WO2019013244A1 - （２ｓ）－２－［（１ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，３－オキサジナン誘導体の製造方法 - Google Patents

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WO2019013244A1
WO2019013244A1 PCT/JP2018/026160 JP2018026160W WO2019013244A1 WO 2019013244 A1 WO2019013244 A1 WO 2019013244A1 JP 2018026160 W JP2018026160 W JP 2018026160W WO 2019013244 A1 WO2019013244 A1 WO 2019013244A1
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group
formula
compound represented
substituent
compound
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PCT/JP2018/026160
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English (en)
French (fr)
Inventor
孝昌 松原
洋樹 浦部
亮 鈴木
彩 二村
僚 木下
信隆 服部
英哲 田伏
維晃 伊村
憲一 大嶽
Original Assignee
大正製薬株式会社
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention provides (2S)-(2- ⁇ [3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazole useful as a compound having orexin (hereinafter sometimes referred to as OX) receptor antagonistic activity.
  • OX orexin
  • the present invention also relates to novel intermediate compounds produced in this production process.
  • Orexin is a neuropeptide spliced from preproorexin that is expressed specifically in the lateral hypothalamic area. So far, OX-A consisting of 33 amino acids and OX-B consisting of 28 amino acids have been identified, both of which are deeply involved in the regulation of sleep / wake patterns and the regulation of food intake .
  • OX-A and OX-B act on OX receptors.
  • the OX receptor is known to be a 7-transmembrane G protein-coupled receptor that has been previously segregated into two subtypes of OX1 and OX2 receptors, and both are mainly expressed in the brain ing.
  • the OX1 receptor is specifically coupled to Gq in the G protein subclass, while the OX2 receptor is coupled to Gq and Gi / o (see non-patent documents 1 and 2).
  • the tissue distribution differs depending on the subtype of OX receptor, and OX1 receptor is dense in the locus nucleus that is the origin nucleus of noradrenergic nerve, and OX2 receptor is high density in the nodular papillary nucleus that is the origin nucleus of histamine nerve.
  • OX1 receptor is dense in the locus nucleus that is the origin nucleus of noradrenergic nerve
  • OX2 receptor is high density in the nodular papillary nucleus that is the origin nucleus of histamine nerve.
  • Expression of both OX1 receptor and OX2 receptor is seen in the raphe nucleus, which is the origin of cellophane neurons, and the ventral tegmental area, which is the origin of dopamine neurons (see Non-Patent Document 3) .
  • Orexin neurons project to the monoamine nervous system of the brainstem and hypothalamus, exerting excitatory effects on these neurons, and expression of OX2 receptor is also found in acetylcholine neurons of the brainstem involved in the control of REM sleep It also affects the activity of these nuclei (see Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4).
  • a compound represented by the formula (1) having OX receptor antagonistic activity (2S)-(2- ⁇ [3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ -1 3, 3-Oxazinan-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone hydrate is disclosed (see Patent Document 1).
  • Patent Document 3 It discloses about the synthesis method of the compound couple
  • R ′ 1 represents a protecting group of a carboxylic acid.
  • R ′ 2 represents a group represented by —B (OR ′ 3 ) (OR ′ 4 ) (here, R ′ 3 and R ′ 4 Are the same or different and each represents a hydrocarbon group, and R ′ 3 and R ′ 4 may form a cyclic group with an oxygen atom and a boron atom))
  • X represents a halogen atom
  • 1,3-oxazinane-2-carboxylic acid ester is synthesized from glyoxylic acid ester, and 5-methyl-2- (2H-1, After reacting with 2,3-triazol-2-yl) benzoyl chloride, the ester is subjected to reduction and optical resolution by an enzyme reaction to synthesize a compound of the formula (1).
  • the cost of glyoxylic acid ester is not industrially inexpensive, and 5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) benzoyl moiety is introduced.
  • the subsequent optical resolution and the inclusion of the silica gel column chromatography purification step are disadvantageous in terms of production cost and can not be said to be suitable for industrial mass production.
  • Non-patent Document 11 The report of the easy-to-do monocyclic synthesis method has not been confirmed (Non-patent Document 11). No technique has been confirmed for the polycyclic and monocyclic systems for the method of retaining the 2-position and changing the functional group on the nitrogen atom. Therefore, it can be said that an inexpensive monocyclic 1,3-oxazinane ring derivative which can be generally applied to the synthesis of a physiologically active substance having an oxazinane ring, and a method for converting the same are extremely valuable.
  • An object of the present invention is to provide a compound (2S)-(2-) represented by the formula (1) having excellent physiological activity through an inexpensive intermediate of a monocyclic 1,3-oxazinane-2-carboxylic acid derivative ⁇ [3- (5-Fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ -1,3-oxazinan-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1,2,5 It is an object of the present invention to provide a process suitable for industrial mass production of 3-triazol-2-yl) phenyl] methanone hydrate.
  • the present inventors optically resolved the 1,3-oxazinane-2-carboxylic acid derivative represented by the formula (5) with an appropriate chiral amine to obtain a stable chiral amine salt applicable to industrial mass production. . Furthermore, the present inventors have also found a method for changing the functional group on the nitrogen atom while retaining the steric of position 2 of the optically active 1,3-oxazinan ring, which is represented by the formula (7) (2S) (2S)-(2- ⁇ [3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ -1, converted from -1,3-oxazinan-2-carboxylic acid 3-oxazinan-3-yl) [5-methyl-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone hydrate was synthesized to complete the present invention.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, a C 2-6 alkenyl group which may have a substituent, C which may have a substituent 2-6 alkynyl group, C 3-6 cycloalkyl group which may have a substituent, C 3-6 cycloalkenyl group which may have a substituent, C 1-6 which may have a substituent Alkoxy group, C 2-6 alkenyloxy group which may have a substituent, C 2-6 alkynyloxy group which may have a substituent, C 3-6 cycloalkoxy group which may have a substituent C 3-6 cycloalkenyloxy group which may have a substituent, aryl group which may have a substituent, heteroaryl group which may have a substituent, saturated which may have a substituent Or a partially saturated heterocyclyl group, a C 7-12 aralkyloxy group which may have a substituent, and X
  • R 3 represents a pyrazole protecting group
  • a process for producing a compound represented by the formula (5) which comprises the step of converting a compound represented by the formula (20) into a compound represented by the formula (5).
  • IV a raw material or an intermediate useful for the synthesis of optically active oxazinane ring derivatives, The compound shown by Formula (21), its enantiomer, or salts thereof.
  • an inexpensive synthesis method of monocyclic 1,3-oxazinane-2-carboxylic acid which can be applied to the synthesis of a physiologically active substance having an oxazinane ring is possible, and is represented by the formula (1) (2S)-(2- ⁇ [3- (5-fluoropyridin-2-yl) -1 H-pyrazol-1-yl] methyl ⁇ -1,3-oxazinan-3-yl) [5-methyl-2- Efficient industrial mass production of (2H-1,2,3-triazol-2-yl) phenyl] methanone hydrate has become possible.
  • n is normal, “i” is iso, “s” and “sec” are secondary, and “t” and “tert” are tertiary.
  • c represents cyclo, “o” represents ortho, “m” represents meta, and “p” represents para.
  • the “C 1-6 alkyl group” is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and represents a linear or branched alkyl group.
  • C 2-6 alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • the number of double bonds contained in the alkenyl group is not particularly limited.
  • the “C 2-6 alkynyl group” represents a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • ethynyl group, prop-1-yn-1-yl group, prop-2-yn-1-yl group, but-1-yn-1-yl group, but-3-yn-1-yl group, 1 -Methylprop-2-yn-1-yl group, penta-1-yn-1-yl group, penta-4-yn-1-yl group, hexa-1-yn-1-yl group, hexa-5-yne -1-yl group etc. can be mentioned.
  • the “C 3-6 cycloalkyl group” represents a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group.
  • C 3-6 cycloalkenyl group means 2-cyclopropen-1-yl group, 2-cyclobuten-1-yl group, 2-cyclopenten-1-yl group, 3-cyclopenten-1-yl group, 2 And -cyclohexene-1-yl group, 3-cyclohexen-1-yl group, 1-cyclobuten-1-yl group, 1-cyclopenten-1-yl group and the like.
  • C 1-6 alkoxy group refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the aforementioned C 1-6 alkyl group, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group and an n-butoxy group , Isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, n-pentyloxy group, isopentyloxy group, 2-methylbutoxy group, 1-methylbutoxy group, neopentyloxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 1-ethyl propoxy group, n-hexyloxy group, 4-methyl pentyloxy group, 3-methyl pentyloxy group, 2-methyl pentyloxy group, 1-methyl pentyloxy group, 3, 3-dimethyl butoxy group, 2, 2-dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group, 1,2-dimethylbutoxy group, 1,3-dimethylbutoxy group, 2,3-di
  • the “C 2-6 alkenyloxy group” indicates a group in which an oxygen atom is bonded to the above C 2-6 alkenyl group, and examples thereof include a vinyloxy group, an allyloxy group and the like.
  • the “C 2-6 alkynyloxy group” indicates a group in which an oxygen atom is bonded to the above C 2-6 alkynyl group, and examples thereof include an ethynyloxy group and a propargyloxy group.
  • the “C 3-6 cycloalkenyloxy group” indicates a group in which an oxygen atom is bonded to the above C 3-6 cycloalkenyl group, and examples thereof include a cyclopropenyl group, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group and the like. Show.
  • the “aryl group” represents a monocyclic or fused polycyclic aromatic hydrocarbon group, and examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, an anthranyl group, and a phenanthryl group.
  • heteroaryl group represents a monocyclic or fused polycyclic aromatic heterocyclic group.
  • the number of ring-forming hetero atoms is not particularly limited, but may be 1 to several, preferably about 1 to 5. When two or more ring-constituting heteroatoms are included, they may be the same or different.
  • a hetero atom although an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom etc. can be mentioned, for example, it is not limited to these.
