WO2019117291A1 - 医薬組成物 - Google Patents

医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2019117291A1
WO2019117291A1 PCT/JP2018/046129 JP2018046129W WO2019117291A1 WO 2019117291 A1 WO2019117291 A1 WO 2019117291A1 JP 2018046129 W JP2018046129 W JP 2018046129W WO 2019117291 A1 WO2019117291 A1 WO 2019117291A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
interstitial pneumonia
disease
pneumonia
interstitial
caused
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/046129
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
健太郎 三上
石田　理恵
隆 中川
Original Assignee
興和株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 興和株式会社 filed Critical 興和株式会社
Priority to US16/772,646 priority Critical patent/US20210077491A1/en
Priority to JP2019559227A priority patent/JPWO2019117291A1/ja
Publication of WO2019117291A1 publication Critical patent/WO2019117291A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Definitions

  • the present invention relates to the prevention and / or treatment of diseases associated with pulmonary fibrosis.
  • Lung fibrosis is caused by inflammation and damage of the alveolar wall.
  • gas exchange between alveoli and capillaries can not be performed smoothly, and symptoms such as shortness of breath and malaise in the operation of daily life are exhibited.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis and polydermosingitis myrias
  • pneumoconiosis caused by inhalation of dust drug-induced pneumonia caused by side effects of drugs, special infections etc.
  • Lung fibrosis progresses due to various causes.
  • diseases in which the cause can not be identified among diseases associated with lung fibrosis, which are classified as idiopathic interstitial pneumonia.
  • Idiopathic interstitial pneumonia is a clinicopathological disease unit, idiopathic pulmonary fibrosis, nonspecific interstitial pneumonia, idiopathic organogenic pneumonia, exfoliative interstitial pneumonia, lymphocytic interstitial pneumonia And acute interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis-related interstitial lung disease, etc.
  • idiopathic pulmonary fibrosis is the most frequent disease, and the average survival after diagnosis is a very serious disease of 3 to 5 years (non- Patent Document 1).
  • pulmonary fibrosis In patients with idiopathic pulmonary fibrosis, pulmonary fibrosis gradually progresses, but it may show an acute exacerbation that rapidly progresses in several days to one month, resulting in respiratory failure. Leads to the death of the patient.
  • Non-patent Document 2 For studies of idiopathic pulmonary fibrosis, model mice in which lung fibrosis is induced by exposure to bleomycin are widely used (Non-patent Document 2). This model mouse shows, in pathological findings, an increase in inflammatory cells and an increase in the amount of hydroxyproline, which is an extracellular matrix constituent collagen component that is an index of fibrosis, and so on, in the clinic idiopathic pulmonary fibrosis It is also used in the research and development of therapeutic agents because it has similar characteristics to the above (Patent Document 1).
  • This compound is, for example, hypertension, heart disease, angina pectoris, cerebrovascular disorder, cerebral circulation disorder, ischemic peripheral circulatory disorder, renal disease, arteriosclerosis, type 2 diabetes, diabetic complication, insulin resistance syndrome It is expected as a preventive and / or therapeutic agent for diseases such as metabolic syndrome and hyperinsulinemia. However, there is no report on the effect of this compound on diseases associated with fibrosis of the lung.
  • An object of the present invention is to provide a new medicine useful for the prevention and / or treatment of a disease associated with fibrosis of the lung.
  • the present invention provides 3- [2- (5- ⁇ [1- (5-ethoxypyrimidin-2-yl) -2-isopropyl-6-oxo-4-propyl-1,6-dihydropyrimidin-5-yl [Methyl] pyridin-2-yl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5 (4H) -one or a salt thereof or a solvate thereof, for a disease associated with pulmonary fibrosis It is intended to provide a pharmaceutical composition for use in the prevention and / or treatment.
  • the present invention provides novel pharmaceutical compositions useful for the prevention and / or treatment of diseases associated with fibrosis of the lung. According to the present invention, there is provided a means for preventing the disease by suppressing the fibrosis of the lungs of patients who receive the pharmaceutical composition, and the fibrosis of the lungs for which the current therapeutic agents are not effective. It offers new treatment options for patients with related diseases.
  • FIG. 1 shows the results of measurement of lung weight in Example 1.
  • * indicates that there is a significant difference of p ⁇ 0.05 with respect to the Normal group (Dunnett's test), and *** indicates that there is a significant difference of t ⁇ 0.001 with respect to the Normal group (t test).
  • ⁇ indicates that there is a significant difference of p ⁇ 0.05 (Dunnett's test) with respect to the control group.
  • FIG. 2 shows the measurement results of the amount of hydroxyproline in Example 1. In the figure, *** indicates that there is a significant difference (t test) of p ⁇ 0.001 with respect to the Normal group.
  • FIG. 3 shows the measurement results of the amount of hydroxyproline in Example 2.
  • *** indicates that there is a significant difference (t test) of p ⁇ 0.001 with respect to the Normal group.
  • ⁇ indicates that there is a significant difference of p ⁇ 0.05 (Dunnett's test) with respect to the control group.
  • the compound can be produced, for example, according to the method described in WO 2012/124311 and the like. Moreover, it can also be formulated according to the method described in the said literature etc.
  • a salt or solvate of Compound A can also be used in place of Compound A.
  • the salt of compound A is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • alkali metal salts or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium, magnesium and calcium; trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, N-methylpiperidine, N- Examples thereof include salts with organic bases such as methyl morpholine.
  • acid addition salts of mineral acids such as hydrochlorides, hydrobromides, hydroiodides, sulfates, nitrates and phosphates; benzoates, methane Sulfate, ethane sulfonate, benzene sulfonate, p-toluene sulfonate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, acid addition salts of organic acids such as acetate, etc.
  • a solvate of the salt of Compound A or Compound A there may be mentioned, for example, a hydrate, a solvate with ethanol and the like, but it is not limited thereto.
