WO2019199135A1 - Method for preparing orally administered solid formulation comprising lenalidomide - Google Patents

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WO2019199135A1
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lenalidomide
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additive
mixing
drug
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박상엽
임혜정
이사원
서민효
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주식회사 삼양바이오팜
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to the preparation of lenalidomide. Specifically, it relates to a solid preparation for oral administration of lenalidomide.
  • capsules are also a problem when the capsule is taken with water, the capsule is stuck to the throat or esophagus during swallowing.
  • the capsule is prepared by filling the granules in the capsule, the tablet has a problem of inferior content uniformity as compared to the capsule.
  • the lenalidomide in addition, in the present invention, further comprising the step of sieving the mixture of the first step and lenalidomide before mixing in the second step, the lenalidomide can be mixed inside the mixture of the first step when sieving It is desirable to.
  • Lenalidomide may have a D50 greater than 2 ⁇ m.
  • the tablet may have a biological initial equivalence with a conventional capsule by having an appropriate initial dissolution amount and a disintegration time, and may prevent a process disorder during tableting.
  • Lenalidomide preferably has a D50 of 2.5-50 ⁇ m, more preferably 3-40 ⁇ m, even more preferably 5-30 ⁇ m, even more preferably 7-20, most preferably 10-15 ⁇ m.
  • D10 refers to the diameter of the particles corresponding to the lower 10% in terms of volume distribution
  • D50 and D90 refer to the diameters of the particles corresponding to 50% and 90%, respectively.
  • D [4,3] means the volume average diameter. This can be measured using an optical diffraction particle size analyzer.
  • Step 1 Mixing the Additives Except Glidants (e.g. at least one of Diluents, Binders and Disintegrants)
  • Glidants e.g. at least one of Diluents, Binders and Disintegrants
  • the coating base is 1 to 30 parts by weight, preferably 2 to 25 parts by weight, more preferably 3 to 20 parts by weight, even more preferably 4 to 15 parts by weight, even more preferably based on 100 parts by weight of uncoated tablet. 5 to 15 parts by weight, most preferably 6 to 15 parts by weight, can be used. If less than the above range, the total uncoated tablet may not be sufficiently coated, on the contrary, if a large amount may cause a delay in dissolution rate.
  • lenalidomide 125 g was divided into three portions. As lenalidomide, micronized raw materials corresponding to D10 3 ⁇ m, D50 13 ⁇ m, D90 44 ⁇ m, and D [4, 3] 19 ⁇ m were used.
  • the additive mixture was divided into about 4 portions, the first quarter of the amount spread over a 40mesh sieve and a network, and 1/3 of the drug was scattered over the additive mixture. On top of that, about a quarter of the additive mixture was further removed so that the initially scattered drug was covered. Again about 1/3 of the drug was scattered over the additive mixture and sprinkled. Approximately one quarter of the additive mixture was further reduced to cover the scattered drug. Finally, the entire remaining volume of the drug was scattered over the additive mixture, and then the drug was scattered with the remaining amount of the additive mixture, and then sieved. The sieved mixture was placed in a double cone mixer and mixed at 20 rpm for 25 minutes.
  • the mixture was tableted with a rectangular punch based on 400 mg weight per tablet, which was compressed while feeding the mixture to an open feeder while rotating the disk at a speed of 4 rpm.
  • the prepared uncoated tablet was coated with the uncoated tablet of Example 1.

Abstract

The present invention relates to a method for preparing a lenalidomide tablet for oral administration comprising: a first step for mixing a pharmaceutically acceptable additive; a second step for mixing the mixture from the first step and lenalidomide; a third step for mixing the mixture from the second step and a lubricant; and a fourth step for directly tableting the mixture from the third step.

Description

레날리도마이드를 포함하는 경구용 고형제제의 제조방법 Method for preparing oral solid preparation containing lenalidomide
본 발명은 레날리도마이드의 제제에 관한 것이다. 구체적으로 레날리도마이드의 경구투여용 고형제제에 관한 것이다.The present invention relates to the preparation of lenalidomide. Specifically, it relates to a solid preparation for oral administration of lenalidomide.
레날리도마이드(화학식:3-(4'-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온)는 대한민국 등록특허공보 제 534498호에 개시된 화합물로서, 다발성골수종의 치료제로 사용되고 있다. 레날리도마이드는 새로운 면역조절제 그룹에 속하는 IMiDs (Immnunomodulatory imide drugs) 화합물로서, 구조는 탈리도마이드와 유사하지만 생물학적 활성도가 더 강력해 효과가 보다 우수하다. 게다가 탈리도마이드보다 부작용도 더 낮췄다는 평가를 받는다.Lenalidomide (Chemical Formula: 3- (4'-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) piperidine-2,6-dione) As a compound disclosed in heading 534498, it is used as a therapeutic agent for multiple myeloma. Lenalidomide is an IMiDs (Immnunomodulatory imide drugs) compound belonging to a new group of immunomodulators. The structure is similar to thalidomide, but its biological activity is stronger and the effect is better. In addition, it is said to have lower side effects than thalidomide.
종래의 레날리도마이드는 캡슐제로 등장했다. 상용화된 제품으로는 Celgene사의 레블리미드 캡슐로서, 경질캡슐제이며, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 의 용량으로 허가 받았다. Conventional lenalidomide has appeared in capsules. Commercially available products are Celgene's levimide capsules, hard capsules, licensed at doses of 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, and 25 mg.
레블리미드 캡슐은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg 용량의 제제의 경우 모두 0 호 캡슐에 충진하는데, 이는 장축이 약 2.17 cm 에 달할 정도로 길이가 상당히 길고, 부피가 크다. 때문에 고령의 환자들의 경우 복용하는데 불편하다는 단점이 있다.Revelim capsules are filled in No. 0 capsules for 10 mg, 15 mg, 20 mg, and 25 mg doses of the formulation, which are quite long and bulky with a long axis of about 2.17 cm. Because of the disadvantages of taking the elderly patients are disadvantageous.
또한 캡슐은 물과 함께 복용할 때 삼키는 과정에서 목이나 식도에 캡슐이 달라붙어서 걸리는 문제도 있다.In addition, capsules are also a problem when the capsule is taken with water, the capsule is stuck to the throat or esophagus during swallowing.
하지만 정제는 0호 등 정해진 크기의 캡슐을 사용할 필요가 없어서 부피를 더 줄일 수 있으며, 캡슐보다는 물과 함께 복용할 때 목이나 식도에 달라붙는 경향이 덜하다. Tablets, however, do not require the use of capsules of fixed size, such as No. 0, which can further reduce volume and are less prone to sticking to the throat or esophagus when taken with water than capsules.
다만, 캡슐제는 과립을 캡슐 내에 충진하여 제조하기 때문에, 정제는 캡슐제에 비하여 함량균일성이 떨어지는 문제가 있다.However, since the capsule is prepared by filling the granules in the capsule, the tablet has a problem of inferior content uniformity as compared to the capsule.
이에 본 발명자는 위 정제의 이점을 활용하고자, 약물의 함량 균일성이 우수하고 종래의 캡슐제와 용출 양상이 유사하여 생물학적으로 약효가 동등한 레날리도마이드의 정제를 개발하고자 하였다.Therefore, the inventors of the present invention have attempted to develop a tablet of lenalidomide, which has a uniform content of drugs and a similar dissolution pattern with a conventional capsule, so that the biological efficacy is equivalent.
그러나, 탈리도마이드의 유도체인 레날리도마이드는 그 부작용이 개선되었다고는 하나, 여전히 임산부에게 우려되는 최기형성과 같은 부작용이 생산자 또는 취급자에게 발생할 우려가 있다. 따라서, 레날리도마이드 정제를 위한 적합한 제조방법이 요구된다.However, although lenalidomide, a derivative of thalidomide, has been improved in its side effects, there is still a concern that producers or handlers may experience side effects such as teratogenicity, which are of concern to pregnant women. Therefore, a suitable method of preparation for lenalidomide purification is desired.
