WO2019224138A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten n-arylpyrazolen - Google Patents

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WO2019224138A1
WO2019224138A1 PCT/EP2019/062922 EP2019062922W WO2019224138A1 WO 2019224138 A1 WO2019224138 A1 WO 2019224138A1 EP 2019062922 W EP2019062922 W EP 2019062922W WO 2019224138 A1 WO2019224138 A1 WO 2019224138A1
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halogen
solvent
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Andreas REMBIAK
Thomas MECHLER
Mark James Ford
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    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula (I)
  • R 1 , R 2 and R 3 have the meanings described below.
  • a possible process for the preparation of compounds of the formula (I) or their precursors is described, for example, in US2003 / 187233, WO2015 / 067646, WO2016 / 174052 and WO2015 / 067646.
  • the preparation is carried out by diazotization with sodium nitrite in aqueous hydrochloric acid or under anhydrous conditions in acetic acid and sulfuric acid and subsequent reduction with tin (II) chloride and isolation of the hydrazine hydrochloride, which is cyclized in the subsequent step under acidic conditions.
  • a disadvantage of this method is the use of stoichiometric heavy metal salts for the reduction step, as well as the isolation of a potentially toxic, and sometimes unstable hydrazine salt.
  • ascorbic acid as a possible reducing agent of diazonium salts has hitherto been used for Fischer indole synthesis starting from electron-rich anilines (WO02005 / 103035, Org. Proc. Res. Dev. 2011, 15, 98) and in the synthesis of very polar aminopyrazoles (US Pat. US2002 / 0082274, RSC Adv. 2014, 4, 7019) under strongly aqueous conditions. Furthermore, Chemistry - A European Journal, 23 (39), 2017, 9407 and Molecules, 21 (918), 2016, 1 describes the use of ascorbic acid for the reduction of aryl diazonium salts under strongly aqueous conditions.
  • Molecules, 21 (918), 2016, 1 also describes problems in the reaction regime and increased formation of minor components at higher aniline concentrations.
  • the anilines used in the prior art have a less complex substitution pattern on the lower lipophilic aryl ring as compared to the compounds of the present invention.
  • the compounds according to the invention have distinctly different polarities and thus also, for example, altered solubilities, inter alia in aqueous hydrochloric acid or under strongly aqueous conditions. These altered properties decisively influence the course of the reaction. So is a reaction under strongly aqueous conditions, as in the state of Technology described for the inventive method disadvantageous and the processes described therein can not be easily transferred to the present problem.
  • V-Ary I pyrazole - 1) eri vates are of great importance as building blocks for the synthesis of new agrochemical active ingredients.
  • the object of the present invention was therefore to provide a process for the preparation of compounds of general formula (I) which can be used industrially and inexpensively and circumvents the disadvantages described above. It is also desirable to obtain the specific V-Arylpy razol derivatives with high yield and high purity, so that the target compound preferably no further possibly expensive purification must be subjected.
  • R 1 represents hydrogen, cyano, halogen, optionally substituted with halogen or CN or C1 to C4 alkyl optionally substituted with halogen Ci-C t -alkoxy,
  • R 2 is trifluoromethylsulfonyl, trifluoromethylsulfinyl, trifluoromethylsulphanyl, halogen, optionally substituted with halogen Ci-C t alkyl or optionally substituted with halogen Ci-C alkoxy, and t
  • R 3 is hydrogen, cyano, halogen, optionally substituted by halogen or CN-substituted C1-C4-alkyl or optionally substituted by halogen Ci-C4-alkoxy, wherein R 1 and R 3 are not simultaneously in a compound is hydrogen, starting from Compounds of the formula (II) in which R 1 , R 2 and R 3 have the abovementioned meaning and in which R 1 and R 3 are not simultaneously in a compound hydrogen,
  • the method according to the invention has the advantage over the previously described method of dispensing with the use of stoichiometric heavy metal salts and the resulting waste.
  • the hydrazines are in the form of stable intermediates and are formed only intermediately and in small amounts in the course of the reaction.
  • halogen in the context of this invention preferably represents chlorine, fluorine, bromine or iodine, particularly preferably chlorine, fluorine or bromine and very particularly preferably fluorine.
  • R 2 is halo-substituted Ci-C t-alkyl or halo-substituted Ci-C t alkoxy, such as difluoromethyl, trichloromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trifluoromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2 , 2,2-Trifluoroethyl, 1, 2,2,2-tetrafluoroethyl, 1-chloro-1, 2,2,2-tetrafluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2-chloro-2,2-difluoroethyl, 1 , 1-difluoroethyl, pentafluoroethyl, heptafluoro-n-propyl, heptafluoro-isopropyl, nonafluoro-n-butyl, nonaflu
  • R 2 is substituted by fluorine-substituted Ci-C t -alkyl or fluorine-substituted Ci-C t alkoxy.
  • R 2 is perfluoro-C 1 -C 3 -alkyl (CF 3 , C 2 F 5 or C 3 F 7 (n- or iso-propyl)) or perfluoro-C 1 -C 3 -alkoxy (OCF 3 , OC 2 F 5 or OC 3 F 7 (n- or iso-propoxy)).
  • R 2 is perfluoro-Ci-C3-alkyl, such as trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoro-iso-propyl or heptafluoro-n-propyl, in particular heptafluoro-iso-propyl.
  • R 1 and R 3 are each independently a substituent selected from hydrogen, CI, Br, F, C 1 -C 3 -alkyl, halogen-substituted C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or with halogen substituted Ci-C3-alkoxy.
  • R 1 and R 3 are the substituents described herein, but R 1 and R 3 are not simultaneously in a compound hydrogen.
  • R 1 in a compound is hydrogen
  • R 3 is one of the other substituents described herein and vice versa.
  • R 1 and R 3 are each independently of one another CI, Br, C 1 -C 3 -alkyl, or fluorine-substituted C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or fluorine-substituted C 1 -C 3 -alkoxy, such as CI, Br, methyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy.
  • R 1 and R 3 independently of one another are CI, Br or F, in particular CI or Br.
  • R 1 and R 3 are the same halogen, in particular chlorine.
  • At least one of the radicals R 1 , R 2 , R 3 is halogen-substituted Ci-C t -alkyl or halogen-substituted Ci-C t -alkoxy, particularly preferably fluorine-substituted Ci-C3 Alkyl or fluorine-substituted Ci-C3-alkoxy.
  • R 1 is halogen or C 1 -C 3 -alkyl, in particular Br, Cl or methyl,
  • R 2 is substituted by fluorine-substituted Ci-C t- alkyl or fluorine-substituted Ci-C t alkoxy, in particular heptafluoro-iso-propyl and
  • R 3 is halogen, C 1 -C 3 -alkyl or fluorine-substituted C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy or fluorine-substituted C 1 -C 3 -alkoxy, in particular Cl, methyl, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or difluoromethoxy.
  • alkyl is a radical of a saturated, aliphatic hydrocarbon group of 1 to 12 preferred 1 to 6 and particularly preferably 1 to 4 carbon atoms, which may be branched or unbranched.
  • C 1 -C 12 -alkyl radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl , 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl and n-dodecyl.
  • alkoxy either alone or in combination with other terms, such as, for example, haloalkoxy, is understood herein to mean a radical O-alkyl, the term “alkyl” having the meaning given above.
  • aryl is understood according to the invention to mean an aromatic radical having 6 to 14 carbon atoms, preferably phenyl, naphthyl, anthryl or phenanthrenyl, particularly preferably phenyl.
  • Particularly preferably used according to the invention are processes in which a combination of the meanings and ranges listed above as being particularly preferred is present.
  • Very particularly preferably used according to the invention are processes in which a combination of the meanings and ranges listed above as being very particularly preferred is present.
  • R is (Ci-Ce) alkyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso Butyl, tert-butyl, n-pentyl or iso-pentyl
  • the invention preferably between 0.9 and 2.0 equivalents, particularly preferably between 1.0 and 1.5 equivalents, very particularly preferably between 1.0 and 1.2 equivalents, based on the total molar amount of the compounds of the formula ( II), the compounds of the formula RNO 2 or M (NC> 2 ) n used.
  • the use of larger surpluses is chemically possible, it does not make economic sense.
  • the nitrites are thereby preferably in pure form or, in the case of M (NC> 2 ) n , as pure form or as aqueous solution in concentrations of 10-80% by weight, more preferably in pure form or as aqueous solution in concentrations of 20-60 % By weight and very particularly preferably in pure form or used as aqueous solution in concentrations of 35-50% by weight.
  • Suitable nitrites RNO 2 or M (NC> 2 ) n are z.
  • alkali or Erdalkalinitrite or ammonium nitrite and (Ci-C6) -alkyl nitrites Preference is given to F1NO 2 , NaNCF, KNO 2 , MgtNCEh, Ca (NC> 2) 2, Ba (NC> 2) 2, n-butylnitrite, tert-butylnitrite, n-pentylnitrite or isopentylnitrite, particular preference is given to F1NO 2 , NaNCF, KNO 2 , tert-butyl nitrite or isopentyl nitrite, most preferably NaNCF.
  • the nitrites may be used alone or in combination of two or more nitrites.
  • the acid is preferably used according to the invention in amounts, based on the total amount of substance used of the compounds of the general formula (II), between 1.0 and 20.0 equivalents, more preferably between 3.0 and 10.0 equivalents, very particularly preferably between 2 , 0 and 7.0 equivalents used.
  • the acid is used according to the invention preferably in pure form or as an aqueous solution in concentrations of 10-99 wt.%, Particularly preferably in pure form or as an aqueous Solution in concentrations of 20-80 wt.%, Most preferably in pure form or as an aqueous solution in concentrations of 25-60 wt.%.
  • Suitable acids are preferably selected according to the invention from mineral acids, sulfonic acids and carboxylic acids, the carboxylic acids having a pKa of ⁇ 2.
  • mineral acids includes all noncarbonated, inorganic acids, such as, for example, HF, HCl, HBr, HI, H 2 SO 4, HNO 3 , and H 3 PO 4 .
  • Suitable mineral acids are more preferably selected from HI, HBr, HCl, H2SO4 and H3PO4, most preferably from H2SO4 and H3PO4 and particularly preferred is H2SO4.
  • sulfonic acids comprises the optionally substituted aryl and alkylsulfonic acids which are generally known to the person skilled in the art, for example methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and para-toluenesulfonic acid.
  • Suitable sulfonic acids are more preferably selected from methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and para-toluenesulfonic acid, very particularly preferably from methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid and particularly preferred is methanesulfonic acid.
  • carboxylic acids encompasses all carbon-containing acids which are generally known to the person skilled in the art and contain at least one carboxy group (-COOH), for example optionally substituted alkyl and arylcarboxylic acids and optionally substituted alkyl- and aryl-dicarboxylic acids which have a pKa value of ⁇ 2, preferably of ⁇ 1.
  • Suitable carboxylic acids are more preferably selected from trifluoroacetic acid, dichloroacetic acid and trichloroacetic acid, most preferably trifluoroacetic acid.
  • the acids can be used alone or in combination of two or more acids.
  • Step (1) is preferably carried out in a suitable solvent.
  • suitable solvents are, for example: carboxylic acids (eg acetic acid, -P -propanoic acid, n-butanoic acid), esters (such as eg ethyl acetate, propyl (n and iso) acetate, butyl acetate), ethers (eg.
  • Tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-THF, diglyme, 1,2-dimethoxyethane (DME), 1,4-dioxane), nitriles (eg acetonitrile, propionitrile), amide solvents (eg / V, / V-) Dimethylformamide (DMF), / V, / V-dimethylacetamide (DMAC), V-methylpyrrolidone (NMP)), alcohols (eg methanol, ethanol, propanol (n- and iso)) and dipolar aprotic solvents (eg DMSO) or mixtures of these solvents mentioned.
  • amide solvents eg / V, / V-
  • DMF Dimethylformamide
  • DMAC / V, / V-dimethylacetamide
  • NMP V-methylpyrrolidone
  • alcohols eg methanol, ethanol, propanol (n- and iso)
  • Preferred solvents are acetonitrile, acetic acid, ethyl acetate, THE, DMAC, DME, diglyme or 1,4-dioxane. Very particular preference is given to acetic acid and acetonitrile or mixtures of acetonitrile and acetic acid.
  • the diazotization (step (I)) is preferably carried out at an ambient temperature in the range of -10 ° C to 80 ° C, more preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C, most preferably in the range of -5 ° C to 40 ° C performed.
  • the diazotization is carried out in the range of atmospheric pressure (1013 hPa), z. In the range from 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably as in the range of 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • the reaction time of the diazotization is preferably in the range of the metering time of the nitrite.
  • the implementation is instantaneous. The skilled person can estimate the dosing time from his experience without any problems. However, preference is given to at least half an hour, more preferably the metering time is in the range from 0.5 h to 3 h, very particularly preferably from 0.25 to 1.5 h.
  • a diazonium salt of the formula (III) is formed,
  • R 1 , R 2 , R 3 are as defined above, wherein R 1 and R 3 are not simultaneously in a compound hydrogen, and X n according to the invention for a person skilled in the well-known corresponding base of the acids according to the invention from step (1)
  • X n for a person skilled in the well-known corresponding base of the acids according to the invention from step (1)
  • F 3 CSO 3 , MeSCE, HSO 4 , SO 4 2 and H 2 PO 4 and n is 1 or 2.
  • a reduction with ascorbic acid is carried out after step (1) in a further step (2).
  • Ascorbic acid is preferably used in amounts of 0.9 to 2.0 equivalents, based on the total amount of substance used of the compound of formula (II), more preferably between 1.0 and 1.5 equivalents, most preferably between 1, 0 and 1.2 equivalents.
  • Ascorbic acid can be used as a solid or as an aqueous solution in concentrations of 5-40% by weight, preferably as a solid or aqueous solution in concentrations of 10-30% by weight, very particularly preferably as a solid or aqueous solution in concentrations of 15% by weight. 25% by weight.
  • Ascorbic acid can exist in four stereoisomeric forms. Both the use of one of the four pure isomeric ascorbic acids and mixtures of isomers is the subject of the process according to the invention.
  • the addition of the ascorbic acid to the reaction mixture from step (1) may be particularly preferred according to the invention in one portion or over a period of 0.5-6 hours, more preferably in one portion or over a period of 0.25-4 hours in one portion or over a period of 0.5-3 hours. Although a longer dosing time is technically possible, it does not make economic sense.
  • the reduction is carried out according to the invention preferably without further dilution in the same solvent in which step (1) has already taken place.
  • the reduction can be carried out according to the invention preferably by adding ascorbic acid to a solution of the compounds of the general formula (III) in one of the solvents mentioned above under step (1) or by inverse metering.
  • the reduction reaction with ascorbic acid is preferably carried out at an ambient temperature in the range of -10 ° C to 80 ° C, more preferably in the range of 0 ° C to 60 ° C and most preferably in the range of -5 ° C to 40 ° C.
  • the reaction in the range of atmospheric pressure (1013 hPa) is carried out, for. In the range from 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably as in the range of 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • reaction time of the reduction is preferably in the range of at least 5 minutes to 5 hours, more preferably at least 15 minutes to 3 hours, and most preferably at least 30 minutes to 2 hours.
  • a base is added after step (2) in a further step (2-a), whereby compounds of the formula (V) are precipitated,
  • R 1 , R 2 , R 3 are as defined above, wherein R 1 and R 3 are not simultaneously in a
  • This process variant is particularly advantageous, since these compounds have a particularly favorable solubility behavior in conventional solvents for further processing, and these can thus be obtained in particularly high purities and very good yields.
  • Suitable bases are, for example, carbonates (such. As (NH ⁇ t CCb, L1 2 CO 3, NazCCL, K 2 CO 3, CaCCb, MgCCL), bicarbonates (such as, for example, NH 4 HCO 3, L1HCO 3, NaHCCb , KHCO 3 ), carboxylates (KOAc, NaOAc, LiOAc, KOOCH, NaOOCH, LiOOCH) or hydroxides (such as, for example, LiOH, NaOH, KOH).