  • the "diseases associated with fibrosis of the lung” that can be prevented and / or treated by the pharmaceutical composition containing the compound A or a salt thereof or a solvate thereof used in the practice of the present invention are findings of pulmonary fibrosis It is not limited to the above-mentioned diseases but includes inflammation and damage of the alveolar wall which is the cause.
  • Spontaneous interstitial pneumonia (Idiopathic pulmonary fibrosis, nonspecific interstitial pneumonia, idiopathic organizing pneumonia, exfoliated stroma as an example of a disease included in "a disease associated with pulmonary fibrosis” Pneumonia (including lymphocytic interstitial pneumonia, acute interstitial pneumonia, and respiratory bronchiolitis-related interstitial lung disease), diffuse interstitial pneumonia, post-inflammatory pulmonary fibrosis, normal interstitial Pneumonia, pulmonary fibrosis, diffuse alveolar injury, autoimmune diseases (such as rheumatoid arthritis, multiple dermatomyositis etc.) and interstitial pneumonia caused by the disease, pneumoconiosis, chronic hypersensitivity pneumonia and Interstitial pneumonia, drug-induced pneumonia (drug-induced pneumonia such as bleomycin, gefitinib, Sho-saiko-to, etc.) and interstitial pneumonia caused by the disease, viral infection (cytomegalovirus, influenza virus etc.
  • Interstitial pneumonia radioactive pneumonitis and interstitial pneumonia caused by the disease, interstitial pneumonia caused by sarcoidosis and the disease, interstitial pneumonia caused by the collagen disease lung and the disease, and systemic scleroderma And interstitial pneumonia caused by the disease.
  • a pharmaceutical composition containing Compound A or a salt thereof or a solvate thereof can be used to suppress the increase in the amount of hydroxyproline in the lungs of a patient.
  • a pharmaceutical composition containing Compound A or a salt thereof or a solvate thereof can be used to suppress lung weight gain in a patient.
  • a pharmaceutical composition containing Compound A or a salt thereof or a solvate thereof can be used for maintaining respiratory function (including suppression of respiratory depression) in a patient.
  • vital capacity including vital capacity (VC),% VC, forced vital capacity (FVC),% FVC, etc.
  • gas exchange function arterial blood oxygen partial pressure (PaO 2 ), arterial blood oxygen saturation (SpO) 2 ), carbon monoxide lung diffusion capacity (DLCO), and the like, but not limited thereto.
  • measurement of vital capacity and gas exchange function can be performed by a commonly known method.
  • Measurements of respiratory function may be used to confirm the progression of pulmonary fibrosis.
  • Table 1 the Ministry of Health, Labor and Welfare sets the severity of idiopathic pulmonary fibrosis based on PaO 2 at rest of the patient and SpO 2 at 6 minutes of walking. In this severity classification, the number of classifications increases as the disease becomes more severe, and the severity classification IV is the most severe.
  • GAP score (Ann. Intern. Med. 2012; 156: 684-691) for the severity of idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the patient selects a corresponding evaluation item, performs point addition for each item, and classifies the patient based on the total point.
  • the evaluation items and the classification by the total points are shown in Table 2 and Table 3, respectively.
  • the severity classification the number of classifications increases as the disease becomes more severe, and the severity classification III is the most severe.
  • % FVC is the measurement result of forced vital capacity expressed as a percentage to the predicted value.
  • % DLCO is the result of measurement of carbon monoxide diffusivity as a percentage to a predicted value.
  • a dosage form of a pharmaceutical composition containing Compound A or a salt thereof, or a solvate thereof or a dosage form thereof for example, tablets, capsules, granules, powders, syrups
  • examples include oral administration by an agent etc. and parenteral administration by an intravenous injection, an intramuscular injection, a suppository, an inhalant, a percutaneous absorption agent, an eye drop, a nasal drop etc.
  • composition can be prepared as a pharmaceutical composition by appropriately combining an agent, an extender, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a dispersant, a buffer, a preservative, a flavor, a fragrance, a film, a diluent and the like.
  • diseases associated with fibrosis of the lung that are prevented and / or treated by a pharmaceutical composition containing Compound A or a salt thereof or a solvate thereof include spontaneous idiopathic interstitial pneumonia (idiopathic pulmonary fibrosis, nonspecific Interstitial pneumonia, idiopathic organizing pneumonia, exfoliative interstitial pneumonia, lymphocytic interstitial pneumonia, acute interstitial pneumonia, and respiratory bronchiolitis-related interstitial lung disease), diffuse Interstitial pneumonia, post-inflammation pulmonary fibrosis, normal interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, diffuse alveolar injury, autoimmune disease (such as rheumatoid arthritis, polydermoid myositis etc.) and the stroma caused by the disease Pneumonia, pneumoconiosis, chronic hypersensitivity pneumonia and interstitial pneumonia caused by the disease, drug-induced pneumonia (drug-induced pneumonia such as bleomycin, gefitinib and Sho-saiko-to) and interstitial
  • interstitial pneumonia caused by autoimmune disease
  • interstitial pneumonia caused by drug-induced pneumonia interstitial pneumonia caused by viral infection
  • radioactive pneumonitis Interstitial pneumonia
  • Interstitial pneumonia caused by sarcoidosis Interstitial pneumonia caused by collagenous lung
  • Interstitial pneumonia caused by systemic scleroderma Interstitial pneumonia caused by systemic scleroderma
  • Idiopathic interstitial pneumonia Idiopathic pulmonary fibers Disease, nonspecific interstitial pneumonia, idiopathic organogenic pneumonia, ablative interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis-related interstitial lung disease, acute interstitial pneumonia, and lymphocytic interstitial pneumonia Is preferred, and idiopathic pulmonary fibrosis is mentioned as a particularly preferred target disease.