  • a monocyclic heteroaryl group for example, 2-furyl group, 3-furyl group, 2-thienyl group, 3-thienyl group, 1-pyrrolyl group, 2-pyrrolyl group, 3-pyrrolyl group, 2-oxazolyl group , 4-oxazolyl group, 5-oxazolyl group, 3-isoxazolyl group, 4-isoxazolyl group, 5-isoxazolyl group, 2-thiazolyl group, 4-thiazolyl group, 5-thiazolyl group, 3-isothiazolyl group, 4-isothiazolyl group , 5-isothiazolyl group, 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 5-imidazolyl group, 1-pyrazolyl group, 3-pyrazolyl group, 4-pyrazolyl group, 5-pyrazolyl group, (1,2 (3-oxadiazole) -4-yl group, (1,2,3-oxadiazole) -5-yl
  • fused polycyclic heteroaryl group for example, 2-benzofuranyl group, 3-benzofuranyl group, 4-benzofuranyl group, 5-benzofuranyl group, 6-benzofuranyl group, 7-benzofuranyl group, 1-isobenzofuranyl group, 4-isobenzofuranyl group, 5-isobenzofuranyl group, 2-benzo [b] thienyl group, 3-benzo [b] thienyl group, 4-benzo [b] thienyl group, 5-benzo [b] thienyl group Group, 6-benzo [b] thienyl group, 7-benzo [b] thienyl group, 1-benzo [c] thienyl group, 4-benzo [c] thienyl group, 5-benzo [c] thienyl group, 1-indolyl Group, 2-indolyl group, 3-indolyl group, 4-indolyl group, 5-indolyl group, 6-in
  • Beta.-carbonyryl) group 6-(. Beta.-carbonyryl) group, 7-(. Beta.-carbonyryl) group, 8-(. Beta.-carbonyryl) group, 9-(. Beta.-carbonyryl) group Group, 1- ( ⁇ - Carbolinyl) group, 2- ( ⁇ -carbolinyl) group, 4- ( ⁇ -carbolinyl) group, 5- ( ⁇ -carbolinyl) group, 6- ( ⁇ -carbolinyl) group, 7- ( ⁇ -carbolinyl) group, 8 -( ⁇ -carbolinyl) group, 9- ( ⁇ -carbolinyl) group, 1-acridinyl group, 2-acridinyl group, 3-acridinyl group, 4-acridinyl group, 4-acridinyl group, 9-acridinyl group, 1-phenoxazinyl group, 2-phenoxazinyl Group, 3-phenoxazinyl group, 4-phenoxazinyl group, 10-phenoxa
  • “Saturated or partially saturated heterocyclyl group” refers to a saturated or partially saturated heterocyclyl group containing one or more nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms in the ring, and oxetan-3-yl group, azetidine-1-yl group Group, 1-pyrrolidinyl group, piperidino group, 2-piperidyl group, 3-piperidyl group, 1-piperazinyl group, morpholin-4-yl group, morpholin-3-yl group, thiomorpholin-4-yl group, thiomorpholine- Examples thereof include 3-yl group, azepan-1-yl group, 1,4-oxazepan-4-yl group and azocan-1-yl group.
  • C 7-12 aralkyl group indicates a group having 7 to 12 carbon atoms in which the above-mentioned alkyl group is substituted by the above-mentioned aryl group, and examples thereof include benzyl group, 1-naphthylmethyl group and 2-naphthylmethyl group And 1-phenethyl group and the like, but not limited thereto.
  • the “C 7-12 aralkyloxy group” is a group in which an oxygen atom is bonded to the above C 7-12 aralkyl group, and examples thereof include a benzyloxy group, 1-naphthylmethoxy group, 2-naphthylmethoxy group, 1- Although a phenethyl oxy group etc. can be mentioned, it is not limited to these.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “carboxylic acid protecting group” may be any group that forms a carboxylic acid ester, and for example, an aryl group which may have a substituent, and a C 7-12 aralkyl which may have a substituent. Examples thereof include a C 1-6 alkyl group which may have a group, and a substituent, but not limited thereto.
  • the “protecting group of pyrazole” means a C 1-6 alkylsulfonyl group which may have a substituent, a C 1-6 alkylsulfonyl amide which may have a substituent, and a substituent
  • a C 1-6 alkyl carbamate group, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, C 7- which may have a substituent 12 aralkyl group, an aminoacetal group which may have a substituent, an amide which may have a substituent, and the like can be mentioned, but it is not limited thereto.
  • Aminoacetal group means N-hydroxymethyl group, N-methoxymethyl group, N-diethoxymethyl group, N- (2-chloroethoxy) methyl group, N- [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl group N-t-butoxymethyl group, N-t-butyldimethylsiloxymethyl group, N-pivaloyloxymethyl group, N-benzyloxymethyl group, N-4-methoxybenzyloxymethyl group, N- [1- (6-Nitro-1,3-benzodioxy-5-yl) ethoxy] methyl group, N-dimethylaminomethyl group, N-acetylaminomethyl group, N-2-tetrahydropyranyl group, N-2-tetrahydrofuranyl group Etc. can be mentioned.
  • amide examples include formamide, N ', N'-diethylureido, dichloroacetamide, pivalamide, t-butoxycarbonyl-N-methyl-4-aminobutanamide and the like.
  • substituents when referring to a “optionally substituted” for a certain functional group, one or more substituents are present at chemically possible positions on the functional group. It means that there is.
  • the type of substituent present in the functional group, the number of substituents, and the substitution position are not particularly limited, and when two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • a substituent present in a functional group for example, a halogen atom, oxo group, thioxo group, nitro group, nitroso group, cyano group, isocyano group, cyanato group, thiocyanato group, isocyanato group, isothiocyanato group, hydroxy group, sulfanyl group , Carboxy group, sulfanyl carbonyl group, oxalo group, meso oxalo group, thiocarboxy group, dithiocarboxy group, carbamoyl group, thiocarbamoyl group, sulfo group, sulfamoyl group, sulfino group, sulfinamoyl group, sulfeno group, sulfenamoyl group, phosphono group, Hydroxyphosphonyl group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2
  • substituents may be further substituted by one or more other substituents.
  • C 1-6 halogenated alkyl group, C 1-6 halogenated alkoxy group, carboxy substituted C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyl substituted amino group etc. can be mentioned, for example. There is no limitation to these.
  • chiral amine refers to (R) -phenylethylamine, (R) -1- (p-tolyl) ethylamine, (R) -1- (4-methoxyphenyl) -ethylamine, (R) -1 -(4-chlorophenyl) -ethylamine, (S) -3,3-dimethyl-2-butylamine, (1S, 2R) -2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol, L-phenylalaninol, Examples thereof include (R) -phenylglycinol, (R) -2-amino-1-propanol, and optically active amines having asymmetry at the ⁇ -position of amino group such as cinchonidine etc. There is nothing to do.
  • the salt of the compound (21) refers to one or more of lithium ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, aluminum ion, etc., in addition to the salt with the above “chiral amine (chiral amine)”.
  • Salts with metal ions and salts with amines such as ammonia, arginine, lysine, piperazine, choline, diethylamine, 4-phenylcyclohexylamine, 2-aminoethanol, benzathine and the like are included.
  • the salts of the enantiomers of the compound (21) include salts with one or more metal ions such as lithium ion, sodium ion, potassium ion, calcium ion, magnesium ion, zinc ion, aluminum ion, etc., ammonia, arginine, lysine, Included are salts with amines such as piperazine, choline, diethylamine, 4-phenylcyclohexylamine, 2-aminoethanol, benzathine and the like.
  • R 1 is preferably a compound which is a C 2-6 alkenyloxy group which may have a substituent or a C 7-12 aralkyloxy group which may have a substituent, and is a compound which is an allyloxy group or a benzyloxy group Is more preferred.
  • R 2 is preferably a compound which is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, and more preferably a compound which is a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group.
  • R 3 is a C 1-6 alkylsulfonylamido group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxycarbonyl group which may have a substituent, C 1 which may have a substituent -6 alkyl group, an aryl group which may have a substituent, a C 7-12 aralkyl group which may have a substituent, an aminoacetal group which may have a substituent,
  • the compound which is an aminoacetal group which may have a substituent is preferable, and a tetrahydropyranyl group is particularly preferable.
  • R 4 is preferably a compound which is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, and C 1-6 which may have a substituent Compounds which are alkyl groups are more preferred.
  • R 5 is preferably a compound which is a C 7-12 aralkyl group which may have a substituent, and more preferably a compound which is a benzyl group or a 1-phenethyl group.
  • the compound in which X is a chlorine atom and a bromine atom is preferable, and the compound which is a chlorine atom is more preferable.
  • the chiral amine (chiral amine) is preferably a compound which is an optically active amine having asymmetry at the alpha position of the amino group, and (1S, 2R) -2-amino-1-phenyl-1,3-propanediol, L- Compounds which are phenylalaninol, (R) -phenylglycinol and (R) -2-amino-1-propanol are more preferred.
  • R 1 is a C 2-6 alkenyloxy group which may have a substituent or a C 7-12 aralkyloxy group which may have a substituent
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • R 3 is a C 1-6 alkylsulfonylamido group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxycarbonyl group which may have a substituent, C 1 which may have a substituent
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent
  • the chiral amine has asymmetry at the ⁇ -position of the amino group It is an optically active amine.
  • R 1 is an allyloxy group or a benzyloxy group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • R 3 is a C 1-6 alkylsulfonylamido group which may have a substituent, a C 1-6 alkoxycarbonyl group which may have a substituent, C 1 which may have a substituent -6 alkyl group, an aryl group which may have a substituent, a C 7-12 aralkyl group which may have a substituent, or an aminoacetal group which may have a substituent
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent
  • chiral amine is (1S, 2R) -2-amino- 1-phenyl-1,3-propanediol, L-phenylalaninol, (R) -phenylglycinol, or (R) -2-amin
  • R 1 is an allyloxy group or a benzyloxy group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • R 3 is an aminoacetal group which may have a substituent
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent
  • chiral amine is (1S, 2R) -2-amino- 1-phenyl-1,3-propanediol, L-phenylalaninol, (R) -phenylglycinol, or (R) -2-amino-1-propanol.
  • R 1 is a benzyloxy group
  • R 2 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • R 3 is an aminoacetal group which may have a substituent
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent
  • chiral amine is (R) -phenylglycinol.
  • R 1 is a benzyloxy group
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group
  • R 3 is a tetrahydropyranyl group
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
  • chiral amine is (R) -phenylglycinol.
  • the present invention relates to a method for producing a compound represented by formula (1). Moreover, the present invention is a production intermediate thereof, which is represented by Formula (3), Formula (5), Formula (6), Formula (7), Formula (8), Formula (9), Formula (11), Formula (11), 12) The compounds of Formula (15), Formula (16) and Formula (17).
  • Step 1 After preparing Formula (3) by reacting the compound of Formula (2) with glyoxylic acid in the presence of a base in a polar solvent, a polar solvent and a base are further added, and reacted with Formula (4) Formula (5) can be obtained.
  • a polar solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, water, mixed solvents thereof and the like can be used at the time of synthesis of the formulas (3) and (5).
  • Inorganic bases such as potassium can be used.
  • the reaction temperature may be generally from -20 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of -15 to 60 ° C, and more preferably -10 both at the time of synthesis of the formulas (3) and (5). It is in the range of -10 ° C.
  • the amount of the base used can be in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably in the range of 1 to 3 molar equivalents, with respect to the compound of the raw material (2) at the time of synthesis of the formula (3) More preferably, it is in the range of 1 to 1.5 molar equivalents.
  • it can be used in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably in the range of 1 to 3 molar equivalents, relative to the compound of the raw material compound (2). It is in the range of 1.3 to 2.0 molar equivalents.
  • the amount of glyoxylic acid used can be in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably in the range of 1 to 3 molar equivalents, more preferably 1 relative to the starting compound of formula (2). It is in the range of ⁇ 1.5 molar equivalents.
  • the amount used of formula (4) can be used in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents relative to the starting compound of formula (2), and more preferably Is in the range of 1 to 2.5 molar equivalents.
  • the amount of the solvent used may be 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass that of the raw material compound of formula (2) at the time of synthesis of the formula (3). And more preferably in the range of 1 to 20 times by mass.
  • the formula (5) can be used in a range of 1 to 100 times by weight, preferably 1 to 50 times by weight, more preferably 1 to 100 times by weight that of the compound of the raw material compound (2). It is in the range of 30 mass times.
  • the compound of formula (5) can be obtained as a purified or unpurified product by methods such as chromatography, recrystallization, re-slurry or crystallization.
