WO2019160127A1 - Ｄｎｍｔ阻害剤の用途 - Google Patents
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Classifications
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- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
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- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
Definitions
- the present invention relates to a novel use of an orally administrable DNMT inhibitor that has high stability against the hydrolytic metabolic enzyme cytidine deaminase and can be substituted for 5-azacytidine and its 2'-deoxy form.
- ATL Advanced T-cell leukemia / lymphoma
- Leukemia or malignant lymphoma caused by infection caused by Human T-cell Leukemia / Lymphotropic Virus type-1).
- HTLV-1 infections are more common in the south (especially Kyushu and Okinawa), while others are localized in the Caribbean coastal countries, Central Africa and South America.
- Infection routes of HTLV-1 include breastfeeding, sexual intercourse and blood transfusion, and there are 5 to 10 million carriers worldwide (about 1.1 million in Japan). 6-7% of women and 2-3% of women develop ATL every year.
- the period from HTLV-1 infection to ATL onset is very long, and as a result, many elderly carriers have ATL onset (non-patent document 3).
- Chemotherapy such as CHOP therapy (Non-patent document 4), modified LSG15 therapy (Non-patent document 5), EPOCH therapy (Non-patent document 6) and AZT-INF ⁇ therapy is selected for treatment of ATL. In many cases, standard treatments have not yet been established.
- chemokine receptor CCR4 antibody drug mogamulizumab (product name: Poterigio) (Non-patent document 7), antiviral drug / avacavir (Non-patent document 8), histone deacetylase as a new ATL therapeutic drug
- HDAC histone methyltransferase EZH1 / 2 dual inhibitors
- DNMTs is an abbreviation for DNA methyltransferases (Adenine N 6- specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.72), cytosine. Catalyzes methylation at the 4-position amino group (Cytosine N 4 -specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.113) or methylation at the 5-position of the cytosine ring (Cytosine C 5 -specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.37) Enzyme group.
- Non-Patent Documents 10 to 11 a group of enzymes that catalyze methylation to the 5-position of the cytosine ring in a sequence portion called CpG island often found in the promoter region of the expressed gene (maintenance methyltransferase DNMT1 and de novo methyltransferase DNMT3 family) Plays an extremely important role in regulating normal development and differentiation of cells (Non-Patent Documents 10 to 11).
- DNMTs are also deeply involved in cancer development. That is, 60-90% of all CpGs are thought to be methylated at the 5-position of the cytosine ring, but abnormal levels of DNA methylation are closely related to silencing of the expressed gene, and the promoter region It has been clarified that transcription and expression of a gene in which (CpG island) is methylated at the 5-position cytosine ring at a high level is silenced (Non-Patent Documents 12 to 14).
- cells are equipped with a mechanism for introducing a methyl group into the 5-position of the cytosine ring at the same position in a newly created DNA strand, and it is DNMTs that enables this "DNA methylation replication". . Therefore, in cancerous cells, many of the tumor suppressor genes are transcribed and repressed, become silencing, and proliferate easily.
- the SH group of the cysteine residue in the catalytically active center of DNMT attacks the cytosine ring 6-position in the DNA sequence to activate the cytosine ring 5-position.
- a reaction mechanism has been proposed that promotes methyl group transfer from the group donor S-adenosyl-L-methionine.
- 5-azacytidine product name: “Bidaza (registered trademark)”
- its 2′-deoxy form decitabine, product name: “Dacogen (registered trademark)”
- cytosine nucleosides in chemical structure (a structure in which the carbon atom at the 5-position of the cytosine ring is substituted with a nitrogen atom), and through a nucleic acid biosynthesis route, DNA is substituted for 2′-deoxycytidine.
- Drugs with such a mechanism of action can be used as a wide range of anticancer drugs, but any compound is easily hydrolyzed by the metabolic enzyme cytidine deaminase present in the blood or liver. Because of the demerit of chemical deamination, it remains in clinical use as a treatment for high-risk myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia, and because of its chemical instability, It is the current situation that remains. Therefore, the emergence of orally administrable drugs that have high stability to cytidine deaminase and that can replace 5-azacytidine and its 2'-deoxy form is desired.
- Patent Documents 1 and 2 SGI-110 (guadecitabine) (Patent Documents 1 and 2) was found as a compound having high stability against the hydrolytic metabolic enzyme cytidine deaminase, and 5-aza-2′-deoxycytidine pro Although clinical development is progressing as a drug, since this compound has a dinucleotide structure, it is very polar, is not easily permeated through a membrane, and is unsuitable as an orally administered drug (Non-Patent Documents 15 to 16). .
- An object of the present invention is to create an orally administrable compound that has high stability against the hydrolytic metabolic enzyme cytidine deaminase and can be substituted for 5-azacytidine and its 2′-deoxy compound, and has a high risk. It is intended to be provided not only as a therapeutic agent for myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia, but also as a novel therapeutic agent or preventive agent for ATL. In addition, the onset of ATL is an intercellular adhesion molecule ICAM-1 (Int. J. Cancer, 1995, 60 (4), 554-561.), Plays an important role in tumor progression, immune regulation and signal transduction, CD26 / DPPIV (Int. J.
- 5-azacytidine product name: “Bidaza®”
- Dacogen registered trademark
- the prophylactic / therapeutic agent of ATL containing the compound or its salt represented by this [2] Prevention of ATL containing the compound or salt thereof according to [1], wherein R 1 is a silyl group represented by the formula (II), and R 2 and R or R 3 are hydrogen atoms. Therapeutic agent. [3] Prevention of ATL containing the compound according to [1] or a salt thereof, wherein R 2 is a silyl group represented by the formula (II), and R 1 and R or R 3 are hydrogen atoms. Therapeutic agent. [4] Prevention of ATL containing the compound or salt thereof according to [1], wherein R 1 and R 2 are each a silyl group represented by the formula (II), and R or R 3 is a hydrogen atom ⁇ Therapeutic agent.
- R 4 , R 5 and R 6 are each a C 1 -C 8 alkyl group, C 6 -C 10 aryl group or C 7 -C 14 arylalkyl group which may have a substituent, [1 ] The preventive / therapeutic agent for ATL as described in the above. [8] The prophylactic / therapeutic agent for ATL according to [7], wherein the C 6 -C 10 aryl group is a phenyl group or a naphthyl group.
- a method for preventing or treating ATL comprising administering an effective amount of a compound represented by the formula: [11]
- Formula (I) for producing a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of ATL (Wherein R is an OR 3 group or a hydrogen atom, and R 1 , R 2 and R 3 are each a hydrogen atom or formula (II): (Wherein R 4 , R 5 and R 6 are each an alkyl group, an aryl group or an arylalkyl group which may have a substituent). However, the case where R 1 , R 2 and R 3 are simultaneously hydrogen atoms is excluded. ) Or a salt thereof.
- 5-azacytidine or its 2′-deoxy saccharide ether silyl ether derivative is more lipophilic than the corresponding 5-azacytidine or its 2′-deoxy isomer, and thus can be administered orally.
- it After being absorbed in the intestine, it is activated by non-enzymatic hydrolysis in the cell membrane of ATL cells or in cells without being affected by the hydrolytic metabolic enzyme cytidine deaminase in the blood or liver. Since it is presumed to exhibit DNMT inhibitory activity when incorporated into DNA via a nucleic acid biosynthetic route, it can be expected to function as a therapeutic or prophylactic agent for ATL whose expression is induced by DNMT.
- the compound of the present invention is a compound represented by the following formula (I).
- R is an OR 3 group or a hydrogen atom
- R 1 , R 2 and R 3 are each a hydrogen atom or formula (II):
- R 4 , R 5 and R 6 are each an alkyl group, an aryl group or an arylalkyl group which may have a substituent.
- R 1 , R 2 and R 3 are simultaneously hydrogen atoms is excluded.
- alkyl group means a saturated aliphatic hydrocarbon group, for example, a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, and the like, unless otherwise specified.
- C 1 -C 6 alkyl groups such as propyl group, isopropyl group, butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, 2-methylhexyl group, 5-methyl Hexyl group, 2,2-dimethylpentyl group, 4,4-dimethylpentyl group, 2-ethylpentyl group, 1,1,3-trimethylbutyl group, 1,2,2-trimethylbutyl group, 1,3,3 -Trimethylbutyl group, 2,2,3-trimethylbutyl group, 2,3,3-trimethylbutyl group, 1-propylbutyl group, 1,1,2,2-tetramethylpropyl group, octyl group 2-methylheptyl group, 3-methylheptyl group, 6-methylheptyl group, 2-ethylhexyl group, 5,5-dimethylhexyl group,
- Preferred examples of the C 1 -C 6 alkyl group are a methyl group, an ethyl group and a propyl group.
- Preferred examples of the cyclic alkyl group are a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
- Aryl refers to a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon, preferably a C 6-10 aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group, and more preferably a phenyl group.
- Arylalkyl refers to an alkyl group substituted by an aryl. Preferably, it is a C 7 to C 14 arylalkyl group. Examples of C 7 -C 14 arylalkyl groups include, but are not limited to, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, and the like.
- Alkyl group which may have a substituent, aryl group which may have a substituent or arylalkyl group which may have a substituent may have a substituent, It may be unsubstituted. When substituted, the substituent may have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable position of the alkyl group, aryl group or arylalkyl group, and the number of substituents is 2 or more. In some cases, each substituent may be the same or different. Examples of the substituent include an alkyl group, a halogen atom, a cyano group, and a nitro group. Preferred examples of the substituent are an alkyl group and a halogen.
- Halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc., and preferred examples are a fluorine atom and a chlorine atom.
- the salt of the compound represented by the formula (I) of the present invention may be any salt as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
- the salt include inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, etc.), organic acid salts (for example, acetate, trifluoroacetate, succinate, And acid addition salts such as maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc. It is not limited to.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention may be a crystal, a single crystal form, or a mixture of a plurality of crystal forms.
- the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
- the compound represented by the formula (I) of the present invention may be a solvate (for example, hydrate etc.), either a solvate or a non-solvate (eg non-hydrate etc.).
- a solvate for example, hydrate etc.
- a non-solvate eg non-hydrate etc.
- the 5-azacytidine and its 2'-deoxy sugar moiety silyl ether derivative of the present invention can be a prodrug of 5-azacytidine and its 2'-deoxy form.
- 5-azacytidine and its 2′-deoxy sugar moiety silyl ether derivative according to the present invention are expressed by DNMT. It can be a therapeutic or prophylactic agent for induced ATL.
- the desired 5-azacytidine sugar moiety silyl ether derivative (see formula (I)) can be easily obtained by reacting with the above.
- Examples of the dehydrohalogenating agent used include organic bases and inorganic bases.
- Examples of organic bases include, but are not limited to, imidazole, 1-methylimidazole, triethylamine, N, N -Diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), n-butyllithium, potassium-tert-butoxide, etc.
- inorganic bases include, but are not limited to, sodium hydride, sodium carbonate, carbonate Sodium hydrogen, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, etc. are mentioned.
- As the usage-amount of a base the equivalent of a raw material compound or more is preferable.
- a range of 1.0 to 50.0 equivalents can usually be exemplified with respect to 1 mol of the raw material compound, but a range of 1.0 to 10.0 equivalents is preferable, and 1.0 to 5.0.0 is more preferable.
- the range is preferably 0 equivalent.
- the reaction of the present invention is preferably carried out in the presence of a solvent.
- the solvent in the reaction of the present invention may be any solvent as long as the reaction proceeds. Examples of the solvent include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide.
- the amount of solvent used may be any amount as long as the reaction proceeds. The amount of solvent used in the reaction of the present invention can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
- reaction temperature The reaction temperature of the present invention is not particularly limited.
- ⁇ 20 ° C. to 50 ° C. ie, minus 20 ° C. to plus 50 ° C.
- ⁇ 10 ° C. to 30 ° C. Ie, minus 10 ° C. to plus 30 ° C.
- more preferably ⁇ 10 ° C. to 20 ° C. ie minus 10 ° C. to plus 20 ° C.
- 15 ° C. particularly preferably in the range of ⁇ 5 ° C. to 10 ° C. (that is, minus 5 ° C. to plus 10 ° C.).
- reaction time The reaction time of the present invention is not particularly limited. In one embodiment, from the viewpoint of improvement in yield, suppression of by-products and economic efficiency, etc., 0.5 hours to 120 hours, preferably 1 hour to 72 hours, more preferably 1 hour to 48 hours, A range of 1 hour to 24 hours is preferable. However, the reaction time of the present invention can be appropriately adjusted by those skilled in the art.
- composition of the present invention can be used as a pharmaceutical composition by mixing it with a pharmacologically acceptable carrier as it is or by a method known per se. , Humans, monkeys, cats, pigs, horses, cows, mice, rats, guinea pigs, dogs, rabbits, etc.).
- the pharmacologically acceptable carrier various organic or inorganic carrier substances conventionally used as a pharmaceutical material are used, and examples thereof include excipients, lubricants, binders and disintegrants in solid preparations. Examples thereof include solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents and buffering agents in liquid preparations. Moreover, formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants and sweeteners can be used as necessary.
- Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets, capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, syrups, emulsions, suspensions, or sustained-release oral preparations. These can be safely administered orally. However, this is not the case because liquid administration is possible.
- the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
- the compounds of formula (I) of the present invention have many therapeutic and prophylactic uses.
- the compounds of the invention are used in the treatment of a wide variety of diseases sensitive to treatment with cytidines (eg, 5-azacytidine and 5-aza-2′-deoxycytidine).
- Preferred indications that can be treated using the compounds of the present invention include those with undesirable or uncontrolled cell division.
- Such indications include various cancers, but more preferably ATLs whose expression is induced by DNMT.
- Suitable pharmaceutical compositions for use in the present invention include compositions in which the active ingredient is present in an effective amount, ie, in an amount effective to achieve a therapeutic and / or prophylactic purpose in the condition being treated. Is included.
- the pharmaceutical composition used in the present invention is provided as a dosage form for oral administration.
- the pharmaceutical compositions provided herein can be provided in solid, semi-solid or liquid dosage forms for oral administration.
- oral administration also includes buccal, lingual and sublingual administration.
- Suitable oral dosage forms include tablets, capsules, pills, troches, medicinal candy, aroma preparations, cachets, pellets, drug-added chewing gum, granules, bulk powders, foamed formulations or non-foamed powders or granules , Solutions, emulsions, suspensions, solutions, wafers, sprinkles, elixirs and syrups.