  • carbonates such. As (NH ⁇ t CCb, L1 2 CO 3, NazCCL, K 2 CO 3, CaCCb, MgCCL
  • bicarbonates such as, for example, NH 4 HCO 3, L1HCO 3, NaHCCb , KHCO 3
  • carboxylates such as, for example, NaOAc, LiOAc, KOOCH, NaOOCH, LiOOCH
  • hydroxides such as, for example, LiOH, NaOH, KOH
  • Hydrogen carbonates in particular NaHCCL or KHCO 3 , carbonates, in particular Na 2, are preferred according to the invention CC> 3 or K 2 CO 3 or hydroxides, in particular NaOH or KOH, particularly preferably Nal ICO ,, Na 2 C0 3 or NaOH and very particularly preferably Nal ICO 3 or NaOH, or mixtures of the abovementioned bases.
  • the base is preferably used in amounts between 1.0 and 5.0 equivalents (monovalent bases) or between 0.5 and 2.5 equivalents (divalent bases), based on the total amount of substance used of the compounds of the formula (II), used, more preferably between 1.2 and 3.0 equivalents (monovalent bases) or between 0.6 and 1.5 equivalents (divalent bases), very particularly preferably between 1.1 and 2.5 equivalents (monovalent bases) or between 0.55 and 1.75 equivalents (bivalent bases).
  • step (2-a) occurs with steps (1) and (2) in a one-pot reaction
  • the amounts of base must be adjusted so that the acids present initially neutralize from these steps become. This results in the following amounts of base:
  • the base is then preferably used in amounts between 5 and 200 equivalents (monovalent bases) and between 2.5 and 100 equivalents (divalent bases), based on the total Substance of the compounds of formula (II) used, more preferably between 10 and 100 equivalents (monovalent bases) and between 5 and 50 equivalents (divalent bases), most preferably between 20 and 60 equivalents (monovalent bases) and between 10 and 30 equivalents (bivalent bases).
  • the base is preferably used in pure form or as an aqueous solution in concentrations of 1-70% by weight, particularly preferably as aqueous solution in concentrations of 5-50% by weight, very particularly preferably as aqueous solution in concentrations of 5-30% by weight. used.
  • the base is further added to a solution of the mixture of step 2, containing the products (IV a) and (IVb), in a suitable organic solvent.
  • a water-soluble organic solvent from the group of ethers (such as tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-THF, diglyme, 1,2-dimethoxyethane (DME), 1,4-dioxane), nitriles (such as Acetonitrile, propionitrile), amide solvents (such as DMF, DMAC, NMP), alcohols (such as methanol, ethanol, propanol (n- and iso)), ketones (e.g.
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-THF, diglyme, 1,2-dimethoxyethane (DME), 1,4-dioxane
  • nitriles such as Acetonitrile, propionitrile
  • amide solvents such as DMF, DMAC, NMP
  • Acetone, ethyl methyl ketone) and dipolar aprotic solvents such as DMSO or mixtures of these solvents.
  • Particularly preferred are methanol, iso-propanol, acetone, THF, DMAC and acetonitrile.
  • Most preferred is acetone.
  • the addition of the base is carried out according to the invention preferably under pH control, wherein a pH range between 1 and 10 is passed through.
  • the reaction with base is preferably carried out at an ambient temperature in the range of 0 ° C to 80 ° C, more preferably in the range of 15 ° C to 60 ° C and most preferably in the range of 10 ° C to 35 ° C.
  • the reaction in the range of atmospheric pressure (1013 hPa) is carried out, for. In the range from 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably as in the range of 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • the reaction time of the salt formation to compounds of the general formula (V) is preferably in the range from 0.5 h to 48 h, particularly preferably at least 3 h to 24 h and very particularly preferably from 2 h to 12 h.
  • the compounds of the formula (V) are preferably isolated by filtration and subsequent washing with water and, if appropriate, finally with an organic, nonpolar aprotic solvent which is inert under the specific reaction conditions.
  • Suitable organic, non-polar aprotic solvents are: halogenated hydrocarbons (for example chlorohydrocarbons, such as tetrachloroethane, dichloropropane, Methylene chloride, 1,2-dichloroethane, dichlorobutane, chloroform, carbon tetrachloride, trichloroethane, trichlorethylene, pentachloroethane), halogenated, aromatic hydrocarbons (eg difluorobenzene, chlorobenzene, bromobenzene, dichlorobenzene, chlorotoluene, trichlorobenzene), aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons (eg pentane, Hexane, heptane, octane, nonane and technical hydrocarbons, cyclohexane, methylcyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, tolu
  • Dichloromethane, chlorobenzene, toluene, xylene, mesitylene, heptane, methylcyclohexane, ethyl acetate, methyl tert-butyl ether or methyl cyclopentyl ether are particularly preferably used, very particular preference is heptane, methyl tert-butyl ether, xylene or mesitylene.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • step (2) or step (2-a) in a further step (2-b) at least one compound of the formula R 5 -OH is added, whereby, in the presence of at least one acid selected from Mineral acids or sulfonic acids, compounds of formula (VI) arise,
  • R 1 , R 2 , R 3 are as defined above, wherein R 1 and R 3 are not simultaneously in a compound is hydrogen, and R 5 is Ci-C t -alkyl.
  • Step (2-b) is carried out in the presence of at least one acid selected from mineral acids or sulfonic acids.
  • at least one acid selected from mineral acids or sulfonic acids In the event that from step (1) already exists a suitable acid and this was not removed during the process by purification or isolation of the intermediates, no further acid must be added. Otherwise, the acid is newly added in step (2-b).
  • Suitable acids are selected according to the invention from mineral acids and sulfonic acids.
  • mineral acids includes all noncarbonated, inorganic acids, such as, for example, HF, HCl, HBr, HI, H 2 SO 4, HNO 3 , and H 3 PO 4 .
  • Suitable mineral acids are particularly preferably selected from HI, HBr, HCl, H2SO4 and H3PO4, very particularly preferably from H2SO4, HBr and HCl and particularly preferred is H2SO4.
  • the term sulfonic acids comprises the optionally substituted aryl and alkylsulfonic acids which are generally known to the person skilled in the art, for example methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and para-toluenesulfonic acid.
  • Suitable sulfonic acids are more preferably selected from methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and para-toluenesulfonic acid, very particularly preferably from methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid and particularly preferred is methanesulfonic acid.
  • the suitable acids are selected from HCl, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or para-toluenesulfonic acid, very particularly preferably from H 2 SO 4 , HCl, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, in particular preferably from H 2 SO 4 or methanesulfonic acid.
  • the acids can be used alone or in combination of two or more acids.
  • the acid can be used according to the invention preferably as a pure substance or as a solution in a suitable, under the reaction conditions inert organic solvent, in particular the previously preferred for the reaction solvent, preferably in a concentration of> 30 wt.%, More preferably in a concentration of > 60% by weight.
  • the acid is particularly preferably used as a pure substance and in mineral acids in their commercially available, concentrated Lorm without further dilution.
  • the acid is added in step (2-b) preferably in amounts, based on the total amount of substance used of the compounds of the general formula (II), between 1.0 and 6.0 equivalents, more preferably 1.5 to 4.0 Equivalents, most preferably used 1.2 to 3.0 equivalents.
  • R 5 in the case of compounds of the formula (VI) is (C 1 -C 4) -alkyl, such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, 2-butyl or tert-butyl, preferably methyl or ethyl ,
  • the alcohol R 5 -OH is preferably used simultaneously as solvent and reagent.
  • the use of stoichiometric amounts of the alcohol R 5 -OH, based on the total amount used of compounds of the formula (II) in combination with inert solvents under the reaction conditions, such as toluene, xylene or chlorobenzene is also possible according to the invention, but is less preferred.
  • Step (2-b) is preferably carried out at an ambient temperature in the range of 0 ° C to 150 ° C, more preferably in the range of 10 ° C to 100 ° C and most preferably in the range of 30 ° C to 90 ° C.
  • the reaction in the range of atmospheric pressure (1013 hPa) is carried out, for. In the range from 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably as in the range of 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • reaction time of step (2-b) is preferably in the range of 0.5 hours to 12 hours, more preferably from 3 hours to 8 hours, and most preferably from 2 hours to 7 hours.
  • Reaction step (2-b) may follow step (2) or step (2-a).
  • the process according to the invention comprises, in a further step (3), the cyclization of the compounds obtained from step (2), (2-a) or (2-b) with 1,1,3,3-tetra (C 1 -C 4 ) alkoxypropanes in a polar solvent and in the presence of at least one acid selected from mineral acids, sulfonic acids or carboxylic acids, wherein the carboxylic acids have a pKa value ⁇ 2.
  • the l, l, 3,3-tetra (Ci-C 4 ) alkoxypropanes can be used alone or in combination of two or more l, l, 3,3-tetra (Ci-C 4 ) alkoxypropanes.
  • the l, l, 3,3-tetra (Ci-C 4 ) alkoxypropanes are preferably in amounts, based on the total amount of substance used of compounds of formula (II), from 0.7 to 2.0 equivalents, particularly preferably from 0 , 9 to 1.5 equivalents, and most preferably from 0.8 to 1.1 equivalents.
  • the use of larger surpluses does not make economic sense.
  • the l, l, 3,3-tetra (Ci-C 4 ) alkoxypropane compounds can be added or metered in one portion.
  • the 1,1,3,3-tetra (C 1 -C 4 ) alkoxypropanes are preferably added in one portion.
  • Suitable polar solvents for step (3) are the conventional polar solvents known to the person skilled in the art, for example water, aqueous mineral acids, in particular hydrochloric acid or sulfuric acid, carboxylic acids, in particular acetic acid, n-propanoic acid or n-butanoic acid, ethers, especially tetrahydrofuran (THF), 2-methyl-THF, diglyme, 1,2-dimethoxyethane (DME) or 1,4-dioxane, nitriles, in particular acetonitrile or propionitrile, amide solvent, in particular N, N-dimethylformamide (DMF), V, / V-dimethylacetamide (DMAC) or / V-methylpyrrolidone (NMP), alcohols, in particular methanol, ethanol or propanol (n- and iso), and dipolar aprotic solvents (eg DMSO).
  • water aqueous mineral acids, in particular hydrochloric
  • aqueous hydrochloric acid Preference is given to using aqueous hydrochloric acid, aqueous sulfuric acid, acetic acid, methanol or ethanol, and it is particularly preferable to use methanol.
  • the solvents may be used singly or in admixture of two or more.
  • the compound R 5 -OH from step (2-b) serves as solvent for step (2-b) and step (3).
  • Step (3) is carried out in the presence of at least one acid selected from mineral acids, sulfonic acids or carboxylic acids, wherein the carboxylic acids have a pKa value ⁇ 2.
  • step (3) is carried out in an aqueous mineral acid according to the invention or a carboxylic acid with pKs ⁇ 2 as solvent.
  • Suitable acids are selected according to the invention from mineral acids, sulfonic acids and carboxylic acids, the carboxylic acids having a pKa value ⁇ 2.
  • mineral acids includes all noncarbonated, inorganic acids, such as, for example, HF, HCl, HBr, HI, H 2 SO 4, HNO 3 , and H 3 PO 4 .
  • Suitable mineral acids are more preferably selected from HI, HBr, HCl, H 2 SO 4 and H 3 PO 4 , very particularly preferably from H 2 SO 4 , HBr and HCl and particularly preferred is H 2 SO 4 .
  • sulfonic acids comprises the optionally substituted aryl and alkylsulfonic acids which are generally known to the person skilled in the art, for example methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and para-toluenesulfonic acid.
  • Suitable sulfonic acids are more preferably selected from methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and para-toluenesulfonic acid, very particularly preferably from methanesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid and particularly preferred is methanesulfonic acid.
  • carboxylic acids encompasses all carbon-containing acids which are generally known to the person skilled in the art and contain at least one carboxy group (-COOH), for example optionally substituted alkyl and arylcarboxylic acids and optionally substituted alkyl and aryl-dicarboxylic acids having a pKa value of ⁇ 2, preferably of ⁇ 1.
  • Suitable carboxylic acids are more preferably selected from dichloroacetic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid, most preferably trifluoroacetic acid.
  • the suitable acids selected from HCl, H 2 SO 4 , H 3 PO 4 , methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, trichloroacetic acid, dichloroacetic acid and trifluoroacetic acid are very particular preferably from H 2 SO 4 , HCl, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or trifluoroacetic acid, more preferably from H 2 SO 4 or methanesulfonic acid.
  • the acids can be used alone or in combination of two or more acids.
  • the acid can be used according to the invention preferably as a pure substance or as a solution in a suitable, under the reaction conditions inert organic solvent, in particular the previously preferred for the reaction solvent, preferably in a concentration of> 30 wt.%, More preferably in a concentration of > 60% by weight.
  • the acid is particularly preferably used as pure substance and in mineral acids in their commercially available, concentrated form without further dilution.
  • the acid is added in step (3) preferably in amounts, based on the total amount of substance used of the compounds of general formula (II), between 1.0 and 6.0 equivalents, more preferably 1.5 to 4.0 equivalents, most preferably used 1.2 to 3.0 equivalents.
  • the ring closure reaction with 1,1,3,3-tetra (C 1 -C 4 ) alkoxypropane compounds is preferably still at an ambient temperature in the range of 0 ° C to 100 ° C, more preferably in the range of 20 ° C to 90 ° C more preferably in the range of 40 ° C to 80 ° C.
  • the reaction in the range of atmospheric pressure (1013 hPa) is carried out, for. In the range from 300 hPa to 5000 hPa or from 500 hPa to 2000 hPa, preferably as in the range of 1013 hPa ⁇ 200 hPa.
  • the reaction time of the ring closure reaction is preferably in the range from 0.05 h to 30 h, particularly preferably in the range from 0.5 h to 20 h, very particularly preferably in the range from 2 h to 15 h, in particular in the range from 4 h to 8 H.
  • the workup and isolation of the compounds (I) can, after complete reaction, take place, for.
  • the residue can furthermore be subjected to a vacuum distillation at 0.05-1 mbar with a canned column and crystallization in a solvent generally known to the person skilled in the art.
  • the process according to the invention may comprise or consist of the following combinations of steps (1), (2), (2-a), (2-b) and (3):
  • Step (1) Step (2), Step (2-a), Step (2-b) and Step (3).
  • this comprises the steps (1), (2), (2-a) and (3) or consists of these steps.
  • this comprises the steps (1), (2), (2-b) and (3) or consists of these steps.
  • the process according to the invention particularly preferably comprises the steps (1), (2), (2-a), (2-b) and (3) or consists of these steps.
  • steps (1) and (2) are carried out together in a one-pot reaction.
  • the diazonium salt (III) resulting from step (1) from compound (II) is preferably not isolated or purified as a "one-pot" reaction.
  • Step (2-a) can be carried out according to the invention either after isolation and optionally purification of the substance mixture from step (2) or steps (1), (2) and (2-a) take place together in a one-pot reaction.
  • step (2-a) is carried out after isolation and optionally purification of the substance mixture from step (2).
  • the diazonium salt (III) resulting from step (1) from compound (II) and the product mixture resulting from step (2) are not isolated or purified.
  • steps (2-b) and (3) are carried out together in a one-pot reaction.
  • the compound (VI) formed after step (2-b) is not isolated or purified.
  • the inventive method is characterized in that after step (2) or step (2-a) in a further step (2-b), at least one compound of formula R 5 -OH is added, whereby, in the presence at least one acid selected from mineral acids or sulfonic acids, compounds of the formula (VI) are formed,
  • R 1 , R 2 , R 3 are defined according to claim 1, wherein R 1 and R 3 are not simultaneously in a compound hydrogen and R 5 is Ci-C t -alkyl and also the steps (2-b) and (3) are carried out together in a one-pot reaction whereby the compound (VI) resulting from step (2-b) is not isolated or purified.
