WO2020045077A1 - コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法 - Google Patents

コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法 Download PDF

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Definitions

  • the particle diameter of the porous silica may be increased.
  • the particle diameter of the porous silica it takes time for the substance to be separated adsorbed by the porous silica and reaching the center of the porous silica to be released from the porous silica, so that the separation efficiency is reduced. Lower.
  • the particle diameter of the porous silica is reduced in order to increase the separation efficiency, the liquid sending resistance increases.
  • core-shell type silica particles in which the surface of non-porous silica core particles is covered with a shell made of porous silica. Since the core-shell type silica particles have a non-porous silica core particle at the center, the substance to be separated adsorbed by the core-shell type silica particles remains in the shell near the surface. Therefore, the time from when the substance to be separated is adsorbed by the core-shell type silica particles to when it is released is short, and the separation efficiency is high. In addition, if the silica core particles are enlarged, the particle diameter of the core-shell type silica particles can be increased while suppressing the thickness of the shell, so that the liquid sending resistance can be reduced without lowering the separation efficiency.
  • the shell forming step in the step (d) is the shell forming step in the step (f), that is, the production of the core-shell type porous silica particles.
  • Method. [2] The method according to [1], wherein the cationic surfactant is hexadecyltrimethylammonium halide and / or octadecyltrimethylammonium halide. [3] The production method according to [1] or [2], wherein the basic catalyst is ammonia. [4] The production method according to any one of [1] to [3], wherein the alcohol is ethanol. [5] The production method according to any one of [1] to [4], wherein the silica source is tetraethoxysilane.
  • the specific surface area of the core particles is preferably 30 m 2 / g or less.
  • the nonporous silica particles in this step commercially available ones may be used, and for example, the nonporous silica particles may be manufactured by the manufacturing method described in the example of Patent Document 3.
  • the method for producing nonporous silica particles in this step is not particularly limited.
  • the production method described in “Preparation example 1 of core particles (nonporous silica particles)” in Examples of Patent Document 3 can be mentioned.
  • a small sealed glass reactor having an inner volume of 110 ml was used, and stirring was performed with a magnetic stirrer so that the reaction solution was uniform.
  • the present invention includes a shell precursor forming step of adding a silica source to the aqueous solution prepared in the preparing step (a) to form a shell precursor on the surface of the nonporous silica particles.
  • the shell precursor forming step may include other steps.
  • the silica source in this step may be any one capable of forming a silicon oxide by the reaction, and from the viewpoint of reaction efficiency and handling, alkoxysilane, sodium silicate, and a mixture thereof are preferable, and alkoxysilane is preferable.
  • alkoxysilanes trimethylmethoxysilane, trimethylethoxysilane, tetraethoxysilane (tetraethylorthosilicate; TEOS), and tetramethoxysilane are more preferable, and tetraethoxysilane (tetraethylorthosilicate; TEOS) is more preferable. Particularly preferred.
  • Formation of shell precursor By reacting the aqueous solution prepared in the preparation step (a) with the added silica source, silica is deposited to a substantially uniform thickness on the surface of the non-porous core particles. At this time, the micelles of the cationic surfactant are taken into silica to form a shell precursor containing silica and the cationic surfactant.
  • the shell precursor can be precipitated by centrifugation and the solution can be exchanged for washing. It is preferable to use water, especially deionized water (ultra pure water) for washing, and the number of washings is usually three times.
  • the present invention includes a preparation step of preparing an aqueous solution containing the porous silica particles, a cationic surfactant, a basic catalyst, and an alcohol obtained in the shell forming step of the step (c).
  • the preparation step may include other steps.
  • it even if it has a non-porous silica particle as a core particle, if it has a porous shell, it will be referred to as "porous silica particle".
  • step (a) the description of the step (a) is referred to, except for the description of the “non-porous silica particles” column and the “method of producing non-porous silica particles” in the description of the step (a). .
  • the specific surface area (S BET ) of the core-shell type porous silica particles produced by the production method of the present invention is not particularly limited, it is usually 20 m 2 / g or more from the viewpoint of ensuring sufficient permeability of the substance to be separated. It is preferably at least 360 m 2 / g, more preferably at least 500 m 2 / g. On the other hand, although not particularly limited, it is usually 3000 m 2 / g or less, preferably 2000 m 2 / g or less, more preferably 1500 m 2 / g from the viewpoint of operability such as the elution time of the substance to be separated as a chromatography filler. It is as follows.
  • the specific surface area (S BET ) is obtained, for example, by calculating a nitrogen adsorption / desorption isotherm by BET analysis.
  • the pore volume (V p ) of the core-shell type porous silica particles produced by the production method of the present invention is not particularly limited, it is usually 0. 1 from the viewpoint of ensuring sufficient permeability of the substance to be separated. It is at least 05 cm 3 / g, preferably at least 0.280 cm 3 / g, more preferably at least 0.350 cm 3 / g. On the other hand, although it is not particularly limited, it is usually 5 cm 3 / g or less, preferably 3 cm 3 / g or less, more preferably 2 cm 3 / g from the viewpoint of operability such as elution time of a substance to be separated as a chromatography filler. It is as follows. The pore volume (V p ) is obtained, for example, by converting the amount of adsorption when the ratio of the vapor pressure to the saturated vapor pressure is 0.99.
