WO2019093699A1 - 셀레노사마필린 a와 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

셀레노사마필린 a와 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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WO2019093699A1
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propanamide
ethyl
phenylthio
bis
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박형근
이상국
한혜주
변웅섭
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서울대학교 산학협력단
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium

Definitions

  • the present invention relates to novel selenosamphilin A having anticancer activity and derivatives thereof, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same as an effective ingredient.
  • Psammaplin A is a marine natural product having a polymer structure in which a monomer having a bromothyrosine structure is linked to a disulfide structure.
  • the samaflirin A has antimicrobial activity, growth inhibitory action of leukemic cell line P388, DNA topoisomerase inhibitory effect, histone deacetylase inhibitory effect, DNA guarase inhibitory effect, panesyl enzyme transfer inhibitory effect, Inhibitory effect, PPAR-gamma activity effect, and growth inhibitory effect of colon cancer cells.
  • the present invention was conceived to solve the above-described problems in the prior art.
  • the present invention provides novel selenosamphilin A and derivatives thereof having anticancer activity and treating them,
  • the present invention has been completed on the basis thereof.
  • an object of the present invention is to provide novel selenosamphilin A having anticancer activity, a derivative thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a novel method for producing selenosamphilin A having an anticancer activity and derivatives thereof.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising as an active ingredient a novel selenosamphilin A having anticancer activity, a derivative thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides selenosamphilin A and its derivatives, isomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, represented by the following formulas (1) or (2)
  • X is hydrogen, C 1-5 alkyl, , 1-naphthyl, 2-naphthyl, or 9-anthracenyl;
  • each of R 1 to R 5 is independently hydrogen, nitro, halogen, cyan, hydroxy, dimethylamino, methylsulfonylamide, trifluoromethyl, C 1-5 alkyl, C 1-3 alkoxy, Aryl, phenoxy, or benzyloxy;
  • R 1 to R 5 When any one of R 1 to R 5 is phenoxy or benzyl, the substituent of the aromatic ring may be C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, or t-butyl Lt; / RTI >
  • X is Or 2-naphthyl
  • R 1 , R 2 , and R 5 are each independently hydrogen;
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, ethoxy, t-butyl, fluoro, chloro, bromo, nitro, or benzyl;
  • the R 4 may be hydrogen, bromo, chloro, or fluoro, but is not limited thereto.
  • the present invention also relates to a process for preparing a compound represented by the following formula (4) by adding 2,2'-diseleninediyldiethanamine to a compound represented by the following formula (3) And
  • the present invention also relates to a method for producing selenosamphylline A represented by the following formula (2) by adding dithiothreitol to a compound represented by the following formula (1)
  • a process for the preparation of maphilin A and its derivatives is provided:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising selenosamphilin A and its derivatives represented by the above-mentioned formulas (1) and (2), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient .
  • the cancer may be lung cancer or colon cancer.
  • the selenosamphilin A and derivatives thereof may be selected from the group consisting of the following compounds:
  • the present invention provides a method for preventing or treating cancer, comprising the step of administering the pharmaceutical composition to a subject.
  • the present invention provides the use of the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention provides a novel compound selenosamphilin A and a derivative thereof in which a disulfide moiety is substituted with diselenide according to a structural activity study with respect to semapillin A, which is known to inhibit the growth of cancer cells.
  • the selenosamapillin A And its derivatives exhibit excellent anticancer activity against various human cancer cells and have a superior growth inhibitory effect as compared with existing samaplirin A.
  • the novel compounds are useful as pharmaceutical compositions for cancer prevention and treatment It is expected that it can be used.
  • Fig. 1 shows the structure of a novel selenosamphilin A of the present invention and derivatives thereof.
  • Fig. 1 (a) shows the structure of selenosamphilin A of the formula (1) and its derivatives, ≪ / RTI > shows the structure of a leucine A derivative.
  • FIG. 2 is a view showing a process for producing selenosamphilin A and its derivatives.
  • FIG. 3 is a diagram showing chemical structures of selenosamphilin A and its derivatives prepared by the method of the present invention.
  • the present invention provides novel selenosamphilin A and derivatives thereof having anticancer activity, isomers thereof, pharmaceutically acceptable salts thereof, and compositions for preventing or treating cancer comprising the same as an active ingredient.
  • the compounds according to the present invention inhibit the growth of cancer cells and have a prophylactic or therapeutic effect against cancer, and thus they can be usefully used for the prevention or treatment of cancer.
  • the present invention provides selenosamphilin A represented by the following general formula (1) or (2), a derivative thereof, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is hydrogen, C 1-5 alkyl, , 1-naphthyl, 2-naphthyl, or 9-anthracenyl;
  • each of R 1 to R 5 is independently hydrogen, nitro, halogen, cyan, hydroxy, dimethylamino, methylsulfonylamide, trifluoromethyl, C 1-5 alkyl, C 1-3 alkoxy, Aryl, phenoxy, or benzyloxy;
  • R 1 to R 5 When any one of R 1 to R 5 is phenoxy or benzyl, the substituent of the aromatic ring may be C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogen, trifluoromethyl, or t-butyl Lt; / RTI >
  • X is Or 2-naphthyl;
  • R 1 , R 2 , and R 5 are each independently hydrogen;
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, ethoxy, t-butyl, fluoro, chloro, bromo, nitro, or benzyl;
  • R 4 may be hydrogen, bromo, chloro, or fluoro.
  • " C 1-5 alkyl " used in the present invention means a monovalent alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and " C 1-3 alkyl " means a monovalent alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • the term includes functional groups such as methyl, ethyl, n - propyl, i - propyl, n - butyl, i - butyl, tert - butyl, n - hexyl and the like.
  • alkyls described in the present invention include both straight chain and branched forms.
  • C 1-3 alkoxy as used in the present invention means an -OR group, wherein R means " C 1 -C 3 alkyl ".
  • Preferred alkoxy groups include, for example, methoxy, ethoxy, phenoxy, and the like.
  • Substituents comprising alkyl, alkoxy and other alkyl moieties described in this invention include both straight chain and branched forms.
  • Preferred embodiments of the selenosamphilin A and derivatives thereof represented by the formula (1) or (2) according to the present invention are as follows:
  • (3,4-dichlorophenyl) -2- (hydroxyimino) propanamide) (((2E, 2'E) -N, N'- (decenylene diyl bis 2E, 2'E) -N, N '- (diselenediylbis (ethane-2,1-diyl) bis (3- (3,4-dichlorophenyl) -2- (hydroxyimino) propanamide), SSM-9);
  • SSM-1, SSM-2, SSM-3, SSM-4, SSM-10 and SSM-12 may be more preferably used as selenosamphilin A and derivatives thereof represented by Formula 1 according to the present invention.
  • the compound of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable salt acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful.
  • Acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, and aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxyalkanoates, Dioleate, aromatic acid, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • Such pharmaceutically innocuous salts include, but are not limited to, sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, Butyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, succinate, maleic anhydride, maleic anhydride, , Sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzene sulfonate, toluene sulfonate, chlorobenzene sulfide Butyrate, glycolate
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, by dissolving the above compound in an excess amount of an aqueous acid solution and precipitating the salt using a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile . It may also be prepared by evaporating a solvent or excess acid in this mixture and then drying or by suction filtration of the precipitated salt.