- the pharmaceutical composition comprises binders, fillers, diluents, disintegrants, wetting agents, lubricants, glidants, colorants, pigment migration inhibitors, sweeteners and flavoring agents, One or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients that are not limited thereto may be included.
- the amount of the compound of formula (I) of the present invention in the pharmaceutical composition or dosage form is, for example, from about 1 mg to about 2,000 mg, from about 10 mg to about 2,000 mg, from about 20 mg to about 2,000 mg, from about 50 mg to about 1,000. mg, about 100 mg to about 500 mg, about 150 mg to about 500 mg, or about 150 mg to about 250 mg may be in the range.
- the effective dose is determined according to the nature of the cancer, the degree of progression of the cancer, the treatment policy, the degree of metastasis, the amount of the tumor, the body weight, age, sex, and the patient's (although it can be appropriately selected depending on genetic or racial background, the pharmaceutically effective amount is generally determined based on factors such as clinically observed symptoms and the degree of progression of cancer.
- the daily dose is, for example, about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg (about 0.5 mg to about 500 mg for a 60 kg adult) when administered to a human, preferably about 0.05 mg / kg to About 5 mg / kg, more preferably about 0.1 mg / kg to about 2 mg / kg. Administration may be performed once or divided into multiple times.
- the stability of the thus obtained 5-azacytidine saccharide ether silyl ether derivative (see formula (I)) in the presence of cytidine deaminase was found to have the saccharide silyl ether group according to the present invention.
- the 5-azacytidine sugar moiety silyl ether derivative (formula (I) having high stability to the above hydrolytic metabolic enzyme and having appropriate hydrolysis reactivity under physiological conditions.
- the 5-azacytidine sugar moiety silyl ether derivative according to the present invention was very stable against cytidine deaminase.
- 5-azacytidine and 5-aza-2'-deoxycytidine disappeared completely under the reaction conditions described above.
- Non-enzymatic hydrolysis of 5-azacytidine sugar moiety silyl ether derivatives for example, 5'-O- (Triethylsilyl) -5-azacytidine (compound J )
- 5'-O- (Triethylsilyl) -5-azacytidine compound J
- the formation of 5-azacytidine in formula (I), R 1 , R 2 and R 3 are hydrogen atoms
- ATL cell lines (HTLV-1-infected cell lines) in the table below were cultured in a culture solution (RPMI-1640 containing 10% FBS and 1% Penn-Strep (* ATN- 1 strain is further seeded with 1% NEAA, and the ILT-Mat strain is further seeded into a 96-well plate at 3,000-7,000 cells / 50 ml / well in 50 ng / ml h IL-2). Incubate for about 3 hours at 37 ° C in a carbon dioxide stream.
- ATL cell line (HTLV-1 infected cell line): ATN-1, ILT-Mat, TL-Mor strains are purchased from RIKEN BioResource Center (RIKEN BRC), MJ strains are purchased from American Type Culture Collection (ATCC), MT- 2, MT-4 strain was purchased from JCRB cell bank. From the results of Table 3, it was found that the sugar moiety silyl ether derivative of 5-aza-2′-deoxycytidine has very high anti-ATL activity.
- the DNMT inhibitor which has high stability with respect to the metabolic enzyme cytidine deaminase can be provided to a medical field as a novel ATL therapeutic agent or a preventive agent.
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Abstract
【課題】 高リスクな骨髄異形成症候群や急性骨髄白血病の治療薬として臨床使用されている注射剤（「ビダーザ(登録商標)」や「ダコジェン(登録商標)」）に代わり、加水分解的代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して高い安定性を有し、且つ、経口投与でも体内に吸収され、核酸生合成ルートに取り込まれてＤＮＡメチル基転移酵素ＤＮＭＴを阻害する作用を有する化合物をＡＴＬの治療薬又は予防薬として提供すること。 【解決手段】 次に示す式（I）の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤を提供する。 （式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）： （式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）
Description
本発明は、加水分解的代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有し、且つ、５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体に代わり得る経口投与可能なＤＮＭＴ阻害剤の新規用途に関する。
ＡＴＬ（Adult T-cell leukemia/lymphoma：成人T細胞白血病/リンパ腫）とは、1976年に高月ら（非特許文献１～２）によって発見・命名された疾患であり、腫瘍性ウィルスHTLV-1（Human T-cell Leukemia/Lymphotropic Virus type-1）による感染を原因とする白血病もしくは悪性リンパ腫である。HTLV-1の感染者は、日本では南部（特に、九州や沖縄等）に多く、他にはカリブ海沿岸諸国、中央アフリカや南米等に局在化している。
HTLV-1の感染経路としては授乳、***や輸血等が挙げられ、そのキャリアは全世界で500万～1000万人（日本では約110万人）いるとされており、日本では男性キャリアのうちの６～７％、女性の場合は２～３％が毎年ＡＴＬを発症している。なお、HTLV-1感染からＡＴＬ発症までの期間が非常に長く、結果的に高齢なキャリアにＡＴＬ発症者が多いのが特徴である（非特許文献３）。
HTLV-1の感染経路としては授乳、***や輸血等が挙げられ、そのキャリアは全世界で500万～1000万人（日本では約110万人）いるとされており、日本では男性キャリアのうちの６～７％、女性の場合は２～３％が毎年ＡＴＬを発症している。なお、HTLV-1感染からＡＴＬ発症までの期間が非常に長く、結果的に高齢なキャリアにＡＴＬ発症者が多いのが特徴である（非特許文献３）。
ＡＴＬの治療はＣＨＯＰ療法（非特許文献４）、modified ＬＳＧ15療法（非特許文献５）、ＥＰＯＣＨ療法（非特許文献６）やAZT-INFα療法といった化学療法が選択されるが、再発や薬剤耐性化が多く、標準的治療法が未だ確立されていないのが現状である。
最近では、新たなＡＴＬ治療薬としてのケモカイン受容体CCR4抗体医薬・モガムリズマブ（Mogamulizumab、製品名：ポテリジオ）（非特許文献７）、抗ウィルス薬・アバカビル（非特許文献８）、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬・ボリノスタット（Vorinostat、製品名：ゾリンザ）（非特許文献９）やヒストンメチル化酵素EZH1/2の二重阻害剤・DS-3201bの可能性が注目されている。
最近では、新たなＡＴＬ治療薬としてのケモカイン受容体CCR4抗体医薬・モガムリズマブ（Mogamulizumab、製品名：ポテリジオ）（非特許文献７）、抗ウィルス薬・アバカビル（非特許文献８）、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬・ボリノスタット（Vorinostat、製品名：ゾリンザ）（非特許文献９）やヒストンメチル化酵素EZH1/2の二重阻害剤・DS-3201bの可能性が注目されている。
ＤＮＭＴsとは、ＤＮＡメチル基転移酵素群（ＤＮＡ-methyltransferases）の略称であり、ＤＮＡ鎖中のアデニン環６位アミノ基のメチル化（Adenine N6-specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.72）、シトシン環４位アミノ基のメチル化（Cytosine N4-specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.113）又はシトシン環５位へのメチル化（Cytosine C5-specific DNA-methyltransferase: EC 2.1.1.37）を触媒する酵素群である。特に、発現遺伝子のプロモーター領域によく認められるCpG アイランドと称される配列部分においてシトシン環５位へのメチル化を触媒する酵素群（維持メチル基転移酵素ＤＮＭＴ１やde novo メチル基転移酵素ＤＮＭＴ３ファミリー）は、細胞の正常な発生と分化を調節する際に極めて重要な役割を果たしている（非特許文献１０～１１）。
また、ＤＮＭＴsは、がんの発達においても深く関係している。即ち、全てのCpGの６０～９０％はシトシン環５位がメチル化されていると考えられているが、異常なレベルのＤＮＡメチル化は発現遺伝子のサイレンシングと深く関連しており、プロモーター領域（CpGアイランド）が高レベルにシトシン環５位メチル化されている遺伝子は、その転写・発現がサイレンシングしていることが明らかにされている（非特許文献１２～１４）。
一方、細胞には、新しく作られるＤＮＡ鎖においても同じ位置のシトシン環５位へメチル基を導入するしくみが備わっており、この「ＤＮＡメチル化の複製」を可能にしているのもＤＮＭＴsである。それ故、がん化した細胞では、がん抑制遺伝子の多くが転写・発現抑制されてサイレンシング状態になり、増殖しやすい状態になっている。
なお、このシトシン環５位のメチル化に関しては、ＤＮＭＴの触媒活性中心にあるシステイン残基のSH基がＤＮＡ配列中のシトシン環６位を攻撃することによりシトシン環５位が活性化され、メチル基供与体S－アデノシル－L－メチオニンからのメチル基転移を促すという反応機構が提案されている。
このような背景を持つＤＮＭＴsに対する選択的な酵素阻害剤として、５－アザシチジン（製品名：「ビダーザ(登録商標)」）や其の２’－デオキシ体（デシタビン、製品名：「ダコジェン(登録商標)」）が見いだされ、高リスクな骨髄異形成症候群や急性骨髄白血病の治療薬として臨床使用されている。なお、これらの薬剤はシトシンヌクレオシド類と化学構造（シトシン環５位炭素原子が窒素原子に置換された構造）が酷似しており、核酸生合成ルートを経て、２’－デオキシシチジンの代わりにＤＮＡ中へ入り込むことにより、がん抑制遺伝子プロモーター領域（CpGアイランド）におけるＤＮＭＴsによるシトシン環５位のメチル化反応を自殺的に阻害し、がん抑制遺伝子の正常な発現を可能にして治療効果を現わすとされている。
このような作用機序を有する薬剤は、本来ならば広範囲な抗がん剤としての利用が可能であるが、いずれの化合物も血中や肝臓内に存在する代謝酵素シチジンデアミナーゼにより容易に加水分解的脱アミノ化されるという欠点があるために、高リスクな骨髄異形成症候群や急性骨髄白血病治療薬としての臨床使用に留まり、また、化学的な不安定性を有する故に、注射剤としての剤形に留まっているのが現状である。それ故、シチジンデアミナーゼに対して高い安定性を有し、且つ、５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体に代わり得る経口投与可能な薬剤の出現が望まれている。
なお、最近、加水分解的代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して高い安定性を有する化合物としてSGI-110（グアデシタビン）（特許文献１～２）が見出され、５－アザ－２’－デオキシシチジンのプロドラッグとして臨床開発が進められているが、この化合物はジヌクレオチド構造を有するために非常に極性が高く、膜透過が容易でなく、経口投与剤としては不向きである（非特許文献１５～１６）。
インターナショナル メディシン（International Medicine）,１９９５年，第３４巻，第１０号，ｐ．９４７－９５２．
ブラッド（Blood）,２０１７年，第１２９巻，第９号，ｐ．１０７１－１０８１．
キャンサー サイエンス（Cancer Science）,２０１７年，第１０８巻，第９号，ｐ．１７１９－１７２５．
インターナショナル ジャーナル オブ ヘマトロジー（International Journal of Hematology）,２０１６年，第１０４巻，第４号，ｐ．４６８－４７５．
ロイケミア リサーチ アンド トリートメント（Leukemia Research and Treatment）,２０１２年，論文，登録番号１０１７５４．
リンショー ケツエキ（Rinsho Ketsueki）,１９９８年，第３９巻，第４号，ｐ．２６７－２７２．
キャンサー サイエンス（Cancer Science）,２０１７年，第１０８巻，第１０号，ｐ．２０２２－２０２９．
サイエンティフィック レポーツ（Scientific Reports）,２０１７年，第７巻，第１号，ｐ．１２８４９．
インターナショナル ジャーナル オブ モレキュラー サイエンス（International Journal of Molecular Sciences）,２０１７年，第１８巻，第７号，ｐ．１４１４．
ケミカル レビューズ（Chemical Reviews），２０１５年，第１１５巻，第６号, ｐ．２２４０－２２５４．
バイオモレキュールス（Biomolecules），２０１７年，第７巻，第１号，ｐ．３．
単行本「エピジェネティックス：ア レファレンス マヌアル」（Epigenetics: A Reference Manual），２０１１年，クレイグＪＭ，ワングＮＣ著，カイスターアカデミックプレス．
セル アンド バイオサイエンス（Cell & Bioscience），２０１４年，第４巻, ｐ．４６．
モレキュラー キャンサー（Molecular Cancer）,２０１７年，第１６巻，ｐ．２９．
オンコターゲット（Oncotarget），２０１７年，第８巻, 第２号，ｐ．２９４９－２９５９．
エピジェネティックス（Epigenetics）,２０１６年，第１１巻，第１０号，ｐ．７０９－７２０．
本発明の課題は、加水分解的代謝酵素シチジンデアミナーゼに対して高い安定性を有し、且つ、５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体に代わり得る経口投与可能な化合物を創製し、高リスクな骨髄異形成症候群や急性骨髄白血病の治療薬としてのみならず、ＡＴＬの新規治療薬又は予防薬として提供することにある。
なお、ＡＴＬの発症は、細胞間接着分子ICAM-1 (Int. J. Cancer, 1995, 60(4), 554-561.)、腫瘍の進行において重要な役割を果たし、免疫調節やシグナル伝達、アポトーシスに関連するCD26/DPPIV (Int. J. Hematol., 2004, 80(3), 254-260.)、ＤＮＡミスマッチ修復たんぱく質MLH1 (Oncol. Rep., 2005, 14(1), 191-194.)、骨形成たんぱく質BMP-6 (Int. J. Cancer, 2008, 123(8), 1824-1831.)や炎症反応に必須の核内転写因子PDLIM2 (Neoplasia, 2009, 11(10), 1036-1041.)に絡む遺伝子、もしくは、ウィルスが自身の遺伝物質を宿主ゲノムに挿入するために用いる5’LTR (J. Virol., 2002, 76(18), 9389-9397.)や正常細胞が有する癌化を防ぐための自己防御機構に関する遺伝子p16[INK4a]（Int. J. Mol. Med., 2011, 28(5), 835-839.）等の高メチル化が関与しているとの報告があるが、本発明に関連するＤＮＭＴ阻害薬を新規なＡＴＬ治療又は予防薬として積極的に検討した例はない。
なお、ＡＴＬの発症は、細胞間接着分子ICAM-1 (Int. J. Cancer, 1995, 60(4), 554-561.)、腫瘍の進行において重要な役割を果たし、免疫調節やシグナル伝達、アポトーシスに関連するCD26/DPPIV (Int. J. Hematol., 2004, 80(3), 254-260.)、ＤＮＡミスマッチ修復たんぱく質MLH1 (Oncol. Rep., 2005, 14(1), 191-194.)、骨形成たんぱく質BMP-6 (Int. J. Cancer, 2008, 123(8), 1824-1831.)や炎症反応に必須の核内転写因子PDLIM2 (Neoplasia, 2009, 11(10), 1036-1041.)に絡む遺伝子、もしくは、ウィルスが自身の遺伝物質を宿主ゲノムに挿入するために用いる5’LTR (J. Virol., 2002, 76(18), 9389-9397.)や正常細胞が有する癌化を防ぐための自己防御機構に関する遺伝子p16[INK4a]（Int. J. Mol. Med., 2011, 28(5), 835-839.）等の高メチル化が関与しているとの報告があるが、本発明に関連するＤＮＭＴ阻害薬を新規なＡＴＬ治療又は予防薬として積極的に検討した例はない。
