WO2020009352A1

WO2020009352A1 - Pharmaceutical preparation containing amorphous dapagliflozin l-proline, and preparation method therefor

Info

Publication number: WO2020009352A1
Application number: PCT/KR2019/007360
Authority: WO
Inventors: 김형서; 조정현; 김용일
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2018-07-06
Filing date: 2019-06-18
Publication date: 2020-01-09
Also published as: KR20200005320A

Abstract

The present invention provides a combined preparation containing metformin and dapagliflozin L-proline. The present invention can remarkably improve the convenience of drug administration since the dissolution rate and bioavailability of dapagliflozin is excellent and the stability thereof is high.

Description

무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약학적 제제 및 이의 제조방법Pharmaceutical preparations containing amorphous dapagliflozin L-proline and methods for preparing the same

본 발명은 메트포르민 및 다파글리플로진을 유효성분으로 포함하는 복합제에 대한 것이다. 보다 구체적으로는 본 발명은 메트포르민 및 다파글리플로진을 유효성분으로 포함하며 우수한 용출 패턴 및 생체이용율이 향상된 복합제에 대한 것이다.The present invention relates to a combination comprising metformin and dapagliflozin as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a composite agent containing metformin and dapagliflozin as an active ingredient and having an excellent dissolution pattern and improved bioavailability.

전 세계적으로 당뇨병은 성인 사망의 중요한 원인의 하나가 되고 있고, 비만 인구의 증가에 따라 당뇨환자의 수도 급격하게 늘어나고 있으며, 이는 과도한 글루코스 생성 및 말초 인슐린 저항성으로 인한 과혈당증을 특징으로 한다.Diabetes is one of the leading causes of adult death worldwide, and the number of diabetic patients is increasing rapidly with the increase in the obese population, characterized by hyperglycemia due to excessive glucose production and peripheral insulin resistance.

혈장 글루코스는 통상적으로 신장 사구체에서 여과되고, 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. SGLT-2는 이 부위에서 글루코스의 재흡수에 관여하는 주요 수송자로 판단된다.Plasma glucose is usually filtered in the renal glomeruli and actively resorbed in the proximal tubule. SGLT-2 is believed to be the major transporter involved in the resorption of glucose at this site.

따라서 당뇨병 환자에서 SGLT-2(Sodium-Glucose linked Transporter 2)의 선택적 억제는 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다. 이에, SGLT-2 억제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 주목 받고 있다. Thus, selective inhibition of SGLT-2 (Sodium-Glucose linked Transporter 2) in diabetics can normalize plasma glucose by increasing glucose excretion in urine without significant gastrointestinal side effects, improving insulin sensitivity and delaying the onset of diabetic complications. . Therefore, SGLT-2 inhibitors are attracting attention as a prophylactic or therapeutic agent for diabetes, diabetes-related diseases and diabetic complications.

SGLT-2 억제제 중 하나인 다파글리플로진(Dapagliflozin, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)은 하기 화학식 1의 화합물로서, 미국특허 제6,515,117호에 개시되어 있다.Dapagliflozin, (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- [4-chloro-3- (4-ethoxybenzyl) phenyl] -6- (hydr, one of the SGLT-2 inhibitors Oxymethyl) tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol) is a compound represented by the following formula (1) and is disclosed in US Pat. No. 6,515,117.

[화학식 1][Formula 1]

당뇨병은 만성질환으로서 그 병태가 복잡하기 때문에, 병의 증상이 다종의 합병증을 동반하면서 진행되는 경우가 많으며 질환의 특성상 장기간 약물의 복용이 요구된다. 따라서 개개의 환자의 그때의 병상에 가장 적합한 약제를 선택할 필요가 있으며, 개개의 약제를 단독으로 사용하는 경우 증상에 따라 충분한 효과가 얻어지지 않는 경우도 있고, 또한 투여량의 증대나 투여의 장기화에 따른 부작용의 발현 등 여러 가지 문제로 인해 임상 현장에서는 약물의 선택이 곤란한 경우가 많다.Diabetes is a chronic disease, and its condition is complicated, so the symptoms of the disease often progress with various complications, and the nature of the disease requires long-term administration of the drug. Therefore, it is necessary to select the most appropriate drug at the time of the individual patient, and when the individual drugs are used alone, sufficient effects may not be obtained depending on the symptoms. Due to various problems such as the appearance of side effects, it is often difficult to select a drug in the clinical field.

따라서 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료와 관련하여 한 가지 약물을 단독으로 투여하기 보다는 상이한 기전을 가진 2 이상의 약물을 병용 투여하는 방안이 제시되고 있다.Therefore, in connection with the prevention or treatment of diabetes mellitus, diabetes-related diseases and diabetic complications, a method of co-administering two or more drugs having different mechanisms rather than one drug alone has been proposed.

그러나, 2 이상의 약물을 혼합한 복합 제제를 제조할 시, 2 이상의 약물의 상호작용 등으로 인해 안정성에 문제가 생기거나 또는 각 성분이 단일 제제에서 나타내는 용출율보다 더 낮은 용출율을 나타내는 등 용출율이 저하되는 문제점이 발생할 수 있다.However, when preparing a combination formulation of two or more drugs, the dissolution rate is lowered due to the problem of stability due to the interaction of two or more drugs, or the dissolution rate of each component is lower than that of the single agent. Problems may arise.

[선행기술문헌][Prior art document]

(특허문헌 1) 미국등록특허 제6,515,117호(Patent Document 1) US Patent No. 6,515,117

본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제를 제공한다.The present invention provides a core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a composite comprising a coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명은 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제를 제조하는 방법을 제공한다.The present invention is a core comprising a metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it provides a method for producing a composite comprising a coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline.

이하, 본 발명에 대하여 더욱 상세하게 설명한다.EMBODIMENT OF THE INVENTION Hereinafter, this invention is demonstrated in detail.

본 발명은 The present invention

메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및 A core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And

무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제를 제공한다. Provided is a composite comprising a coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명의 실시예들에 따르면, 상기 코팅층은 According to embodiments of the present invention, the coating layer is

상기 코어 상에 형성된 제1 코팅층; 및A first coating layer formed on the core; And

상기 제1 코팅층 상에 형성된 제2 코팅층을 포함하며,A second coating layer formed on the first coating layer,

상기 제2 코팅층은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함할 수 있다.The second coating layer may include amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어는 메트포르민 염산염을 포함할 수 있다.In embodiments of the present invention, the core may include metformin hydrochloride.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료용일 수 있다.In embodiments of the present invention, the combination may be for the prevention or treatment of diabetes mellitus, diabetes-related diseases or diabetes complications.

본 발명은 The present invention

메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및A core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And

무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제를 제공하는 방법을 제공한다.Provided is a method of providing a composite comprising a coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명에 있어서, 상기 제조방법은,In the present invention, the manufacturing method,

메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및Preparing a core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And

상기 코어 상에 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및Forming a first coating layer on the core; And

상기 제1 코팅층 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하며, Forming a second coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline on the first coating layer,

상기 제2 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린의 공결정을 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된 것일 수 있다. The second coating layer may be formed using a coating solution prepared by dissolving a co-crystal of dapagliflozin L-proline in at least one solvent selected from the group consisting of C1 to C4 alcohols and acetone of straight or branched chains. .