  • the peak pore diameter (D p ) of the core-shell type porous silica particles produced by the production method of the present invention is usually 1 nm because it actually functions as an adsorption layer when used as a filler for liquid chromatography.
  • the thickness is preferably 2 nm or more, more preferably 2.3 nm or more.
  • the size is usually 10 nm or less, preferably 5 nm or less, more preferably 3 nm or less, and still more preferably 2.5 nm or less, because it can be used for separation of molecules such as organic substances and proteins.
  • the peak pore diameter (D p ) can be obtained, for example, by BJH analysis of a nitrogen adsorption / desorption isotherm.
  • Non-porous silica particles as core particles and CTAB as a cationic surfactant were ultrasonically dispersed in deionized water for 30 minutes. Thereafter, ethanol as an alcohol and an aqueous ammonia solution as a basic catalyst were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. Hydrolysis / condensation reaction was started by adding TEOS as a silica source. The reaction was performed at 35 ° C. for 18 hours. After the completion of the reaction, the produced particles were collected by centrifugation, and vacuum-dried at 60 ° C. overnight to remove water.
  • volume average particle diameter (D v ), particle diameter dispersion (C v ) and shell thickness (T s ) To calculate the particle diameter distribution of the particles, the particle diameter of the TEM image was calculated using a caliper (made by Mitutoyo). Measured directly. For each sample, about 100 particle diameters were measured, and the volume average particle diameter d v (synonymous with the above D v ) was defined from the following equation (1), and the standard deviation ⁇ was defined from the following equation (2).
  • the particle size dispersion Cv was calculated from the following formula (3). Incidentally, d i in the formula is the particle size, n i denotes the number of particles. Further, the shell thickness (T s) was calculated from the difference of D v of the produced core-shell type porous silica particles and the core particles.

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Abstract

本発明の課題は、シェルが厚膜化されたコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法の提供であり、該課題を、（ａ）準備工程、（ｂ）シェル前駆体形成工程、（ｃ）シェル形成工程、（ｄ）準備工程、（ｅ）シェル前駆体形成工程、及び（ｆ）シェル形成工程を含み、前記工程（ｄ）乃至（ｆ）は、さらに１回以上３回以下繰り返され、その場合の工程（ｄ）におけるシェル形成工程とは、工程（ｆ）のシェル形成工程のことである、コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法で解決する。

Description

コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法
　本発明は、コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法に関する。