本発明者らは、高リスクな骨髄異形成症候群を含む様々な骨髄腫瘍の治療薬として５－アザシチジン（製品名：「ビダーザ(登録商標)」）や其の２’－デオキシ体（製品名：「ダコジェン(登録商標)」）よりも有用な医薬品を提供するため、加水分解的代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有し、且つ、生体内で核酸生合成ルートへ容易に入り込むことができる優れた薬理作用と物理化学的性質を兼ね備えた新たな化合物を見出すべく鋭意研究を行ってきた。その中で、５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体の様々な糖部修飾誘導体を合成し、それらの化学的反応性と生物活性を調べた結果、対応する糖部シリルエーテル誘導体が、シチジンデアミナーゼに対する優れた安定性を有し（特許第６１６２３４９号を参照）、且つ、抗ＡＴＬ活性を示すことを見出し、これらの知見を下に更に詳細な検討を重ね、本発明を完成するに到った。
即ち、最近、開発した簡便な抗ＡＴＬ活性スクリーニング評価系を用いて、５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体の様々な糖部修飾誘導体につき評価したところ、５－アザ－２’－デオキシシチジンの糖部シリルエーテル誘導体はいずれも、非常に高い抗ＡＴＬ活性を有していることが確認できた。この抗ＡＴＬ活性は、これらの化合物が、ターゲットとするＡＴＬ細胞内で非酵素的に活性化され、核酸生合成ルートを経てＤＮＡ中に取り込まれた結果であると解釈された。加えて、これら５－アザ－２’－デオキシシチジン糖部シリルエーテル誘導体は脂溶性が高く、経口投与が可能な物理化学的性質を有していることから、これらの化合物はいずれも、ＤＮＭＴが関連しているＡＴＬの経口投与可能な治療薬となり得る。加えて、その作用機序の考察（ＤＮＭＴ阻害によるがん抑制遺伝子等の復活）から、ＤＮＭＴが関連しているＡＴＬの予防薬としての利用も可能であると推測された。
これらの知見を踏まえて、本発明は、以下記載の発明を提供することにより上記課題を解決したものである。
〔１〕
式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔２〕
前記Ｒ１が、式（II）で表されるシリル基であり、前記Ｒ２及びＲ又はＲ３が水素原子である、〔１〕に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔３〕
前記Ｒ２が、式（II）で表されるシリル基であり、前記Ｒ１及びＲ又はＲ３が水素原子である、〔１〕に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔４〕
前記Ｒ１及びＲ２が、それぞれ式（II）で表されるシリル基であり、前記Ｒ又はＲ３が水素原子である、〔１〕に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔５〕
前記Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ式（II）で表されるシリル基である、〔１〕に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔６〕
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ式（II）で表されるシリル基である、〔１〕に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔７〕
前記Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ８アルキル基又はＣ６～Ｃ１０アリール基又はＣ７～Ｃ１４アリールアルキル基である、〔１〕に記載のＡＴＬの予防・治療剤。
〔８〕
前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基がフェニル基又はナフチル基である、〔７〕に記載のＡＴＬの予防・治療剤。
〔９〕
前記Ｃ７～Ｃ１４アリールアルキル基が、ベンジル基、フェネチル基又はナフチルメチル基である、〔７〕に記載のＡＴＬの予防・治療剤。
〔１０〕
式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩の有効量を投与することを含有するＡＴＬの予防又は治療方法。
〔１１〕
ＡＴＬの予防又は治療用医薬組成物を製造するための 式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又はその塩の使用。
これらの知見を踏まえて、本発明は、以下記載の発明を提供することにより上記課題を解決したものである。
〔１〕
式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔２〕
前記Ｒ１が、式（II）で表されるシリル基であり、前記Ｒ２及びＲ又はＲ３が水素原子である、〔１〕に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔３〕
前記Ｒ２が、式（II）で表されるシリル基であり、前記Ｒ１及びＲ又はＲ３が水素原子である、〔１〕に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔４〕
前記Ｒ１及びＲ２が、それぞれ式（II）で表されるシリル基であり、前記Ｒ又はＲ３が水素原子である、〔１〕に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔５〕
前記Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ式（II）で表されるシリル基である、〔１〕に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔６〕
前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ式（II）で表されるシリル基である、〔１〕に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
〔７〕
前記Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ８アルキル基又はＣ６～Ｃ１０アリール基又はＣ７～Ｃ１４アリールアルキル基である、〔１〕に記載のＡＴＬの予防・治療剤。
〔８〕
前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基がフェニル基又はナフチル基である、〔７〕に記載のＡＴＬの予防・治療剤。
〔９〕
前記Ｃ７～Ｃ１４アリールアルキル基が、ベンジル基、フェネチル基又はナフチルメチル基である、〔７〕に記載のＡＴＬの予防・治療剤。
〔１０〕
式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩の有効量を投与することを含有するＡＴＬの予防又は治療方法。
〔１１〕
ＡＴＬの予防又は治療用医薬組成物を製造するための 式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又はその塩の使用。
本発明によれば、５－アザシチジン又は其の２’－デオキシ体糖部シリルエーテル誘導体は、対応する５－アザシチジン又は其の２’－デオキシ体よりも脂溶性が高くなるので、経口投与が可能となり、腸部で吸収された後、血中や肝臓内で加水分解的代謝酵素シチジンデアミナーゼの影響を受けることなく、ＡＴＬ細胞の細胞膜内又は細胞内で非酵素的に加水分解されて活性化され、核酸生合成ルートを経てＤＮＡに組み込まれることによりＤＮＭＴ阻害活性を示すと推測されることから、ＤＮＭＴによって発現が惹起されるＡＴＬの治療薬又は予防薬として機能することが期待できる。
特に言及しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いた用語は以下に述べる意味を有する。
本発明の化合物又は其の塩
本発明の化合物は、下記の式（Ｉ）で表される化合物である。
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩である。
本発明の化合物は、下記の式（Ｉ）で表される化合物である。
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩である。
「アルキル基」とは、特に限定しない限り、飽和脂肪族炭化水素基、例えば、炭素数が１～８個の直鎖又は分岐鎖状又は環状のアルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のＣ１～Ｃ６アルキル基、ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，２－ジメチルペンチル基、４，４－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、１，１，３－トリメチルブチル基、１，２，２－トリメチルブチル基、１，３，３－トリメチルブチル基、２，２，３－トリメチルブチル基、２，３，３－トリメチルブチル基、１－プロピルブチル基、１，１，２，２－テトラメチルプロピル基、オクチル基、２－メチルヘプチル基、３－メチルヘプチル基、６－メチルヘプチル基、２－エチルヘキシル基、５，５－ジメチルヘキシル基、２，４，４－トリメチルペンチル基、１－エチル－１－メチルペンチル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等の基を挙げることができるが、Ｃ１～Ｃ６アルキルの基が好ましい。Ｃ１～Ｃ６アルキルの基の好ましい例は、メチル基、エチル基及びプロピル基である。また、環状のアルキル基の好ましい例は、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基である。
「アリール」とは、単環式又は二環式芳香族性炭化水素を示し、好ましくは、例えばフェニル基，ナフチル基等のＣ６－１０アリール基であり、もっと好ましくは、フェニル基である。
「アリールアルキル」とは、アリールにより置換されたアルキル基を意味する。好ましくは、Ｃ７～Ｃ１４アリールアルキル基である。Ｃ７～Ｃ１４アリールアルキル基の例は、ベンジル基、フェネチル基又はナフチルメチル基等を含むが、これらに限定されるものではない。
「置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアリールアルキル基」とは、置換基を有していても、無置換であってもよい。置換されている場合、置換基は前記アルキル基、アリール基又はアリールアルキル基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１～３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一又は異なっていてもよい。置換基としては、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等が挙げられるが、好ましい置換基の例は、アルキル基又はハロゲンである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を示し、好ましい例は、フッ素原子及び塩素原子である。
本発明の式（Ｉ）で表わす化合物の塩は、薬理学的に許容される塩であれば如何なる塩であってもよい。其の塩としては、例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等）等の酸付加塩等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明の式（Ｉ）で表わす化合物は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても、複数の結晶形の混合物であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、本発明の式（Ｉ）で表わす化合物は、溶媒和物（例えば、水和物等）であってもよく、溶媒和物及び無溶媒和物（例えば、非水和物等）のいずれも式（Ｉ）で表わす化合物に包含される。
本発明の５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体の糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）は、５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体のプロドラッグとなり得る。
５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体の糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）は、シチジンデアミナーゼに対して非常に安定であることから、消化管より吸収されたこれらの誘導体は血中や肝臓にある酵素シチジンデアミナーゼによる加水分解的代謝を受けにくい性質を有していることが期待される。
上記の加水分解的代謝酵素に対する高い安定性が期待され、本発明に係る５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体の糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）は、ＤＮＭＴによって発現が惹起されるＡＴＬの治療薬又は予防薬となり得る。
本発明の式（Ｉ）で表わす化合物の製造法
本発明に係る５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）は、次に示す方法で製造できる。即ち、５－アザシチジン類（式（Ｉ）を参照：Ｒ＝ＯＲ３又はＨ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）と適切な置換基を有するシリルクロリドとを脱ハロゲン化水素剤存在下で反応させることにより、目的とする５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）を容易に得ることができる。
（脱ハロゲン化水素剤） 使用する脱ハロゲン化水素剤としては、有機塩基及び無機塩基が挙げられ、有機塩基としては、これらに限られないが、イミダゾール、１－メチルイミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（DMAP)、n-ブチルリチウム又はカリウム-tert-ブトキシド等が挙げられ、無機塩基としては、これらに限られないが、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸セシウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、原料化合物の当量以上が好ましい。更には、原料化合物１モルに対して通常１．０～５０．０当量の範囲を例示できるが、好ましくは１．０～１０．０当量の範囲が良く、より好ましくは１．０～５．０当量の範囲であることが良い。
（溶媒）
反応の円滑な進行等の観点から、本発明の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。本発明の反応における溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。
溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミドやジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。本発明の反応における溶媒の使用量は当業者により適切に調整されることができる。
反応の円滑な進行等の観点から、本発明の反応は溶媒の存在下で実施することが好ましい。本発明の反応における溶媒は、反応が進行する限りは、いずれの溶媒でもよい。
溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセタミドやジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒の使用量は、反応が進行する限りは、いずれの量でもよい。本発明の反応における溶媒の使用量は当業者により適切に調整されることができる。
（反応温度）
本発明の反応温度は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制及び経済効率等の観点から、－２０℃～５０℃（即ち、マイナス２０℃～プラス５０℃）、好ましくは－１０℃～３０℃（即ち、マイナス１０℃～プラス３０℃）、より好ましくは－１０℃～２０℃（即ち、マイナス１０℃～プラス２０℃）、さらに好ましくは－５℃～１５℃（即ち、マイナス５℃～プラス１５℃）、特に好ましくは－５℃～１０℃（即ち、マイナス５℃～プラス１０℃）の範囲を例示できる。
本発明の反応温度は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制及び経済効率等の観点から、－２０℃～５０℃（即ち、マイナス２０℃～プラス５０℃）、好ましくは－１０℃～３０℃（即ち、マイナス１０℃～プラス３０℃）、より好ましくは－１０℃～２０℃（即ち、マイナス１０℃～プラス２０℃）、さらに好ましくは－５℃～１５℃（即ち、マイナス５℃～プラス１５℃）、特に好ましくは－５℃～１０℃（即ち、マイナス５℃～プラス１０℃）の範囲を例示できる。
（反応時間）
本発明の反応時間は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制及び経済効率等の観点から、０．５時間～１２０時間、好ましくは１時間～７２時間、より好ましくは１時間～４８時間、さらに好ましくは１時間～２４時間の範囲を例示できる。しかしながら、本発明の反応時間は、当業者により適切に調整されることができる。
本発明の反応時間は、特に制限されない。一つの態様においては、収率の向上、副生成物の抑制及び経済効率等の観点から、０．５時間～１２０時間、好ましくは１時間～７２時間、より好ましくは１時間～４８時間、さらに好ましくは１時間～２４時間の範囲を例示できる。しかしながら、本発明の反応時間は、当業者により適切に調整されることができる。
本発明の医薬組成物
本発明の式（Ｉ）で表わす化合物は、そのまま、あるいは自体公知の方法により薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌやウサギ等）に対して安全な医薬品として用いることができる。
本発明の式（Ｉ）で表わす化合物は、そのまま、あるいは自体公知の方法により薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ネコ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、イヌやウサギ等）に対して安全な医薬品として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が挙げられ、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤等、張化剤及び緩衝剤等が挙げられる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤や甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセルやマイクロカプセルを含む。）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は徐放剤等の経口剤等が挙げられ、これらは経口的に安全に投与できる。但し、液剤投与も可能であるので、この限りではない。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
本発明の式（Ｉ）で表わす化合物の用途
本発明の式（Ｉ）で表わす化合物は多くの治療的及び予防的用途を有する。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、シチジン類（例えば、５－アザシチジンや５－アザ－２’－デオキシシチジン）による治療に感受性を有する極めて多様な疾患の治療に用いられる。本発明の化合物を用いて治療することができる好ましい適応症には、望ましくない又は無制御の細胞***を伴うものが含まれる。そのような適応症には様々な癌が含まれるが、より好ましくは、ＤＮＭＴによって発現が惹起されるＡＴＬが適応対象である。
本発明の式（Ｉ）で表わす化合物は多くの治療的及び予防的用途を有する。好ましい実施態様では、本発明の化合物は、シチジン類（例えば、５－アザシチジンや５－アザ－２’－デオキシシチジン）による治療に感受性を有する極めて多様な疾患の治療に用いられる。本発明の化合物を用いて治療することができる好ましい適応症には、望ましくない又は無制御の細胞***を伴うものが含まれる。そのような適応症には様々な癌が含まれるが、より好ましくは、ＤＮＭＴによって発現が惹起されるＡＴＬが適応対象である。