  • Step 2 The compound of the formula (5) is obtained by stirring the chiral amine dropwise in an inert solvent to obtain the compound of the formula (6).
  • an inert solvent for example, ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert- Ether solvents such as butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethoxymethane, and 1,4-dioxane, acetonitrile, mixed solvents of these, and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually from -20.degree. C. to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of -15 to 15.degree. C., more preferably in the range of -10 to 10.degree.
  • the equivalent amount of the chiral amine can be used in the range of 0.2 to 2 molar equivalents, preferably in the range of 0.45 to 0.65 molar equivalents, more preferably 0 based on the compound of the formula (5).
  • the range is from 50 to 0.60 molar equivalents.
  • the amount of the solvent used may be in the range of 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 5 to 10 times by mass that of the compound of the formula (5) It is a range.
  • the compound of the formula (6) can be obtained as a purified product by a method such as recrystallization, re-slurry or neutralization crystallization.
  • Step 3 The compound of the formula (6) is obtained by reacting the compound of the formula (6) with an acid in a mixed solvent of water and an inert solvent.
  • an inert solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, 1,2- Halogenated solvents such as dichlorobenzene and benzotrifluoride, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethoxymethane, 1 Ether solvents such as 4-dioxane, acetonitrile, dimethylsulfoxide, or a mixed solvent thereof
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 10 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from ⁇ 5 to 50 ° C., more preferably from 0 to 40 ° C.
  • the amount of the acid used can be in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably in the range of 1 to 3 molar equivalents, more preferably 1 to 5 with respect to the compound of formula (6) as the starting material. It is in the range of 2 molar equivalents.
  • the amount of the solvent used can be 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 5 to 15 times by mass that of the raw material compound of formula (6). It is a double range.
  • the compound of the formula (7) can be obtained as a purified product or a crude product by methods such as chromatography, recrystallization, reslurry or neutralization crystallization.
  • Step 4 The compound of the formula (8) of the present invention can be obtained by reacting the compound of the formula (7) with R 2 OH in an inert solvent in the presence of an acid.
  • inert solvents include hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, heptane, hexane, cyclohexane and petroleum ether, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, benzotrifluoride and the like.
  • Halogen solvents tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, ether solvents such as 1,4-dioxane, acetonitrile, or mixed solvents of these, etc. can do.
  • the acid is an acid chloride (thionyl chloride, chloride) which reacts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, or R 2 OH to generate an acid.
  • Oxalyl) etc. can be used.
  • R 2 in R 2 OH has the same meaning as previously defined, Examples of R 2 OH, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutyl alcohol, tert- butyl alcohol, allyl alcohol, the use of benzyl alcohol it can.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from ⁇ 5 to 40 ° C., more preferably from 10 to 30 ° C.
  • the amount of the acid used can be in the range of 0.1 to 5 molar equivalents, preferably in the range of 1 to 4 molar equivalents, more preferably 1 to 5 with respect to the compound of formula (7) as a raw material. It is in the range of 2 molar equivalents.
  • the amount of R 2 OH to be used can be 0.1 to 100 times by mass with respect to the compound of the formula (7), preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 1 to 30
  • the amount of the solvent used in the range of 10 times by mass can be used in the range of 0 to 100 times by mass, preferably 0 to 30 times by mass the amount of the compound of the formula (7), more preferably Is in the range of 1 to 10 times by mass.
  • the compound of the formula (8) can be obtained as a purified product or a crude product by methods such as chromatography, recrystallization, reslurry or neutralization crystallization.
  • Step 5 This step prepares a compound of formula (9) by deprotecting the amino group at the 1-position of the compound of formula (8), and reacts with the compound of formula (10) to give a compound of formula (11)
  • the following compounds can be obtained.
  • the deprotection reaction in this reaction may be performed by appropriately selecting the deprotection conditions according to the nature of the protective group.
  • R 1 is a benzyloxy group
  • a compound of formula (8) is reacted with a palladium carbon catalyst and hydrogen gas in an inert solvent in the presence of a base to give a compound of formula (9)
  • Formula (11) can be obtained by condensation with the acid chloride of 10).
  • the process of conversion to the acid chloride of formula (10) can be prepared by reacting the acid chloride in an inert solvent.
  • the inert solvent for example, hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, heptane, hexane, petroleum ether, etc., dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene at the time of preparation of the formula (9)
  • Halogen solvents such as benzotrifluoride, ether solvents such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and tetrahydropyran, ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate, mixed solvents of these, and the like can be used.
  • hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene and heptane
  • ether solvents such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and tetrahydropyran, or mixed solvents thereof It can be used.
  • hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene and heptane, halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene and benzotrifluoride
  • An ether solvent such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran or tetrahydropyran, an ester solvent such as ethyl acetate or isopropyl acetate, or a mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction temperature is usually from -20.degree. C. to the boiling point of the solvent used, preferably from -5 to 50.degree.
  • the temperature is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of 0 to 50 ° C., more preferably in the range of 0 to 30 ° C.
  • triethylamine, diisopropylamine, pyridine, 2,4,6-tetramethylpyridine or the like can be used as a base.
  • the amount of the base used can be in the range of 0 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 4 molar equivalents, more preferably 1 to 3 moles relative to the starting compound of formula (8). It is a range of equivalents.
  • the amount of palladium carbon used can be in the range of 0.001 to 1 molar equivalent, preferably in the range of 0.005 to 0.5 molar equivalent, with respect to the compound of the raw material (8) More preferably, it is in the range of 0.01 to 0.4 molar equivalent.
  • the use amount of the formula (10) can be used in the range of 0.7 to 3 molar equivalents, preferably in the range of 0.8 to 2 molar equivalents, with respect to the compound of the raw material (8). More preferably, it is in the range of 0.9 to 1.5 molar equivalents.
  • the acid chloride used for conversion to the acid chloride of the formula (10) thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride and the like can be used.
  • the amount of the acid chloride used can be in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably in the range of 1 to 2 molar equivalents, more preferably in the range of 0.5 to 5 molar equivalents relative to the starting compound of formula (10). It is in the range of 1 to 1.5 molar equivalents.
  • the amount of the solvent used can be in the range of 1 to 100 times by mass with respect to the compound of the formula (7) at the time of preparation of the formula (9), preferably in the range of 1 to 30 times by mass Preferably, it is in the range of 1 to 10 times by mass.
  • the acid chloride of the formula (10) When preparing the acid chloride of the formula (10), it can be used in a range of 1 to 100 times by weight, preferably 1 to 30 times by weight, the compound of the formula (10) It is in the range of 1 to 10 times by mass.
  • the compound of the formula (11) can be obtained as a purified product or a crude product by methods such as chromatography, recrystallization, reslurry or crystallization.
  • Step 6 The compound of the formula (12) is obtained by reacting the compound of the formula (11) with a reducing agent in an alcohol solvent and an ether solvent.
  • an alcohol solvent for example, methanol, ethanol, propanol, isopropanol or a mixed solvent thereof can be used.
  • ether solvents trahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethoxymethane, 1,4-dioxane, etc.
  • Ether solvents and the like can be used.
  • the reducing agent for example, sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, lithium triethylborohydride, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, lithium tri (sec-butyl) borohydride It is possible to use potassium tri (sec-butyl) boron hydride, diisobutylaluminum hydride, borane-tetrahydrofuran complex, borane-dimethyl sulfide complex and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from ⁇ 5 to 40 ° C., more preferably from 0 to 20 ° C.
  • the amount of the reducing agent used can be in the range of 0.5 to 8 molar equivalents, preferably 2 to 6 molar equivalents, more preferably 3 to 5 with respect to the compound of the formula (11). It is a range of molar equivalent.
  • the amount of the solvent used may be in the range of 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 1 to 10 times by mass that of the compound of the formula (11) It is a range.
  • the compound of the formula (12) can be obtained as a purified product or a crude product by a method such as chromatography, recrystallization, reslurry or neutralization crystallization.
  • Step 7 After adding a base and a zinc reagent in an inert solvent to a compound of the formula (13) to prepare an arylzinc reagent, the compound is subjected to a Negishi reaction with a compound of the formula (14) using a catalyst to obtain a formula The compound of (15) is obtained.
  • an inert solvent at the time of preparation of the aryl zinc reagent for example, hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, heptane, hexane and cyclohexane, ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, Ether solvents such as tetrahydropyran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethoxymethane, 1,4-dioxane, etc., or mixed solvents thereof, etc.
  • hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, heptane, hexane and cyclohexane
  • ester solvents such as ethy
  • an inert solvent at the time of preparation of the zinc reagent at the time of Negishi reaction for example, hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, heptane, hexane and cyclohexane, ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate, tetrahydrofuran, 2- Ether solvents such as methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethoxymethane, 1,4-dioxane, etc., N, N-dimethylformamide Amide-based solvents such as N, N-dimethylacetoxyamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, or mixed solvents thereof and
  • the base for example, normal butyl lithium, normal hexyl lithium, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide and the like can be used.
  • a zinc reagent for example, zinc chloride, zinc bromide and the like can be used.
  • a catalyst for example, a palladium catalyst such as palladium chloride, palladium acetate, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, or a nickel catalyst such as bis (triphenylphosphine) nickel dichloride can be used. .
  • phosphine ligands such as triphenylphosphine and tris (2-methylphenyl) phosphine may be added in combination with the above catalyst.
  • the preparation temperature of the aryl zinc reagent is usually from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the used solvent, preferably in the range of ⁇ 78 to 30 ° C., more preferably in the range of ⁇ 20 to 10 ° C.
  • the reaction temperature of the Negishi reaction is usually from 0 ° C. to the boiling point of the solvent used, but is preferably in the range of 20 to 100 ° C., more preferably in the range of 40 to 70 ° C.
  • the amount of the base used can be in the range of 0.1 to 5 molar equivalents, preferably 0.2 to 3 molar equivalents, more preferably 1 to 5 with respect to the compound of the formula (14). It is in the range of 2 molar equivalents.
  • the amount of the zinc reagent to be used may be in the range of 0.1 to 5 molar equivalents, preferably 0.2 to 3 molar equivalents, more preferably 1 to the compound of the formula (14). It is in the range of ⁇ 2 molar equivalents.
  • the amount of the catalyst used may be in the range of 0.001 to 1.0 molar equivalents, preferably 0.001 to 0.1 molar equivalents, relative to the compound of the formula (14).
  • a phosphine ligand is added and can be used in the range of 0.001 to 1.0 molar equivalent with respect to the compound of the formula (14). It is preferably in the range of 0.001 to 0.1 molar equivalent, more preferably in the range of 0.01 to 0.04 molar equivalent.
  • the amount of the solvent used can be in the range of 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 1 to 20 times by mass that of the compound of the formula (13) It is a range.
  • the compound of formula (15) can be obtained as a purified product or a crude product by methods such as chromatography, recrystallization, re-slurry or neutralization crystallization.
  • Step 8 The deprotection reaction in this reaction may be carried out by appropriately selecting the deprotection conditions according to the nature of the protective group. Specifically, when R 3 is an oxa n-2-yl group (tetrahydropyranyl (THP) group), a compound of the formula (15) is generally reacted with an acid in an inert solvent to give a compound of the formula (16 ) Can be obtained. Other solvents may be used instead of the inert solvent.