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 용매는 물을 더 포함할 수 있다. In embodiments of the present invention, the solvent may further include water.

본 발명에 있어서, 상기 제조방법은In the present invention, the manufacturing method

상기 코어 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 형성하는 단계를 포함하며,Forming a coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline on the core,

상기 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린의 공결정을 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된 것일 수 있다.The coating layer may be formed by using a coating solution prepared by dissolving a co-crystal of dapagliflozin L-proline in at least one solvent selected from the group consisting of C1 to C4 alcohol and acetone of straight or branched chain.

본 발명은 메트포르민 및 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 복합제로, 서로 상이한 작용 기전을 가지는 두 성분이 하나의 단위 제형에 포함되어 있음에도 불구하고 다파글리플로진의 초기 용출이 현저히 우수하며, 생체이용율이 향상될 수 있다. 그 결과 다파글플로진과 메트포르민의 약효는 최대화하면서 부작용은 최소화할 수 있고 환자의 복약 편의성을 현저히 향상시킬 수 있다.The present invention is a combination comprising metformin and dapagliflozin L-proline, despite the fact that two components having different mechanisms of action are included in one unit dosage form, the initial dissolution of dapagliflozin is remarkably excellent. Bioavailability can be improved. As a result, the effects of dapagloflozin and metformin can be maximized while minimizing side effects and significantly improving patient convenience.

도 1은 실시예들의 정제와 비교예들의 정제의 제조 시 사용된 코팅액을 성상을 보여주는 도이다.1 is a view showing the appearance of the coating liquid used in the preparation of the tablets of the Examples and the tablets of the Comparative Examples.

도 2는 실시예들의 정제의 제조 시 사용된 코팅액에 의해 형성된 코팅층에 대한 분말 XRD 패턴을 보여주는 도이다.2 is a view showing a powder XRD pattern for the coating layer formed by the coating liquid used in the preparation of the tablets of the examples.

도 3은 비교예들의 정제의 제조 시 사용된 코팅액에 의해 형성된 코팅층에 대한 분말 XRD 패턴을 보여주는 도이다.Figure 3 is a view showing a powder XRD pattern for the coating layer formed by the coating liquid used in the manufacture of the tablets of the comparative examples.

도 4는 실시예들 및 비교들의 정제에 포함된 다파글리플로진의 함량을 보여주는 도이다.4 is a diagram showing the content of dapagliflozin included in the purification of the examples and comparisons.

도 5는 실시예들 및 비교예들의 정제에서 다파글리플로진의 용출을 보여주는 도이다.Figure 5 shows the dissolution of dapagliflozin in the tablets of Examples and Comparative Examples.

본 명세서에서 상기 제1, 제2 등의 용어는 다양한 층, 막, 단계 등을 서로 각각 구분하기 위해 사용되는 것일 뿐 순서를 나타낸다거나 중요도를 나타내고자 하는 것은 아니며, 상기 제1, 제2 등의 용어에 의해 층, 막, 단계 등의 특징이 한정되지 않는다. 따라서, 상기 제1, 제2 등의 용어는 발명의 상세한 설명, 실시예, 청구항 등에서 모두 동일하게 사용되지 않을 수 있으며, 제1, 제2 등의 용어에 의해 각각이 서로 구별될 수 있으면 충분하다.In the present specification, the terms such as the first and the second are only used to distinguish the various layers, the films, the steps, and the like, respectively, but are not intended to indicate the order or the importance. The terminology does not limit the features of layers, films, steps, and the like. Therefore, the terms such as the first and the second may not be used the same in the detailed description of the invention, the examples, the claims, and the like. .

본 명세서에서 ‘약제학적으로 허용 가능한’이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 제제 제조 시 통상적으로 사용하는 것을 의미할 수 있다. As used herein, `` pharmaceutically acceptable '' means a pharmacologically acceptable autologous pharmaceutical agent having ordinary skill in the art without causing any allergic reactions such as gastrointestinal disorders, dizziness or similar reactions when administered to humans. It may mean that the conventional use in the manufacture.

본 명세서에서 ‘복합체’는 다파글리플로진, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 약리학적 활성을 나타내지 않은 다른 분자와 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 약리활성을 나타내지 않는 다른 분자를 화학양론적 양으로 포함할 수 있으며, 구체적으로 공결정, 용매화물 또는 이들의 수화물 뿐만 아니라 복합체의 무정형을 포함할 수 있다. 예를 들면, 다파글리플로진의 복합체는 무정형 형태의 다파글리플로진 복합체, 다파글리플로진의 공결정, 다파글리플로진 용매화물, 다파글리플로진 수화물 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 다파글리플로진 L-프롤린의 공결정 또는 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린일 수 있다.As used herein, the term 'complex' refers to a molecule in which dapagliflozin, metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is combined with another molecule having no pharmacological activity by intermolecular force, and thus another molecule having no pharmacological activity. It may be included in an amount, and may specifically include a co-crystal, a solvate or a hydrate thereof as well as an amorphous form of the complex. For example, the complex of dapagliflozin can be an amorphous form of dapagliflozin complex, cocrystal of dapagliflozin, dapagliflozin solvate, dapagliflozin hydrate or mixtures thereof In particular, it may be a co-crystal or amorphous dapagliflozin L-proline of dapagliflozin L-proline.

본 명세서에서 ‘공결정’은 다파글리플로진, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 등이 상온에서 액체가 아닌 고체 상태의 공형성제와 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 공형정제를 화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 공결정은 활성성분 1 몰을 기준으로 공형성제를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.In the present specification, 'co-crystal' refers to the stoichiometric amount of a co-tablet as the intermolecular force of dapagliflozin, metformin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the like in a solid state, rather than a liquid, at room temperature. It may include. Specifically, the co-crystal may include from about 0.25 mole to about 10 molar ratio of coformer based on 1 mole of active ingredient, and more specifically about 0.5 mole, about 1 mole, about 1.5 mole, about 2 mole, about 2.5 moles, about 3 moles, about 5 moles, and the like.

본 명세서에서 ‘용매화물’은 다파글리플로진, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 등이 물이 아닌 용매와 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 구체적으로는, 상기 용매화물은 활성성분 1몰을 기준으로 용매분자를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.In the present specification, the 'solvate' is that dapagliflozin, metformin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the like, are bound by intermolecular force with a solvent other than water, and may include a stoichiometric amount of the solvent. Specifically, the solvate may include a solvent molecule in a ratio of about 0.25 mol to about 10 mol based on 1 mol of the active ingredient, more specifically about 0.5 mol, about 1 mol, about 1.5 mol, and about 2 mol , About 2.5 moles, about 3 moles, about 5 moles, and the like.

본 명세서에서 ‘수화물’은 다파글리플로진, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 등과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.As used herein, the term “hydrate” refers to having a stoichiometric amount of water in which dapagliflozin, metformin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and water are bound by non-covalent intermolecular force. Specifically, the hydrate may include about 0.25 moles to about 10 moles of water based on 1 mole of the active ingredient, and more specifically about 0.5 moles, about 1 moles, about 1.5 moles, about 2 moles, about 2.5 moles, about 3 moles, about 5 moles, and the like.