  • Diseases related to lung fibrosis include idiopathic interstitial pneumonia, diffuse interstitial pneumonia, post-inflammatory pulmonary fibrosis, normal interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, diffuse alveolar injury, Autoimmune disease and interstitial pneumonia caused by the disease, pneumoconiosis, chronic hypersensitivity pneumonia and interstitial pneumonia caused by the disease, drug induced pneumonia and interstitial pneumonia caused by the disease, viral infection and the same Interstitial pneumonia caused by a disease, Interstitial pneumonia caused by a radioactive pneumonitis and the disease, Interstitial pneumonia caused by a disease and a sarcoidosis, Interstitial pneumonia caused by a collagen disease lung and a disease, The pharmaceutical composition according to the above [1], which is a disease selected from the group consisting of systemic sclerosis and interstitial pneumonia caused by the disease.
  • [5] Diseases associated with lung fibrosis include idiopathic pulmonary fibrosis, nonspecific interstitial pneumonia, idiopathic organizing pneumonia, ablative interstitial pneumonia, respiratory bronchiolitis related interstitial lung
  • the pharmaceutical composition according to [1] above which is a disease selected from the group consisting of a disease, acute interstitial pneumonia, and lymphocytic interstitial pneumonia.
  • [A] A method for the prophylaxis and / or treatment of a disease associated with lung fibrosis, comprising the step of administering Compound A or a salt thereof or a solvate thereof to a subject.
  • Compound A or a salt thereof or a solvate thereof for use in the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of a disease associated with fibrosis of the lung.
  • idiopathic interstitial pneumonia idiopathic pulmonary fibrosis, nonspecific interstitial pneumonia, idiopathic organizational pneumonia, between exfoliation Interstitial pneumonia, lymphocytic interstitial pneumonia, acute interstitial pneumonia, and respiratory bronchiolitis-related interstitial lung disease
  • diffuse interstitial pneumonia post-inflammatory pulmonary fibrosis, between normal types Interstitial pneumonia, pulmonary fibrosis, diffuse alveolar injury, autoimmune disease (such as rheumatoid arthritis, multiple dermatomyositis etc.) and the disease resulting from interstitial pneumonia, pneumoconiosis, chronic hypersensitivity pneumonia and the disease
  • drug-induced pneumonia drug-induced pneumonia
  • drug-induced pneumonia drug-induced pneumonia such as bleomycin, gefitinib, Sho-saiko-to, etc.
  • interstitial pneumonia caused by the disease, viral infection (cytomegalovirus, influenza virus etc.) Disease) and the
  • [D] A pharmaceutical composition containing Compound A or a salt thereof or a solvate thereof, which is used for suppressing the aggravation of idiopathic pulmonary fibrosis.
  • [E] A method for suppressing the aggravation of idiopathic pulmonary fibrosis, comprising the step of administering Compound A or a salt thereof or a solvate thereof to a subject having idiopathic pulmonary fibrosis.
  • [G] Use of Compound A or a salt thereof or a solvate thereof for the manufacture of a medicament for suppressing the aggravation of idiopathic pulmonary fibrosis.
  • [d] to [g] for example, one or both of the severity classification of idiopathic pulmonary fibrosis and the GAP score determined by the Ministry of Health, Labor and Welfare can be used as an index of the aggravation of idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the dosage of the pharmaceutical composition, the number of administrations per day, and the dosage form can be appropriately determined depending on the weight, age, sex, symptoms and the like of the patient.
  • Example 1 Examination of the preventive effect of lung fibrosis [sample solution preparation] Compound A was dissolved in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose (methylcellulose: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., distilled water: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) to prepare a sample solution. In addition, losartan (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was dissolved in a 0.5% aqueous solution of methyl cellulose to prepare a sample solution. In addition, pirfenidone (Ark Pharma Inc.) was dissolved in 0.5% methylcellulose aqueous solution to prepare a sample solution.
  • methylcellulose methylcellulose: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., distilled water: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.
  • losartan Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • pirfenidone was dissolved in 0.5% methylcellulose aqueous solution to prepare a sample solution.
  • mice not exposed to bleomycin Intratracheal exposure to saline
  • 4 groups of pulmonary fibrosis model mice exposed intratracheally to bleomycin (Control, Compound A 50 mg / kg / day) , Losartan 50 mg / kg / day and pirfenidone 400 mg / kg / day (10 patients in each group) were studied.
  • Lung weight Lung tissues excised from the mice were washed with physiological saline and then moistened with filter paper to measure wet weight.
  • mice Lung tissues excised from mice were homogenized in PBS solution, mixed in equal volumes with 12 N hydrochloric acid in a tube, and incubated at 110 ° C. for 20-24 hours. After incubation, the tube was capped and the solution was allowed to evaporate by continuing the incubation. The solution was suspended in citrated acetate buffer (5% citric acid, 1.2% glacial acetic acid, 7.25% sodium acetate, 3.4% sodium hydroxide, pH 6.0) and filtered through a 0.45 ⁇ m centrifugal filter as a sample. did.
  • citrated acetate buffer 5% citric acid, 1.2% glacial acetic acid, 7.25% sodium acetate, 3.4% sodium hydroxide, pH 6.0
  • Example 2 Examination of therapeutic effect of lung fibrosis
  • Compound A was dissolved in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose (methylcellulose: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., distilled water: Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.) to prepare a sample solution.
  • losartan Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • pirfenidone was dissolved in a 0.5% aqueous solution of carboxymethylcellulose (carboxymethylcellulose: Cul-ishi Pharmaceutical) to prepare a sample solution.
  • the sample solution of losartan (once a day) was prepared for the group to which losartan is administered, and the sample solution of pirfenidone prepared above for the group to which pirfenidone is administered (daily administration) was orally administered. On day 21 after bleomycin exposure, the mice were under anesthesia and whole lung tissues were excised.
  • the administration of the compound A of the present invention suppressed the increase in the lung weight of a model animal of pulmonary fibrosis and further suppressed the increase in the amount of hydroxyproline in the lung. It has been revealed that Compound A of the present invention is useful in the prevention and treatment of diseases associated with pulmonary fibrosis such as idiopathic pulmonary fibrosis.