  • the acid for example, a Bronsted acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid or trifluoroacetic acid, or a Lewis acid such as boron trifluoride diethyl ether complex or aluminum chloride can be used.
  • inert solvents examples include halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene, hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, heptane, hexane and cyclohexane, ethyl acetate, isopropyl acetate and the like.
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane and chlorobenzene
  • hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene, heptane, hexane and cyclohexane, ethyl acetate, isopropyl acetate and the like.
  • Ester solvents tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethoxymethane, ether such as 1,4-dioxane Solvents, amide solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetoxyamide, N-methyl-2-pyrrolidone and the like, or mixed solvents of these, and the like can be used.
  • reaction temperature is usually from ⁇ 80 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of 0 to 100 ° C., more preferably in the range of 15 to 30 ° C.
  • amount of the acid used can be in the range of 0.01 to 20 molar equivalents, preferably 0.1 to 10 molar equivalents, more preferably 0. 1 to 20 molar equivalents relative to the starting compound (15). It is in the range of 1 to 5 molar equivalents.
  • the amount of the solvent used can be in the range of 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 1 to 10 times by mass that of the starting compound (2). It is a range.
  • the compound of the formula (16) can be obtained as a purified product or a crude product by methods such as chromatography, recrystallization, reslurry or neutralization crystallization.
  • Step 9 The compound of formula (17) is obtained by reacting the compound of formula (16) with R 4 SO 2 —X or (R 4 SO 2 ) 2 O in a basic solvent.
  • a basic solvent for example, triethylamine, diisopropylamine, pyridine, 2,4,6-tetramethylpyridine and the like can be used.
  • R 4 SO 2 -X or (R 4 SO 2) 2 O R 4 and X have the same meanings as previously defined, for example, methanesulfonyl chloride, methanesulfonic anhydride, p- toluenesulfonyl chloride, p- toluene Sulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonic anhydride and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from ⁇ 5 to 40 ° C., more preferably from 0 to 30 ° C.
  • the amount of R 4 SO 2 -X or (R 4 SO 2 ) 2 O can be used in the range of 0.5 to 7 molar equivalents relative to the compound of formula (16), preferably 1 to 5 It is in the range of molar equivalents, more preferably in the range of 1 to 3 molar equivalents.
  • the amount of the solvent used may be in the range of 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 1 to 10 times by mass that of the compound of the formula (16) It is a range.
  • the compound of formula (17) can be obtained as a purified or unpurified product by methods such as chromatography, recrystallization, re-slurry or crystallization.
  • Step 10 A compound of formula (1) is obtained by reacting a compound of formula (12) with a compound of formula (17) in the presence of a base in an inert solvent.
  • inert solvents include hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene and heptane, ether solvents such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and tetrahydropyran, acetonitrile, pyridine, 2,4,6-tetramethylpyridine Or these mixed solvents etc. can be used.
  • sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, normal butyl lithium, normal hexyl lithium and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably from ⁇ 5 to 80 ° C., more preferably from 0 to 70 ° C.
  • the amount of formula (17) to be used may be in the range of 0.5 to 7 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, more preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound of formula (12). It is in the range of ⁇ 3 molar equivalents.
  • the amount of the base used may be in the range of 0.5 to 7 molar equivalents, preferably 1 to 5 molar equivalents, more preferably 1 to 3 molar with respect to the compound of the formula (12). It is a range of equivalents.
  • the amount of the solvent used can be in the range of 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 1 to 10 times by mass that of the compound of the formula (12) It is a range.
  • the compound of formula (1) can be obtained as a purified or unpurified product by methods such as chromatography, recrystallization, re-slurry or crystallization.
  • Step 1 ′ Formula (18) can be obtained by reacting a compound of formula (2) with formula (4) in a polar solvent in the presence of a base.
  • a polar solvent for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, tetrahydrofuran, acetonitrile, water, mixed solvents of these, and the like can be used.
  • a base for example, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C.
  • the amount of the base used can be in the range of 0.5 to 7 molar equivalents, preferably 1 to 6 molar equivalents, more preferably 1 to 5 molar with respect to the compound of the formula (2). It is a range of equivalents.
  • the amount of the formula (4) to be used may be in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 4 molar equivalents, more preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound of the formula (2). It is in the range of ⁇ 3 molar equivalents.
  • the amount of the solvent used can be 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 1 to 20 times by mass that of the compound of the formula (2) It is a range.
  • the compound of the formula (18) can be obtained as a purified product or a crude product by a method such as chromatography, recrystallization, reslurry or crystallization.
  • Step 2 ′ The compound of formula (18) can be reacted with glyoxylic acid in an acidic solvent to give formula (5).
  • the acidic solvent for example, acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid and the like can be used.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of 0 to 70 ° C., more preferably in the range of 20 to 60 ° C.
  • the amount of glyoxylic acid used may be in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably in the range of 1 to 4 molar equivalents, more preferably 1 to the starting compound of the formula (18). It is in the range of ⁇ 3 molar equivalents.
  • the amount of the solvent used can be 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 1 to 20 times by mass that of the compound of the formula (2) It is a range.
  • the compound of formula (5) can be obtained as a purified or unpurified product by methods such as chromatography, recrystallization, re-slurry or crystallization.
  • Step 1 ′ ′ After synthesis of formula (19) by reacting a compound of formula (2) with a glyoxylic ester in an inert solvent, an inert solvent and a base are further added to react with formula (4)
  • Formula (20) can be obtained by
  • the inert solvent hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene and heptane at the time of synthesis of formulas (19) and (20), chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene and 1,2- Halogenated solvents such as dichlorobenzene and benzotrifluoride, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethoxymethane, 1 Ether solvent
  • glyoxylic acid esters include methyl glyoxylate, ethyl glyoxylate, propyl glyoxylate, isopropyl glyoxylate, n-butyl glyoxylate, tert-butyl glyoxylate, allyl glyoxylate, hexyl glyoxylate, benzyl glyoxylate, menthyl glyoxylate, etc.
  • Alkyl and aralkyl esters of glyoxylic acid can be used.
  • the reaction temperature can be generally from -20 ° C to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of -10 to 70 ° C, and more preferably 0 to both the formulas (19) and (20). It is in the range of 60 ° C.
  • the amount of the glyoxylic ester used can be in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 3 molar equivalents, more preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound of the formula (2). It is in the range of 1.5 molar equivalents.
  • the amount of the base used can be used in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 4 molar equivalents, more preferably 1 to 3 moles relative to the compound of the formula (2).
  • the amount of the formula (4) to be used may be in the range of 0.5 to 5 molar equivalents, preferably 1 to 4 molar equivalents, more preferably 1 to 5 molar equivalents relative to the compound of the formula (2). It is in the range of ⁇ 3 molar equivalents.
  • the amount of the solvent used can be 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass the compound of the formula (2) at the time of synthesis of the formulas (19) and (20). More preferably, it is in the range of 1 to 20 times by mass.
  • the compound of the formula (20) can be obtained as a purified product or a crude product by methods such as chromatography, recrystallization, reslurry or crystallization.
  • Step 2 ′ ′ Formula (5) can be obtained by reacting a compound of formula (20) with a base and water in an inert solvent.
  • an inert solvent alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol, hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, benzene and heptane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chlorobenzene, 1,2 Halogen solvents such as dichlorobenzene and benzotrifluoride, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran, diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethoxymethane, An ether solvent such as 1,4-dioxane, acetonitrile, or a mixed solvent thereof can
  • an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide can be used.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 20 ° C. to the boiling point of the solvent used, preferably in the range of ⁇ 10 to 70 ° C., more preferably in the range of 0 to 40 ° C.
  • the amount of the base used can be in the range of 0.5 to 7 molar equivalents, preferably 1 to 6 molar equivalents, more preferably 1 to 6 with respect to the compound of formula (20) as the starting material. It is in the range of 5 molar equivalents.
  • the amount of the solvent used may be in the range of 1 to 100 times by mass, preferably 1 to 30 times by mass, more preferably 1 to 20 times by mass that of the compound of the formula (20) It is a range.
  • the compound of formula (5) can be obtained as a purified or unpurified product by methods such as chromatography, recrystallization, re-slurry or crystallization.
  • MS Mass spectrometry
  • LCMS-IT-TOF Shiadzu Corporation
  • Ionization method ESI / APCI CHN elemental analysis vario MICRO cube (elementar)
  • Ion chromatography analysis XS-100 (Mitsubishi Chemical)
  • IR Infrared spectroscopy
  • HPLC High Performance Liquid Chromatographic Analysis
  • MS mass spectrometry
  • ESI electrospray ionization
  • APCI atomic pressure chemical ionization
  • wt% weight percent concentration
  • a 50% aqueous glyoxylic acid solution (108.43 g) was added dropwise to an aqueous solution (250.09 g) of sodium hydroxide (29.30 g) at 10 ° C. or less, followed by washing with water (50.00 g). Subsequently, an aqueous solution (50.00 g) of 3-aminopropan-1-ol (2) (50.00 g) was added dropwise at 10 ° C. or less, washed with water (50.00 g), and stirred overnight at 10 ° C. or less .
  • the total amount was adjusted to (1550.02 g) with isopropyl acetate and concentrated to a total amount (516.49 g). Again, isopropyl acetate was added to bring the total volume to (1584.06 g) and then warmed to 60 ° C. After adding (2R) -2-amino-2-phenylethan-1-ol (23.27 g) and stirring, the mixture was stirred for 8 hours.
  • (2S)-[(Benzyloxy) carbonyl] -1,3-oxazinan-2-carboxylic acid (2R) -2-amino-2-phenylethan-1-ol salt (25) (15.00 g) methyl tert -Butyl ether (75.42 g) was added, 10% hydrochloric acid (20.45 g) was further added, and the mixture was stirred for 0.5 hours. The mixture was allowed to stand, the aqueous layer was removed, methanol (75.00 g) was added, thionyl chloride (5.33 g) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred for 14 hours.
  • reaction solution was neutralized with 2 mol / L sodium hydroxide under ice cooling, and concentrated by adding ethyl acetate (106.63 g) to a total amount of 91.48 g. Ethyl acetate (105.19 g) was added again, and the aqueous layer was removed, concentrated to 23.22 g, and tetrahydrofuran (75.01 g) was added. The solution was replaced with a tetrahydrofuran solution by repeating this concentration and addition of tetrahydrofuran.
  • toluene solution A was concentrated to a total amount of 9.20 g to obtain a toluene solution A.
  • toluene solution A was dropped into tetrahydrofuran solution A, and after washing with toluene (9.65 g), the solution was stirred at room temperature for 12 hours. Then, it was washed with 10% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (31.42 g), and the aqueous layer was extracted with toluene (31.42 g) and then washed with 10% brine (31.42 g).
  • reaction solution was cooled to 10 ° C., and 20 wt% ammonium chloride aqueous solution (135 g) and toluene (58.9 g) were added. After filtration with powdered cellulose (13.7 g), washing with toluene (12.0 g) was carried out. The filtrate was separated, and the aqueous layer was extracted with toluene (58. 1 g). The combined organic layers were washed twice with 10 wt% saline (67.4 g, 67.0 g). Thereafter, NH silica gel (13.6 g) was added, and after stirring for 1 hour, filtration was performed.