  • neither the compound (VI) formed after step (2-b) is isolated or purified, nor is there any essential removal and / or replacement of solvent.
  • steps (1) and (2) are carried out as a "one-pot” reaction and also steps (2-b) and (3) as a "one-pot” reaction.
  • steps (1) and (2) are carried out as a "one-pot” reaction and also steps (2-b) and (3) as a "one-pot” reaction.
  • step (2) isolation and, if appropriate, purification of the product mixture from step (2) and / or the compounds of the formula (V) according to step (2-a) are preferably carried out before their further reaction.
  • reaction volumes in the form of solids, liquids or suspensions e.g. In the form of solid, dissolved or suspended reducing agents, or solvents (the same solvent as in the first step or another solvent) are added, however, the goal is a reaction sequence with no essential / no replacement of solvent or active removal of solvent.
  • reaction sequence be telescoped reactions in one or more vessels, preferably a vessel.
  • purifying in the sense of the present invention refers to the enrichment of a substance (and thus depletion of other substances) to a purity of at least 20% by weight (percent by weight of a substance based on the measured total mass are determined chromatographically (eg HPFC or gas chromatographic or gravimetric)), preferably at least 50% by weight, even more preferably at least 75% by weight, eg. B. 90 wt.%, 98 wt.% Or greater 99 wt.%.
  • the compound R 5 -OH from step (2-b) serves as a solvent for step (2-b) and step (3). Particular preference is given to using the product mixture obtained from step 2 or the compounds of the formula (V) dissolved in R 5 -OH, where R 5 is as defined above.
  • Scheme 1 gives a schematic overall representation of the method according to the invention with all mandatory and optional steps. Reaction conditions and reactants are selected according to the inventive and preferred embodiments described above. All variables in formulas (I), (II), (III), (IVa), (IVb), (V) and (VI) are defined as described above.
  • R 6 is, independently of one another, (C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl or ethyl.
  • a preferred embodiment of the process according to the invention is the following: The compounds of the formula (II) are initially charged in an organic solvent and after addition of an acid according to the invention, for. As sulfuric acid, with sodium nitrite, z. B.
  • the isolated mixture containing the compounds (IVa) and (IVb) is subsequently dissolved in an organic solvent, e.g. Methanol or ethanol, more preferably methanol with the addition of a strong acid, eg. For example, hydrochloric acid, sulfuric acid or methanesulfonic acid, particularly preferably sulfuric acid, with compounds of general formula (VII), z. B. 1, 1,3,3-tetramethoxypropane, added.
  • a strong acid eg.
  • hydrochloric acid, sulfuric acid or methanesulfonic acid particularly preferably sulfuric acid
  • z. B 1, 1,3,3-tetramethoxypropane
  • the reaction mixture is then incubated with good stirring in a temperature range from 20 ° C to 100 ° C, more preferably in a temperature range from 40 ° C to 80 ° C for a period of 2 to 15 hours to complete conversion.
  • Step (3) The resulting compounds of formula (I) can then be isolated and purified by the
  • the compounds of formula (II) are initially charged in acetic acid and after addition of concentrated or aqueous sulfuric acid with aqueous sodium nitrite at 0 ° C to 60 ° C for 0.5 h to 3 h.
  • ascorbic acid is added to the reaction mixture as a reducing agent, e.g. B. as a solid or aqueous solution was added.
  • the isolated mixture containing the compounds (IVa) and / or (IVb) is then added in methanol after addition of concentrated sulfuric acid with compounds of general formula (VII), for example 1,1,3,3-tetramethoxypropane.
  • the reaction mixture is preferably subsequently stirred with good stirring in a temperature range from 20.degree. C. to 100.degree. C., more preferably in a temperature range from 40.degree. C. to 80.degree. C. for a period of 2 to 15 hours until complete conversion (HPLC a ) incubated. (Step 3)).
  • the resulting compounds of formula (I) can then be isolated and purified by the methods described above.
  • the compounds of the formula (I) are prepared via the steps (1), (2), (2-a) and (3) or (1), (2), (2) a), (2-b) and (3).
  • the isolated mixture comprising the compounds of general formula (IVa) and / or (IVb) after its preparation according to the invention, as described above for step (1) and (2), as a solution in an organic solvent, e.g. Acetone, with an aqueous solution of a base, e.g. Sodium hydroxide or sodium bicarbonate, added.
  • an organic solvent e.g. Acetone
  • a base e.g. Sodium hydroxide or sodium bicarbonate
  • the reaction mixture is incubated with good stirring in a temperature range of 10 ° C to 35 ° C for a period of 3 to 12 hours.
  • the reaction mixture is incubated with good stirring in a temperature range of 10 ° C to 35 ° C for a period of 3 to 12 hours.
  • the isolation of the compounds of general formula (V) may e.g. by filtration, preferably with a subsequent washing with water and optionally followed by washing with an organic solvent.
  • step (3) can be used directly in step (3) without further work-up.
  • compounds of formula (V) according to step (2-b) of the process according to the invention can be converted into compounds of general formula (VI). Preferred embodiments of the step (2-b) will be described below.
  • the compounds of the formula (I) are prepared via steps (1), (2-b) and (3).
  • the mixture of substances containing the compounds of the general formula (IVa) and / or (IVb) in an organic solvent of the formula R 5 -OH, z As methanol, submitted and mixed with concentrated sulfuric acid.
  • the reaction mixture is incubated with good stirring in a temperature range of 30 ° C to 90 ° C for a period of 1 to 8 hours.
  • the intermediates of the general formula (VI) thus obtained can be used directly in step (3) without further workup.
  • compounds of formula (VI) may be isolated and further characterized by suitable workup steps well known to those skilled in the art and used subsequently in step (3).
  • the compounds of the formula (I) are prepared via steps (1), (2) and (3), and optionally (2-b) in a one-pot reaction.
  • one-pot reaction is understood here to mean that the conversion of a compound of the formula (II) via steps (1), (2) and (3), and optionally (2-b) into a compound of the formula (I) meets at least one of the following conditions:
  • step (1) From the solvent of step (1), only a small proportion of the solvent is removed before the start of step (2) or before the start of step (2-b) or (3), preferably less than 50% by volume (percent by volume) to the volume of the solvent used), preferably less than 30% by volume, more preferably less than 10% by volume, even more preferably not more than 5% by volume of the solvent (for example by evaporation, for example at a reaction temperature from around 40 ° C, or actively removing, for example, through Distillation and / or reduced pressure based on 1013 hPa), preferably no solvent is active by the solvent exchange between step (1) and step (2), between step (2), optionally step (2-b) and (3) and if present between step (2) and (2-b) (e.g., by distillation and / or reduced pressure relative to 1013 hPa);
  • reaction volumes in the form of solids, liquids or suspensions e.g. In the form of solid, dissolved or suspended reducing agents, or solvents (the same solvent as used before step (1) or another solvent) are added, but the aim is a reaction sequence without essential / no exchange of solvent as in step (1 ) or active solvent removal as used before step (1).
  • neither the diazonium salt (III) resulting from step (1) from compound (II) nor compounds of the formula (IVa), (IVb), (VI) or any compounds of the formula (VIII) which are formed are preferred. during the reaction sequence leading to compound (I) isolated or purified.
  • purifying in the sense of the present invention refers to the enrichment of a substance (and thus depletion of other substances) to a purity of at least 20% by weight (percent by weight of a substance based on the measured total mass be determined chromatographically (eg HPLC or gas chromatographic or gravimetric)), preferably at least 50 wt.%, even more preferably at least 75 wt.%, eg. B. 90 wt.%, 98 wt.% Or greater 99 wt.%.
  • chromatographically eg HPLC or gas chromatographic or gravimetric
  • the present invention also relates to the intermediate compounds of the formulas (IV a), (IVb), (V) and (VI).
  • the invention relates to compounds of the formula (V)
  • Another object of the invention are compounds of formula (VI)
  • R 1 and R 3 are as defined above, wherein R 1 and R 3 are not simultaneously in a compound hydrogen, R 2 is halogen-substituted Ci-C t -alkyl or halogen-substituted Ci-C t alkoxy and R 5 is C-C t -alkyl, in particular methyl or ethyl.
  • Another object of the invention are compounds of the formula (IV a) and (IVb) wherein R 1 and R 3 are as defined above, wherein R 1 and R 3 are not simultaneously in a compound is hydrogen and R 2 is halogen-substituted Ci-C t -alkyl or halogen-substituted Ci-C 4 alkoxy stands.
  • NMR data of the examples are listed in classical form (d values, multiplet splitting, number of H atoms).
  • Step 1 and 2 Preparation of a product mixture containing N-arylhydrazino-2-oxoacetic acids (IVa)
  • the mixture was warmed to room temperature over 1.5 h and the reaction mixture was washed with 200 ml of n-heptane. After addition of 500 ml of water, the product mixture was extracted with 500 ml of tert-butyl methyl ether, the organic phase washed with 20 wt.% NaCl solution and the crude product after removal of the solvent under reduced pressure directly used in the next stage.
  • Step 2-a Preparation of sodium V-aryl hydrazino-2-oxoacetates (V)
  • Example 3-1) 1- [2,6-dichloro-4- (1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl) -phenyl] -1H-pyrazole (from precursor containing compounds of the general Formula (IVa) and / or (IVb) from Step 2) (1-1)
  • Example 4-1) 1- [2,6-dichloro-4- (1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl) phenyl] -1H-pyrazole (from precursor containing compounds of the general Formula (IVa) and / or (IVb) from Step 2) (1-1)
  • Example 4-2) 1- [2,6-dichloro-4- (1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan-2-yl) phenyl] -1H-pyrazole (from precursor of general formula ( II): One-Pot Procedure with Step 1, Step 2 and Step 3) (1-1)
  • N-arylpyrazoles of the general formula (I) could be prepared: 1- [2-bromo-4- (1, 1, 1, 2,3,3,3-heptafhioropropane-2 -yl) -6- (trifluoromethoxy) phenyl] -1H-pyrazole (1-2)

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) (I) ausgehend von Verbindungen der Formel (II), (II), worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen. Weiterhin sind die Verbindungen der Formeln (IVa), (IVb), (V) und (VI) Gegenstand der Erfindung, wobei R1, R2, R3, R5, M und n die oben genannte Bedeutung haben.

Description

Verfahren zur Herstellung von substituierten /V- Arv lnv razolcn
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
ausgehend von Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000003_0002
worin R1, R2 und R3 die nachfolgend beschriebenen Bedeutungen haben.
Ein mögliches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Formel (I) oder deren Vorstufen ist beispielsweise in US2003/187233, WO2015/067646, WO2016/174052 und WO2015/067646 beschrieben. Die Herstellung erfolgt durch Diazotierung mit Natriumnitrit in wässriger Salzsäure oder unter wasserfreien Bedingungen in Essigsäure und Schwefelsäure sowie anschließender Reduktion mit Zinn(II)chlorid und Isolation des Hydrazin-Hydrochlorids, das im Folgeschritt unter sauren Bedingungen zyklisiert wird. Nachteilig bei diesem Verfahren ist die Verwendung stöchiometrischer Schwermetall-Salze für den Reduktionschritt, sowie die Isolation eines potenziell giftigen, sowie zum Teil instabilen Hydrazin-Salzes.
Die Verwendung von Ascorbinsäure als mögliches Reduktionsmittel von Diazonium-Salzen ist bislang für die Fischer Indol-Synthese ausgehend von elektronenreichen Anilinen (W02005/103035, Org. Proc. Res. Dev. 2011, 15, 98) sowie bei der Synthese sehr polarer Aminopyrazole (US2002/0082274, RSC Adv. 2014, 4, 7019) unter stark wässrigen Bedingungen beschrieben. Weiterhin ist in Chemistry - A European Journal, 23 (39), 2017, 9407 und Molecules, 21 (918), 2016, 1 die Verwendung von Ascorbinsäure zur Reduktion von Aryldiazoniumsalzen unter stark wässrigen Bedingungen beschrieben. In Molecules, 21 (918), 2016, 1 werden weiterhin auch Probleme in der Reaktionsführung sowie eine verstärkte Bildung von Nebenkomponenten bei höheren Anilin-Konzentration beschrieben. Die im Stand der Technik eingesetzten Aniline weisen jedoch ein weniger komplexes Substitutionsmuster am Arylring mit geringerer Fipohilie im Vergleich zu den erfindungsgemäßenVerbindungen auf. Dadurch weisen die erfindungsgemäß auftretenden Verbindungen deutlich andere Polaritäten und somit auch beispielsweise veränderte Föslichkeiten, unter anderem in wässriger Salzsäure oder unter stark wässrigen Bedingungen, auf. Diese veränderten Eigenschaften beeinflussen den Reaktionsverlauf entscheidend. So ist eine Reaktionsführung unter stark wässrigen Bedingungen, wie im Stand der Technik beschrieben, für das erfindungsgemäße Verfahren nachteilig und die dort beschriebenen Prozesse können nicht einfach auf die vorliegende Problemstellung übertragen werden. V-Ary I py razol - 1 )eri vate haben eine große Bedeutung als Baustein zur Synthese neuer agrochemischer Wirkstoffe. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bereitzustellen, das großtechnisch und kostengünstig eingesetzt werden kann und die oben beschriebenen Nachteile umgeht. Auch ist es erstrebenswert, die speziellen V-Arylpy razol -Derivate mit hoher Ausbeute und hoher Reinheit zu erhalten, so dass die Zielverbindung vorzugsweise keiner weiteren eventuell aufwendigen Aufreinigung unterzogen werden muss.
Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst, durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000004_0001
worin
R1 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C1-C4- Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht,
R2 für Trifluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfanyl, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht und
R3 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes C1-C4- Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, ausgehend von Verbindungen der Formel (II), worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen,
Figure imgf000004_0002
umfassend die folgenden Schritte (1) bis (3) (1) Diazotierung mit Verbindungen der Formel RNO2 oder M(N02)n, wobei R für (Ci-Ce)-Alkyl, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall (mit n = 1) oder ein Erdalkalimetall (mit n = 2) steht, und wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert von < 2 aufweisen,
(2) Reduktion mit Ascorbinsäure und
(3) Zyklisierung mit einem l,l,3,3-Tetra(Ci-C4)alkoxypropan in einem polaren Lösemittel in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert < 2 aufweisen.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat gegenüber dem vorab beschriebenen Verfahren den Vorteil, dass auf die Verwendung stöchiometrischer Schwermetall-Salze und die sich daraus ergebenden Abfälle verzichtet wird. Zudem liegen die Hydrazine in Form stabiler Intermediate vor und werden nur intermediär sowie in geringen Mengen im Lauf der Reaktion gebildet.
Die im Folgenden beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen beziehen sich, wenn zutreffend, auf alle hierin beschriebenen Formeln.
Der Begriff Halogen steht im Rahmen dieser Erfindung bevorzugt für Chlor, Fluor, Brom oder Iod, besonders bevorzugt für Chlor, Fluor oder Brom und ganz besonders bevorzugt für Fluor.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung steht
R2 für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy, wie beispielsweise Difluormethyl, Trichlormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trifluormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 1 ,2,2,2- Tetrafluorethyl, l-Chlor-l,2,2,2-tetrafluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 1,1-Difluorethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-n-propyl, Heptafluor-isopropyl, Nonafluor-n- butyl, Nonafluor-sec-butyl, Nonafluor-tert-butyl, Fluormethoxy, Difluormethoxy, Chlor- difluormethoxy, Dichlor-fluormethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-2,2- difluorethoxy oder Pentafluorethoxy.
Besonders bevorzugt steht
R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkoxy.
Ganz besonders bevorzugt steht
R2 für Perfluoro- Ci-C3-Alkyl (CF3, C2F5 oder C3F7 (n- oder iso-Propyl)) oder Perfluoro- C1-C3- Alkoxy (OCF3, OC2F5 oder OC3F7 (n- oder iso-Propoxy)).