본 발명의 목적은 경질 캡슐제로 시판되고 있는 레날리도마이드 제제의 제형을 변경하여 정제로 하되, 길이가 짧고 부피가 작아 복용이 용이한 정제 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다. 또한 정제에서의 용출 패턴이 캡슐에서의 용출과 동일하여 비교용출시험에서 이화학적 동등성을 보일 뿐 아니라, 약물의 함량 균일성이 허가 당국의 허가 기준치를 통과할 수 있을 정도로 적합한 정제 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다. 따라서, 시판 중인 캡슐 제제와 약리학적으로의 효능과 효과에 있어서는 동등하면서 외관, 및 복용 용이성 등이 더욱 향상되고 개선된 정제 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다. An object of the present invention is to change the formulation of the lenalidomide formulations marketed as hard capsules to tablets, but to provide a method for producing a tablet composition that is easy to take because of its short length and small volume. In addition, the dissolution pattern in tablets is the same as the dissolution in capsules, which shows physicochemical equivalence in the comparative dissolution test, and also provides a method for preparing a tablet composition that is suitable so that the uniformity of drug content can pass the approval standard of the permitting authority. To provide. Accordingly, the present invention provides a method for preparing a tablet composition, which is equivalent in terms of efficacy and effect pharmacologically to commercially available capsule formulations, and further improves in appearance and ease of taking.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 첨가제(여기에서 첨가제는 희석제 및 붕해제를 포함할 수 있고, 필요에 따라 결합제를 더 포함할 수 있다. 또한 여기에서 첨가제에는 활택제가 제외되어 있는 것이 바람직하다)를 혼합하는 제 1 단계; 제 1 단계의 혼합물과 레날리도마이드를 혼합하는 제 2 단계; 제 2 단계의 혼합물과 활택제를 혼합하는 제 3 단계; 및 제 3 단계의 혼합물을 직접타정하는 제 4 단계를 포함한다.In order to solve the above problems, the present invention is a pharmaceutically acceptable additive (wherein the additive may include a diluent and a disintegrant, and may further comprise a binder as necessary. In addition, the additive is excluded from the lubricant First step); A second step of mixing the mixture of the first step and lenalidomide; A third step of mixing the mixture of the second step and the lubricant; And a fourth step of directly tableting the mixture of the third step.
본 발명에서, 제 1 단계에서 혼합하기 전에 첨가제를 미리 체과하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.In the present invention, it is preferable to further include the step of sieving the additive in advance before mixing in the first step.
또한, 본 발명에서, 제 2 단계에서 혼합하기 전에 제 1 단계의 혼합물과 레날리도마이드를 체과하는 단계를 추가로 포함하되, 체과할 때 레날리도마이드가 제 1 단계의 혼합물 내부에 섞일 수 있도록 하는 것이 바람직하다.In addition, in the present invention, further comprising the step of sieving the mixture of the first step and lenalidomide before mixing in the second step, the lenalidomide can be mixed inside the mixture of the first step when sieving It is desirable to.
본 발명에서 상기 제 2 단계는, 상기 제1단계의 첨가제의 혼합물을 일부분씩 분취하여 소분하는 단계; 상기 레날리도마이드를 일부분씩 분취하여 소분하는 단계; 상기 제1단계의 첨가제의 혼합물의 분취량 및 상기 레날리도마이드의 분취량을 체 위에 교대로 적층시키는 단계; 체과하는 단계; 및 체과된 혼합물을 혼합기에서 혼합하는 단계를 포함할 수 있다.In the present invention, the second step may include: subdividing and subdividing a portion of the mixture of the additive of the first step; Aliquoting and subdividing said lenalidomide in portions; Alternately stacking aliquots of the mixture of additives of the first step and aliquots of lenalidomide on a sieve; Overpassing; And mixing the sieved mixture in a mixer.
예를 들어, 본 발명에서, 체과할 때 레날리도마이드가 제 1 단계의 혼합물 내부에 섞일 수 있도록, 제 1 단계의 혼합물과 레날리도마이드를 각각 n+1 등분과 n 등분으로 나누고, 제 1 단계의 혼합물의 1/(n+1) 에 해당하는 양을 체과 망 위에 펼쳐 놓고, 그 위에 레날리도마이드의 1/n 을 흩어서 뿌리고, 그 위에 제 1 단계의 혼합물의 1/(n+1) 을 추가로 덜어서 뿌리는 과정을 n회 반복한 후(여기에서 n 은 2 이상의 정수이다) 체과할 수 있다.For example, in the present invention, the mixture of the first stage and the lenalidomide are divided into n + 1 equal parts and n equal parts, respectively, so that the lenalidomide may be mixed inside the mixture of the first step when sieved. Spread the amount corresponding to 1 / (n + 1) of the mixture of the first stage on the sieve and the net, scatter 1 / n of lenalidomide on it, and spread 1 / (n of the mixture of the first stage on it. +1) can be further removed and sprinkled n times (where n is an integer greater than or equal to 2).
또한, 본 발명에서, 제 3 단계에서 활택제를 혼합하기 전에 체과하는 단계를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.In addition, in the present invention, it is preferable to further include a step of sieving before mixing the lubricant in the third step.
본 발명에서, 제 1 단계의 첨가물이 희석제 및 붕해제를 포함할 수 있다.In the present invention, the additive of the first step may include a diluent and a disintegrant.
레날리도마이드는 2.5 mg 과 같이 저용량의 의약품도 존재하여 약물의 함량 균일성에 상당히 민감한데, 본 발명의 제조방법에 따르면 정제로 구현했음에도 불구하고, 약물의 함량 균일성이 우수하다. Lenalidomide is very sensitive to the uniformity of the drug in the presence of a low dose of the drug, such as 2.5 mg, despite the implementation of the tablet according to the manufacturing method of the present invention, the uniformity of the drug is excellent.
특히 본 발명자의 실험에 따르면 종래의 캡슐제와 생물학적으로 동등성이 인정되는 정제를 개발하기 위해서는 레날리도마이드의 입자를 미분화할 필요가 있는데, 미분화된 레날리도마이드는 점흡착성이 생겨 경구투여용 고형제제의 제조과정에서 기기에 달라 붙어 손실이 발생할 가능성이 있다. 하지만 본 발명에 따르면 위 손실을 최소화할 수 있다는 이점이 있다.In particular, according to the experiments of the present inventors, in order to develop tablets that are biologically equivalent to conventional capsules, it is necessary to micronize the particles of lenalidomide. In the manufacture of solid preparations there is a possibility of sticking to the device and causing losses. However, according to the present invention, there is an advantage that the loss can be minimized.
또한 본 발명의 제조방법으로 제조한 경구투여용 고형제제는 정제이기 때문에, 경질캡슐제가 갖는 단점인 부피가 크다는 점과, 물과 함께 복용시 목이나 식도에 달라붙는 경향이 있다는 점을 극복했다.In addition, the solid preparation for oral administration prepared by the preparation method of the present invention overcomes the disadvantage that the hard capsule has a bulky volume and a tendency to stick to the neck or esophagus when taken with water.
본 명세서에서 레날리도마이드라 함은 활성성분이 레날리도마이드인 주성분 원료를 의미하고, 레날리도마이드 유리 염기 (별도의 염이 없는 베이스 약물), 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 또한 각각의 경우에 다양한 수화물, 또 각각의 경우에 다양한 결정형을 형성하는 것일 수 있다. 예를 들어, 레날리도마이드 무수물, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등 다양한 수화물 또는 다양한 용매화물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.In the present specification, lenalidomide means a main ingredient raw material in which the active ingredient is lenalidomide, and lenalidomide free base (base drug without a separate salt), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Isomers, or mixtures thereof. It may also be in each case forming various hydrates and in each case various crystalline forms. For example, it may be various hydrates or various solvates, such as lenalidomide anhydride, hemihydrate, monohydrate, dihydrate, trihydrate, or mixtures thereof.
본 발명은 종래 시판 중인 경질캡슐제를 대체할 수 있을 정도로 실질적으로 동일하거나 우수한 성질을 갖는 정제의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing a tablet having substantially the same or superior properties to replace the conventional commercially available hard capsules.
시판 중인 레날리도마이드 경질캡슐제는 레날리도마이드 2.5 mg 의 저용량 제제를 포함한다. 그런데, 저용량 제제는 약물의 소량의 소실만으로도 목적하는 약효를 기대할 수 없다. 따라서, 제조과정에서의 약물의 함량 균일성이 매우 중요하다. 그러나 종래의 일반적인 정제의 제조방법은 타정 과정에서 발생하는 열이나, 타정기에서의 공정장애로 인해, 약물의 소실 가능성이 있다. 또한 약물을 과립으로 연립한 후 이를 혼합하여 타정하면 다수의 공정이 제조상에서 요구되어 작업자가 약물에 노출될 수 있는 단점도 있을 수 있다.Commercial lenalidomide hard capsules include a low dose formulation of lenalidomide 2.5 mg. By the way, low-dose formulations cannot expect the desired effect even with a small loss of the drug. Therefore, the content uniformity of the drug in the manufacturing process is very important. However, the conventional manufacturing method of the conventional tablets may lose the drug due to the heat generated during the tableting process or the process failure in the tableting machine. In addition, when the drug is granulated and then mixed and compressed into tablets, a number of processes may be required in manufacturing, which may result in a worker being exposed to the drug.