  • HPLC retention time is about 4.6 minutes [(33) HPLC retention time is about 11.4 minutes]
  • maintained liquid / B liquid 74/26 for 4.9 minutes.
  • Acetic acid (7.41 g) and compound (35) (4.18 g) were added to 50% aqueous glyoxylic acid solution (2.960 g), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 17 hours. Then, the solution is concentrated, 1 mol / L aqueous NaOH solution (70 mL) and methyl tert-butyl ether (50 mL) are added to separate it, and subsequently, concentrated hydrochloric acid is added to the aqueous layer at 10 ° C. or less to adjust the pH to 2.00. The reaction mixture was partitioned with ethyl acetate (50 mL).
  • HPLC retention time of 5.32. (24) is about 14.5 minutes.
  • maintained A liquid / B liquid 90/10 for 9.9 minutes.

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Abstract

（２Ｓ）－２－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，３－オキサジナン誘導体の新規な製造方法を提供する。　具体的には、式（１）で表される（２Ｓ）－２－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，３－オキサジナン誘導体の製造方法であって、　３－アミノプロパン－１－オールとグリオキシル酸との反応を含む製造方法を提供する。

Description

（２Ｓ）－２－［（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル］－１，３－オキサジナン誘導体の製造方法
　本発明は、オレキシン（以下、ＯＸと記すこともある）受容体拮抗作用を有する化合物として有用な（２Ｓ）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン水和物の製造方法に関する。また、本発明は、この製造工程で製造される新規な中間体化合物に関する。
　オレキシンは、視床下部外側野に特異的に発現するプレプロオレキシンからスプライシングされる神経ペプチドである。これまでに、３３個のアミノ酸からなるＯＸ－Ａおよび２８個のアミノ酸からなるＯＸ－Ｂが同定されており、これらはいずれも睡眠・覚醒パターンの調節や摂食の調節に深く関与している。
　ＯＸ－ＡおよびＯＸ－Ｂは、いずれもＯＸ受容体に作用する。ＯＸ受容体は、これまでにＯＸ１およびＯＸ２受容体の２つのサブタイプがクロ一ニングされており、いずれも主として脳内に発現する７回膜貫通Ｇタンパク質共役型受容体であることが知られている。ＯＸ１受容体は、Ｇタンパク質サブクラスのうちＧｑと特異的に共役しており、一方でＯＸ２受容体はＧｑおよびＧｉ／ｏに共役している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。
　ＯＸ受容体のサブタイプによって組織分布は異なっており、ＯＸ１受容体はノルアドレナリン作動性神経の起始核である青斑核、ＯＸ２受容体はヒスタミン神経の起始核である結節乳頭核に高密度に発現している（非特許文献３、非特許文献４及び非特許文献５参照）。セロ卜ニン神経の起始核である縫線核や、ドパミン神経の起始核である腹側被蓋野にはＯＸ１受容体とＯＸ２受容体両方の発現がみられる（非特許文献３参照）。オレキシン神経は脳幹と視床下部のモノアミン神経系に投射し、それらの神経に対して興奮性の影響を与えており、さらにＲＥＭ睡眠の制御に関わる脳幹のアセチルコリン神経にもＯＸ２受容体の発現がみられ、これらの神経核の活性にも影響を及ぼしている（非特許文献３及び非特許文献４参照）。
　近年、ＯＸ１およびＯＸ２受容体と睡眠・覚醒調節との関連が注目されており、ＯＸ受容体拮抗作用を有する化合物の有用性が研究されている。ＯＸ－Ａをラッ卜の脳室内に投与すると、自発運動量の亢進（非特許文献６及び非特許文献７参照）、常同行動の亢進（非特許文献７参照）、覚醒時間の延長（非特許文献6参照）などが認められる。ＯＸ－Ａの投与によるＲＥＭ睡眠時間の短縮作用は、ＯＸ受容体拮抗物質の前処置により完全に拮抗される(非特許文献８参照）。さらに、経口投与が可能なＯＸ１およびＯＸ２受容体を同程度に拮抗する物質の投与により、運動量の減少、入眠潜時の短縮、ｎｏｎ－ＲＥＭ睡眠量およびＲＥＭ睡眠の増加が報告されている（非特許文献９および非特許文献１０参照）。
　ＯＸ受容体拮抗作用を有する式（１）に示される化合物、（２Ｓ）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン水和物が開示されている（特許文献１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　上記式（１）に示されるＯＸ１に結合する化合物及びその合成中間体の合成法について開示されている（特許文献１、２、３参照）。この化合物の製造方法として、下記に示す方法がある（特許文献３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒ′1は、カルボン酸の保護基を表す。Ｒ′2は、－Ｂ（ＯＲ′3）（ＯＲ′4）で表される基（ここで、Ｒ′3及びＲ′4は同一又は異なって炭化水素基を表し、また、Ｒ′3及びＲ′4は酸素原子及びホウ素原子とともに環状基を形成してもよい。）を表す。Ｘは、ハロゲン原子を意味する。）
　すなわち、上記のスキームに表される式（１）の従来の製造方法は、グリオキシル酸エステルから１，３－オキサジナン－２－カルボン酸エステルを合成し、５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイルクロリドと反応した後、エステルを還元、酵素反応による光学分割を経ることによって式（１）の化合物を合成することを特徴としている。
　しかしながら、上記に示す従来の製造方法では、例えば、グリオキシル酸エステルが工業的に安価ではないこと、５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル部位を導入後に光学分割すること、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製工程を含むことから、製造コスト的に不利になり、工業的大量生産に適しているとは言えなかった。
　この製造コストにおける問題を解決する手法としては、例えば、安価なグリオキシル酸から直接、１，３－オキサジナン－２－カルボン酸誘導体を合成する手法、並びに、光学活性な１，３－オキサジナン環の２位の立体を保持したまま、窒素原子上の官能基を変更する手法が求められる。しかし、これら化学変換は、グリオキシル酸から１，３－オキサジナン－２－カルボン酸誘導体を合成する手法については、多環式のオキサジナン－２－カルボン酸誘導体の合成法しか報告例がなく、開環しやすい単環式の合成法の報告は確認されていない（非特許文献１１）。２位の立体を保持し、窒素原子上の官能基を変更する手法ついては、多環式においても、また単環式においても手法は確認されていない。
従って、一般的にもオキサジナン環を有する生理活性物質の合成に適用できる、安価な単環式の１，３－オキサジナン環誘導体、及びその変換方法は極めて価値が高いといえる。
ＷＯ２０１３／１８７４６７国際公開公報 ＷＯ２０１５／０８７８５３国際公開公報 特開２０１５－１３１８０３号公報
Zhu Y et al., Pharmacol. Sci., 92, 259-266, 2003. Zeitzer JM et al., Trends Pharmacol. Sci., 27, 368-374, 2006. Marcus JN et al.，J. Comp. Neurol, 435, 6-25, 2001. Trivedi JP et al., FEBS Lett, 438, 71-75, 1998. Yamanaka A et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 290, 1237-1245, 2002. Hagan JJ et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 10911-10916, 1999. Nakamura T et al., Brain Res., 873, 181-187, 2000. Smith MI et al., Neurosci. Lett., 341, 256-258, 2003. Brisbare-Roch C et al., Nat. Med., 13, 150-155, 2007. Cox CD et al., J. Med. Chem., 53, 5320-5332, 2010. Svetlik Jan et al., J. Heterocyclic Chem., 42(6), 1143-1147, 2005.
　本発明の目的は、単環式の１，３－オキサジナン－２－カルボン酸誘導体の安価な中間体を経て、優れた生理活性を有する式（１）に示される化合物（２Ｓ）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン水和物の工業的大量生産に適した製造方法を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、式（１）で示される化合物の新規製造方法及び新規合成中間体化合物を見出し、本発明を完成した。
　また、本発明者らは、式（５）に示される１，３－オキサジナン－２－カルボン酸誘導体を適切なキラルアミンによって光学分割し、工業的大量生産にも適用できる安定なキラルアミン塩を得た。
さらに、本発明者らは、光学活性な１，３－オキサジナン環の２位の立体を保持したまま、窒素原子上の官能基を変更する手法も見出し、式（７）に示される（２Ｓ）－１，３－オキサジナン－２－カルボン酸から変換して（２Ｓ）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン水和物を合成し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、以下の通りである。
（Ｉ）式（１）に示される（２Ｓ）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン　水和物の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （ａ）式（２）に示される化合物及びグリオキシル酸を反応させることにより式（３）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （ｂ）前記式（３）に示される化合物と式（４）に示される化合物を縮合して式（５）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有してもよいＣ2-6アルケニル基、置換基を有してもよいＣ2-6アルキニル基、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ2-6アルケニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ2-6アルキニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルコキシ基、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルケニルオキシ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよい飽和又は部分飽和のヘテロシクリル基、置換基を有してもよいＣ7-12アラルキルオキシ基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
（ｃ）前記式（５）に示される化合物を式（６）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。Ｃｈｉｒａｌ　ａｍｉｎｅ は、カルボン酸と塩を形成する光学活性なアミンを表す。）
（ｄ）前記式（６）に示される化合物を式（７）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
（ｅ）前記式（７）に示される化合物を式（８）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。Ｒ2はカルボン酸の保護基を表す。）
（ｆ）前記式（８）に示される化合物を式（９）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
（ｇ）前記式（９）に示される化合物および式（１０）に示される化合物を縮合して式（１１）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
（ｈ）前記式（１１）に示される化合物を式（１２）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （ｉ）式（１３）に示される化合物を式（１４）に示される化合物と反応させることにより式（１５）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、Ｒ3はピラゾールの保護基を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、Ｒ3は前記と同じ意味を示す。）
（ｊ）前記式（１５）に示される化合物を式（１６）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （ｋ）前記式（１６）に示される化合物をＲ4ＳＯ2－Ｘ又は（Ｒ4ＳＯ2）2Ｏと反応させ、式（１７）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基を表す。）
（ｌ）式（１２）に示される化合物を式（１７）に示される化合物と反応させることにより前記式（１）に示される化合物に変換する工程を含む製造方法。
（ＩＩ）式（５）に示される化合物の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
（ｍ）式（２）に示される化合物と式（４）に示される化合物を縮合して式（１８）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
（ｎ）式（１８）に示される化合物及びグリオキシル酸を反応させることにより式（５）に示される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする前記式（５）に示される化合物の製造方法。
（ＩＩＩ）式（５）に示される化合物の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
（ｏ）式（２）に示される化合物とグリオキシル酸エステルを反応させることにより式（１９）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 （式中、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
（ｐ）式（１９）に示される化合物と式（４）に示される化合物を縮合して式（２０）に示される化合物に変換する工程と、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
（ｑ）式（２０）に示される化合物を式（５）に示される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする前記式（５）に示される化合物の製造方法。
（ＩＶ）光学活性なオキサジナン環誘導体の合成に有用な原料あるいは中間体であって、
式（２１）に示される化合物又はそのエナンチオマー、又はそれらの塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （式中、Ｒ5は、置換基を有してもよいＣ7-12アラルキル基を示す。）
（Ｖ）式（２２）に示される化合物又はそのエナンチオマー。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｒ2、Ｒ5は前記と同じ意味を示す。）
　本発明の製造方法により、オキサジナン環を有する生理活性物質の合成に適用できる、単環式の１，３－オキサジナン－２－カルボン酸の安価な合成法が可能となり、式（１）に示される（２Ｓ）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン　水和物の効率的な工業的大量生産が可能になった。