Insbesondere bevorzugt steht R2 für Perfluoro- Ci-C3-Alkyl, wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluor-iso-propyl oder Heptafluor-n-propyl, insbesondere für Heptafluor-iso-propyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, CI, Br, F, Ci-C3-Alkyl, mit Halogen substituiertes Ci- C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Halogen substituiertes Ci-C3-Alkoxy.
Erfindungsgemäß stehen R1 und R3 für die hierin beschriebenen Substituenten, jedoch stehen R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff. Mit anderen Worten, wenn R1 in einer Verbindung für Wasserstoff steht, steht R3 für einen der anderen hierin beschriebenen Substituenten und umgekehrt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für CI, Br, Ci-C3-Alkyl, oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy, wie beispielsweise CI, Br, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy .
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform steht R1 und R3 unabhängig voneinander für CI, Br oder F, insbesondere für CI oder Br.
In einer besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung stehen R1 und R3 für dasselbe Halogen, insbesondere für Chlor.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung steht wenigstens einer der Reste R1, R2, R3 für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy, besonders bevorzugt für mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl oder für mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy.
In einer weiteren besonders vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung steht
R1 für Halogen oder C1-C3 -Alkyl, insbesondere für Br, CI oder Methyl,
R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkoxy, insbesondere Heptafluor-iso-propyl und
R3 für Halogen, Ci-C3-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-Alkoxy, insbesondere CI, Methyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Difluormethoxy .
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Aniline der Formel (II) und ihre Herstellung sind literaturbekannt (z.B. EP2319830, US2002/198399, WO2006137395, W02009030457,
W02010013567, WO2011009540). Bevorzugt sind dabei die folgenden Aniline der Formel (II):
4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylanilin
2,6-Dichlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin
2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin 2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin
2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l , 1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)anilin 4-( 1, 1 ,1 ,2,3,3, 3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)anilin 2-Brom-4-( 1, 1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin 2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin
Besonders bevorzugt sind dabei die folgenden Verbindungen:
2,6-Dichlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin
2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin 2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin 2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin 2-Brom-4-( 1, 1 ,1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin 2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin
Ganz besonders bevorzugt sind
2,6-Dichlor-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)anilin,
2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3, 3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)anilin,
2-Chlor-4-(l , 1, 1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin und
2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)anilin. Aus diesen Verbindungen ergeben sich entsprechend die folgenden bevorzugten Verbindungen der Formel (I):
l-[4-(l,l,l,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2,6-dimethylphenyl]-lH-pyrazol
1 - [2,6-Dichlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] - 1 H-pyrazol
1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol
1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol
l-[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol
1 - [4-( 1 , 1 , 1 ,2,3,3,3-Heptafluorpropan-2-yl)-2-methyl-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol
1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol
1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol
Besonders bevorzugt sind dabei:
1 - [2,6-Dichlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] - 1 H-pyrazol
1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol
1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol
l-[2-Chlor-6-(difluormethoxy)-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol
1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol
1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol. Ganz besonders bevorzugt sind
1 - [2,6-Dichlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl] - 1 H-pyrazol,
1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethyl)phenyl] - 1 H-pyrazol,
1 - [2-Chlor-4-( 1 ,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol und 1 - [2-Brom-4-( 1,1,1 ,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 H-pyrazol.
Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Alkyl“, erfindungsgemäß entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkyl, im Rahmen der vorliegenden Erfindung ein Rest einer gesättigten, aliphatischen Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 6 und besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die verzweigt oder unverzweigt sein kann. Beispiele für C1-C12- Alkylreste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl, tert.-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl und n-Dodecyl.
Unter dem Begriff „Alkoxy“, entweder in Alleinstellung oder aber in Kombination mit weiteren Begriffen, wie beispielsweise Halogenalkoxy, wird vorliegend ein Rest O-Alkyl verstanden, wobei der Begriff„Alkyl“ die oben stehende Bedeutung aufweist.
Sofern nicht an anderer Stelle anders definiert, wird unter dem Begriff „Aryl“ erfindungsgemäß ein aromatischer Rest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenyl, Naphthyl, Anthryl oder Phenanthrenyl, besonders bevorzugt Phenyl, verstanden.
Durch Halogen substituierte Reste, z.B. Halogenalkyl (=Haloalkyl), sind einfach oder mehrfach bis zur maximal möglichen Substituentenzahl halogeniert. Bei mehrfacher Halogenierung können die Halogenatome gleich oder verschieden sein. Gegebenenfalls substituierte Reste können, wenn nichts anderes erwähnt ist, einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Bereiche gelten für das Gesamtverfahren entsprechend. Diese Definitionen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Vorzugsbereichen, beliebig kombiniert werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
Erfindungsgemäß insbesondere verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als insbesondere aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt. Erfindungsgemäß hervorgehoben verwendet werden Verfahren, in welchen eine Kombination der vorstehend als hervorgehoben aufgeführten Bedeutungen und Bereiche vorliegt.
V erfahrensbeschreibung
Schritt (1), Diazotierung:
Die Verbindungen der Formel (II) werden erfindungsgemäß mit Verbindungen der Formel RNO2 oder M(Nq2)h, wobei R für (Ci-Ce)-Alkyl, bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl oder iso-Pentyl, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall, bevorzugt Ei, Na oder K (jeweils n = 1) oder ein Erdalkalimetall, bevorzugt Mg, Ca oder Ba, (jeweils n = 2) steht, und wenigstens einer Säure, ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert von < 2 aufweisen, umgesetzt.
Dabei werden erfindungsgemäß bevorzugt zwischen 0,9 und 2,0 Äquivalente, besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,5 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,2 Äquivalente, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (II), der Verbindungen der Formel RNO2 oder M(NC>2)n eingesetzt. Die Verwendung größerer Überschüsse ist zwar chemisch möglich jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.
Die Nitrite werden dabei bevorzugt in Reinform oder, im Falle von M(NC>2)n, als Reinform oder als wässrige Fösung in Konzentrationen von 10-80 Gew.%, besonders bevorzugt in Reinform oder als wässrige Fösung in Konzentrationen von 20-60 Gew.% und ganz besonders bevorzugt in Reinform oder als wässrige Fösung in Konzentrationen von 35-50 Gew.% eingesetzt.
Geeignete Nitrite RNO2 oder M(NC>2)n sind z. B. Alkali- oder Erdalkalinitrite bzw. Ammoniumnitrit sowie (Ci-C6)-Älkylnitrite. Bevorzugt ist F1NO2, NaNCF, KNO2, MgtNCEh, Ca(NC>2)2, Ba(NC>2)2, n-Butylnitrit, tert-Butylnitrit, n-Pentylnitrit oder Isopentylnitrit, besonders bevorzugt sind F1NO2, NaNCF, KNO2, tert-Butylnitrit oder Isopentylnitrit, ganz besonders bevorzugt ist NaNCF.
Die Nitrite können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren Nitriten eingesetzt werden.
Die Säure wird erfindungsgemäß bevorzugt in Mengen, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), zwischen 1,0 und 20,0 Äquivalenten, besonders bevorzugt zwischen 3,0 und 10,0 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 2,0 und 7,0 Äquivalenten eingesetzt.
Die Säure wird dabei erfindungsgemäß bevorzugt in Reinform oder als wässrige Fösung in Konzentrationen von 10-99 Gew.% eingesetzt, besonders bevorzugt in Reinform oder als wässrige Lösung in Konzentrationen von 20-80 Gew.%, ganz besonders bevorzugt in Reinform oder als wässrige Lösung in Konzentrationen von 25-60 Gew.%.
Geeignete Säuren sind erfindungsgemäß bevorzugt ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren und Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert von < 2 aufweisen.
Der Begriff Mineralsäuren umfasst erfindungsgemäß alle nicht kohlenstoffhaltigen, anorganischen Säuren, wie beispielsweise HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HN03,und H3PO4.
Geeignete Mineralsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus HI, HBr, HCl, H2SO4 und H3PO4, ganz besonders bevorzugt aus H2SO4 und H3PO4 und insbesondere bevorzugt ist H2SO4.
Der Begriff Sulfonsäuren umfasst erfindungsgemäß die dem Fachmann allgemein bekannten gegebenenfalls substituierten Aryl- und Alkylsulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure.
Geeignete Sulfonsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure, ganz besonders bevorzugt aus Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure und insbesondere bevorzugt ist Methansulfonsäure.
Der Begriff Carbonsäuren umfasst erfindungsgemäß alle dem Fachmann allgemein bekannten Kohlenstoff-haltigen Säuren, die mindestens eine Carboxy-Gruppe (-COOH) enthalten, wie beispielsweise gegebenenfalls substituierte Alkyl- und Arylcarbonsäuren sowie gegebenenfalls substituierte Alkyl- und Aryl-dicarbonsäuren, die einen pKs-Wert von < 2, bevorzugt von < 1 aufweisen.
Geeignete Carbonsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure und Trichloressigsäure, ganz besonders bevorzugt ist Trifluoressigsäure.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die geeigneten Säuren ausgewählt aus HCl, H2SO4, H3PO4, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure oder Trichloressigsäure, ganz besonders bevorzugt aus H2SO4, H3PO4, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, insbesondere bevorzugt aus H2SO4 oder Methansulfonsäure.
Die Säuren können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren Säuren eingesetzt werden.
Schritt (1) wird bevorzugt in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise: Carbonsäuren (z. B. Essigsäure, «-Propansäure, n-Butansäure), Ester (wie z. B. Ethylacetat, Propyl (n- und iso-)acetat, Butylacetat), Ether (z. B. Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl- THF, Diglyme, 1,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan), Nitrile (z. B. Acetonitril, Propionitril), Amid Lösungsmittel (z.B. /V,/V-Dimethylformamid (DMF), /V,/V-Dimethylacetamid (DMAC), V-Methylpyrrolidon (NMP)), Alkohole (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol (n- und iso)) sowie dipolar aprotische Lösungsmittel (z.B. DMSO) oder Mischungen dieser genannten Lösungsmittel.
Bevorzugte Lösungsmittel sind Acetonitril, Essigsäure, Ethylacetat, THE, DMAC, DME, Diglyme oder 1,4-Dioxan. Ganz besonders bevorzugt sind Essigsäure und Acetonitril oder Gemische aus Acetonitril und Essigsäure.
Die Diazotierung (Schritt(l)) wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 0 °C bis 60 °C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von -5 °C bis 40 °C durchgeführt.
Bevorzugt wird die Diazotierung im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.
Die Reaktionsdauer der Diazotierung liegt bevorzugt im Bereich der Dosierzeit des Nitrits. Die Umsetzung ist instantan. Der Fachmann kann die Dosierzeit aus seiner Erfahrung heraus ohne Probleme abschätzen. Bevorzugt ist jedoch mindestens eine halbe Stunde, besonders bevorzugt liegt die Dosierzeit im Bereich von 0,5 h bis 3 h, ganz besonders bevorzugt von 0,25 bis 1,5 h.
Bevorzugt entsteht nach Schritt (1) ein Diazoniumsalz der Formel (III),
Figure imgf000012_0001
wobei R1, R2, R3 wie oben stehend definiert sind, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, und Xn erfindungsgemäß für eine dem Fachmann allgemein bekannte korrespondiere Base der erfindungsgemäßen Säuren aus Schritt (1), beispielsweise F3CSO3 , MeSCE , HSO4 , SO4 2 und H2PO4 , sowie n für 1 oder 2 steht.
Schritt (2), Reduktion:
Erfindungsgemäß wird nach Schritt (1) in einem weiteren Schritt (2) eine Reduktion mit Ascorbinsäure durchgeführt.
Insbesondere erfolgt dabei eine Reduktion der Verbindungen der Formel (III) zu einem Reaktionsgemisch, das Verbindungen der Formel (IV a) und/oder (IVb) umfasst,
Figure imgf000013_0001
wobei R1, R2, R3 wie oben stehend definiert sind und wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen.
Ascorbinsäure wird dabei bevorzugt in Mengen von 0,9 bis 2,0 Äquivalenten, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindung der Formel (II), eingesetzt, besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,5 Äquivalenten, ganz besonders bevorzugt zwischen 1,0 und 1,2 Äquivalenten.
Ascorbinsäure kann dabei als Feststoff oder als wässrige Lösung in Konzentrationen von 5-40 Gew.% eingesetzt werden, bevorzugt als Feststoff oder wässrige Lösung in Konzentrationen von 10-30 Gew.%, ganz besonders bevorzugt als Feststoff oder wässrige Lösung in Konzentrationen von 15-25 Gew.%.
Ascorbinsäure kann in vier stereoisomeren Formen vorliegen. Sowohl die Verwendung einer der vier reinen isomeren Ascorbinsäuren als auch von Isomerengemischen ist Gegenstand des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Die Zugabe der Ascorbinsäure zu dem Reaktionsgemisch aus Schritt (1) kann erfindungsgemäß bevorzugt in einer Portion oder über einen Zeitraum von 0,5-6 Stunden, besonders bevorzugt in einer Portion oder über einen Zeitraum von 0,25-4 Stunden, ganz besonders bevorzugt in einer Portion oder über einen Zeitraum von 0,5-3 Stunden erfolgen. Eine längere Dosierzeit ist zwar technisch möglich, jedoch aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll. Die Reduktion erfolgt erfindungsgemäß bevorzugt ohne weitere Verdünnung in dem selben Lösungsmittel, in dem bereits Schritt (1) erfolgt ist.
Die Reduktion kann erfindungsgemäß bevorzugt durch Zugabe von Ascorbinsäure zu einer Lösung der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) in einem der oben unter Schritt (1) genannten Lösungsmittel oder durch inverse Dosierung erfolgen.
Die Reduktionsreaktion mit Ascorbinsäure wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 0°C bis 60 °C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von -5 °C bis 40 °C durchgeführt.
Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.
Die Reaktionsdauer der Reduktion hegt bevorzugt im Bereich von mindestens 5 min bis 5 h, besonders bevorzugt mindestens 15 min bis 3 h und ganz besonders bevorzugt mindestens 30 min bis 2h. Schritt (2-a):
In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nach Schritt (2) in einem weiteren Schritt (2-a) eine Base zugegeben, wodurch Verbindungen der Formel (V) ausgefällt werden,
Figure imgf000014_0001
wobei R1, R2, R3 wie oben stehend definiert sind, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer
Verbindung für Wasserstoff stehen, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall, bevorzugt Li, Na oder K (jeweils n=l) oder ein Erdalkalimetall, bevorzugt Mg, Ca oder Ba, (jeweils n=2) steht.
Diese Verfahrensvariante ist besonders vorteilhaft, da diese Verbindungen ein für die weitere Verarbeitung besonders günstiges Löslichkeitsverhalten in den gängigen Lösungsmitteln aufweisen und diese so in besonders hohen Reinheiten und sehr guten Ausbeuten erhalten werden können.
Geeignete Basen sind beispielsweise Carbonate (wie z. B. (NHt^CCb, L12CO3, NazCCL, K2CO3, CaCCb, MgCCL), Hydrogencarbonate (wie z. B. NH4HCO3, L1HCO3, NaHCCb, KHCO3), Carboxylate (KOAc, NaOAc, LiOAc, KOOCH, NaOOCH, LiOOCH) oder Hydroxide (wie z. B. LiOH, NaOH, KOH). Bevorzugt werden erfindungsgemäß Hydrogencarbonate, insbesondere NaHCCL oder KHCO3, Carbonate, insbesondere Na2CC>3 oder K2CO3 oder Hydroxide, insbesondere NaOH oder KOH, besonders bevorzugt Nal ICO,, Na2C03 oder NaOH und ganz besonders bevorzugt Nal ICO 3 oder NaOH, oder Mischungen der genannten Basen, eingesetzt.
Die Base wird dabei bevorzugt in Mengen zwischen 1,0 und 5,0 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 0,5 und 2,5 Äquivalenten (zweiwertige Basen), bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (II), eingesetzt, besonders bevorzugt zwischen 1,2 und 3,0 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 0,6 und 1,5 Äquivalenten (zweiwertige Basen), ganz besonders bevorzugt zwischen 1,1 und 2,5 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 0,55 und 1,75 Äquivalenten (zweiwertige Basen).