　多孔質シリカをはじめとする多孔質材料は、その比表面積の大きさから吸着剤や触媒として広く利用されており、また形状を粒子状にすることで用途の拡大が期待される。例えば、２～５０ｎｍ程度の細孔径を有するメソポーラスシリカ粒子（ＭＳＰ）においては、粒径が１００ｎｍであればドラッグデリバリー、ミクロンサイズであれば液体クロマトグラフィー用カラムの充填剤として応用が可能である。この場合、粒度ができるだけ均一であること、すなわち単分散系であることが要求される。さらには、多孔質シリカを液体クロマトグラフィー用充填材として用いる場合、該多孔質シリカには、送液抵抗が小さいこと、および分離効率が高いことが要求される。
　送液抵抗を小さくするためには、多孔質シリカの粒子径を大きくすればよい。しかし、多孔質シリカの粒子径を大きくすると、多孔質シリカに吸着され、多孔質シリカの中心部に到達した被分離物質が、多孔質シリカから放出されるまでに時間がかかるため、分離効率が低くなる。一方、分離効率を高くするために、多孔質シリカの粒子径を小さくすると、送液抵抗が大きくなる。
　小さい送液抵抗（圧力損失抑制）および高い分離効率を両立させるためには、無孔質のシリカコア粒子の表面を、多孔質のシリカからなるシェルで覆ったコアシェル型シリカ粒子を用いることが考えられる。該コアシェル型シリカ粒子は、中心部に無孔質のシリカコア粒子を有するため、コアシェル型シリカ粒子に吸着された被分離物質が表面付近のシェルに留まる。よって、被分離物質がコアシェル型シリカ粒子に吸着されてから放出されるまでの時間が短く、分離効率が高い。また、シリカコア粒子を大きくすれば、シェルの厚さを抑えつつコアシェル型シリカ粒子の粒子径を大きくできるため、分離効率を低下させることなく、送液抵抗を小さくできる。
　これまで様々なコアシェル型シリカ粒子が開発されている（例えば、特許文献１、非特許文献１）。球形度が高く、粒度分布が狭いコアシェル型シリカ粒子及びその製造方法も開発されている（特許文献２）。
　また、単分散化およびピーク細孔径が増大したコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法も開発されている（特許文献３）。しかし、該方法で形成された粒子は、さらに厚膜化されることなどの改良の余地がある。
　厚膜化する技術としては、例えば、シェルの原料として微粒子を用いる場合として、所望のシェル厚が得られるまでシェル形成（コーティング）を多数回繰り返す技術が知られている（特許文献４、特許文献５）。
特開２０１２－１７１８３３号公報 国際公開２００７／１２２９３０号 国際公開２０１７／１４１８２１号 米国特許第３５０５７８５号明細書 米国特許出願公開第２００７／０１８９９４４号明細書
J. Zhang et al., Journal of Colloid and Interface Science, 361 (2011) 16-24
　本発明は、シェルが厚膜化されたコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法の提供を課題とする。
　本発明者らは鋭意検討した結果、無孔質シリカ粒子の表面に多孔質シェルを多段階で形成することで上記課題が解決できることを見出し、本発明を完成させた。本発明は以下の通りである。
〔１〕（ａ）無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、（ｂ）該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、（ｃ）該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程、（ｄ）該シェル形成工程で得られた多孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、（ｅ）該水溶液にシリカ源を添加し、前記多孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び（ｆ）該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含み、前記工程（ｄ）乃至（ｆ）は、さらに１回以上３回以下繰り返され、その場合の工程（ｄ）におけるシェル形成工程とは、工程（ｆ）のシェル形成工程のことである、コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法。
〔２〕前記カチオン性界面活性剤が、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド及び／又はオクタデシルトリメチルアンモニウムハライドである、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕前記塩基性触媒がアンモニアである、〔１〕又は〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕前記アルコールがエタノールである、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の製造方法。
〔５〕前記シリカ源がテトラエトキシシランである、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の製造方法。
　本発明によれば、シェルが厚膜化されたコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法を提供することができる。詳細には、コア粒子に対しシェル形成を１回だけ行った場合よりも十分な厚膜化されたコアシェル型多孔質シリカ粒子を得ることができる。また、本発明によれば、崩壊しにくい安定したシェルを形成することができる。さらに、細孔が埋まってしまうことなどの欠点のない、所望の細孔構造を形成することができる。
　すなわち、本発明によれば、十分に厚膜化され、所望の細孔構造を有し、崩壊しにくい安定したシェルを有するコアシェル型多孔質シリカ粒子を、短時間に簡便に低コストで製造することができる。
（ａ）は、実施例１で得た粒子の走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像であり（図面代用写真）、（ｂ）は、比較例１で得た粒子の走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像である（図面代用写真）。 実施例１および比較例１で得られた、（ａ）窒素吸脱着等温線を示す図と（ｂ）細孔分布を示す図である。
