WO2019166702A1 - Use of a flash irradiation method to increase longevity and/or to delay the effects of ageing in mammals - Google Patents

Use of a flash irradiation method to increase longevity and/or to delay the effects of ageing in mammals Download PDF

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WO2019166702A1
WO2019166702A1 PCT/FR2018/000042 FR2018000042W WO2019166702A1 WO 2019166702 A1 WO2019166702 A1 WO 2019166702A1 FR 2018000042 W FR2018000042 W FR 2018000042W WO 2019166702 A1 WO2019166702 A1 WO 2019166702A1
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mammal
irradiation
flash
effects
longevity
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PCT/FR2018/000042
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French (fr)
Inventor
Pierre PRIEUX
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Hagalife
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy

Definitions

  • the invention relates to a device capable of irradiating ionizing radiation (photons, electrons) on all or part of a mammal to delay the effects of aging and / or to increase the longevity of said mammal.
  • the invention also relates to a method for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, comprising the following steps:
  • step b) flash irradiating said mammal or said portion according to the flash irradiation mode desired in step a).
  • Aging is the main risk factor for most chronic diseases and functional deficits in mammals, particularly in humans, but the fundamental mechanisms that drive aging are still unknown, which hampers the development of interventions that could delay prevent age-related disorders and maximize healthy life.
  • one of the underlying causes of aging may be related to the loss of somatic cell capacity to reproduce / replicate as the body ages (Hayflick and Moorhead, 1961, Exp Cell Res. : 585-621, Hayflick 1965, Exp Cell Res 37: 614-636, and Hayflick 1970, Exp Geronte 5: 291-303) and the modification of the profile of gene expression in senescent cells (West, 1994, Arch .: 130: 87-95), which leads to disturbances of their characteristic functions.
  • stem cells thus obtained acquire the ability to reform all cell types of the body. Such cells also possess physiological characteristics of "young" cells, both from the point of view of their proliferative capacity and of their cellular metabolism (Lapasset L et al., Genes Dev. 2011 Nov. l, 25 (21): 2248- 53; International Patent Application Publication Number WO2012136841).
  • Favaudon et al. a methodology referred to herein as "flash irradiation" developed by Favaudon et al., For irradiating mice in a very short time (less than 500 ms) at a high dose rate (greater than 40 Gy / s). (see Favaudon et al., Sci Med (Paris) 2015; 31: 121-123; Cancer Radiother, 2015 Oct; (6-7): 526-31).
  • mice exposed to the same dose of 15 Gy either in flash mode (> 60 Gy / s, ⁇ 0.5 s) or in conventional mode (0.03 Gy / s, 500 s) that :
  • mice exposed in conventional mode all develop complications whereas no complication is observed in the mice exposed to the same dose in flash mode;
  • flash irradiation has been shown to be as therapeutically effective as irradiation in conventional mode on the tumor models tested (Favaudon et al., Cancer Radiother, 2015 Oct; (6-7): 526-31. al., Sci., Transl Med 2014, 6 (245), 1-9).
  • An object of the present invention is to provide an original solution for increasing longevity and / or delaying the effects of aging in mammals.
  • the present invention relates to the use of a device capable of flash irradiating all or part of a mammal to delay the effects of aging and / or to increase the longevity of said mammal .
  • pulse irradiation in flash mode Pulsed irradiation in flash mode
  • flash irradiation or “flash radiotherapy” are here used to designate the same irradiation modality by ionizing radiation from short pulses of electrons or photons delivered at very high dose rates (between 0.5 10 2 and 10 6 Gy / s, flash). This in opposition to conventional or conventional irradiation whose source is continuous and conventional dose rate (between 10 ⁇ 3 and 10 1 Gy / s).
  • irradiation with ionizing radiation will be understood to mean in a very short time, preferably less than 500 ms (milliseconds), in particular by means for delivering in a controlled and precise manner, and in a programmed manner, strong doses of ionizing radiation.
  • irradiation with ionizing radiation will be designated in a time preferably of less than 500 ms, or even less than 300 ms or less than 200 ms, by a device making it possible to deliver a higher dose rate of ionizing radiation or equal to 40 Gy / s, or greater than or equal to 60 Gy / s, greater than or equal to 80 Gy / s or greater than or equal to 100 Gy / s.
  • ionizing radiation in particular for radiotherapy and / or radiology capable of delivering in a controlled and precise manner, in a programmed manner, large doses of ionizing radiation of at least 10 Gy, with an accuracy of at least 1 gGy, in a adjustable energy range between 1 MeV and 50 MeV, at very short times, at least 0.1 gs, 100 gs, even 1 ms, or 100 ms, and capable of delivering an absorbed dose rate up to at 250 Gy / s or up to 500 Gy / s or even up to 1000 Gy / s.
  • the present invention has for main object a device, preferably medical, for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, characterized in that said device comprises:
  • an irradiation system with ionizing radiation capable of delivering an ionizing radiation dose rate of at least 40 Gy / s, preferably of at least 60 Gy / s, 80 Gy / s or 100 Gy / s, in an adjustable energy range between 1 MeV and 80 MeV, at very short times, less than 500 ms, in a short time preferably less than 500 ms, or even less than 300 ms or less than 200 ms.
  • the present invention relates to a method for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, characterized in that it comprises the following steps:
  • step b) flash irradiating said mammal or said portion according to the flash irradiation mode desired in step a).
  • flash irradiation modality is meant to include, but is not limited to, the dose to which the mammal or its part has been exposed, the number of fractions, the time interval between fractions, the duration and the rate of flow. dose.
  • the term irradiation modality for flash irradiation is well known to those skilled in the art who will perfectly identify the parameters to be defined.
  • the dose will be delivered in a single fraction with a so-called flash delivery time of less than 500 ms, or even less than 300 ms or less than 200 ms, and with an ionizing radiation dose rate of at least 40 ms.
  • Gy / s preferably at least 60 Gy / s, 80 Gy / s or 100 Gy / s.
  • the dose delivered, the number of fractions and / or the duration of delivery and the dose rate of ionizing radiation will have to be adapted to the mammal or part of the mammal that it is desired to treat.
  • said mammal can be an animal, in particular a mouse or a rat, or a pet such as a dog or a cat, but also and preferably a human being.
  • the device or the method according to the invention is not intended to treat an animal or a human being suffering from pathology , such as for example a cancer, for the purpose of treating this pathology, in particular by radiotherapy.
  • pathology such as for example a cancer
  • the method, device or method according to the present invention is not implemented here for the purpose already described to treat a cancerous tumor, or an organ presenting such a tumor or cancer cells in an animal or a human being.
  • the device implemented for the use or the method of the invention is a device capable of performing flash irradiation by photon beams.
  • the photon beam flash irradiation is X-ray irradiation.
  • said device is capable of delivering a dose greater than or equal to 100 Gy / s.
  • the irradiation is carried out from an electron accelerator whose energy is adapted to the body of the mammal to be irradiated, in particular the total or partial body volume of the mammal to be irradiated.
  • the irradiation is carried out using an electron accelerator whose energy is 4 to 6 MeV with an average dose rate greater than 100 Gy / s at 1 m for a mouse or a rat or for any other mammal of comparable body size (greater than or equal to 50% of the reference volume).
  • an electron accelerator whose energy is 4 to 6 MeV with an average dose rate greater than 100 Gy / s at 1 m for a mouse or a rat or for any other mammal of comparable body size (greater than or equal to 50% of the reference volume).
  • the irradiation is carried out from an electron accelerator whose energy is at least 80 MeV, in particular for a human being.
  • the dose rate may be adjusted between 0.01 and 400 Gy / s, preferably with a minimum and maximum dose of the order of 0.001 and 3 Gy per pulse, respectively.
  • said mammal or part thereof is exposed to a single dose in flash mode, preferably between 0.1 and 2.0 Gy more preferably between 0.1 and 1.5 Gy, between 0.1 and 1.0 Gy and between 0.1 and 0.5 Gy.
  • the duration of exposure in flash mode is less than or equal to 0.2 s.
  • the subject of the invention is also the use or the method according to the present invention, characterized in that the flash irradiation has the effect of: at least partially eliminate the senescent cells present in said mammal or in the irradiated portion; and or
  • biomarkers to identify and isolate senescent cells or to characterize the presence of young cells in a biological sample.