  • the compound A of the present invention has industrial applicability because it is useful for the prevention and / or treatment of a disease associated with fibrosis of the lung.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物の提供を課題とする。　本発明は、３－［２－（５－｛［１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－イソプロピル－６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ピリジン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物を提供する。

Description

医薬組成物
　本発明は、肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療に関する。
　肺の線維化は、肺胞壁の炎症や損傷によって引き起こされる。肺の線維化が進行すると、肺胞と毛細血管間でのガス交換が円滑に行えなくなるため、日常生活の動作の中における息切れや倦怠感といった症状を示す。
　肺の線維化に関連する疾患としては、関節リウマチや多発性皮膚筋炎等の自己免疫疾患、粉じんの吸入により引き起こされるじん肺、薬の副作用により生じる薬剤性肺炎、特殊な感染症などが知られており、様々な原因により肺の線維化は進行する。一方で肺の線維化に関連する疾患の中には、原因を特定できないものも存在し、それは特発性間質性肺炎と分類される。
　特発性間質性肺炎は、臨床病理学的疾患単位として、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、急性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患などに分類される。特発性間質性肺炎に含まれるこれらの疾患の中で最も頻度の高いのは特発性肺線維症であり、診断後の平均生存年数が３～５年と非常に深刻な疾患である（非特許文献１）。特発性肺線維症の患者では、肺の線維化が徐々に進行していくが、数日から１ヶ月のうちに急速に病態が進行し呼吸不全に陥る急性増悪を示すことがあり、場合によっては患者を死に至らしめる。
　特発性肺線維症の研究には、ブレオマイシンの曝露によって肺の線維化を誘発したモデルマウスが広く用いられている（非特許文献２）。このモデルマウスは、病理学的所見において、炎症性細胞の増加を示すと共に、線維化の指標となる細胞外マトリックス構成コラーゲン成分であるヒドロキシプロリン量の増加を示すなど、臨床における特発性肺線維症と類似した特徴を有しているため、治療薬の開発研究にも用いられている（特許文献１）。
　特発性肺線維症には、現在のところ疾患を治癒させる治療は存在しない。そのため、特発性肺線維症の治療には、病態の進行を抑えるための薬物投与が行われている。薬剤としては、わが国ではピルフェニドンとニンテダニブのみがその承認を得ている。しかしながら、いずれの薬物の効果も疾患の進行を遅くするにとどまっている。また、投与後に有意な効果が見られない患者群が存在すること、副作用が確認された場合は服用の中止が求められることもあり、十分な治療はいまだ提供されていない。他に、高血圧症等の治療に適応されるロサルタンについて、特発性肺線維症を対象疾患とする治験が米国で行われているものの、未だ実用化には至っていない。こうした事情から、依然として新しい治療薬の登場が望まれている。
　３－［２－（５－｛［１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－イソプロピル－６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ピリジン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗作用を持つことが知られている化合物である（特許文献２）。この化合物は、例えば、高血圧症、心疾患、狭心症、脳血管障害、脳循環障害、虚血性末梢循環障害、腎疾患、動脈硬化症、２型糖尿病、糖尿病性合併症、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高インスリン血症等の疾患の予防及び／又は治療剤として期待されている。しかしながら、この化合物の肺の線維化に関連する疾患に対する効果については何ら報告されていない。
国際公開第２０１０／１３７１６０号 国際公開第２０１２／１２４３１１号
Ｍｅｙｅｒ　Ｋ，　ｅｔ　ａｌ．；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｒｉｓｋ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　２０１７Ａｐｒ．３；１３：４２７－４３７ Ｍｏｅｌｌｅｒ　Ａ，　ｅｔ　ａｌ．；Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．　２００８；４０（３）：３６２－３８２
　本発明の目的は、肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療に有用な新たな医薬を提供することにある。
　上記目的を達成するため、本発明者らが鋭意検討を行ったところ、全く意外にも前記特許文献２で実施例４０として開示されている化合物、３－［２－（５－｛［１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－イソプロピル－６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ピリジン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（以下、「化合物Ａ」と称する場合がある。）を疾患モデル動物に投与することにより、肺中のヒドロキシプロリン量が減少し、肺重量の増大が抑制されることを発見した。これらの効果から、化合物Ａが肺の線維化に関連する疾患の治療に有用であることを見出し、本発明者らは本発明を完成した。
　すなわち、本発明は３－［２－（５－｛［１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－イソプロピル－６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ピリジン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬組成物を提供するものである。
　本発明は、肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療に有用な新たな医薬組成物を提供する。本発明に従えば、医薬組成物を投与された患者の肺の線維化を抑制することによる疾患の予防手段が提供されると共に、現在の治療薬では効果が十分に認められない肺の線維化に関連する疾患の患者に対して、新たな治療の選択肢が提供される。
図１は、実施例１における肺重量の測定結果を示す。図中、*はNormal群に対してp<0.05の有意差(Dunnett検定)、***はNormal群に対してp<0.001の有意差 (t検定) があることをそれぞれ示す。また、†はControl群に対してp<0.05の有意差(Dunnett検定)があることを示す。 図２は、実施例１におけるヒドロキシプロリン量の測定結果を示す。図中、***はNormal群に対してp<0.001の有意差 (t検定) があることを示す。また、†はControl群に対してp<0.05、††はControl群に対してp<0.01の有意差 (いずれもDunnett検定) があることをそれぞれ示す。 図３は、実施例２におけるヒドロキシプロリン量の測定結果を示す。図中、***はNormal群に対してp<0.001の有意差 (t検定) があることを示す。また、†はControl群に対してp<0.05の有意差 (Dunnett検定) があることを示す。
　本発明に用いる３－［２－（５－｛［１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－イソプロピル－６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ピリジン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンは、以下の式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