本発明で使用される適切な医薬組成物には、活性成分が有効な量で、即ち治療される症状で、治療的及び/又は予防的目的を達成するために有効な量で存在する組成物が含まれる。
本発明で使用される医薬組成物は、経口投与用剤形として提供される。本明細書において提供される医薬組成物は、経口投与のために、固形、半固形又は液状投与剤形で提供され得る。本明細書で用いられる場合、経口投与には、頬、舌及び舌下投与も含まれる。適切な経口投与剤形には、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ、薬用キャンディー、芳香製剤、カシェ剤、ペレット剤、薬物添加チューインガム、顆粒剤、原末、発泡製剤又は非発泡粉末若しくは顆粒剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、溶液、ウェハ、スプリンクル（sprinkles）、エリキシル剤及びシロップ剤が含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加え、医薬組成物は、結合剤、充填材、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素遊走阻止剤、甘味剤及び香味料を含むが、これらに限定されない１種以上の医薬品として許容し得る担体又は賦形剤を含んでもよい。
医薬組成物又は剤形内の本発明の式（Ｉ）で表わす化合物の量は、例えば、約1mg～約2,000mg、約10mg～約2,000mg、約20mg～約2,000mg、約50mg～約1,000mg、約100mg～約500mg、約150mg～約500mg又は約150mg～約250mgの範囲であってもよい。
本発明の化合物を抗がん剤として用いる場合、その有効投与量は、がんの性質、がんの進行程度、治療方針、転移の程度、腫瘍の量、体重、年齢、性別及び患者の（遺伝的）人種的背景等に依存して適宜選択できるが、薬学的有効量は一般に、臨床上観察される症状、がんの進行度合い等の要因に基づいて決定される。一日あたりの投与量は、例えば、ヒトに投与する場合は、約0.01mg/kg～約10mg/kg（体重60kgの成人では、約0.5mg～約500mg）、好ましくは約0.05mg/kg～約5mg/kg、より好ましくは約0.1mg/kg～約2mg/kgである。投与は、１回で投与しても複数回に分けて投与してもよい。
このようにして得られた５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）について、シチジンデアミナーゼ存在下での安定性を調べたところ、本発明に係る糖部シリルエーテル基を有する誘導体はいずれの場合も、シチジンデアミナーゼ存在下でも非常に安定であることが判明し、これら５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体は血中や肝臓にある酵素シチジンデアミナーゼによる加水分解的代謝を受けにくいことが確認できた。一方、５’位に水酸基を有する５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体（式（Ｉ）を参照：Ｒ＝ＯＲ３又はＨ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）は、用いた条件下で、30分間以内に分解した。
また、このようにして得られた５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）について、生理的条件に近い環境下（例えば、３７℃、ＰＢＳ溶液中）で安定性を調べたところ、本発明に係る誘導体のうち、シリル基に直結した置換基をうまく選択すると、適度なスピードで加水分解され、対応する５－アザシチジン類（式（Ｉ）を参照：Ｒ＝ＯＲ３又はＨ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を効率良く生成することが確認できた。また、適度なスピードで加水分解される５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体は、抗ＡＴＬ活性を示すことも確認できている。
本発明の化合物を抗がん剤として用いる場合、その有効投与量は、がんの性質、がんの進行程度、治療方針、転移の程度、腫瘍の量、体重、年齢、性別及び患者の（遺伝的）人種的背景等に依存して適宜選択できるが、薬学的有効量は一般に、臨床上観察される症状、がんの進行度合い等の要因に基づいて決定される。一日あたりの投与量は、例えば、ヒトに投与する場合は、約0.01mg/kg～約10mg/kg（体重60kgの成人では、約0.5mg～約500mg）、好ましくは約0.05mg/kg～約5mg/kg、より好ましくは約0.1mg/kg～約2mg/kgである。投与は、１回で投与しても複数回に分けて投与してもよい。
このようにして得られた５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）について、シチジンデアミナーゼ存在下での安定性を調べたところ、本発明に係る糖部シリルエーテル基を有する誘導体はいずれの場合も、シチジンデアミナーゼ存在下でも非常に安定であることが判明し、これら５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体は血中や肝臓にある酵素シチジンデアミナーゼによる加水分解的代謝を受けにくいことが確認できた。一方、５’位に水酸基を有する５－アザシチジンや其の２’－デオキシ体（式（Ｉ）を参照：Ｒ＝ＯＲ３又はＨ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）は、用いた条件下で、30分間以内に分解した。
また、このようにして得られた５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）について、生理的条件に近い環境下（例えば、３７℃、ＰＢＳ溶液中）で安定性を調べたところ、本発明に係る誘導体のうち、シリル基に直結した置換基をうまく選択すると、適度なスピードで加水分解され、対応する５－アザシチジン類（式（Ｉ）を参照：Ｒ＝ＯＲ３又はＨ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を効率良く生成することが確認できた。また、適度なスピードで加水分解される５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体は、抗ＡＴＬ活性を示すことも確認できている。
それ故、上記の加水分解的代謝酵素に対する高い安定性を有し、且つ、生理的条件下で適度な加水分解反応性を有する本発明に係る５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）は、ＡＴＬ治療薬又は予防薬となり得る。
それら５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）の製造と代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する安定性やＰＢＳ溶液中の加水分解反応性に関する実験の詳細や抗ＡＴＬ活性につき、以下に示す。
実施例
実施例
以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
以下の実施例において、室温は、約１５～３０℃を意味する。１Ｈ－ＮＭＲと１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ－ＥＣＺ ４００Ｒを用いて測定し、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６又はＣＤ３ＯＤを溶媒として用い、内部標準のテトラメチルシランからのケミカルシフトδ（ｐｐｍ）を示した。その他の本明細書中の記号は、以下の意味を示す。ｓ ：シングレットｄ ：ダブレットｔ ：トリプレットｍ ：マルチプレットｂr ：ブロードｂr ｓ：ブロードシングレットＪ ：結合定数 また、各化合物のMassスペクトルデータは、Yamazen Smart Flash MS system装置（APCI法）を用いて測定した値である。 以下に、本検討で得られた５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）を参照）に関する反応時間、カラム溶出溶媒系、単離収率や機器データを示す。
３’,５’－ジシリルオキシ－５－アザ－２’－デオキシシチジン類の合成
５－アザ－２’－デオキシシチジン（式（Ｉ）を参照：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ＝Ｈ）（１ｍＭ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液にイミダゾール（２ｍＭ）を加えた後、対応するシリルクロリド（２．５ｍＭ）を氷冷下に約１０分間かけて滴下し、次いで、徐々に室温にもどしながら原料が消失するまで撹拌する。其の反応液を酢酸エチル－飽和食塩水（２：１）混液５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。その抽出液を飽和食塩水（それぞれ１０ｍＬにて、二度）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した抽出液を減圧乾固して得られる油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５－アザ－２’－デオキシシチジンの３’,５’－ジシリルエーテル誘導体（式（Ｉ）中、Ｒが水素原子であり、Ｒ1とＲ２がシリル基である化合物。）は白色粉末として単離することができる。
３’,５’－ジ（Ｏ－トリメチルシリル）－５－アザ－２’－デオキシシチジン：3’,5’-Di(O-trimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine: （式（I）中、R＝ H, R１＝ R２＝ Trimethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：７０％）
1H-NMR (CDCl3): 8.69 (s, 1H), 6.17 (dd, J= 6.4 and 4.4Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.36 (q, J= 5.6Hz, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 3.88 (dd, J= 11.6 and 2.8Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 12.0 and 2.4Hz), 2.50 (q, J= 6.8Hz, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 0.16 (s, 9H), and 0.12 (s, 9H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 156.2, 154.0, 87.6, 86.6, 69.7, 60.8, 42.2, 0.10, and -0.69.
Mass: 373.3 [M+H]+ (Calcd. for C14H28N4O4Si2, MW= 372.16).
３’,５’－ジ（Ｏ－トリエチルシリル）－５－アザ－２’－デオキシシチジン：3’,5’-Di(O-triethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine: （式（I）中、R＝ H, R１＝ R2＝ Triethylsilyl基）（反応時間：約２時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：５４％）
1H-NMR (CDCl3): 8.67 (s, 1H), 6.19 (dd, J= 6.4 and 4.8Hz, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.38 (br, 1H), 4.41 (q, J= 4.8Hz, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.91 (dd, J= 11.6 and 2.8Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 11.6 and 2.0Hz, 1H), 2.51 (dt, J= 13.2 and 6.0Hz, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 18H), and 0.56-0.68 (m, 12H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 156.2, 154.0, 88.0, 86.6, 70.2, 61.5, 42.7, 6.8, 4.7, and 4.2.
Mass: 457.4 [M+H]+ (Calcd. for C20H40N4O4Si2, MW= 456.26).
３’,５’－ジ（Ｏ－ノルマルオクチルジメチルシリル）－５－アザ－２’－デオキシシチジン：3’,5’-Di(O-n-octyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine: （式（I）中、R＝ H, R１＝ R２＝ n-Octyldimethylsilyl基）（反応時間：約２時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：５４％）
1H-NMR (CD3OD)：8.61 (s, 1H), 6.10 (t, J= 5.2Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 10.0 and 4.8Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 6.4 and 2.8Hz, 1H), 3.88 (dd, J= 11.6 and 3.2Hz. 1H), 3.76 (dd, J= 11.2 and 2.4Hz, 1H), 2.41 (dt, J= 13.6 and 6.0Hz, 1H), 2.24 (dt, J= 13.6 and 5.6Hz, 1H), 1.29-1.34 (m, 24H), 0.87-0.91 (m, 6H), 0.61-0.68 (m, 4H), 0.14 (s, 6H), and 0.12 (s, 6H).
13C-NMR (CD3OD)：166.7, 155.8, 155.0, 88.0, 86.5, 70.8, 61.2, 41.6, 33.3, 31.8, 29.16, 29.12, 29.11, 23.0, 22.9, 22.4, 16.0, 15.6, 13.2, -2.78, -2.89, -3.57, and -3.75.
Mass：569.5 [M+H]+ (Calcd. for C28H56N4O4Si2, MW= 568.38).
５－アザ－２’－デオキシシチジン（式（Ｉ）を参照：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ＝Ｈ）（１ｍＭ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）懸濁液にイミダゾール（２ｍＭ）を加えた後、対応するシリルクロリド（２．５ｍＭ）を氷冷下に約１０分間かけて滴下し、次いで、徐々に室温にもどしながら原料が消失するまで撹拌する。其の反応液を酢酸エチル－飽和食塩水（２：１）混液５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。その抽出液を飽和食塩水（それぞれ１０ｍＬにて、二度）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した抽出液を減圧乾固して得られる油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５－アザ－２’－デオキシシチジンの３’,５’－ジシリルエーテル誘導体（式（Ｉ）中、Ｒが水素原子であり、Ｒ1とＲ２がシリル基である化合物。）は白色粉末として単離することができる。
３’,５’－ジ（Ｏ－トリメチルシリル）－５－アザ－２’－デオキシシチジン：3’,5’-Di(O-trimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine: （式（I）中、R＝ H, R１＝ R２＝ Trimethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：７０％）
1H-NMR (CDCl3): 8.69 (s, 1H), 6.17 (dd, J= 6.4 and 4.4Hz, 1H), 5.89 (br s, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.36 (q, J= 5.6Hz, 1H), 3.94-3.96 (m, 1H), 3.88 (dd, J= 11.6 and 2.8Hz, 1H), 3.71 (dd, J= 12.0 and 2.4Hz), 2.50 (q, J= 6.8Hz, 1H), 2.17-2.23 (m, 1H), 0.16 (s, 9H), and 0.12 (s, 9H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 156.2, 154.0, 87.6, 86.6, 69.7, 60.8, 42.2, 0.10, and -0.69.
Mass: 373.3 [M+H]+ (Calcd. for C14H28N4O4Si2, MW= 372.16).
３’,５’－ジ（Ｏ－トリエチルシリル）－５－アザ－２’－デオキシシチジン：3’,5’-Di(O-triethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine: （式（I）中、R＝ H, R１＝ R2＝ Triethylsilyl基）（反応時間：約２時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：５４％）
1H-NMR (CDCl3): 8.67 (s, 1H), 6.19 (dd, J= 6.4 and 4.8Hz, 1H), 5.61 (br, 1H), 5.38 (br, 1H), 4.41 (q, J= 4.8Hz, 1H), 3.96-3.98 (m, 1H), 3.91 (dd, J= 11.6 and 2.8Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 11.6 and 2.0Hz, 1H), 2.51 (dt, J= 13.2 and 6.0Hz, 1H), 2.15-2.21 (m, 1H), 0.92-0.99 (m, 18H), and 0.56-0.68 (m, 12H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 156.2, 154.0, 88.0, 86.6, 70.2, 61.5, 42.7, 6.8, 4.7, and 4.2.
Mass: 457.4 [M+H]+ (Calcd. for C20H40N4O4Si2, MW= 456.26).
３’,５’－ジ（Ｏ－ノルマルオクチルジメチルシリル）－５－アザ－２’－デオキシシチジン：3’,5’-Di(O-n-octyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine: （式（I）中、R＝ H, R１＝ R２＝ n-Octyldimethylsilyl基）（反応時間：約２時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：５４％）
1H-NMR (CD3OD)：8.61 (s, 1H), 6.10 (t, J= 5.2Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 10.0 and 4.8Hz, 1H), 3.97 (dd, J= 6.4 and 2.8Hz, 1H), 3.88 (dd, J= 11.6 and 3.2Hz. 1H), 3.76 (dd, J= 11.2 and 2.4Hz, 1H), 2.41 (dt, J= 13.6 and 6.0Hz, 1H), 2.24 (dt, J= 13.6 and 5.6Hz, 1H), 1.29-1.34 (m, 24H), 0.87-0.91 (m, 6H), 0.61-0.68 (m, 4H), 0.14 (s, 6H), and 0.12 (s, 6H).
13C-NMR (CD3OD)：166.7, 155.8, 155.0, 88.0, 86.5, 70.8, 61.2, 41.6, 33.3, 31.8, 29.16, 29.12, 29.11, 23.0, 22.9, 22.4, 16.0, 15.6, 13.2, -2.78, -2.89, -3.57, and -3.75.
Mass：569.5 [M+H]+ (Calcd. for C28H56N4O4Si2, MW= 568.38).
