WO2019132117A1 - 심혈관 질환 조기진단 pet 조영용 화합물 및 그의 용도 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/004—Acyclic, carbocyclic or heterocyclic compounds containing elements other than carbon, hydrogen, halogen, oxygen, nitrogen, sulfur, selenium or tellurium
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Definitions
- the present invention relates to novel compounds and uses thereof, and more particularly to novel compounds for PET imaging and uses thereof.
- Coronary artery disease accounts for 3-4 of the causes of death in Korea. In particular, the prevalence has increased nearly five times over the past two decades, and this will accelerate further in the global trend. Symptoms of coronary artery disease appear mainly after 45-50 years of age, but the prevalence of coronary artery disease has increased in recent years, and the number of cases with symptoms in younger patients has been increasing, and the importance of early diagnosis and prevention is gradually increasing.
- Coronary artery disease is diagnosed early by methods of exercise testing, echocardiography, coronary angiography, and nuclear medicine.
- exercise testing may not reveal any abnormality when examined in a stable state with no symptoms in angina pectoris.
- Echocardiography can not reliably calculate the size or function of heart if it does not completely contain the heart. There is a drawback that it takes much time to see.
- coronary angiography can cause complications such as death or acute myocardial infarction at less than 0.1%, so it can not be applied to all patients suspected of angina.
- the nuclear medicine method used is single photon emission computed tomography (SPECT).
- SPECT single photon emission computed tomography
- the radiopharmaceutical used to identify the heart image is 201 Tl complex, 99m Tc-sestamibi, 99m Tc -tetrofosmin is used.
- PET Positron Emission Tomography
- PET radiopharmaceuticals labeled with positron emission nuclei are needed.
- the present inventors have developed a contrast agent for PET containing 18 F based on tetraphenylphosphonium (TPP) salt (Patent No. 1172157).
- the TPP salt-based contrast agent for PET has a problem in that it has a low cardiac selectivity and a high uptake rate in bones, as well as a problem in heart image analysis due to a high uptake rate in the liver adjacent to the heart.
- X 1 is O, S, N, or C
- X 2 to X 10 are each independently C or N
- X 2 to X 10 are independently C or N
- L 1 and L 2 Each independently represent an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, an arylene group having 6 or 10 carbon atoms, an alkylene oxide group having 2 to 6 carbon atoms or a polymer of the repeating units 2 to 4 having 1 to 6 carbon atoms, Ester group, succinimidyl group, carbonyl group and And
- R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a tosyloxy group, -NH 2 , -NH-L 3 -R 5 , -SH, -SL 4 -R 6 , a maleimidyl group or
- L 2 to R 4 are each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a haloalkyl group
- A is carbon
- a compound of formula I wherein R 1 of said compound or an acceptable salt thereof or at least one hydrogen in said R 1 is selected from the group consisting of 118 F, 76 Br, 123 I, 124 I, and 131 I
- a radial metal complex comprising a compound having a structure of formula II and a radioisotope element:
- X 1 is O, S, N, or C
- each of X 2 to X 10 is independently C or N
- X 2 to X 10 are independently C or N
- L 1 and L 2 Each independently represent an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, an arylene group having 6 or 10 carbon atoms, an alkylene oxide group having 2 to 6 carbon atoms or a polymer of the repeating units 2 to 4 having 1 to 6 carbon atoms, Ester group, succinimidyl group, carbonyl group and , A is carbon or nitrogen
- R 1 ' is -NH-L 5 -R 6 or -SL 5 -R 7
- L 1 is a linker selected from the group consisting of L 5 and L 6 are each independently selected from the group consisting of an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, an arylene group having 6 or 10 carbon atoms, an alkylene oxide group having 2 to 6 carbon atoms or
- the group consisting of at least one hydrogen atom in the formula (I) compound or a acceptable salt thereof R 1 or the R 1 to 118 F, 76 Br, 123 I , 124 I and 131 I
- a contrast agent for positron emission tomography comprising the radioactive compound or an acceptable salt thereof or the radioactive metal complex as an active ingredient.
- novel compounds and their acceptable salts according to one embodiment of the present invention can be used as precursors for the production of radiological compounds for PET imaging and the radioactive compounds prepared using the precursors have improved cardiac targeting capacity and reduced bone resorption capacity This allows us to obtain clear cardiac images during positron tomography.
- the scope of the present invention is not limited by the above effects.
- FIG. 1 is a positron emission tomographic image of an experimental animal obtained using the triphosphonium salt ([ 18 F] FPTP) described in Korean Patent No. 1172157.
- FIG. 2 is a positron emission tomographic image of an experimental animal obtained using [ 18 F] FEPP according to an embodiment of the present invention.
- FIG 3 is a positron emission tomographic image of an experimental animal obtained using [ 18 F] FDPP according to an embodiment of the present invention.
- X 1 is O, S, N, or C
- X 2 to X 10 are each independently C or N
- X 2 to X 10 are independently C or N
- L 1 and L 2 Each independently represent an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, an arylene group having 6 or 10 carbon atoms, an alkylene oxide group having 2 to 6 carbon atoms or a polymer of the repeating units 2 to 4 having 1 to 6 carbon atoms, Ester group, succinimidyl group, carbonyl group and And
- R 2 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a tosyloxy group, -NH 2 , -NH-L 3 -R 5 , -SH, -SL 4 -R 6 , a maleimidyl group or
- L 2 to R 4 are each independently hydrogen, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a haloalkyl group
- A is carbon
- the compound can be prepared by the following reaction scheme:
- the compound or an acceptable salt thereof may be prepared by reacting (4 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) butyl) diphenyl (pyridin-3-yl) phosphonium, (4- (tert-butoxycarbonyl) amino) -3-yl) phosphonium, (4 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) butyl) tri (pyridin-3- ) phosphonium, (4 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) butyl) tri (pyrimidin-4-yl) phosphonium, (4 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) butyl) (pyridin-2-yl) (4 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) butyl) diphenyl (1,2,3-triazin-4-yl) phosphonium, (1,2,3-triazin-4-yl) phosphonium, (4 - ((tert-butoxycarbonyl) amino) butyl)
- the "acceptable salt” is preferably a salt with an inorganic or organic acid, more preferably a salt with an aliphatic such as methoxy, acetoxy, trifluoroacetoxy anion, etc., a chloride, a bromide, an iodide, Aliphatic carboxylic acid salts, aliphatic carboxylic acid salts, nitrate salts, sulfate salts, phosphate salts, sulfonate salts, mesylate salts, besylate salts and tosylate salts.