　本明細書において用いる用語は、以下の意味である。
　本発明において、「ｎ」はノルマル（ｎｏｒｍａｌ）を、「ｉ」はイソ（ｉｓｏ）を、「ｓ」及び「ｓｅｃ」はセカンダリー（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ）を、「ｔ」及び「ｔｅｒｔ」はターシャリー（ｔｅｒｔｉａｒｙ）を、「ｃ」はシクロ（ｃｙｃｌｏ）を、「ｏ」はオルト（ｏｒｔｈｏ）を、「ｍ」はメタ（ｍｅｔａ）を、「ｐ」はパラ（ｐａｒａ）を示す。
　「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１から６のアルキル基であり、直鎖状、分枝鎖状のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、１－メチルブチル基、ネオペンチル基、１，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、１－エチルブチル基、１－エチル－１－メチルプロピル基等を挙げることができる。
　「Ｃ2-6アルケニル基」とは、炭素数が２から６である直鎖状、分枝鎖状のアルケニル基を示す。アルケニル基に含まれる二重結合の数は特に限定されない。例えば、ビニル基、プロパ－１－エン－１－イル基、アリール基、イソプロペニル基、ブタ－１－エン－１－イル基、ブタ－２－エン－１－イル基、ブタ－３－エン－１－イル基、２－メチルプロパ－２－エン－１－イル基、１－メチルプロパ－２－エン－１－イル基、ペンタ－１－エン－１－イル基、ペンタ－２－エン－１－イル基、ペンタ－３－エン－１－イル基、ペンタ－４－エン－１－イル基、３－メチルブタ－２－エン－１－イル基、３－メチルブタ－３－エン－１－イル基、ヘキサ－１－エン－１－イル基、ヘキサ－２－エン－１－イル基、ヘキサ－３－エン－１－イル基、ヘキサ－４－エン－１－イル基、ヘキサ－５－エン－１－イル基、４－メチルペンタ－３－エン－１－イル基、４－メチルペンタ－４－エン－１－イル基等を挙げることができる。
　「Ｃ2-6アルキニル基」とは、炭素数が２から６である直鎖状、分枝鎖状のアルキニル基を示す。例えば、エチニル基、プロパ－１－イン－１－イル基、プロパ－２－イン－１－イル基、ブタ－１－イン－１－イル基、ブタ－３－イン－１－イル基、１－メチルプロパ－２－イン－１－イル基、ペンタ－１－イン－１－イル基、ペンタ－４－イン－１－イル基、ヘキサ－１－イン－１－イル基、ヘキサ－５－イン－１－イル基等を挙げることができる。
　「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を示す。
　「Ｃ3-6シクロアルケニル基」とは、２－シクロプロペン－１－イル基、２－シクロブテン－１－イル基、２－シクロペンテン－１－イル基、３－シクロペンテン－１－イル基、２－シクロヘキセン－１－イル基、３－シクロヘキセン－１－イル基、１－シクロブテン－１－イル基、１－シクロペンテン－１－イル基等が挙げられる。
　「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、前記のＣ1-6アルキル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２－メチルブトキシ基、１－メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基、１，２－ジメチルプロポキシ基、１－エチルプロポキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基、４－メチルペンチルオキシ基、３－メチルペンチルオキシ基、２－メチルペンチルオキシ基、１－メチルペンチルオキシ基、３，３－ジメチルブトキシ基、２，２－ジメチルブトキシ基、１，１－ジメチルブトキシ基、１，２－ジメチルブトキシ基、１，３－ジメチルブトキシ基、２，３－ジメチルブトキシ基、２－エチルブトキシ基、１－エチルブトキシ基、１－エチル－１－メチルプロポキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ2-6アルケニルオキシ基」とは、前記のＣ2-6アルケニル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ2-6アルキニルオキシ基」とは、前記のＣ2-6アルキニル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、エチニルオキシ基、プロパギルオキシ基等を挙げることができる。
「Ｃ3-6シクロアルケニルオキシ基」とは、前記のＣ3-6シクロアルケニル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等を示す。
　「アリール基」とは、単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基を示し、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、アントラニル基、又はフェナンスリル基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、単環式又は縮合多環式の芳香族ヘテロ環基を示す。環構成ヘテロ原子の個数は特に限定されないが、１個ないし数個、好ましくは１個ないし５個程度である。２個以上の環構成ヘテロ原子を含む場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。ヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、又はイオウ原子等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。単環式ヘテロアリール基としては、例えば、２－フリル基、３－フリル基、２－チエニル基、３－チエニル基、１－ピロリル基、２－ピロリル基、３－ピロリル基、２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基、５－オキサゾリル基、３－イソオキサゾリル基、４－イソオキサゾリル基、５－イソオキサゾリル基、２－チアゾリル基、４－チアゾリル基、５－チアゾリル基、３－イソチアゾリル基、４－イソチアゾリル基、５－イソチアゾリル基、１－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基、５－イミダゾリル基、１－ピラゾリル基、３－ピラゾリル基、４－ピラゾリル基、５－ピラゾリル基、（１，２，３－オキサジアゾール）－４－イル基、（１，２，３－オキサジアゾール）－５－イル基、（１，２，４－オキサジアゾール）－３－イル基、（１，２，４－オキサジアゾール）－５－イル基、（１，２，５－オキサジアゾール）－３－イル基、（１，２，５－オキサジアゾール）－４－イル基、（１，３，４－オキサジアゾール）－２－イル基、（１，３，４－オキサジアゾール）－５－イル基、フラザニル基、（１，２，３－チアジアゾール）－４－イル基、（１，２，３－チアジアゾール）－５－イル基、（１，２，４－チアジアゾール）－３－イル基、（１，２，４－チアジアゾール）－５－イル基、（１，２，５－チアジアゾール）－３－イル基、（１，２，５－チアジアゾール）－４－イル基、（１，３，４－チアジアゾール）－２－イル基、（１，３，４－チアジアゾール）－５－イル基、（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－１－イル基、（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－４－イル基、（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－５－イル基、（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－２－イル基、（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール）－４－イル基、（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール）－１－イル基、（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール）－３－イル基、（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール）－５－イル基、（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール）－３－イル基、（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール）－４－イル基、（１Ｈ－テトラゾール）－１－イル基、（１Ｈ－テトラゾール）－５－イル基、（２Ｈ－テトラゾール）－２－イル基、（２Ｈ－テトラゾール）－５－イル基、２－ピリジル基、３－ピリジル基、４－ピリジル基、３－ピリダジニル基、４－ピリダジニル基、２－ピリミジニル基、４－ピリミジニル基、５－ピリミジニル基、２－ピラジニル基、（１，２，３－トリアジン）－４－イル基、（１，２，３－トリアジン）－５－イル基、（１，２，４－トリアジン）－３－イル基、（１，２，４－トリアジン）－５－イル基、（１，２，４－トリアジン）－６－イル基、（１，３，５－トリアジン）－２－イル基、１－アゼピニル基、２－アゼピニル基、３－アゼピニル基、４－アゼピニル基、（１，４－オキサゼピン）－２－イル基、（１，４－オキサゼピン）－３－イル基、（１，４－オキサゼピン）－５－イル基、（１，４－オキサゼピン）－６－イル基、（１，４－オキサゼピン）－７－イル基、（１，４－チアゼピン）－２－イル基、（１，４－チアゼピン）－３－イル基、（１，４－チアゼピン）－５－イル基、（１，４－チアゼピン）－６－イル基、（１，４－チアゼピン）－７－イル基等の５ないし７員の単環式ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されることはない。
　縮合多環式ヘテロアリール基としては、例えば、２－ベンゾフラニル基、３－ベンゾフラニル基、４－ベンゾフラニル基、５－ベンゾフラニル基、６－ベンゾフラニル基、７－ベンゾフラニル基、１－イソベンゾフラニル基、４－イソベンゾフラニル基、５－イソベンゾフラニル基、２－ベンゾ［ｂ］チエニル基、３－ベンゾ［ｂ］チエニル基、４－ベンゾ［ｂ］チエニル基、５－ベンゾ［ｂ］チエニル基、６－ベンゾ［ｂ］チエニル基、７－ベンゾ［ｂ］チエニル基、１－ベンゾ［ｃ］チエニル基、４－ベンゾ［ｃ］チエニル基、５－ベンゾ［ｃ］チエニル基、１－インドリル基、２－インドリル基、３－インドリル基、４－インドリル基、５－インドリル基、６－インドリル基、７－インドリル基、（２Ｈ－イソインドール）－１－イル基、（２Ｈ－イソインドール）－２－イル基、（２Ｈ－イソインドール）－４－イル基、（２Ｈ－イソインドール）－５－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－１－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－３－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－４－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－５－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－６－イル基、（１Ｈ－インダゾール）－７－イル基、　（２Ｈ－インダゾール）－２－イル基、（２Ｈ－インダゾール）－３－イル基、（２Ｈ－インダゾール）－４－イル基、（２Ｈ－インダゾール）－５－イル基、（２Ｈ－インダゾール）－６－イル基、（２Ｈ－インダゾール）－７－イル基、２－ベンゾオキサゾリル基、４－ベンゾオキサゾリル基、５－ベンゾオキサゾリル基、６－ベンゾオキサゾリル基、７－ベンゾオキサゾリル基、（１，２－ベンゾイソオキサゾール）－３－イル基、（１，２－ベンゾイソオキサゾール）－４－イル基、（１，２－ベンゾイソオキサゾール）－５－イル基、（１，２－ベンゾイソオキサゾール）－６－イル基、（１，２－ベンゾイソオキサゾール）－７－イル基、（２，１－ベンゾイソオキサゾール）－３－イル基、（２，１－ベンゾイソオキサゾール）－４－イル基、（２，１－ベンゾイソオキサゾール）－５－イル基、（２，１－ベンゾイソオキサゾール）－６－イル基、（２，１－ベンゾイソオキサゾール）－７－イル基、２－ベンゾチアゾリル基、４－ベンゾチアゾリル基、５－ベンゾチアゾリル基、６－ベンゾチアゾリル基、７－ベンゾチアゾリル基、（１，２－ベンゾイソチアゾール）－３－イル基、（１，２－ベンゾイソチアゾール）－４－イル基、（１，２－ベンゾイソチアゾール）－５－イル基、（１，２－ベンゾイソチアゾール）－６－イル基、（１，２－ベンゾイソチアゾール）－７－イル基、（２，１－ベンゾイソチアゾール）－３－イル基、（２，１－ベンゾイソチアゾール）－４－イル基、（２，１－ベンゾイソチアゾール）－５－イル基、（２，１－ベンゾイソチアゾール）－６－イル基、（２，１－ベンゾイソチアゾール）－７－イル基、（１，２，３－ベンゾオキサジアゾール）－４－イル基、（１，２，３－ベンゾオキサジアゾール）－５－イル基、（１，２，３－ベンゾオキサジアゾール）－６－イル基、（１，２，３－ベンゾオキサジアゾール）－７－イル基、（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール）－４－イル基、（２，１，３－ベンゾオキサジアゾール）－５－イル基、（１，２，３－ベンゾチアジアゾール）－４－イル基、（１，２，３－ベンゾチアジアゾール）－５－イル基、（１，２，３－ベンゾチアジアゾール）－６－イル基、（１，２，３－ベンゾチアジアゾール）－７－イル基、（２，１，３－ベンゾチアジアゾール）－４－イル基、（２，１，３－ベンゾチアジアゾール）－５－イル基、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－１－イル基、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－４－イル基、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－５－イル基、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－６－イル基、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール）－７－イル基、（２Ｈ－ベンゾトリアゾール）－２－イル基、（２Ｈ－ベンゾトリアゾール）－４－イル基、（２Ｈ－ベンゾトリアゾール）－５－イル基、２－キノリル基、３－キノリル基、４－キノリル基、５－キノリル基、６－キノリル基、７－キノリル基、８－キノリル基、１－イソキノリル基、３－イソキノリル基、４－イソキノリル基、５－イソキノリル基、６－イソキノリル基、７－イソキノリル基、８－イソキノリル基、３－シンノリニル基、４－シンノリニル基、５－シンノリニル基、６－シンノリニル基、７－シンノリニル基、８－シンノリニル基、２－キナゾリニル基、４－キナゾリニル基、５－キナゾリニル基、６－キナゾリニル基、７－キナゾリニル基、８－キナゾリニル基、２－キノキサリニル基、５－キノキサリニル基、６－キノキサリニル基、１－フタラジニル基、５－フタラジニル基、６－フタラジニル基、２－プリニル基、６－プリニル基、８－プリニル基、９－プリニル基、２－プテリジニル基、４－プテリジニル基、６－プテリジニル基、７－プテリジニル基、１－カルバゾリル基、２－カルバゾリル基、３－カルバゾリル基、４－カルバゾリル基、９－カルバゾリル基、２－（α－カルボリニル）基、３－（α－カルボリニル）基、４－（α－カルボリニル）基、５－（α－カルボリニル）基、６－（α－カルボリニル）基、７－（α－カルボリニル）基、８－（α－カルボリニル）基、９－（α－カルボリニル）基、１－（β－カルボニリル）基、３－（β－カルボニリル）基、４－（β－カルボニリル）基、５－（β－カルボニリル）基、６－（β－カルボニリル）基、７－（β－カルボニリル）基、８－（β－カルボニリル）基、９－（β－カルボニリル）基、１－（γ－カルボリニル）基、２－（γ－カルボリニル）基、４－（γ－カルボリニル）基、５－（γ－カルボリニル）基、６－（γ－カルボリニル）基、７－（γ－カルボリニル）基、８－（γ－カルボリニル）基、９－（γ－カルボリニル）基、１－アクリジニル基、２－アクリジニル基、３－アクリジニル基、４－アクリジニル基、９－アクリジニル基、１－フェノキサジニル基、２－フェノキサジニル基、３－フェノキサジニル基、４－フェノキサジニル基、１０－フェノキサジニル基、１－フェノチアジニル基、２－フェノチアジニル基、３－フェノチアジニル基、４－フェノチアジニル基、１０－フェノチアジニル基、１－フェナジニル基、２－フェナジニル基、１－フェナントリジニル基、２－フェナントリジニル基、３－フェナントリジニル基、４－フェナントリジニル基、６－フェナントリジニル基、７－フェナントリジニル基、８－フェナントリジニル基、９－フェナントリジニル基、１０－フェナントリジニル基、１－チアントレニル基、２－チアントレニル基、１－インドリジニル基、２－インドリジニル基、３－インドリジニル基、５－インドリジニル基、６－インドリジニル基、７－インドリジニル基、８－インドリジニル基、１－フェノキサチイニル基、２－フェノキサチイニル基、３－フェノキサチイニル基、４－フェノキサチイニル基、等の８ないし１４員の縮合多環式ヘテロアリール基が挙げられるが、これらに限定されることはない。