본 명세서에서, ‘다파글리플로진을 유효성분으로 포함하는’은 ‘다파글리플로진 그 자체(결정형 또는 무정형), 또는 다파글리플로진의 복합체(무정형, 공결정, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 혼합물)을 포함하는’을 의미할 수 있다. 예를 들면, ‘다파글리플로진을 유효성분으로 포함하는 층’은 다파글리플로진 그 자체, 또는 다파글리플로진의 복합체(무정형, 공결정, 수화물 또는 용매화물, 또는 이의 혼합물)을 포함하는 층을 지칭하는 것일 수 있다.In the present specification, 'comprising dapagliflozin as an active ingredient' means' dapagliflozin itself (crystalline or amorphous), or a complex of dapagliflozin (amorphous, co-crystal, hydrate or solvate, Or mixtures thereof). For example, a layer comprising dapagliflozin as an active ingredient may comprise dapagliflozin itself or a complex of dapagliflozin (amorphous, co-crystal, hydrate or solvate, or mixtures thereof). It may refer to the containing layer.

본 명세서에서, ‘메트포르민을 유효성분으로 포함하는’은 ‘메트포르민 유리염기 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는’을 의미할 수 있다. 예를 들면, ‘메트포르민을 유효성분으로 포함하는 층’은 메트포르민의 유리염기 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 층을 지칭하는 것일 수 있다.In the present specification, 'including metformin as an active ingredient' may mean 'comprising metformin free base or a pharmaceutically acceptable salt thereof'. For example, 'layer comprising metformin as an active ingredient' may refer to a layer including a free base of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명은 The present invention

무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제에 관한 것이다.A composite comprising a coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명의 복합제는 다파글리플로진이 우수한 용출율을 나타낸다. 특히 본 발명의 복합제는 다파글리플로진의 초기 용출이 현저히 우수하며, 생체이용율을 향상시킬 수 있다. 그 결과 다파글플로진과 메트포르민의 약효는 최대화하면서 부작용은 최소화할 수 있고 환자의 복약 편의성을 현저히 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 복합제는 우수한 안정성을 나타낼 수 있다.The composite agent of the present invention shows excellent dissolution rate for dapagliflozin. In particular, the complex of the present invention is remarkably excellent in the initial dissolution of dapagliflozin, and can improve the bioavailability. As a result, the effects of dapagloflozin and metformin can be maximized while minimizing side effects and significantly improving patient convenience. In addition, the composite agent of the present invention may exhibit excellent stability.

또한 본 발명에 따른 제제는 제제화 시 충분한 함량을 나타내면 함량 균일성이 현저히 우수하다.In addition, the preparation according to the present invention is remarkably excellent in content uniformity if it shows a sufficient content during formulation.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코팅층에 포함된 다파글리플로진 L-프롤린은 하기의 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.In embodiments of the present invention, dapagliflozin L-proline contained in the coating layer may be a compound represented by the following formula (2).

[화학식 2] [Formula 2]

상기 화학식 2에서 x는 1 또는 2이고, y는 0 내지 1이다. 구체적으로 상기 화학식 2에서 x는 2이며, y는 0일 수 있다.In Formula 2, x is 1 or 2, and y is 0 to 1. Specifically, in Formula 2, x may be 2, and y may be 0.

메트포르민은 인슐린 비의존성 진성당뇨병(type II, non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM)을 치료하는데 사용되는 비구아나이드계 항고혈당제이다. 메트포르민은 말초조직에서 인슐린에 대한 감도를 증가하고 위장관에서 당분의 흡수를 억제하며 간장에서 혈당의 생성을 감소시킨다. 메트포르민은 인슐린의 분비를 촉진하지 않으며 혈액 중의 인슐린 양을 감소시키는 작용이 있고 혈관을 보호하는 작용도 있다. 또한 체내 지방을 감소하고 저혈당 등을 초래하지 않으므로 비만증, 고지질증 또는 음식 조절로서 이상적인 혈당조절을 못하는 환자에게 사용하기 적당한 약물이다.Metformin is a biguanide antihyperglycemic agent used to treat insulin-independent diabetes mellitus (type II). Metformin increases sensitivity to insulin in peripheral tissues, inhibits the absorption of sugar in the gastrointestinal tract, and reduces blood sugar production in the liver. Metformin does not promote the release of insulin, reduces the amount of insulin in the blood, and also protects blood vessels. In addition, since it reduces fat in the body and does not cause hypoglycemia, it is a drug suitable for use in patients who do not have ideal blood sugar control as obesity, hyperlipidemia or food control.

본 발명의 실시예들에 있어서, 메트포르민의 약제학적으로 허용 가능한 염은 메트프로민의 산 부가염일 수 있다. 구체적으로 상기 메트포르민의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염 또는 톨루엔설폰산염일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 보다 구체적으로는 메트포르민 염산염일 수 있다.In embodiments of the invention, the pharmaceutically acceptable salt of metformin may be an acid addition salt of metpromin. Specifically, the pharmaceutically acceptable salt of metformin may be hydrochloride, succinate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate or toluenesulfonate, but is not limited thereto. More specifically, it may be metformin hydrochloride.

예를 들면, 본 발명의 복합제는 단위 제제가 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린과 메트포르민 염산염을 포함할 수 있다. 구체적으로 본 발명의 복합제는 코어에 메트포르민 염산염을 포함하고 코팅층은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함할 수 있다.For example, the co-formulation of the present invention may include unitary amorphous dapagliflozin L-proline and metformin hydrochloride. Specifically, the composite agent of the present invention may include metformin hydrochloride in the core and the coating layer may include amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명의 실시예들에 있어서, 메트포르민을 유효성분으로 포함하는 코어 상에 바로 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층이 바로 형성될 수 있다.In embodiments of the present invention, a coating layer containing amorphous dapagliflozin L-proline may be directly formed on a core including metformin as an active ingredient.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어는 메트포르민을 유효성분으로 포함하는 과립을 포함할 수 있으며, 상기 과립은 습식과립화에 의해 형성될 수 있다.In embodiments of the present invention, the core may include granules containing metformin as an active ingredient, the granules may be formed by wet granulation.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어에 포함된 과립은 고분자 중합체를 더 포함할 수 있다. 상기 고분자 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC), 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L), 정제 쉘락, 메타아크릴레이트중합체, 아크릴레이트공중합체, 천연검, 구아검, 트라가칸타, 아카시아검, 로커스트빈검, 잔탄검 또는 이들의 혼합물일 수 있으며 이에 한정되지 않는다. 구체적으로는 상기 고분자 중합체는 HPMC 2208, HPMC 2910, HPC-L, 로커스트빈검 또는 이들은 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 HPMC 2208, HPMC 2910, 로커스트빈검 또는 이들은 혼합물일 수 있다.In embodiments of the present invention, the granules included in the core may further include a polymer. The polymer is hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), low-substituted hydroxypropyl cellulose (HPC-L), tablet shellac, methacrylate polymer, acrylate copolymer, natural gum, Guar gum, tragacanta, acacia gum, locust bean gum, xanthan gum, or mixtures thereof. Specifically, the polymer may be HPMC 2208, HPMC 2910, HPC-L, locust bean gum or mixtures thereof, and more specifically HPMC 2208, HPMC 2910, locust bean gum or mixtures thereof.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코팅층은In embodiments of the present invention, the coating layer is

상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및A first coating layer formed on the core; And

상기 제1 코팅층 상에 형성되는 제2 코팅층을 포함하며,It includes a second coating layer formed on the first coating layer,

상기 제2 코팅층은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함할 수 있으며, 제1 코팅층은 약리학적으로 활성을 나타내는 성분을 포함하지 않을 수 있다.The second coating layer may include amorphous dapagliflozin L-proline, and the first coating layer may not include a pharmacologically active ingredient.