に示される構造を有する。当該化合物は、例えば、国際公開第２０１２／１２４３１１号等に記載の方法に従って製造することができる。また、当該文献等に記載の方法に準じて製剤化することもできる。
　また、本発明の実施にあたって化合物Ａの代わりに、化合物Ａの塩または溶媒和物を用いることもできる。化合物Ａの塩としては、薬学上許容される塩であれば特に制限されない。化合物を酸性化合物として扱う場合は、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の有機塩基との塩等が挙げられる。化合物を塩基性化合物として扱う場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸の酸付加塩等が挙げられる。化合物Ａ又は化合物Ａの塩の溶媒和物としては、例えば水和物やエタノール等との溶媒和物が挙げられるが、これに限定されるものではない。
　本発明の実施に用いられる化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物が予防及び／又は治療できる「肺の線維化に関連する疾患」は、肺の線維化が所見される疾患に限定されず、その原因となる肺胞壁の炎症や損傷を包含するものである。
　「肺の線維化に関連する疾患」に含まれる疾患の一例としては、特発性間質性肺炎（特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、急性間質性肺炎、及び呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患を含む）、びまん性間質性肺炎、炎症後肺線維症、通常型間質性肺炎、肺線維症、びまん性肺胞傷害、自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性皮膚筋炎等）及びその疾患に起因する間質性肺炎、じん肺、慢性過敏性肺炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、薬剤性肺炎（ブレオマイシン、ゲフィチニブ、小柴胡湯等の薬剤に誘発される肺炎）及びその疾患に起因する間質性肺炎、ウィルス感染症（サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス等によるウィルス感染症）及びその疾患に起因する間質性肺炎、放射性肺臓炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、サルコイドーシス及びその疾患に起因する間質性肺炎、膠原病肺及びその疾患に起因する間質性肺炎、及び全身性強皮症及びその疾患に起因する間質性肺炎が挙げられる。
　本発明の別の実施形態として、化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を、患者の肺中ヒドロキシプロリン量増加抑制のために用いることができる。
　本発明の別の実施形態として、化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を、患者の肺重量増大抑制のために用いることができる。
　本発明の別の実施形態として、化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物を、患者の呼吸機能維持（呼吸機能の低下抑制を含む）のために用いることができる。
　呼吸機能の指標としては、肺活量（肺活量（ＶＣ）、％ＶＣ、努力肺活量（ＦＶＣ）、％ＦＶＣ等を含む）や、ガス交換機能（動脈血酸素分圧（ＰａＯ２）、動脈血酸素飽和度（ＳｐＯ２）、一酸化炭素肺拡散能（ＤＬＣＯ）等を含む）等が挙げられるが、これらに限定するものではない。また、肺活量およびガス交換機能の測定については、通常知られた方法で行うことができる。
　呼吸機能の測定結果は、肺線維症の進行の確認に用いられることがある。例えば、厚生労働省では、特発性肺線維症の重症度を表１に示す通り、患者の安静時ＰａＯ２及び６分間歩行時ＳｐＯ２に基づいて定めている。この重症度分類では疾患が重症化するほど分類の数字が大きくなり、重症度分類IVが最も重度である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　また、特発性肺線維症の重症度については「ＧＡＰスコア（ＧＡＰ　ｉｎｄｅｘ）」（Ａｎｎ．　Ｉｎｔｅｒｎ．　Ｍｅｄ．　２０１２；１５６：６８４－６９１）という、別の評価方法も提唱されている。この評価方法では、患者が各評価項目のうち該当するものを選択し、項目ごとに加点を行い、合計点に基づいて患者を分類する。評価項目および合計点による分類については表２及び表３にそれぞれ示す。この重症度分類では疾患が重症化するほど分類の数字が大きくなり、重症度分類IIIが最も重度である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　表中、％ＦＶＣは努力肺活量の測定結果を予測値に対するパーセントで表したものである。また、％ＤＬＣＯは一酸化炭素拡散能の測定結果を予測値に対するパーセントで表したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　本発明の一実施態様において、化合物Ａ若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有する、医薬組成物の剤形やその投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤形の医薬製剤を調製するには、化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を単独で、又は他の製薬上許容される担体、即ち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
　化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物が予防及び／又は治療する肺の線維化に関連する疾患としては、特発性間質性肺炎（特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、急性間質性肺炎、及び呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患を含む）、びまん性間質性肺炎、炎症後肺線維症、通常型間質性肺炎、肺線維症、びまん性肺胞傷害、自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性皮膚筋炎等）及びその疾患に起因する間質性肺炎、じん肺、慢性過敏性肺炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、薬剤性肺炎（ブレオマイシン、ゲフィチニブ、小柴胡湯等の薬剤に誘発される肺炎）及びその疾患に起因する間質性肺炎、ウィルス感染症（サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス等によるウィルス感染症）及びその疾患に起因する間質性肺炎、放射性肺臓炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、サルコイドーシス及びその疾患に起因する間質性肺炎、膠原病肺及びその疾患に起因する間質性肺炎、及び全身性強皮症及びその疾患に起因する間質性肺炎が含まれる。
　これらのうち、通常型間質性肺炎、自己免疫疾患に起因する間質性肺炎、薬剤性肺炎に起因する間質性肺炎、ウィルス感染症に起因する間質性肺炎、放射性肺臓炎に起因する間質性肺炎、サルコイドーシスに起因する間質性肺炎、膠原病肺に起因する間質性肺炎、全身性強皮症に起因する間質性肺炎、及び特発性間質性肺炎（特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患、急性間質性肺炎、及びリンパ球性間質性肺炎を含む）が好ましく、特発性肺線維症が特に好ましい対象疾患として挙げられる。
　本発明の一実施形態として、下記〔１〕から〔６〕が挙げられる。
〔１〕　３－［２－（５－｛［１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－イソプロピル－６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ピリジン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬組成物。