반면, 경질캡슐제는 정해진 규격의 캡슐을 사용해야 하는데, 그 크기가 복약편의성을 저해할 정도로 큰 것들이 있다. 또한 경질캡슐제는 물과 함께 복용할 때 젤라틴의 캡슐 표면에 접착력이 생겨, 목이나 식도에 제제가 달라붙는 불편함이 동반된다. On the other hand, hard capsules should use a capsule of a predetermined size, the size is large enough to inhibit the convenience of the medication. In addition, hard capsules are caused by the adhesive force on the surface of the gelatine capsule when taken with water, it is accompanied by the inconvenience of sticking the preparation to the neck or esophagus.
본 발명자는 위 불편함을 제거하기 위해 정제로의 개발에 착수했으며, 본 명세서에서 정제로 개발할 수 없었던 종래의 한계인 약물의 함량 균일성을 담보할 수 있고, 종래의 캡슐제와 생물학적으로 동등한 용출양상을 갖는 정제의 제조방법을 개시한다. 상기 제조 방법은 정제의 제조과정에서 약물이 유실되어 작업자가 이를 흡입하게 되는 불상사도 최소화할 수 있다.The present inventor has started the development of a tablet furnace to eliminate gastric discomfort, and can ensure the content uniformity of the drug, which is a conventional limitation that could not be developed in the present tablet, and eluted biologically equivalent to the conventional capsule Disclosed is a method for preparing a tablet having an aspect. The manufacturing method can also minimize the accidents that the drug is lost in the manufacturing process of the tablet inhaled by the worker.
본 발명의 일 구현예에 있어서 레날리도마이드는 미분화된 형태로 사용할 수 있다. 미분화된 레날리도마이드의 입도는 D10, D50, D90 등을 이용하여 나타낼 수 있으며, 그 외에도 D[4,3] 등을 이용해서 평균적으로 나타낼 수 있다. D10은 부피 분포를 따질 때 하위 10% 에 해당하는 입자의 직경을 말하며, D50과 D90은 각각 50%, 90% 에 해당하는 입자의 직경을 의미한다. D[4,3]은 부피 평균 직경을 의미한다. 이는 예를 들어 광회절 입도측정기를 이용하여 측정할 수 있다.In one embodiment of the invention lenalidomide may be used in micronized form. The particle size of undifferentiated lenalidomide can be expressed using D10, D50, D90 and the like, and can also be expressed on average using D [4,3]. D10 refers to the diameter of the particles corresponding to the lower 10% in terms of volume distribution, and D50 and D90 refer to the diameters of the particles corresponding to 50% and 90%, respectively. D [4,3] means the volume average diameter. This can be measured using an optical diffraction particle size meter, for example.
본 발명자는 레날리도마이드의 입도를 조절할 경우 약물의 함량 균일성을 담보할 수 있고, 대조약인 레블리미드캡슐과 용출양상을 동등하게 달성할 수 있음을 발견하였다. 캡슐제는 경질캡슐제가 녹으면서 안의 내용물이 방출되어 약물이 용출됨에 반해, 정제는 나정이 붕해되면서 약물이 용출되어, 용출 기전이 다르다. 특히 경질캡슐제는 캡슐제만 녹으면 안의 내용물은 표면적이 큰 작은 입자의 가루로 이루어져 있기 때문에 용출속도가 어느 정도 담보되나, 정제는 나정이 일정한 크기를 가지고 있어 표면적이 작다. 나아가 레날리도마이드의 경우는 약물의 오남용으로 인한 폐해를 차단하기 위해 코팅이 필수적으로 수반될 수 있는데, 코팅정은 코팅이 녹는 과정을 추가로 수반한다. 때문에 정제를 개발할 때 캡슐제와 약물의 용출양상을 동등하게 맞추는 것은 매우 어렵다. 하지만 놀랍게도 입도 조절만으로 약물의 용출양상을 맞출 수 있음을 발견한 것이다.The present inventors have found that when controlling the particle size of lenalidomide, it is possible to ensure the uniformity of the drug content and to achieve the same eluting form as the control drug levimid capsule. The capsule is released while the contents of the hard capsule is released and the drug is eluted, whereas the tablet is eluted and the drug is eluted, and the dissolution mechanism is different. Particularly, hard capsules are dissolved only in capsules, and the contents inside are composed of small particles with large surface area, so that the dissolution rate is guaranteed to some extent, but tablets have a small surface area because of uncoated tablets. Furthermore, in the case of lenalidomide, the coating may be necessary to prevent the harmful effects of drug abuse, and the coating tablet additionally involves the process of melting the coating. Therefore, when developing tablets, it is very difficult to equalize the dissolution patterns of capsules and drugs. Surprisingly, however, the researchers found that just adjusting the particle size could match the dissolution of the drug.
종래에 알려진 바에 의하면, 약물의 입도가 작을수록 용출속도가 향상될 것이라 예상할 수 있을 것이나, 이는 난용성 약물에 해당하는 이론이고, 레날리도마이드는 산성용액(예를 들어, 위 환경)에서는 수용해도가 나쁘지 않기 때문에, 약물의 입자를 작게 하더라도 용출속도가 극명하게 향상될 것이라 기대할 수 없었다. 그러나 놀랍게도 산성용액에서, 레날리도마이드는 그 입도에 따라 용출양상이 전혀 상이하게 나타났다It is known in the art that the smaller the particle size of the drug, the faster the dissolution rate will be expected, but this is the theory of poorly soluble drugs, Lenalidomide is an acid solution (for example, in the gastric environment) Since the solubility in water was not bad, it could not be expected that the dissolution rate would be greatly improved even if the particles of the drug were made small. Surprisingly, however, in acidic solutions, lenalidomide was completely different in dissolution according to its particle size.
레날리도마이드는 D50 이 2 μm 초과인 것일 수 있다. 상기 입도 범위를 만족해야, 정제가 적절한 초기 용출량 및 붕해시간을 가짐으로써 종래의 캡슐제와의 생물학적 동등성을 가질 수 있고, 타정시에 공정 장애를 예방할 수 있다. 레날리도마이드는 바람직하게는 D50이 2.5 내지 50 μm, 보다 바람직하게는 3 내지 40μm, 보다 더 바람직하게는 5 내지 30μm, 보다 더욱 더 바람직하게는 7 내지 20, 가장 바람직하게는 10 내지 15μm일 수 있다. D10은 부피 분포를 따질 때 하위 10% 에 해당하는 입자의 직경을 말하며, D50과 D90은 각각 50%, 90% 에 해당하는 입자의 직경을 의미한다. D[4,3]은 부피 평균 직경을 의미한다. 이는 광회절 입도측정기 등을 이용해 측정할 수 있다.Lenalidomide may have a D50 greater than 2 μm. When the particle size range is satisfied, the tablet may have a biological initial equivalence with a conventional capsule by having an appropriate initial dissolution amount and a disintegration time, and may prevent a process disorder during tableting. Lenalidomide preferably has a D50 of 2.5-50 μm, more preferably 3-40 μm, even more preferably 5-30 μm, even more preferably 7-20, most preferably 10-15 μm. Can be. D10 refers to the diameter of the particles corresponding to the lower 10% in terms of volume distribution, and D50 and D90 refer to the diameters of the particles corresponding to 50% and 90%, respectively. D [4,3] means the volume average diameter. This can be measured using an optical diffraction particle size analyzer.
레날리도마이드는 D[4,3] 이 3 내지 70 μm인 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 D[4,3]이 5 내지 60μm, 보다 더 바람직하게는 8 내지 45μm, 보다 더욱 더 바람직하게는 10 내지 30, 가장 바람직하게는 15 내지 25μm인 것이다.Lenalidomide may have a D [4,3] of 3 to 70 μm. More preferably, D [4,3] is 5 to 60 µm, even more preferably 8 to 45 µm, even more preferably 10 to 30, most preferably 15 to 25 µm.
레날리도마이드는 D90 이 8 내지 180 μm인 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 D90이 12 내지 140μm, 보다 더 바람직하게는 15 내지 100μm, 보다 더욱 더 바람직하게는 25 내지 75, 가장 바람직하게는 35 내지 55μm인 것이다.Lenalidomide may have a D90 of 8-180 μm. More preferably D90 is from 12 to 140 μm, even more preferably from 15 to 100 μm, even more preferably from 25 to 75, most preferably from 35 to 55 μm.