２’,３’,５’－トリシリルオキシ－５－アザシチジン類の合成
５－アザシチジン（式（Ｉ）を参照：Ｒ＝ＯＲ３、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（１ｍＭ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液にイミダゾール（４ｍＭ）を加えた後、対応するシリルクロリド（３．５ｍＭ）を氷冷下に約１０分間かけて滴下し、次いで、徐々に室温にもどしながら原料が消失するまで撹拌する。其の反応液を酢酸エチル－飽和食塩水（２：１）混液５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。その抽出液を飽和食塩水（それぞれ１０ｍＬにて、二度）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した抽出液を減圧乾固して得られる油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５－アザシチジンの２’,３’,５’－トリシリルエーテル誘導体（式（Ｉ）中、ＲがＯＲ３基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がシリル基である化合物。）は白色粉末として単離することができる。
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－トリメチルシリル）－５－アザシチジン：2’,3’,5’-Tri(O-trimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ Trimethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：６４％）
1H-NMR (CDCl3): 8.82 (s, 1H), 6.23 (br, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.09-4.16 (m, 3H), 4.01 (dd, J= 12.0 and 1.2Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 11.6 and 1.2Hz, 1H), 0.20 (s, 9H), 0.19 (s, 9H), and 0.13 (s, 9H).
13C-NMR (CDCl3): 166.5, 156.4, 153.9, 91.2, 82.7, 76.4, 68.3, 59.3, 0.4, 0.2, and -0.7.
Mass: 461.3 [M+H]+ (Calcd. for C17H36N4O5Si3, MW 460.20).
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－エチルジメチルシリル）－５－アザシチジン: 2’,3’,5’-Tri(O-ethyldimethylsilyl)-5-azacytidine: （式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ Ethyldimethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：６７％）
1H-NMR (CDCl3): 8.80 (s, 1H), 6.27 (br, 1H), 5.71 (d, J= 0.8Hz, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.08-4.16 (m, 3H), 4.01 (dd, J= 12.0 and 0.8Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 11.6 and 0.8Hz, 1H), 0.90-1.01 (m, 9H), 0.57-0.74 (m, 6H), 0.19 (s, 3H), 0.16 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), and 0.09 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 166.5, 156.3, 153.9, 91.1, 82.8, 68.4, 59.6, 8.6, 8.3, 7.7, 6.8, -1.8, -1.9, -2.1, -2.8, and -3.0.
Mass: 503.4 [M+H]+ (Calcd. for C20H42N4O5Si3, MW= 502.25).
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－イソプロピルジメチルシリル）－５－アザシチジン：2’,3’,5’-Tri(O-i-propyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ i-Propyldimethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：７４％）
1H-NMR (CDCl3): 8.76 (s, 1H), 6.68 (br, 1H), 5.71 (d, J= 1.2Hz, 1H), 5.55 (br, 1H), 4.09-4.17 (m, 3H), 4.03 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3,74 (d, J= 11.6Hz, 1H), 0.92-1.02 (m, 21H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), and 0.07 (s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 166.5, 156.2, 153.9, 90.9, 83.0, 76.4, 68.7, 59.9, 17.0, 16.9, 14.9, 14.6, 14.3, -3.4, -3.5, -3.9, -4.1, -4.5, and -4.8.
Mass: 545.4 [M+H]+ (Calcd. for C23H48N4O5Si3, MW= 544.29).
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－ターシャリ－ブチルジメチルシリル）－５－アザシチジン: 2’,3’,5’-Tri(O-t-butyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ t-Butyldimethylsilyl基）（反応時間：約15時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：６７％）
1H-NMR (CDCl3): 8.73 (s, 1H), 6.46 (br, 1H), 5.73 (d, J= 2Hz, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.17 (dd, J= 3.6 and 1.6Hz, 1H), 4.06-4.13 (m, 3H), 3.80 (d, J= 1.2Hz, 0.5H), 3.77 (d, J= 1.6Hz, 0.5H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), and 0.06 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 171.9, 161.7, 159.4, 95.9, 88.7, 81.5, 74.6, 66.3, 31.7, 31.4, 24.2, 23.6, 23.5, 1.45, 1.31, 0.52, 0.44, and 0.22.
Mass: 587.5 [M+H]+ (Calcd. for C26H54N4O5Si3 MW= 586.34).
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－トリエチルシリル）－５－アザシチジン：2’,3’,5’-Tri(O-triethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ Triethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：９９％）
1H-NMR (CDCl3): 8.78 (s, 1H), 5.87 (br, 1H), 5.73 (d, J= 1.2Hz, 1H), 4.10-4,17 (m, 3H), 4.04 (dd, J= 11.6 and 1.6Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 11.6 and 1.2Hz, 1H), 0.92-1.01 (m, 27H), and 0.57-0.78 (m, 18H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 156.3, 153.8, 90.6, 83.0, 76.4, 68.8, 60.2, 6.82, 6.80, 6.74, 4.80, 4.75, and 4.07.
Mass: 587.5 [M+H]+ (Calcd. for C26H54N4O5Si3, MW= 586.34).
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－イソプロピルジエチルシリル）－５－アザシチジン：（2’,3’,5’-Tri(O-i-propyldiethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ i-Propyldiethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：７４％）
1H-NMR (CDCl3): 8.76 (s, 1H), 6.38 (br, 1H), 5.75 (d, J= 2.0Hz, 1H), 5.47 (br, 1H), 4.07-4.22 (m, 4H), 3.81 (d, J= 10.4Hz, 1H), 0.94-1.05 (m, 36H), and 0.63-0.76 (m, 15H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 156.4, 153.9, 90.3, 83.2, 69.3, 60.6, 17.4, 17.3, 13.1, 13.0, 12.4, 7.2, 7.1, 7.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.0, and 2.8.
Mass: 629.5 [M+H]+ (Calcd. for C29H60N4O5Si3, MW= 628.39).
５－アザシチジン（式（Ｉ）を参照：Ｒ＝ＯＲ３、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（１ｍＭ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）懸濁液にイミダゾール（４ｍＭ）を加えた後、対応するシリルクロリド（３．５ｍＭ）を氷冷下に約１０分間かけて滴下し、次いで、徐々に室温にもどしながら原料が消失するまで撹拌する。其の反応液を酢酸エチル－飽和食塩水（２：１）混液５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで抽出する。その抽出液を飽和食塩水（それぞれ１０ｍＬにて、二度）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した抽出液を減圧乾固して得られる油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５－アザシチジンの２’,３’,５’－トリシリルエーテル誘導体（式（Ｉ）中、ＲがＯＲ３基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がシリル基である化合物。）は白色粉末として単離することができる。
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－トリメチルシリル）－５－アザシチジン：2’,3’,5’-Tri(O-trimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ Trimethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：６４％）
1H-NMR (CDCl3): 8.82 (s, 1H), 6.23 (br, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.09-4.16 (m, 3H), 4.01 (dd, J= 12.0 and 1.2Hz, 1H), 3.70 (dd, J= 11.6 and 1.2Hz, 1H), 0.20 (s, 9H), 0.19 (s, 9H), and 0.13 (s, 9H).
13C-NMR (CDCl3): 166.5, 156.4, 153.9, 91.2, 82.7, 76.4, 68.3, 59.3, 0.4, 0.2, and -0.7.
Mass: 461.3 [M+H]+ (Calcd. for C17H36N4O5Si3, MW 460.20).
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－エチルジメチルシリル）－５－アザシチジン: 2’,3’,5’-Tri(O-ethyldimethylsilyl)-5-azacytidine: （式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ Ethyldimethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：６７％）
1H-NMR (CDCl3): 8.80 (s, 1H), 6.27 (br, 1H), 5.71 (d, J= 0.8Hz, 1H), 5.49 (br, 1H), 4.08-4.16 (m, 3H), 4.01 (dd, J= 12.0 and 0.8Hz, 1H), 3.72 (dd, J= 11.6 and 0.8Hz, 1H), 0.90-1.01 (m, 9H), 0.57-0.74 (m, 6H), 0.19 (s, 3H), 0.16 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), and 0.09 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 166.5, 156.3, 153.9, 91.1, 82.8, 68.4, 59.6, 8.6, 8.3, 7.7, 6.8, -1.8, -1.9, -2.1, -2.8, and -3.0.
Mass: 503.4 [M+H]+ (Calcd. for C20H42N4O5Si3, MW= 502.25).
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－イソプロピルジメチルシリル）－５－アザシチジン：2’,3’,5’-Tri(O-i-propyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ i-Propyldimethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：７４％）
1H-NMR (CDCl3): 8.76 (s, 1H), 6.68 (br, 1H), 5.71 (d, J= 1.2Hz, 1H), 5.55 (br, 1H), 4.09-4.17 (m, 3H), 4.03 (d, J= 12.0Hz, 1H), 3,74 (d, J= 11.6Hz, 1H), 0.92-1.02 (m, 21H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), and 0.07 (s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 166.5, 156.2, 153.9, 90.9, 83.0, 76.4, 68.7, 59.9, 17.0, 16.9, 14.9, 14.6, 14.3, -3.4, -3.5, -3.9, -4.1, -4.5, and -4.8.
Mass: 545.4 [M+H]+ (Calcd. for C23H48N4O5Si3, MW= 544.29).
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－ターシャリ－ブチルジメチルシリル）－５－アザシチジン: 2’,3’,5’-Tri(O-t-butyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ t-Butyldimethylsilyl基）（反応時間：約15時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：６７％）
1H-NMR (CDCl3): 8.73 (s, 1H), 6.46 (br, 1H), 5.73 (d, J= 2Hz, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.17 (dd, J= 3.6 and 1.6Hz, 1H), 4.06-4.13 (m, 3H), 3.80 (d, J= 1.2Hz, 0.5H), 3.77 (d, J= 1.6Hz, 0.5H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.21 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), and 0.06 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 171.9, 161.7, 159.4, 95.9, 88.7, 81.5, 74.6, 66.3, 31.7, 31.4, 24.2, 23.6, 23.5, 1.45, 1.31, 0.52, 0.44, and 0.22.
Mass: 587.5 [M+H]+ (Calcd. for C26H54N4O5Si3 MW= 586.34).
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－トリエチルシリル）－５－アザシチジン：2’,3’,5’-Tri(O-triethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ Triethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：９９％）
1H-NMR (CDCl3): 8.78 (s, 1H), 5.87 (br, 1H), 5.73 (d, J= 1.2Hz, 1H), 4.10-4,17 (m, 3H), 4.04 (dd, J= 11.6 and 1.6Hz, 1H), 3.77 (dd, J= 11.6 and 1.2Hz, 1H), 0.92-1.01 (m, 27H), and 0.57-0.78 (m, 18H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 156.3, 153.8, 90.6, 83.0, 76.4, 68.8, 60.2, 6.82, 6.80, 6.74, 4.80, 4.75, and 4.07.
Mass: 587.5 [M+H]+ (Calcd. for C26H54N4O5Si3, MW= 586.34).
２’,３’,５’－トリ（Ｏ－イソプロピルジエチルシリル）－５－アザシチジン：（2’,3’,5’-Tri(O-i-propyldiethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1＝ R2＝ R3＝ i-Propyldiethylsilyl基）（反応時間：約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－n-ヘキサン系、単離収率：７４％）
1H-NMR (CDCl3): 8.76 (s, 1H), 6.38 (br, 1H), 5.75 (d, J= 2.0Hz, 1H), 5.47 (br, 1H), 4.07-4.22 (m, 4H), 3.81 (d, J= 10.4Hz, 1H), 0.94-1.05 (m, 36H), and 0.63-0.76 (m, 15H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 156.4, 153.9, 90.3, 83.2, 69.3, 60.6, 17.4, 17.3, 13.1, 13.0, 12.4, 7.2, 7.1, 7.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.0, and 2.8.
Mass: 629.5 [M+H]+ (Calcd. for C29H60N4O5Si3, MW= 628.39).
５’位シリルオキシ－５－アザシチジン類の合成
５－アザシチジン類（式（Ｉ）を参照：Ｒ＝Ｈ又はＯＲ３、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（１ｍＭ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３mL）懸濁液にイミダゾール（１．５mM）を加えた後、対応するシリルクロリド（１．２ｍＭ）を氷冷下に約１０分間かけて滴下し、次いで、徐々に室温にもどしながら原料が消失するまで（約１～１７時間）撹拌する。其の反応液を酢酸エチル－飽和食塩水（２：１）混液５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチで抽出する。その抽出液を飽和食塩水（それぞれ１０ｍＬにて、二度）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した抽出液を減圧乾固して得られる油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５－アザシチジン類の５’位シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）中、Ｒが水酸基又は水素原子であり、Ｒ1がシリル基であり、Ｒ２が水素原子である化合物。）は白色粉末として単離することができる。
化合物Ａ：5’-O-(Trimethylsilyl)-5-azacytidine（式（Ｉ）中、R1= Trimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１４％）
1H-NMR (CDCl3): 8.53 (s, 1H), 6.20 (br, 1H), 5.81 (d, J= 3.2Hz, 1H), 5.69 (br, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.87 (d, J= 10.8Hz, 1H), 3.72 (d, J= 10.8Hz, 1H), 3.45 (br, 1H), and 0.09 (s, 9H).
13C-NMR (CDCl3): 166.7, 155.9, 155.5, 93.3, 87.8, 78.1, 72.6, 62.1, and -0.82.
Mass: 317.2 [M+H]+ (Calcd. for C11H20N4O5Si, MW= 316.12).
化合物Ｂ：5’-O-(Trimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（Ｉ）中、R1= Trimethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系）
1H-NMR (CD3OD): 8.66 (s, 1H), 6.13 (t, J= 6.0Hz, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.67-4.02 (m, 9H), 2.34-2.50 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), and 0.14 (s, 9H).
13C-NMR (CDCl3): 166.3, 156.0, 154.1, 87.6, 86.8, 71.6, 62.3, 42.6, and 0.1.
Mass: 301.3 [M+H]+ (Calcd. for C11H20N4O4Si, MW= 300.13).
化合物Ｃ：5’-O-(Ethyldimethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= Ethyldimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１２％）
1H-NMR (CDCl3): 8.56 (s, 1H), 6.61 (br, 1H), 5.94 (br, 1H), 5.83 (d, J= 4.0Hz, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 2H), 3.91 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 0.92 (t, J= 8.0Hz, 3H), 0.56 (q, J= 8.0Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), and 0.08 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 166.5, 155.7, 155.6, 92.8, 87.3, 72.0, 62.0, 7.6, 6.6, and -3.03.
Mass: 331.2 [M+H]+ (Calcd. for C12H22N4O5Si, MW= 330.14).