  • biomarkers are well known to those skilled in the art. For example, see Matjusaitis M. et al., 2016 (Biomarkers to identify and isolate senescent cells, Matjusaitis M. et al., Ageing Res Rev. 2016 May 20, 29: 1-12).
  • Said part may be for example an organ of said mammal or a fraction of this organ which will be chosen in particular for its sensitivity to treatment for the desired effect.
  • FIGS. 1A, 1B and 1C show an image of a section of mouse lung tissue
  • FIG. 1A represents a section of healthy non-irradiated lung tissue ("non-irradiated" for non-irradiated);
  • FIG. 1B represents a section of healthy lung tissue after a flash irradiation of 17 Gy administered in 0.28 s, a dose rate of 60 Gy / s;
  • FIG. 1C shows a section of healthy lung tissue after irradiation of 17 Gy administered in 548 s, a dose rate of 0.031 Gy / s.
  • FIG. 2 represents the survival rate as a function of age for groups of non-irradiated (Ctrl), female (F) or male (M) control mice, mice irradiated with an ionizing radiation dose of l , 33Gy in conventional mode (l33Gy conv.) Or irradiated with an ionizing radiation dose of 1.33Gy in flash mode (l.33Gy FLASH).
  • Flash irradiation is carried out using an electron accelerator (LINAC) capable of generating between 4 and 6 MeV with an average dose rate greater than 100 Gy / s at 1 m.
  • LINAC electron accelerator
  • mice in the test group are exposed to flash-mode bilateral chest irradiation (greater than or equal to 50 Gy / s) for the test group, or conventional / conventional mode (0.03 Gy / s). ) for reference group 2.
  • Figures 1A, 1B and 1C show the effect on healthy lung tissue of a 17 Gy irradiation administered in 0.28 s, a dose rate of 60 Gy / s (Figure 1B) and 548 s, or a dose rate of 0.031 Gy / s ( Figure IC).
  • the flash irradiated tissue with a very high dose rate has the same appearance as the non-irradiated tissue ( Figure 1 A), whereas the irradiated tissue with low flow dose is totally impaired.
  • mice of reference group 1 were not irradiated.
  • Reference group 2 mice were irradiated according to the conventional irradiation mode also described in Favaudron et al., 2014.
  • the Log-rank test, the Kaplan-Meier estimator and the Student's test can be used here for the statistical analysis of the results obtained, in particular for estimating the survival function according to lifetime data.
  • mice used for the present study are 55 to 96 weeks old.
  • mice Three groups of mice:
  • Dose rate 50 Gy / second.
  • mice n 2 mice
  • thermoluminescent dosimeter placed on the surface of the skin of the mouse.

Abstract

The invention concerns a device capable of performing an ionising radiation-based flash irradiation of all or part of a mammal to delay the effects of ageing and/or to increase the longevity of said mammal. The invention also relates to a method for delaying the effects of ageing and/or for increasing the longevity of a mammal, comprising the following steps: a) providing a device for the flash irradiation of all or part of a mammal according to the desired flash irradiation modality; and b) performing a flash irradiation of said mammal or said part according to the desired flash irradiation modality of step a).

Description

Utilisation d'un procédé d'irradiation flash pour augmenter la longévité et/ou de retarder les effets du vieillissement chez les mammifères  Using a flash irradiation process to increase longevity and / or delay the effects of aging in mammals
L'invention a pour objet un dispositif capable d'effectuer une irradiation par rayonnement ionisant (photons, électrons) flash sur tout ou partie d'un mammifère pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité dudit mammifère. L'invention a également pour objet un procédé pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d'un mammifère, comprenant les étapes suivantes : The invention relates to a device capable of irradiating ionizing radiation (photons, electrons) on all or part of a mammal to delay the effects of aging and / or to increase the longevity of said mammal. The invention also relates to a method for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, comprising the following steps:
a) la mise à disposition d'un dispositif permettant l'irradiation flash de tout ou partie d'un mammifère selon la modalité d'irradiation flash souhaitée ; et a) providing a device for flash irradiating all or part of a mammal according to the desired flash irradiation mode; and
b) l'irradiation flash dudit mammifère ou de ladite partie selon la modalité d'irradiation flash souhaitée à l'étape a). b) flash irradiating said mammal or said portion according to the flash irradiation mode desired in step a).
Le vieillissement est le principal facteur de risque pour la plupart des maladies chroniques et des déficits fonctionnels chez les mammifères en particulier chez l'homme, mais les mécanismes fondamentaux qui conduisent le vieillissement restent encore inconnus ce qui entrave le développement des interventions qui pourraient retarder ou prévenir les troubles liés à l'âge et de maximiser la durée de vie en bonne santé. Aging is the main risk factor for most chronic diseases and functional deficits in mammals, particularly in humans, but the fundamental mechanisms that drive aging are still unknown, which hampers the development of interventions that could delay prevent age-related disorders and maximize healthy life.
Parmi les théories sur le vieillissement, l'implication dominante des réactions et dommages provoqués par les radicaux libres endogènes dans le métabolisme cellulaire est souvent citée (Harman D., Biogerontology. 2009 Dec;l0(6):773-8l).  Among the theories on aging, the dominant implication of the reactions and damage caused by endogenous free radicals in cell metabolism is often cited (Harman D., Biogerontology, 2009 Dec, 10 (6): 773-81).
Selon certains auteurs, une des causes sous-jacentes du vieillissement pourrait être liée à la perte de la capacité des cellules somatiques à se reproduire/répliquer au cours du vieillissement de l'organisme (Hayflick et Moorhead, 1961, Exp. Cell Res. 25:585-621; Hayflick, 1965, Exp. Cell Res. 37: 614-636; et Hayflick, 1970, Exp. Géronte. 5: 291-303) ainsi qu'à la modification du profil de l'expression des gènes dans les cellules sénescentes (West, 1994, Arch. Demi. 130: 87-95), ce qui conduit à des perturbations de leurs fonctions caractéristiques. On peut encore citer les mécanismes sous-jacents qui peuvent limiter l'activité réplicative des cellules associée à l'épuisement de leurs télomères (Harley, 1991, Mut. Res. 256: 271-282), ou encore l'accumulation de mutations somatiques dans le génome des cellules somatiques liées au vieillissement (Woodruff R.C. et.al., J Anti Aging Med. 2003 Spring;6(l):29-39). Avec le vieillissement, l'accumulation de ces cellules dont l'activité réplicative est limitée dans les organes et tissus de l'organisme constitue une base pour la manifestation des maladies et des états pathologiques typiques pour un organisme vieillissant. According to some authors, one of the underlying causes of aging may be related to the loss of somatic cell capacity to reproduce / replicate as the body ages (Hayflick and Moorhead, 1961, Exp Cell Res. : 585-621, Hayflick 1965, Exp Cell Res 37: 614-636, and Hayflick 1970, Exp Geronte 5: 291-303) and the modification of the profile of gene expression in senescent cells (West, 1994, Arch .: 130: 87-95), which leads to disturbances of their characteristic functions. We can also mention the underlying mechanisms that can limit the replicative activity of cells associated with the depletion of their telomeres (Harley, 1991, Mut 256: 271-282), or the accumulation of somatic mutations. in the genome of the cells Somatic-related aging (Woodruff RC et.al., J Anti Aging Med 2003 Spring, 6 (l): 29-39). With aging, the accumulation of these cells whose replicative activity is limited in the organs and tissues of the body provides a basis for the manifestation of diseases and conditions typical for an aging organism.
La sénescence cellulaire, qui arrête la prolifération des cellules endommagées ou dysfonctionnelles, un mécanisme important pour limiter la progression maligne des cellules tumorales, est causalement impliquée dans les dysfonctionnements liés à l'âge. Il a été montré par exemple chez la souris que l'élimination de cellules sénescentes peut prévenir ou retarder un dysfonctionnement des tissus ou l'apparition de phénotype liés à l'âge (Baker DJ et al., Nature. Nov 2011 2; 479 (7372): 232-6).  Cellular senescence, which stops the proliferation of damaged or dysfunctional cells, an important mechanism for limiting the malignant progression of tumor cells, is causally implicated in age-related dysfunctions. It has been shown, for example, in mice that the elimination of senescent cells can prevent or delay tissue dysfunction or the appearance of age-related phenotypes (Baker DJ et al., Nature Nov. Nov. 2; 7372): 232-6).