레날리도마이드는 D10 이 0.5 내지 10 μm인 것일 수 있다. 보다 바람직하게는 D10이 0.7 내지 8μm, 보다 더 바람직하게는 1 내지 6μm, 보다 더욱 더 바람직하게는 1.2 내지 4.5, 가장 바람직하게는 1.5 내지 3.5μm인 것이다.Lenalidomide may have a D10 of 0.5-10 μm. More preferably D10 is 0.7 to 8 μm, even more preferably 1 to 6 μm, even more preferably 1.2 to 4.5 and most preferably 1.5 to 3.5 μm.
레날리도마이드는 상기 D10, D50, D90, 및 D[4.3] 입도 조건 중 하나 이상, 또는 모두 만족하는 것일 수 있다.Lenalidomide may satisfy one or more or all of the particle size conditions of D10, D50, D90, and D [4.3].
종래 저함량의 약물의 정제는 희석제와 함께 과립으로 연립한 후, 이를 활택제 등 다른 첨가체와 혼합하여 타정함으로써 제조하는 것이 일반적이었다. 약물을 희석제의 표면에 물리적으로 부착해놓지 않으면 약물을 제조공정에서 균일하게 분산시키는 것이 어려웠기 때문이다.Conventionally, tablets of low content drugs are generally prepared by granulating together with a diluent and then mixing the same with other additives such as lubricants and tableting. This is because it is difficult to uniformly disperse the drug in the manufacturing process unless the drug is physically attached to the surface of the diluent.
그러나 과립화를 하지 않고 직타로 하는 경우에는 칭량 후 바로 혼합하여 타정하므로 공정이 간단해지는 장점이 있다. 특히 레날리도마이드와 같이 약물 자체가 최기형성의 부작용을 가지는 것은 작업자의 약물에 대한 노출이 최소화되는 직타방식이 가장 바람직할 수 있다. However, in the case of straightening without granulation, there is an advantage that the process is simplified because it is mixed and tableted immediately after weighing. In particular, the drug itself has a side effect of teratogenicity, such as lenalidomide may be the most direct way to minimize the exposure of the worker to the drug.
이에 본 발명자는 레날리도마이드를 직접타정으로 제조할 수 있는 방법을 연구하였다.Therefore, the present inventors studied a method for preparing lenalidomide by direct tableting.
종래의 직접타정법은 약물과 활택제를 제외한 모든 첨가제를 함께 넣고 혼합한 후, 마지막으로 활택제를 넣고 최종 혼합하여 타정을 진행한다. In the conventional direct tableting method, all the additives except the drug and the lubricant are put together and mixed, and finally, the lubricant is added and finally mixed to proceed the tableting.
그러나 마이크로화된 레날리도마이드는 제조시 접촉하게 되는 모든 용기나 포장재의 표면에 약물이 우선적으로 흡착 되는 경향이 있으므로, 약물의 손실이 크게 발생할 수 있다. However, micronized lenalidomide tends to preferentially adsorb the drug to the surface of all containers or packaging materials that come into contact with the manufacturing, so that the loss of the drug may occur.
본 발명자는 위 문제점을 인식하고 활택제를 제외한 첨가제들을 먼저 혼합하여 혼합용기의 표면을 첨가제들이 먼저 접촉하도록 하고, 약물을 그 다음 단계에서 넣어서 혼합하고, 마지막으로 활택제를 넣고 활택하는 방식으로 혼합하는 것이 바람직함을 확인했다.The present inventors recognize the above problems and mix the additives except the lubricant first so that the additives contact the surface of the mixing vessel first, and then mix the drug by putting the lubricant in the next step, and finally add the lubricant and glide. It was confirmed that it is preferable.
일 양상의 경구용 고형제제 제조방법은 하기의 단계를 포함한다:In one aspect, a method for preparing an oral solid preparation includes the following steps:
1 단계: 활택제를 제외한 첨가제들(예를 들어, 희석제, 결합제 및 붕해제 중 1종 이상)의 혼합 Step 1: Mixing the Additives Except Glidants (e.g. at least one of Diluents, Binders and Disintegrants)
2 단계: 상기 첨가제의 혼합물에 약물을 넣어서 혼합Step 2: add the drug to the mixture of additives and mix
3 단계: 약물과 첨가제의 혼합물과 활택제의 혼합.Step 3: Mixing the Glue with the Mixture of Drugs and Additives.
상기 경구용 고형제제는 정제일 수 있다.The oral solid preparation may be a tablet.
상기 제조방법은 상기의 단계를 순차적으로 진행하는 것일 수 있다.The manufacturing method may be to proceed the above steps sequentially.
상기 첨가제는 희석제와 붕해제, 또는 필요에 따라 결합제를 포함할 수 있다.The additive may include a diluent and a disintegrant, or a binder as necessary.
일 구현예에서, 각 단계에서 체과를 통해 혼합물의 입도를 균일하게 하는 공정을 추가할 수 있다. 이러한 공정은 함량 균일성 달성에 도움이 될 수 있다.In one embodiment, at each step, a process may be added to homogenize the particle size of the mixture through the sieve. Such a process can help to achieve content uniformity.
본 발명에 따른 제조방법의 일 구현예에서, 상기 제 1 단계의 혼합물에 레날리도마이드를 넣는 경우에는 레날리도마이드를 단 한번에 전량 넣어 혼합시킬 수도 있으나, 보다 균질한 혼합을 위해서는 제1단계에서 제조된 첨가제의 혼합물의 일부와 레날리도마이드의 일부를 각각 취하여 교대로 체 위에 놓고 체과하여 혼합하는 것이 바람직하다.In one embodiment of the manufacturing method according to the present invention, when the lenalidomide is added to the mixture of the first step, the whole amount of lenalidomide may be mixed at once, but the first step may be performed for more homogeneous mixing. It is preferable to take a part of the mixture of the additives prepared in and a part of the lenalidomide, respectively, put them on a sieve alternately and sift and mix them.
즉, 상기 제1단계의 첨가제의 혼합물을 일부분씩 분취하여 (n+1)개로 소분하고, 따로 레날리도마이드에 대해서도 일부분씩 분취하여 n개로 소분한 후 , 먼저 제 1 단계의 첨가제의 혼합물의 분취량을 체 위에 펼쳐 놓고, 그 다음에는 그 체에 있는 첨가제 혼합물 위에 레날리도마이드의 분취량을 펼쳐 놓고, 그 다음에는 다시 그 체에 있는 레날리도마이드 위에 상기 제 1 단계의 혼합물의 분취량을 펼쳐 놓고, 그 다음에는 다시 그 체에 있는 첨가제 혼합물 위에 레날리도마이드의 분취량을 펼쳐 놓는 방식을 반복한 후, 첨가제 혼합물 및 레날리도마이드가 모두 체 위에 올려져 있으면, 이를 체과하여 혼합기에서 혼합하는 것이 바람직하다. 물론, 상기 과정에서 첨가제의 혼합물의 분취량 또는 레날리도마이드의 분취량을 체 위에 펼쳐 놓으면서 동시에 체과하는 것도 가능하다 (여기에서 n은 1 또는 2 이상의 정수일 수 있다). That is, the mixture of the additive of the first step is divided into portions (n + 1) and divided into n parts separately for lenalidomide, and then divided into n and then, the mixture of the additive of the first stage is first An aliquot is spread over a sieve, and then an aliquot of lenalidomide is spread over the additive mixture in the sieve, and then again an aliquot of the mixture of the first step over the lenalidomide in the sieve. Spread the amount, and then repeat spreading an aliquot of lenalidomide over the additive mixture in the sieve, and if both the additive mixture and lenalidomide are placed on the sieve, Preference is given to mixing in a mixer. Of course, it is also possible to simultaneously sieve an aliquot of the mixture of additives or an aliquot of lenalidomide on the sieve at the same time (where n can be an integer of 1 or 2 or more).
이러한 과정을 거쳐 체과 및 혼합하는 경우,레날리도마이드 체과 시 레날리도마이드가 제 1 단계의 첨가제의 혼합물 내부에 섞일 수 있다. 따라서, 활성성분의 손실을 감소시키고 함량 균일성을 높일 수 있다. In the case of sifting and mixing through this process, lenalidomide sieve and cylenalidomide may be mixed inside the mixture of the additive of the first step. Therefore, the loss of the active ingredient can be reduced and the content uniformity can be increased.