- acceptable salts of the present invention, -OTos, F - also includes salts with -, Cl -, Br -, or I. However, these do not limit the acceptable salts of the present invention
- a compound of formula I wherein R 1 of said compound or an acceptable salt thereof or at least one hydrogen in said R 1 is selected from the group consisting of 118 F, 76 Br, 123 I, 124 I, and 131 I
- the radioactive compound or an acceptable salt thereof is (2- (2- [ 18 F] fluoroethoxy) ethyl) tris (4- (trifluoromethyl) phenyl) phosphonium,
- the compound or a acceptable salt thereof R 1 118 F, 76 Br, 123 I, substituted with one or more radioisotopes selected from the group consisting of 124 I and 131 I, radioactive A compound or an acceptable salt thereof is provided.
- the group at least one hydrogen in the compound or a acceptable salt of the general formula I R 1 or the R 1 consists of 118 F, 76 Br, 123 I, 124 I, and 131 I Or a covalent bond with a haloalkyl, halopolyethylene oxide, haloalkylthiol or halopolyethylene oxide thiol having 2 to 6 carbon atoms containing the radioactive isotope, wherein the radioisotope is selected from the group consisting of A method of making a radioactive compound or an acceptable salt thereof is provided.
- substitution method is not limited, and it is obvious that a person skilled in the art can appropriately select according to the situation.
- one skilled in the art can substitute the substituent of R 1 with a radioisotope by adding 118 F, 76 Br, 123 I, 124 I, and 131 I to the compound of Formula 1 or an acceptable salt thereof.
- the above production method can be carried out by the following reaction formula instead of the above substitution method.
- a radial metal complex comprising a compound having a structure of formula II and a radioisotope element:
- X 1 is O, S, N, or C
- each of X 2 to X 10 is independently C or N
- X 2 to X 10 are independently C or N
- L 1 and L 2 Each independently represent an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, an arylene group having 6 or 10 carbon atoms, an alkylene oxide group having 2 to 6 carbon atoms or a polymer of the repeating units 2 to 4 having 1 to 6 carbon atoms, Ester group, succinimidyl group, carbonyl group and , A is carbon or nitrogen
- R 1 ' is -NH-L 5 -R 6 or -SL 5 -R 7
- L 1 is a linker selected from the group consisting of L 5 and L 6 are each independently selected from the group consisting of an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, an arylene group having 6 or 10 carbon atoms, an alkylene oxide group having 2 to 6 carbon atoms or
- the chelator is selected from the group consisting of NOTA (1,4,7-triazacyclononane-N, N ', N "-triacetic acid), DOTA (1,4,7,10- tetraazacyclododecane- Tetraacetic acid), TETA (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N ', N'',N''- tetraacetic acid), DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid), EDTA (ethylenediamine tetraacetate), nitrilotriacetic acid ) Or a derivative of the chelator.
- NOTA 1,4,7-triazacyclononane-N, N ', N "-triacetic acid
- DOTA 1,4,7,10- tetraazacyclododecane- Tetraacetic acid
- TETA 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N ', N'',N''- t
- radioactive metallic element is 44 Sc, 64 Cu, 66 Cu , 67 Ga, 68 Ga, 71 Ga, 115 Ga, 89 Y, 86 Y, 90 Y, 89 Zr, 99m Tc, 111 In , Or 177 Lu.
- a contrast agent for positron emission tomography comprising the radioactive compound or an acceptable salt thereof or the radioactive metal complex as an active ingredient.
- the contrast agent for PET may be combined with a pharmaceutically acceptable carrier according to conventional pharmaceutical preparation techniques.
- a pharmaceutically acceptable carrier may have a wide variety of forms depending on the preparation desired, for example, for oral or parenteral administration (including intravenous administration).
- the contrast agent according to one embodiment of the present invention may be administered at a dose of 0.1 mg / kg to 1 g / kg, more preferably 0.1 mg / kg to 500 mg / kg.
- the dose can be appropriately adjusted according to the age, sex, and condition of the patient within the range of the amount of radiation exposure permitted for the day or the year.
- the contrast agent according to one embodiment of the present invention further comprises an inert component, including a pharmaceutically acceptable carrier.
- a pharmaceutically acceptable carrier is a term referring to a composition, specifically a component other than the active ingredient of the pharmaceutical composition.
- pharmaceutically acceptable carriers include binders, disintegrants, diluents, fillers, lubricants, solubilizers or emulsifiers and salts.
- the new contrast agent may be administered to the subject by parenteral administration, and the parenteral administration may be by intravenous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, or subcutaneous injection. injection, but intravenous administration is most preferred.
- [ 18 F] FDPP and [ 18 F] FEPP prepared in Examples 2-1 and 2-2 described above were intravenously injected into the BALB / c wild-type mouse through the tail vein at a dose of 200 ⁇ Ci, respectively After 30 and 60 minutes, whole body images were taken with a positron tomography system for small animals.
- 5- [ 18 F] fluoropentyl) triphenylphosphonium salt ([ 18 F] FPTP) synthesized in Japanese Patent No. 1172157 was used.
- FIGS. 1 to 3 the radioactive compound according to one embodiment of the present invention greatly increased the maximum signal value at the heart as compared with [ 18 F] FPTP, which is a conventional radioactive compound.
- FIG. 1 is a PET image of a whole body including the heart of an experimental animal when administered with [ 18 F] FPTP of the prior art
- FIGS. 2 and 3 are photographs of [ 18 F] FEPP and a radioactive compound according to an embodiment of the present invention, [ 18 F] PET images taken after administration of FDPP.
- the above results indicate that the radioactive compound according to one embodiment of the present invention has a better uptake rate at the heart.
- radioactive compounds of the present invention and compositions comprising them can be used as contrast agents for cardiac imaging.
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Abstract
본 발명은 심장의 효율적인 조영을 위한 방사성 화합물의 제조를 위한 전구체 화합물 및 상기 전구체 화합물을 이용하여 제조된 방사성 화합물 및 그의 PET 조영용 조영제로서의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 신규 화합물 및 그의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 PET 조영용 신규 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
관상동맥질환은 현재 우리나라 사망 원인 중 3-4위를 차지할 정도로 중요한 위치를 차지하고 있다. 특히 지난 20여년간 그 유병률이 5배 가까이 빠르게 증가하고 있으며 이는 세계적인 추세에 미루어 볼 때 더욱더 가속화가 될 것이다. 관상동맥질환의 증상은 45-50세 이후에 주로 나타나지만, 최근 들어 관상동맥질환의 유병률이 증가하고, 젊은 환자에서 증상이 발생하는 경우도 늘어나고 있어 점차 조기 진단 및 예방의 중요성이 커지고 있다.