Für den weniger bevorzugten Fall, dass Schritt (2-a) mit Schritt (1) und (2) in einer„one-pot“-Reaktion erfolgt müssen die Mengen an Base so angepasst werden, dass die vorliegenden Säuren aus diesen Schritten zunächst neutralisiert werden. Dadurch ergeben sich die folgenden Mengen an Base:
Die Base wird dann bevorzugt in Mengen zwischen 5 und 200 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 2,5 und 100 Äquivalenten (zweiwertige Basen), bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der Formel (II), eingesetzt, besonders bevorzugt zwischen 10 und 100 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 5 und 50 Äquivalenten (zweiwertige Basen), ganz besonders bevorzugt zwischen 20 und 60 Äquivalenten (einwertige Basen) bzw. zwischen 10 und 30 Äquivalenten (zweiwertige Basen).
Die Base wird bevorzugt in Reinform oder als wässrige Lösung in Konzentrationen von 1-70 Gew.%, besonders bevorzugt als wässrige Lösung in Konzentrationen von 5-50 Gew.%, ganz besonders bevorzugt als wässrige Lösung in Konzentrationen von 5-30 Gew.% eingesetzt.
Bevorzugt wird weiterhin die Base zu einer Lösung des Stoffgemisches aus Schritt 2, enthaltend die Produkte (IV a) und (IVb), in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gegeben. Bevorzugt ist ein wasserlösliches organisches Lösungsmittel aus der Gruppe der Ether (wie z. B. Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, Diglyme, 1,2-Dimethoxyethan (DME), 1,4-Dioxan), Nitrile (wie z. B. Acetonitril, Propionitril), Amid Lösungsmittel (wie z. B. DMF, DMAC, NMP), Alkohole (wie z. B. Methanol, Ethanol, Propanol (n- und iso)), Ketone (wie z. B. Aceton, Ethylmethylketon) sowie der dipolar aprotischen Lösungsmittel (wie z. B. DMSO) oder Mischungen dieser genannten Lösungsmittel ausgewählt. Besonders bevorzugt sind Methanol, iso-Propanol, Aceton, THF, DMAC und Acetonitril. Ganz besonders bevorzugt ist Aceton.
Die Zugabe der Base erfolgt dabei erfindungsgemäß bevorzugt unter pH-Kontrolle, wobei ein pH- Bereich zwischen 1 und 10 durchlaufen wird.
Die Umsetzung mit Base wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 15°C bis 60 °C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 10 °C bis 35 °C durchgeführt.
Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.
Die Reaktionsdauer der Salzbildung zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V) hegt bevorzugt im Bereich von 0,5 h bis 48 h, besonders bevorzugt mindestens 3 h bis 24 h und ganz besonders bevorzugt 2 h bis 12 h.
Die Verbindungen der Formel (V) werden im Anschluss an die Umsetzung bevorzugt mittels Filtration und anschließenden Wäschen mit Wasser sowie gegebenenfalls abschließend mit einem unter den spezifischen Reaktionsbedingungen inerten organischen, unpolaren aprotischen Lösungsmittel, isoliert.
Als Beispiele für geeignete organische, unpolare aprotische Lösungsmittel sind zu nennen: Halogenkohlenwasserstoffe (z.B. Chlorkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorethan, Dichlorpropan, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Dichlorbutan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Trichlorethan, Trichlorethylen, Pentachlorethan), halogenierte, aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Difluorbenzol, Chlorbenzol, Brombenzol, Dichlorbenzol, Chlortoluol, Trichlorbenzol), aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Pentan, Hexan, Heptan, Oktan, Nonan und technische Kohlenwasserstoffe, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Nitrobenzol), Ester (z.B. Methyl-, Ethyl-, Butyl-, Isobutylacetat, Dimethyl-, Dibutyl-, Ethylencarbonat), Ether (z.B. Diethylether, Methyl-tert-butylether, Methyl-cyclopentylether) oder Mischungen der angegebenen Lösungsmittel. Besonders bevorzugt werden Dichlormethan, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Heptan, Methylcyclohexan, Ethylacetat, Methyl-tert-butylether oder Methyl- cyclopentylether eingesetzt, ganz besonders bevorzugt ist Heptan, Methyl-tert-butylether, Xylol oder Mesitylen.
Die Lösungsmittel können allein oder in Kombination von zwei oder mehr eingesetzt werden.
Schritt (2-b):
In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird nach Schritt (2) oder Schritt (2-a) in einem weiteren Schritt (2-b), wenigstens eine Verbindung der Formel R5-OH zugegeben, wodurch, in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, Verbindungen der Formel (VI) entstehen,
Figure imgf000016_0001
wobei R1, R2, R3 wie oben stehend definiert sind, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, und R5 für Ci-C t-Alkyl steht.
Schritt (2-b) erfolgt in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren oder Sulfonsäuren. Für den Fall, dass aus Schritt (1) bereits eine geeignete Säure vorliegt und diese nicht während des Verfahrens durch Aufreinigung oder Isolierung der Zwischenprodukte entfernt wurde, muss keine weitere Säure zugegeben werden. Andernfalls wird die Säure in Schritt (2-b) neu zugegeben.
Geeignete Säuren sind erfindungsgemäß ausgewählt aus Mineralsäuren und Sulfonsäuren.
Der Begriff Mineralsäuren umfasst erfindungsgemäß alle nicht kohlenstoffhaltigen, anorganischen Säuren, wie beispielsweise HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HNO3, und H3PO4.
Geeignete Mineralsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus HI, HBr, HCl, H2SO4 und H3PO4, ganz besonders bevorzugt aus H2SO4, HBr und HCl und insbesondere bevorzugt ist H2SO4. Der Begriff Sulfonsäuren umfasst erfindungsgemäß die dem Fachmann allgemein bekannten gegebenenfalls substituierten Aryl- und Alkylsulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure.
Geeignete Sulfonsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure, ganz besonders bevorzugt aus Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure und insbesondere bevorzugt ist Methansulfonsäure.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die geeigneten Säuren ausgewählt aus HCl, H2SO4, H3PO4, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder para- Toluolsulfonsäure, ganz besonders bevorzugt aus H2SO4, HCl, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure, insbesondere bevorzugt aus H2SO4 oder Methansulfonsäure.
Die Säuren können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren Säuren eingesetzt werden.
Die Säure kann erfindungsgemäß bevorzugt als Reinstoff oder als Lösung in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere dem zuvor für die Reaktion bevorzugten Lösungsmittel, eingesetzt werden, bevorzugt in einer Konzentration von >30 Gew.%, besonders bevorzugt in einer Konzentration von >60 Gew.%. Besonders bevorzugt wird die Säure jedoch als Reinstoff sowie bei Mineralsäuren in deren kommerziell erhältlichen, konzentrierten Lorm ohne weitere Verdünnung eingesetzt.
Die Säure wird in Schritt (2-b) bevorzugt in Mengen, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der allgemeinen Lormel (II), zwischen 1,0 und 6,0 Äquivalenten zugegeben, besonders bevorzugt werden 1,5 bis 4,0 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt 1,2 bis 3,0 Äquivalente eingesetzt.
R5 steht bei Verbindungen der Lormel (VI) für (C1-C4) -Alkyl, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, 2-Butyl oder tert-Butyl, bevorzugt für Methyl oder Ethyl.
Der Alkohol R5-OH wird bevorzugt gleichzeitig als Lösungsmittel und Reagenz eingesetzt. Die Verwendung stöchiometrischer Mengen des Alkohols R5-OH, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge von Verbindungen der Lormel (II) in Kombination mit unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmitteln, wie z.B. Toluol, Xylol oder Chlorbenzol ist ebenfalls erfindungsgemäß möglich, ist jedoch weniger bevorzugt.
Schritt (2-b) wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 150 °C, besonders bevorzugt im Bereich von 10°C bis 100 °C und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 30 °C bis 90 °C durchgeführt. Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.
Die Reaktionsdauer von Schritt (2-b) liegt bevorzugt im Bereich von 0,5 h bis 12 h, besonders bevorzugt von 3 h bis 8 h und ganz besonders bevorzugt von 2 h bis 7 h.
Reaktionsschritt (2-b) kann sich an Schritt (2) oder an Schritt (2-a) anschließen.
Schritt (3), Zyklisierung:
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst in einem weiteren Schritt (3), die Zyklisierung der aus Schritt (2), (2-a) oder (2-b) erhaltenen Verbindungen mit l,l,3,3-Tetra(Ci-C4)alkoxypropanen in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert < 2 aufweisen.
Bevorzugt wird 1,1,3,3-Tetramethoxypropan oder 1,1,3,3-Tetraethoxypropan eingesetzt, besonders bevorzugt ist 1,1,3,3-Tetramethoxypropan. Die l,l,3,3-Tetra(Ci-C4)alkoxypropane können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren l,l,3,3-Tetra(Ci-C4)alkoxypropanen eingesetzt werden.
Die l,l,3,3-Tetra(Ci-C4)alkoxypropane werden bevorzugt in Mengen, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge von Verbindungen der Formel (II), von 0,7 bis 2,0 Äquivalenten, besonders bevorzugt von 0,9 bis 1,5 Äquivalenten und ganz besonders bevorzugt von 0,8 bis 1,1 Äquivalenten zugegeben. Die Verwendung größerer Überschüsse ist aus wirtschaftlicher Sicht nicht sinnvoll.
Die l,l,3,3-Tetra(Ci-C4)alkoxypropan Verbindungen können in einer Portion zugegeben oder zu dosiert werden. Bevorzugt werden die l,l,3,3-Tetra(Ci-C4)alkoxypropane in einer Portion zugegeben.
Geeignete polare Lösungsmittel für Schritt (3) sind die dem Fachmann bekannten gängigen polaren Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, wässrige Mineralsäuren, insbesondere Salzsäure oder Schwefelsäure, Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, n-Propansäure oder n-Butansäure, Ether, insbesondere Tetrahydrofuran (THF), 2-Methyl-THF, Diglyme, 1,2-Dimethoxyethan (DME) oder 1,4- Dioxan, Nitrile, insbesondere Acetonitril oder Propionitril, Amid Lösungsmittel, insbesondere NN- Dimethylformamid (DMF), V,/V-Dimethylacetamid (DMAC) oder /V-Methylpyrrolidon (NMP), Alkohole, insbesondere Methanol, Ethanol oder Propanol (n- und iso), sowie dipolar aprotische Lösungsmittel (z.B. DMSO).
Bevorzugt werden wässrige Salzsäure, wässrige Schwefelsäure, Essigsäure, Methanol oder Ethanol verwendet, besonders bevorzugt wird Methanol verwendet.
Die Lösungsmittel können einzeln oder im Gemisch von zwei oder mehreren verwendet werden. In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens dient die Verbindung R5-OH aus Schritt (2-b) als Lösungsmittel für Schritt (2-b) und Schritt (3).
Schritt (3) erfolgt in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert < 2 aufweisen.
Für den Fall, dass aus Schritt (1) oder (2-b) bereits eine geeignete Säure vorliegt und diese nicht während des Verfahrens durch Aufreinigung oder Isolierung der Zwischenprodukte entfernt wurde, muss keine weitere Säure zugegeben werden. Weiterhin muss keine weitere Säure hinzugegeben werden, wenn Schritt (3) in einer erfindungsgemäßen wässrigen Mineralsäure oder einer Carbonsäure mit pKs < 2 als Lösungsmittel durchgeführt wird.
Andernfalls wird die Säure in Schritt (3) neu zugegeben. Geeignete Säuren sind erfindungsgemäß ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren und Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert < 2 aufweisen.
Der Begriff Mineralsäuren umfasst erfindungsgemäß alle nicht kohlenstoffhaltigen, anorganischen Säuren, wie beispielsweise HF, HCl, HBr, HI, H2SO4, HN03,und H3PO4.
Geeignete Mineralsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus HI, HBr, HCl, H2SO4 und H3PO4, ganz besonders bevorzugt aus H2SO4, HBr und HCl und insbesondere bevorzugt ist H2SO4.
Der Begriff Sulfonsäuren umfasst erfindungsgemäß die dem Fachmann allgemein bekannten gegebenenfalls substituierten Aryl- und Alkylsulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure.
Geeignete Sulfonsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure und para-Toluolsulfonsäure, ganz besonders bevorzugt aus Methansulfonsäure und Trifluormethansulfonsäure und insbesondere bevorzugt ist Methansulfonsäure.
Der Begriff Carbonsäuren umfasst erfindungsgemäß alle dem Fachmann allgemein bekannten Kohlenstoff-haltigen Säuren, die mindestens eine Carboxy-Gruppe (-COOH) enthalten, wie beispielsweise gegebenenfalls substituierte Alkyl- und Arylcarbonsäuren sowie gegebenenfalls substituierte Alkyl- und Aryl-dicarbonsäuren, die einen pKs-Wert von < 2, bevorzugt von < 1 aufweisen.
Geeignete Carbonsäuren sind besonders bevorzugt ausgewählt aus Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Trifluoressigsäure, ganz besonders bevorzugt ist Trifluoressigsäure.
In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung sind die geeigneten Säuren ausgewählt aus HCl, H2SO4, H3PO4, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, para-Toluolsulfonsäure, Trichloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure, ganz besonders bevorzugt aus H2SO4, HCl, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Trifluoressigsäure, insbesondere bevorzugt aus H2SO4 oder Methansulfonsäure.
Die Säuren können alleine oder in Kombination von zwei oder mehreren Säuren eingesetzt werden.
Die Säure kann erfindungsgemäß bevorzugt als Reinstoff oder als Lösung in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere dem zuvor für die Reaktion bevorzugten Lösungsmittel, eingesetzt werden, bevorzugt in einer Konzentration von > 30 Gew.%, besonders bevorzugt in einer Konzentration von > 60 Gew.%. Besonders bevorzugt wird die Säure jedoch als Reinstoff sowie bei Mineralsäuren in deren kommerziell erhältlichen, konzentrierten Form ohne weitere Verdünnung eingesetzt.
Die Säure wird in Schritt (3) bevorzugt in Mengen, bezogen auf die gesamte eingesetzte Stoffmenge der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), zwischen 1,0 und 6,0 Äquivalenten zugegeben, besonders bevorzugt werden 1,5 bis 4,0 Äquivalente, ganz besonders bevorzugt 1,2 bis 3,0 Äquivalente eingesetzt.
Die Ringschlussreaktion mit l,l,3,3-Tetra(Ci-C4)alkoxypropan Verbindungen wird bevorzugt bei einer Umgebungstemperatur im Bereich von 0 °C bis 100 °C, mehr bevorzugt im Bereich von 20 °C bis 90 °C, noch mehr bevorzugt im Bereich von 40 °C bis 80 °C durchgeführt.
Bevorzugt wird die Reaktion im Bereich des Normaldrucks (1013 hPa) durchgeführt, z. B. im Bereich von 300 hPa bis 5000 hPa oder von 500 hPa bis 2000 hPa, bevorzugt wie im Bereich von 1013 hPa ± 200 hPa.
Die Reaktionsdauer der Ringschlussreaktion liegt bevorzugt im Bereich von 0,05 h bis 30 h, besonders bevorzugt im Bereich von 0,5 h bis 20 h, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 2 h bis 15 h, insbesondere im Bereich von 4 h bis 8 h.
Die Aufarbeitung und Isolation der Verbindungen (I) kann, nach vollständiger Reaktion, erfolgen, z. B. durch die Entfernung des Lösungsmittels, Waschen mit Wasser und Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Separation der organischen Phase sowie Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Der Rückstand kann weiterhin einer Vakuumdestillation bei 0,05-1 mbar mit einer Spaltrohrkolonne sowie einer Kristallisation in einem dem Fachmann allgemein bekannten Lösungsmittel unterzogen werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann die folgenden Kombinationen der Schritte (1), (2), (2-a), (2-b) und (3) umfassen oder daraus bestehen:
Schritt (1), Schritt (2) und Schritt (3),
Schritt (1), Schritt (2), Schritt (2-a) und Schritt (3), Schritt (1), Schritt (2), Schritt (2-b) und Schritt (3),
Schritt (1), Schritt (2), Schritt (2-a), Schritt (2-b) und Schritt (3).