예를 들면, 상기 과정은 하기와 같이 수행될 수 있다: 2 단계에서 첨가제 혼합물의 약 1/4 덜어서 40mesh 체 위에 놓고, 약물의 약 1/3을 첨가제 혼합물 위에 흩어서 뿌린다. 그 위에 다시 첨가제 혼합물의 약 1/4을 추가로 덜어서 처음에 흩어 뿌린 약물이 덮이도록 한다. 다시 약물의 약 1/3을 첨가제 혼합물 위에 흩어서 뿌린다. 첨가제 혼합물의 약 1/4을 추가로 덜어서 흩어 뿌린 약물을 덮이도록 한다. 다시 마지막으로 약물의 남은 분량 전체를 첨가제 혼합물 위에 흩뿌린 후, 첨가제 혼합물의 남은 양으로 흩어 뿌린 약물을 덮어주고, 체과한다. For example, the process can be performed as follows: in step 2, about 1/4 of the additive mixture is placed on a 40mesh sieve and about 1/3 of the drug is scattered onto the additive mixture and sprinkled. On top of that, add another quarter of the additive mixture to cover the first scattered drug. Again, about 1/3 of the drug is scattered over the additive mixture and sprinkled. Approximately one quarter of the additive mixture is further reduced to cover the scattered drug. Finally, the remaining amount of the drug is scattered over the additive mixture, and then the drug is scattered with the remaining amount of the additive mixture and sieved.
체과된 혼합물을 더블콘 믹서에 넣고 적절히 정한 rpm으로 일정 시간동안 혼합한다. 일 구현예에서, 상기 제조방법은 제 3 단계에서 활택제를 혼합하기 전에 체과하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 제3 단계에서 활택제를 체과하여 추가한 후 적절히 정한 rpm으로 일정 시간동안 혼합하되, 활택제의 과혼합으로 인한 타정 장애 및 정제의 물성 저하가 있지 않도록 혼합 시간을 조절한다.The sieved mixture is placed in a double cone mixer and mixed for a period of time at an appropriately set rpm. In one embodiment, the preparation method may further comprise the step of sieving before mixing the lubricant in the third step. After the lubricating agent is added through the third step, the mixture is mixed for a predetermined time at an appropriately set rpm, and the mixing time is adjusted so that there is no tableting disorder due to the overmixing of the lubricant and the physical properties of the tablet are not degraded.
원료의 가격이 고가인 경우에는 수율을 높이는 것이 생산성 향상에 매우 중요하다. 따라서 공정 중 발생하는 손실을 줄이는 것이 생산성 향상에 유리하다. 따라서 기계에 잔존물을 감소시키고 공정 간소화를 위해, GMP 공간 내에 단발 타정기나 소형의 로타리 타정기를 사용하는 것이 보다 바람직할 수 있다. 이러한 장비가 GMP 공간 내에 없는 경우라면, 일반적인 20발 이상의 로타리 타정기의 경우에는 기계식 공급장치 (mechanical feeder)를 사용하지 않고, 개방형 공급장치 (open feeder)를 사용하는 것이 손실량 감소에 유리할 수 있다. If the price of the raw material is expensive, increasing the yield is very important for improving productivity. Therefore, reducing the losses incurred during the process is advantageous for productivity improvement. Therefore, it may be desirable to use a single tablet press or a small rotary tablet press in the GMP space to reduce residues on the machine and simplify the process. If such equipment is not in the GMP space, it may be advantageous to use an open feeder without the use of a mechanical feeder for a typical 20 or more rotary tablet press.
그러나 타정 시 로타리 타정기의 개방형 공급장치를 사용하는 경우 디스크 회전 속도를 고속으로 한다면 중량 편차가 발생할 우려가 있다. 따라서 바람직하게는 12rpm 이하의 속도로 디스크를 회전시키는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 10rpm, 보다 더 바람직하게는 8rpm 이하로 회전시키는 것이 좋다. However, in the case of using the rotary feeder's open feeder for the tableting, if the disk rotation speed is high, there may be a weight deviation. Therefore, it is preferable to rotate the disk at a speed of preferably 12 rpm or less. It is more preferable to rotate at 10 rpm, even more preferably at most 8 rpm.
혼합 시 혼합기는 종래의 공지된 기기를 사용할 수 있으며, 위와 같이 단계적으로 혼합할 때 혼합 균일성이 보다 향상될 수 있음을 발견했다. 즉 약물과 희석제, 붕해제 등을 한꺼번에 넣는 것보다 단계적으로 배산혼합할 경우 보다 혼합 균일성이 우수하고 약물의 손실이 적었다.When mixing, the mixer can use a conventionally known device, and it has been found that the mixing uniformity can be further improved when mixing stepwise as described above. In other words, the mixing uniformity and the loss of the drug was less than the step-by-step mixing mixed with the drug, diluent, disintegrant and so on.
희석제는 당, 당 알코올, 셀룰로스, 전분, 무기염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 비제한적인 예로서 유당(무수물 또는 수화물, 예를 들어 일수화물), 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 규화된 미세결정질 셀룰로스, 전분, 호화전분, 칼슘 카보네이트, 사이클로덱스트린, 칼슘 설페이트, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 카보네이트, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 염화칼륨, 염화나트륨, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 만니톨, 말티톨, 솔비톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 말토덱스트린, 덱스트레이트, 덱스트린 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상을 고려해 볼 수 있다. 이 중 바람직하게는 유당이나 미세결정질 셀룰로스를 선택할 수 있다.Diluents can be selected from the group consisting of sugars, sugar alcohols, celluloses, starches, inorganic salts and mixtures thereof. Non-limiting examples include lactose (anhydrides or hydrates such as monohydrate), cellulose powder, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, starch, gelatinized starch, calcium carbonate, cyclodextrin, calcium sulfate, calcium silicate, magnesium carbonate , Dicalcium phosphate, tricalcium phosphate, magnesium trisilicate, potassium chloride, sodium chloride, dibasic calcium phosphate dihydrate, tribasic calcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, mannitol, maltitol, sorbitol, xylitol, lactose, dextrose, One or more species selected from the group consisting of maltose, sucrose, glucose, fructose, maltodextrin, dexrate, dextrin and mixtures thereof can be considered. Among them, lactose or microcrystalline cellulose can be preferably selected.
위 희석제는 결합제의 역할을 함께 하는 경우도 있을 수 있다.The diluent may also serve as a binder.
희석제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 0.5 내지 200 중량부, 바람직하게는 1 내지 100 중량부, 보다 바람직하게는 2 내지 50 중량부, 보다 더 바람직하게는 3 내지 30 중량부, 보다 더욱 더 바람직하게는 4 내지 20 중량부를 사용할 수 있다. 위 함량범위가 정제로 제조하기에 적합하다.The diluent is 0.5 to 200 parts by weight, preferably 1 to 100 parts by weight, more preferably 2 to 50 parts by weight, even more preferably 3 to 30 parts by weight, even more based on 1 part by weight of lenalidomide. Preferably 4 to 20 parts by weight can be used. The above content range is suitable for preparing tablets.
붕해제는 팽윤성 붕해제, 습윤성 붕해제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 비제한적인 예로써 전분, 셀룰로스, 가교된 고분자, 검류, 다당류 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있으며, 예를 들어 크로스카멜로오스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 크로스포비돈, L-HPC, 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분, 전분글리콘산 나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 한천, 자일란, 젤란검, 크산탄 고무, 부분적으로 가수분해된 전분 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있다. 바람직하게는 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, L-HPC, 전분글리콘산 나트륨일 수 있고, 보다 바람직하게는 크로스카멜로오스 나트륨일 수 있다.The disintegrant may be selected from the group consisting of swellable disintegrants, wet disintegrants, and mixtures thereof. Non-limiting examples may be selected from the group consisting of starch, cellulose, crosslinked polymers, gums, polysaccharides and mixtures thereof, for example croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose, crospovidone, L-HPC, starch , Sodium carboxymethyl starch, sodium starch glycolate, alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, agar, xylan, gellan gum, xanthan gum, partially hydrolyzed starch and mixtures thereof. . Preferably, it may be croscarmellose sodium, crospovidone, L-HPC, sodium starch glycolate, and more preferably, croscarmellose sodium.
붕해제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 0.02 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.05 내지 5 중량부, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2.5 중량부, 보다 더 바람직하게는 0.15 내지 1.5 중량부, 보다 더욱 더 바람직하게는 0.2 내지 1 중량부를 사용할 수 있다. 위 함량범위보다 적으면 붕해속도 지연으로 만족스러운 용출 속도를 달성할 수 있고, 많으면 타정 장애, 코팅 장애 등을 일으켜 생산성에 적합하지 않을 수 있다. The disintegrant is 0.02 to 10 parts by weight, preferably 0.05 to 5 parts by weight, more preferably 0.1 to 2.5 parts by weight, even more preferably 0.15 to 1.5 parts by weight, further based on 1 part by weight of lenalidomide More preferably 0.2 to 1 part by weight can be used. If less than the above content range can achieve a satisfactory dissolution rate by the disintegration rate delay, and in many cases it may not be suitable for productivity due to tableting disorders, coating disorders.