이와 같은 경우, 본 발명의 복합제는 하기의 구성을 포함할 수 있다.In such a case, the composite agent of the present invention may include the following configurations.

메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어;A core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

상기 제1 코팅층 상에 형성되며 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층.A second coating layer formed on the first coating layer and containing amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 코팅층은 약리학적 활성을 나타내는 성분을 포함하지 않을 수 있다. 구체적으로 상기 제1 코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물의 코팅기제를 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물의 코팅기제를 포함할 수 있다.In embodiments of the present invention, the first coating layer may not include a component exhibiting pharmacological activity. Specifically, the first coating layer may include a coating base of hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone-polyethylene glycol graft polymer or mixtures thereof, and more specifically, It may include a coating base of oxypropyl methyl cellulose, polyethylene glycol or a mixture thereof.

상기 제1 코팅층은 약리학적 활성성분을 포함하지 않으며, 코어에 유효성분으로 포함된 메트포르민과 제2 코팅층에 포함된 다파글리플로진 L-프롤린을 분리시키는 기능을 할 수 있으며, 복합제의 안정성을 보다 더 향상시킬 수 있다.The first coating layer does not include a pharmacologically active ingredient, and may function to separate metformin and Dapagliflozin L-proline contained in the second coating layer as an active ingredient in the core, and stabilize the composite. You can improve even more.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제2 코팅층은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물의 코팅기제를 더 포함할 수 있으며, 구체적으로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물의 코팅기제를 더 포함할 수 있다.In embodiments of the present invention, the second coating layer may further include a coating base of hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone-polyethylene glycol graft polymer or mixtures thereof. In particular, it may further include a coating base of polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone-polyethylene glycol graft polymer or a mixture thereof.

본 발명은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 제공한다.The present invention provides amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 고체 분산체를 제공한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이들의 혼합물일 수 있다.The present invention provides a solid dispersion comprising amorphous dapagliflozin L-proline and a pharmaceutically acceptable carrier. The pharmaceutically acceptable carrier may be hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone-polyethylene glycol graft polymer or mixtures thereof, specifically polyvinylpyrrolidone , Polyvinylpyrrolidone-polyethylene glycol graft polymer or mixtures thereof.

본 발명의 상기 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린 또는 다파글리플로진 L-프롤린를 포함하는 고체 분산체는 제제에 포함될 시 다파글리플로진이 우수한 초기 용출을 나타낼 수 있으며, 우수한 생체이용율을 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명의 다파글리플로진 L-프롤린 또는 다파글리플로진 L-프롤린를 포함하는 고체 분산체는 다파글플로진의 약효는 최대화하면서 부작용은 최소화할 수 있고 환자의 복약 편의성을 현저히 향상시킬 수 있다.The solid dispersion comprising the amorphous dapagliflozin L-proline or dapagliflozin L-proline of the present invention may exhibit excellent initial dissolution of dapagliflozin when included in the formulation, and shows excellent bioavailability. Can be represented. Therefore, the solid dispersion containing dapagliflozin L-proline or dapagliflozin L-proline of the present invention can maximize the efficacy of dapagliflozin while minimizing side effects and significantly improving the convenience of patient medication. have.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료 효과를 나타낼 수 있다.In embodiments of the present invention, the combination may exhibit a prophylactic or therapeutic effect of diabetes mellitus, diabetes related diseases or diabetic complications.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 메트포르민으로서 약 100mg 내지 3000mg으로 포함될 수 있으며, 다파글리플로진 L-프롤린이 다파글리플로진으로서 약 2mg 내지 30mg으로 포함될 있있다. 구체적으로는 상기 복합제는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 메트포르민으로서 약 500mg 내지 2000mg으로 포함될 수 있으며, 다파글리플로진 L-프롤린이 다파글리플로진으로서 약 5mg 내지 20mg으로 포함될 수 있다. 예를 들면, 상기 복합제는 단위제형당 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 메트포르민으로서 약 500mg 내지 2000mg으로 포함될 수 있으며, 다파글리플로진은 약 5mg 내지 20mg으로 포함될 수 있다.In embodiments of the present invention, the combination may include about 100 mg to 3000 mg of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as metformin, and about 2 mg of dapagliflozin L-proline as dapagliflozin. To 30 mg. Specifically, the combination may include about 500 mg to 2000 mg of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as metformin, and about 5 mg to 20 mg of dapagliflozin L-proline as dapagliflozin. . For example, the combination may include about 500 mg to 2000 mg of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as metformin and about 5 mg to 20 mg of dapagliflozin per unit formulation.

본 발명의 실시예들에 따르면, 발명의 약제학적 복합제는 통상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 결합제, 붕해제 등을 첨가하여, 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 비드, 산제, 비들렛, 과립, 환제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구용 제제 또는 비경구용 제제로 제형화될 수 있으며, 구체적으로는 경구용 제제로 제형화될 수 있고, 보다 구체적으로는 정제, 캡슐, 산제 등으로 제형화될 수 있고 보다 더 구체적으로는 정제로 제형화될 수 있다.According to embodiments of the present invention, the pharmaceutical combination of the invention may be prepared by adding conventional pharmaceutically acceptable carriers, excipients, binders, disintegrants, and the like, such as conventional formulations such as tablets, capsules, Oral or parenteral preparations, such as beads, powders, beadlets, granules, pills, troches, solutions, suspensions, and the like, specifically, oral preparations, and more specifically, May be formulated into tablets, capsules, powders, and the like, and even more specifically, into tablets.

본 발명에 첨가될 수 있는 부형제는 락토오스, 전분, 셀락토오스, 덱스트린, 미결정셀룰로오스, 인산일수소칼륨, 탄산칼슘, 당류 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.Excipients that may be added to the present invention include, but are not limited to, lactose, starch, cellulose, dextrin, microcrystalline cellulose, potassium dihydrogen phosphate, calcium carbonate, sugars, and the like.

결합제로는 포비돈, 코포비돈과 같은 폴리비닐피롤리돈 유도체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰오로스 유도체, 전분, 젤라틴 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.Binders include polyvinylpyrrolidone derivatives such as povidone and copovidone, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, starch, gelatin, and the like. no.

붕해제로는 크로스포비돈, 전호화전분, 옥수수전분, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 전분 글리콘산 나트륨, 크로스카르멜로즈 나트륨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 전호화전분, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.Disintegrants include crospovidone, pregelatinized starch, corn starch, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium starch glyconate, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium starch glycolate, starch, starch Gelatinized starch, alginic acid or its sodium salt, and the like, but is not limited thereto.