〔２〕肺の線維化に関連する疾患が、特発性間質性肺炎、びまん性間質性肺炎、炎症後肺線維症、通常型間質性肺炎、肺線維症、びまん性肺胞傷害、自己免疫疾患及びその疾患に起因する間質性肺炎、じん肺、慢性過敏性肺炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、薬剤性肺炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、ウィルス感染症及びその疾患に起因する間質性肺炎、放射性肺臓炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、サルコイドーシス及びその疾患に起因する間質性肺炎、膠原病肺及びその疾患に起因する間質性肺炎、及び全身性強皮症及びその疾患に起因する間質性肺炎、からなる群から選択される疾患である、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔３〕肺の線維化に関連する疾患が、通常型間質性肺炎、自己免疫疾患に起因する間質性肺炎、薬剤性肺炎に起因する間質性肺炎、ウィルス感染症に起因する間質性肺炎、放射性肺臓炎に起因する間質性肺炎、サルコイドーシスに起因する間質性肺炎、膠原病肺に起因する間質性肺炎、全身性強皮症に起因する間質性肺炎、及び特発性間質性肺炎、からなる群から選択される疾患である、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔４〕特発性間質性肺炎が、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患、急性間質性肺炎、及びリンパ球性間質性肺炎、からなる群から選択される選択される疾患である、前記〔２〕又は〔３〕に記載の医薬組成物。
〔５〕肺の線維化に関連する疾患が、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患、急性間質性肺炎、及びリンパ球性間質性肺炎、からなる群から選択される疾患である、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
〔６〕肺の線維化に関連する疾患が、特発性肺線維症である、前記〔１〕に記載の医薬組成物。
　また、本発明の一実施形態として、下記〔ａ〕～〔ｃ〕が挙げられる。
〔ａ〕化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を対象に投与する工程を含む、肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療の方法。
〔ｂ〕肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療における使用のための化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔ｃ〕肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療用の医薬組成物の製造における化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用又は用途。
　〔ａ〕～〔ｃ〕において、肺の線維化に関連する疾患としては、特発性間質性肺炎（特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、リンパ球性間質性肺炎、急性間質性肺炎、及び呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患を含む）、びまん性間質性肺炎、炎症後肺線維症、通常型間質性肺炎、肺線維症、びまん性肺胞傷害、自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性皮膚筋炎等）及びその疾患に起因する間質性肺炎、じん肺、慢性過敏性肺炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、薬剤性肺炎（ブレオマイシン、ゲフィチニブ、小柴胡湯等の薬剤に誘発される肺炎）及びその疾患に起因する間質性肺炎、ウィルス感染症（サイトメガロウィルス、インフルエンザウィルス等によるウィルス感染症）及びその疾患に起因する間質性肺炎、放射性肺臓炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、サルコイドーシス及びその疾患に起因する間質性肺炎、膠原病肺及びその疾患に起因する間質性肺炎、又は全身性強皮症及びその疾患に起因する間質性肺炎が好ましく、通常型間質性肺炎、自己免疫疾患に起因する間質性肺炎、薬剤性肺炎に起因する間質性肺炎、ウィルス感染症に起因する間質性肺炎、放射性肺臓炎に起因する間質性肺炎、サルコイドーシスに起因する間質性肺炎、膠原病肺に起因する間質性肺炎、全身性強皮症に起因する間質性肺炎、及び特発性間質性肺炎（特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患、急性間質性肺炎、及びリンパ球性間質性肺炎を含む）がさらに好ましく、特発性肺線維症が特に好ましい。
　本発明の一実施形態として、さらに下記〔ｄ〕～〔ｇ〕が挙げられる。
〔ｄ〕化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、特発性肺線維症の重症化抑制に用いる医薬組成物。
〔ｅ〕化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を特発性肺線維症を有する対象に投与する工程を含む、特発性肺線維症の重症化抑制方法。
〔ｆ〕特発性肺線維症の重症化抑制における使用のための化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
〔ｇ〕特発性肺線維症の重症化抑制用の医薬製造のための化合物Ａ若しくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用。
　〔ｄ〕～〔ｇ〕における、特発性肺線維症の重症化の指標として例えば、厚生労働省の定める特発性肺線維症の重症度分類及びＧＡＰスコアのいずれか一方又は両方を用いることができる。
　本発明の一実施態様において、医薬組成物の投与量、１日あたりの投与回数、及び投与形態は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜決定することができる。
　以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
実施例１：肺線維化の予防効果の検討
［試料溶液調製］
　化合物Ａを０．５％メチルセルロース水溶液（メチルセルロース：信越化学工業株式会社、蒸留水：株式会社大塚製薬工場）に溶解し、試料溶液を調製した。また、ロサルタン（東京化成工業株式会社）を０．５％メチルセルロース水溶液に溶解し、試料溶液を調製した。また、ピルフェニドン（Ａｒｋ　Ｐｈａｒｍａ　Ｉｎｃ．）を０．５％メチルセルロース水溶液に溶解し、試料溶液を調製した。
［モデル動物の作製］
　６週齢の雄性ＩＣＲマウス（日本エスエルシー株式会社）に対して生理食塩水に溶解したブレオマイシン（日本化薬株式会社）（1.5 mg/kg）を気管内に曝露することで、肺線維症モデルマウスを作製した。
［試験方法］
　ブレオマイシンを曝露しない（生理食塩水を気管内に曝露した）マウスをNormal群（６例）、ブレオマイシンを気管内に曝露した肺線維症モデルマウスを４群（Control、化合物Ａ 50 mg/kg/day、ロサルタン 50 mg/kg/day、及びピルフェニドン 400 mg/kg/day；各群１０例）に分けて検討を実施した。ブレオマイシンを曝露した翌日より、Normal群およびControl群には0.5%メチルセルロース水溶液（１日２回投与）を、化合物Ａを投与する群には上記で調製した化合物Ａの試料溶液（１日１回投与）を、ロサルタンを投与する群には上記で調製したロサルタンの試料溶液（１日１回投与）を、ピルフェニドンを投与する群には上記で調製したピルフェニドンの試料溶液（１日２回投与）を、それぞれ経口投与した。ブレオマイシン曝露後21日目に、マウスを麻酔下で、肺組織の全量摘出を行った。
・肺重量
［測定方法］
　マウスから摘出した肺組織を生理食塩水で洗浄した後に、ろ紙で水分をとり、湿重量を測定した。
［測定結果］