In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst dieses die Schritte (1), (2), (2-a) und (3) oder besteht aus diesen Schritten.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst dieses die Schritte (1), (2), (2-b) und (3) oder besteht aus diesen Schritten.
Besonders bevorzugt umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Schritte (1), (2), (2-a), (2-b) und (3) oder besteht aus diesen Schritten.
In einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung werden die Schritte (1) und (2) zusammen in einer „one-pot“ Reaktion durchgeführt.
Bevorzugt wird bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) nicht isoliert oder aufgereinigt.
Weiterhin bevorzugt wird bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel.
Weiterhin bevorzugt wird bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel und die Schritte (1) und (2) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, dass alle Volumina für Reaktionen (1) und (2) aufnehmen kann.
Schritt (2-a) kann erfindungsgemäß entweder nach Isolierung und gegebenenfalls Aufreinigung des Stoffgemisches aus Schritt (2) erfolgen oder die Schritte (1), (2) und (2-a) erfolgen zusammen in einer „one-pot“ Reaktion. Bevorzugt erfolgt Schritt (2-a) nach Isolierung und gegebenenfalls Aufreinigung des Stoffgemisches aus Schritt (2).
Bei der weniger bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion werden das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) und das nach Schritt (2) entstehende Produktgemisch nicht isoliert oder aufgereinigt.
Bevorzugt werden bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) und das nach Schritt (2) entstehende Produktgemisch isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel.
Weiterhin bevorzugt werden bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens als„one-pot“ Reaktion weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) und das nach Schritt (2) entstehende Produktgemisch isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel und die Schritte (1), (2) und (2-a) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, das alle Volumina für Reaktionen (1), (2) und (2-a) aufnehmen kann.
In einer weiterhin bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung werden die Schritte (2-b) und (3) zusammen in einer„one-pot“ Reaktion durchgeführt.
Bevorzugt wird bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens die nach Schritt (2-b) entstehende Verbindung (VI) nicht isoliert oder aufgereinigt.
In einer hervorgehobenen Ausgestaltung ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt (2) oder Schritt (2-a) in einem weiteren Schritt (2-b), wenigstens eine Verbindung der Formel R5-OH zugegeben wird, wodurch, in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, Verbindungen der Formel (VI) entstehen,
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wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen und R5 für Ci-C t-Alkyl steht und zudem die Schritte (2-b) und (3) zusammen in einer„one-pot“ Reaktion durchgeführt werden, wobei die nach Schritt (2-b) entstehende Verbindung (VI) nicht isoliert oder aufgereinigt wird.
Weiterhin bevorzugt wird bei den oben genannten Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens weder die nach Schritt (2-b) entstehende Verbindung (VI) isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel.
Weiterhin bevorzugt wird bei den oben genannten Ausgestaltungen des erfindungsgemäßen Verfahrens weder die nach Schritt (2-b) entstehende Verbindung (VI) isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel und die Schritte (2-b) und (3) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, dass alle Volumina für Reaktionen (2-b) und (3) aufnehmen kann. In einer besonders bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung werden die Schritte (1) und (2) als„one- pot“ Reaktion und auch die Schritte (2-b) und (3) als„one-pot“ Reaktion durchgeführt. Es gelten die jeweils oben für die einzelnen“one pot“ Reaktionen als bevorzugt aufgeführten Ausgestaltungen analog.
Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt bevorzugt eine Isolierung und gegebenenfalls Aufreinigung des Produktgemisches aus Schritt (2) und/oder der Verbindungen der Formel (V) nach Schritt (2-a) vor deren weiterer Umsetzung.
Bei einer„one-pot“ Reaktion können während der Reaktionsfolge Reaktionsvolumen in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten oder Suspensionen, z.B. in Form von festen, gelösten oder suspendierten Reduktionsmittel, oder Fösungsmittel (das selbe Fösungsmittel wie im ersten Schritt oder ein weiteres Fösungsmittel) zugegeben werden, Ziel ist jedoch eine Reaktionsfolge ohne essentiellen/ohne Austausch von Fösungsmittel oder aktives Entfernen von Fösungsmittel.
In anderen Worten, bevorzugt ist, dass es sich bei der Reaktionsfolge um ineinander geschobene Reaktionen (telescoped reaction) in ein oder mehreren Gefäßen, bevorzugt einem Gefäß, handelt.
Der Begriff „Aufreinigen“ im Sinn der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Anreichern eines Stoffes (und damit Abreichern von anderen Stoffen) auf eine Reinheit von mindestens 20 Gew.% (Gewichtsprozent eines Stoffes bezogen auf die gemessene Gesamtmasse. Der Anteil kann z. B. chromatographisch (z. B. HPFC oder gaschromatographisch oder gravimetrisch) bestimmt werden), bevorzugt mindestens 50 Gew.%, noch mehr bevorzugt mindestens 75 Gew.%, z. B. 90 Gew.%, 98 Gew.% oder größer 99 Gew.%. In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens dient die Verbindung R5-OH aus Schritt (2-b) als Fösungsmittel für Schritt (2-b) und Schritt (3). Insbesondere bevorzugt werden dabei das aus Schritt 2 erhaltenen Produktgemisch oder die Verbindungen der Formel (V) in R5- OH gelöst eingesetzt, wobei R5 wie oben stehend definiert ist.
Schema 1:
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Schema 1 gibt eine schematische Gesamtdarstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit allen verpflichtenden und optionalen Schritten. Reaktionsbedingungen und Reaktanden werden dabei gemäß den oben beschriebenen erfindungsgemäßen und bevorzugten Ausgestaltungen ausgewählt. Alle Variablen in den Formeln (I), (II), (III), (IVa), (IVb), (V) und (VI) sind wie oben beschrieben definiert. In Formel (VII), steht R6 jeweils unabhängig voneinander für (Cj-C -Alkyl, bevorzugt für Methyl oder Ethyl. Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende: Die Verbindungen der Formel (II) werden in einem organischen Lösungsmittel vorgelegt und nach Zugabe einer erfindungsgemäßen Säure, z. B. Schwefelsäure, mit Natriumnitrit, z. B. gelöst in Wasser, bei bevorzugt -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0 °C bis 60 °C, über 0,5 h bis 3 h versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird zu der Reaktionsmischung Ascorbinsäure als Reduktionsmittel, z. B. als Feststoff oder wässrige Lösung, zugegeben. Nach bevorzugt 0,5 h bis 6 h bei -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0.5 h bis 4 h bei 0 °C bis 60 °C, wird ein Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen der Formel (IVa) und/oder (IVb), isoliert, z.B. nach Einträgen der Reaktionsmischung in Wasser und anschließender Filtration bzw. Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel. (Schritt (1) und (2))
Bevorzugt wird das isolierte Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen (IVa) und (IVb), anschließend in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Ethanol, besonders bevorzugt Methanol unter Zugabe einer starken Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Methansulfonsäure, besonders bevorzugt Schwefelsäure, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), z. B. 1, 1,3,3- Tetramethoxypropan, versetzt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch im Anschluss unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 20 °C bis 100 °C, besonders bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40 °C bis 80 °C für eine Dauer von 2 bis 15 Stunden bis zum vollständigen Umsatz inkubiert. (Schritt (3)) Die entstandenen Verbindungen der Formel (I) können dann nach den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die folgende:
Die Verbindungen der Formel (II) werden in Essigsäure vorgelegt und nach Zugabe von konzentrierter oder wässriger Schwefelsäure mit wässrigem Natriumnitrit bei 0 °C bis 60 °C über 0,5 h bis 3 h versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird zu der Reaktionsmischung Ascorbinsäure als Reduktionsmittel, z. B. als Feststoff oder wässrige Lösung, zugegeben. Nach bevorzugt 0,5 h bis 6 h bei -10 °C bis 80 °C, besonders bevorzugt 0,5 h bis 4 h bei 0 °C bis 60 °C und vollständigem Umsatz (HPLCa) wird ein Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen der Formel (IVa) und/oder (IVb) isoliert, beispielsweise durch Einträgen der Reaktionsmischung in Wasser und anschließende Filtration bzw. Extraktion mit Methyl-tert-butylether. (Schritt(l) und (2))
Bevorzugt wird das isolierte Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen (IVa) und/oder (IVb) anschließend in Methanol nach Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII), z.B. 1,1,3,3-Tetramethoxypropan, versetzt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch im Anschluss unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 20 °C bis 100 °C, besonders bevorzugt in einem Temperaturbereich von 40°C bis 80°C für eine Dauer von 2 bis 15 Stunden bis zum vollständigen Umsatz (HPLCa) inkubiert. (Schritt (3)). Die entstandenen Verbindungen der Formel (I) können dann nach den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden. In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) über die Schritte (1), (2), (2-a) und (3) oder (1), (2), (2-a), (2-b) und (3).
Bevorzugt wird das isolierte Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) nach dessen erfindungsgemäßer Herstellung, wie oben für Schritt (1) und (2) beschrieben, als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton, mit einer wässrigen Lösung einer Base, z.B. Natriumhydroxid oder Natriumhydrogencarbonat, versetzt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 10°C bis 35°C für eine Dauer von 3 bis 12 Stunden inkubiert. (Schritt(2-a))
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und (IVb), nach dessen erfindungsgemäßer Herstellung wie oben für Schritt (1) und (2) beschrieben, als Lösung in Aceton mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat oder Natriumhydroxid oder einer Mischung aus diesen versetzt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 10°C bis 35°C für eine Dauer von 3 bis 12 Stunden inkubiert. (Schritt(2-a))
Die Isolation der Verbindungen der allgemeinen Formel (V) kann z.B. durch Filtration, bevorzugt mit einer anschließenden Wäsche mit Wasser und gegebenenfalls einer anschließenden Wäsche mit einem organischen Lösungsmittel erfolgen.
Intermediate der allgemeinen Formel (V) können direkt in Schritt (3) ohne eine weitere Aufarbeitung eingesetzt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel (V) gemäß Schritt (2-b) des erfindungsgemäßen Verfahrens in Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) überführt werden. Bevorzugte Ausgestaltungen des Schritt (2-b) werden im Folgenden beschrieben.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (V) oder (VI) können gemäß den oben beschrieben bevorzugten Ausgestaltungen für Schritt (3) weiter umgesetzt werden zu Verbindungen der Formel (I), welche dann erfindungsgemäß nach den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden können.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) über die Schritte (1), (2-b) und (3).
In einer alternativen bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Stoffgemisch, enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) in einem organischen Lösungsmittel der Formel R5-OH, z. B. Methanol, vorgelegt und mit konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Bevorzugt wird das Reaktionsgemisch unter guter Rührung in einem Temperaturbereich von 30 °C bis 90 °C für eine Dauer von 1 bis 8 Stunden inkubiert. Die so erhaltenen Intermediate der allgemeinen Formel (VI) können direkt in Schritt (3) ohne eine weitere Aufarbeitung eingesetzt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel (VI) durch geeignete, dem Fachmann allgemein bekannte Aufarbeitungsschritte isoliert und weiter charakterisiert werden und im Anschluss in Schritt (3) eingesetzt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel (VI) können gemäß den oben beschrieben bevorzugten Ausgestaltungen für Schritt (3) weiter umgesetzt werden zu Verbindungen der Formel (I), welche dann gemäß den oben beschriebenen Methoden isoliert und aufgereinigt werden können.
In einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) über die Schritte (1), (2) und (3), sowie gegebenenfalls (2-b) in einer one- pot Reaktion.
Unter dem Begriff„one-pot Reaktion“ versteht man hierbei, dass die Konvertierung einer Verbindung der Formel (II) über die Schritte (1), (2) und (3), sowie gegebenenfalls (2-b) in eine Verbindung der Formel (I) mindestens eine der folgenden Gegebenheiten erfüllt:
i) Es erfolgt keine Isolierung des Diazoniumsalzes (III) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (1);
ii) Es erfolgt keine Aufreinigung des Diazoniumsalzes (III) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (1);
iii) Es erfolgt keine Isolierung von Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder von gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (2) oder (2-b);
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iv) Es erfolgt keine Aufreinigung von Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder von gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (2) oder (2-b);
v) Alle Schritte (1), (2), (3) und gegebenenfalls (2-b) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß;
vi) Vom Lösungsmittel des Schritt (1) wird nur ein geringer Anteil des Lösungsmittels vor Start des Schrittes (2) bzw. vor Start des Schrittes (2-b) oder (3) entfernt, bevorzugt weniger als 50 Vol.% (Volumenprozent bezogen auf das eingesetzte Volumen des Lösungsmittels), bevorzugt weniger als 30 Vol.%, mehr bevorzugt weniger als 10 Vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 5 Vol.% des Lösungsmittels (z. B. durch Verdampfen, z. B. bei einer Reaktionstemperatur von um die 40 °C, oder aktives Entfernen z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa), bevorzugt wird aktiv kein Lösungsmittel durch den Lösungsmittelaustausch zwischen Schritt (1) und Schritt (2), zwischen Schritt (2), gegebenenfalls Schritt (2-b) und (3) und falls vorhanden zwischen Schritt (2) und (2-b) entfernt (z. B. durch Destillation und/oder verringertem Druck bezogen auf 1013 hPa);
vii) Es erfolgt nur ein geringer Austausch, bevorzugt kein Austausch, von Lösungsmittel zwischen Schritt (1) und (2) und zwischen Schritt (2) und (3) und falls vorhanden zwischen Schritt (2) und (2-b), sowie zwischen Schritt (2-b) und (3), besonders bevorzugt wird maximal 50 Vol.%, bevorzugt maximal 40 Vol.%, mehr bevorzugt maximal 30 Vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 20 Vol.% des in Schritt 1 eingesetzten Lösungsmittels durch ein neues Lösungsmittel ersetzt (bei dem neuen Lösungsmittel kann es sich um dasselbe Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel handeln).
Bei einer„one-pot“ Reaktion können während der Reaktionsfolge Reaktionsvolumina in Form von Feststoffen, Flüssigkeiten oder Suspensionen, z. B. in Form von festen, gelösten oder suspendierten Reduktionsmittel, oder Lösungsmittel (das selbe Lösungsmittel wie vor Schritt (1) eingesetzt oder ein weiteres Lösungsmittel) zugegeben werden, Ziel ist jedoch eine Reaktionsfolge ohne essentiellen/ohne Austausch von Lösungsmittel wie in Schritt (1) eingesetzt oder aktives Entfernen von Lösungsmittel wie vor Schritt (1) eingesetzt.
Bevorzugt werden bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III), noch Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (I) führt, isoliert oder aufgereinigt.
Weiterhin bevorzugt werden bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III), noch Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (I) führt, isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel.
Weiterhin bevorzugt werden bei dieser Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III), noch Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (I) führt, isoliert oder aufgereinigt, noch kommt es zu einem essentiellen Entfernen und/oder Austausch von Lösungsmittel und alle Schritte (1), (2) und (3) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß. In diesem Fall wird der Fachmann von Beginn an ein Reaktionsgefäß wählen, dass alle Volumina für Reaktionen (1), (2) und (3) aufnehmen kann. In anderen Worten, bevorzugt ist, dass es sich bei der Reaktionsfolge um ineinander geschobene Reaktionen (telescoped reaction) in ein oder mehreren Gefäßen, bevorzugt einem Gefäß, handelt.
Der Begriff „Aufreinigen“ im Sinn der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf das Anreichern eines Stoffes (und damit Abreichern von anderen Stoffen) auf eine Reinheit von mindestens 20 Gew.% (Gewichtsprozent eines Stoffes bezogen auf die gemessene Gesamtmasse. Der Anteil kann z. B. chromatographisch (z. B. HPLC oder gaschromatographisch oder gravimetrisch) bestimmt werden), bevorzugt mindestens 50 Gew.%, noch mehr bevorzugt mindestens 75 Gew.%, z. B. 90 Gew.%, 98 Gew.% oder größer 99 Gew.%.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem die Zwischen Verbindungen der Formeln (IV a), (IVb), (V) und (VI).