  • a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone or acetonitrile
  • the base may be used to make a pharmaceutically acceptable metal salt.
  • the alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess amount of an alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is preferable for the metal salt to produce sodium, potassium or calcium salt.
  • the corresponding silver salt is obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable salt (such as silver nitrate).
  • the compounds of the present invention include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts, isomers, hydrates and solvates which can be prepared by conventional methods.
  • a process for preparing a compound represented by the following formula (3) comprising the steps of: synthesizing a compound represented by the following formula (4) by adding 2,2'-diseleninediyldiethanamine to a compound represented by the following formula And
  • Selenosamphafiline A represented by the following formula ≪ / RTI > can be provided:
  • the present invention provides a method for producing selenosamphilin A, which comprises the step of synthesizing selenosamphilin A represented by the following formula (2) and a derivative thereof by adding dithiothreitol to a compound represented by the following formula
  • a method for producing selenosamphilin A represented by the formula (2) and a derivative thereof can be provided:
  • the compound of formula (3) may be prepared by a method including the following steps, but is not limited to the following method:
  • X is as defined in Formula 1 above.
  • the compound of the formula (1) and the formula (2) is prepared by the reaction according to the reaction scheme 1.
  • the substituted aryl aldehyde type substrate (compound S) is reacted with piperidine and acetic acid catalyst Beta-unsaturated ethyl acetoacetate (Compound 3) by condensation reaction with ethyl acetoacetate (Compound 2) in an existing benzene solvent.
  • Compound 3 is reacted with tributyltin hydride (n-Bu 3 SnH) in a toluene solvent to synthesize ethyl acetoacetate (Compound 4) substituted at the alpha position.
  • butyl nitrite (n-BuONO) is added to Compound 4 in the presence of an ethanolic ethoxide base to synthesize an oxime (Compound 5).
  • Compound 5 was reacted with dihydropyran (DHP) in the presence of p-toluenesulfonic acid (p-TsOH) catalyst to obtain compound 6, which was then hydrolyzed with an aqueous solution of potassium hydroxide (1N-KOH) Respectively.
  • DHP dihydropyran
  • p-TsOH p-toluenesulfonic acid
  • selenosamphilin A and derivatives thereof represented by Formula 1 or Formula 2 were prepared, and the structure was analyzed and confirmed by NMR or Mass spectroscopy (see Examples 1 to 28).
  • the forms of substituents X of the compounds prepared according to Examples 1 to 28 are shown in Table 1 below.
  • the present invention provides a method for preventing or ameliorating cancer comprising selenosamphilin A and its derivatives represented by Formulas (1) and (2), its isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient Or a pharmaceutical composition for therapeutic use.
  • &quot means any act that inhibits cancer or delays the onset of cancer by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • &quot treatment " refers to any action that improves or alters the symptoms of cancer by the administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.
  • Cancer &quot which is a preventive and therapeutic disease caused by the composition of the present invention is classified into diseases in which normal tissue cells proliferate unlimitedly for some reason and continue rapid development regardless of the life phenomenon of the living body or the surrounding tissue state.
  • the cancer in the invention may preferably be lung cancer, or colon cancer, but is not limited to this kind.
  • the anticancer activity against various human cancer cells was evaluated using selenosamphilin A and its derivatives synthesized according to the production method of the present invention (see Example 15), and the compound SSM -1, SSM-2, SSM-3, SSM-4, SSM-10 and SSM-12 showed 20 to 60 times more potent anticancer activity than samapillin A compound, (Etoposide), which is an effective inhibitor of cancer cell growth.
  • the selenosamphilin A and its derivatives, its isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof represented by the above-mentioned formulas (1) and (2) according to the present invention are useful as pharmaceuticals for preventing, improving or treating cancer, May be useful as a composition.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain, in addition to the active ingredient, a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carriers are those conventionally used at the time of formulation, and include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia rubber, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose But are not limited to, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • a lubricant, a wetting agent, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like may be further included.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) depending on the intended method, and the dose may vary depending on the condition and weight of the patient, The mode of administration, the route of administration, and the time, but may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit / risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level will depend on the type of disease, severity, The sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration and the rate of excretion, the duration of the treatment, factors including co-administered drugs, and other factors well known in the medical arts.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, sequentially or concurrently with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or in multiple doses. It is important to take into account all of the above factors and to administer the amount in which the maximum effect can be obtained in a minimal amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.
  • the effective amount of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the age, sex, condition, body weight, absorbency, inactivation rate and excretion rate of the active ingredient in the body, type of disease, 0.001 to 150 mg, preferably 0.01 to 100 mg, per kg of body weight may be administered daily or every other day, or one to three divided doses per day.
  • the dosage may be varied depending on the route of administration, the severity of obesity, sex, weight, age, etc. Therefore, the dosage is not limited to the scope of the present invention by any means.
  • the present invention provides a method of treating cancer comprising administering the pharmaceutical composition to a subject.
  • the term "individu" refers to a subject in need of treatment for a disease, and more specifically refers to a human or non-human primate, a mouse, a mammal such as a dog, a cat, a horse and a cow.
  • the novel compound selenosamphilin A and its derivatives synthesized in the present invention exhibited excellent growth inhibitory activity against human lung cancer and colon cancer cells, And is expected to be useful as a pharmaceutical composition.
  • selenosamphilin A and derivatives thereof as shown in Fig. 1A are prepared, and the preparation of compounds in Examples 1 to 14 is carried out according to Reaction Scheme 1 (Fig. 2) described above .
  • the synthesis examples of SSM-1 are shown below.
  • selenosamaphyllin A monomer derivatives as shown in Fig. 1B were prepared.
  • the preparation of the compounds was carried out according to Reaction Scheme 1 (Fig. 2) will be.
  • the pH was adjusted to 8.3 with phosphoric acid buffer (2 mL) and dimethylsulfoxide (6 mL)
  • the synthesized selenosamphafiline A (1,133 mg)
  • phenyl disulfide (44.2 mg)
  • dithiothreitol 3.2 mg
  • reaction mixture was diluted with ethyl acetate (50 mL), washed with water (10 mL x 10), and distilled under reduced pressure. The residue was separated by column chromatography to give a mixture of selenosamphafilin A monomer (SSM- mg).
  • Nuclear magnetic resonance spectra (1H and 13C NMR) were recorded using a DMSO-d 6 , CD 3 OD, CDCl 3 solution in an 800-MHz Bruker Avance III HD spectrometer with a 5-mm triple resonance inverse (TCI) CryoProbe spectrometer And the chemical shift is expressed in parts per million (ppm).
  • the resonance pattern is represented by s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint Is used.
  • the coupling constant (J) is expressed in hertz (Hz).
  • SSM-3 was obtained by using 3-fluoro-4-hydroxybenzaldehyde as a starting material according to the method of Scheme 1 above. (Total yield: 24%).
  • SSM-5 was obtained by using 4-fluorobenzaldehyde as a starting material according to the method of Scheme 1 above. (Total yield: 32%).
  • SSM-6 was obtained using 4-chlorobenzaldehyde as a starting material according to the method of Scheme 1 above. (Total yield: 18%).