활택제는 가용성 활택제, 불용성 활택제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다. 비제한적인 예로써 스테아린산 마그네슘, 푸마르산, 스테아르산, 스테아린산 칼슘, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 자당 지방산 에스테르, 전분, 활석, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 옥사이드, 마그네슘 카보네이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 이산화규소, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 경화 식물유, 경질 유동파라핀, 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘, 안식향산나트륨, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트, 슈크로즈 모노라우레이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상일 수 있다. 바람직하게는 스테아린산 마그네슘, 스테아르산, 콜로이드성 실리카일 수 있고, 보다 바람직하게는 스테아린산 마그네슘일 수 있다.Glidants can be selected from the group consisting of soluble glidants, insoluble glidants, and mixtures thereof. Non-limiting examples include magnesium stearate, fumaric acid, stearic acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, sucrose fatty acid esters, starch, talc, colloidal silica, magnesium oxide, magnesium carbonate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate , Silicon dioxide, calcium silicate, magnesium silicate, hardened vegetable oil, hard liquid paraffin, polyethylene glycol, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, sodium benzoate, polyoxyethylene monostearate, glyceryl triacetate, sucrose monolaurate and It may be at least one selected from the group consisting of mixtures thereof. Preferably it may be magnesium stearate, stearic acid, colloidal silica, more preferably magnesium stearate.
활택제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 0.005 이상 내지 5 미만 중량부, 0.005 내지 4.5 중량부, 0.005 내지 4 중량부, 0.005 내지 3.5 중량부, 바람직하게는 0.015 내지 2.0 중량부, 보다 바람직하게는 0.03 내지 0.75 중량부, 보다 더 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량부, 보다 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 0.35 중량부의 양으로 사용할 수 있다. 위 함량범위보다 적으면 타정 장애 등을 유발하여 생산성에 적합하지 않고, 많으면 용출지연이나 생산성에 문제가 있을 수 있다.The lubricant is 0.005 to 4.5 parts by weight, 0.005 to 4.5 parts by weight, 0.005 to 4 parts by weight, 0.005 to 3.5 parts by weight, more preferably 0.015 to 2.0 parts by weight, more preferably based on 1 part by weight of lenalidomide. May be used in an amount of 0.03 to 0.75 parts by weight, even more preferably 0.05 to 0.5 parts by weight, even more preferably 0.1 to 0.35 parts by weight. If less than the above content range, causing tableting disorders, etc. are not suitable for productivity, if more, there may be a problem in dissolution delay or productivity.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 나정은 종래의 레날리도마이드 경질캡슐제보다 크기를 작게 구현할 수 있다. 용량에 따라 크기는 제각각이겠지만 가장 고용량인 25 mg 제제의 경우도 나정의 최장축(원형의 경우 지름)은 약 2.17 cm 의 0호 캡슐보다 작게 하는 것이 바람직하다. 예컨대 2 cm 이하로 하거나, 보다 바람직하게는 1.8 cm 이하로 하거나, 더욱 더 바람직하게는 1.6 cm 이하로 한다. The uncoated tablet prepared according to the production method of the present invention can be implemented in a smaller size than the conventional lenalidomide hard capsules. Depending on the dose, the size may vary, but even for the highest dose of 25 mg formulation, the longest axis of the uncoated tablet (diameter in the case of a circle) is preferably smaller than the zero capsule of about 2.17 cm. For example, 2 cm or less, more preferably 1.8 cm or less, even more preferably 1.6 cm or less.
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 나정은 최대 평균 경도가 300 N 이고, 최소 평균 경도가 10 N 인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 최대 평균 경도가 250 N 이고, 최소 평균 경도는 20 N 이다. 보다 더 바람직하게는 최대 평균 경도가 230 N 이고, 최소 평균 경도가 30 N 이다. 가장 바람직하게는 최대 평균 경도가 210 N 이고, 최소 평균 경도가 40 N 이다. 위 경도보다 높으면 붕해 지연으로 인해 약물의 방출 지연이 있을 수 있으며, 낮으면 정제가 약하여 코팅, 운반, 보관, 포장, 복용시 부서지는 경우가 있을 수 있다.The uncoated tablet prepared according to the production method of the present invention has a maximum average hardness of 300 N and a minimum average hardness of 10 N. More preferably, the maximum average hardness is 250 N and the minimum average hardness is 20 N. Even more preferably, the maximum average hardness is 230 N and the minimum average hardness is 30 N. Most preferably the maximum average hardness is 210 N and the minimum average hardness is 40 N. If it is higher than the above hardness, there may be a delay in the release of the drug due to the disintegration delay, and if it is low, the tablet may be weak and may break during coating, transportation, storage, packaging, and taking.
일 구현예에서, 상기 제 4단계 후 타정된 제 3단계의 혼합물을 코팅기제로 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.In an embodiment, the method may further include coating the mixture of the third step compressed after the fourth step with a coating base.
코팅기제는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 염, 에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐알콜, 마크로골 폴리비닐알콜그래프트 공중합체, 아크릴산 및 그의 염의 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리(부틸메타크릴레이트, 2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트) 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 젤라틴, 구아 고무, 부분적으로 가수분해된 전분, 알기네이트, 잔탄 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택할 수 있다.Coating bases include polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose and salts thereof, ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropyl Cellulose, polyvinyl alcohol, macrogol polyvinyl alcohol graft copolymers, polymers of acrylic acid and salts thereof, polymethacrylate, poly (butyl methacrylate, 2-dimethylaminoethyl methacrylate, methyl methacrylate) copolymer, Vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer, gelatin, guar gum, partially hydrolyzed starch, alginate, xanthan and mixtures thereof.
코팅기제는 나정 100 중량부를 기준으로 1 내지 30 중량부, 바람직하게는 2 내지 25 중량부, 보다 바람직하게는 3 내지 20 중량부, 보다 더 바람직하게는 4 내지 15 중량부, 더욱 더 바람직하게는 5 내지 15 중량부, 가장 바람직하게는 6 내지 15 중량부를 사용할 수 있다. 위 범위보다 적으면 전체 나정이 충분하게 코팅되지 않을 수 있고, 반대로 많으면 용출 속도의 지연이 발생할 수 있다.The coating base is 1 to 30 parts by weight, preferably 2 to 25 parts by weight, more preferably 3 to 20 parts by weight, even more preferably 4 to 15 parts by weight, even more preferably based on 100 parts by weight of uncoated tablet. 5 to 15 parts by weight, most preferably 6 to 15 parts by weight, can be used. If less than the above range, the total uncoated tablet may not be sufficiently coated, on the contrary, if a large amount may cause a delay in dissolution rate.
코팅은 약물이 소실되는 것을 막는 목적으로 한다. 따라서 필요에 따라서는 1차 코팅 후 2차 코팅을 할 수도 있으며, 코팅의 두께도 적의 선택할 수 있다. 다만 전술한 바와 같이 코팅으로 인해 약물의 용출이 지연되어서는 안 되므로, 적절한 범위를 선택할 필요가 있다. The coating is intended to prevent the drug from disappearing. Therefore, if necessary, the secondary coating may be performed after the primary coating, and the thickness of the coating may be appropriately selected. However, as described above, the dissolution of the drug should not be delayed due to the coating, so it is necessary to select an appropriate range.
코팅에 필요한 나머지 성분이나 방법은 통상의 기술자가 적의 채택할 수 있다.The remaining components or methods required for the coating can be suitably adopted by those skilled in the art.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 보호범위가 이에 의해 한정되는 것은 아님에 유의한다.Hereinafter, preferred examples are provided to help understanding of the present invention. However, the following examples are only for illustrating the present invention, it is noted that the protection scope of the present invention is not limited thereto.
실시예EXAMPLE 1 One
<혼합물의 제조><Production of the mixture>
무수유당 1000g, 미결정셀룰로스 795g, 크로스카멜로오스 나트륨 60g을 40mesh 체로 체과한 후 더블콘 믹서를 이용하여 20rpm으로 10분간 혼합하였다. 1000 g of anhydrous lactose, 795 g of microcrystalline cellulose, and 60 g of croscarmellose sodium were sieved through a 40-mesh sieve and then mixed at 20 rpm for 10 minutes using a double cone mixer.