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000029_0001
wobei R1, R2, R3 wie oben stehend definiert sind, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall, bevorzugt Li, Na oder K (mit n = 1) oder ein Erdalkalimetall, bevorzugt Mg, Ca oder Ba, (mit n = 2) steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000029_0002
wobei R1 und R3 wie oben stehend definiert sind, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, R2 für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht und R5 für Ci-C t-Alkyl, insbesondere für Methyl oder Ethyl steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel (IV a) und (IVb)
Figure imgf000030_0001
wobei R1 und R3 wie oben stehend definiert sind, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen und R2 für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht.
Beispiele
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher, ohne die Erfindung dabei auf diese einzuschränken.
Methoden:
Die NMR-Daten der Beispiele werden in klassischer Form (d-Werte, Multiplettaufspaltung, Anzahl der H-Atome) aufgeführt.
Das Lösungsmittel und die Frequenz, in welchem das NMR-Spektrum aufgenommen wurde, sind jeweils angegeben. a) HPLC (High Performance Liquid Chromatography) an einer Phasenumkehrsäule (C18).Agilent 1100 LC-System; Phenomex Prodigy 100 x 4mm ODS3; Eluent A: Acetonitril (0.25mL/L); Eluent B: Wasser (0.25mL TFA/L); linearer Gradient von 5 % Acetonitril bis 95 % Acetonitril in 7,00 min, dann 95% Acetonitril für weitere 1,00 min; Ofentemperatur 40 °C; Fluß:2,0 mL/min.
1) Schritt 1 und 2: Herstellung eines Produktgemisches enthaltend N-Arylhydrazino-2-oxo- essigsäuren (IVa)
Beispiel 1-1) 2-[2-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]- 2-oxo-essigsäure (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II)) (IVa-1)
25.0 g (74.5 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin wurden in 75 mL Acetonitril und 75 mL 50 Gew.% Schwefelsäure vorgelegt und bei 0-5 °C mit einer Lösung von 5.65 g Natriumnitrit (82.0 mmol, 1.1 eq) in 10.0 mL Wasser über 30min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und über 1 h eine Lösung von 14.4 g (82.0 mmol, 1.1 eq) Ascorbinsäure in 50 mL Wasser zu dosiert. Nach vollständiger Zugabe wurde über 1.5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Im Anschluss wurde das Reaktionsgemisch 5 h bei 40 °C gerührt, nach Abkühlen auf Raumtemperastur und Zugabe von 150 mL Wasser wurde das Produkt filtriert und nach Trocknen im Vakuum bei 40°C als gelb-oranger Feststoff erhalten: Ausbeute 26.4 g (65% d. Theorie)
^-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 9.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 2H), 6.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
Beispiel 1-2) 2-[2-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]- 2-oxo-essigsäure (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II)) (IVa-1)
53.4 g (136.0 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin wurden in 300 mL Eisessig und 150 mL 50 Gew.% Schwefelsäure vorgelegt und bei 0-5 °C mit einer Lösung von 11.3 g Natriumnitrit (163.0 mmol, 1.2 eq) in 20.0 mL Wasser über 30 min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und über 1 h eine Lösung von 28.7 g (163.0 mmol, 1.2 eq) Ascorbinsäure in 100 mL Wasser zu dosiert. Nach vollständiger Zugabe wurde über 1.5 h auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktionsmischung mit 200 mL n-Heptan gewaschen. Nach Zugabe von 500 mL Wasser wurde das Produktgemisch mit 500 mL tert-Butylmethylether extrahiert, die organische Phase mit 20 Gew.% NaCl-Lösung gewaschen und das Rohprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck direkt in die nächste Stufe eingesetzt.
Beispiel 1-3) 2-[2-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]- 2-oxo-essigsäure (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II)) (IVa-1)
53.4 g (136.0 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin wurden in 300 mL Eisessig und 150 mL 50 Gew.% Schwefelsäure vorgelegt und bei 0-5°C mit einer Lösung von 11.3 g Natriumnitrit (163.0 mmol, 1.2 eq) in 20.0 mL Wasser über 30 min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und über 1 h eine Lösung von 28.7 g (163.0 mmol, 1.2 eq) Ascorbinsäure in lOOmL Wasser zu dosiert. Nach vollständiger Zugabe wurde über 1.5 h auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktionsmischung mit 200 mL n-Heptan gewaschen. Nach Zugabe von 500 mL Wasser wurde das Produktgemisch filtriert und das Rohprodukt nach Trocknung im Vakuum bei 40 °C direkt in die nächste Stufe eingesetzt.
Schritt 2-a: Herstellung der Natrium-V-arylhydrazino-2-oxoacetate (V)
Beispiel 1-4) Natrium-2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-
(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (aus Vorstufe enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) aus Schritt 2) (V-l)
2.84 g (68.0 mmol, 1.0 eq) des 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazin-Derivat Produktgemisches aus Schritt (2) wurden in 40 mL Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit 100 mL Wasser versetzt. Unter pH-Kontrolle mittels pH-Meter wird die Suspension unter starkem Rühren tropfenweise mit wässriger NaOH (10 Gew.%, ca. 37 mL) versetzt bis ein pH-Wert von 7.0 erreicht wird. Durch Zugabe von 45.0 mL gesättigter wässriger NaHCCL-Lösung wird der pH-Wert auf 7.5 eingestellt und die Suspension für 12 h bei diesem pH-Wert und Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von weiteren 100 mL Wasser wurde der Feststoff filtriert, der Filterkuchen mit 200 mL Wasser sowie anschließend dreimal mit jeweils 50 mL tert-Butylmethylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei 40 °C wurde das Produkt als leicht beiger Feststoff erhalten: Ausbeute 11.6 g (78% d. Theorie).
Ή-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d (ppm) = 9.8 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.49 (s, 2H). 2) Schritt 2-b: Herstellung der Alkyl-/V-Arylhydrazino-2-oxo-acctatc (VI)
Beispiel 2-1) Methyl 2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-
(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (V) aus Schritt 2-a) (VI- 1)
0.25 g (0.57 mmol, 1.0 eq) Natrium-2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat wurden in 2.5 mL Methanol gelöst und bei 0-5 °C tropfenweise mit 0.06 g (0.57 mmol, 1.0 eq) 96 Gew.% Schwefelsäure versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung auf 65°C erhitzt und 3.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung in 5 mL Wasser eingerührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und das Produkt nach Trocknen im Vakuum bei 40 °C als farbloser Feststoff isoliert: Ausbeute 0.24 g (89% d. Theorie).
Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 9.05 (br d, / = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 6.85 (d, / = 5.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
Beispiel 2-2) Methyl 2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-
(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (aus Vorstufe enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) aus Schritt 2) (VI- 1)
2.83 g (6.8 mmol, 1.0 eq) des 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazin-Derivat Produktgemisches aus Schritt (2) wurden in 15 mL Methanol gelöst und bei 0-5 °C tropfenweise mit 0.74 g 96 Gew.% Schwefelsäure (6.8 mmol, 1.0 eq) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung auf 65 °C erhitzt und 3.5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung in 50 mL Wasser eingerührt, der entstandene Feststoff abfiltriert und das Produkt nach Trocknen im Vakuum bei 40°C als farbloser Feststoff isoliert: Ausbeute 2.3 g (80% d. Theorie).
3) Schritt 3: Herstellung der V-Arylpyrazole (I)
Beispiel 3-1) l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol (aus Vorstufe enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) aus Schritt 2) (1-1)
1.25 g (3.0 mmol, 1.0 eq) des 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-
(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazin-Derivat Produktgemisches aus Schritt (2) wurden in 2.5 mL Acetonitril und 2.0 mL Wasser vorgelegt und bei 0-5°C tropfenweise mit 1.8 g 50 Gew.% Schwefelsäure (79.2 mmol, 3.0 eq) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Suspension auf 40 °C erhitzt, dann mit 0.54 g (3.3 mmol, 1.1 eq) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan versetzt und die Reaktion für 6 h bei 60 °C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zweimal mit 20 mL n-Heptan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen und nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als gelbes Öl erhalten: Ausbeute: 0.5 g (30% d. Theorie).
Beispiel 3-2) l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (V) aus Schritt 2-a) (1-1)
11.6 g (26.4 mmol, 1.0 eq) Natrium-2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat wurden in 80 mL Methanol vorgelegt und bei 0-5 °C tropfenweise mit 8.10 g (79.2 mmol, 3.0 eq) 96 Gew.% Schwefelsäure versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Suspension auf 65 °C erhitzt und nach lh Rühren bei dieser Temperatur mit 4.34 g (26.4 mmol, 1.0 eq) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan versetzt. Die Reaktion wurde für weitere 7 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde nach Zugabe von 80 mL Wasser einmal mit 80 mL n-Heptan und ein weiteres Mal mit 40 mL n-Heptan extrahiert, Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 80 mL Wasser gewaschen und nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als gelb-oranges Öl erhalten: Ausbeute:
9.6 g (92% d. Theorie).
Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.85 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.61 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 6.55 (dd, 7 = 1.8/2.5 Hz, 1H).
Beispiel 3-3) l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (VI) aus Schritt 2-b) (1-1)
25.6 g (45%, 27.0 mmol, 1.0 eq) Methyl 2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-
(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat aus Schritt (2-b) wurden in lOOmL Acetonitril vorgelegt und tropfenweise mit 1.3 g (13.5 mmol, 0.5 eq) 96 Gew.% Schwefelsäure und 1.7 g (54.0 mmol, 2.0 eq) Methanol versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurden 4.4 g (27.0 mmol, 1.0 eq) 1,1,3,3- Tetramethoxypropan zugegeben und die Reaktion auf 60 °C erhitzt. Die Reaktion wurde für 8 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen 150 mL n-Heptan und 100 mL 10 Gew.% NaOH separiert. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 50 mL n-Heptan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit 100 ml 10 Gew.% HCl gewaschen und nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als dunkel-gelbes Öl erhalten: Ausbeute: 10.1 g (90% d. Theorie). 4) Herstellung der V-Arylpyrazolc (I), Schritt 2-b zusammen mit Schritt 3:
Beispiel 4-1) l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol (aus Vorstufe enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa) und/oder (IVb) aus Schritt 2) (1-1)
28.4 g (68.0 mmol, 1.0 eq) des 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazin-Derivat Produktgemisches aus Schritt (2) wurden in 150 mL Methanol vorgelegt und bei 0-5°C tropfenweise mit 13.89 g 96 Gew.% Schwefelsäure (136.0 mmol, 2.0 eq) versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung auf 65 °C erhitzt und nach 0,5 h Rühren bei dieser Temperatur mit 10.05 g (61.2 mmol, 0.9 eq) 1,1,3,3-Tetramethoxypropan versetzt. Die Reaktion wurde für weitere 7 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde nach Zugabe von 100 mL Wasser einmal mit 100 mL n-Heptan und ein weiteres Mal mit 40 mL n-Heptan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 150 mL wässriger NaOH (10 Gew.%) gewaschen und nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als gelbes Öl erhalten: Ausbeute: 21.8 g (80% d. Theorie).
Beispiel 4-2) l-[2,6-Dichlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)phenyl]-lH-pyrazol (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II): Eintopf- Verfahren mit Schritt 1, Schritt 2 und Schritt 3) (1-1)
27.9 g (68.0 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin wurden in 150 mL Eisessig und 75 mL Schwefelsäure (50 Gew.%) vorgelegt und bei 0-5°C mit einer Lösung von
5.4 g Natriumnitrit (78.2 mmol, 1.15 eq) in 10.0 mL Wasser über 30min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und dann 14.0 g (78.2 mmol, 1.15 eq) Ascorbinsäure in einer Portion zugegeben. Die Reaktion wurde über 2 h auf Raumtemperatur erwärmt, dann auf 65 °C erhitzt und bei dieser Temperatur wurden 11.3 g (68.0 mmol, 1.0 eq) 1,1,3,3- Tetramethoxypropan zugegeben. Die Reaktion wurde für weitere 5 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von 250 mL Wasser wurde einmal mit 200 mL n-Heptan und einmal mit 100 mL n-Heptan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 150 mL 10 Gew.% wässriger NaOH gewaschen und das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck als orange-rotes Öl erhalten: Ausbeute 22.6 g (85% d. Theorie).
Analog zu Beispiel (4-1) konnten die folgenden N-Arylpyrazole der allgemeinen Formel (I) hergestellt werden: l-[2-Brom-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafhiorpropan-2-yl)-6-(trifhiormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol (1-2)
^-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (d, J =2.5 Hz, 1H), 6.54 (dd, / = 1.8/2.5 Hz, 1H). l-[2-Chlor-4-(l,l,l,2,3,3,3-heptafluorpropan-2-yl)-6-(trifluormethoxy)phenyl]-lH-pyrazol (1-3)
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 7.85 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.54 (dd, 7 = 1.9/2.5 Hz, 1H). l-[2-Chlor-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl]-lH-pyrazol d-4)
Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.43 (br s, 1H), 8.14 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.86 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, 7 = 1.8/2.5 Hz, 1H). l-[2-Brom-6-chlor-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]- IH-pyrazol (1-5)
Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.12 (dd, = 7 = 0.6/2.5 Hz, 1H), 8.10 (br d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (br d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, 7 = 0.6/2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, 7 = 1.8/2.5 Hz, 1H). l-[2-Brom-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl]-lH-pyrazol d-6)
Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 8.50 (br s, 1H), 8.13 (d, 7 = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.84 (dd, 7 = 1.8/2.5 Hz, 1H), 6.59 (dd, 7 = 1.8/2.5 Hz, 1H).
1-[2-Methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethyl)phenyl]-lH- pyrazole (1-7)
Ή-NMR (CDCls, 400 MHz) d (ppm) = 7.87 (br s, 1H), 7.80 (d, 7 = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.56 (dd, 7 = 0.7/1.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, 7 = 0.7/1.8 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H).
Analog zu Beispiel (4-1) konnten die folgenden Zwischenstufen der allgemeinen Formel (IV a) hergestellt werden:
2-[2-[2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-essigsäure (IVa-2)
Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 14.2 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.63 (d, 7 =2.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H).
2-[2-[2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-essigsäure (IVa-3)
Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 14.1 (br s, 1H), 11.04 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.74 (d, 7 =2.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H). 2-[2-[2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-essigsäure (IVa-4)
Ή-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d (ppm) = 8.07 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H).
2-[2-[2-Methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-carbonsäure (IVa-5)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 10.84 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H).
2-[2-[2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-essigsäure (IVa-6)
^-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d (ppm) = 11.0 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H).
Analog zu Beispiel (1-4) konnten die folgenden Zwischenstufen der allgemeinen Formel (V) hergestellt werden:
Natrium-2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (V-2)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 9.92 (br s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34 (s, 1H).
Natrium-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl] hydrazino] -2-oxo-acetat (V -3)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 9.90 (br s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.38 (s, 1H).
Natrium-2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (V-4)
Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 11.00 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (s, 1H).
Natrium-2-[2-[2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (V-5)
Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (s, 1H).
Natrium-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (V-6)
Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 7.97 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (s, 1H). Analog zu den Beispielen (2-1) und (2-2) konnten die folgenden Zwischenstufen der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden:
Ethyl-2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo- acetat (VI-2)
Ή-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 11.15 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H), 8.12 (d, 7 = 1.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 2H), 4.27 (q, 7 = 7.1 Hz, 2H), 1.27 (t, 7 = 7.1 Hz, 3H).
Isopropyl-2-[2-[2,6-dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2- oxo-acetat (VI-3)
Ή-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 11.11 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.05 (sept., 7 =
6.2 Hz,, 1H), 1.27 (d, 7 = 6.2 Hz, 6H).
Methyl-2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-4)
Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.95 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 7.54 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H),
6.75 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
Ethyl 2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI- 5)
Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.98 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.37 (q,
7 = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H).