化合物Ｄ：5’-O-(i-Propyldimethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= i-Propyldimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１３％）
1H-NMR (CDCl3): 8.56 (s, 1H), 6.81 (br, 1H), 6.08 (br, 1H), 5.85 (d, J= 3.6Hz, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 2H), 3.92 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 3.72 (br, 1H), 0.93 (d, J= 6.8Hz, 6H), 0.79-0.88 (m, 1H), 0.07 (s, 3H), and 0.06 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 155.6, 155.4, 92.4, 87.0, 71.7, 62.2, 16.8, 16.7, 14.1, -4.7, and -4.8.
Mass: 345.2 [M+H]+ (Calcd. for C13H24N4O5Si, MW= 344.15).
化合物Ｅ：5’-O-(t-Butyldimethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= t-Butyldimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約３時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１２％）
1H-NMR (CDCl3): 8.50 (s, 1H), 6.32 (br, 1H), 5.81 (d, J= 3.6Hz, 1H), 5.76 (br, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.35 (d, J= 2.0Hz, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H), 3.93 (dd, J= 12.0 and 2.4Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 12.0 and 2.0Hz, 1H), 3.54 (br, 1H), 0.86 (s, 9H), and 0.06 (s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 167.2, 156.4, 156.0, 93.6, 88.2, 78.1, 72.8, 63.7, 26.5, 18.9, -5.0, and -5.1.
Mass: 359.2 [M+H]+ (Calcd. for C14H26N4O5Si, MW= 358.17).
化合物Ｆ：5’-O-(Benzyldimethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= Benzyldimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約17時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２３％）
1H-NMR (CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H). 7.06-7.10 (m, 1H). 6.98-7.00 (m, 2H). 6.18 (br, 1H), 5.77 (d, J= 4.0Hz, 1H), 5.67 (br, 1H), 5.27 (br, 1H), 4.31-4.32 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.84 (dd, J= 8.0 and 2.4Hz, 1H), 3.68 (dd, J= 11.6 and 1.6Hz, 1H), 3.38 (br, 1H), 2.16 (s, 2H), 0.12 (s, 3H), and 0.11 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 166.6, 155.9, 155.4, 138.1, 128.5, 128.3, 124.7, 93.1, 87.5, 72.3, 62.5, 26.3, -2.53, and -2.58.
Mass: 393.2 [M+H]+ (Calcd. for C17H24N4O5Si, MW= 392.15).
化合物Ｇ：5’-O-(n-Octyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1= n-Octyldimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約1時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１８％）
1H-NMR (CD3OD): 8.78 (s, 1H), 5.79 (d, J= 1.6Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.07 (dt, J= 6.8 and 2.0Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 12.0 and 2.4Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 12.0 and 2.0Hz, 1H), 1.22-1.42 (m, 8H), 0.86-0.93 (m, 4H), 0.62-0.72 (m, 3H), 0.15 (s, 6H), and 0.14-0.18 (m, 2H).
13C-NMR (CD3OD): 156.6, 156.0, 155.2, 90.8, 84.1, 75.2, 68.5, 60.5, 33.2, 31.8, 29.1, 29.0, 22.9, 22.4, 15.5, 13.1, -3.6, and -3.7.
Mass: 415.4 [M+H]+ (Calcd. for C18H34N4O5Si, MW= 414.23).
化合物Ｈ：5’-O-(n-Octyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、R1= n-Octyldimethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約1時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２４％）
1H-NMR (CD3OD): 8.65 (s, 1H), 6.12 (t, J= 5.6Hz, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.00-4.02 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 2.45 (ddd, J= 13.6, 6.4, and 4.4Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.27-1.34 (m, 8H), 0.87-0.89 (m, 4H), 0.61-0.63 (m, 3H), and 0.12 (s, 6H).
13C -NMR (CD3OD): 156.2, 155.8, 155.1, 87.9, 86.7, 70.5, 61.8, 41.6, 33.2, 31.8, 29.1, 22.4, 15.6, 13.1, -1.38, -2.96, -3.73, and -3.83.
Mass: 399.3 [M+H]+ (Calcd. for C18H34N4O5Si, MW= 398.23).
化合物Ｉ：5’-O-(t-Butyldiphenylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= t-Butyldiphenylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約２時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：４８％）
1H-NMR (CD3OD): 8.63 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 4H), 7.38-7.47 (m, 6H), 5.81 (d, J= 2.4Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 7.2 and 5.2Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 5.2 and 2.4Hz, 1H), 4.03-4.09 (m, 2H), 3.82 (dd, J= 11.6 and 2.8Hz, 1H), and 1.08 (s, 9H).
13C-NMR (CD3OD): 166.4, 155.5, 155.0, 135.4, 135.2, 132.5, 132.3, 129.6, 127.5, 90.8, 83.9, 74.7, 68.7, 62.5, and 26.0.
Mass: 483.4 [M+H]+ (Calcd. for C24H30N4O5Si, MW= 482.20).
化合物Ｊ：5’-O-(Triethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= Triethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１０％）
1H-NMR (CD3OD): 8.77 (s, 1H), 5.80 (d, J= 2.0Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 6.8 and 4.8Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 4.8 and 2.0Hz, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H), 3.85 (dd, J= 11.6 and 2.0Hz, 1H), 1.00 (t, J= 8.4Hz, 9H), and 0.67-0.74 (m, 6H).
13C-NMR (CD3OD): 163.0, 152.3, 151.5, 87.1, 80.4, 71.6, 64.7, 57.1, 2.07, and 0.00.
Mass: 359.2 [M+H]+ (Calcd. for C14H26N4O5Si, MW= 358.17).
化合物Ｋ： 5’-O-(Triethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R1= Triethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：８１％）
1H-NMR (CDCl3): 8.62 (s, 1H), 6.26 (t, J= 6.0Hz, 1H), 6.25 (br, 1H), 5.58 (br, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J= 10.8 and 2.4Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 11.6 and 2.0Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.66 (br, 1H), 2.23 (dt, J= 12.0 and 6.4Hz, 1H), 0.96 (t, J= 8.0Hz, 9H), and 0.63 (q, J= 8.0Hz, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 166.3, 156.0, 154.1, 87.6, 86.8, 71.6, 62.3, 42.6, 6.7, and 4.1.
Mass: 343.3 [M+H]+ (Calcd. for C14H26N4O4Si, MW= 342.17).
化合物Ｌ：5’-O-(i-Propyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、R1= i-Propyldimethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：４８％）
1H-NMR (DMSO-d6): 8.38 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 6.00 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.25 (d, J= 4.8Hz, 1H), 4.16 (q, J= 4.4Hz, 1H), 3.85-3.62 (m, 3H), 2.25-2.03 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 6H), 0.85-0.74 (m, 1H), and 0.02 (s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 166.4, 156.0, 153.6, 87.6, 85.6, 70.4, 62.7, 40.6, 17.3, 14.3, and -4.14.
Mass: 329.4 [M+H]+ (Calcd. for C13H24N4O4Si, MW= 328.16).
化合物Ｍ：5’-O-(i-Propyldiethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= i-Propyldiethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２１％）
1H-NMR (CDCl3): 8.56 (s, 1H), 7.04 (br, 1H), 6.21 (br, 1H), 5.85 (d, J= 2.8Hz, 1H), 5.70 (br, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.98 (d, J= 11.2Hz, 1H), 3.81 (d, J= 11.2Hz, 1H), 3.79 (br, 1H), 0.93-0.99 (m, 13H), and 0.61-0.65 (m, 4H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 155.6, 155.5, 92.2, 87.0, 71.5, 62.5, 17.3, 17.2, 12.5, 7.0, 3.0, and 2.9.
Mass: 373.3 [M+H]+ (Calcd. for C15H28N4O5Si, MW= 372.18).
化合物Ｎ：5’-O-(i-Propyldiethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、R1= i-Propyldiethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：５６％）
1H-NMR (DMSO-d6): 8.42 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 6.05 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.30 (d, J= 4.4Hz, 1H), 4.24 (q, J= 4.4Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 3H), 2.29-2.07 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 13H), and 0.68-0.55 (m, 4H).
13C-NMR (DMSO-d6): 166.4, 155.9, 153.6, 87.7, 85.6, 70.4, 63.0, 40.6, 17.6, 12.5, 7.34, and 3.00.
Mass: 357.4 [M+H]+ (Calcd. for C15H28N4O4Si, MW= 356.19).
化合物Ｏ：5’-O-(Cyclopentyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R1= Cyclopentyldimethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約０．５時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１３％）
1H-NMR (DMSO-d6): 8.39 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.00 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.25 (d, J= 4.8Hz, 1H), 4.15 (q, J= 4.0Hz, 1H), 3.86-3.63 (m, 3H), 2.02-2.24 (m, 2H), 1.17-1.72 (m, 8H), 0.94 (dq, J= 8.4 and 2.0Hz, 1H), and 0.01 (s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 166.4, 156.0, 153.6, 87.6, 85.7, 70.5, 62.7, 40.4, 27.5, 27.2, 25.7, and -3.2.
Mass: 355.5 [M+H]+ (Calcd. for C15H26N4O4Si, MW= 354.17).
化合物Ｐ：5’-O-(Cyclohexyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R1= Cyclohexyldimethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：５３％）
1H-NMR (DMSO-d6): 8.37 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 5.99 (t, J= 6.2Hz, 1H), 5.24 (d, J= 4.8Hz, 1H), 4.15 (q, J= 4.4Hz, 1H), 3.62-3.85 (m, 3H), 2.03-2.25 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 5H), 0.96-1.20 (m, 5H), 0.64 (dt, J= 12.4 and 3.2Hz, 1H), and 0.00 (s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 166.4, 156.0, 153.6, 87.7, 85.8, 70.5, 62.8, 40.4, 27.8, 26.9, 26.8, 26.3, and -3.73.
Mass: 369.4 [M+H]+ (Calcd. for C16H28N4O4Si, MW= 368.19).
化合物Ｑ：5’-O-(Cyclopentyldiethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R1= Cyclopentyldiethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：３１％）
1H-NMR (DMSO-d6): 8.43 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.05 (t, J= 6.2Hz, 1H), 5.30 (d, J= 3.6Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.69-3.92 (m, 3H), 2.04-2.35 (m, 2H), 1.25-1.83 (m, 8H), 0.83-1.15 (m, 6H), 1.04 (m, 1H), and 0.61 (q, J= 4.0Hz, 4H).
13C-NMR (DMSO-d6): 166.5, 155.9, 153.6, 87.8, 85.7, 70.5, 63.1, 41.5, 27.6, 27.1, 24.0, 7.4, and 3.9.
Mass: 383.3 [M+H]+ (Calcd. for C17H30N4O4Si, MW= 382.20).
５－アザシチジン類（式（Ｉ）を参照：Ｒ＝Ｈ又はＯＲ３、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（１ｍＭ）の無水Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（３mL）懸濁液にイミダゾール（１．５mM）を加えた後、対応するシリルクロリド（１．２ｍＭ）を氷冷下に約１０分間かけて滴下し、次いで、徐々に室温にもどしながら原料が消失するまで（約１～１７時間）撹拌する。其の反応液を酢酸エチル－飽和食塩水（２：１）混液５０ｍＬに注ぎ、酢酸エチで抽出する。その抽出液を飽和食塩水（それぞれ１０ｍＬにて、二度）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、不溶物を濾去した抽出液を減圧乾固して得られる油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする５－アザシチジン類の５’位シリルエーテル誘導体（式（Ｉ）中、Ｒが水酸基又は水素原子であり、Ｒ1がシリル基であり、Ｒ２が水素原子である化合物。）は白色粉末として単離することができる。
化合物Ａ：5’-O-(Trimethylsilyl)-5-azacytidine（式（Ｉ）中、R1= Trimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１４％）
1H-NMR (CDCl3): 8.53 (s, 1H), 6.20 (br, 1H), 5.81 (d, J= 3.2Hz, 1H), 5.69 (br, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.87 (d, J= 10.8Hz, 1H), 3.72 (d, J= 10.8Hz, 1H), 3.45 (br, 1H), and 0.09 (s, 9H).
13C-NMR (CDCl3): 166.7, 155.9, 155.5, 93.3, 87.8, 78.1, 72.6, 62.1, and -0.82.
Mass: 317.2 [M+H]+ (Calcd. for C11H20N4O5Si, MW= 316.12).
化合物Ｂ：5’-O-(Trimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（Ｉ）中、R1= Trimethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系）
1H-NMR (CD3OD): 8.66 (s, 1H), 6.13 (t, J= 6.0Hz, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.67-4.02 (m, 9H), 2.34-2.50 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), and 0.14 (s, 9H).
13C-NMR (CDCl3): 166.3, 156.0, 154.1, 87.6, 86.8, 71.6, 62.3, 42.6, and 0.1.
Mass: 301.3 [M+H]+ (Calcd. for C11H20N4O4Si, MW= 300.13).
化合物Ｃ：5’-O-(Ethyldimethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= Ethyldimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１２％）
1H-NMR (CDCl3): 8.56 (s, 1H), 6.61 (br, 1H), 5.94 (br, 1H), 5.83 (d, J= 4.0Hz, 1H), 4.31-4.34 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 2H), 3.91 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 3.74 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 0.92 (t, J= 8.0Hz, 3H), 0.56 (q, J= 8.0Hz, 2H), 0.09 (s, 3H), and 0.08 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 166.5, 155.7, 155.6, 92.8, 87.3, 72.0, 62.0, 7.6, 6.6, and -3.03.
Mass: 331.2 [M+H]+ (Calcd. for C12H22N4O5Si, MW= 330.14).
化合物Ｄ：5’-O-(i-Propyldimethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= i-Propyldimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１３％）
1H-NMR (CDCl3): 8.56 (s, 1H), 6.81 (br, 1H), 6.08 (br, 1H), 5.85 (d, J= 3.6Hz, 1H), 5.62 (br, 1H), 4.31-4.33 (m, 1H), 4.24-4.28 (m, 2H), 3.92 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 3.76 (dd, J= 11.6 and 2.4Hz, 1H), 3.72 (br, 1H), 0.93 (d, J= 6.8Hz, 6H), 0.79-0.88 (m, 1H), 0.07 (s, 3H), and 0.06 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 155.6, 155.4, 92.4, 87.0, 71.7, 62.2, 16.8, 16.7, 14.1, -4.7, and -4.8.
Mass: 345.2 [M+H]+ (Calcd. for C13H24N4O5Si, MW= 344.15).