관상동맥질환은 운동부하 검사, 심장 초음파 검사, 관상동맥 조영술, 핵의학 검사의 방법들을 통해서 조기진단을 시행한다. 하지만 운동부하 검사는 협심증의 경우 증상이 없는 안정 상태에서 검사할 경우 이상 소견이 나타나지 않을 수 있으며 심장 초음파 검사는 심장을 완전히 포함하지 못하는 경우 그 크기나 기능을 확실히 계산하지 못하며 화상의 입수에서부터 결과를 보는데 까지 시간이 많이 걸리는 단점이 있다. 또한 관상동맥 조영술은 0.1% 미만에서 사망이나 급성심근경색증 등의 합병증을 일으킬 수 있어 협심증을 의심하는 모든 환자에게 시행할 수는 없다. 그에 비해 극소량의 방사성 의약품을 팔의 정맥에 주입하고 이것이 심장 근육에 흡수되는 양상을 촬영해 확인하는 핵의학적 방법은 심장에서 방사성물질의 흡수가 적은 부위가 혈류가 부족한 부분을 의미하므로 운동부하 검사에 비해 이상 부위를 빠르게 구분할 수 있으며 극소량의 방사성의약품을 사용하기 때문에 안전성 역시 높다고 할 수 있다.
현재 사용되는 핵의학적 방법은 단일광자방출 전산화 단층촬영(Single photon emission computed tomography, SPECT)를 이용하는 것이며, 대표적으로 심장 영상을 확인하기 위해 사용되는 방사성 의약품은 201Tl 착화합물이나 99mTc-sestamibi, 99mTc-tetrofosmin이 사용된다. 하지만 조직의 감쇄현상을 보정할 수 있는 정형화된 방법이 없으며, 특히 심장 밑에 바로 위치한 간에 의한 광자의 산란 현상 때문에 정확한 진단의 어려움이 있다. 따라서 이러한 단점을 극복하여 핵의학적 진단 방법의 효과를 극대화하기 위해서는 SPECT가 아닌 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomography, PET)을 이용할 수 있어야 하며 이를 위해서는 양전자 방출 핵종이 표지된 방사성의약품이 필요하다.
이와 관련하여, 다른 심장 영상 확인을 위해 양전자 방출 핵종인 11C을 표지한 구조가 다른 지방 친화성 양이온 물질을 합성하여, 이 화합물로 개의 dynamic PET 연구를 시행하여 심근에서의 오랜 머무름 시간을 보이는 것과 혈액과 폐에서 소량의 방사성 물질을 확인할 수 있었음이 보고된 바 있다(Rimoldi et al., Eur.J. Nucl.Med. Mol. Imaging 34(2): 197-205, 2007. 그러나 11C의 반감기가 20분이기 때문에 임상에서의 응용을 하기 위해서는 많은 제약이 있다.
이에 본 발명자들은 Tetraphenylphosphonium(TPP) 염 기반의 18F를 포함하는 PET용 조영제를 개발한 바 있다(특허 제1172157호).
그러나 상기 TPP 염 기반의 PET용 조영제의 경우, 심장선택성이 다소 떨어지고 뼈에서의 섭취율이 높은 편일 뿐만 아니라, 심장에 인접한 간에서의 높은 섭취율로 인해서 심장 영상 분석 시 문제를 일으킬 가능성이 존재한다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 심장섭취도가 향상되고 뼈흡수율이 낮으며, 간에서의 제거율이 향상된 개선된 신규 PET 조영용 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기 화합물를 포함하는 PET 조영제 등 상기 화합물의 다양한 용도를 제공하는 것을 제공하는 것을 목적으로 한다.
그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기 화학식 I을 갖는 신규 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다:
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10는 독립적으로 C 또는 N이고, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 숙시니미딜기, 카르보닐기 및 
로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 R1은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 토실옥시(tosyloxy)기, -NH2, -NH-L3-R5, -SH, -S-L4-R6, 말레이미딜기(maleimidyl group) 또는 
이며, 상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 할로알킬기이고, 상기 A는 탄소 또는 질소이며, 상기 L3 및 L4는 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 숙시니미딜기, 카르보닐기 및 
로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 R5 및 R6는 숙시니마이드(succinimide), 또는 킬레이터이다).
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1 또는 상기 R1 내의 적어도 하나 이상의 수소가 118F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환되거나, 상기 방사성 동위원소를 포함하는 탄소수 2 내지 6의 할로알킬, 할로폴리에틸렌 옥사이드, 할로알킬 티올, 할로폴리에틸렌옥사이드 티올과 공유결합에 의해 연결된, 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 및 방사성 동위 금속원소를 포함하는 방사성 금속 착물이 제공된다:
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10는 독립적으로 C 또는 N이며, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 숙시니미딜기, 카르보닐기 및 
로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 A는 탄소 또는 질소이며, 상기 R1'은 -NH-L5-R6 또는 -S-L5-R7이고, 상기 L5 및 L6는 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 숙시니미딜기, 카르보닐기 및 
로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 R6 및 R7은 킬레이터이고, 상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 할로알킬기이다).
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1 또는 상기 R1 내의 적어도 하나 이상의 수소원자를 118F, 76Br, 123I, 124I 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하는 단계를 포함하는 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염 또는 상기 방사성 금속 착물을 유효성분으로 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET)용 조영제가 제공된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물 및 그의 허용가능한 염은 PET 조영용 방사성 화합물의 제조를 위한 전구체로 사용가능하며, 상기 전구체를 이용하여 제조된 방사성 화합물은 심장 표적능이 향상되고, 뼈 흡수능이 약화되어 보다 양전자 단층 촬영시 선명한 심장영상을 얻을 수 있게 해준다. 그러나, 본 발명의 범위는 상기 효과에 의해 제한되는 것은 아니다.
도 1은 종래 한국 특허 제1172157호에 기재된 트리포스포니움염([18F]FPTP)을 이용하여 수득한 실험동물의 양전자 단층 촬영 영상이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]FEPP를 이용하여 수득한 실험동물의 양전자 단층 촬영 영상이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]FDPP를 이용하여 수득한 실험동물의 양전자 단층 촬영 영상이다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기 화학식 I을 갖는 신규 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다:
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10는 독립적으로 C 또는 N이고, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 숙시니미딜기, 카르보닐기 및 
로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 R1은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 토실옥시(tosyloxy)기, -NH2, -NH-L3-R5, -SH, -S-L4-R6, 말레이미딜기(maleimidyl group) 또는 
이며, 상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 할로알킬기이고, 상기 A는 탄소 또는 질소이며, 상기 L3 및 L4는 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 숙시니미딜기, 카르보닐기 및 
로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 R5 및 R6는 숙시니마이드(succinimide), 또는 킬레이터이다).