  • SSM-8 was obtained by using 3,5-difluorobenzaldehyde as a starting material according to the method of Scheme 1 above. (Total yield: 22%).
  • SSM-10 was obtained by using 4-ethoxybenzaldehyde as a starting material according to the method of Scheme 1 above. (Total yield: 27%).
  • SSM-12 was obtained by using 4-nitrobenzaldehyde as a starting material according to the method of Scheme 1 above. (Total yield: 29%).
  • SSM-13 was obtained by using 4-tert-butoxybenzaldehyde as a starting material according to the method of Scheme 1 above. (Total yield: 19%).
  • SSM-14 was obtained by using 4-2'-naphthylbenzaldehyde as a starting material according to the method of Scheme 1 above. (Total yield: 27%).
  • SSM-15 was obtained using selenosamapline A (1) as a starting material according to the method of Scheme X above. (Total yield: 56%).
  • SSM-18 was obtained using the selenosamphlin A derivative (4) as a starting material according to the method of Scheme X above. (Total yield: 37%).
  • SSM-23 was obtained using the selenosamphlin A derivative (9) as a starting material according to the method of Scheme X above.
  • A549 and HCT116 cells were incubated with 10% fetal bovine serum (FBS, 100 units / mL penicillin, 100 ⁇ g / mL streptomycin and 250 ng / mL amphotericin ratio 1 to 2 times per week at 37 ° C, 5% CO 2 , using a Roswell Park Memorial Institute (RPMI) medium 1640, RPMI 1640) containing amphotericin B All cells were lysed from liquid nitrogen and then used in the experiment after passage over 3 times.
  • FBS fetal bovine serum
  • penicillin 100 ⁇ g / mL
  • streptomycin 100 ⁇ g / mL streptomycin
  • 250 ng / mL amphotericin ratio 1 to 2 times per week at 37 ° C, 5% CO 2
  • RPMI Roswell Park Memorial Institute
  • the lung cancer and colon cancer cell lines used in the present invention were subcultured in RPMI medium containing 10% FBS, 1% PSF, etc., and 10 ⁇ l of a sample dissolved in 10% DMSO in each well of a 96- 190 ⁇ l (5 ⁇ 10 4 cells / ml) of the cell suspension was added and cultured for 3 days. 190 ⁇ l of the cell suspension was added to at least 16 wells and incubated for 30 minutes, and used as a zero-day control before the experiment. The cultured cells were fixed with 10% TCA (trichloroacetic acid), stained with SRB solution, dissolved in 10 mM Tris-base, and then absorbed at 515 nm. 10% DMSO was used as a control, and the cell survival rate according to the treatment of each test substance was measured using the following equation (1).
  • TCA trichloroacetic acid
  • the value of the sample treatment group was expressed as a percentage of the control group, and the treatment of each test substance was calculated by the mean value ⁇ SEM of the double or triple test.
  • the IC 50 value is the concentration of the test substance relative to the 50% survival rate.
  • the present invention confirms excellent anticancer activity against various human cancer cells of novel selenosamphilin A and its derivatives and a superior growth inhibitory effect as compared with existing samaplirin A.
  • the novel compounds of the present invention are useful for prevention and treatment of cancer, It is expected that it can be usefully used as a pharmaceutical composition for treatment.

Abstract

본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 암세포의 성장억제 효과가 알려진 사마필린 A와 관련하여 구조 활성 연구에 따라 디설파이드 부분이 디셀레나이드로 치환되어 더 우수한 항암활성을 나타내는 새로운 화합물 셀레노사마필린 A 및 그 유도체와, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것이다. 본 발명에 따른 신규 셀레노사마필린 A와 그 유도체는 다양한 인간 암 세포주에 대해 우수한 항암 활성을 나타낸바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Description

셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 조성물
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 등에 관한 것이다.
사마필린 A(Psammaplin A)는 해양 천연물로서 브로모티로신 구조를 가진 단량체가 디설파이드 구조로 연결된 중합체 구조를 가지고 있다. 상기 사마필린 A에는 항균작용, 백혈병 세포주 P388의 성장억제작용, DNA 토포이소머라제 억제효과, 히스톤 디아세틸라제 억제효과, DNA 기라제 억제효과, 파네실 효소 전이제 억제효과, 루이신 아미노펩티다제 억제효과, PPAR-감마 활성효과, 및 대장암세포의 성장억제 효과가 있는 것이 알려져 있다.
최근 서울대학교 약학대학의 신종헌 교수 연구팀은 한반도 남해안에 서식하고 있는 해면동물로부터 사마필린 A를 분리하는데 성공하였고 암세포의 성장억제 효과를 나타낸다는 것을 밝혀냈고, 이를 바탕으로 유도체를 통한 구조활성 연구를 수행하여 폐암세포의 성장억제 효과가 높은 화합물들을 보고하였다(Hong S et al., (2017) Eur. J. Med. Chem. 96:218). 그 외에 MRSA항균효과에 대한 사마필린 A 유도체의 구조활성 연구도 이루어진 바 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 필요성을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 항암 활성을 갖는 신규 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 제조하고, 이를 처리함으로써, 암 세포 증식의 억제를 통해 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 확인한바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 항암 활성을 갖는 신규 셀레노사마필린 A와 그 유도체 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 항암 활성을 갖는 신규 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 항암 활성을 갖는 신규 셀레노사마필린 A와 그 유도체 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2으로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000002
상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서,
상기 X는 수소, C1-5 알킬,
Figure PCTKR2018012826-appb-I000003
, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 9-안트라세닐이고;
이때, 상기 R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 나이트로, 할로겐, 시안, 히드록시, 디메틸아미노, 메틸설포닐아미드, 트리플루오르메틸, C1-5 알킬, C1-3 알콕시, 비닐, 아릴, 페녹시, 또는 벤족시이고;
상기 R3 및 R4 는 환(ring)으로 연결되는 경우,
Figure PCTKR2018012826-appb-I000004
(n = 1, 2, 3)이고;
상기 R1 내지 R5 중 어느 하나가 페녹시, 또는 벤족시일 경우, 상기 방향족 환(aromatic ring)의 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 t-부틸일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 X는
Figure PCTKR2018012826-appb-I000005
또는 2-나프틸이고;
이때, 상기 R1, R2, 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
상기 R3는 수소, 히드록시, 에톡시, t-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 나이트로, 또는 벤족시이고;
상기 R4는 수소, 브로모, 클로로, 또는 플루오로일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 2,2'-디셀렌디일디에탄아민을 첨가하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성하는 단계; 및
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해 반응을 수행하여 하기 화학식 1로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 합성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000006
[화학식 4]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000007
[화학식 1]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000008
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 디티오트레이톨을 첨가하여 하기 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 합성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000009
[화학식 2]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000010
상기 화학식 2, 화학식 3, 및 화학식 4에 있어서, X는 상기 화학식 1에서 정의한바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 암은 폐암 또는 대장암일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 셀레노사마필린 A와 그 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다 :
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-페닐프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-브로모페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3,4-디플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3,4-디클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-에톡시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-벤질옥시)페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-(4-니트로페닐)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-터트-부틸)페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-(나프탈렌-2-일)프로판아미드); (E)-3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-2-(하이드록시이미노)-3-페닐-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-3-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-3-(4-클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-3-(4-브로모페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-3-(4-에톡시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-2-(하이드록시이미노)-3-(4-니트로페닐)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; (E)-3-(4-(터트-부틸)페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; 및 (E)-2-(하이드록시이미노)-3-(나프탈렌-2-일)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드.