化合物Ｅ：5’-O-(t-Butyldimethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= t-Butyldimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約３時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１２％）
1H-NMR (CDCl3): 8.50 (s, 1H), 6.32 (br, 1H), 5.81 (d, J= 3.6Hz, 1H), 5.76 (br, 1H), 5.45 (br, 1H), 4.35 (d, J= 2.0Hz, 1H), 4.24-4.29 (m, 2H), 3.93 (dd, J= 12.0 and 2.4Hz, 1H), 3.78 (dd, J= 12.0 and 2.0Hz, 1H), 3.54 (br, 1H), 0.86 (s, 9H), and 0.06 (s, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 167.2, 156.4, 156.0, 93.6, 88.2, 78.1, 72.8, 63.7, 26.5, 18.9, -5.0, and -5.1.
Mass: 359.2 [M+H]+ (Calcd. for C14H26N4O5Si, MW= 358.17).
化合物Ｆ：5’-O-(Benzyldimethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= Benzyldimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約17時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２３％）
1H-NMR (CDCl3): 8.45 (s, 1H), 7.19-7.25 (m, 2H). 7.06-7.10 (m, 1H). 6.98-7.00 (m, 2H). 6.18 (br, 1H), 5.77 (d, J= 4.0Hz, 1H), 5.67 (br, 1H), 5.27 (br, 1H), 4.31-4.32 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.84 (dd, J= 8.0 and 2.4Hz, 1H), 3.68 (dd, J= 11.6 and 1.6Hz, 1H), 3.38 (br, 1H), 2.16 (s, 2H), 0.12 (s, 3H), and 0.11 (s, 3H).
13C-NMR (CDCl3): 166.6, 155.9, 155.4, 138.1, 128.5, 128.3, 124.7, 93.1, 87.5, 72.3, 62.5, 26.3, -2.53, and -2.58.
Mass: 393.2 [M+H]+ (Calcd. for C17H24N4O5Si, MW= 392.15).
化合物Ｇ：5’-O-(n-Octyldimethylsilyl)-5-azacytidine:（式（I）中、R1= n-Octyldimethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約1時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１８％）
1H-NMR (CD3OD): 8.78 (s, 1H), 5.79 (d, J= 1.6Hz, 1H), 4.13-4.19 (m, 2H), 4.07 (dt, J= 6.8 and 2.0Hz, 1H), 4.03 (dd, J= 12.0 and 2.4Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 12.0 and 2.0Hz, 1H), 1.22-1.42 (m, 8H), 0.86-0.93 (m, 4H), 0.62-0.72 (m, 3H), 0.15 (s, 6H), and 0.14-0.18 (m, 2H).
13C-NMR (CD3OD): 156.6, 156.0, 155.2, 90.8, 84.1, 75.2, 68.5, 60.5, 33.2, 31.8, 29.1, 29.0, 22.9, 22.4, 15.5, 13.1, -3.6, and -3.7.
Mass: 415.4 [M+H]+ (Calcd. for C18H34N4O5Si, MW= 414.23).
化合物Ｈ：5’-O-(n-Octyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、R1= n-Octyldimethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約1時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２４％）
1H-NMR (CD3OD): 8.65 (s, 1H), 6.12 (t, J= 5.6Hz, 1H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.00-4.02 (m, 1H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.76-3.79 (m, 1H), 2.45 (ddd, J= 13.6, 6.4, and 4.4Hz, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.27-1.34 (m, 8H), 0.87-0.89 (m, 4H), 0.61-0.63 (m, 3H), and 0.12 (s, 6H).
13C -NMR (CD3OD): 156.2, 155.8, 155.1, 87.9, 86.7, 70.5, 61.8, 41.6, 33.2, 31.8, 29.1, 22.4, 15.6, 13.1, -1.38, -2.96, -3.73, and -3.83.
Mass: 399.3 [M+H]+ (Calcd. for C18H34N4O5Si, MW= 398.23).
化合物Ｉ：5’-O-(t-Butyldiphenylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= t-Butyldiphenylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝ 約２時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：４８％）
1H-NMR (CD3OD): 8.63 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 4H), 7.38-7.47 (m, 6H), 5.81 (d, J= 2.4Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 7.2 and 5.2Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 5.2 and 2.4Hz, 1H), 4.03-4.09 (m, 2H), 3.82 (dd, J= 11.6 and 2.8Hz, 1H), and 1.08 (s, 9H).
13C-NMR (CD3OD): 166.4, 155.5, 155.0, 135.4, 135.2, 132.5, 132.3, 129.6, 127.5, 90.8, 83.9, 74.7, 68.7, 62.5, and 26.0.
Mass: 483.4 [M+H]+ (Calcd. for C24H30N4O5Si, MW= 482.20).
化合物Ｊ：5’-O-(Triethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= Triethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１０％）
1H-NMR (CD3OD): 8.77 (s, 1H), 5.80 (d, J= 2.0Hz, 1H), 4.22 (dd, J= 6.8 and 4.8Hz, 1H), 4.15 (dd, J= 4.8 and 2.0Hz, 1H), 4.03-4.10 (m, 2H), 3.85 (dd, J= 11.6 and 2.0Hz, 1H), 1.00 (t, J= 8.4Hz, 9H), and 0.67-0.74 (m, 6H).
13C-NMR (CD3OD): 163.0, 152.3, 151.5, 87.1, 80.4, 71.6, 64.7, 57.1, 2.07, and 0.00.
Mass: 359.2 [M+H]+ (Calcd. for C14H26N4O5Si, MW= 358.17).
化合物Ｋ： 5’-O-(Triethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R1= Triethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：８１％）
1H-NMR (CDCl3): 8.62 (s, 1H), 6.26 (t, J= 6.0Hz, 1H), 6.25 (br, 1H), 5.58 (br, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 4.09-4.11 (m, 1H), 3.93 (dd, J= 10.8 and 2.4Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 11.6 and 2.0Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 2.66 (br, 1H), 2.23 (dt, J= 12.0 and 6.4Hz, 1H), 0.96 (t, J= 8.0Hz, 9H), and 0.63 (q, J= 8.0Hz, 6H).
13C-NMR (CDCl3): 166.3, 156.0, 154.1, 87.6, 86.8, 71.6, 62.3, 42.6, 6.7, and 4.1.
Mass: 343.3 [M+H]+ (Calcd. for C14H26N4O4Si, MW= 342.17).
化合物Ｌ：5’-O-(i-Propyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、R1= i-Propyldimethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：４８％）
1H-NMR (DMSO-d6): 8.38 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 6.00 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.25 (d, J= 4.8Hz, 1H), 4.16 (q, J= 4.4Hz, 1H), 3.85-3.62 (m, 3H), 2.25-2.03 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 6H), 0.85-0.74 (m, 1H), and 0.02 (s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 166.4, 156.0, 153.6, 87.6, 85.6, 70.4, 62.7, 40.6, 17.3, 14.3, and -4.14.
Mass: 329.4 [M+H]+ (Calcd. for C13H24N4O4Si, MW= 328.16).
化合物Ｍ：5’-O-(i-Propyldiethylsilyl)-5-azacytidine（式（I）中、R1= i-Propyldiethylsilyl基, R= OR3, R2= R3= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２１％）
1H-NMR (CDCl3): 8.56 (s, 1H), 7.04 (br, 1H), 6.21 (br, 1H), 5.85 (d, J= 2.8Hz, 1H), 5.70 (br, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.98 (d, J= 11.2Hz, 1H), 3.81 (d, J= 11.2Hz, 1H), 3.79 (br, 1H), 0.93-0.99 (m, 13H), and 0.61-0.65 (m, 4H).
13C-NMR (CDCl3): 166.4, 155.6, 155.5, 92.2, 87.0, 71.5, 62.5, 17.3, 17.2, 12.5, 7.0, 3.0, and 2.9.
Mass: 373.3 [M+H]+ (Calcd. for C15H28N4O5Si, MW= 372.18).
化合物Ｎ：5’-O-(i-Propyldiethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、R1= i-Propyldiethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：５６％）
1H-NMR (DMSO-d6): 8.42 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 6.05 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.30 (d, J= 4.4Hz, 1H), 4.24 (q, J= 4.4Hz, 1H), 3.90-3.72 (m, 3H), 2.29-2.07 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 13H), and 0.68-0.55 (m, 4H).
13C-NMR (DMSO-d6): 166.4, 155.9, 153.6, 87.7, 85.6, 70.4, 63.0, 40.6, 17.6, 12.5, 7.34, and 3.00.
Mass: 357.4 [M+H]+ (Calcd. for C15H28N4O4Si, MW= 356.19).
化合物Ｏ：5’-O-(Cyclopentyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R1= Cyclopentyldimethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約０．５時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１３％）
1H-NMR (DMSO-d6): 8.39 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.00 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.25 (d, J= 4.8Hz, 1H), 4.15 (q, J= 4.0Hz, 1H), 3.86-3.63 (m, 3H), 2.02-2.24 (m, 2H), 1.17-1.72 (m, 8H), 0.94 (dq, J= 8.4 and 2.0Hz, 1H), and 0.01 (s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 166.4, 156.0, 153.6, 87.6, 85.7, 70.5, 62.7, 40.4, 27.5, 27.2, 25.7, and -3.2.
Mass: 355.5 [M+H]+ (Calcd. for C15H26N4O4Si, MW= 354.17).
化合物Ｐ：5’-O-(Cyclohexyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R1= Cyclohexyldimethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：５３％）
1H-NMR (DMSO-d6): 8.37 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 5.99 (t, J= 6.2Hz, 1H), 5.24 (d, J= 4.8Hz, 1H), 4.15 (q, J= 4.4Hz, 1H), 3.62-3.85 (m, 3H), 2.03-2.25 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 5H), 0.96-1.20 (m, 5H), 0.64 (dt, J= 12.4 and 3.2Hz, 1H), and 0.00 (s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 166.4, 156.0, 153.6, 87.7, 85.8, 70.5, 62.8, 40.4, 27.8, 26.9, 26.8, 26.3, and -3.73.
Mass: 369.4 [M+H]+ (Calcd. for C16H28N4O4Si, MW= 368.19).
化合物Ｑ：5’-O-(Cyclopentyldiethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R1= Cyclopentyldiethylsilyl基, R= R2= H）（合成条件・単離法： 反応時間＝約１時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：３１％）
1H-NMR (DMSO-d6): 8.43 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 6.05 (t, J= 6.2Hz, 1H), 5.30 (d, J= 3.6Hz, 1H), 4.23 (br s, 1H), 3.69-3.92 (m, 3H), 2.04-2.35 (m, 2H), 1.25-1.83 (m, 8H), 0.83-1.15 (m, 6H), 1.04 (m, 1H), and 0.61 (q, J= 4.0Hz, 4H).
13C-NMR (DMSO-d6): 166.5, 155.9, 153.6, 87.8, 85.7, 70.5, 63.1, 41.5, 27.6, 27.1, 24.0, 7.4, and 3.9.
Mass: 383.3 [M+H]+ (Calcd. for C17H30N4O4Si, MW= 382.20).
３’位シリルオキシ－５－アザ－２’－デオキシシチジン類の合成法：
３’,５’－ジシリルオキシ－５－アザ－２’－デオキシシチジン類（（Ｉ）中、Ｒが水素原子であり、Ｒ1とＲ２がシリル基である化合物。）（１ｍＭ）の無水シクロペンチルメチルエーテル溶液（１０ｍＬ）に、カンファースルホン酸（１ｍＭ）を加え、室温下にて約１日間撹拌する。其の反応液を重曹溶液にて中和後、不溶物を濾去し、其の濾液を減圧乾固して得られる油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする３’位シリルオキシ－５－アザ－２’－デオキシシチジン誘導体（式（Ｉ）中、ＲとＲ1が水素原子であり、Ｒ２がシリル基である化合物。）は白色粉末として単離することができる。この合成法は、以後、合成法Ａと略する。
また、上記の３’,５’－ジシリルオキシ－５－アザ－２’－デオキシシチジン類（（Ｉ）中、Ｒが水素原子であり、Ｒ1とＲ２がシリル基である化合物。）（１ｍＭ）の無水イソプロパノール溶液（１０ｍＬ）に、触媒量のＣＡＮ（Cerium Ammonium Nitrate）を加え、室温下にて約１日間撹拌することによっても、目的とする３’位シリルオキシ－５－アザ－２’－デオキシシチジン誘導体（式（Ｉ）中、ＲとＲ1が水素原子であり、Ｒ２がシリル基である化合物。）は得ることができる。この合成法は、以後、合成法Ｂと略する。
化合物Ｒ：3’-O-(Triethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R2= Triethylsilyl基, R= R1= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１日間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２９％（合成法Ａ）、５０％（合成法Ｂ））
1H-NMR (DMSO-d6): 8.48 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 6.01 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.10 (t, J= 5.2Hz, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.81 (q, J= 3.6Hz, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 0.92 (t, J= 8.4Hz, 9H), and 0.58 (q, J= 7.6Hz, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 165.8, 155.9, 153.1, 87.7, 85.1, 71.3, 60.6, 40.7, 6.6, and 4.1.
Mass: 343 [M+H]+ (Calcd. for C14H26N4O4Si, MW= 342.17).
化合物Ｓ：3’-O-(n-Propyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R2= n-Propyldimiethylsilyl基, R= R1= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１.５時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１０％（合成法Ａ））
1H-NMR (DMSO-d6): 8.48 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 5.99 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.79 (q, J= 4.0Hz, 1H), 3.60 (br d, J= 12.4Hz, 1H), 3.51 (br d, J= 12.4Hz, 1H), 2.14-2.25 (m, 2H), 1.29-1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 0.56-0.60 (m, 2H), and 0.10 (s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 165.9, 155.9, 153.1, 87.5, 85.1, 71.1, 60.5, 18.6, 17.9, 16.2, and -1.6.
Mass: 329 [M+H]+ (Calcd. for C13H24N4O4Si, MW= 328.16).
化合物Ｔ：3’-O-(i-Propyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R2= i-Propyldimiethylsilyl基, R= R1= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約３時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１７％（合成法Ａ））
1H-NMR (DMSO-d6): 8.48 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 6.01 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.09 (t, J= 5.2Hz, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.80 (q, J= 3.6Hz, 1H), 3.58-3.81 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 2H), 0.93 (br s, 3H), 0.92 (br s, 3H), 0.81-0.86 (m, 1H), and 0.07 (s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 165.9, 155.9, 153.1, 87.5, 85.0, 71.2, 60.5, 40.5, 16.7, 13.8, -3.9, and -4.0.
Mass: 329 [M+H]+ (Calcd. for C13H24N4O4Si, MW= 328.16).