단, 상기 화합물에서, R2 내지 R4가 모두 수소일 경우에는 상기 X2 내지 X10 중 적어도 하나 이상은 N이다.
상기 화합물은 하기와 같은 반응식에 의해 제조가 될 수 있다:
상기 화합물 또는 그의 허용가능한 염은 (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium,(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium,(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)di(pyridin-2-yl)(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyridin-2-yl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)(pyridin-2-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyridin-2-yl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyrimidin-4-yl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)diphenyl(pyrimidin-5-yl)phosphonium, (5-aminopropyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (5-aminopropyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (5-aminopropyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (5-aminopropyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (5-aminopropyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium 또는 (5-aminopropyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium일 수 있다.
상기 "허용가능한 염"은 무기산 또는 유기산을 이용한 염이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 메톡시, 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 음이온 등과 같은 지방족을 이용한 염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 방향족 또는 아릴지방족 카르복실산염, 질산염, 황산염, 인산염, 설폰산염, 메실산염, 베실산염, 토실산염 등의 염일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 허용 가능한 염은 -OTos, F-, Cl-, Br-, 또는 I-를 이용한 염들도 포함된다. 그러나 이들로 본 발명의 허용 가능한 염이 한정되는 것은 아니다
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1 또는 상기 R1 내의 적어도 하나 이상의 수소가 118F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환되거나, 상기 방사성 동위원소를 포함하는 탄소수 2 내지 6의 할로알킬, 할로폴리에틸렌 옥사이드, 할로알킬 티올, 할로폴리에틸렌옥사이드 티올과 공유결합에 의해 연결된, 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다.
상기 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염은 (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tris(4-(trifluoromethyl)phenyl)phosphonium,
(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tripyridin-2-ylphosphonium,
(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tripyridin-3-ylphosphonium,
(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tripyridin-4-ylphosphonium,
(4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)tripyridin-3-ylphosphonium,
(4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium,
(4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,
(4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,
(4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,
(4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,
(4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium,
(4-[18F]fluorobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium,
(4-[18F]fluoropentyl)diphenyl(pyridin-2-yl)phosphonium,
(4-[18F]fluorobutyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium,
(4-[18F]fluoropentyl)diphenyl(pyridin-4-yl)phosphonium,
(4-[76Br]bromobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[124I]iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[124I]iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[124I]iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[124I]iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[124I]iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium,
(4-[131I]iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium,
(5-[18F]fluoropentyl)tripyridin-2-ylphosphonium,
(5-[18F]fluoropentyl)tripyridin-3-ylphosphonium,
(5-[18F]fluoropentyl)tripyridin-4-ylphosphonium,
(5-[18F]fluoropentyl)tris(4-(trifluoromethyl)phenyl)phosphonium,
(5-[18F]fluoropentyl)tripyridin-3-ylphosphonium,(5-[124I]iodopentyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (5-[124I]iodopentyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (5-[124I]iodopentyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium,
(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium,
(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)phenyldipyridin-3-ylphosphonium,
(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tripyridin-3-ylphosphonium,
(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tripyridin-4-ylphosphonium
(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, 또는
(2-(2-(6-[18F]fluoronicotinamido)ethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl) phosphonium일 수 있다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1이 118F, 76Br, 123I, 124I 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환된, 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염이 제공된다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1 또는 상기 R1 내의 적어도 하나 이상의 수소가 118F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하거나, 상기 방사성 동위원소를 포함하는 탄소수 2 내지 6의 할로알킬, 할로폴리에틸렌 옥사이드, 할로알킬 티올, 할로폴리에틸렌옥사이드 티올과 공유결합에 의해 연결하는 단계를 포함하는 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.
이때, 치환방법은 한정되지 않으며, 상황에 따라 당업자가 적절하게 선택할 수 있다는 것은 자명하다. 예컨대, 당업자는 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 허용 가능한 염에, 118F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I 등을 가하여 R1의 치환기를 방사성 동위원소로 치환할 수 있다.
선택적으로 상기 제조방법은 상기와 같은 치환방법 대신 하기와 같은 반응식으로 수행될 수 있다.
(반응식 3).
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 및 방사성 동위 금속원소를 포함하는 방사성 금속 착물이 제공된다:
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10는 독립적으로 C 또는 N이며, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 숙시니미딜기, 카르보닐기 및 
로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 A는 탄소 또는 질소이며, 상기 R1'은 -NH-L5-R6 또는 -S-L5-R7이고, 상기 L5 및 L6는 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 카르보닐기 및 
로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 R6 및 R7은 킬레이터이고, 상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 할로알킬기이다).
상기 방사성 금속 착물에 있어서, 상기 킬레이터는 NOTA(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N''-triacetic acid), DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), TETA(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N',N",N"'-tetraacetic acid), DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid), EDTA(ethylenediamine tetraacetate), NTA(nitrilotriacetic acid) 또는 상기 킬레이터의 유도체일 수 있다. 단, 상기 방사성 금속 착물에서, R2 내지 R4가 모두 수소일 경우에는 상기 X2 내지 X10 중 적어도 하나 이상은 N이다.
상기 방사성 착물에 있어서, 상기 방사성 동위 금속원소는 44Sc, 64Cu, 66Cu,67Ga, 68Ga, 71Ga, 115Ga, 89Y, 86Y, 90Y, 89Zr, 99mTc, 111In, 또는 177Lu일수 있다.
본 발명의 다른 일 관점에 따르면, 상기 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염 또는 상기 방사성 금속 착물을 유효성분으로 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET)용 조영제가 제공된다.
실제 사용에 있어서, 본 발명의 일실시예에 따른 PET용 조영제는 통상적인 약제학적 조제 기술에 따른 약학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있다. 상기 담체는, 예를 들어 경구 또는 (정맥내 투여를 비롯한) 비경구 투여에 바람직한 제조에 따라 광범위하게 다양한 형태를 지닐 수 있다.
아울러, 본 발명의 일 실시예에 따른 조영제는 0.1 mg/kg 내지 1 g/kg의 용량으로 투여될 수 있으며, 더 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg의 투여량으로 투여된다. 한편, 상기 투여량은 일간 또는 연간 허용되는 방사능 피폭양의 범위 내에서 환자의 나이, 성별 및 상태에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 조영제는 학학적으로 허용되는 담체를 비롯한 불활성 성분을 추가로 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "학학적으로 허용된 담체"란 조성물, 구체적으로 의약 조성물의 활성 물질을 제외한 성분을 지칭하는 용어이다. 제약상 허용되는 담체의 예로는 결합제, 붕해제, 희석제, 충진제, 활택제, 가용화제 또는 유화제 및 염이 포함된다.