나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 암 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명은 암세포의 성장억제 효과가 알려진 사마필린 A와 관련하여 구조 활성 연구에 따라 디설파이드 부분이 디셀레나이드로 치환된 새로운 화합물 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 제공하는 것으로, 상기 셀레노사마필린 A와 그 유도체는 다양한 인간 암 세포에 대해 우수한 항암 활성을 나타내고, 기존의 사마필린 A와 비교하여 더 우수한 성장억제 효과를 나타낸다는 것을 확인한 것으로, 상기 신규 화합물은 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 신규한 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 구조를 나타낸 도면으로서, 도 1a는 화학식 1의 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 구조를, 도 1b는 화학식 2의 셀레노사마필린 A 유도체의 구조를 나타낸 도면이다.
도 2는 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 제조하는 과정을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 방법에 의해 제조된 셀레노사마필린 A와 그 유도체 화합물들의 화학구조를 나타낸 도면이다.
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 암 세포의 성장을 억제하여 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 나타낸바, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있을 것이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2으로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000011
[화학식 2]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000012
상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서,
상기 X는 수소, C1-5 알킬,
Figure PCTKR2018012826-appb-I000013
, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 9-안트라세닐이고;
이때, 상기 R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 나이트로, 할로겐, 시안, 히드록시, 디메틸아미노, 메틸설포닐아미드, 트리플루오르메틸, C1-5 알킬, C1-3 알콕시, 비닐, 아릴, 페녹시, 또는 벤족시이고;
상기 R3 및 R4 는 환(ring)으로 연결되는 경우,
Figure PCTKR2018012826-appb-I000014
(n = 1, 2, 3)이고;
상기 R1 내지 R5 중 어느 하나가 페녹시, 또는 벤족시일 경우, 상기 방향족 환(aromatic ring)의 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 t-부틸일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 X는
Figure PCTKR2018012826-appb-I000015
또는 2-나프틸이고; 이때, 상기 R1, R2, 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고; 상기 R3는 수소, 히드록시, 에톡시, t-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 나이트로, 또는 벤족시이고; 상기 R4는 수소, 브로모, 클로로, 또는 플루오로일 수 있다.
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 “C1-5 알킬”은 탄소원자수 1 내지 5의 1가 알킬기를 의미하고, “C1-3 알킬”은 탄소원자수 1 내지 3의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.
본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 “C1-3 알콕시”는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C3 알킬"을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 페녹시 등을 포함한다.
본 발명에 기재된 알킬, 알콕시 및 그 외 알킬부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 바람직한 구현 예는 하기와 같다:
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-1);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-2);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-3);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-페닐프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(2-(hydroxyimino)-3-phenylpropanamide), SSM-4);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-fluorophenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-5);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-chlorophenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-6);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-브로모페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-bromophenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-7);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3,4-디플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(3,4-difluorophenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-8);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3,4-디클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-9);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-에톡시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-ethoxyphenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-10);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-벤질옥시)페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-(benzyloxy)phenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-11);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-(4-니트로페닐)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(2-(hydroxyimino)-3-(4-nitrophenyl)propanamide), SSM-12);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-터트-부틸)페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-tert-butyl)phenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide), SSM-13);
(2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-(나프탈렌-2-일)프로판아미드) ((2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(2-(hydroxyimino)-3-(naphthalen-2-yl)propanamide), SSM-14); (E)-3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-15); (E)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 (E)-3-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-16); (E)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-17); (E)-2-(하이드록시이미노)-3-페닐-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-2-(hydroxyimino)-3-phenyl-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-18); (E)-3-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-3-(4-fluorophenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-19); (E)-3-(4-클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-3-(4-chlorophenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-20); (E)-3-(4-브로모페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-3-(4-bromophenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-21); (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-22); (E)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-23); (E)-3-(4-에톡시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-24); (E)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-3-(4-(benzyloxy)phenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-25); (E)-2-(하이드록시이미노)-3-(4-니트로페닐)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-2-(hydroxyimino)-3-(4-nitrophenyl)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-26); (E)-3-(4-(터트-부틸)페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 ((E)-3-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-27); 및 (E)-2-(하이드록시이미노)-3-(나프탈렌-2-일)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드 (E)-2-(hydroxyimino)-3-(naphthalen-2-yl)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide, SSM-28).
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체는 보다 바람직하게는, SSM-1, SSM-2, SSM-3, SSM-4, SSM-10 및 SSM-12일 수 있다.
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 “염”은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 2,2'-디셀렌디일디에탄아민을 첨가하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성하는 단계; 및
상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해 반응을 수행하여 하기 화학식 1로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 합성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 제조방법을 제공할 수 있다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000016
[화학식 4]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000017
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 디티오트레이톨을 첨가하여 하기 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 합성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 제조방법을 제공할 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000018
[화학식 2]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000019
상기 화학식 2, 화학식 3, 및 화학식 4에서 X는 상기 화학식 1에서 정의한 것과 같다.
상기 화학식 3의 화합물은 하기 단계를 포함하는 방법으로 제조된 것일 수 있으나, 하기 방법에 제한되는 것은 아니다:
피페리딘 및 초산촉매가 존재하는 벤젠 용매 하에서 화합물 S를 화합물 2와 축합반응하여 화합물 3을 합성하는 단계;
톨루엔 용매 하에서 상기 화합물 3에 트리부틸틴하이드라이드(n-Bu3SnH)를 첨가하여 화합물 4를 합성하는 단계;
에탄올성 에톡사이드 염기 존재 하에 상기 화합물 4에 부틸니트라이트(n-BuONO)를 첨가하여 화합물 5를 합성하는 단계;
파라-톨루엔설폰산 촉매 하에 상기 화합물 5에 디히드로피란(DHP)을 첨가하여 화합물 6을 수득한 후, 가수분해 반응을 수행하여 화합물 7을 합성하는 단계; 및
상기 화합물 7을 N-히드록시석신이미드와 축합 반응하여 화합물 8(화학식 3)을 합성하는 단계.
[반응식 1]
Figure PCTKR2018012826-appb-I000020
상기 반응식 1에서 X는 상기 화학식 1에서 정의한 것과 같다.
화학식 1 및 화학식 2의 범위에 속하는 화합물의 제조방법은 상기 반응식 1에 따른 반응으로 제조되는 것으로, 치환된 아릴알데히드 형태의 기질(화합물 S)을 피페리딘(piperidine)과 초산촉매(AcOH)가 존재하는 벤젠 용매 하에서 에틸 아세토아세테이트(화합물 2)와 축합반응하여 알파, 베타-불포화 에틸 아세토아세테이트(화합물 3)를 합성한다.