　本発明は、（ａ）無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、（ｂ）該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、（ｃ）該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程、（ｄ）該シェル形成工程で得られた多孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、（ｅ）該水溶液にシリカ源を添加し、前記多孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び（ｆ）該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含み、前記工程（ｄ）乃至（ｆ）は、さらに１回以上３回以下繰り返され、その場合の工程（ｄ）におけるシェル形成工程とは、工程（ｆ）のシェル形成工程のことである、コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法である。
　本発明の製造方法は、前記各工程を含むが、その他の工程を含んでもよい。
＜１．工程（ａ）：準備工程＞
　本発明は、無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程を含む。該準備工程は、その他の工程を含んでもよい。ここで、本明細書における水溶液とは、物質が水に溶解した液体のことであってもよいし、物質が水に分散した液体であってもよい。すなわち、該水溶液の水は、溶媒であってもよいし、分散媒であってもよい。
（無孔質シリカ粒子）
　本工程における無孔質シリカ粒子は、本発明の製造方法で製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子のコア粒子として用いられるものであり、実質的に無孔質である。
　実質的に無孔質とは、窒素ガス吸着法にて測定したコア粒子の比表面積が５０ｍ2／ｇ以下であることを意味する。コア粒子の比表面積を５０ｍ2／ｇ以下とすることにより、コアシェル型シリカを液体クロマトグラフィー用充填材として用いた場合、シェルに吸着された被分離物質がコア粒子に吸着されることがなく、分離効率が高くなる。コア粒子の比表面積は、３０ｍ2／ｇ以下が好ましい。
　本工程における無孔質シリカ粒子は、市販のものを用いてもよく、例えば、特許文献３の実施例に記載した製造方法で製造してもよい。
　本工程における無孔質シリカ粒子の体積平均粒径（Ｄv）は、無孔質シリカ粒子の反応溶液中での分散安定性確保の観点から、通常２０ｎｍ以上、好ましくは３０ｎｍ以上、より好ましくは４０ｎｍ以上である。一方で、コアシェル型多孔質シリカ粒子中の無孔質シリカ粒子体積分率を低く抑えるという観点から、通常１．５μｍ以下、好ましくは１．２μｍ以下、より好ましくは１．０μｍ以下である。
　尚、体積平均粒径（Ｄv）は、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
　本工程における無孔質シリカ粒子の粒径分散度（Ｃv）は、最終的に製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の高充填化の観点から、通常１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは８％以下である。また、通常０％より大きい。
　尚、粒径分散度（Ｃv）も、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
　本工程により準備される無孔質シリカ粒子の、シェル前駆体形成工程（ｂ）における反応体積に対する体積分率を一定の値より大きくすることで、シリカ源のほぼ全量がシェルの形成に消費されるため、新たな多孔質シリカ粒子の生成が抑えられる。すなわち、反応体積に対する無孔質コア粒子の体積分率が小さすぎると、微小な多孔質シリカ粒子が生成する場合があることから、通常０．００１ｖｏｌ％以上、好ましくは０．０１０ｖｏｌ％以上、より好ましくは０．０２０ｖｏｌ％以上である。一方で、溶液中での無孔質シリカ粒子間の衝突頻度低減の観点から、通常５０ｖｏｌ％以下、好ましくは２０ｖｏｌ％以下、より好ましくは１０ｖｏｌ％以下である。
（無孔質シリカ粒子の製造方法）
　本工程における無孔質シリカ粒子の製造方法は特に制限されない。例えば、特許文献３の実施例における「コア粒子（無孔質シリカ粒子）の調製例１」に記載の製造方法が挙げられる。該実施例の製造方法では、内容積が１１０ｍｌの小型密閉式ガラス反応器を用い、撹拌はマグネティックスターラーにより反応溶液が均一になるように行った。
（カチオン性界面活性剤）
　本工程におけるカチオン性界面活性剤は、シェルに細孔を形成するためのテンプレートとして働く。カチオン性界面活性剤の種類および濃度は、シェルの細孔の形状に大きな影響を与える。本工程では、１種のカチオン性界面活性剤を用いてもよく、２種以上を併用してもよいが、均一な細孔を有するシェルを形成するためには１種を用いることが好ましい。
　本工程におけるカチオン性界面活性剤の種類は、本発明の所望の効果が奏されれば特に制限されないが、アルキルアンモニウムハライド、アルキルアミンが好ましい。
　アルキルアンモニウムハライドとしては、テトラデシルトリメチルアンモニウムハライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド、オクタデシルトリメチルアンモニウムハライド、エイコシルトリメチルアンモニウムハライド、ドコシルトリメチルアンモニウムハライド等が挙げられる。中でも、形成する細孔径の大きさの観点から、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド、オクタデシルトリメチルアンモニウムハライドが好ましく、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ＣＴＡＢ）、オクタデシルトリメチルアンモニウムブロミドがより好ましい。
　アルキルアミンとしては、炭素数が８～２０の直鎖アルキルアミンが挙げられ、均一な細孔を形成しやすい点から、ドデシルアミンが特に好ましい。