Ainsi divers procédés pour augmenter la longévité et/ou de retarder les effets du vieillissement chez les mammifères ont déjà été décrits.  Thus, various methods for increasing longevity and / or delaying the effects of aging in mammals have already been described.
Parmi ces procédés, on peut citer ceux basés sur l'utilisation d'anti-oxydants (Harman et al., 2002) ou encore celui basé sur la restriction de l'apport calorique des aliments (Stephen D. et al., Annual Review of Medicine, Février 2003, vol. 54, pp. 131-152). On peut citer également un procédé visant à activer les enzymes télomérases (W02000/31238).  These methods include those based on the use of antioxidants (Harman et al., 2002) or the one based on the restriction of caloric intake of foods (Stephen D. et al., Annual Review of Medicine, February 2003, 54, pp. 131-152). There may also be mentioned a method for activating telomerase enzymes (WO02 / 31238).
Récemment, des méthodes visant à rajeunir des cellules de donneurs âgés, en les reprogrammant in vitro en cellules souches pluripotentes ont été décrites. Les chercheurs ont montré que des cellules souches ainsi obtenues acquièrent la capacité de reformer tous les types cellulaires de l'organisme. De telles cellules possèdent en outre des caractéristiques physiologiques de cellules "jeunes", tant du point de vue de leur capacité proliférative que de leur métabolisme cellulaire (Lapasset L et al., Genes Dev. 2011 Nov l;25(2l):2248-53; Demande internationale de brevet publiée sous le numéro WO2012136841).  Recently, methods to rejuvenate aged donor cells by reprogramming them in vitro to pluripotent stem cells have been described. Researchers have shown that stem cells thus obtained acquire the ability to reform all cell types of the body. Such cells also possess physiological characteristics of "young" cells, both from the point of view of their proliferative capacity and of their cellular metabolism (Lapasset L et al., Genes Dev. 2011 Nov. l, 25 (21): 2248- 53; International Patent Application Publication Number WO2012136841).
La radiothérapie est, avec la chirurgie et la chimiothérapie, une technique très efficace pour le traitement des tumeurs malignes. Les progrès effectués durant les 30 dernières années ont été considérables. Ces progrès sont liés pour l'essentiel à un gain en précision de l'imagerie, de la balistique et de la dosimétrie. Les diverses techniques de radiothérapie conformationnelle ont ainsi permis un meilleur contrôle local et une survie accrue. Parmi ces technologies utilisées ces dernières décennies, on peut citer les technologies embarquées dans les accélérateurs linéaires d'électrons (canon, section accélératrice et production de rayons-X par freinage) utilisés en médecine avec un débit de dose de l'ordre du Gray (Gy) par minute et une dose par fraction/jour de l'ordre de 2 Gy. Radiation therapy, along with surgery and chemotherapy, is a very effective technique for treating malignant tumors. Progress over the last 30 years has been considerable. These advances are essentially related to a gain in accuracy of imaging, ballistics and dosimetry. The various conformational radiotherapy techniques have resulted in better local control and increased survival. Among these technologies used in recent decades, we can mention embedded technologies in accelerators Linear electrons (gun, accelerator section and X-ray braking) used in medicine with a dose rate of the order of Gray (Gy) per minute and a dose per fraction / day of the order of 2 Gy.
On peut également citer d'autres procédés, comme l'irradiation par microfaisceaux (Pencil beam scanning, PBS) qui se développe en protonthérapie, et qui mettent en œuvre des débits de dose instantanés qui peuvent atteindre 200 Gy/s, mais qui nécessitent un balayage du volume à irradier. Enfin, on peut citer une méthodologie appelée ici "irradiation flash " développée par Favaudon et al., permettant d'irradier des souris en un temps très court (inférieur à 500 ms) à haut débit de dose (supérieur à 40 Gy/s) (voir Favaudon et al., Med. Sci. (Paris) 2015; 31 : 121-123; Cancer Radiother. 2015 Oct; (6-7): 526-31).  Other methods can also be mentioned, such as beam scanning (PBS) which is developing in proton therapy, and which implements instant dose rates that can reach 200 Gy / s, but which require scanning the volume to be irradiated. Finally, there may be mentioned a methodology referred to herein as "flash irradiation" developed by Favaudon et al., For irradiating mice in a very short time (less than 500 ms) at a high dose rate (greater than 40 Gy / s). (see Favaudon et al., Sci Med (Paris) 2015; 31: 121-123; Cancer Radiother, 2015 Oct; (6-7): 526-31).
Il a été récemment montré chez des souris exposées à une même dose de 15 Gy, soit en mode flash (> 60 Gy/s, < 0,5 s) ou en mode conventionnel (0,03 Gy/s, 500 s) que:  It has recently been shown in mice exposed to the same dose of 15 Gy, either in flash mode (> 60 Gy / s, <0.5 s) or in conventional mode (0.03 Gy / s, 500 s) that :
- les animaux exposés en mode conventionnel développent tous des complications alors qu'aucune complication n'est observée chez les souris exposées à la même dose en mode flash; et  animals exposed in conventional mode all develop complications whereas no complication is observed in the mice exposed to the same dose in flash mode; and
- l'irradiation en mode flash s'est montrée thérapeutiquement aussi efficace que l'irradiation en mode conventionnel sur les modèles tumoraux testés (Favaudon et al., Cancer Radiother. 2015 Oct; (6-7): 526-31. Favaudon et al., Sci. Transl. Med. 2014, 6 (245), 1-9).  flash irradiation has been shown to be as therapeutically effective as irradiation in conventional mode on the tumor models tested (Favaudon et al., Cancer Radiother, 2015 Oct; (6-7): 526-31. al., Sci., Transl Med 2014, 6 (245), 1-9).
Un objet de la présente invention est de proposer une solution originale pour augmenter la longévité et/ou de retarder les effets du vieillissement chez les mammifères. An object of the present invention is to provide an original solution for increasing longevity and / or delaying the effects of aging in mammals.
De manière tout à fait surprenante, il a été mis en évidence dans la présente invention qu'il était possible d'augmenter de manière significative la longévité et/ou de retarder les effets du vieillissement chez un mammifère en exposant tout ou partie de son organisme à une irradiation de type flash.  Surprisingly, it has been demonstrated in the present invention that it is possible to significantly increase the longevity and / or to delay the effects of aging in a mammal by exposing all or part of its organism. to a flash type irradiation.
Ainsi, sous un premier aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation d'un dispositif capable d'effectuer une irradiation flash sur tout ou partie d'un mammifère pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité dudit mammifère.  Thus, in a first aspect, the present invention relates to the use of a device capable of flash irradiating all or part of a mammal to delay the effects of aging and / or to increase the longevity of said mammal .
Dans la présente description, les termes "irradiation impulsionnelle en mode flash", "irradiation pulsée en mode flash", "irradiation flash" ou encore "radiothérapie flash", sont ici utilisés pour désigner une même modalité d'irradiation par des rayonnements ionisants à partir de courtes impulsions d'électrons ou de photons délivrés à très haut débit de dose (compris entre 0,5 102 et 106 Gy/s, flash). Ceci en opposition à une irradiation dite classique ou conventionnelle dont la source est continue et à débit de dose classique (compris entre l0~3 et 10 1 Gy/s). In the present description, the terms "pulsed irradiation in flash mode", "pulsed irradiation in flash mode", "flash irradiation" or "flash radiotherapy" are here used to designate the same irradiation modality by ionizing radiation from short pulses of electrons or photons delivered at very high dose rates (between 0.5 10 2 and 10 6 Gy / s, flash). This in opposition to conventional or conventional irradiation whose source is continuous and conventional dose rate (between 10 ~ 3 and 10 1 Gy / s).