이후 상기 화합물 3을 톨루엔 용매 하에서 트리부틸틴하이드라이드(n-Bu3SnH)를 작용시켜 알파위치가 치환된 에틸 아세토아세테이트(화합물 4)를 합성한다. 그 후 화합물 4에 에탄올성 에톡사이드 염기 존재 하에 부틸니트라이트(n-BuONO)를 가하여 옥심(화합물 5)를 합성한다. 상기 화합물 5를 p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 촉매 존재 하에 디히드로피란(DHP)을 반응시켜 화합물 6을 얻은 후 에탄올 용매 하에 수산화포타슘(1N-KOH) 수용액으로 가수분해하여 화합물 7을 합성하였다. 이 후 상기 화합물 7은 디옥산 용매(1,4-dioxane)에서 N-히드록시석신이미드와 축합반응하여 화합물 8(화학식 3의 화합물)을 합성한다. 합성된 화합물 8(화학식 3의 화합물)에 트리에틸아민(TEA) 염기 존재하에 2,2'-디셀렌디일디에탄아민(2,2'-diselanediyldiethanamine)을 작용시켜 화합물 9(화학식 4의 화합물)를 만들고 이어 염산(1M-HCl) 에테르(Et2O) 용액을 산촉매로 이용하는 가수분해 반응을 수행하여 셀레노사마필린 A 유도체(화합물 1, 화학식 1의 화합물)를 합성하고, 페닐 디서파이드, 디티오트레이톨을 인산완충액과 디메틸설폭사이드 용매에 녹인 후 그 반응액을 에틸아세티이트로 희석 및 컬럼크로마토그래피로 분리하여 셀레노사마필린 A 유도체(화합물 10, 화학식 2의 화합물)을 합성한다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 제조한 후, NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 내지 28 참조). 상기 실시예 1 내지 28에 따라 제조한 화합물들의 치환기 X의 형태는 하기 표 1에 나타낸 것과 같다.
Figure PCTKR2018012826-appb-T000001
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방, 치료 대상 질병인 “암”은 정상인 조직세포가 어떤 원인으로 무제한 증식하여 그 생체의 생활현상이나 주위의 조직상태 등에 관계없이 급속한 발육을 계속하는 질환으로 구분되며, 본 발명에서의 암은 바람직하게는 폐암, 또는 대장암일 수 있으나, 상기 종류에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서는 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 이용하여 다양한 인간 암 세포에 대한 항암 활성을 평가하였으며(실시예 15 참조), 본 발명의 화합물 SSM-1, SSM-2, SSM-3, SSM-4, SSM-10, 및 SSM-12는 사마필린 A 화합물보다 20 내지 60배의 강력한 항암 활성을 나타내었고, 기존에 항암활성이 알려진 에토포시드(Etoposide)와 비교하여서도 우수한 암세포 성장억제 확성을 나타낸 것을 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 상기 화학식 1 및 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse, 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
본 발명의 실시예 15에서 확인한 것과 같이, 본 발명에서 합성한 신규한 화합물 셀레노사마필린 A와 그 유도체는 인간 폐암 및 대장암 세포에 대해 우수한 성장 억제 활성을 나타낸바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
본 실시예 1 내지 14에서는 도 1a에 도시된 것과 같은 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 제조하는 것으로, 실시예 1 내지 14에서 화합물의 제조는 상술한 반응식 1(도 2)에 따라서 수행되는 것이다. 하기에 SSM-1의 합성 실시예를 나타내었다.
일단, 3-브로모-4-히드록시벤즈알데히드(화합물 S) 1.424 g을 피페리딘(piperidine) 108.1 μL와 초산촉매(AcOH) 398.7 μL가 존재하는 벤젠 용매 27.6 mL 하에서 에틸 아세토아세테이트(화합물 2) 2.0 g과 3.5 시간 동안 축합반응하여 알파, 베타-불포화 에틸 아세토아세테이트(화합물 3) 2.587 g를 합성하였다. 이후 상기 화합물 3 2.568 g을 톨루엔 용매 40 mL 하에서 트리부틸틴하이드라이드(n-Bu3SnH) 4.364 mL를 작용시켜 1 시간 동안 반응하여 알파위치가 치환된 에틸 아세토아세테이트(화합물 4) 2.241 g을 합성하였다. 합성된 화합물 42.233 g에 에탄올성 에톡사이드 염기 1.109 g 와 에탄올 용매 23 mL 하에 부틸니트라이트(n-BuONO) 911.3 μL를 가하여 18 시간 동안 반응하여 옥심(화합물 5) 1.482 g을 합성하였다. 상기 화합물 5 1.475 g을 p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 촉매 92.9 mg과 디클로로메탄(CH2Cl2) 용매 24 mL 하에 디히드로피란(DHP) 1.782 mL을 40 분 동안 반응시켜 화합물 6 1.372 g을 얻었다. 합성된 화합믈 6 1.363 g을 에탄올 용매 하에 수산화포타슘(1N-KOH) 수용액 10.6 mL으로 3.5 시간 동안 가수분해하여 화합물 7 1.167 g을 합성하였다. 이 후 상기 화합물 7 1.618 g은 디옥산 용매(1,4-dioxane) 32 mL에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이마이드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) 1.472 g을 이용해 N-히드록시석신이미드 987.6 mg과 21.5 시간 동안 축합반응하여 화합물 8 1.804 g을 합성하였다. 상기에서 합성된 화합물 8 1.800 g에 트리에틸아민(TEA) 염기 1.103 mL와 디옥산 용매 (1,4-dioxane) 15mL, 메탄올 용매 15mL 하에 2,2'-디셀렌디일디에탄아민(2,2'-diselanediyldiethanamine)을 작용시켜 2 시간 동안 반응해 화합물 9 1.338 g을 합성한 후, 상기 화합물 9 1.267 g을 p-톨루엔설폰산(p-TsOH) 촉매 하에 메탄올 용매 14.3 mL에서 20 시간 동안 반응해 셀레노사마필린 A (SSM-1) 897.8 mg을 합성하였다. 이하 실시예 2 내지 14에서도 상기와 동일한 방식으로 화합물을 합성하였다.
또한, 본 실시예 15 내지 28에서는 도 1b에 도시된 것과 같은 셀레노사마필린 A 모노머 유도체를 제조하는 것으로, 실시예 15 내지 28에서 화합물의 제조는 상술한 반응식 1(도 2)에 따라서 수행되는 것이다. 일단, 기질인 합성된 셀레노사마필린 A (1, 133 mg), 페닐 디설파이드 (44.2mg), 디티오트레이톨 (3.2 mg) 를 pH 8.3 인산완충액 (2 mL) 과 디메틸설폭사이드 (6 mL) 용매에 녹인 후 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 종결 후, 반응액을 에틸아세테이트 (50 mL)로 희석, 물 (10 mL x 10)로 세척 후 감압 증류하여 얻은 잔유물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 셀레노사마필린 A 모노머 (SSM-15, 35 mg)를 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼 (1H 및 13C NMR)은 800-MHz Bruker Avance III HD spectrometer with a 5-mm triple resonance inverse (TCI) CryoProbe 분광기에서 DMSO-d6, CD3OD, CDCl3 용액을 사용하여 기록된 것으로, 화학적 이동은 백만분율(ppm) 단위로 기재된 것이다. 공명 패턴은 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), sext (sextet) 및 m (multiplet)로 함께 표시되는 것이며, br는 넓은 신호를 나타내는 것에 사용된다. 커플링 상수(J)는 헤르쯔 (Hz)로 표시한다.