３’,５’－ジシリルオキシ－５－アザ－２’－デオキシシチジン類（（Ｉ）中、Ｒが水素原子であり、Ｒ1とＲ２がシリル基である化合物。）（１ｍＭ）の無水シクロペンチルメチルエーテル溶液（１０ｍＬ）に、カンファースルホン酸（１ｍＭ）を加え、室温下にて約１日間撹拌する。其の反応液を重曹溶液にて中和後、不溶物を濾去し、其の濾液を減圧乾固して得られる油状の残留物をシリカゲルパックカラム（Yamazen Smart Flash MS system装置）にて分離精製することにより、目的とする３’位シリルオキシ－５－アザ－２’－デオキシシチジン誘導体（式（Ｉ）中、ＲとＲ1が水素原子であり、Ｒ２がシリル基である化合物。）は白色粉末として単離することができる。この合成法は、以後、合成法Ａと略する。
また、上記の３’,５’－ジシリルオキシ－５－アザ－２’－デオキシシチジン類（（Ｉ）中、Ｒが水素原子であり、Ｒ1とＲ２がシリル基である化合物。）（１ｍＭ）の無水イソプロパノール溶液（１０ｍＬ）に、触媒量のＣＡＮ（Cerium Ammonium Nitrate）を加え、室温下にて約１日間撹拌することによっても、目的とする３’位シリルオキシ－５－アザ－２’－デオキシシチジン誘導体（式（Ｉ）中、ＲとＲ1が水素原子であり、Ｒ２がシリル基である化合物。）は得ることができる。この合成法は、以後、合成法Ｂと略する。
化合物Ｒ：3’-O-(Triethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R2= Triethylsilyl基, R= R1= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１日間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：２９％（合成法Ａ）、５０％（合成法Ｂ））
1H-NMR (DMSO-d6): 8.48 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 6.01 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.10 (t, J= 5.2Hz, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.81 (q, J= 3.6Hz, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 2.15-2.28 (m, 2H), 0.92 (t, J= 8.4Hz, 9H), and 0.58 (q, J= 7.6Hz, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 165.8, 155.9, 153.1, 87.7, 85.1, 71.3, 60.6, 40.7, 6.6, and 4.1.
Mass: 343 [M+H]+ (Calcd. for C14H26N4O4Si, MW= 342.17).
化合物Ｓ：3’-O-(n-Propyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R2= n-Propyldimiethylsilyl基, R= R1= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約１.５時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１０％（合成法Ａ））
1H-NMR (DMSO-d6): 8.48 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 5.99 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.79 (q, J= 4.0Hz, 1H), 3.60 (br d, J= 12.4Hz, 1H), 3.51 (br d, J= 12.4Hz, 1H), 2.14-2.25 (m, 2H), 1.29-1.37 (m, 2H), 0.94 (t, J= 7.2Hz, 3H), 0.56-0.60 (m, 2H), and 0.10 (s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 165.9, 155.9, 153.1, 87.5, 85.1, 71.1, 60.5, 18.6, 17.9, 16.2, and -1.6.
Mass: 329 [M+H]+ (Calcd. for C13H24N4O4Si, MW= 328.16).
化合物Ｔ：3’-O-(i-Propyldimethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（式（I）中、 R2= i-Propyldimiethylsilyl基, R= R1= H）（合成条件・単離法：反応時間＝ 約３時間、カラム溶出溶媒：酢酸エチル－メタノール系、単離収率：１７％（合成法Ａ））
1H-NMR (DMSO-d6): 8.48 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 6.01 (t, J= 6.4Hz, 1H), 5.09 (t, J= 5.2Hz, 1H), 4.39-4.42 (m, 1H), 3.80 (q, J= 3.6Hz, 1H), 3.58-3.81 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 2H), 0.93 (br s, 3H), 0.92 (br s, 3H), 0.81-0.86 (m, 1H), and 0.07 (s, 6H).
13C-NMR (DMSO-d6): 165.9, 155.9, 153.1, 87.5, 85.0, 71.2, 60.5, 40.5, 16.7, 13.8, -3.9, and -4.0.
Mass: 329 [M+H]+ (Calcd. for C13H24N4O4Si, MW= 328.16).
５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体のシチジンデアミナーゼに対する安定性
５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（I）を参照）約１ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、其の１０μＬをＰＢＳ１ｍＬに添加し、得られた溶液にシチジンデアミナーゼのＰＢＳ溶液１０μＬを加えて、３７℃にて約１時間撹拌した。其の反応液にアセトニトリル１ｍＬを加えて遠心分離し、上澄液をＨＰＬＣ分析した。例えば、5’-O-(t-Butyldimethylsilyl)-5-azacytidine（化合物E）と5’-O-(Triethylsilyl)-5-azacytidine（化合物J）、5’-O-(Triethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（化合物Ｋ）の場合の分析結果を表１に示す。
シチジンデアミナーゼ：CDA(1-146aa), Human, His-tagged, Recombinant cytidine deaminase (ATGen社)
ＨＰＬＣ測定条件：
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＡＤＭＥ
４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、粒子サイズ：３μｍ
溶出： 溶出液Ａ＝１０ｍＭ蟻酸アンモニウム含有精製水
溶出液Ｂ＝アセトニトリル
Ａ：Ｂ＝９９：１→５：９５、３０分間のグラジエントモード
流出速度：１．０ｍＬ/分 オーブン温度：４０℃
検出器：ＵＶ２４０ｎｍ
５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（I）を参照）約１ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、其の１０μＬをＰＢＳ１ｍＬに添加し、得られた溶液にシチジンデアミナーゼのＰＢＳ溶液１０μＬを加えて、３７℃にて約１時間撹拌した。其の反応液にアセトニトリル１ｍＬを加えて遠心分離し、上澄液をＨＰＬＣ分析した。例えば、5’-O-(t-Butyldimethylsilyl)-5-azacytidine（化合物E）と5’-O-(Triethylsilyl)-5-azacytidine（化合物J）、5’-O-(Triethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（化合物Ｋ）の場合の分析結果を表１に示す。
シチジンデアミナーゼ：CDA(1-146aa), Human, His-tagged, Recombinant cytidine deaminase (ATGen社)
ＨＰＬＣ測定条件：
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＡＤＭＥ
４．６ｍｍｘ１５０ｍｍ、粒子サイズ：３μｍ
溶出： 溶出液Ａ＝１０ｍＭ蟻酸アンモニウム含有精製水
溶出液Ｂ＝アセトニトリル
Ａ：Ｂ＝９９：１→５：９５、３０分間のグラジエントモード
流出速度：１．０ｍＬ/分 オーブン温度：４０℃
検出器：ＵＶ２４０ｎｍ
このように、本発明に係る５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（I）を参照）は、シチジンデアミナーゼに対して非常に安定であった。一方、５－アザシチジンや５－アザ－２’－デオキシシチジンはいずれの場合も、上記した反応条件下で完全に消失した。
５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体の非酵素的加水分解
５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（I）を参照）、例えば、5’-O-(Triethylsilyl)-5-azacytidine（化合物Ｊ）約１ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、其の５μＬを１０ｍＭ PBS溶液１００μＬに添加し、３７℃にて撹拌した。其の反応物を経時的にＨＰＬＣ分析した結果、５－アザシチジン（式（I）中、R1、R2及びR3が水素原子である。）の生成が確認でき、他の分解物の生成は殆ど認められなかった。また、5’-O-(Triethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（化合物Ｋ）の場合も同様な結果が得られ、対応する脱シリル体（5-Aza-2’-deoxycytidine：式（I）中、R1、R2及びRが水素原子である。）の生成が確認できた。
なお、ＨＰＬＣ測定条件は、試験例１の場合と同じ分析条件である。
５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体（式（I）を参照）、例えば、5’-O-(Triethylsilyl)-5-azacytidine（化合物Ｊ）約１ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに溶解し、其の５μＬを１０ｍＭ PBS溶液１００μＬに添加し、３７℃にて撹拌した。其の反応物を経時的にＨＰＬＣ分析した結果、５－アザシチジン（式（I）中、R1、R2及びR3が水素原子である。）の生成が確認でき、他の分解物の生成は殆ど認められなかった。また、5’-O-(Triethylsilyl)-5-aza-2’-deoxycytidine（化合物Ｋ）の場合も同様な結果が得られ、対応する脱シリル体（5-Aza-2’-deoxycytidine：式（I）中、R1、R2及びRが水素原子である。）の生成が確認できた。
なお、ＨＰＬＣ測定条件は、試験例１の場合と同じ分析条件である。
５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体の抗ＡＴＬ活性
下表中のＡＴＬ細胞株（HTLV-1感染細胞株）を培養液 (10% FBSと1% Penn-Strepを含むRPMI-1640 (*ATN-1株については更に1% NEAAを、ILT-Mat株については更に50 ng/ml のh IL-2を含む)) 中で3,000 ～7,000 cells / 50 ml/well で96 well plate へ播種し、 5% 炭酸ガス気流下、37℃約３時間 インキュベートした。次に、100 mM～20 nMとなるように培養液で希釈した各化合物を50 mlずつ上記の96 well plateへ加え、48時間インキュベートした後、培養液で希釈した化合物を10 mlずつ終濃度が同じになるように再添加した。更に48時間 (計96時間) インキュベートした後、CCK-8試薬(DOJINDO、CK04)を用いて付属マニュアルに従い反応後、プレートリーダー（Varioskan Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）で各wellの450 nmと620 nm (Blank)の吸収を測定した。検体無添加 wellの値を100%とした時の各検体処理 wellの値を相対値で表し、IC50（ｎM）値を算出した（表３を参照）。
下表中のＡＴＬ細胞株（HTLV-1感染細胞株）を培養液 (10% FBSと1% Penn-Strepを含むRPMI-1640 (*ATN-1株については更に1% NEAAを、ILT-Mat株については更に50 ng/ml のh IL-2を含む)) 中で3,000 ～7,000 cells / 50 ml/well で96 well plate へ播種し、 5% 炭酸ガス気流下、37℃約３時間 インキュベートした。次に、100 mM～20 nMとなるように培養液で希釈した各化合物を50 mlずつ上記の96 well plateへ加え、48時間インキュベートした後、培養液で希釈した化合物を10 mlずつ終濃度が同じになるように再添加した。更に48時間 (計96時間) インキュベートした後、CCK-8試薬(DOJINDO、CK04)を用いて付属マニュアルに従い反応後、プレートリーダー（Varioskan Flash、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）で各wellの450 nmと620 nm (Blank)の吸収を測定した。検体無添加 wellの値を100%とした時の各検体処理 wellの値を相対値で表し、IC50（ｎM）値を算出した（表３を参照）。
ATL細胞株（HTLV-1 感染細胞株）：ATN-1, ILT-Mat, TL-Mor株は理研バイオリソースセンター（RIKEN BRC）から購入、MJ株はAmerican Type Culture Collection (ATCC) から購入、MT-2, MT-4株についてはJCRB細胞バンクから購入した。
表３の結果から、５－アザ－２’－デオキシシチジンの糖部シリルエーテル誘導体は非常に高い抗ＡＴＬ活性を有していることが判明した。
５－アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体のDNA脱メチル化効果
パイロシーケンス法を用い、LINE-1（Long interspersed nucleotide factor-1）のCpG islandシトシン部メチル化比率を測定した。
ＡＴＬ細胞・MT-2（約50,000個/mL）含有溶液に、100nMもしくは500nM濃度の5-アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体溶液を添加し、RPMI-1640（10%FBS and Penn-strep含有）培地中で48時間インキュベートした後、再び終濃度が100nMもしくは500nM濃度になるように5-アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体溶液を添加し、RPMI-1640（10%FBS and Penn-strep含有）培地中で48時間（合計96時間）インキュベートした。その後、細胞からDNAを抽出し、亜硫酸水素塩で処置した後にLINE-1のCpGメチル化率を測定した（表４を参照）。
パイロシーケンス法を用い、LINE-1（Long interspersed nucleotide factor-1）のCpG islandシトシン部メチル化比率を測定した。
ＡＴＬ細胞・MT-2（約50,000個/mL）含有溶液に、100nMもしくは500nM濃度の5-アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体溶液を添加し、RPMI-1640（10%FBS and Penn-strep含有）培地中で48時間インキュベートした後、再び終濃度が100nMもしくは500nM濃度になるように5-アザシチジン類糖部シリルエーテル誘導体溶液を添加し、RPMI-1640（10%FBS and Penn-strep含有）培地中で48時間（合計96時間）インキュベートした。その後、細胞からDNAを抽出し、亜硫酸水素塩で処置した後にLINE-1のCpGメチル化率を測定した（表４を参照）。
本発明によれば、代謝酵素シチジンデアミナーゼに対する高い安定性を有するＤＮＭＴ阻害剤を新規ＡＴＬ治療薬又は予防薬として医療現場に提供することができる。
Claims (11)
- 式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。 - 前記Ｒ１が、式（II）で表されるシリル基であり、前記Ｒ２及びＲ又はＲ３が水素原子である、請求項１に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
- 前記Ｒ２が、式（II）で表されるシリル基であり、前記Ｒ１及びＲ又はＲ３が水素原子である、請求項１に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
- 前記Ｒ１及びＲ２が、それぞれ式（II）で表されるシリル基であり、前記Ｒ又はＲ３が水素原子である、請求項１に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
- 前記Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ式（II）で表されるシリル基である、請求項１に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
- 前記Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、それぞれ式（II）で表されるシリル基である、請求項１に記載の化合物又は其の塩を含有するＡＴＬの予防・治療剤。
- 前記Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１～Ｃ８アルキル基又はＣ６～Ｃ１０アリール基又はＣ７～Ｃ１４アリールアルキル基である、請求項１に記載のＡＴＬの予防・治療剤。
- 前記Ｃ６～Ｃ１０アリール基がフェニル基又はナフチル基である、請求項７に記載のＡＴＬの予防・治療剤。
- 前記Ｃ７～Ｃ１４アリールアルキル基が、ベンジル基、フェネチル基又はナフチルメチル基である、請求項７に記載のＡＴＬの予防・治療剤。
- 式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又は其の塩の有効量を投与することを含有するＡＴＬの予防又は治療方法。 - ＡＴＬの予防又は治療用医薬組成物を製造するための 式（Ｉ）：
（式中、Ｒは、ＯＲ３基又は水素原子であり、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ水素原子又は式（II）：
（式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ置換基を有していてもよいアルキル基又はアリール基又はアリールアルキル基である。）で表されるシリル基である。ただし、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同時に水素原子である場合を除く。）で表される化合物又はその塩の使用。
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