Methyl-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-6)
Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.99 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 7.65 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),
6.75 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
Ethyl-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethoxy)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI- 7)
Ή-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.98 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 7.69 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H),
6.75 (d, 7 = 4.6 Hz, 1H), 4.37 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H). Methyl-2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (as 1:1 mixture of rotamers) (VI-8)
Ή-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d (ppm) = 11.21 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.90 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
Ethyl-2-[2-[2-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-9)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 11.12 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.91 (d, 7 = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, 7 = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H).
Methyl-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-10)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 11.02 (s, 1H) 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
Methyl-2-[2-[2-bromo-6-chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]- 2-oxo-acetat (VI-11)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 11.12 (s, 1H) 7.88 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.82 (s, 3H).
Methyl-2-[2-[2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-12)
^-NMR (CDC13, 400 MHz) d (ppm) = 8.74 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 3.93 (s, 3H).
Ethyl-2-[2-[2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-13)
^-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 8.75 (br d, 7 = 3.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.27 (br d, 7 = 3.0 Hz, 1H), 4.38 (q, 7 = 7.2 Hz, 2H), 1.38 (t, 7 = 7.2 Hz, 3H).
Ethyl-2-[2-[2-bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6- (trifluoromethyl)phenyl]hydrazino]-2-oxo-acetat (VI-14)
^-NMR (DMSO-de, 400 MHz) d (ppm) = 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 4.27 (q, J = 1.1 Hz, 2H), 1.25 (t, 7 = 7.1 Hz, 3H). Vergleichsbeispiele zur negativen Auswirkung von Wasser bei geringen Säuremengen
2-[2-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo- essigsäure (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II)) (IVa-1)
6.2 g (13.6 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin wurden in 30 mL Acetonitril und 30 mL 10 Gew.% Schwefelsäure vorgelegt und bei 0-5 °C mit einer Lösung von
1.3 g Natriumnitrit (16.3 mmol, 1.2 eq) in 2.0 mL Wasser über 15 min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und über 1 h eine Lösung von 2.8 g (16.3 mmol, 1.2 eq) Ascorbinsäure in 10 mL Wasser zu dosiert. Nach vollständiger Zugabe wurde über 1.5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Mittels HPLCa wurden noch 37% unreagiertes Startmaterial sowie die Bildung von ca. 30% ungewollter Nebenkomponenten detektiert. Das Produkt wurde nicht isoliert.
2-[2-[2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl]hydrazino]-2-oxo- essigsäure (aus Vorstufe der allgemeinen Formel (II)) (IVa-1)
8.0 g (17.2 mmol, 1.0 eq) 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin wurden in
20 mL Acetonitril und 8.0 g (41.3 mmol, 2.4 eq) 50 Gew.% Schwefelsäure vorgelegt und bei 0-5 °C mit einer Lösung von 1.4 g Natriumnitrit (19.7 mmol, 1.15 eq) in 2.5 mL Wasser über 15 min versetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde 15 min bei dieser Temperatur nachgerührt und dann 3.8 g (21.5 mmol, 1.25 eq) Ascorbinsäure zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde über 1.5 h auf Raumtemperatur erwärmt. Mittels HPLCa wurden noch 17% unreagiertes Startmaterial sowie die Bildung von ca. 8% Nebenkomponenten detektiert. Das Produkt wurde nicht isoliert.
Herstellung der Vorstufen der Formel (II):
4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin
60.0 g (0.64 mol, 1.0 eq) Anilin wurden in jeweils 450 mL Wasser und Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 4.5 g (13.0 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 144.0 g (0.70 mol, 1.1 eq) Natriumdithionit versetzt. Über 3 h wurden bei Raumtemperatur 214.0 g (0.70 mol, 1.1 eq) Heptafluoroisopropyliodid zu dosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrige K2CO3 auf 6.0-7.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 3 h bei ca.
21 °C gerührt, dann die Phasen getrennt und die organische Phase mit einer Lösung von jeweils 40 mL 20 Gew.% NaCl und 2.5 Gew.% HCl gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck konnte das Produkt als rötliches Öl erhalten werden: Ausbeute: 180.0 g (98% d. Theorie).
^-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.91 (br s, 2H). 2,6-Dichloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin
180.0 g (0.64 mol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]anilin wurden in 600 mL Ethylacetat und 100 mL Wasser vorgelegt und bei 0-5 °C über 5 h mit 96.0 g (128.0 mmol, 2.0 eq) Chlorgas versetzt. Anschließend wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase nacheinander mit einer Mischung von 100 mL Ethylacetat und 50 mL n-Heptan sowie einer Mischung von 50 mL Ethylacetat und 25 mL n-Heptan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit je 100 mL 20 Gew.% NaCl-Lösung gewaschen und das Produkt nach Entfernung des Lösungsmittels als rot-braunes Öl erhalten: Ausbeute 200.0 g (95% d. Theorie).
Ή-NMR (CDCls, 400 MHz) d (ppm) = 7.41 (s, 2H), 4.76 (br s, 2H).
4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluoromethoxy)anilin
40.0 g (0.22 mol, 1.0 eq) 2-Trifluormethoxyanilin wurden in 400 mL Wasser und 250 mL Ethylacetat vorgelegt und nacheinander mit 1.55 g (4.4 mmol, 0.02 eq) Tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat und 68.0 g (0.33 mol, 1.5 eq) Natriumdithionit versetzt. Über 2.5 h werden bei Raumtemperatur 100.2 g (0.33 mol, 1.5 eq) Heptafluoroisopropyliodid zudosiert und der pH-Wert während der Dosierung durch Zugabe von 40 Gew.% wässrige K2CO3 auf 4.0-5.0 gehalten. Nach vollständiger Zugabe wurde noch 1 h bei ca. 21 °C gerührt, dann die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 100 mL n-Heptan verdünnt, dann jeweils mit 250 mL 20 Gew.% HCl, 250 mL gesättigter NaCl-Lösung und 250 mL Wasser gewaschen. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde das Produkt als gelbes Öl erhalten: Ausbeute 76.4 g (92% d. Theorie).
^-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.36 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.18 (br s, 2H).
2-Chloro-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethoxy)anilin
30.0 g (79.7 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluoromethoxy)anihn wurden in 120 mL DML gelöst und auf 80 °C erhitzt. Bei dieser Temperatur wurden 14.2 g (79.7 mmol, 1.0 eq) V-Chlorsuccinmiid portionsweise über 2h zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde 30min bei dieser Temperatur weiter gerührt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zwischen 200 mL Wasser und 100 mL n-Heptan separiert und die organische Phase im Anschluss mit 100 mL Wasser gewaschen. Das Produkt wurde nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck als braunes Öl erhalten: Ausbeute 30.3 g (99% d. Theorie)
^-NMR (CDCI3, 400 MHz) d (ppm) = 7.45 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.59 (s, 2H).
2-Bromo-4-[l,2,2,2-tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-6-(trifluoromethoxy)anilin 30.0 g (79.7 mmol, 1.0 eq) 4-[l,2,2,2-Tetrafluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]-2-(trifluoromethoxy)anilin wurden in 120 mL DMF gelöst und auf 80 °C erhitzt. Bei dieser Temperatur wurden 10.9 g (79.7 mmol, 1.0 eq) /V-Bromsuccinimid portionsweise über 2h zugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde 30min bei dieser Temperatur weiter gerührt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde zwischen 200 mL Wasser und 100 mL n-Heptan separiert und die organische Phase im Anschluss mit 100 mL Wasser gewaschen. Das Produkt wurde nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck als braunes Öl erhalten: Ausbeute 31.6 g (93% d. Theorie)
Ή-NMR (CDCL, 400 MHz) d (ppm) = 7.59 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.65 (br s, 2H).

Claims

Patentansprüche: 1 Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) worin R1 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci- C4-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht, R2 für Trifluormethylsulfonyl, Trifluormethylsulfinyl, Trifluormethylsulfanyl, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht und R3 für Wasserstoff, Cyano, Halogen, gegebenenfalls mit Halogen oder CN substituiertes Ci- C4-Alkyl oder für gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Ci-C4-Alkoxy steht, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, ausgehend von Verbindungen der Formel (II), worin R1, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, umfassend die folgenden Schritte (1) bis (3)
(1) Diazotierung mit Verbindungen der Formel RNO2 oder M(NC>2)n, wobei R für (CI-CÖ)- Alkyl, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall (mit n = 1) oder ein Erdalkalimetall (mit n = 2) steht, und wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert von < 2 aufweisen,
(2) Reduktion mit Ascorbinsäure und
(3) Zyklisierung mit einem l,l,3,3-Tetra(Ci-C4)alkoxypropan in einem polaren Lösemittel in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wobei die Carbonsäuren einen pKs-Wert < 2 aufweisen.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt (2) in einem weiteren Schritt (2-a) eine Base zugegeben wird und dadurch Verbindungen der Formel (V) ausgefällt werden
Figure imgf000044_0001
wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall (mit n = 1) oder ein Erdalkalimetall (mit n = 2) steht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt (2) oder Schritt (2-a) in einem weiteren Schritt (2-b), wenigstens eine Verbindung der Formel R5-OH zugegeben wird, wodurch, in Gegenwart wenigstens einer Säure ausgewählt aus Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, Verbindungen der Formel (VI) entstehen,
Figure imgf000044_0002
wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen und R5 für Ci-C t-Alkyl steht.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt (1) Diazoniumsalze der Formel (III) entstehen und diese dann in Schritt (2) weiter umgesetzt werden,
Figure imgf000044_0003
wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen und Xn für eine korrespondiere Base der Säuren gemäß Anspruch 1, Schritt (1) steht und n für 1 oder 2 steht.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt (2) ein Reaktionsgemisch umfassend Zwischen Verbindungen der Formel (IVa) und/oder (IVb) entsteht und dieses dann in Schritt (3), (2-a) oder (2-b) weiter umgesetzt wird
Figure imgf000045_0001
wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß Anspruch 1, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R3 jeweils unabhängig voneinander für einen Substituenten ausgewählt aus Wasserstoff, CI, Br, F, C1-C3- alkyl, mit Halogen substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy oder mit Halogen substituiertes C1-C3- alkoxy stehen.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für Halogen oder Ci-C3-alkyl,
R2 für mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C t-Alkoxy und
R3 für Halogen, Ci-C3-alkyl oder mit Fluor substituiertes Ci-C3-alkyl, Ci-C3-alkoxy oder mit
Fluor substituiertes Ci-C3-alkoxy steht.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Base in Schritt (2-a) ausgewählt ist aus den Hydrogencarbonaten, insbesondere Nal ICO, oder KHCO3, Carbonaten, insbesondere Na2CC>3 oder K2CO3 oder Hydroxiden, insbesondere NaOH oder KOH.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure in Schritt (1) in Reinform oder als wässrige Lösung in Konzentrationen von 10-99 Gew.% eingesetzt wird.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol R5- OH in Schritt (2-b) gleichzeitig als Lösungsmittel und Reagenz eingesetzt wird.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung R5-OH aus Schritt (2-b) als Lösungsmittel für Schritt (2-b) und Schritt (3) eingesetzt wird.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass dieses die Schritte (1), (2), (2-a), (2-b) und (3) umfasst oder daraus besteht.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass dieses die Schritte (1), (2), (2-b) und (3) umfasst oder daraus besteht.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte (1) und (2) zusammen in einer„one-pot“ Reaktion durchgeführt werden, wobei das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III) nicht isoliert oder aufgereinigt wird.
16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 3 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Schritte (2-b) und (3) zusammen in einer„one-pot“ Reaktion durchgeführt werden, wobei die nach Schritt (2-b) entstehende Verbindung (VI) nicht isoliert oder auf gereinigt wird.
17. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 oder 3 bis 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass dieses als eine„one-pot“ Reaktion durchgeführt wird.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Konvertierung einer Verbindung der Formel (II) über die Schritte (1), (2) und (3), sowie gegebenenfalls (2-b) in eine Verbindung der Formel (I) mindestens eine der folgenden Gegebenheiten erfüllt: i) Es erfolgt keine Isolierung des Diazoniumsalzes (III) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (1);
ii) Es erfolgt keine Aufreinigung des Diazoniumsalzes (III) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (1);
iii) Es erfolgt keine Isolierung von Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder von gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (2) oder (2-b);
Figure imgf000046_0001
IV) Es erfolgt keine Aufreinigung von Verbindungen der Formel (IVa), (IVb), (VI) oder von gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) aus dem Reaktionsgemisch des Schrittes (2) oder (2-b);
v) Alle Schritte (1), (2), (3) und gegebenenfalls (2-b) erfolgen in dem gleichen Reaktionsgefäß; vi) Vom Lösungsmittel des Schritt (1) wird nur ein geringer Anteil des Lösungsmittels vor Start des Schrittes (2) bzw. vor Start des Schrittes (2-b) oder (3) entfernt, bevorzugt weniger als 50 Vol.% (Volumenprozent bezogen auf das eingesetzte Volumen des Lösungsmittels), bevorzugt weniger als 30 Vol.%, mehr bevorzugt weniger als 10 Vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 5 Vol.% des Lösungsmittels (z. B. durch Verdampfen, z. B. bei einer Reaktionstemperatur von um die 40 °C, oder aktives Entfernen z. B. durch Destillation und/oder verminderten Druck bezogen auf 1013 hPa), bevorzugt wird aktiv kein Lösungsmittel durch den Lösungsmittelaustausch zwischen Schritt (1) und Schritt (2), zwischen Schritt (2), gegebenenfalls Schritt (2-b) und (3) und falls vorhanden zwischen Schritt (2) und (2-b) entfernt (z. B. durch Destillation und/oder verringertem Druck bezogen auf 1013 hPa);
vii) Es erfolgt nur ein geringer Austausch, bevorzugt kein Austausch, von Lösungsmittel zwischen Schritt (1) und (2) und zwischen Schritt (2) und (3) und falls vorhanden zwischen Schritt (2) und (2-b), sowie zwischen Schritt (2-b) und (3), besonders bevorzugt wird maximal 50 Vol.%, bevorzugt maximal 40 Vol.%, mehr bevorzugt maximal 30 Vol.%, noch mehr bevorzugt maximal 20 Vol.% des in Schritt 1 eingesetzten Lösungsmittels durch ein neues Lösungsmittel ersetzt (bei dem neuen Lösungsmittel kann es sich um dasselbe Lösungsmittel oder ein anderes Lösungsmittel handeln).
19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass weder das nach Schritt (1) aus Verbindung (II) entstehende Diazoniumsalz (III), noch Verbindungen der Formel (IV a), (IVb), (VI) oder gegebenenfalls entstehende Verbindungen der Formel (VIII) während der Reaktionsfolge, die zu Verbindung (I) führt, isoliert oder aufgereinigt werden.
20. Verbindungen der Formel (V)
Figure imgf000047_0001
wobei R1, R2, R3 definiert sind gemäß einem der Ansprüche 1 oder 6 bis 8, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, n für eins oder zwei und M für Ammonium, ein Alkalimetall (mit n = 1) oder ein Erdalkalimetall (mit n = 2) steht.
21. Verbindungen der Formel (VI)
Figure imgf000048_0001
wobei R1 und R3 definiert sind gemäß einem der Ansprüche 1 oder 7 bis 8, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen, R2 für mit Halogen substituiertes C1-C4- Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht und R5 für Ci-Ct-Alkyl steht.
22. Verbindungen der Formel (IV a) und (IVb)
Figure imgf000048_0002
wobei R1 und R3 definiert sind gemäß einem der Ansprüche 1 oder 7 bis 8, wobei R1 und R3 nicht gleichzeitig in einer Verbindung für Wasserstoff stehen und R2 für mit Halogen substituiertes Ci- C t-Alkyl oder für mit Halogen substituiertes Ci-C t-Alkoxy steht.
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