Par irradiation flash, on entendra désigner notamment une irradiation à rayonnement ionisant en un temps très court, de préférence inférieur à 500 ms (millisecondes), en particulier par des dispositifs permettant de délivrer de manière contrôlée et précise, et de façon programmée, de fortes doses de rayonnement ionisant. De préférence, par irradiation flash on entendra désigner une irradiation à rayonnement ionisant en un temps préférence inférieur à 500 ms, ou encore inférieur à 300 ms ou inférieur à 200 ms, par un dispositif permettant de délivrer un débit de dose de rayonnement ionisant supérieur ou égal à 40 Gy/s, ou encore supérieur ou égal à 60 Gy/s, supérieur ou égal à 80 Gy/s ou supérieur ou égal à 100 Gy/s.  By flash irradiation, the term "irradiation with ionizing radiation" will be understood to mean in a very short time, preferably less than 500 ms (milliseconds), in particular by means for delivering in a controlled and precise manner, and in a programmed manner, strong doses of ionizing radiation. Preferably, by flash irradiation, irradiation with ionizing radiation will be designated in a time preferably of less than 500 ms, or even less than 300 ms or less than 200 ms, by a device making it possible to deliver a higher dose rate of ionizing radiation or equal to 40 Gy / s, or greater than or equal to 60 Gy / s, greater than or equal to 80 Gy / s or greater than or equal to 100 Gy / s.
Parmi les dispositifs permettant de réaliser de telles irradiations dites « flash », on pourra se référer au document brevet publié sous le numéro WO 2015/075388 (P. Liger, PMB, France) daté du 28 mai 2015 qui décrit un dispositif d'irradiation à rayonnement ionisant notamment pour la radiothérapie et/ou la radiologie capable de délivrer de manière contrôlée et précise, de façon programmée, de fortes doses de rayonnement ionisant d'au moins 10 Gy, avec une précision d'au moins 1 gGy, dans une gamme d'énergie ajustable entre 1 MeV et 50 MeV, en des instants très brefs, d'au moins 0,1 gs, de 100 gs, voire 1 ms, ou encore 100 ms, et capable de délivrer un débit de dose absorbée jusqu'à 250 Gy/s voire jusqu'à 500 Gy/s ou même encore jusqu'à 1000 Gy/s. Among the devices making it possible to carry out such "flash" irradiations, reference may be made to the patent document published under the number WO 2015/075388 (P. Liger, PMB, France) dated May 28, 2015 which describes an irradiation device. ionizing radiation, in particular for radiotherapy and / or radiology capable of delivering in a controlled and precise manner, in a programmed manner, large doses of ionizing radiation of at least 10 Gy, with an accuracy of at least 1 gGy, in a adjustable energy range between 1 MeV and 50 MeV, at very short times, at least 0.1 gs, 100 gs, even 1 ms, or 100 ms, and capable of delivering an absorbed dose rate up to at 250 Gy / s or up to 500 Gy / s or even up to 1000 Gy / s.
Ainsi, la présente invention a pour principal objet un dispositif, de préférence médical, pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d’un mammifère, caractérisé en ce que ledit dispositif comprend :  Thus, the present invention has for main object a device, preferably medical, for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, characterized in that said device comprises:
-un système d'irradiation à rayonnement ionisant capable de délivrer un débit de dose de rayonnement ionisant d'au moins 40 Gy/s, de préférence d’au moins 60 Gy/s, 80 Gy/s ou encore 100 Gy/s, dans une gamme d'énergie ajustable entre 1 MeV et 80 MeV, en des instants très brefs, de moins de 500 ms, en un temps bref de préférence inférieur à 500 ms, ou encore inférieur à 300 ms ou inférieur à 200 ms. an irradiation system with ionizing radiation capable of delivering an ionizing radiation dose rate of at least 40 Gy / s, preferably of at least 60 Gy / s, 80 Gy / s or 100 Gy / s, in an adjustable energy range between 1 MeV and 80 MeV, at very short times, less than 500 ms, in a short time preferably less than 500 ms, or even less than 300 ms or less than 200 ms.
Sous un deuxième aspect, la présente invention a pour objet un procédé pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d'un mammifère, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :  In a second aspect, the present invention relates to a method for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, characterized in that it comprises the following steps:
a) la mise à disposition d'un dispositif permettant l'irradiation flash de tout ou partie d'un mammifère selon la modalité d'irradiation flash souhaitée ; et a) providing a device for flash irradiating all or part of a mammal according to the desired flash irradiation mode; and
b) l'irradiation flash dudit mammifère ou de ladite partie selon la modalité d'irradiation flash souhaitée à l'étape a). b) flash irradiating said mammal or said portion according to the flash irradiation mode desired in step a).
Par modalité d'irradiation flash, on entend désigner notamment mais sans s'y limiter la dose à laquelle le mammifère ou sa partie a été exposée, le nombre de fractions, l'intervalle de temps entre les fractions, la durée et le débit de dose. Le terme modalité d'irradiation pour une irradiation flash est bien connu de l'homme de l'art qui saura parfaitement identifier les paramètres à définir.  By flash irradiation modality is meant to include, but is not limited to, the dose to which the mammal or its part has been exposed, the number of fractions, the time interval between fractions, the duration and the rate of flow. dose. The term irradiation modality for flash irradiation is well known to those skilled in the art who will perfectly identify the parameters to be defined.
De préférence, la dose sera délivrée en une seule fraction avec une durée de délivrance dite flash de moins de 500 ms, ou encore inférieure à 300 ms ou inférieure à 200 ms, et avec un débit de dose de rayonnement ionisant d'au moins 40 Gy/s, de préférence d’au moins 60 Gy/s, 80 Gy/s ou encore 100 Gy/s.  Preferably, the dose will be delivered in a single fraction with a so-called flash delivery time of less than 500 ms, or even less than 300 ms or less than 200 ms, and with an ionizing radiation dose rate of at least 40 ms. Gy / s, preferably at least 60 Gy / s, 80 Gy / s or 100 Gy / s.
De préférence la dose délivrée le nombre de fractions et/ou la durée de délivrance et le débit de dose de rayonnement ionisant seront à adapter au mammifère ou à la partie du mammifère que l’on souhaite traiter.  Preferably, the dose delivered, the number of fractions and / or the duration of delivery and the dose rate of ionizing radiation will have to be adapted to the mammal or part of the mammal that it is desired to treat.
Selon la présente invention, ledit mammifère peut être un animal, notamment une souris ou un rat, ou encore un animal de compagnie comme un chien ou un chat, mais également et de préférence un être humain.  According to the present invention, said mammal can be an animal, in particular a mouse or a rat, or a pet such as a dog or a cat, but also and preferably a human being.
De préférence, ledit animal ou être humain ne présente pas de tumeurs ou de cellules tumorales et/ou l’utilisation, le dispositif ou la méthode selon l’invention n’a pas pour objectif de traiter un animal ou un être humain atteint de pathologie, telle que par exemple un cancer, dans le but de traiter cette pathologie, notamment par radiothérapie. La méthode, le dispositif ou le procédé selon la présente invention n’est pas mis en œuvre ici dans le but déjà décrit de traiter une tumeur cancéreuse, ou un organe présentant une telle tumeur ou des cellules cancéreuses chez un animal ou un être humain. Preferably, said animal or human does not have tumors or tumor cells and / or the use, the device or the method according to the invention is not intended to treat an animal or a human being suffering from pathology , such as for example a cancer, for the purpose of treating this pathology, in particular by radiotherapy. The method, device or method according to the present invention is not implemented here for the purpose already described to treat a cancerous tumor, or an organ presenting such a tumor or cancer cells in an animal or a human being.
Dans un mode de réalisation préféré, le dispositif mis œuvre pour l’utilisation ou le procédé de l’invention est un dispositif capable d'effectuer une irradiation flash par faisceaux de photons.  In a preferred embodiment, the device implemented for the use or the method of the invention is a device capable of performing flash irradiation by photon beams.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré de la présente invention, l’irradiation flash par faisceaux de photons est une irradiation par rayons-X.  In a particularly preferred embodiment of the present invention, the photon beam flash irradiation is X-ray irradiation.
Selon un mode de réalisation préféré, selon l'utilisation ou le procédé de l'invention, ledit dispositif est capable de délivrer une dose supérieure ou égale à 100 Gy/s.  According to a preferred embodiment, according to the use or the method of the invention, said device is capable of delivering a dose greater than or equal to 100 Gy / s.