　カチオン性界面活性剤の濃度は、テンプレートとしての効果が充分に発揮されるように、総量で、通常０．１ｍＭ以上、好ましくは１ｍＭ以上、より好ましくは５ｍＭ以上である。一方で、均一な細孔を形成するために、総量で、通常１０００ｍＭ以下、好ましくは５００ｍＭ以下、より好ましくは１００ｍＭ以下である。
（塩基性触媒）
　本工程における塩基性触媒は特に制限されず、コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造に用いることのできる無機及び有機の塩基性触媒を適宜用いることができる。１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。中でも、窒素系の塩基性触媒であるアンモニウム又はアミン系の塩基性触媒が好ましく、反応性の高いアンモニアがより好ましい。さらに、アンモニアを用いる場合、安全性の観点からアンモニア水溶液を用いることが好ましい。
　塩基性触媒の濃度は、反応促進の観点から、総量で、通常０．０１ｍＭ以上、好ましくは０．０５ｍＭ以上、より好ましくは０．１ｍＭ以上、さらに好ましくは１ｍＭ以上、特に好ましくは１０ｍＭ以上である。一方で、反応制御性の観点から、総量で、通常１０Ｍ以下、好ましくは５Ｍ以下、より好ましくは３Ｍ以下、さらに好ましくは５００ｍＭ以下、特に好ましくは１００ｍＭ以下である。
（アルコール）
　本工程におけるアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エチレングリコールおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種であり、シリカ原料の溶解性が良好である点から、メタノール、エタノールが好ましく、エタノールがより好ましい。
　アルコールの濃度は、通常０．１Ｍ以上、好ましくは０．５Ｍ以上、より好ましくは１Ｍ以上である。一方で、通常１８Ｍ以下、好ましくは１７Ｍ以下、より好ましくは１５Ｍ以下である。
　多孔質シリカを生成するシリカ源として、例えば、テトラエトキシシランを使用した場合、アルコール濃度を０．１Ｍ以上とすることにより、アルコキシシランの加水分解を適当な速度に制御でき、シリカコア粒子の表面に均一に多孔質シリカを形成できる。また、アルコール濃度が１８Ｍ超となると、効率のよい多孔質シリカ製造の妨げとなる。
（その他）
　本工程では、本発明の所望の効果が奏されれば、上記成分以外の成分を加えて水溶液を準備することができる。
＜２．工程（ｂ）：シェル前駆体形成工程＞
　本発明は、上記準備工程（ａ）で準備した水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程を含む。該シェル前駆体形成工程は、その他の工程を含んでもよい。
（シリカ源）
　本工程におけるシリカ源は、反応によりケイ素酸化物を形成できるものであればよく、反応効率および取り扱いの点から、アルコキシシラン、ケイ酸ナトリウム、これらの混合物が好ましく、アルコキシシランが好ましい。また、アルコキシシランの中でも、汎用性の点から、トリメチルメトキシシラン、トリメチルエトキシシラン、テトラエトキシシラン（テトラエチルオルトシリケート；ＴＥＯＳ）、テトラメトキシシランがより好ましく、テトラエトキシシラン（テトラエチルオルトシリケート；ＴＥＯＳ）が特に好ましい。
　本工程におけるシリカ源は、上記準備工程（ａ）で準備した水溶液に溶液として添加される。シリカ源は、上記準備工程（ａ）の「（アルコール）」欄に記載したアルコール溶液として添加されることが好ましいが、無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体が形成できれば特に制限されない。
　本工程におけるシリカ源の濃度は、通常０．１ｍＭ以上、好ましくは０．５ｍＭ以上、より好ましくは１ｍＭ以上である。一方で、通常２００ｍＭ以下、好ましくは１５０ｍＭ以下、より好ましくは１００ｍＭ以下である。
　シリカ源の濃度を０．１ｍＭ以上とすることにより、コア粒子をシェルで充分に被覆できる。一方で、シリカ源の濃度を２００ｍＭ以下とすることにより、シリカ源のほぼ全量がシェルの形成に消費されるため、新たなシリカ粒子の生成が抑えられる。
（シェル前駆体の形成）
　上記準備工程（ａ）で準備した水溶液と添加されたシリカ源とが反応することにより、無孔質コア粒子の表面にシリカがほぼ均一な厚さに析出する。この際、カチオン性界面活性剤のミセルがシリカ内に取り込まれることにより、シリカおよびカチオン性界面活性剤を含むシェル前駆体が形成される。
（ｐＨ）
　シェル前駆体の形成時のｐＨは、通常８以上、好ましくは８．５以上、より好ましくは９以上である。一方で、通常１３以下、好ましくは１２．５以下、より好ましくは１２以下である。
　ｐＨが８未満では、シリカ源の加水分解速度が遅いため好ましくない。一方でｐＨが１３を超えると、シリカ源の加水分解速度が制御できないため好ましくない。
　ｐＨを調整する方法としては、塩基性化合物を添加する方法などが挙げられ、界面活性剤として塩基性の界面活性剤、たとえば、アルキルアミンを添加する方法などが挙げられる。
（温度）
　シェル前駆体の形成時の温度は、反応速度の観点から、通常５℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは１５℃以上である。一方で、反応制御性および溶媒の沸点の観点から、通常８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下である。
（時間）
　シェル前駆体の形成時に費やす時間は、形成されるシェル前駆体の均一性の観点から、通常３０分以上、好ましくは１時間以上、より好ましくは２時間以上である。一方で、効率的なシェル前駆体形成の観点から、通常４８時間以下、好ましくは３６時間以下、より好ましくは２４時間以下である。
＜３．工程（ｃ）：シェル形成工程＞
　本発明は、上記シェル前駆体形成工程（ｂ）で形成したシェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含む。該シェル形成工程は、その他の工程を含んでもよい。