레날리도마이드 125g을 나누어 3등분하였다. 레날리도마이드는 D10 3㎛, D50 13㎛, D90 44㎛, D[4, 3] 19㎛ 에 해당하는 미분화된 원료를 사용하였다. 첨가제 혼합물을 약 4등분으로 나누고, 처음 1/4에 해당하는 양을 40mesh 체과 망 위에 펼쳐 놓고, 약물의 1/3을 첨가제 혼합물 위에 흩어서 뿌렸다. 그 위에 첨가제 혼합물의 약 1/4을 추가로 덜어서 처음에 흩어 뿌린 약물이 덮이도록 했다. 다시 약물의 약 1/3을 첨가제 혼합물 위에 흩어서 뿌렸다. 첨가제 혼합물의 약 1/4을 추가로 덜어서 흩어 뿌린 약물을 덮이도록 했다. 다시 마지막으로 약물의 남은 분량 전체를 첨가제 혼합물 위에 흩뿌린 후, 첨가제 혼합물의 남은 양으로 흩어 뿌린 약물을 덮어주고, 체과했다. 체과된 혼합물을 더블콘 믹서에 넣고 20rpm으로 25분간 혼합했다. 125 g of lenalidomide was divided into three portions. As lenalidomide, micronized raw materials corresponding to D10 3 μm, D50 13 μm, D90 44 μm, and D [4, 3] 19 μm were used. The additive mixture was divided into about 4 portions, the first quarter of the amount spread over a 40mesh sieve and a network, and 1/3 of the drug was scattered over the additive mixture. On top of that, about a quarter of the additive mixture was further removed so that the initially scattered drug was covered. Again about 1/3 of the drug was scattered over the additive mixture and sprinkled. Approximately one quarter of the additive mixture was further reduced to cover the scattered drug. Finally, the entire remaining volume of the drug was scattered over the additive mixture, and then the drug was scattered with the remaining amount of the additive mixture, and then sieved. The sieved mixture was placed in a double cone mixer and mixed at 20 rpm for 25 minutes.
약물과 첨가제 혼합물을 2등분하여, 첫 1/2에 해당하는 양을 40mesh 체과 망 위에 펼쳐 놓고 스테아린산마그네슘 20g을 흩어 뿌린 후 나머지 혼합물로 덮어주고 체과했다. 체과한 혼합물을 더블콘 믹서에 넣고 20rpm으로 7분간 혼합했다.After dividing the drug and additive mixture into 2 parts, the amount corresponding to the first half was spread over a 40 mesh sieve and a network, and 20 g of magnesium stearate was scattered and covered with the remaining mixture and sieved. The sieved mixture was placed in a double cone mixer and mixed at 20 rpm for 7 minutes.
<정제의 타정><Tableting Tablets>
이 혼합물을 1정당 400mg 중량을 기준으로 장방형 펀치(punch)로 타정하되, 4rpm의 속도로 디스크를 회전시키면서 개방형 공급장치로 혼합물을 공급하면서 타정하였다. The mixture was tableted with a rectangular punch based on 400 mg weight per tablet, which was compressed while feeding the mixture to an open feeder while rotating the disk at a speed of 4 rpm.
<나정의 코팅><Coated coat>
상기 제조된 나정에 대하여, 나정 총중량 100%(w/w) 대비 총 7.5%(w/w)에 해당하는 두 종류의 제피제로 이중 코팅을 실시하였다. HPMC를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 1차 코팅 (2.5%(w/w))한 후, PVA를 주성분으로 하는 오파드라이 기제로 2차 코팅 (5%(w/w))을 실시하였다. The uncoated tablet prepared above was subjected to double coating with two types of epidermis corresponding to a total of 7.5% (w / w) of the total uncoated tablet weight of 100% (w / w). After primary coating (2.5% (w / w)) based on HPMC based Opadry base, secondary coating (5% (w / w)) was performed on Opadry base based on PVA.
비교예Comparative example 1 One
<혼합물의 제조><Production of the mixture>
무수유당 1000g, 미결정셀룰로스 795g, 크로스카멜로오스 나트륨 60g, 레날리도마이드 125g를 동시에 혼합하여 40mesh 체로 체과한 후 더블콘 믹서를 이용하여 20rpm으로 35분간 혼합했다. 추가로 스테아린산마그네슘 20g을 체과하여 넣고 20rpm으로 7분간 혼합했다.Anhydrous lactose 1000g, microcrystalline cellulose 795g, croscarmellose sodium 60g, and lenalidomide 125g were mixed at the same time, sieved through a 40mesh sieve, and mixed for 35 minutes at 20 rpm using a double cone mixer. Further, 20 g of magnesium stearate was sieved, and mixed at 20 rpm for 7 minutes.
<정제의 타정><Tableting Tablets>
이 혼합물을 1정당 400mg 중량을 기준으로 장방형 펀치(punch)로 타정하되, 4rpm의 속도로 디스크를 회전시키면서 개방형 공급장치로 혼합물을 공급하면서 타정하였다. The mixture was tableted with a rectangular punch based on 400 mg weight per tablet, which was compressed while feeding the mixture to an open feeder while rotating the disk at a speed of 4 rpm.
<나정의 코팅><Coated coat>
상기 제조된 나정을 실시예 1의 나정의 코팅과 같이 코팅하였다. The prepared uncoated tablet was coated with the uncoated tablet of Example 1.
비교예Comparative example 2 2
입도 분석결과 D50 2㎛, D90 5㎛인 레날리도마이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 정제를 제조하되 제조 단위를 1/25 스케일로 줄이고 Lab 장비를 사용하였다. 혼합은 소형 V형 혼합기를 이용하고, 타정은 단발타정기(EK-0, Korsch, Germany)를 이용하였다.As a result of the particle size analysis, tablets were prepared in the same manner as in Example 1 except that Lenalidomide having a D50 of 2 μm and a D90 of 5 μm was used, but the production unit was reduced to 1/25 scale, and Lab equipment was used. Mixing was performed using a small V-type mixer, and tableting was performed using a single-shot tableting machine (EK-0, Korsch, Germany).
비교예Comparative example 3 3
실시예 1과 동일한 원료, 동일한 제조 방식으로 하되, 활택제인 스테아린산마그네슘을 레날리도마이드 대비 0.0048배 사용하였고, 제조 단위를 1/25 스케일로 줄이고 Lab 장비를 사용하였다. 혼합은 소형 V형 혼합기를 이용하고, 타정은 단발타정기(EK-0, Korsch, Germany)를 이용하였다. The same raw material and the same manufacturing method as in Example 1, but using a magnesium stearate as a lubricant, 0.0048 times compared to lenalidomide, and reduced the production unit to 1/25 scale and used Lab equipment. Mixing was performed using a small V-type mixer, and tableting was performed using a single-shot tableting machine (EK-0, Korsch, Germany).
이 경우에는 흐름성이 좋지 않아서 타정되는 정제의 무게가 지속적으로 변하였고, 십 수 개의 정제를 타정 한 후에 sticking 현상이 발생되어 타정에서 실패했다.In this case, due to poor flowability, the weight of tablets changed continuously, and after tableting dozens of tablets, sticking occurred and failed in tableting.
비교예Comparative example 4 4
실시예 1과 동일한 원료, 동일한 제조 방식으로 하되, 활택제인 스테아린산마그네슘을 레날리도마이드 대비 5배 사용하였고, 제조 단위를 1/25 스케일로 줄이고 Lab 장비를 사용하였다. 혼합은 소형 V형 혼합기를 이용하고, 타정은 단발타정기(EK-0, Korsch, Germany)를 이용하였다. The same raw material and the same manufacturing method as in Example 1, but using magnesium stearate, a lubricant, 5 times compared to lenalidomide, and reduced the production unit to 1/25 scale, and Lab equipment was used. Mixing was performed using a small V-type mixer, and tableting was performed using a single-shot tableting machine (EK-0, Korsch, Germany).
이 경우에는 흐름성은 문제가 없었기에 균일한 무게의 정제를 얻을 수 있었다.In this case, there was no problem in flowability, so a tablet of uniform weight was obtained.
시험예Test Example 1: 함량 시험 1: content test
실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2에 대해 하기의 조건에서 n=3로 함량 시험을 실시하여 그 평균 결과를 아래의 표 1에 나타내었다. For Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2, the content test was carried out at the following conditions n = 3 and the average results are shown in Table 1 below.