상기 신규 조영제는 비경구 투여로 상기 개체에 투여될 수 있으며, 상기 비경구 투여는 정맥내 투여(intravenous injection), 복강내 투여(intraperitoneal injection), 근육내 투여(intramuscular injection), 또는 피하 투여(subcutaneous injection)일 수 있으나, 정맥내 투여가 가장 바람직하다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 기준물질의 제조
1-1: (5-플루오로펜틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염의 제조
0℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 펜테인-1,5-디올 1.56 g과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.58 g을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2 층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 분리·정제하였다.
이어 상기 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 1.0 g을 아세토나이트릴에 용해시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 0.9 g를 첨가하였다. 이후 환류 장치를 이용하여 4 시간 동안 가열한 후 증발 건조하고 혼합 이동상 (헥세인:메틸렌 클로라이드:아세톤=9:10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 5-플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 분리·정제하였다.
최종적으로 5-플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 2-(디페닐포스피노)피리딘 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (5-플루오로펜틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 칼럼을 이용하여 분리·정제하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.50-1.70 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.56-3.62 (m, 2H), 4.33 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.73-7.91 (m, 11H), 7.96-7.99 (m, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 9.00 (d, 1H)
1-2: (2-(2-플루오로에톡시)에틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염의 제조
0℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 2,2'-옥시디에탄올 1.55 g과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.55 g을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2)와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2 층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 분리·정제하였다.
이어 상기 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 1.0 g을 아세토나이트릴에 용해시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 0.9 g을 첨가하였다. 이후 환류 장치를 이용하여 4시간 동안 가열한 후 증발·건조하였고, 혼합 이동상(헥세인:메틸렌 클로라이드:아세톤=9:10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 분리·정제하였다.
최종적으로 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 2-(디페닐포스피노)피리딘 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (2-(2-플루오로에톡시)에틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.36 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.78-3.88 (m, 4H), 4.19 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.70-7.89 (m, 13H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.07-8.12 (m, 1H), 8.95-8.97 (m, 1H)
1-3: (4-아미노부틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염의 제조
터르트-부틸(4-히드록시부틸)카르바메이트 1.8 g을 메틸렌클로라이드 용매 하에서 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 6.2 g과 반응시킨 후, 미반응 산물을 컬럼 그로마토그래피를 이용하여 제거한 후, 용매를 휘발시켜 4-((터르트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠설포네이트 4.2 g을 수득하였다.
이어 상기 4-((터르트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 2-(디페닐포스피노)피리딘 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 170℃로 다시 가열하고 합성된 (4-(터르트-부톡시카르보닐아미노)부틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염을 수득하였다.
상기 (4-(터르트-부톡시카르보닐아미노)부틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염을 산조건에서 반응시켜 (4-아미노부틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염 0.6 g을 수득하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.29-1.51 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.46-2.67 (m, 4H), 5.01 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.39-7.55 (m, 11H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.18-8.25 (m, 1H), 9.01-9.07 (m, 1H).
1-4: (5-플루오로펜틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염의 제조
0℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 펜테인-1,5-디올 1.56 g과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.58 g을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2 층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 분리·정제하였다.
이어 상기 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 1.0 g을 아세토나이트릴에 용해시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 0.9 g을 첨가하였다. 이후 환류 장치를 이용하여 4시간 동안 가열한 후 증발 건조하고 혼합 이동상(헥세인:메틸렌 클로라이드:아세톤=9:10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 5-플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 분리·정제하였다.
최종적으로 5-플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리(피리딘-2-일)포스파인 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (5-플루오로펜틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.42-1.65 (m, 6H), 2.29 (s, 3H), 3.06-3.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 7.02 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.25-7.66 (m, 9H), 8.35-8.46 (m, 3H)
1-5: (2-(2-플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염의 제조
0℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 2,2'-옥시디에탄올 1.55 g과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.55 g을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2 층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 분리·정제하였다.
이어 상기 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 1.0 g을 아세토나이트릴에 용해시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 0.9 g을 첨가하였다. 이후 환류 장치를 이용하여 4시간 동안 가열한 후 증발 건조 하고 혼합 이동상(헥세인:메틸렌 클로라이드:아세톤=9:10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 분리·정제하였다.
최종적으로 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리(피리딘-2-일)포스파인 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (2-(2-플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.32 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.55 (t, 1H), 4.08 (t, 1H), 4.15 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.30-7.66 (m, 11H), 8.34-8.46 (m, 3H)
1-6: (4-아미노부틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염의 제조
터르트-부틸 (4-하이드록시부틸)카르바메이트 1.8 g을 메틸렌클로라이드 용매 하에서 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 6.0 g과 반응시킨 후, 미반응산물을 컬럼 그로마토그래피를 이용하여 제거한 후, 용매를 휘발시켜 4-((터르트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 4.0 g을 수득하였다.
이어 상기 4-((터르트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리(피리딘-2-일)포스파인 1.2g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 170℃로 다시 가열하고 합성된 (4-(터르트-부톡시카르보닐아미노)부틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염을 수득하였다.
상기 (4-(터르트-부톡시카르보닐아미노)부틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염을 산조건에서 반응시켜 (4-아미노부틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염 0.54 g을 수득하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.23-1.47 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.42-2.55 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.40-7.65 (m, 9H), 8.31-8.49 (m, 3H).
1-7: (5-플루오로펜틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염의 제조
0 ℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 펜테인-1,5-디올 1.56 g과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.58 g을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2 층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 분리·정제하였다.
이어 상기 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 1.0 g을 아세토나이트릴에 용해시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 0.9 g 첨가 한다. 이후 환류 장치를 이용하여 4시간 동안 가열한 후 증발 건조 하고 혼합 이동상 (헥세인:메틸렌 클로라이드:아세톤=9:10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 5-플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 분리·정제하였다.
최종적으로 5-플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리(피리딘-3-일)포스파인 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (5-플루오로펜틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.32-1.54 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.68-2.87 (m, 2H), 4.03 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.43-7.66 (m, 6H), 8.35-8.56 (m, 6H)
1-8: (2-(2-플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염의 제조
0℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 2,2'-옥시디에탄올 1.55 g과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.55 g을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2 층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 분리·정제하였다.
이어 상기 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 1.0 g을 아세토나이트릴에 용해시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 0.9 g을 첨가하였다. 이후 환류 장치를 이용하여 4시간 동안 가열한 후 증발·건조하고 혼합 이동상(헥세인:메틸렌 클로라이드:아세톤=9:10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 분리·정제하였다.