Selon un mode de réalisation préféré, l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie est adaptée au corps du mammifère à irradier, en particulier du volume corporel, total ou partiel du mammifère à irradier.  According to a preferred embodiment, the irradiation is carried out from an electron accelerator whose energy is adapted to the body of the mammal to be irradiated, in particular the total or partial body volume of the mammal to be irradiated.
De manière préférée, l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie est de 4 à 6 MeV avec un débit de dose moyen supérieur à 100 Gy/s à 1 m pour une souris ou un rat ou pour tout autre mammifère de volume corporelle comparable (volume compris entre plus ou moins 50 % du volume de référence).  Preferably, the irradiation is carried out using an electron accelerator whose energy is 4 to 6 MeV with an average dose rate greater than 100 Gy / s at 1 m for a mouse or a rat or for any other mammal of comparable body size (greater than or equal to 50% of the reference volume).
De manière également préférée, l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie est d’au moins 80 MeV, en particulier pour un être humain.  Also preferably, the irradiation is carried out from an electron accelerator whose energy is at least 80 MeV, in particular for a human being.
De préférence le débit de dose peut être ajusté entre 0,01 et 400 Gy/s, de préférence avec une dose minimale et maximale de l'ordre de respectivement 0,001 et 3 Gy par impulsion.  Preferably, the dose rate may be adjusted between 0.01 and 400 Gy / s, preferably with a minimum and maximum dose of the order of 0.001 and 3 Gy per pulse, respectively.
Dans un mode de réalisation également préféré, selon l'utilisation, le dispositif ou le procédé de l'invention, ledit mammifère ou sa partie est exposé à une dose unique en mode flash, de préférence compris entre 0,1 et 2,0 Gy, de manière encore plus préférée entre 0,1 et 1,5 Gy, entre 0,1 et 1,0 Gy et entre 0,1 et 0,5 Gy.  In a also preferred embodiment, according to the use, the device or method of the invention, said mammal or part thereof is exposed to a single dose in flash mode, preferably between 0.1 and 2.0 Gy more preferably between 0.1 and 1.5 Gy, between 0.1 and 1.0 Gy and between 0.1 and 0.5 Gy.
Dans un mode de réalisation également préféré, selon l'utilisation ou le procédé de l'invention, la durée d'exposition en mode flash est inférieure ou égale à 0,2 s.  In a also preferred embodiment, according to the use or the method of the invention, the duration of exposure in flash mode is less than or equal to 0.2 s.
L'invention a également pour objet l'utilisation ou le procédé selon la présente invention, caractérisé en ce que l'irradiation flash a pour effet : - d'éliminer au moins en partie les cellules sénescentes présentes dans ledit mammifère ou dans la partie irradiée ; et/ou The subject of the invention is also the use or the method according to the present invention, characterized in that the flash irradiation has the effect of: at least partially eliminate the senescent cells present in said mammal or in the irradiated portion; and or
- de stimuler et favoriser la génération de nouvelles cellules à partir de cellules souches dudit mammifère.  to stimulate and promote the generation of new cells from stem cells of said mammal.
Ces effets pourront être confirmés par exemple à l'aide de biomarqueurs permettant d'identifier et d'isoler les cellules sénescentes, ou encore permettant de caractériser la présence de cellules jeunes dans un échantillon biologique. Ces biomarqueurs sont bien connus de l'homme de l'art. On pourra se référer par exemple au document Matjusaitis M. et al., 2016 (Biomarkers to identify and isolate senescent cells. Matjusaitis M. et al., Ageing Res Rev. 2016 May 20;29: 1-12).  These effects can be confirmed for example using biomarkers to identify and isolate senescent cells, or to characterize the presence of young cells in a biological sample. These biomarkers are well known to those skilled in the art. For example, see Matjusaitis M. et al., 2016 (Biomarkers to identify and isolate senescent cells, Matjusaitis M. et al., Ageing Res Rev. 2016 May 20, 29: 1-12).
Parmi les caractéristiques associées aux cellules sénescentes, on peut citer mais sans s'y limiter :  Among the characteristics associated with senescent cells include but not limited to:
- les modifications cytomorphologiques (cellules aplaties, cytosol vacuolisé, aspect granuleux accentué.) ;  - cytomorphological changes (flattened cells, vacuolized cytosol, accentuated granular appearance);
- les altérations moléculaires et biochimiques (Expression génétique (ex. protéine pl5, pl6, p2l, PML Promyelocytic Leukemia), PAI-l (Plasminogen activator inhibitor-l)), sécrétion accrue (ex. MMP (Matrix Métalloprotéinase), cytokines de SASP (Senescence- Associated Secretory Phenoype)) comme l’IL-6 ou l’IL-l 8, résistance à l'apoptose (dépendante du type cellulaire), positivité pour la SA-P-galactosidase (Senescence-Associated b- galactosidase) (coloration bleue) ;  - Molecular and biochemical alterations (Gene expression (eg pl5 protein, p16, p2l, PML Promyelocytic Leukemia), PAI-1 (Plasminogen activator inhibitor-1)), increased secretion (eg MMP (Matrix Metalloproteinase), SASP cytokines (Senescence-Associated Secretory Phenoype)) such as IL-6 or IL-18, resistance to apoptosis (cell-type dependent), positivity for SA-β-galactosidase (Senescence-Associated B-galactosidase) (blue color);
- les changements infranucléaires (condensation chromatinienne, foyers de concentration des protéines de réparation au niveau des télomères (Bishop O. et al., Médecine/Sciences, 2009 ; 25 : 153-60).  - the infranuclear changes (chromatin condensation, foci of concentration of repair proteins at the telomere level (Bishop O. et al., Medicine / Sciences, 2009; 25: 153-60).
Selon la présente invention, seule une partie ou plusieurs parties du mammifère peuvent être exposées à l'irradiation de type flash. Ladite partie peut être par exemple un organe dudit mammifère ou une fraction de cette organe qui sera choisie notamment pour sa sensibilité au traitement pour l'effet escompté.  According to the present invention, only part or more parts of the mammal can be exposed to flash irradiation. Said part may be for example an organ of said mammal or a fraction of this organ which will be chosen in particular for its sensitivity to treatment for the desired effect.
D’autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de de la description détaillée qui suit donnée uniquement à titre d’exemple et en se référant aux figures 1 A-1C et 2 annexées et à leur légende, et dans lesquelles : Other features and advantages of the present invention will emerge from the following detailed description given solely by way of example and with reference to the figures 1 A-1C and 2 annexed and their legend, and in which:
FIGURES 1A-1C : Les figures 1A, 1B et 1C représentent une image d’une coupe de tissu pulmonaire de souris ; FIGURES 1A-1C: FIGS. 1A, 1B and 1C show an image of a section of mouse lung tissue;
- la figure 1 A représente une coupe de tissu pulmonaire sain non-irradiée (« non-irradiated » pour non-irradié); FIG. 1A represents a section of healthy non-irradiated lung tissue ("non-irradiated" for non-irradiated);
- la figure 1B représente une coupe de tissu pulmonaire sain après une irradiation en mode flash de 17 Gy administrée en 0,28 s, soit un débit de dose de 60 Gy/s ; et  FIG. 1B represents a section of healthy lung tissue after a flash irradiation of 17 Gy administered in 0.28 s, a dose rate of 60 Gy / s; and
- la figure 1C représente une coupe de tissu pulmonaire sain après une irradiation de 17 Gy administrée en 548 s, soit un débit de dose de 0,031 Gy/s.  - Figure 1C shows a section of healthy lung tissue after irradiation of 17 Gy administered in 548 s, a dose rate of 0.031 Gy / s.
FIGURE 2 : La figure 2 représente le taux de survie en fonction de l’âge pour des groupes de souris contrôle non irradiées (Ctrl), femelles (F) ou mâles (M), des souris irradiées avec une dose de rayonnement ionisant de l,33Gy en mode conventionnel (l.33Gy conv.) ou irradiées avec une dose de rayonnement ionisant de l,33Gy en mode flash (l.33Gy FLASH).  FIG. 2: FIG. 2 represents the survival rate as a function of age for groups of non-irradiated (Ctrl), female (F) or male (M) control mice, mice irradiated with an ionizing radiation dose of l , 33Gy in conventional mode (l33Gy conv.) Or irradiated with an ionizing radiation dose of 1.33Gy in flash mode (l.33Gy FLASH).