실시예 1. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-1)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 3-브로모-4-히드록시벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-1을 얻었다. (총수율: 23%).
1H-NMR(800MHz, DMSO-d6): δ = 11.84 (s, 2H), 10.02 (s, 2H), 8.10 (t, J =5.88 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 7.01 (dd, J = 8.28, 1.16 Hz, 2H), 6.83 (d, J =8.32 Hz, 2H), 3.45 (q, J =6.61 Hz, 4H), 3.01 (t, J =7.08 Hz, 4H) ppm
실시예 2. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-2)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 3-클로로-4-히드록시 벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-2을 얻었다. (총수율: 26%).
1H-NMR(300MHz, CD3OD): δ = 7.06(dd, J 1 = 36.35Hz, J 2 = 8.04Hz, 8H), 3.85(s, 4H), 3.47(t, J = 6.57Hz, 4H), 2.76(t, J = 6.78Hz, 4H), 2.23(s, 6H) ppm
실시예 3. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-3)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 3-불소-4-히드록시 벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-3을 얻었다. (총수율: 24%).
1H-NMR(300MHz, CD3OD): δ = 7.25~7.15(m, 8H), 3.86(s, 4H), 3.47(t, J = 6.6Hz, 4H), 2.76(t, J = 6.96Hz, 4H), 1.25(s, 18H) ppm
실시예 4. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(2-(hydroxyimino)-3-phenylpropanamide) (SSM-4)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-4을 얻었다. (총수율: 24%).
1H-NMR(800MHz, CD3OD): δ = 7.24 (d, J =7.68 Hz, 4H), 7.19 (t, J =7.68 Hz, 4H), 7.12 (t, J =7.36 Hz, 2H), 3.90 (s, 4H), 3.53 (t, J =6.92 Hz, 4H), 2.99 (t, J =6.92 Hz, 4H) ppm
실시예 5. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-fluorophenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-5)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 4-불소벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-5을 얻었다. (총수율: 32%).
1H-NMR(800MHz, CD3OD): δ = 7.26 (m, 4H), 6.92 (t, J =8.8 Hz, 4H), 3.87 (s, 4H), 3.54 (t, J =6.96 Hz, 4H), 3.01 (t, J =6.96 Hz, 4H) ppm
실시예 6. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-chlorophenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-6)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 4-클로로벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-6을 얻었다. (총수율: 18%).
1H-NMR(800MHz, CD3OD): δ = 7.24 (m, 8H), 3.87(s, 4H), 3.54 (t, J =6.96 Hz, 4H), 3.00 (t, J =6.96 Hz, 4H) ppm
실시예 7. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-bromophenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-7)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 4-브로모벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-7을 얻었다. (총수율: 28%).
1H-NMR(800MHz, CD3OD): δ = 7.35 (d, J =10.8 Hz, 4H), 7.18 (d, J =8.48 Hz, 4H), 3.86 (s, 4H), 3.54 (t, J =6.96 Hz, 4H), 3.00 (t, J =6.92 Hz, 4H) ppm
실시예 8. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(3,4-difluorophenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-8)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 3,5-디불소벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-8을 얻었다. (총수율: 22%).
1H-NMR(800MHz, CD3OD): δ = 7.15 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 3.86 (d, J =5.36 Hz, 4H), 3.56 (t, J =6.92 Hz, 4H), 3.02 (t, J =6.96 Hz, 4H) ppm
실시예 9. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-9)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 3,4-디클로로벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-9을 얻었다. (총수율: 25%).
1H-NMR(800MHz, CD3OD): δ = 7.41 (d, J =2.00 Hz, 2H), 7.35 (d, J =8.24 Hz, 2H), 7.19 (dd, J =8.32, 2.00, 2H), 3.87 (s, 4H), 3.55 (t, J =6.92 Hz, 4H), 3.02 (t, J = 6.92 Hz, 4H) ppm
실시예 10. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-ethoxyphenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-10)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 4-에톡시벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-10을 얻었다. (총수율: 27%).
1H-NMR(800MHz, CD3OD): δ = 11.77 (s, 2H), 8.06 (t, J =5.88 Hz, 2H), 7.10 (d, J =8.64 Hz, 4H), 6.78 (m, 4H), 3.95 (q, J =6.99 Hz, 4H), 3.72 (s, 4H), 3.44 (q, J =6.72 Hz, 4H), 3.00 (t, J =7.12 Hz, 4H), 1.28 (t, J =1.28 Hz, 6H) ppm
실시예 11. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-(benzyloxy)phenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-11)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 4-벤질옥시벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-11을 얻었다. (총수율: 33%).
1H-NMR(800MHz, DMSO-d6): δ = 11.78 (s, 2H), 8.07 (t, J =5.88 Hz, 2H), 7.41 (d, J =7.20 Hz, 4H), 7.37 (t, J =7.60 Hz, 4H), 7.31 (t, J =7.32 Hz, 2H), 7.11 (d, J =8.64 Hz, 4H), 6.89 (d, J =11.36 Hz, 4H), 5.03 (s, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.45 (q, J =6.69 Hz, 4H), 3.00 (t, J =7.12 Hz, 4H)
실시예 12. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(2-(hydroxyimino)-3-(4-nitrophenyl)propanamide) (SSM-12)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 4-니트로벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-12을 얻었다. (총수율: 29%).
1H-NMR(800MHz, CD3OD): δ = 8.09 (d, J =8.72 Hz, 4H), 7.49 (d, J =8.80 Hz, 4H), 4.02 (s, 4H), 3.55 (t, J =6.92 Hz, 4H), 3.02 (t, J =6.92 Hz, 4H) ppm
실시예 13. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(3-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-(hydroxyimino)propanamide) (SSM-13)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 4-tert-부톡시벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-13을 얻었다. (총수율: 19%).
1H-NMR(800MHz, DMSO-d6): δ = 11.79 (s, 2H), 8.07 (t, J =5.88 Hz, 2H), 7.25 (d, J =8.40 H, 4H), 7.11 (d, J =8.16 Hz, 4H), 3.77 (s, 4H), 3.45 (q, J =6.69 Hz, 4H), 3.01 (t, J =7.12 Hz, 4H) ppm
실시예 14. (2E,2'E)-N,N'-(diselanediylbis(ethane-2,1-diyl))bis(2-(hydroxyimino)-3-(naphthalen-2-yl)propanamide) (SSM-14)의 제조
상기 반응식 1의 방법에 따라 4-2'-나프틸벤즈알데히드를 출발물질로 사용하여 SSM-14을 얻었다. (총수율: 27%).
1H-NMR(800MHz, DMSO-d6): δ = 11.93 (s, 1H), 8.15 (t, J =5.84 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.80 (m, 4H), 7.67 (s, 2H), 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J =8.48 Hz, 2H), 3.98 (s, 4H), 3.46 (t, J =6.68 H, 4H), 3.01 (t, J =7.08 Hz, 4H) ppm
실시예 15. (E)-3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-15)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A (1)를 출발물질로 사용하여 SSM-15를 얻었다. (총수율: 56%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예 16. (E)-3-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-16)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (2)를 출발물질로 사용하여 SSM-16를 얻었다. (총수율: 64%)
1H -NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50-7.53 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예 17. (E)-3-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-17)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (3)를 출발물질로 사용하여 SSM-17를 얻었다. (총수율: 62%)
1H -NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50-7.53 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0, 6.6 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.55 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예 18. (E)-2-(hydroxyimino)-3-phenyl-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-18)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (4)를 출발물질로 사용하여 SSM-18를 얻었다. (총수율: 37%).