　「飽和又は部分飽和のヘテロシクリル基」とは、環中に１つ以上の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子を含む飽和又は部分飽和ヘテロシクリル基を示し、オキセタン－３－イル基、アゼチジン－１－イル基、１－ピロリジニル基、ピペリジノ基、２－ピペリジル基、３－ピペリジル基、１－ピペラジニル基、モルホリン－４－イル基、モルホリン－３－イル基、チオモルホリン－４－イル基、チオモルホリン－３－イル基、アゼパン－１－イル基、１，４－オキサゼパン－４－イル基、アゾカン－１－イル基等を挙げることができる。
　「Ｃ7-12アラルキル基」とは、炭素数７から１２の、前記のアルキル基に前記のアリール基が置換した基を示し、例えば、ベンジル基、１－ナフチルメチル基、２－ナフチルメチル基、１－フェネチル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　「Ｃ7-12アラルキルオキシ基」とは、前記のＣ7-12アラルキル基に酸素原子が結合した基を示し、例えば、ベンジルオキシ基、１－ナフチルメトキシ基、２－ナフチルメトキシ基、１－フェネチルオキシ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　「カルボン酸の保護基」とは、カルボン酸エステルを形成する基であればよく、例えば、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいＣ7-12アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　「ピラゾールの保護基」とは、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミド、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルカルバメート基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいＣ7-12アラルキル基、置換基を有していてもよいアミノアセタール基、置換基を有していてもよいアミド等が挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　「アミノアセタール基」とは、Ｎ－ヒドロキシメチル基、Ｎ－メトキシメチル基、Ｎ－ジエトキシメチル基、Ｎ－（２－クロロエトキシ）メチル基、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル基、Ｎ－ｔ－ブトキシメチル基、Ｎ－ｔ－ブチルジメチルシロキシメチル基、Ｎ－ピバロイルオキシメチル基、Ｎ－ベンジルオキシメチル基、Ｎ－４－メトキシベンジルオキシメチル基、Ｎ－［１－（６－ニトロ－１，３－ベンゾジオキシ－５－イル）エトキシ］メチル基、Ｎ－ジメチルアミノメチル基、Ｎ－アセチルアミノメチル基、Ｎ－２－テトラヒドロピラニル基、Ｎ－２－テトラヒドロフラニル基等を挙げることができる。
　「アミド」とは、ホルムアミド、Ｎ’，　Ｎ’－ジエチルウレイド、ジクロロアセトアミド、ピバルアミド、ｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－メチル－４－アミノブタナミド等が挙げられる。
　本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」という場合には、該官能基上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の置換基が存在する場合があることを意味する。官能基に存在する置換基の種類、置換基の個数、及び置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。官能基に存在する置換基としては、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、チオキソ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、イソシアノ基、シアナト基、チオシアナト基、イソシアナト基、イソチオシアナト基、ヒドロキシ基、スルファニル基、カルボキシ基、スルファニルカルボニル基、オキサロ基、メソオキサロ基、チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルホ基、スルファモイル基、スルフィノ基、スルフィナモイル基、スルフェノ基、スルフェナモイル基、ホスホノ基、ヒドロキシホスホニル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基、Ｃ1-6アルキリデン基、アリール基、Ｃ7-12アラルキル基、Ｃ7-12アラルキリデン基、Ｃ1-6アルコキシ基、アリールオキシ基、Ｃ7-12アラルキルオキシ基、Ｃ1-6アルキルスルファニル基、アリールスルファニル基、Ｃ7-12アラルキルオキシスルファニル基、Ｃ1-6アルカノイル基、アリールカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アミノ基、ヒドラジノ基、ヒドラゾノ基、ジアゼニル基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、カルバモイミドイル基（アミジノ基）、アジド基、イミノ基、ヒドロキシアミノ基、ヒドロキシイミノ基、アミノオキシ基、ジアゾ基、セミカルバジノ基、セミカルバゾノ基、アロファニル基、ヒダントイル基、ホスファノ基、ホスホロソ基、ホスホ基、ボリル基、シリル基、オキシド基、ヘテロアリール基、又は飽和又は部分飽和のヘテロシクリル基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　これらの置換基は、さらに１種又は２種以上の他の置換基により置換されていてもよい。そのような例として、例えば、Ｃ1-6ハロゲン化アルキル基、Ｃ1-6ハロゲン化アルコキシ基、カルボキシ置換Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキル置換アミノ基等を挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　「ｃｈｉｒａｌ　ａｍｉｎｅ（キラルアミン）」とは、（Ｒ）－フェニルエチルアミン、（Ｒ）－１－（ｐ－トリル）エチルアミン、（Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）－エチルアミン、（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－エチルアミン、（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－ブチルアミン、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１－フェニル－１，３－プロパンジオール、Ｌ－フェニルアラニノール、（Ｒ）－フェニルグリシノール、（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノール、シンコニジン等のアミノ基のα位に不斉を有する光学活性なアミン等が挙げることができるが、これらに限定されることはない。
　化合物（２１）の塩とは、前記「ｃｈｉｒａｌ　ａｍｉｎｅ（キラルアミン）」との塩の他、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４－フェニルシクロヘキシルアミン、２－アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
　化合物（２１）のエナンチオマーの塩とは、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、アルミニウムイオン等の１種又は複数の金属イオンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシン、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、４－フェニルシクロヘキシルアミン、２－アミノエタノール、ベンザチン等のアミンとの塩が含まれる。
　本発明において、好ましい態様を以下にあげる。
　Ｒ1は、置換基を有してもよいＣ2-6アルケニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ7-12アラルキルオキシ基である化合物が好ましく、アリルオキシ基、ベンジルオキシ基である化合物がより好ましい。
　Ｒ2は、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基である化合物が好ましく、メチル基、エチル基、イソプロピル基である化合物がより好ましい。
　Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミド基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいＣ7-12アラルキル基、置換基を有していてもよいアミノアセタール基、である化合物が好ましく、置換基を有していてもよいアミノアセタール基である化合物がより好ましく、テトラヒドロピラニル基が特に好ましい。
　Ｒ4は、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基である化合物が好ましく、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基である化合物がより好ましい。
　Ｒ5は、置換基を有していてもよいＣ7-12アラルキル基である化合物が好ましく、ベンジル基、１－フェネチル基である化合物がより好ましい。
Ｘは、塩素原子、臭素原子である化合物が好ましく、塩素原子である化合物がより好ましい。
　ｃｈｉｒａｌ　ａｍｉｎｅ（キラルアミン）は、アミノ基のα位に不斉を有する光学活性なアミンである化合物が好ましく、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１－フェニル－１，３－プロパンジオール、Ｌ－フェニルアラニノール、（Ｒ）－フェニルグリシノール、（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノールである化合物がより好ましい。
　好ましい態様の一つにおいては、
　Ｒ1は、置換基を有してもよいＣ2-6アルケニルオキシ基、又は置換基を有してもよいＣ7-12アラルキルオキシ基であり；
　Ｒ2は、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基であり；
　Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミド基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいＣ7-12アラルキル基、又は置換基を有していてもよいアミノアセタール基であり；そして
　Ｒ4は、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基であり；そして
　ｃｈｉｒａｌ　ａｍｉｎｅは、アミノ基のα位に不斉を有する光学活性なアミンである。
　別の好ましい態様においては、
　Ｒ1は、アリルオキシ基、又はベンジルオキシ基であり；
　Ｒ2は、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基であり；
　Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルスルホニルアミド基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいＣ7-12アラルキル基、又は置換基を有していてもよいアミノアセタール基であり；
　Ｒ4は、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基であり；そして
　ｃｈｉｒａｌ　ａｍｉｎｅは、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１－フェニル－１，３－プロパンジオール、Ｌ－フェニルアラニノール、（Ｒ）－フェニルグリシノール、又は（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノールである。
　別の好ましい態様においては、
　Ｒ1は、アリルオキシ基、又はベンジルオキシ基であり；
　Ｒ2は、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基であり；
　Ｒ3は、置換基を有していてもよいアミノアセタール基であり；
　Ｒ4は、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基であり；そして
　ｃｈｉｒａｌ　ａｍｉｎｅは、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１－フェニル－１，３－プロパンジオール、Ｌ－フェニルアラニノール、（Ｒ）－フェニルグリシノール、又は（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノールである。
　別の好ましい態様においては、
　Ｒ1は、ベンジルオキシ基であり；
　Ｒ2は、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基であり；
　Ｒ3は、置換基を有していてもよいアミノアセタール基であり；
　Ｒ4は、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基であり；そして
　ｃｈｉｒａｌ　ａｍｉｎｅは、（Ｒ）－フェニルグリシノールである。
　別の好ましい態様においては、
　Ｒ1は、ベンジルオキシ基であり；
　Ｒ2は、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり；
　Ｒ3は、テトラヒドロピラニル基であり；
　Ｒ4は、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基であり；そして
　ｃｈｉｒａｌ　ａｍｉｎｅは、（Ｒ）－フェニルグリシノールである。
　本発明は、式（１）に示した化合物の製造方法に関するものである。また、本発明は、それらの製造中間体である式（３）、式（５）、式（６）、式（７）、式（８）、式（９）、式（１１）、式（１２）、式（１５）、式（１６）および式（１７）に示した化合物に関するものである。
　本発明は、以下に示す方法によって実施することができる。本発明の一実施形態を下記スキーム１に示す。
スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘは、前記と同じ意味を示す。）
　工程１：式（２）の化合物を極性溶媒中、塩基の存在下、グリオキシル酸と反応させることにより式（３）を調製後、更に、極性溶媒と塩基を加え、式（４）と反応させることにより、式（５）を得ることができる。
極性溶媒としては、式（３）、（５）合成時共に、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ－ル等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、式（３）、（５）合成時共に、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等を使用することができる。
反応温度は、式（３）、（５）合成時共に、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－１５～６０℃の範囲であり、より好ましくは－１０～１０℃の範囲である。
塩基の使用量は、式（３）合成時は、原料の式（２）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～３モル当量の範囲であり、より好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。式（５）合成時は、原料の式（２）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～３モル当量の範囲であり、より好ましくは１．３～２．０モル当量の範囲である。
グリオキシル酸の使用量は、原料の式（２）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～３モル当量の範囲であり、より好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。