　上記シェル前駆体形成工程（ｂ）で形成したシェル前駆体から、カチオン性界面活性剤を除去する方法としては、該シェル前駆体を、カチオン性界面活性剤が溶解する溶媒に投入して溶媒に溶出させる方法や、上記シェル前駆体形成工程（ｂ）で形成したシェル前駆体を焼成し、シェル前駆体に含まれるカチオン性界面活性剤を焼き飛ばす方法などを用いることができる。いずれも好ましい方法であり、カチオン性界面活性剤を完全に除去できる点から両者を併用することがより好ましい。
　後者の焼成による方法では、その焼成温度は、カチオン性界面活性剤の十分な除去の観点から、通常３００℃以上、好ましくは３５０℃以上、より好ましくは４００℃以上である。一方で、多孔質構造維持の観点から、通常１０００℃以下、好ましくは９００℃以下、より好ましくは８００℃以下である。
　また、焼成時間は、カチオン性界面活性剤の十分な除去の観点から、通常３０分以上、好ましくは１時間以上、より好ましくは２時間以上である。一方で、これらの効率的な除去の観点から、通常２４時間以下、好ましくは１２時間以下、より好ましくは６時間以下である。
　該シェル形成工程（ｃ）は、シェル前駆体形成工程（ｂ）で形成したシェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成する工程のほかに、例えば、シェル前駆体形成工程（ｂ）で形成したシェル前駆体を洗浄する洗浄工程や、シェル前駆体を乾燥する乾燥工程を含んでもよい。これらの工程の好ましい順序としては、シェル前駆体の形成に次いで、洗浄工程、乾燥工程、そして、上記カチオン性界面活性剤の除去である。
（洗浄工程）
　洗浄工程においては、例えば、遠心分離によりシェル前駆体を沈殿し、溶液を交換することで洗浄できる。洗浄には水、特に脱イオン水（超純水）を用いることが好ましく、洗浄回数は通常３回である。
（乾燥工程）
　乾燥工程においては、例えば、反応溶液を遠心により除去した後、例えば、室温で一晩真空下に静置することで乾燥できる。
＜４．工程（ｄ）：準備工程＞
　本発明は、上記工程（ｃ）のシェル形成工程で得られた多孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程を含む。該準備工程は、その他の工程を含んでもよい。尚、ここでは、無孔性のシリカ粒子をコア粒子として有していても、多孔質のシェルを有していれば、「多孔質シリカ粒子」と称することとする。
　本工程の説明には、前記工程（ａ）の説明における「無孔質シリカ粒子」欄及び「無孔質シリカ粒子の製造方法」欄の説明を除き、前記工程（ａ）の説明を援用する。
　本工程における多孔質シリカ粒子の体積平均粒径（Ｄv）は、多孔質シリカ粒子の反応溶液中での分散安定性確保の観点から、通常２０ｎｍ以上、好ましくは３０ｎｍ以上、より好ましくは４０ｎｍ以上である。一方で、コアシェル型多孔質シリカ粒子中の多孔質シリカ粒子体積分率を低く抑えるという観点から、通常１．５μｍ以下、好ましくは１．２μｍ以下、より好ましくは１．０μｍ以下である。
　尚、体積平均粒径（Ｄv）は、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
　本工程における多孔質シリカ粒子の粒径分散度（Ｃv）は、最終的に製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の高充填化の観点から、通常１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは８％以下である。また、通常０％より大きい。
　尚、粒径分散度（Ｃv）も、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
　本工程により準備される多孔質シリカ粒子の、シェル前駆体形成工程（ｅ）における反応体積に対する体積分率を一定の値より大きくすることで、シリカ源のほぼ全量がシェルの形成に消費されるため、新たな多孔質シリカ粒子の生成が抑えられる。すなわち、反応体積に対する無孔質コア粒子の体積分率が小さすぎると、微小な多孔質シリカ粒子が生成する場合があることから、通常０．００１ｖｏｌ％以上、好ましくは０．０１０ｖｏｌ％以上、より好ましくは０．０２０ｖｏｌ％以上である。一方で、溶液中での多孔質シリカ粒子間の衝突頻度低減の観点から、通常５０ｖｏｌ％以下、好ましくは２０ｖｏｌ％以下、より好ましくは１０ｖｏｌ％以下である。
＜５．工程（ｅ）：シェル前駆体形成工程＞
　本発明は、上記準備工程（ｄ）で準備した水溶液にシリカ源を添加し、前記多孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程を含む。該シェル前駆体形成工程は、その他の工程を含んでもよい。
　本工程の説明には、前記工程（ｂ）の説明を援用する。ただし、工程（ｂ）の説明における「無孔質シリカ粒子」を、「多孔質シリカ粒子」と読み替える。また、工程（ｂ）の説明における「準備工程（ａ）」を、「準備工程（ｄ）」と読み替える。
＜６．工程（ｆ）：シェル形成工程＞
　本発明は、上記シェル前駆体形成工程（ｅ）で形成したシェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含む。該シェル形成工程は、その他の工程を含んでもよい。
　本工程の説明には、前記工程（ｃ）の説明を援用する。ただし、「シェル前駆体形成工程（ｂ）」を、「シェル前駆体形成工程（ｅ）」と読み替える。
（反復回数）
　本発明では、前記工程（ｄ）乃至（ｆ）は、反復回数として１回以上（都合２回以上）繰り返される。その場合の工程（ｄ）におけるシェル形成工程とは、工程（ｆ）のシェル形成工程のことである。
　コア粒子に対しシェル形成を多数回行う方が厚膜化に有利である。しかし、シェル形成の回数が多いほど崩壊しやすいシェルが形成される場合や、細孔構造が変化して所望の細孔構造が得られなくなる場合がある。また、反復回数が多い分だけ、製造に時間を要し、操作が煩雑になり、製造コストが高くなる場合がある。そのため、十分に厚膜化され、所望の細孔構造を有し、崩壊しにくい安定したシェルを有するコアシェル型多孔質シリカ粒子が製造される限り、また好ましくは、短時間に簡便に低コストに該粒子が製造される限り、前記工程（ｄ）乃至（ｆ）の反復回数は制限されないが、３回以下（都合４回以下）であることが好ましく、２回以下（都合３回以下）であることがより好ましく、１回（都合２回）であることがさらに好ましい。
＜７．コアシェル型多孔質シリカ粒子＞