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50-7.53 (m, 2H), 7.09-7.27 (m, 8H), 3.87 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예 19. (E)-3-(4-fluorophenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-19)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (5)를 출발물질로 사용하여 SSM-19를 얻었다. (총수율: 51%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51-7.53 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 5H), 6.91 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H) ppm
실시예 20. (E)-3-(4-chlorophenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-20)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (6)를 출발물질로 사용하여 SSM-20를 얻었다. (총수율: 71%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51-7.53 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 7H), 3.84 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예 21. (E)-3-(4-bromophenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-21)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (7)를 출발물질로 사용하여 SSM-21를 얻었다. (총수율: 34%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.15-7.35 (m, 7H), 3.83 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예 22. (E)-3-(3,4-difluorophenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-22)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (8)를 출발물질로 사용하여 SSM-22를 얻었다. (총수율: 35%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51-7.53 (m, 2H), 7.04-7.27 (m, 6H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H) ppm
실시예 23. (E)-3-(3,4-dichlorophenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-23)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (9)를 출발물질로 사용하여 SSM-23를 얻었다.
(총수율: 26%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50-7.53 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예 24. (E)-3-(4-ethoxyphenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-24)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (10)를 출발물질로 사용하여 SSM-24를 얻었다. (총수율: 40%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51-7.53 (m, 2H), 7.12-7.27 (m, 5H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H) ppm
실시예 25. (E)-3-(4-(benzyloxy)phenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-25)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (11)를 출발물질로 사용하여 SSM-25를 얻었다. (총수율: 41%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.52 (dt, J = 7.0, 1.4 Hz, 2H), 7.14-7.39 (m, 9H), 6.82 (dd, J = 6.7, 2.1 Hz, 2H), 4.98 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예 26. (E)-2-(hydroxyimino)-3-(4-nitrophenyl)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-26)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (12)를 출발물질로 사용하여 SSM-26를 얻었다. (총수율: 37%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.06-8.09 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 4H), 7.17-7.27 (m, 3H), 4.00 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예 27. (E)-3-(4-(tert-butyl)phenyl)-2-(hydroxyimino)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-27)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (13)를 출발물질로 사용하여 SSM-27를 얻었다. (총수율: 52%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.51-7.53 (m, 2H), 7.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.57 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ppm
실시예 28. (E)-2-(hydroxyimino)-3-(naphthalen-2-yl)-N-(2-((phenylthio)selanyl)ethyl)propanamide (SSM-28)의 제조
상기 반응식 X의 방법에 따라 셀레노사마플린 A 유도체 (14)를 출발물질로 사용하여 SSM-28를 얻었다. (총수율: 61%)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.67-7.76 (m, 4H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.13-7.15 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.57 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 1H) ppm
상기 실시예 1-28에서 제조한 화합물들의 치환기 X의 형태는 도 3에 나타내었다.
실시예 29. 셀레노사마필린 A 유도체 화합물의 시험관 내에서 사람 폐암과 대장암 세포주에 대한 성장 억제 효능 측정
상기 실시예 1-28에서 제조한 시료의 시험관 내에서의 사람 폐암 및 대장암 세포주에 대한 성장 억제 효능을 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다 (Lee SK et al (2008)Chem Biol Interact 115:215-28). 사람 폐암 세포주 A549와 대장암 세포주 HCT116는 미국 세포주 은행 (ATCC, Manassas, VA, USA)에서 분양 받아 사용하였다.
A549, HCT116 세포는 열에 의해 불활성화된 10% 소태아혈청 (Fetal Bovine Serum, FBS, 100 units/mL 페니실린 (penicillin), 100 μg/mL 스트렙토마이신 (streptomycin)과 250 ng/mL 암포테리신 비 (amphotericin B)가 포함되어 있는 로즈웰 파크 메모리얼 연구소 배지 1640 (Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 배지 (medium) 1640, RPMI 1640)을 이용하여 37°C, 5% CO2조건에서 1 주일에 1 ~ 2회 계대 배양하였다. 모든 세포는 액체질소로부터 녹인 다음 3회 이상 계대를 거치고 나서 실험에 이용하였다.
상기 실시예 1 내지 28에서 수득한 화합물들의 세포 성장에 미치는 영향을 술포로다민 B (sulforhodamine B: SRB)법으로 측정하였다 (Lee et al (1998) Chemico-Biol Interact 115:215-228).
자세하게는 본 발명에 이용된 사람의 폐암 및 대장암 세포주를 10% FBS, 1% PSF 등을 함유한 RPMI 배지에서 계대 배양하였으며 96-웰 플레이트의 각 웰에 10% DMSO에 녹아있는 시료 10 ㎕와 상기 세포현탁액 190 ㎕ (5 x 104 cells/ml) 넣고 3일간 배양하였다. 적어도 16 웰에 상기 세포현탁액 190 ㎕를 넣고 30분간 배양하여 실험 전의 음성대조 (zero-day control)로 사용하였다. 배양한 세포를 10% TCA (trichloroacetic acid)로 고정시킨 후 SRB 용액으로 염색하고, 10 mM 트리스 베이스 (Tris-base)로 염색액을 용해시킨 다음 515 nm에서 흡광도를 측정하였다. 10% DMSO에서 배양한 경우를 대조군으로 하여 각 시험 물질처리에 따른 세포 생존율을 하기 수학식 1을 이용하여 측정하였다.
[수학식 1]
% 생존율 = (OD(sample) - OD(0-day))/ (OD(10% DMSO) - OD(0-day)) X 100
시료를 처리하지 않은 대조군을 100%로 하였을 때 시료 처리군의 값을 대조군에 대한 백분율로 나타내었으며, 각 시험물질 처리는 이중 혹은 삼중 시험의 평균값 ± SEM으로 구하였다. IC50 값은 50% 생존율에 대한 시험 물질의 농도이다. 실시예 1과 2에서 수득한 화합물들의 폐암 및 대장암 세포주에 미치는 영향을 하기 표 2 및 표 3에 나타내었다.
상기 실험 결과를 표 2 및 표 3에 나타내었으며, 표 2 및 표 3에서 확인할 수 있는 것과 같이 셀레노사마필린A유도체 화합물들 중 SSM-1, SSM-2, SSM-3, SSM-4, SSM-10, 및 SSM-12는 사마필린 A자체 보다 20-60배의 암세포 성장억제 활성을 보였고, 특히 대조 화합물 에토포시드 (Etoposide) 보다 높은 억제활성을 나타내는 것으로 관찰되었다.