EXEMPLE EXAMPLE
L'irradiation Flash est réalisée au moyen d'un accélérateur d'électron (LINAC) capable de générer entre 4 et 6 MeV avec un débit de dose moyen supérieur à 100 Gy/s à 1 m. Flash irradiation is carried out using an electron accelerator (LINAC) capable of generating between 4 and 6 MeV with an average dose rate greater than 100 Gy / s at 1 m.
Les souris du groupe d'essai sont par exemple exposées à une irradiation bilatérale du thorax en mode flash (supérieure ou égale à 50 Gy/s) pour le groupe d'essai, ou en mode classique/conventionnel (0,03 Gy/s) pour le groupe de référence 2.  For example, mice in the test group are exposed to flash-mode bilateral chest irradiation (greater than or equal to 50 Gy / s) for the test group, or conventional / conventional mode (0.03 Gy / s). ) for reference group 2.
Les résultats décrits dans ce document (Favaudon et al., 2014) mettent en évidence qu'une telle irradiation en mode Flash (17 Gy en simple dose) n'induit pas de complication sur les tissus sains irradiés contrairement à l'irradiation conventionnelle (17 Gy, 0,03 Gy/s).  The results described in this document (Favaudon et al., 2014) demonstrate that such flash mode irradiation (17 Gy in single dose) does not induce complications on irradiated healthy tissue contrary to conventional irradiation ( 17 Gy, 0.03 Gy / s).
Images de coupes de tissus (Voir Figures 1A-1C)  Images of tissue sections (See Figures 1A-1C)
Les Figures 1 A, 1B et 1C montrent l’effet sur du tissu pulmonaire sain d'une irradiation de 17 Gy administrée en 0,28 s, soit un débit de dose 60 Gy/s (Figure IB) et en 548 s, soit un débit de dose de 0.031 Gy/s (Figure IC). Le tissu irradié en flash avec un très haut débit de dose a le même aspect que le tissu non irradié (Figure 1 A), alors que celui irradié à faible débit de dose est totalement altéré. Les figures et commentaires sont extraits du site http://www.inserm.fr/layout/set/print/espace-joumalistes/des-flashs-de-radiotherapie-pour- reduire-les-effets-secondaires; cp-radiotherapie-vfavaudon-juillet20l4.pdf). Figures 1A, 1B and 1C show the effect on healthy lung tissue of a 17 Gy irradiation administered in 0.28 s, a dose rate of 60 Gy / s (Figure 1B) and 548 s, or a dose rate of 0.031 Gy / s (Figure IC). The flash irradiated tissue with a very high dose rate has the same appearance as the non-irradiated tissue (Figure 1 A), whereas the irradiated tissue with low flow dose is totally impaired. The figures and comments are extracted from the site http://www.inserm.fr/layout/set/print/espace-joumalistes/de-flashs-de-radiotherapie-pour- reduce-the-side-effects; cp-radiotherapy-vfavaudon-juillet20l4.pdf).
Les souris du groupe de référence 1 n'ont pas été irradiées. Les souris du groupe 2 de référence ont été irradiées selon le mode d'irradiation conventionnelle également décrit dans Favaudron et al, 2014.  The mice of reference group 1 were not irradiated. Reference group 2 mice were irradiated according to the conventional irradiation mode also described in Favaudron et al., 2014.
L'utilisation de la même modalité d'irradiation en flash à très haut débit de dose (> 50 Gy / seconde) a été testée par exemple chez des souris saines ne comportant pas de tumeurs et âgées au 2/3 de leur espérance de vie moyenne (environ 20 mois). Les souris du groupe d'essai ont été irradiées au niveau du corps entier avec des doses inférieures ou égales à 1,5 Gy par irradiation flash selon les modalités indiquées dans la publication de Favaudon et al. (Sci. Transl. Med. 2014, 6 (245), 1-9). L'étude de la longévité des souris selon les groupes testés permet de mettre en évidence l'augmentation significative de la longévité des souris dans le groupe d'essai comparée aux souris de groupes de référence n'ayant pas reçu d'irradiation ou ayant reçu une irradiation selon un débit conventionnel.  The use of the same flash irradiation modality at very high dose rate (> 50 Gy / second) has been tested, for example, in healthy mice without tumors and aged at 2/3 of their life expectancy. average (about 20 months). Mice in the test group were irradiated whole body with doses less than or equal to 1.5 Gy by flash irradiation as described in the Favaudon et al. (Sci Transl Med 2014, 6 (245), 1-9). The study of the longevity of the mice according to the groups tested makes it possible to demonstrate the significant increase in the longevity of the mice in the test group compared to the mice of reference groups that have not received irradiation or that have received irradiation according to a conventional flow rate.
Analyse statistique Statistical analysis
Le test Log-rank test, l'estimateur de Kaplan-Meier et le test de Student peuvent être ici utilisés pour l'analyse statistique des résultats obtenus, en particulier pour estimer la fonction de survie d'après des données de durée de vie. The Log-rank test, the Kaplan-Meier estimator and the Student's test can be used here for the statistical analysis of the results obtained, in particular for estimating the survival function according to lifetime data.
Effet d’une irradiation du corps entier avec une radiothérapie flash sur la survie globaleEffect of Whole Body Irradiation with Flash Radiotherapy on Overall Survival
(longévité) de souris (longevity) of mice
Matériel et méthodes  Material and methods
Suivi des souris jusqu’à leur mort :  Tracking mice until they die:
Les souris utilisées pour la présente étude sont âgées de 55 à 96 semaines. Irradiation du corps entier réalisée avec un appareil Linac RT6, faisceau d’électron d’énergie 5.6 MeV (Alcen / PMB, France). The mice used for the present study are 55 to 96 weeks old. Whole body irradiation performed with Linac RT6, 5.6 MeV electron beam (Alcen / PMB, France).
Trois groupes de souris:  Three groups of mice:
Groupe 1. Groupe de souris contrôles non irradiées (n = 6 souris).  Group 1. Group of non-irradiated control mice (n = 6 mice).
Groupe 2. Groupe de souris ayant subi une radiothérapie flash (n = 4 souris)  Group 2. Group of mice that underwent flash radiotherapy (n = 4 mice)
Dose délivrée: 1,33 Gy ;  Dose delivered: 1.33 Gy;
Débit de dose: 50 Gy / seconde.  Dose rate: 50 Gy / second.
Groupe 3. Groupe de souris ayant subi une radiothérapie conventionnelle (n = 2 souris)  Group 3. Group of mice undergoing conventional radiotherapy (n = 2 mice)
Dose délivrée: 1,33 Gy ;  Dose delivered: 1.33 Gy;
Débit de dose 1,5 Gy / minute.  Dose rate 1.5 Gy / minute.
La vérification de la dose délivrée est effectuée au moyen d’un dosimètre thermoluminescent (TLD) placé sur la surface de la peau de la souris.  Verification of the delivered dose is performed by means of a thermoluminescent dosimeter (TLD) placed on the surface of the skin of the mouse.
Paramètre final mesuré: Survie globale, mesurant pour chacune des souris son âge à son décès.  Final parameter measured: Overall survival, measuring for each mouse its age at death.
Résultats : Survie globale ou longévité (exprimée en nombre moyen de semaines pour chaque groupe): Results: Overall survival or longevity (expressed in average number of weeks for each group):
1. Groupe de souris contrôles non irradiées (n = 6) : 123  1. Group of non-irradiated control mice (n = 6): 123
2. Groupe de souris ayant subi une radiothérapie flash (n = 4) : 135  2. Group of mice that underwent flash radiotherapy (n = 4): 135
3. Groupe de souris ayant subi une radiothérapie conventionnelle (n = 2) : 116 3. Group of mice undergoing conventional radiotherapy (n = 2): 116
Conclusion Conclusion
Ces résultats mettent en évidence une augmentation du temps de survie moyen pour le groupe de souris ayant subi une radiothérapie flash comparé au groupe de souris contrôle (135 semaines versus 123 semaines).  These results show an increase in the average survival time for the group of mice that underwent flash radiotherapy compared to the group of control mice (135 weeks versus 123 weeks).