　本発明の製造方法により製造されるのは、コアシェル型多孔質シリカ粒子である。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の体積平均粒径（Ｄv）は、クロマトグラフィー用充填剤としてカラム圧力損失などの操作性の観点から、通常３０ｎｍ以上、好ましくは６５０ｎｍ以上、より好ましくは７５０ｎｍ以上である。一方で、クロマトグラフィー用充填剤としてカラム効率などのカラム性能の観点から、通常５０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下、より好ましくは１０μｍ以下である。
　体積平均粒径（Ｄv）は、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の粒径分散度（Ｃv）は、クロマトグラフィー用カラムへの充填性が良いことから、通常１０％以下、好ましくは３．５％以下、より好ましくは３％以下、さらに好ましくは２．５％以下である。また、通常０％より大きい。
　粒径分散度（Ｃv）は、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子のシェル厚（Ｔs）は、特に制限されないが、高い多孔性の観点から、通常１０ｎｍ以上、好ましくは９０ｎｍ以上、さらに好ましくは１５０ｎｍ以上である。一方で、特に制限されないが、粒子の機械的強度の観点から、通常５００ｎｍ以下、次第に好ましくなる順に、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下である。
　シェル厚（Ｔs）は、例えば、本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子とコア粒子の体積平均粒径（Ｄv）の差を計算することで得られる。
　また、本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子は、これまで述べてきた通り、前記準備工程（ａ）から前記シェル形成工程（ｃ）に加え、前記シェル前駆体形成工程（ｄ）から前記シェル形成工程（ｆ）までの工程を経る製造方法により製造されるものである。後述する実施例の通り、製造される粒子のシェル厚（Ｔs）は、前記シェル前駆体形成工程（ｄ）から前記シェル形成工程（ｆ）までの工程を経ずに製造される場合に比べて顕著に大きい。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の比表面積（ＳBET）は、特に制限されないが、被分離物質の十分な透過性を確保する観点から、通常２０ｍ2／ｇ以上、好ましくは３６０ｍ2／ｇ以上、より好ましくは５００ｍ2／ｇ以上である。一方で、特に制限されないが、クロマトグラフィー用充填剤として被分離物質の溶出時間などの操作性の観点から、通常３０００ｍ2／ｇ以下、好ましくは２０００ｍ2／ｇ以下、より好ましくは１５００ｍ2／ｇ以下である。比表面積（ＳBET）は、例えば、窒素吸脱着等温線をＢＥＴ解析による計算によって得られる。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の細孔容積（Ｖp）は、特に制限されないが、被分離物質の十分な透過性を確保する観点であることから、通常０．０５ｃｍ3／ｇ以上、好ましくは０．２８０ｃｍ3／ｇ以上、より好ましくは０．３５０ｃｍ3／ｇ以上である。一方で、特に制限されないが、クロマトグラフィー用充填剤として被分離物質の溶出時間などの操作性の観点から、通常５ｃｍ3／ｇ以下、好ましくは３ｃｍ3／ｇ以下、より好ましくは２ｃｍ3／ｇ以下である。細孔容積（Ｖp）は、例えば、飽和蒸気圧に対する蒸気圧の比が０．９９のときの吸着量を換算することによって得られる。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子のピーク細孔径（Ｄp）は、実際に液体クロマトグラフィー用充填材等に使用した場合に、吸着層として機能することから、通常１ｎｍ以上、好ましくは２ｎｍ以上、より好ましくは２．３ｎｍ以上である。一方で、有機物やタンパク質等の分子のサイズによる分離に使用できることから、通常１０ｎｍ以下、好ましくは５ｎｍ以下、より好ましくは３ｎｍ以下、さらに好ましくは２．５ｎｍ以下である。ピーク細孔径（Ｄp）は、例えば、窒素吸脱着等温線をＢＪＨ解析することにより得られる。
　以下、具体的な実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
（コアシェル型多孔質シリカ粒子の原料）
　コア粒子：無孔性シリカ粒子（堺化学工業社製、球状シリカ）（Ｄv＝４５１ｎｍ、Ｃv＝４．７％）
　カチオン性界面活性剤：ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド（セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ＣＴＡＢ）（特級試薬、純度９８．０％、和光純薬工業社製）
　塩基性触媒：アンモニア水溶液（特級試薬、２５ｗｔ％、和光純薬工業社製）
　アルコール：エタノール（特級試薬、９９．５％、和光純薬工業社製）
　シリカ源：テトラエトキシシラン（テトラエチルオルトシリケート；ＴＥＯＳ）（特級試薬、純度９５．０％、和光純薬工業社製）
　脱イオン水：超純水製造装置（Merck社）によりイオン除去、微粒子濾過されて製造された脱イオン水で、電気抵抗は１８．２ＭΩ・ｃｍ
（製造方法）
　反応器にはスクリュー管瓶を、撹拌にはマグネティックスターラーを用いた。
　第一段階：コア粒子である無孔性シリカ粒子と、カチオン性界面活性剤であるＣＴＡＢとを、３０分間、脱イオン水中に超音波で分散させた。その後、アルコールとしてエタノール、塩基性触媒としてアンモニア水溶液を添加し、３０分間撹拌し、シリカ源であるＴＥＯＳを加えることで加水分解・縮合反応を開始した。反応は３５℃で１８時間行った。反応終了後、生成粒子を遠心分離により回収し、６０℃で一晩真空乾燥し、水分を除去した。その後大気中、５５０℃で４時間焼成することで、細孔の鋳型であるカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質シリカ粒子を回収した。