화합물 A549-LC50 (μM) HCT116-LC50 (μM)
Etoposide 0.42 0.90
사마필린A 1.76 0.61
SSM-1 0.03 0.01
SSM-2 0.05 0.02
SSM-3 0.06 0.05
SSM-4 0.08 0.09
SSM-5 0.10 0.11
SSM-6 0.25 0.28
SSM-7 0.32 0.30
SSM-8 0.20 0.19
SSM-9 0.28 0.52
SSM-10 0.05 0.07
SSM-11 0.14 0.10
SSM-12 0.09 0.09
SSM-13 0.10 0.13
SSM-14 0.38 0.12
화합물 A549-LC50 (μM) HCT116-LC50 (μM)
Etoposide 0.71 0.61
사마필린A 1.76 0.61
SSM-15 0.10 0.01
SSM-16 0.11 0.09
SSM-17 0.29 0.20
SSM-18 0.28 0.13
SSM-19 0.49 0.33
SSM-20 0.49 0.33
SSM-21 0.51 0.18
SSM-22 0.48 0.31
SSM-23 0.28 0.05
SSM-24 0.33 0.13
SSM-25 0.18 0.08
SSM-26 0.12 0.12
SSM-27 0.11 0.02
SSM-28 0.12 0.02
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명은 신규한 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 다양한 인간 암 세포에 대해 우수한 항암 활성 및 기존의 사마필린 A와 비교하여 더 우수한 성장억제 효과를 확인한 것으로, 본 발명의 신규 화합물은 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2으로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000021
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000022
    (상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서,
    상기 X는 수소, C1-5 알킬,
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000023
    , 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 9-안트라세닐이고;
    이때, 상기 R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 나이트로, 할로겐, 시안, 히드록시, 디메틸아미노, 메틸설포닐아미드, 트리플루오르메틸, C1-5 알킬, C1-3 알콕시, 비닐, 아릴, 페녹시, 또는 벤족시이고;
    상기 R3 및 R4 는 환(ring)으로 연결되는 경우,
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000024
    (n = 1, 2, 3)이고;
    상기 R1 내지 R5 중 어느 하나가 페녹시, 또는 벤족시일 경우, 상기 방향족 환(aromatic ring)의 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 t-부틸이다)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000025
    또는 2-나프틸이고;
    이때, 상기 R1, R2, 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
    상기 R3는 수소, 히드록시, 에톡시, t-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 나이트로, 또는 벤족시이고;
    상기 R4는 수소, 브로모, 클로로, 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는, 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 셀레노사마필린 A와 그 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-페닐프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-브로모페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3,4-디플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3,4-디클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-에톡시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-벤질옥시)페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-(4-니트로페닐)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-터트-부틸)페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-(나프탈렌-2-일)프로판아미드);
    (E)-3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-2-(하이드록시이미노)-3-페닐-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드(;
    (E)-3-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-3-(4-클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-3-(4-브로모페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-3-(3,4-디클로로페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-3-(4-에톡시페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-3-(4-(벤질옥시)페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-2-(하이드록시이미노)-3-(4-니트로페닐)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드;
    (E)-3-(4-(터트-부틸)페닐)-2-(하이드록시이미노)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드; 및
    (E)-2-(하이드록시이미노)-3-(나프탈렌-2-일)-N-(2-((페닐티오)셀라닐)에틸)프로판아미드.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 셀레노사마필린 A와 그 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-브로모-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-페닐프로판아미드);
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(3-(4-에톡시페닐)-2-(하이드록시이미노)프로판아미드); 및
    (2E,2'E)-N,N'-(디셀렌디일비스(에탄-2,1-디일))비스(2-(하이드록시이미노)-3-(4-니트로페닐)프로판아미드).
  5. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 2,2'-디셀렌디일디에탄아민을 첨가하여 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 합성하는 단계; 및
    상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해 반응을 수행하여 하기 화학식 1로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 합성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000026
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000027
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000028
    (상기 화학식 1, 화학식 3, 및 화학식 4에 있어서,
    상기 X는 수소, C1-5 알킬,
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000029
    , 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 9-안트라세닐이고;
    이때, 상기 R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 나이트로, 할로겐, 시안, 히드록시, 디메틸아미노, 메틸설포닐아미드, 트리플루오르메틸, C1-5 알킬, C1-3 알콕시, 비닐, 아릴, 페녹시, 또는 벤족시이고;
    상기 R3 및 R4 는 환(ring)으로 연결되는 경우,
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000030
    (n = 1, 2, 3)이고;
    상기 R1 내지 R5 중 어느 하나가 페녹시, 또는 벤족시일 경우, 상기 방향족 환(aromatic ring)의 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 t-부틸이다)
  6. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물에 디티오트레이톨을 첨가하여 하기 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체를 합성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000031
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000032
    (상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서,
    상기 X는 수소, C1-5 알킬,
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000033
    , 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 9-안트라세닐이고;
    이때, 상기 R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 나이트로, 할로겐, 시안, 히드록시, 디메틸아미노, 메틸설포닐아미드, 트리플루오르메틸, C1-5 알킬, C1-3 알콕시, 비닐, 아릴, 페녹시, 또는 벤족시이고;
    상기 R3 및 R4 는 환(ring)으로 연결되는 경우,
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000034
    (n = 1, 2, 3)이고;
    상기 R1 내지 R5 중 어느 하나가 페녹시, 또는 벤족시일 경우, 상기 방향족 환(aromatic ring)의 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 t-부틸이다)
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 X는
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000035
    또는 2-나프틸이고;
    상기 R1, R2, 및 R5는 각각 독립적으로 수소이고;
    상기 R3 는 수소, 히드록시, 에톡시, t-부틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 나이트로, 또는 벤족시이고;
    상기 R4는 수소, 브로모, 클로로, 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는,셀레노사마필린 A와 그 유도체의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암은 폐암 또는 대장암인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 하기 화학식 1 또는 화학식 2으로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000036
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000037
    (상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서,
    상기 X는 수소, C1-5 알킬,
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000038
    , 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 9-안트라세닐이고;
    이때, 상기 R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 나이트로, 할로겐, 시안, 히드록시, 디메틸아미노, 메틸설포닐아미드, 트리플루오르메틸, C1-5 알킬, C1-3 알콕시, 비닐, 아릴, 페녹시, 또는 벤족시이고;
    상기 R3 및 R4 는 환(ring)으로 연결되는 경우,
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000039
    (n = 1, 2, 3)이고;
    상기 R1 내지 R5 중 어느 하나가 페녹시, 또는 벤족시일 경우, 상기 방향족 환(aromatic ring)의 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 t-부틸이다)
  11. 하기 화학식 1 또는 화학식 2으로 표시되는 셀레노사마필린 A와 그 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 암 예방 또는 치료 용도.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000040
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000041
    (상기 화학식 1 및 화학식 2에 있어서,
    상기 X는 수소, C1-5 알킬,
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000042
    , 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 9-안트라세닐이고;
    이때, 상기 R1 내지 R5는 각각 독립적으로 수소, 나이트로, 할로겐, 시안, 히드록시, 디메틸아미노, 메틸설포닐아미드, 트리플루오르메틸, C1-5 알킬, C1-3 알콕시, 비닐, 아릴, 페녹시, 또는 벤족시이고;
    상기 R3 및 R4 는 환(ring)으로 연결되는 경우,
    Figure PCTKR2018012826-appb-I000043
    (n = 1, 2, 3)이고;
    상기 R1 내지 R5 중 어느 하나가 페녹시, 또는 벤족시일 경우, 상기 방향족 환(aromatic ring)의 치환기는 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 트리플루오르메틸, 또는 t-부틸이다)
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