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un dispositif capable d'effectuer une irradiation par faisceaux d'électrons ou de photons en flash sur tout ou partie d'un mammifère pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité dudit mammifère. 1. Use of a device capable of irradiating with electron beams or flash photons on all or part of a mammal to delay the effects of aging and / or to increase the longevity of said mammal.
2. Dispositif pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d’un mammifère, caractérisé en ce que ledit dispositif comprend :  2. Device for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, characterized in that said device comprises:
-un système d'irradiation à rayonnement ionisant capable de délivrer un débit de dose de rayonnement ionisant d'au moins 40 Gy/s, de préférence d’au moins 60 Gy/s, 80 Gy/s ou encore 100 Gy/s, dans une gamme d'énergie ajustable entre 1 MeV et 80 MeV, en un temps inférieur à 500 ms, de préférence inférieur à 200 ms.  an irradiation system with ionizing radiation capable of delivering an ionizing radiation dose rate of at least 40 Gy / s, preferably of at least 60 Gy / s, 80 Gy / s or 100 Gy / s, in an adjustable energy range between 1 MeV and 80 MeV, in a time less than 500 ms, preferably less than 200 ms.
3. Procédé pour retarder les effets du vieillissement et/ou pour augmenter la longévité d'un mammifère, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes :  3. Process for delaying the effects of aging and / or for increasing the longevity of a mammal, characterized in that it comprises the following steps:
a) la mise à disposition d'un dispositif permettant l'irradiation flash de tout ou partie d'un mammifère selon la modalité d'irradiation souhaitée ; et  a) providing a device for flash irradiation of all or part of a mammal according to the desired irradiation mode; and
b) l'irradiation flash dudit mammifère ou de ladite partie selon la modalité d'irradiation flash définie à l'étape a).  b) flash irradiation of said mammal or said part according to the flash irradiation modality defined in step a).
4. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel ledit mammifère est un animal ou un être humain.  4. Use, device or method according to one of claims 1 to 3 wherein said mammal is an animal or a human being.
5. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel ledit dispositif est un dispositif capable d'effectuer une irradiation flash par faisceaux de photons.5. Use, device or method according to one of claims 1 to 4 wherein said device is a device capable of performing flash irradiation photon beams.
6. Utilisation, dispositif ou procédé selon la revendication 5 dans lequel l’irradiation est une irradiation par rayons-X. The use, device or process of claim 5 wherein the irradiation is X-ray irradiation.
7. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel ledit dispositif est capable de délivrer une dose supérieure ou égale à 100 Gy/s.  7. Use, device or method according to one of claims 1 to 6 wherein said device is capable of delivering a dose greater than or equal to 100 Gy / s.
8. Utilisation, dispositif ou procédé selon l’une des revendications 1 à 7 dans lequel l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie est adaptée au corps du mammifère à irradier. 8. Use, device or process according to one of claims 1 to 7 wherein the irradiation is carried out from an electron accelerator whose energy is adapted to the body of the mammal to be irradiated.
9. Utilisation, dispositif ou procédé selon la revendication 8 dans lequel l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie e st de 4 à 6 MeV avec un débit de dose moyen supérieur à 100 Gy/s à 1 m pour une souris ou un rat. 9. Use, device or process according to claim 8 wherein the irradiation is carried out from an electron accelerator whose energy is from 4 to 6 MeV with an average dose rate greater than 100 Gy / s at 1 m for a mouse or a rat.
10. Utilisation, dispositif ou procédé selon la revendication 8 dans lequel l’irradiation est réalisée à partir d’un accélérateur d’électrons dont l’énergie est d’au moins 80 MeV. The use, device or method of claim 8 wherein the irradiation is performed from an electron accelerator having an energy of at least 80 MeV.
11. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 10 dans lequel ledit mammifère ou sa partie est exposé à une dose unique en mode flash compris de préférence autour de 0,1 à 1 Gy. 11. Use, device or method according to one of claims 1 to 10 wherein said mammal or part thereof is exposed to a single dose in flash mode preferably about 0.1 to 1 Gy.
12. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 11 dans lequel la durée d'exposition en mode flash est inférieure ou égale à 0,2 s.  12. Use, device or method according to one of claims 1 to 11 wherein the exposure time flash mode is less than or equal to 0.2 s.
13. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'irradiation flash a pour effet d'éliminer au moins en partie les cellules sénescentes présentes dans ledit mammifère ou dans la partie irradiée.  13. Use, device or method according to one of claims 1 to 12, characterized in that the flash irradiation has the effect of removing at least in part the senescent cells present in said mammal or in the irradiated portion.
14. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'irradiation flash a pour effet de favoriser la génération de nouvelles cellules à partir de cellules souches dudit mammifère.  14. Use, device or method according to one of claims 1 to 13, characterized in that the flash irradiation has the effect of promoting the generation of new cells from stem cells of said mammal.
15. Utilisation, dispositif ou procédé selon l'une des revendications 1 à 14 dans lequel ladite partie du mammifère est un organe ou une partie de cet organe.  15. Use, device or method according to one of claims 1 to 14 wherein said part of the mammal is an organ or a part of this organ.
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Cited By (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11090508B2 (en) 2019-03-08 2021-08-17 Varian Medical Systems Particle Therapy Gmbh & Co. Kg System and method for biological treatment planning and decision support
US11103727B2 (en) 2019-03-08 2021-08-31 Varian Medical Systems International Ag Model based PBS optimization for flash therapy treatment planning and oncology information system
US11116995B2 (en) 2019-03-06 2021-09-14 Varian Medical Systems, Inc. Radiation treatment planning based on dose rate
US11291859B2 (en) 2019-10-03 2022-04-05 Varian Medical Systems, Inc. Radiation treatment planning for delivering high dose rates to spots in a target
US11348755B2 (en) 2018-07-25 2022-05-31 Varian Medical Systems, Inc. Radiation anode target systems and methods
US11478664B2 (en) 2017-07-21 2022-10-25 Varian Medical Systems, Inc. Particle beam gun control systems and methods
US11529532B2 (en) 2016-04-01 2022-12-20 Varian Medical Systems, Inc. Radiation therapy systems and methods
US11534625B2 (en) 2019-03-06 2022-12-27 Varian Medical Systems, Inc. Radiation treatment based on dose rate
US11541252B2 (en) 2020-06-23 2023-01-03 Varian Medical Systems, Inc. Defining dose rate for pencil beam scanning
US11554271B2 (en) 2019-06-10 2023-01-17 Varian Medical Systems, Inc Flash therapy treatment planning and oncology information system having dose rate prescription and dose rate mapping
US11590364B2 (en) 2017-07-21 2023-02-28 Varian Medical Systems International Ag Material inserts for radiation therapy
WO2023069942A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Varian Medical Systems, Inc. Methods of and apparatus for treatment with flash radiotherapy
US11673003B2 (en) 2017-07-21 2023-06-13 Varian Medical Systems, Inc. Dose aspects of radiation therapy planning and treatment
US11712579B2 (en) 2017-07-21 2023-08-01 Varian Medical Systems, Inc. Range compensators for radiation therapy