함량 (%)content (%)
실시예 1 (코팅정)Example 1 (coated tablets) 100.3 %100.3%
비교예 1 (코팅정)Comparative Example 1 (coated tablet) 94.9 %94.9%
비교예 2 (나정)Comparative Example 2 (Uncoated) 93.3%93.3%
HPLC 분석 조건검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 210 nm) HPLC analysis conditions Detector: ultraviolet absorption photometer (wavelength 210 nm)
칼 럼: 길이 250 mm, 직경 4.6 mm, 5 μm C18 칼럼 또는 이와 동등한 칼럼Column: length 250 mm, diameter 4.6 mm, 5 μm C18 column or equivalent column
유 량: 1.0 mL/분Flow rate: 1.0 mL / min
주입량: 10 μL이동상: 아래의 표 2 에 기재Injection amount: 10 μL Mobile phase: described in Table 2 below
시간 (분)Time (min) 용매 A (부피%)Solvent A (% by volume) 용매 B (부피%)Solvent B (% by volume)
0.00.0 8080 2020
11.511.5 8080 2020
12.012.0 2020 8080
17.017.0 2020 8080
17.517.5 8080 2020
25.025.0 8080 2020
용매 A: 1000ml의 물에 1.36g의 인산이수소칼륨을 녹인 후 인산 (orthophosphate)을 사용하여 용액의 pH를 3.5±0.05로 맞춰 여과한 용액 용매 B: 메탄올과 아세토니트릴을 90:10 (v/v)의 비율로 혼합하여 여과한 용액Solvent A: A solution obtained by dissolving 1.36 g of potassium dihydrogen phosphate in 1000 ml of water and then adjusting the pH of the solution to 3.5 ± 0.05 using orthophosphate. Solvent B: Methanol and acetonitrile were 90:10 (v / v) filtered solution by mixing at the ratio
표 1 과 같이 본 발명에 따라 레날리도마이드를 순차적으로 혼합한 실시예 1에서는 활성성분의 함량이 정상인 것으로 나타났다. 그러나, 레날리도마이드를 첨가제와 동시에 혼합한 비교예 1과 입도가 지나치게 작은 레날리도마이드를 사용한 비교예 2 에서는 활성성분의 함량이 매우 저하되는 현상이 나타났다. 비교예 2는 스케일을 1/25 배로 감소시켰음에도 불구하고, 함량이 현저히 저하되어 산업 스케일로 매우 부적합할 것으로 예상된다.As shown in Table 1, in Example 1 in which lenalidomide was sequentially mixed according to the present invention, the content of the active ingredient was found to be normal. However, in Comparative Example 1 in which lenalidomide was simultaneously mixed with an additive and Comparative Example 2 in which lenalidomide was too small in particle size, a phenomenon in which the content of the active ingredient was greatly decreased was observed. Although Comparative Example 2 reduced the scale by 1/25 times, the content is expected to be significantly lowered, which makes it very unsuitable for industrial scale.
시험예 2: 붕해 시험Test Example 2: Disintegration Test
대한약전 제 10 개정의 붕해 시험법에 따라 대조군(레블리미드® 25mg 캅셀), 실시예 1, 및 비교예 4에 대해 n=3로 pH 1.2 용액에서 붕해 시험을 실시하였으며 그 결과를 아래에 나타내었다. 붕해시간은 210 초 내지 350초 인 것이 바람직하다.The disintegration test was performed in a pH 1.2 solution with n = 3 for the control group (Reblimide ® 25mg capsule), Example 1, and Comparative Example 4 according to the Disintegration Assay of the Korean Pharmacopoeia 10 revised. The results are shown below. It was. Disintegration time is preferably 210 seconds to 350 seconds.
코팅정Coated tablet
실시예 1Example 1 3분 21초3 minutes 21 seconds
대조약Reference 4분 38초4 minutes 38 seconds
비교예 4Comparative Example 4 15분 30초15 minutes 30 seconds
그 결과, 실시예 1은 대조약과 유사한 수준의 바람직한 붕해 속도를 보였으나, 비교예 4는 붕해 시간이 15.5분으로 상당히 지연되었다.As a result, Example 1 showed a desirable disintegration rate similar to that of the reference drug, while Comparative Example 4 significantly delayed the disintegration time to 15.5 minutes.

Claims (10)

  1. 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하는 제 1 단계; A first step of mixing the pharmaceutically acceptable additive;
    제 1 단계의 혼합물과 레날리도마이드를 혼합하는 제 2 단계; A second step of mixing the mixture of the first step and lenalidomide;
    제 2 단계의 혼합물과 활택제를 혼합하는 제 3 단계; 및A third step of mixing the mixture of the second step and the lubricant; And
    제 3 단계의 혼합물을 직접 타정하는 제 4 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 정제의 제조방법.A method for preparing an oral tablet comprising a fourth step of directly tableting the mixture of the third step.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 단계의 첨가제는 희석제 및 붕해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 정제의 제조방법.The method of claim 1, wherein the additive of the first step comprises a diluent and a disintegrant.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 단계의 첨가제는 결합제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 정제의 제조방법.The method of claim 1, wherein the additive of the first step further comprises a binder.
  4. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서 첨가제를 혼합하기 전에 미리 첨가제를 체과하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 정제의 제조방법.The method of claim 1, further comprising the step of sieving the additive before mixing the additive in the first step.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제 2 단계는,The method of claim 1, wherein the second step,
    상기 제1단계의 첨가제의 혼합물을 일부분씩 분취하여 소분하는 단계;Aliquoting and subdividing a portion of the mixture of the additive of the first step;
    상기 레날리도마이드를 일부분씩 분취하여 소분하는 단계;Aliquoting and subdividing said lenalidomide in portions;
    상기 제1단계의 첨가제의 혼합물의 분취량 및 상기 레날리도마이드의 분취량을 체 위에 교대로 적층시키는 단계;Alternately stacking aliquots of the mixture of additives of the first step and aliquots of lenalidomide on a sieve;
    체과하는 단계; 및Overpassing; And
    체과된 혼합물을 혼합기에서 혼합하는 단계Mixing the sieved mixture in a mixer
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 정제의 제조방법.Method for producing an oral tablet, characterized in that it comprises a.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제2단계는,The method of claim 1, wherein the second step,
    상기 제 1 단계의 혼합물과 레날리도마이드를 각각 n+1 등분과 n 등분으로 소분하는 단계(a);Subdividing the mixture of the first step and lenalidomide into n + 1 portions and n portions respectively;
    상기 제 1 단계의 혼합물의 1/(n+1) 에 해당하는 분취량을 체 위에 펼쳐 놓는 단계(b);(B) spreading an aliquot corresponding to 1 / (n + 1) of the mixture of the first step on a sieve;
    상기 제1단계의 혼합물이 펼쳐 놓여 있는 체 위에 레날리도마이드의 1/n 에 해당하는 분취량을 펼쳐 놓고, 다시 그 위에 상기 제1단계의 혼합물의 1/(n+1)에 해당하는 분취량을 펼쳐 놓는 단계(c);Spread an aliquot corresponding to 1 / n of lenalidomide on a sieve on which the mixture of the first stage is spread, and again, an aliquot corresponding to 1 / (n + 1) of the mixture of the first stage (C) spreading the amount;
    상기 단계(c)를 n회 반복하는 단계(여기에서 n은 2 이상의 정수이다)(d); 및Repeating step (c) n times (where n is an integer of 2 or more) (d); And
    상기 체 위에 놓여져 있는 상기 제1단계의 첨가제의 혼합물 및 레날리도마이드를 체과하는 단계(e)(E) sieving the mixture of the additive of the first step and lenalidomide placed on the sieve
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 정제의 제조방법.Method for producing an oral tablet, characterized in that it comprises a.
  7. 제 1 항에 있어서, 제 3 단계에서 활택제를 혼합하기 전에 미리 활택제를 체과하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구투여용 정제의 제조방법.The method of claim 1, further comprising the step of sieving the lubricant before mixing the lubricant in the third step.
  8. 제 1 항에 있어서, The method of claim 1,
    상기 제 4단계 후 타정된 제 3단계의 혼합물을 코팅기제로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것인 경구투여용 정제의 제조방법.Method of producing a tablet for oral administration further comprising the step of coating the mixture of the third step after the fourth step with a coating base.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 레날리도마이드의 입도는 D50 이 2 μm 초과인 것인 경구투여용 정제의 제조방법.The method of claim 1, wherein the particle size of the lenalidomide D50 is greater than 2 μm manufacturing method for oral tablets.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 활택제는 레날리도마이드 1 중량부를 기준으로 0.005 이상 내지 5 미만 중량부의 함량으로 혼합되는 것인 경구투여용 정제의 제조방법.The method of claim 1, wherein the lubricant is mixed in an amount of 0.005 to less than 5 parts by weight based on 1 part by weight of lenalidomide.
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