최종적으로 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리(피리딘-3-일)포스파인 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (2-(2-플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.26 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.57 (t, 1H), 4.05 (t, 1H), 4.25 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.34-7.78 (m, 8H), 8.29-8.51 (m, 6H)
1-9: (4-아미노부틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염의 제조
터르트-부틸 (4-하이드록시부틸)카르바메이트 1.8 g을 메틸렌클로라이드 용매 하에서 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 6.0 g과 반응시킨 후, 미반응산물을 컬럼 그로마토그래피를 이용하여 제거한 후, 용매를 휘발시켜 4-((터르트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 4.0 g을 수득하였다.
이어 상기 4-((터르트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리(피리딘-3-일)포스파인 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 170℃로 다시 가열하고 합성된 (4-(터르트-부톡시카르보닐아미노)부틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염을 수득하였다.
상기 (4-(터르트-부톡시카르보닐아미노)부틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염을 산조건에서 반응시켜 (4-아미노부틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염 0.54 g을 수득하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.25-1.46 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.52-2.65 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.35-7.77 (m, 6H), 8.33-8.51 (m, 6H)
1-10: (5-플루오로펜틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염의 제조
0 ℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 펜테인-1,5-디올 1.56 g과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.58 g을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2 층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 분리·정제하였다.
이어 상기 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 1.0 g을 아세토나이트릴에 용해시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 0.9 g을 첨가하였다. 이후 환류 장치를 이용하여 4시간 동안 가열한 후 증발 건조 하고 혼합 이동상 (헥세인:메틸렌 클로라이드:아세톤=9:10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 5-플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 분리·정제하였다.
최종적으로 5-플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리(피리딘-4-일)포스파인 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (5-플루오로펜틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 칼럼을 이용하여 분리·정제하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.34-1.61 (m, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.76-2.90 (m, 2H), 4.00 (t, 1H), 4.10 (t, 1H), 7.15 (d, 2H), 7.28 (d, 2H), 7.56-7.76 (m, 6H), 8.45-8.66 (m, 6H)
1-11: (2-(2-플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염의 제조
0 ℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 2,2'-옥시디에탄올 1.55 g과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.55 g을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2 층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 분리·정제하였다.
이어 상기 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 1.0 g을 아세토나이트릴에 용해시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 0.9 g을 첨가하였다. 이후 환류 장치를 이용하여 4시간 동안 가열한 후 증발 건조 하고 혼합 이동상(헥세인:메틸렌 클로라이드:아세톤=9:10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 분리·정제하였다.
최종적으로 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리(피리딘-4-일)포스파인 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (2-(2-플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.28 (s, 3H), 2.67 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.53 (t, 1H), 4.18 (t, 1H), 4.25 (t, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.30-7.66 (m, 8H), 8.44-8.67 (m, 6H)
1-12: (4-아미노부틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염의 제조
터르트-부틸 (4-하이드록시부틸)카르바메이트 1.8 g을 메틸렌클로라이드 용매 하에서 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 6.0 g과 반응시킨 후, 미반응산물을 컬럼 그로마토그래피를 이용하여 제거한 후, 용매를 휘발시켜 4-((터르트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 4.0 g을 수득하였다.
이어 상기 4-((터르트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리(피리딘-4-일)포스파인 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 170℃로 다시 가열하고 합성된 (4-(터르트-부톡시카르보닐아미노)부틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염을 수득하였다.
상기 (4-(터르트-부톡시카르보닐아미노)부틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염을 산조건에서 반응시켜 (4-아미노부틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염 0.54 g을 수득하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1.30-1.52 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.51-2.68 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.48-7.75 (m, 6H), 8.29-8.48 (m, 6H)
1-13: (5-플루오로펜틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염의 제조
0 ℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 펜테인-1,5-디올 1.56 g과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.58 g을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2 층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 분리·정제하였다.
이어 상기 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 1.0 g을 아세토나이트릴에 용해시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 0.9 g 첨가 한다. 이후 환류 장치를 이용하여 4시간 동안 가열한 후 증발 건조 하고 혼합 이동상(헥세인:메틸렌 클로라이드:아세톤=9:10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 5-플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 분리·정제하였다.
최종적으로 5-플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스파인 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (5-플루오로펜틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz,CD3OD): 1.70-1.77 (m, 6H), 2.35 (s, 3H), 3.63-3.71 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.43 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 8.07-8.14 (m, 12H)
1-14: (2-(2-플루오로에톡시)에틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염의 제조
0℃에서 정제된 피리딘 30 ㎖에 2,2'-옥시디에탄올 1.55 g과 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 8.55 g을 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 2시간 교반 후 소량의 물을 사용하여 반응을 종결시키고 80 ㎖의 CH2Cl2와 1.0 M HCl 170 ㎖를 이용하여 피리딘을 제거한 후 추출한 CH2Cl2 층에 남아 있는 피리딘을 50 ㎖의 물을 이용하여 완전히 제거하였다. Na2SO4로 CH2Cl2 층의 수분을 제거하고 여과하였다. 여액을 증발 건조한 후 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트)를 분리·정제하였다.
이어 상기 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 1.0 g을 아세토나이트릴에 용해시키고 테트라부틸암모늄플루오라이드 트리하이드레이트 0.9 g을 첨가하였다. 이후 환류 장치를 이용하여 4시간 동안 가열한 후 증발 건조 하고 혼합 이동상(헥세인:메틸렌 클로라이드:아세톤=9:10:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 생성물인 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 분리·정제하였다.
최종적으로 2-(2-플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스파인 1.2 g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 열풍기로 다시 가열하였다. 합성된 (2-(2-플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 2.36 (s, 3H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.86 (d, 2H), 4.20 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 8.06-8.15 (m, 12H)
1-15: (4-아미노부틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염의 제조
터르트-부틸(4-하이드록시부틸)카르바메이트 1.8 g을 메틸렌클로라이드 용매 하에서 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 6.0 g과 반응시킨 후, 미반응산물을 컬럼 그로마토그래피를 이용하여 제거한 후, 용매를 휘발시켜 4-((터르트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 4.0 g을 수득하였다.
이어 상기 4-((터르트-부톡시카르보닐)아미노)부틸 4-메틸벤젠술포네이트 1.0 g을 트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스파인 1.2g이 용해된 5 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 170℃로 다시 가열하고 합성된 (4-(터르트-부톡시카르보닐아미노)부틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염을 수득하였다.
상기 (4-(터르트-부톡시카르보닐아미노)부틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염을 산조건에서 반응시켜 (4-아미노부틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염 0.48 g을 수득하였다.