이 밖에도, 본 발명의 약제학적 제제는 필요에 따라 pH 조절제, 현탁화제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제 등을 더 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다.In addition, the pharmaceutical formulation of the present invention may further include a pH adjusting agent, suspending agent, preservative, flavoring agent, colorant, sweetener, adsorbent and the like as necessary. The content of such additives is not particularly limited in the present invention and may be appropriately adjusted as necessary.

본 발명에 실시예들에 따르면, 코팅층은 안정화제를 더 포함할 수 있으며, 구체적으로는 상기 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층은 안정화제를 더 포함할 수 있다.According to the embodiments of the present invention, the coating layer may further include a stabilizer, and specifically, the second coating layer including the amorphous dapagliflozin L-proline may further include a stabilizer.

상기 안정화제는 부틸 히드록시톨루엔, 갈르산프로필, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 메글루민, 시트르산나트륨 또는 이의 혼합물일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.The stabilizer may be butyl hydroxytoluene, propyl gallate, sodium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, calcium carbonate, meglumine, sodium citrate or mixtures thereof, but is not limited thereto.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 복합제는 단위 제형이 1일 1회 내지 수회 투여될 수 있으며, 구체적으로는 1일 1회 내지 1일 3회, 보다 구체적으로는 1일 1회 또는 1일 2회, 보다 더 구체적으로는 1일 1회 투여될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 환자의 상태에 따라 적절하게 조절될 수 있다.In embodiments of the present invention, the combination may be administered once to several times a unit dosage form, specifically, once a day to three times a day, more specifically once a day or one day It may be administered twice, more specifically once a day, but is not limited thereto and may be appropriately adjusted according to the condition of the patient.

본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되며 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 복합제의 제조방법을 제공한다.The present invention provides a core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A first coating layer formed on the core; And a second coating layer formed on the first coating layer and including an amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명의 제조방법은,The manufacturing method of the present invention,

상기 제1 코팅층 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함한다.Forming a second coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline on the first coating layer.

본 발명에 있어서, 상기 제2 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린을 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된 것이다.In the present invention, the second coating layer is formed using a coating solution prepared by dissolving dapagliflozin L-proline in at least one solvent selected from the group consisting of straight or branched C1 to C4 alcohol and acetone. .

본 발명의 방법에 따르면, 우수한 용출특성, 생체이용율 및 안정성을 나타내는 복합제를 단순한 공정으로 용이하게 제조할 있다. 또한 상기 방법은 우수한 수율을 나타내며, 대량 생산에 적합하다.According to the method of the present invention, a composite agent exhibiting excellent dissolution properties, bioavailability and stability can be easily produced by a simple process. The method also shows good yields and is suitable for mass production.

본 발명의 실시예들에 있으며, 상기 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올은 메탄올, 에탄올 또는 직쇄 또는 분지쇄의 프로판올 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물일 수 있다.In embodiments of the present invention, the straight or branched C1 to C4 alcohol may be methanol, ethanol or linear or branched propanol or a mixture thereof, specifically ethanol, isopropanol or a mixture thereof. have.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제2 코팅층을 위한 상기 코팅액은 물을 포함하지 않을 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the coating liquid for the second coating layer may not include water.

본 발명의 다른 실시예들에 따르면, 상기 제2 코팅층을 위한 상기 코팅액은 물을 더 포함할 수 있다. 구체적으로 상기 코팅액은 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 유기용매 및 물을 포함하는 혼합용매에 다파글리플로진 L-프롤린을 첨가하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 상기 혼합용매는 에탄올, 이소프로판올 및 아세톤으로부터 선택된 적어도 하나의 유기 용매와 물을 포함하는 혼합용매일 수 있다.According to other embodiments of the present invention, the coating liquid for the second coating layer may further include water. Specifically, the coating solution may be prepared by adding dapagliflozin L-proline to a mixed solvent including at least one organic solvent and water selected from the group consisting of C1 to C4 alcohols and acetone of straight or branched chains. For example, the mixed solvent may be a mixed solvent including water and at least one organic solvent selected from ethanol, isopropanol and acetone.

본 발명의 실시예들에 있어서, 제2 코팅층을 위한 상기 코팅액의 제조 시 사용되는 용매가 유기용매과 물을 포함하는 혼합 용매인 경우, 상기 혼합 용매는 물과 유기 용매를 1~6: 1~10의 부피비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 2~5: 1~8의 부피비로 포함할 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 4: 1~6의 부피비로 포함할 수 있다.In embodiments of the present invention, when the solvent used in the preparation of the coating liquid for the second coating layer is a mixed solvent containing an organic solvent and water, the mixed solvent is 1 to 6: 1 to 10 of the organic solvent and water. It may be included as a volume ratio of, more specifically, may be included in a volume ratio of 2 to 5: 1 to 8, and more specifically may be included in a volume ratio of 4: 1 to 6.

본 발명의 실시예들에 있어서, 제2 코팅층을 위한 상기 코팅액은 상기 용매에 하기 화학식 2로 표시되는 다파글리플로진 L-프롤린의 결정질 복합체(다파글리플로진의 L-프롤린 공결정)가 첨가되어 형성될 수 있다.In embodiments of the present invention, the coating solution for the second coating layer is a crystalline complex of Dapagliflozin L-proline (L-proline co-crystal of dapagliflozin) represented by the formula (2) It can be added to form.

[화학식 2] [Formula 2]

본 발명의 실시예들에 있어서, 제2 코팅층을 위한 코팅액은 첨가된 물질들이 모두 용해된 용액 상태일 수 있다. 따라서 첨가된 다파글리플로진 L-프롤린의 형태가 결정형인지 여부와 무관하게 상기 코팅액을 사용하여 형성된 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린의 무정형을 포함한다.In embodiments of the present invention, the coating liquid for the second coating layer may be in a solution state in which all the added materials are dissolved. Therefore, the coating layer formed using the coating liquid contains an amorphous form of dapagliflozin L-proline regardless of whether the added form of dapagliflozin L-proline is crystalline.

본 발명의 실시예들에 있어서, 제2 코팅층을 위한 코팅액은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 더 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 더 포함할 수 있다.In embodiments of the present invention, the coating liquid for the second coating layer may further comprise hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone-polyethylene glycol graft polymer or mixtures thereof. And, more specifically, it may further include hydroxypropyl methyl cellulose, polyethylene glycol or a mixture thereof.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 제1 코팅층은 약리학적으로 활성을 나타내는 물질을 포함하지 않을 수 있다.In embodiments of the present invention, the first coating layer may not include a pharmacologically active material.

상기 제1 코팅층은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올 등의 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올, 아세톤 또는 이들의 혼합물 등의 유기 용매와 물의 혼합용매에 코팅기제를 첨가하여 제조된 코팅액을 사용하여 형성될 수 있다. 상기 코팅기제는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈-폴리에틸렌글리콜 그라프트 중합체 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으며, 구체적으로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.The first coating layer is a coating liquid prepared by adding a coating base to a mixed solvent of organic solvents such as C1 to C4 alcohol, acetone or a mixture of linear or branched chains such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, and water Can be formed. The coating base may include hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone-polyethylene glycol graft polymer or mixtures thereof, and specifically, hydroxypropyl methyl cellulose, polyethylene glycol Or mixtures thereof.

