均匀后压片。
实施例2～实施例10
参照实施例1的制备工艺，各实施例分别制备1000片，片剂中各组分重量份数如下所示：
表9
Figure PCTCN2019113280-appb-000012
实施例11
混合均匀度：混合结束后于混合容器不同部位(上5份，中5份，下1份)取样，检测混合均匀度，RSD应＜3％。
脆碎度检查法：按照《中国药典》2015年版四部通则“0923片剂脆碎度检查法”，取片子使其总重约为6.5g，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。本试验一般仅作1次。如减失重量超过1％时，应复测2次，3次的平均减失重量不得过1％，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。
溶出度测定方法：取本品，按照《中国药典》2015年版四部通则“0931溶出度与释放度测定法”第二法，以0.1M盐酸缓冲液900mL为溶出介质，转速50rpm，依法操作，在15min取样测定溶出度。
具体检测结果如表10。
表10
Figure PCTCN2019113280-appb-000013
由表10可知，本发明实施例1-10在压片过程中，压完冲头表面光洁，均无粘冲现象，出片顺利，各项检测指标符合质量标准，符合临床用药相关质量法规的要求。
实施例12加速实验
将实施例2、实施例6、实施例7、实施例8和实施例10的样品放置在40℃±2℃/RH75％±5％条件下，分别于0、1、2、3个月取样考察有关物质及溶出度，具体检测结果如表11。
由表11可知，在加速试验条件下，本发明所述药物组合物，与0天结果对比，杂质A几乎不降解，杂质B略有降解，但均在标准范围内，其余各项质量指标没有发生明显变化，符合质量标准规定，本发明制备的药物组合物能够显著提高式I化合物的稳定性。
Figure PCTCN2019113280-appb-000014

Claims (17)

  1. 一种药物组合物，包含式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐和稀释剂，任选地，还包含崩解剂，
    Figure PCTCN2019113280-appb-100001
  2. 一种药物组合物，包含式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐、稀释剂、崩解剂和润滑剂，
    Figure PCTCN2019113280-appb-100002
  3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述式Ⅰ化合物的药学上可接受的盐包括富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐，优选富马酸盐。
  4. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，优选6～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。
  5. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有0.5～5％重量的的润滑剂，优选0.8～3.0％重量的的润滑剂。
  6. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有1.5～5％重量的的润滑剂，优选2.0～4.0％重量的的润滑剂。
  7. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自山嵛酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠或硬脂酸，优选山嵛酸甘油酯。
  8. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物中，还可包含助流剂。
  9. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有0～1％重量的助流剂，优选0.2～1％重量的助流剂，更优选0.2～0.5％重量的助流剂。
  10. 根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述助流剂选自二氧化硅、微粉硅胶或滑石粉，优选滑石粉。
  11. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂为水溶性稀释剂，选自乳糖、山梨醇、甘露醇、预胶化淀粉中的一种或多种，优选乳糖，更优选一水乳糖。
  12. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，含有50～90％重量的稀释剂，优选70～85％重量的稀释剂，更优选75～85％重量的稀释剂。
  13. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲纤维素钙、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种；优选羧甲基纤维素钙或低取代羟丙纤维素。
  14. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重 量计算，含有1～20％重量的的崩解剂，优选3～15％重量的的崩解剂，更优选8～12％重量的的崩解剂，进一步优选10～12％重量的的崩解剂。
  15. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，基于药物组合物的总重量计算，各组分的重量百分比如下：
    5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
    55～90％重量的稀释剂，
    1～20％重量的的崩解剂，
    0.5～5％重量的的润滑剂，
    0～1％重量的助流剂；
    优选地，各组分的重量百分比如下：
    5～20％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
    70～85％重量的稀释剂，
    1～20％重量的的崩解剂，
    0.5～5％重量的的润滑剂，
    0～1％重量的助流剂；
    更优选地，各组分的重量百分比如下：
    5～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
    75～85％重量的稀释剂，
    3～15％重量的的崩解剂，
    0.5～5％重量的的润滑剂，
    0.2～1％重量的助流剂；
    进一步优选地，各组分的重量百分比如下：
    5～10％重量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
    75～85％重量的稀释剂，
    3～15％重量的的崩解剂，
    2～4％重量的的润滑剂，
    0.2～1％重量的助流剂；
    进一步优选地，各组分的重量百分比如下：
    7.75％重量的式Ⅰ化合物富马酸盐，
    78.75％重量的稀释剂，
    10％重量的的崩解剂，
    3％重量的的润滑剂，
    0.5％重量的助流剂。
  16. 一种制备权利要求1或2所述药物组合物的制备方法，其特征在于，将式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐与稀释剂、崩解剂和润滑剂，任选地包含助流剂，混合均匀后，直接压片。
  17. 根据权利要求1-15任一项所述的药物组合物在制备治疗病毒感染性疾病的药物中的用途，优选在制备治疗艾滋病感染、乙型肝炎或乙肝病毒引起的疾病的药物中的用途。
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