1H-NMR 분석 결과는 하기와 같다:
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1.25-1.55 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.56-2.69 (m, 4H), 5.15 (s, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.98-8.20 (m, 12H)
실시예 2: 방사성 화합물을 제조의 제조
2-1: (5-[
18
F]플루오로펜틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 5-[18F]플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 합성하였으며, 이를 일회용 카트리지를 이용하여 분리하였다. 그 후 표지 화합물에 2-(디페닐포스피노)피리딘 13 mg를 첨가 한 후 가열하여 (5-[18F]플루오로펜틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염을 합성하였다. 합성된 (5-[18F]플루오로펜틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였으며 이를 [18F]FDPP로 명명하였다.
2-2: (2-(2-[
18
F]플루오로에톡시)에틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조된 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 합성하였으며, 이를 일회용 카트리지를 이용하여 분리하였다. 그 후 표지 화합물에 2-(디페닐포스피노)피리딘 13 mg를 첨가한 후 가열하여 (2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염을 합성하였다. 합성된(2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸)디페닐(피리딘-2-일)포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였으며 이를 [18F]FEPP로 명명하였다.
2-3: (5-[
18
F]플루오로펜틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 펜테인-1,5-다이일비스(4-메틸벤젠설포네이트) 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 (5-[18F]플루오로펜틸 4-메틸벤젠설포네이트를 합성하였으며, 이를 일회용 카트리지를 이용하여 분리하였다. 그 후 표지 화합물에 트리(피리딘-2-일)포스파인 13 mg를 첨가 한 후 가열하여 (5-[18F]플루오로펜틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염을 합성하였다. 합성된 (5-[18F]플루오로펜틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
2-4: (2-(2-[
18
F]플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조된 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 합성하였으며, 이를 일회용 카트리지를 이용하여 분리하였다. 그 후 표지 화합물에 트리(피리딘-2-일)포스파인 13 mg를 첨가 한 후 가열하여 (2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염을 합성하였다. 합성된(2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-2-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
2-4: (5-[
18
F]플루오로펜틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 5-[18F]플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 합성하였으며, 이를 일회용 카트리지를 이용하여 분리하였다. 그 후 표지 화합물에 트리(피리딘-3-일)포스파인 13 mg를 첨가 한 후 가열하여 (5-[18F]플루오로펜틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염을 합성하였다. 합성된 (5-[18F]플루오로펜틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
2-5: (2-(2-[
18
F]플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조된 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 합성하였으며, 이를 일회용 카트리지를 이용하여 분리하였다. 그 후 표지 화합물에 트리(피리딘-3-일)포스파인 13 mg를 첨가 한 후 가열하여 (2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염을 합성하였다. 합성된(2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-3-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
2-6: (5-[
18
F]플루오로펜틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 5-[18F]플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 합성하였으며, 이를 일회용 카트리지를 이용하여 분리하였다. 그 후 표지 화합물에 트리(피리딘-4-일)포스파인 13 mg를 첨가 한 후 가열하여 (5-[18F]플루오로펜틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염을 합성하였다. 합성된 (5-[18F]플루오로펜틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 컬럼을 이용하여 분리·정제하였다.
2-7: (2-(2-[
18
F]플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조된 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 합성하였으며, 이를 일회용 카트리지를 이용하여 분리하였다. 그 후 표지 화합물에 트리(피리딘-4-일)포스파인 13 mg를 첨가 한 후 가열하여 (2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염을 합성하였다. 합성된(2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸)트리피리딘-4-일포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 칼럼을 이용하여 분리·정제하였다.
2-8: (5-[
18
F]플루오로펜틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염의 제조
상기 실시예 1-1에서 제조된 펜테인-1,5-다이일 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 5-[18F]플루오로펜틸 4-메틸벤젠술포네이트를 합성하였으며, 이를 일회용 카트리지를 이용하여 분리하였다. 그 후 표지 화합물에 트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스파인 13 mg를 첨가 한 후 가열하여 (5-[18F]플루오로펜틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염을 합성하였다. 합성된 (5-[18F]플루오로펜틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 칼럼을 이용하여 분리·정제하였다.
2-9: (2-(2-[
18
F]플루오로에톡시)에틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)-
포스포니움 염의 제조
상기 실시예 1-2에서 제조된 2,2'-옥시비스(에테인-2,1-다이일) 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 10 mg을 아세토나이트릴 용매 하에서 무담채 K18F와 반응시켜 2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 합성하였으며, 이를 일회용 카트리지를 이용하여 분리하였다. 그 후 표지 화합물에 트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스파인 13 mg를 첨가 한 후 가열하여 (2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염을 합성하였다. 합성된(2-(2-[18F]플루오로에톡시)에틸)트리스(4-(트리플루오로메틸)페닐)포스포니움 염을 실온에서 냉각시킨 후 준-정제 칼럼을 이용하여 분리·정제하였다.
실험예 1: 방사성 화합물을 이용항 소동물 PET 조영
본 발명자들은 상기 실시예 2-1 및 2-2에서 각각 제조된 방사성 화합물 [18F]FDPP 및 [18F]FEPP을 각각 200 μCi의 투여량으로 BALB/c 야생형 마우스에 꼬리정맥을 통해 정맥주사하고 30, 60분 시간이 경과한 후 소동물용 양전자 단층 촬영장치로 전신 영상을 촬영하였다. 대조군으로는 특허 제1172157호에서 합성된 (5-[18F]fluoropentyl)triphenylphosphonium 염([18F]FPTP)을 사용하였다.
그 결과 도 1 내지 3에서 나타난 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 화합물은 종래의 방사성 화합물인 [18F]FPTP에 비하여 심장에서의 신호 최대값이 큰폭으로 상승하였다. 도 1은 종래기술의 [18F]FPTP 투여 시 실험동물의 심장을 포함한 전신에 대한 PET 영상이고, 도 2 및 도 3은 각각 본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 화합물인 [18F]FEPP 및 [18F]FDPP의 투여 이후 촬영한 PET 영상이다. 상기 결과는 본 발명의 일 실시예에 따른 방사성 화합물이 심장에서의 섭취율이 더 좋아졌음을 의미하는 것이다.
더구나, 본 발명의 일 실시예에 따른 [18F]FEPP의 경우 [18F]FDPP와 비교시 갈비뼈의 윤곽이 거의 나타나지 않는 것으로 나타났는데, 이는 [18F]FEPP의 경우 뼈에서의 흡수율이 [18F]FDPP 보다 낮음을 의미하는 것이다. 이는 방사성 동위원소와 포스포니움염 사이에 존재하는 링커에 탄소 이외의 헤테로원자가 존재할 경우 심장에 대한 선택성이 더욱 향상됨을 의미하는 것이다.