본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 코어를 제조하는 단계는,In embodiments of the present invention, the step of manufacturing the core,

메트프로민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 과립을 제조하는 단계;Preparing a granule comprising metpromin or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

상기 과립에 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하여 타정용 혼합물을 제조하는 단계; 및Preparing a mixture for tableting by adding a pharmaceutically acceptable additive to the granules; And

상기 혼합물을 타정하는 단계를 포함할 수 있다. Tableting the mixture.

상기 코어를 제조하는 단계에 있어서, 상기 과립은 습식과립화 방법에 의해 제조된 것일 수 있다.In the step of preparing the core, the granules may be prepared by a wet granulation method.

본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제를 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention provides a core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And it relates to a method for producing a composite comprising a coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명의 복합제의 제조방법은,The manufacturing method of the composite agent of this invention,

상기 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린을 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된다.The coating layer is formed by using a coating solution prepared by dissolving dapagliflozin L-proline in at least one solvent selected from the group consisting of linear or branched C1 to C4 alcohols and acetone.

본 발명의 상기 코팅층에 포함되는 성분, 상기 코팅층에 제조에 사용되는 코팅액, 상기 코팅액에 포함되는 성분 등은 앞서 기재된 제2 코팅층의 경우와 동일할 수 있다.Components included in the coating layer of the present invention, the coating liquid used for manufacturing the coating layer, components contained in the coating liquid, etc. may be the same as the case of the second coating layer described above.

본 발명의 복합제에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 상기 제조방법들에서도 동일하게 적용될 수 있다.The matters mentioned in the composite agent of the present invention may be equally applied to the above production methods so long as they do not contradict each other.

본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되며 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A first coating layer formed on the core; And it provides a pharmaceutical composition for treating or preventing diabetes, diabetes-related diseases or diabetic complications comprising a second coating layer formed on the first coating layer and comprising amorphous dapagliflozin L-proline.

본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되며 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 약학적 조성물을 치료학적으로 유효한 양으로 투여하여 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.The present invention provides a core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A first coating layer formed on the core; And a second coating layer formed on the first coating layer and comprising a second coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline in a therapeutically effective amount to treat diabetes, diabetes related diseases or diabetic complications. Provide a method of preventing or treating.

본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및 상기 제1 코팅층 상에 형성되며 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 포함하는 약학적 조성물의 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.The present invention provides a core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A first coating layer formed on the core; And a second coating layer formed on the first coating layer and including a second coating layer including amorphous dapagliflozin L-proline, for preventing or treating diabetes, diabetes related diseases, or diabetic complications.

본 발명의 복합제에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 약학적 조성물, 치료 방법 및 치료 용도에 동일하게 적용될 수 있다.The matters mentioned in the combination of the present invention are equally applicable to pharmaceutical compositions, methods of treatment and therapeutic uses as long as they do not contradict each other.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, examples will be described in detail to help understand the present invention. However, the following examples are merely to illustrate the content of the present invention is not limited to the scope of the present invention. The embodiments of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those skilled in the art.

제조예 1. Preparation Example 1.

메트포르민 염산염 포함 정제 제조Preparation of tablets containing metformin hydrochloride

메트포르민 염산염(Metformin Hydrochloride)을 히프로멜로오스 2208(HPMC2208), 히프로멜로오스 2910(HPMC2910) 및 로커스트빈검과 혼합한 후, 정제수를 넣어 고전단 연합기를 이용하여 연합한 뒤, 20 메쉬 체로 정립하여 1차 과립을 제조하였다.Metformin hydrochloride is mixed with hypromellose 2208 (HPMC2208), hypromellose 2910 (HPMC2910) and locust bean gum, and then combined with purified water using a high shear coalescing machine to form a 20 mesh sieve. Primary granules were prepared.

상기 1차 과립에 이산화규소, 스테아르산 마그네슘을 가하고 혼합하여 최종과립을 제조하였다.The final granules were prepared by adding and mixing silicon dioxide and magnesium stearate to the primary granules.

상기 최종 과립을 로타리 타정기(GRC-18, 세종기계, 한국)를 이용하여 메트포르민 염산염을 포함하는 코어 정제를 제조하였다.The final granules were prepared using a rotary tablet press (GRC-18, Sejong Machinery, Korea) to prepare a core tablet containing metformin hydrochloride.

상기 코어 정제에 히프로멜로오스 2910(HPMC 2910), 폴리에틸렌글리콜(PEG 6000)을 에탄올과 물의 혼합 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)로 코팅층을 제조하였다.In the core tablets, a coating solution prepared by dissolving hypromellose 2910 (HPMC 2910) and polyethylene glycol (PEG 6000) in a mixed solvent of ethanol and water was prepared with a coating machine (SFC-30F, Sejong Pharmatech, Korea).

상기 코팅층이 형성된 정제의 제조에 사용된 각 성분 및 함량은 하기 표 1과 같다.Each component and content used in the preparation of the tablets with the coating layer are shown in Table 1 below.

실시예 1 내지 7Examples 1-7

상기 제조예 1에서 제조된 정제에 하기 표 2의 조성으로 혼합된 코팅액을 코팅기(SFC-30F, 세종파마텍, 한국)를 이용하여 코팅하여, 다파글리플로진 L-프롤린이 15.6mg(다파글리플로진으로서 10mg)이 함유된 실시예 1 내지 7의 복합정제를 제조하였다.The coating solution mixed in the composition of Table 2 to the tablet prepared in Preparation Example 1 was coated using a coating machine (SFC-30F, Sejong Pharmatech, Korea), dapagliflozin L-proline 15.6mg (dapagle The combined tablets of Examples 1 to 7 containing 10 mg) as riflozin were prepared.

즉, 다파글리플로진 L-프롤린 공결정(다파글리플로진: L-프롤린의 몰비= 1:2), 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR, BASF), 폴리비닐피롤리돈(K-30)을 유기용매(에탄올, 아세톤, 이소프로필알코 중 선택된 하나)와 물의 혼합용매에 용해시켜 코팅액을 제조하고 코팅기를 사용하여 코팅하여 복합제를 제조하였다.That is, dapagliflozin L-proline cocrystal (molar ratio of dapagliflozin: L-proline = 1: 2), polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer (Kollicoat IR, BASF), polyvinylpi The coating solution was prepared by dissolving the rolledone (K-30) in a mixed solvent of an organic solvent (one selected from ethanol, acetone and isopropyl alcohol) and water to prepare a composite by coating using a coating machine.

실시예 1 내지 7의 복합 정제의 제조에 사용된 코팅액의 성분 및 각 성분의 함량은 하기 표 2와 같다.The components of the coating solution and the content of each component used in the preparation of the composite tablets of Examples 1 to 7 are shown in Table 2 below.

비교예 1 내지 4Comparative Examples 1 to 4

표 3의 조성 및 함량으로 코팅액을 제조한 점을 제외하고 상기 실시예과 동일한 방법으로 코팅층을 형성하여 비교예 1 내지 4의 복합 정제를 제조하였다.A composite tablet of Comparative Examples 1 to 4 was prepared by forming a coating layer in the same manner as in Example except that the coating solution was prepared in the composition and content of Table 3.