US11766574B2 (en) 2017-07-21 2023-09-26 Varian Medical Systems, Inc. Geometric aspects of radiation therapy planning and treatment
US11857805B2 (en) 2017-11-16 2024-01-02 Varian Medical Systems, Inc. Increased beam output and dynamic field shaping for radiotherapy system
US11865361B2 (en) 2020-04-03 2024-01-09 Varian Medical Systems, Inc. System and method for scanning pattern optimization for flash therapy treatment planning
US11957934B2 (en) 2020-07-01 2024-04-16 Siemens Healthineers International Ag Methods and systems using modeling of crystalline materials for spot placement for radiation therapy

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031238A2 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Genetica, Inc. Methods and reagents for increasing proliferative capacity and preventing replicative senescence
US20100329413A1 (en) * 2009-01-16 2010-12-30 Zhou Otto Z Compact microbeam radiation therapy systems and methods for cancer treatment and research
WO2012136841A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for rejuvenating cells
WO2015075388A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 P M B Irradiation device using ionizing radiation, particularly for radiotherapy and/or radiobiology

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000031238A2 (en) 1998-11-25 2000-06-02 Genetica, Inc. Methods and reagents for increasing proliferative capacity and preventing replicative senescence
US20100329413A1 (en) * 2009-01-16 2010-12-30 Zhou Otto Z Compact microbeam radiation therapy systems and methods for cancer treatment and research
WO2012136841A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for rejuvenating cells
WO2015075388A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 P M B Irradiation device using ionizing radiation, particularly for radiotherapy and/or radiobiology
US20160287905A1 (en) * 2013-11-20 2016-10-06 P M B Irradiation device using ionizing radiation, particularly for radiotherapy and/or radiobiology

Non-Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BAKER DJ ET AL., NATURE, vol. 479, no. 7372, 2 November 2011 (2011-11-02), pages 232 - 6
BISHOP O. ET AL., MÉDECINE/SCIENCES, vol. 25, 2009, pages 153 - 60
BJÖRN ZACKRISSON: "UMEÅ UNIVERSITY MEDICAL DISSERTATIONS New series No 315 -ISSN 0346-6612 From the BIOLOGICAL EFFECTS OF HIGH ENERGY RADIATION AND ULTRA HIGH DOSE RATES", 21 November 1991 (1991-11-21), XP055432445, Retrieved from the Internet <URL:https://www.diva-portal.org/smash/get/diva2:769196/FULLTEXT01.pdf> [retrieved on 20171206] *
CANCER RADIOTHER., vol. 6-7, October 2015 (2015-10-01), pages 526 - 31
FAVAUDON ET AL., CANCER RADIOTHER., vol. 6-7, October 2015 (2015-10-01), pages 526 - 31
FAVAUDON ET AL., MED. SCI. (PARIS, vol. 31, 2015, pages 121 - 123
FAVAUDON ET AL., SCI. TRANSI. MED., vol. 6, no. 245, 2014, pages 1 - 9
HARLEY, MUT. RES., vol. 256, 1991, pages 271 - 282
HARMAN D., BIOGERONTOLOGY, vol. 10, no. 6, December 2009 (2009-12-01), pages 773 - 81
HAYFLICK, EXP. CELL RES., vol. 37, 1965, pages 614 - 636
HAYFLICK, EXP. GÉRONTE., vol. 5, 1970, pages 291 - 303
HAYFLICK; MOORHEAD, EXP. CELL RES., vol. 25, 1961, pages 585 - 621
LAPASSET L ET AL., GENES DEV., vol. 25, no. 21, 1 November 2011 (2011-11-01), pages 2248 - 53
MATJUSAITIS M. ET AL.: "Biomarkers to identify and isolate senescent cells", AGEING RES REV., vol. 29, 20 May 2016 (2016-05-20), pages 1 - 12, XP029642621, DOI: doi:10.1016/j.arr.2016.05.003
ROGER J. BERRY ET AL: "Survival of mammalian cells exposed to X rays at ultra-high dose-rates", BR. J. RADIOL, vol. 42, no. 494, 1 February 1969 (1969-02-01), pages 102 - 107, XP055432904, DOI: https://doi.org/10.1259/0007-1285-42-494-102 *
STEPHEN D. ET AL., ANNUAL REVIEW OF MEDICINE, vol. 54, February 2003 (2003-02-01), pages 131 - 152
T. PREMPREE ET AL: "The Repair Time of Chromosome Breaks Induced by Pulsed X-rays of Ultra-high Dose-rate", INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION BIOLOGY AND RELATEDSTUDIES IN PHYSICS, CHEMISTRY AND MEDICINE., vol. 15, no. 6, 1 January 1969 (1969-01-01), GB, pages 571 - 574, XP055432428, ISSN: 0020-7616, DOI: 10.1080/09553006914550871 *
V. FAVAUDON ET AL: "Radiothérapie < flash > à très haut débit de dose : un moyen d'augmenter l'indice thérapeutique par minimisation des dommages aux tissus sains ?", CANCER RADIOTHERAPIE, vol. 19, no. 6-7, 1 October 2015 (2015-10-01), FR, pages 526 - 531, XP055432207, ISSN: 1278-3218, DOI: 10.1016/j.canrad.2015.04.006 *
VINCENT FAVAUDON ET AL: "La radiothérapie FLASH pour épargner les tissus sains", M/S MEDECINE SCIENCES., vol. 31, no. 2, 1 February 2015 (2015-02-01), FR, pages 121 - 123, XP055432205, ISSN: 0767-0974, DOI: 10.1051/medsci/20153102002 *
VINCENT FAVAUDON ET AL: "Ultrahigh dose-rate FLASH irradiation increases the differential response between normal and tumor tissue in mice", SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE, 16 July 2014 (2014-07-16), United States, pages 245ra93 - 245ra93, XP055432209, Retrieved from the Internet <URL:http://stm.sciencemag.org/content/scitransmed/6/245/245ra93.full.pdf> DOI: 10.1126/scitranslmed.3008973 *
WEST, ARCH. DERM., vol. 130, 1994, pages 87 - 95
WOODRUFF R.C.: "J Anti Aging Med.", vol. 6, 2003, SPRING, pages: 29 - 39

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11529532B2 (en) 2016-04-01 2022-12-20 Varian Medical Systems, Inc. Radiation therapy systems and methods
US11590364B2 (en) 2017-07-21 2023-02-28 Varian Medical Systems International Ag Material inserts for radiation therapy
US11673003B2 (en) 2017-07-21 2023-06-13 Varian Medical Systems, Inc. Dose aspects of radiation therapy planning and treatment
US11478664B2 (en) 2017-07-21 2022-10-25 Varian Medical Systems, Inc. Particle beam gun control systems and methods
US11766574B2 (en) 2017-07-21 2023-09-26 Varian Medical Systems, Inc. Geometric aspects of radiation therapy planning and treatment
US11712579B2 (en) 2017-07-21 2023-08-01 Varian Medical Systems, Inc. Range compensators for radiation therapy
US11857805B2 (en) 2017-11-16 2024-01-02 Varian Medical Systems, Inc. Increased beam output and dynamic field shaping for radiotherapy system
US11348755B2 (en) 2018-07-25 2022-05-31 Varian Medical Systems, Inc. Radiation anode target systems and methods
US11854761B2 (en) 2018-07-25 2023-12-26 Varian Medical Systems, Inc. Radiation anode target systems and methods
US11116995B2 (en) 2019-03-06 2021-09-14 Varian Medical Systems, Inc. Radiation treatment planning based on dose rate
US11534625B2 (en) 2019-03-06 2022-12-27 Varian Medical Systems, Inc. Radiation treatment based on dose rate
US11103727B2 (en) 2019-03-08 2021-08-31 Varian Medical Systems International Ag Model based PBS optimization for flash therapy treatment planning and oncology information system
US11090508B2 (en) 2019-03-08 2021-08-17 Varian Medical Systems Particle Therapy Gmbh & Co. Kg System and method for biological treatment planning and decision support
US11554271B2 (en) 2019-06-10 2023-01-17 Varian Medical Systems, Inc Flash therapy treatment planning and oncology information system having dose rate prescription and dose rate mapping
US11865364B2 (en) 2019-06-10 2024-01-09 Varian Medical Systems, Inc. Flash therapy treatment planning and oncology information system having dose rate prescription and dose rate mapping
US11291859B2 (en) 2019-10-03 2022-04-05 Varian Medical Systems, Inc. Radiation treatment planning for delivering high dose rates to spots in a target
US11865361B2 (en) 2020-04-03 2024-01-09 Varian Medical Systems, Inc. System and method for scanning pattern optimization for flash therapy treatment planning
US11541252B2 (en) 2020-06-23 2023-01-03 Varian Medical Systems, Inc. Defining dose rate for pencil beam scanning
US11957934B2 (en) 2020-07-01 2024-04-16 Siemens Healthineers International Ag Methods and systems using modeling of crystalline materials for spot placement for radiation therapy
WO2023069942A1 (en) * 2021-10-19 2023-04-27 Varian Medical Systems, Inc. Methods of and apparatus for treatment with flash radiotherapy

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