본 발명은 상술한 실시예 및 실험예를 통해 보다 상세히 설명되었다. 그러나 상기 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 완전히 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 보호범위가 상기 실시예 및 실험예로 제한되지 않음은 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 기술을 가진자에게 자명하다고 할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 보호범위는 후술할 특허청구범위에 기재된 바에 정해진다.
본 발명의 방사성 화합물 및 이를 포함하는 조성물은 심장 조영을 위한 조영제로 사용이 가능하다.
Claims (9)
- 하기 화학식 I을 갖는 신규 화합물 또는 그의 허용가능한 염:(화학식 I)
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10는 독립적으로 C 또는 N이고, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 숙시니미딜기, 카르보닐기 및로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 R1은 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬기, 토실옥시(tosyloxy)기, -NH2, -NH-L3-R5, -SH, -S-L4-R6, 말레이미딜기(maleimidyl group) 또는
이며, 상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 할로알킬기이고, 상기 A는 탄소 또는 질소이며, 상기 L3 및 L4는 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 카르보닐기 및
로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 R5 및 R6는 숙시니마이드(succinimide), 또는 킬레이터이다).
- 제1항에 있어서, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium,(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium,(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium,(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium,(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)di(pyridin-2-yl)(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyridin-2-yl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(phenyl)(pyridin-2-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyridin-2-yl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-((tert-butoxycarbonyl)amino)butyl)(pyrimidin-4-yl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)diphenyl(pyrimidin-5-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-aminobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium 또는 (4-aminobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium인, 화합물 또는 그이 허용가능한 염.
- 제1항의 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1 또는 상기 R1 내의 적어도 하나 이상의 수소가 118F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환되거나, 상기 방사성 동위원소를 포함하는 탄소수 2 내지 6의 할로알킬, 할로폴리에틸렌 옥사이드, 할로알킬 티올, 할로폴리에틸렌옥사이드 티올과 공유결합에 의해 연결된, 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염.
- 제3항에 있어서,(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tris(4-(trifluoromethyl)phenyl)phosphonium,(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tripyridin-2-ylphosphonium,(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tripyridin-3-ylphosphonium,(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tripyridin-4-ylphosphonium,(4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)tripyridin-3-ylphosphonium,(4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium,(4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[18F]fluoronicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[76Br]bromonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,(4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[123I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,(4-(6-[124I]iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,(4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)di(pyrimidin-4-yl)(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium,(4-(6-[131I]iodonicotinamido)butyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium,(4-[18F]fluorobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[18F]fluorobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium,(4-[18F]fluoropentyl)diphenyl(pyridin-2-yl)phosphonium,(4-[18F]fluorobutyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium,(4-[18F]fluoropentyl)diphenyl(pyridin-4-yl)phosphonium,(4-[76Br]bromobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[76Br]bromobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[123I]iodobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[124I]iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[124I]iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[124I]iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[124I]iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[124I]iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium,(4-[131I]iodobutyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (4-[131I]iodobutyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium,(5-[18F]fluoropentyl)tripyridin-2-ylphosphonium,(5-[18F]fluoropentyl)tripyridin-3-ylphosphonium,(5-[18F]fluoropentyl)tripyridin-4-ylphosphonium,(5-[18F]fluoropentyl)tris(4-(trifluoromethyl)phenyl)phosphonium,(5-[18F]fluoropentyl)tripyridin-3-ylphosphonium,(5-[124I]iodopentyl)tri(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (5-[124I]iodopentyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (5-[124I]iodopentyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium,(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium,(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)phenyldipyridin-3-ylphosphonium,(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tripyridin-3-ylphosphonium,(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tripyridin-4-ylphosphonium(2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[18F]fluoroethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[76Br]bromoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[123I]iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[124I]iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)tri(pyridin-3-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(pyrimidin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)diphenyl(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)(phenyl)di(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, (2-(2-[131I]iodoethoxy)ethyl)tri(1,2,3-triazin-4-yl)phosphonium, 또는(2-(2-(6-[18F]fluoronicotinamido)ethoxy)ethyl)diphenyl(pyridin-3-yl) phosphonium인, 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염.
- 제1항의 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 R1 또는 상기 R1 내의 적어도 하나 이상의 수소가 118F, 76Br, 123I, 124I, 및 131I로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 방사성 동위원소로 치환하거나, 상기 방사성 동위원소를 포함하는 탄소수 2 내지 6의 할로알킬, 할로폴리에틸렌 옥사이드, 할로알킬 티올, 할로폴리에틸렌옥사이드 티올과 공유결합에 의해 연결하는는 단계를 포함하는 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염의 제조방법.
- 하기 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 및 방사성 동위 금속원소를 포함하는 방사성 금속 착물:(화학식 II)
(상기 식에서 X1은 O, S, N, 또는 C이고, X2 내지 X10은 각각 독립적으로 C 또는 N으로, 상기 X2 내지 X10는 독립적으로 C 또는 N이며, 상기 L1 및 L2는 각각 독립적으로 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 숙시니미딜기, 카르보닐기 및로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 A는 탄소 또는 질소이며, 상기 R1'은 -NH-L5-R6 또는 -S-L5-R7이고, 상기 L5 및 L6는 없거나 탄소수 1 내지 6인 알킬렌기, 알케닐렌기, 알키닐렌기, 탄소수 6 또는 10의 아릴렌기, 탄소수 2 내지 6의 알킬렌 옥사이드기 또는 그의 반복단위 2 내지 4의 중합체, 카르복실 에스테르기, 카르보닐기 및
로 구성되는 군으로부터 선택되는 링커 또는 상기 링커 중 둘 이상의 연결체이고, 상기 R6 및 R7은 킬레이터이고, 상기 R2 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 3의 알킬기 또는 할로알킬기이다).
- 제6항에 있어서,상기 킬레이터는 NOTA(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N''-triacetic acid), DOTA(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid), TETA(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane-N',N",N"'-tetraacetic acid), DTPA(diethylenetriaminepentaacetic acid), EDTA(ethylenediamine tetraacetate), NTA(nitrilotriacetic acid) 또는 상기 킬레이터의 유도체인, 방사성 금속 착물.
- 제6항에 있어서,상기 방사성 동위 금속원소는 44Sc, 64Cu,66Cu,67Ga, 68Ga, 71Ga, 115Ga, 89Y, 86Y, 90Y, 89Zr, 99mTc, 111In, 또는 177Lu인,방사성 금속 착물.
- 제3항의 방사성 화합물 또는 그의 허용가능한 염 또는 제6항의 방사성 금속 착물을 유효성분으로 포함하는 양전자 방출 단층촬영(PET)용 조영제.
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