　第二段階：前記第一段階で得た多孔質シリカ粒子と、カチオン性界面活性剤であるＣＴＡＢとを、３０分間、脱イオン水中に超音波で分散させた。その後、前記第一段階と同様の操作を１回反復して、コアシェル型多孔質シリカ粒子を得た。
　尚、各試薬は、第一段階及び第二段階ともに、ＴＥＯＳが６０ｍＭ、ＣＴＡＢが２０ｍＭ、アンモニア水溶液が１０ｍＭ、エタノールが５Ｍ、脱イオン水が３８Ｍ、エタノール／脱イオン水が０．４２（ｖ／ｖ）とした。また、コア粒子（無孔質シリカ粒子）は０．４０ｖｏｌ％とし、反応体積は３００ｍｌとした。
（評価方法）
・コアシェル型多孔質シリカ粒子の観察
　粒子の形態観察には、走査透過型電子顕微鏡（FE-STEM、日立製、HD-2700）を用いた。TEM観察用試料はコロジオン膜張付メッシュ（日本電子株式会社製、200メッシュ）に生成物の懸濁液を滴下し、自然乾燥させたものを用いた。
・BET比表面積（ＳBET）およびピーク細孔径（Ｄp）の算出
　粒子の窒素吸脱着等温線を、自動比表面積/細孔分布測定装置（BELSORP-mini II、マイクロトラック・ベル社製）により測定した。試料管として、パイレックス標準試料管を用い、前処理にはBELPREP-vac IIを使用した。測定試料には、製造したコアシェル型多孔質シリカ粒子を用い、真空下で300℃、3時間の前処理後に測定を開始した。また、解析ソフトにBEL Masterを用い、BET比表面積（ＳBET）、細孔分布（BJH法）、ピーク細孔径（Ｄp）を算出した。
・体積平均粒径（Ｄv）、粒径分散度（Ｃv）およびシェル厚（Ｔs）の算出
　粒子の粒径分布算出のため、TEM像についてノギス（ミツトヨ製）を用いて粒径を直接測定した。1試料につき、100個程度の粒径を測定し、下記定義式（１）から体積平均粒径ｄv（上記Ｄvと同義である。）を、下記定義式（２）から標準偏差σを、下記定義式（３）から粒径分散度Ｃvを算出した。なお、式中のｄiは粒径、ｎiは粒子数を示す。また、シェル厚（Ｔs）は、製造したコアシェル型多孔質シリカ粒子とコア粒子のＤvの差から計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
・細孔容積（ＶP）の算出
　細孔容積（ＶP）は、飽和蒸気圧に対する蒸気圧の比が０．９９のときの吸着量から換算した。
［比較例１］
　第二段階は行わないこと以外は、実施例１と同様にした。
（結果）
　実施例１、比較例１で得た粒子のＳＴＥＭ画像を、それぞれ図１（ａ）、図１（ｂ）に示した。また、上記評価方法で評価した結果を下表１に示す。
　さらに、窒素吸脱着等温線と細孔分布を、ぞれぞれ図２（ａ）、図２（ｂ）に示す。尚、図２中の三角のプロットは実施例１の結果を、丸のプロットは比較例１の結果を示している。また、図２（ａ）中の塗りつぶしと白抜きのプロットは、実施例１と比較例１のそれぞれにおいて吸着時と脱着時の実験結果を示すものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　シェル厚（Ｔs）については、比較例１では85 nmであったのに対し、実施例１では197 nmであり、比較例１の場合の約２倍の値となった。ここで、製造されたコアシェル型多孔質シリカ粒子のコア粒子に対する体積平均粒径（Ｄv）の比は、実施例１では1.87倍であり、これは市販されている粒子（Halo（登録商標）：体積平均粒径（Ｄv）2700 nm、コア粒子径1700 nm、シェル厚500 nm）の場合（1.6倍）よりも大きかった。孔径（Ｄp）については、実施例１と比較例１とで顕著な差はなかった。その一方で、BET比表面積（ＳBET）及び細孔容積（ＶP）は、比較例１の場合に対して、実施例１の場合では顕著に大きかった。
　以上より、本発明の製造方法によれば、従来法よりも広い膜厚に厚膜化されたコアシェル型多孔質シリカ粒子が製造できることがわかった。
　本発明に係る製造方法は、例えば、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）や液体クロマトグラフィー用カラムの充填剤に用いられるコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法として応用が可能である。

Claims (5)

  1. 　（ａ）無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、
    　（ｂ）該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、
    　（ｃ）該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程、
    　（ｄ）該シェル形成工程で得られた多孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、
    　（ｅ）該水溶液にシリカ源を添加し、前記多孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び
    　（ｆ）該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含み、
    　前記工程（ｄ）乃至（ｆ）は、さらに１回以上３回以下繰り返され、その場合の工程（ｄ）におけるシェル形成工程とは、工程（ｆ）のシェル形成工程のことである、
    コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法。
  2. 　前記カチオン性界面活性剤が、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド及び／又はオクタデシルトリメチルアンモニウムハライドである、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記塩基性触媒がアンモニアである、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　前記アルコールがエタノールである、請求項１～３のいずれか１項に記載の製造方法。
  5. 　前記シリカ源がテトラエトキシシランである、請求項１～４のいずれか１項に記載の製造方法。
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