비교예 1 내지 4의 복합제 제조에 사용된 코팅액의 성분 및 함량을 하기 표 3과 같다.The components and contents of the coating solution used in the preparation of the composites of Comparative Examples 1 to 4 are shown in Table 3 below.

실험예 1: 코팅액의 성상 확인Experimental Example 1: Confirmation of the appearance of the coating solution

상기 표 2의 실시예 정제 제조시 사용된 코팅액 및 표 3의 비교예 정제 제조시 사용된 코팅액을 제조하고 그 성상을 확인하였으며, 그 결과는 도 1에 도시하였다.The coating liquid used in the preparation of the tablets of the Example of Table 2 and the coating liquid used in the preparation of the tablets of the comparative example of Table 3 were prepared and their properties were confirmed, and the results are shown in FIG. 1.

상기 도 1에서 확인되는 바와 같이, 표 2의 조성을 가지는 코팅액은 첨가된 물질이 모두 용매에 용해되어 투명한 용액이 형성된 것을 알 수 있었다.As confirmed in FIG. 1, the coating solution having the composition shown in Table 2 was found to form a transparent solution by dissolving all the added materials in a solvent.

반면 표 3의 조성을 가지는 코팅액은 첨가된 물질이 용해되지 않아 불투명한 상태였으며, 첨가된 다파글리플로진 L-프롤린이 녹지 않고 겔을 형성한 것을 알 수 있었다. On the other hand, the coating solution having the composition shown in Table 3 was in an opaque state because the added material did not dissolve, and it was found that the added dapagliflozin L-proline did not melt to form a gel.

실험예 2: 결정형 확인Experimental Example 2: Crystallization Confirmation

상기 실시예 1 내지 7의 표 2 및 비교예 1 내지 4의 표 3의 조성을 가지는 코팅액을 페트리 접시(petri dish) 표면에 분무하여 건조하여 페트리 접시 상에 코팅막을 형성하였다. 상기 막을 페트리 접시로부터 분리한 후 상기 분리된 코팅막에 대하여 X-ray Powder Diffractometer (Bruker, D8 Advance)를 이용하여 하기 조건에 따라 결정형을 확인하였다. 또한 코팅액 제조 시 사용한 다파글리플로진 L-프롤린에 대해서도 X-ray Powder Diffractometer를 이용하여 결정형을 확인하였다.The coating liquid having the composition of Table 2 of Examples 1 to 7 and Table 3 of Comparative Examples 1 to 4 was sprayed onto a petri dish surface and dried to form a coating film on the petri dish. After the membrane was separated from the Petri dish, the crystalline form was confirmed according to the following conditions using an X-ray Powder Diffractometer (Bruker, D8 Advance) on the separated coating membrane. Dapagliflozin L-proline used in the preparation of the coating solution was also confirmed the crystal form using the X-ray Powder Diffractometer.

상기 결과는 도 2 및 도 3에 도시하였다. The results are shown in FIGS. 2 and 3.

(Anode : Cu, Generator : 40kV, 40mA, 2theta range : 2° ~ 35°, Scan speed: 분당 3°)(Anode: Cu, Generator: 40kV, 40mA, 2theta range: 2 ° ~ 35 °, Scan speed: 3 ° per minute)

상기 도 2에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 내지 7의 표 2에 따른 코팅액으로부터 형성된 코팅층에 대해 결정형을 확인한 결과, 분말 XRD 패턴이 할로 패턴을 나타내었다. 이로부터 실시예 1 내지 7의 표 2에 따른 코팅액으로부터 형성된 코팅층은 결정형을 포함하지 않으며, 따라서 표 2에 따른 코팅액으로부터 형성된 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린의 무정형이 포함되어 있음을 알 수 있었다.As confirmed in FIG. 2, as a result of confirming the crystalline form of the coating layer formed from the coating liquid according to Table 2 of Examples 1 to 7, the powder XRD pattern showed a halo pattern. It can be seen from this that the coating layer formed from the coating liquid according to Table 2 of Examples 1 to 7 does not contain a crystalline form, and thus the coating layer formed from the coating liquid according to Table 2 contains an amorphous form of dapagliflozin L-proline. there was.

반면 상기 도 3에서 확인되는 바와 같이 비교예 1 내지 4의 표 3에 따른 코팅액으로부터 형성된 코팅층에 대해 결정형을 확인한 결과, 상기 코팅층은 코팅액에 제조를 위해 첨가된 다파글리플로진 L-프롤린 공결정과 동일한 분말 XRD 패턴을 나타내었다. 이로부터 비교예 1 내지 4의 표 3에 따른 코팅액으로부터 형성된 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린 공결정을 포함하고 있음을 알 수 있었다.On the other hand, as confirmed in FIG. 3, as a result of confirming the crystalline form of the coating layer formed from the coating liquid according to Table 3 of Comparative Examples 1 to 4, the coating layer was added to the coating liquid for preparation of dapagliflozin L-proline cocrystal Same powder XRD pattern as shown. From this, it can be seen that the coating layer formed from the coating liquid according to Table 3 of Comparative Examples 1 to 4 contained dapagliflozin L-proline cocrystal.

실험예 3: 함량 평가Experimental Example 3: Content Evaluation

실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 4의 정제를 각각 20정씩 취하여 이동상 A: 이동상 B = 6:4(v:v)인 용매 1000m에 용해시켜 용액을 제조한 후, 상기 용액 25mL를 취하여 100mL 플라스크에 넣은 후 하기 액체 크로파토그래피 법으로 다파글리플로진의 함량을 분석하였으며, 그 결과는 하기 표 4 및 도 4에 나타내었다.20 tablets of each of Examples 1 to 7 and Comparative Examples 1 to 4 were taken and dissolved in 1000 m of a solvent having a mobile phase A of a mobile phase B = 6: 4 (v: v) to prepare a solution. After the flask was analyzed, the content of dapagliflozin was analyzed by the following liquid chromatography method, and the results are shown in Table 4 and FIG. 4.

<액체 크로마토그래피 조건><Liquid chromatography conditions>

- 컬럼: 안지름 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인레스관에 2.7 μm의 액체크로마토그래프용 Amide phases를 충진한 칼럼 또는 이와 동등한 칼럼 (Ascentis Express RP-Amide (SUPELCO)-Column: A column filled with 2.7 mm inside diameter and 150 mm length stainless steel tube filled with 2.7 μm Amide phases for liquid chromatography (Ascentis Express RP-Amide (SUPELCO)

- 컬럼 온도: 30℃Column temperature: 30 ° C

- 시료 주입량: 20 μLSample injection volume: 20 μL

- 이동상: 이동상 A : 이동상 B = 60 : 40 (v/v)Mobile phase: Mobile phase A: Mobile phase B = 60: 40 (v / v)

* 이동상 A :Mobile phase A:

인산이수소칼륨 2.72 g을 1000 mL 용량플라스크에 넣고 정제수를 넣어 1000.0 mL로 한 후 인산을 넣어 pH 2.5로 조정한다.2.72 g of potassium dihydrogen phosphate is added to a 1000 mL volumetric flask and purified water is added to make 1000.0 mL. Then, phosphoric acid is adjusted to pH 2.5.