　図１に各群の肺重量（ｇ）を示した。図中、*はNormal群に対してp<0.05の有意差(Dunnett検定)、***はNormal群に対してp<0.001の有意差 (t検定) があることをそれぞれ示す。また、†はControl群に対してp<0.05の有意差(Dunnett検定)があることを示す。図１から明らかなように、ブレオマイシンの気管内曝露によってControl群、ロサルタンの投与群及びピルフェニドンの投与群では肺重量の有意な増加が認められたが、化合物Ａの投与群では肺重量の有意な増加が認められなかった。また、Control群と比較して化合物Ａの投与群では肺重量の有意な低下が認められた。このことから、ブレオマイシンの気管内曝露による肺線維症誘発において、肺重量の増加に対する化合物Ａの抑制効果が認められた。
・ヒドロキシプロリン量
［測定方法］
　マウスから摘出した肺組織をPBS溶液中でホモジナイズ後、チューブ内で12N 塩酸と等量で混合し、20～24時間 110℃でインキュベートした。インキュベート後、チューブの蓋をあけてインキュベートを続けることで溶液を揮発させた。その後、クエン酸酢酸緩衝液 (5% クエン酸、1.2% 氷酢酸、7.25% 酢酸ナトリウム、3.4% 水酸化ナトリウム、pH6.0) で懸濁し、0.45 μm 径の遠心フィルターで濾過した溶液をサンプルとした。サンプル 10 μL にクロラミンＴ溶液(1.4% クロラミンＴ、10% ｎ－プロパノール、80% クエン酸酢酸緩衝液) を100 μL 入れて室温で20 分間インキュベートを行った後、エールリッヒ試薬 (1M ｐ－ジメチルアミノベンズアルデヒド、20%過塩素酸、50% ｎ－プロパノール) を100 μL 入れて65℃で15 分間インキュベートし、550 nmの吸光度を測定し、ヒドロキシプロリン量を定量した。
［測定結果］
　図２に各群の肺中のヒドロキシプロリン量（μｇ）を示した。図中、***はNormal群に対してp<0.001の有意差 (t検定) があることを示す。また、†はControl群に対してp<0.05、††はControl群に対してp<0.01の有意差 (いずれもDunnett検定) があることをそれぞれ示す。図２から明らかなように、ブレオマイシンの気管内曝露によってControl群では肺中ヒドロキシプロリンの有意な増加が認められた。一方、化合物Ａの投与群及びロサルタンの投与群ではControl群に対して肺中ヒドロキシプロリンが有意に低下していることが認められ、化合物Ａの投与群の方がロサルタンの投与群と比べて大きな低下を示していた。ブレオマイシンの気管内曝露による肺線維症誘発において、肺中ヒドロキシプロリン蓄積に対する化合物Ａの抑制効果が認められた。
実施例２：肺線維化の治療効果の検討
［試料溶液調製］
　化合物Ａを０．５％メチルセルロース水溶液（メチルセルロース：信越化学工業株式会社、蒸留水：株式会社大塚製薬工場）に溶解し、試料溶液を調製した。また、ロサルタン（東京化成工業株式会社）を０．５％メチルセルロース水溶液に溶解し、試料溶液を調製した。また、ピルフェニドン（Ａｒｋ　Ｐｈａｒｍａ　Ｉｎｃ．）を０．５％カルボキシメチルセルロース水溶液（カルボキシメチルセルロース：丸石製薬）に溶解し、試料溶液を調製した。
［モデル動物の作製］
　実施例１と同様にして作製した。
［試験方法］
　ブレオマイシンを曝露しない（生理食塩水を気管内に曝露した）マウスをNormal群（６例）、ブレオマイシンを気管内に曝露した肺線維症モデルマウスを４群（Control、化合物Ａ 50 mg/kg/day、ロサルタン 50 mg/kg/ day、及び、ピルフェニドン 400 mg/kg/day；各群１０例）に分けて検討を実施した。ブレオマイシンを曝露した７日目より、Normal群およびControl群には0.5%メチルセルロース水溶液（１日２回投与）を、化合物Ａを投与する群には上記で調製した化合物Ａの試料溶液（１日１回投与）を、ロサルタンを投与する群には上記で調製したロサルタンの試料溶液（１日１回投与）を、ピルフェニドンを投与する群には上記で調製したピルフェニドンの試料溶液（１日２回投与）を、それぞれ経口投与した。ブレオマイシン曝露後21日目に、マウスを麻酔下で、肺組織の全量摘出を行った。
［測定方法］
　実施例１と同様の方法によって、マウスのヒドロキシプロリン量を測定した。
［測定結果］
　図３に各群の肺中のヒドロキシプロリン量（μｇ）を示した。図中、***はNormal群に対してp<0.001の有意差 (t検定) があることを示す。また、†はControl群に対してp<0.05の有意差 (Dunnett検定) があることを示す。図３から明らかなように、ブレオマイシンの気管内曝露によってControl群では肺中ヒドロキシプロリンの有意な増加が認められた。一方、化合物Ａの投与群ではControl群に対して肺中ヒドロキシプロリンが有意に低下していることが認められた。また、肺中のヒドロキシプロリン量に関して、ロサルタンの投与群及びピルフェニドンの投与群ではControl群に対して有意差が認められなかった。
ブレオマイシンの気管内曝露によって誘発された肺線維症モデル動物において、肺中ヒドロキシプロリン蓄積に対する化合物Ａの抑制効果が認められた。
　以上、実施例１～２より、本発明の化合物Ａの投与により、肺線維症のモデル動物の肺重量の上昇が抑えられ、さらに肺中ヒドロキシプロリン量の上昇を抑制させたことから、本発明の化合物Ａが特発性肺線維症等の肺の線維化に関連する疾患の予防及び治療において有用であることが明らかとなった。
　本発明の化合物Ａは、肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療に有用であることから、産業上の利用可能性を有する。

Claims (6)

  1. 　３－［２－（５－｛［１－（５－エトキシピリミジン－２－イル）－２－イソプロピル－６－オキソ－４－プロピル－１，６－ジヒドロピリミジン－５－イル］メチル｝ピリジン－２－イル）フェニル］－１，２，４－オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する、肺の線維化に関連する疾患の予防及び／又は治療に用いる医薬組成物。
  2. 　肺の線維化に関連する疾患が、特発性間質性肺炎、びまん性間質性肺炎、炎症後肺線維症、通常型間質性肺炎、肺線維症、びまん性肺胞傷害、自己免疫疾患及びその疾患に起因する間質性肺炎、じん肺、慢性過敏性肺炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、薬剤性肺炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、ウィルス感染症及びその疾患に起因する間質性肺炎、放射性肺臓炎及びその疾患に起因する間質性肺炎、サルコイドーシス及びその疾患に起因する間質性肺炎、膠原病肺及びその疾患に起因する間質性肺炎、及び全身性強皮症及びその疾患に起因する間質性肺炎、からなる群から選択される疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　肺の線維化に関連する疾患が、通常型間質性肺炎、自己免疫疾患に起因する間質性肺炎、薬剤性肺炎に起因する間質性肺炎、ウィルス感染症に起因する間質性肺炎、放射性肺臓炎に起因する間質性肺炎、サルコイドーシスに起因する間質性肺炎、膠原病肺に起因する間質性肺炎、全身性強皮症に起因する間質性肺炎、及び特発性間質性肺炎、からなる群から選択される疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 　特発性間質性肺炎が、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患、急性間質性肺炎、及びリンパ球性間質性肺炎、からなる群から選択される選択される疾患である、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
  5. 　肺の線維化に関連する疾患が、特発性肺線維症、非特異性間質性肺炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸細気管支炎関連性間質性肺疾患、急性間質性肺炎、及びリンパ球性間質性肺炎、からなる群から選択される疾患である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 　肺の線維化に関連する疾患が、特発性肺線維症である、請求項１に記載の医薬組成物。
PCT/JP2018/046129 2017-12-14 2018-12-14 医薬組成物 WO2019117291A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/772,646 US20210077491A1 (en) 2017-12-14 2018-12-14 Pharmaceutical composition
JP2019559227A JPWO2019117291A1 (ja) 2017-12-14 2018-12-14 医薬組成物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-239994 2017-12-14
JP2017239994 2017-12-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019117291A1 true WO2019117291A1 (ja) 2019-06-20

Family

ID=66820390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2018/046129 WO2019117291A1 (ja) 2017-12-14 2018-12-14 医薬組成物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US20210077491A1 (ja)
JP (1) JPWO2019117291A1 (ja)
TW (1) TW201932459A (ja)
WO (1) WO2019117291A1 (ja)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005513031A (ja) * 2001-11-26 2005-05-12 アラクノーバ・セラピューティックス・リミテッド 肺線維症の処置のためのｐｐａｒアクチベーターの使用
WO2012124311A1 (ja) * 2011-03-14 2012-09-20 興和株式会社 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005513031A (ja) * 2001-11-26 2005-05-12 アラクノーバ・セラピューティックス・リミテッド 肺線維症の処置のためのｐｐａｒアクチベーターの使用
WO2012124311A1 (ja) * 2011-03-14 2012-09-20 興和株式会社 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ERBE, D. V. ET AL.: "Molecular activation of PPAR y by angiotensin II type 1-receptor antagonists", VASCULAR PHARMACOLOGY, vol. 45, 2006, pages 154 - 162, XP027496193 *
KAKUTA H. ET AL.: "TELMISARTAN HAS THE STRONGEST BINDING AFFINITY TO ANGIOTENSIN II TYPE 1 RECEPTOR: COMPARISON WITH OTHER ANGIOTENSIN II TYPE 1 RECEPTOR BLOCKERS", INT. J. CLIN. PHARM. RES., vol. 25, no. 1, 2005, pages 41 - 46 *
LI, XIAOPENG ET AL.: "Essential Roles for Angiotensin Receptor ATla in Bleomycin-Induced Apoptosis and Lung Fibrosis in Mice", AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, vol. 163, no. 6, 2003, pages 2523 - 2530, XP055617978 *
MILAM, J. E. ET AL.: "PPAR-y agonists inhibit profibrotic phenotypes in human lung fibroblasts and bleomycin-induced pulmonary fibrosis", AM J PHYSIOL LUNG CELL MOL PHYSIOL, vol. 294, no. 5, 2008, pages L891 - 901, XP055160001 *
WANG J. ET AL.: "Chronic Activation of the Renin-Angiotensin System Induces Lung Fibrosis", SCIENTIFIC REPORTS, vol. 5, no. 15561, 2015, pages 1 - 11, XP055617982 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201932459A (zh) 2019-08-16
US20210077491A1 (en) 2021-03-18
JPWO2019117291A1 (ja) 2020-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9861601B2 (en) Treatment of pulmonary arterial hypertension with leukotriene inhibitors
US10383858B2 (en) PPAR compounds for use in the treatment of fibrotic diseases
US9907795B2 (en) Method of treatment of chronic cough administering orvepitant in combination with other therapeutic agents
US9750739B2 (en) Orvepitant for chronic cough therapy
Tsutsumi et al. Isoflurane produces sustained cardiac protection after ischemia–reperfusion injury in mice
JPWO2006011397A1 (ja) 糖尿病の予防または治療のための薬剤
JP2022001585A (ja) 医薬
US6710046B1 (en) Pharmaceutical composition for modulating immunity
WO2019117291A1 (ja) 医薬組成物
JP2006505582A (ja) 肺高血圧症の処置を目的としたｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジノメチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリジン−アミンの使用
US20200390766A1 (en) Pharmaceutical composition
JP4467427B2 (ja) 血小板凝集を阻害するためのバルサルタンまたはその代謝物の使用
JP2020203879A (ja) 医薬組成物
AU2021200051A1 (en) Method of treatment and compositions comprising a dual PI3K delta-gamma kinase inhibitor and corticosteroid
WO2023190976A1 (ja) 呼吸器疾患治療剤
JP4974255B2 (ja) アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗剤の配合剤
WO2023054578A1 (ja) 呼吸器疾患の予防又は治療剤
JP2004307351A (ja) 慢性閉塞性肺疾患治療薬

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18888531

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019559227

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18888531

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1