* 이동상 B : 아세토니트릴Mobile phase B: acetonitrile

- 유속: 1.0 mL/분Flow rate: 1.0 mL / min

- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 220 nm)Detector: ultraviolet absorption photometer (wavelength 220 nm)

표 4 및 도 4에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 내지 7에 따른 복합제는 다파글리플로진의 함량이 95% 내지 105% 이내에 도달하였으며, 제제간 함량 편차가 거의 없었다. 그러나 비교예 1 내지 4의 복합제는 다파글리플로진의 함량이 85% 이하인 것으로 확인되었으며, 제제간 함량 편차가 실시예의 정제들과 비교하여 현저히 높았다.As shown in Table 4 and Figure 4, the composite according to Examples 1 to 7 the content of dapagliflozin reached within 95% to 105%, there was little variation in content between formulations. However, the composites of Comparative Examples 1 to 4 were found to have a content of dapagliflozin of 85% or less, and the content variation between the formulations was significantly higher than that of the tablets of the examples.

이로부터 본 발명에 따른 복합제는 제제로 개발하기에 적합한 함량 결과를 나타내었지만 비교예에 따른 정제는 제제로 개발하기에 부적합한 것을 알 수 있었다.From this, the composite according to the present invention showed a content result suitable for development into a formulation, but the tablet according to the comparative example was found to be inappropriate to develop into a formulation.

실험예 4: 용출율 평가Experimental Example 4: Evaluation of Dissolution Rate

미국약전(USP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 제1법(Basket)에 따라 pH 6.8 인산염 용액 1000 mL을 이용하여 용출 온도 37℃, 회전수 100 rpm 으로 실시예 1 내지 7, 비교예 1내지 4의 복합제들에 대한 용출시험을 실시하였다.According to the USP dissolution test item 1 (Basket), using 1000 mL of pH 6.8 phosphate solution, the dissolution temperature of 37 ℃, rotation speed 100 rpm Examples 1 to 7, Comparative Examples 1 to Dissolution test was carried out for the four combinations.

시험 시작 후 5, 10 및 15 분에 용출시험액 샘플을 채취하여 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피법으로 분석하였으며, 그 결과는 표 5, 표 6 및 도 5에 나타내었다.Elution test solution samples were taken at 5, 10 and 15 minutes after the start of the test and analyzed by liquid chromatography under the following conditions, and the results are shown in Table 5, Table 6 and FIG.

<액체 크로마토그래피 조건><Liquid chromatography conditions>

- 컬럼 온도: 30℃Column temperature: 30 ° C

- 시료 주입량: 20 μLSample injection volume: 20 μL

* 이동상 A : 인산이수소칼륨 2.72 g을 1000 mL 용량플라스크에 넣고 정제수를 넣어 1000.0 mL로 한 후 인산을 넣어 pH 2.5로 조정한다.* Mobile Phase A: Add 2.72 g of potassium dihydrogen phosphate into a 1000 mL volumetric flask, add purified water to make 1000.0 mL, and add phosphoric acid to adjust to pH 2.5.

* 이동상 B : 아세토니트릴Mobile phase B: acetonitrile

- 유속: 1.0 mL/분Flow rate: 1.0 mL / min

위 표에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1 내지 7의 복합제는 5분까지 용출율이 60% 이상으로 매우 빠른 용출 양상을 보였다. 또한, 15분까지의 용출도 모두 90%를 초과하였다.As confirmed in the above table, the composites of Examples 1 to 7 showed a very rapid dissolution rate of dissolution rate of 60% or more until 5 minutes. The elution up to 15 minutes also exceeded 90%.

반면에 비교예 1 내지 4의 복합제는 5분까지의 용출율이 45% 이하로 실시예 1 내지 7의 복합제에 비해 낮은 용출양상을 보였다.On the other hand, the composite agents of Comparative Examples 1 to 4 showed a lower dissolution rate than the composite agents of Examples 1 to 7 with a dissolution rate of 45% or less up to 5 minutes.

이로부터 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 정제가 결정형의 다파글리플로진 L-프롤린과 비교하여 우수한 용출을 나타냄을 알 수 있었다.From this, it was found that tablets containing amorphous dapagliflozin L-proline showed better elution compared to crystalline dapagliflozin L-proline.

Tmax가 2 시간 이내이고 생체이용율이 78%인 다파글리플로진의 약물동태학적 특성을 고려할 때 초기의 빠른 용출이 높은 흡수율을 보장할 수 있다.Given the pharmacokinetic properties of dapagliflozin with a Tmax of less than 2 hours and a bioavailability of 78%, early rapid dissolution can ensure high absorption.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 발명을 한정하는 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.From the above description, those skilled in the art will understand that the present invention can be implemented in other specific forms without changing the technical spirit or essential features. In this regard, it should be understood that the embodiments described above are exemplary in all respects and are not intended to limit the invention. The scope of the present invention should be construed that all changes or modifications derived from the meaning and scope of the following claims and equivalent concepts rather than the detailed description are included in the scope of the present invention.

Claims

메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어; 및A core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And

무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 포함하는 복합제.A composite comprising a coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline.
제1항에 있어서, 상기 코팅층은The method of claim 1, wherein the coating layer

상기 코어 상에 형성되는 제1 코팅층; 및A first coating layer formed on the core; And

상기 제1 코팅층 상에 형성되는 제2 코팅층을 포함하며, It includes a second coating layer formed on the first coating layer,

상기 제2 코팅층은 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 것인, 복합제.The second coating layer is a composite, comprising amorphous dapagliflozin L-proline.
제1항에 있어서, 상기 코어는 메트포르민 염산염을 포함하는 것인 복합제.The combination according to claim 1, wherein the core comprises metformin hydrochloride.
제1항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료를 위한 복합제.The combination according to claim 1, for the prevention or treatment of diabetes mellitus, diabetes related disease or diabetic complications.
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및Preparing a core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And

상기 코어 상에 제1 코팅층을 형성하는 단계; 및Forming a first coating layer on the core; And

상기 제1 코팅층 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 제2 코팅층을 형성하는 단계를 포함하며, Forming a second coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline on the first coating layer,

상기 제2 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린의 공결정을, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된 것인,The second coating layer is formed using a coating solution prepared by dissolving a co-crystal of dapagliflozin L-proline in at least one solvent selected from the group consisting of linear or branched C1 to C4 alcohol and acetone. ,

복합제의 제조방법.Method for producing a composite agent.
제5항에 있어서, 상기 용매는 물을 추가로 포함하는 것인 제조방법.The method of claim 5, wherein the solvent further comprises water.
메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계; 및Preparing a core comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; And

상기 코어 상에 무정형의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 코팅층을 형성하는 단계를 포함하며, Forming a coating layer comprising amorphous dapagliflozin L-proline on the core,

상기 코팅층은 다파글리플로진 L-프롤린 공결정을, 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C4 알코올 및 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에 용해시켜 제조된 코팅액을 사용하여 형성된 것인,The coating layer is formed using a coating solution prepared by dissolving the dapagliflozin L-proline co-crystal in at least one solvent selected from the group consisting of linear or branched C1 to C4 alcohol and acetone,

복합제의 제조방법. Method for producing a composite agent.
제7항에 있어서, 상기 용매는 물을 추가로 포함하는 것인 제조방법.8. The method of claim 7, wherein the solvent further comprises water.