式（４）の使用量は、原料の式（２）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～３モル当量の範囲であり、より好ましくは１～２．５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（３）合成時は、原料の式（２）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～２０質量倍の範囲である。式（５）合成時は、原料の式（２）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～５０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～３０質量倍の範囲である。
式（５）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　工程２：式（５）の化合物を不活性溶媒中、キラルアミンを滴下して攪拌することで、式（６）の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノ－ル等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
キラルアミンとしては、（Ｒ）－フェニルエチルアミン、（Ｒ）－１－（ｐ－トリル）エチルアミン、（Ｒ）－１－（４－メトキシフェニル）－エチルアミン、（Ｒ）－１－（４－クロロフェニル）－エチルアミン、（Ｓ）－３，３－ジメチル－２－ブチルアミン、（１Ｓ，２Ｒ）－２－アミノ－１－フェニル－１，３－プロパンジオール、Ｌ－フェニルアラニノール、（Ｒ）－フェニルグリシノール、（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノール、シンコニジン等のアミノ基のα位に不斉を有する化合物を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－１５～１５℃の範囲であり、より好ましくは－１０～１０℃の範囲である。
キラルアミンの等量は、式（５）の化合物に対し０．２～２モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．４５～０．６５モル当量の範囲であり、より好ましくは０．５０～０．６０モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（５）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは５～１０質量倍の範囲である。
式（６）の化合物は、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物として得ることができる。
　工程３：式（６）の化合物を水と不活性溶媒の混合溶媒中、酸と反応させることにより、式（７）の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸等を使用することができる。
反応温度は、通常、－１０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－５～５０℃の範囲であり、より好ましくは０～４０℃の範囲である。
酸の使用量は、原料の式（６）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～３モル当量の範囲であり、より好ましくは１～２モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の式（６）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは５～１５質量倍の範囲である。
式（７）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　工程４：式（７）の化合物を不活性溶媒中、酸の存在下、Ｒ2ＯＨと反応させることにより、本発明の式（８）の化合物を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
酸は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、又はＲ2ＯＨと反応し酸を発生させる酸塩化物（塩化チオニル、塩化オキサリル）等を使用することができる。
Ｒ2ＯＨのＲ2は前記の定義と同義であり、Ｒ2ＯＨとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブチルアルコール、tert-ブチルアルコール、アリルアルコール、ベンジルアルコール等を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－５～４０℃の範囲であり、より好ましくは１０～３０℃の範囲である。
酸の使用量は、原料の式（７）の化合物に対して０．１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～４モル当量の範囲であり、より好ましくは１～２モル当量の範囲である。
Ｒ2ＯＨの使用量は、式（７）の化合物に対して０．１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～１０質量倍の範囲である
溶媒の使用量は、式（７）の化合物に対して０～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは０～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～１０質量倍の範囲である。
式（８）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　工程５：本工程は、式（８）の化合物の１位のアミノ基の脱保護反応により、式（９）の化合物を調製し、式（１０）の化合物と反応させることにより式（１１）の化合物を得ることができる。
　本反応における脱保護反応は、保護基の性質に応じた脱保護条件を適宜に選択して用いればよい。たとえば、Ｒ1がベンジルオキシ基の場合、式（８）の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、パラジウム炭素触媒と水素ガスで反応させることにより、式（９）を調製後、式（１０）の酸塩化物と縮合させることにより、式（１１）を得ることができる。式（１０）の酸塩化物への変換方法は、不活性溶媒中、酸塩化物と反応させることにより、調製することができる。
不活性溶媒としては、式（９）調製時は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。式（１０）の酸塩化物調製時は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。式（１１）の合成時は、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
反応温度は、式（９）調製時は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－５～５０℃の範囲であり、より好ましくは０～４０℃の範囲である。
式（１０）の酸塩化物調製時は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは１０～７０℃の範囲であり、より好ましくは３０～６０℃の範囲である。式（１１）の合成時は、通常、０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０～５０℃の範囲であり、より好ましくは０～３０℃の範囲である。
塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、２，４，６－テトラメチルピリジン等を使用することができる。
塩基の使用量は、原料の式（８）の化合物に対して０～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～４モル当量の範囲であり、より好ましくは１～３モル当量の範囲である。
パラジウム炭素の使用量は、原料の式（８）の化合物に対して０．００１～１モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．００５～０．５モル当量の範囲であり、より好ましくは０．０１～０．４モル当量の範囲である。
式（１０）の使用量は、原料の式（８）の化合物に対して０．７～３モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．８～２モル当量の範囲であり、より好ましくは０．９～１．５モル当量の範囲である。
式（１０）の酸塩化物への変換に用いる酸塩化物としては、塩化チオニル、酸塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル等を使用することができる。
酸塩化物の使用量は、原料の式（１０）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～２モル当量の範囲であり、より好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（９）調製時は、式（７）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～１０質量倍の範囲である。式（１０）の酸塩化物調製時は、式（１０）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～１０質量倍の範囲である。
 式（１１）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　工程６：式（１１）の化合物をアルコール系およびエーテル系溶媒中、還元剤と反応させることにより、式（１２）の化合物が得られる。
アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。エーテル系溶媒としてはトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒等を使用することができる。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素リチウム、水素化トリ（ｓｅｃ－ブチル）ホウ素カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス、ボラン-ジメチルスルフィド コンプレックス等を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－５～４０℃の範囲であり、より好ましくは０～２０℃の範囲である。
還元剤の使用量は、式（１１）の化合物に対して０．５～８モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは２～６モル当量の範囲であり、より好ましくは３～５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１１）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～１０質量倍の範囲である。
式（１２）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　工程７：式（１３）の化合物に不活性溶媒中、塩基、亜鉛試薬を添加し、アリール亜鉛試薬を調製した後、触媒を用いて式（１４）の化合物と根岸反応を行うことにより、式（１５）の化合物が得られる。
アリール亜鉛試薬調製時の不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
根岸反応時の亜鉛試薬調製時の不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトキシアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等のアミド系溶媒又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、ノルマルブチルリチウム、ノルマルヘキシルリチウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を使用することができる。
亜鉛試薬としては、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛等を使用することができる。
触媒としては、例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒、又は、ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルジクロリド等のニッケル触媒が使用できる。必要に応じて、トリフェニルホスフィン、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン等のホスフィン配位子を上記触媒と合わせて添加しても良い。
アリール亜鉛試薬の調製温度は、通常、－７８℃から使用溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－７８～３０℃の範囲であり、より好ましくは－２０～１０℃の範囲である。また、根岸反応の反応温度は、通常、０℃～使用溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは、２０～１００℃の範囲であり、より好ましくは、４０～７０℃の範囲である。
塩基の使用量は、式（１４）の化合物に対して０．１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．２～３モル当量の範囲であり、より好ましくは１～２モル当量の範囲である。
亜鉛試薬の使用量は、式（１４）の化合物に対して０．１～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．２～３モル当量の範囲であり、より好ましくは１～２モル当量の範囲である。
触媒の使用量は、式（１４）の化合物に対して０．００１～１．０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．００１～０．１モル当量の範囲であり、より好ましくは０．０１～０．０４モル当量の範囲である。また、好ましくはホスフィン配位子を添加し、式（１４）の化合物に対して０．００１～１．０モル当量の範囲で使用することができる。好ましくは０．００１～０．１モル当量の範囲であり、より好ましくは０．０１～０．０４モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１３）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（１５）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　工程８：本反応における脱保護反応は、保護基の性質に応じた脱保護条件を適宜に選択して用いればよい。具体的には、Ｒ3がオキサン－２－イル基（テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基）の場合、通常、式（１５）の化合物について不活性溶媒中、酸を反応させることにより、式（１６）を得ることができる。不活性溶媒の代わりに他の溶媒を用いてもよい。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸、または三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム等のルイス酸を使用することができる。
不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトキシアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン等のアミド系溶媒、又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。また、水、又はメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコールを溶媒として用いてもよく、それらの内の一種以上を不活性溶媒と組み合わせて用いてもよい。
反応温度は、通常、－８０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０～１００℃の範囲であり、より好ましくは１５～３０℃の範囲である。
酸の使用量は、原料の化合物（１５）に対して０．０１～２０モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは０．１～１０モル当量の範囲であり、より好ましくは０．１～５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、原料の化合物（２）に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～１０質量倍の範囲である。
式（１６）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は中和晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　工程９：式（１６）の化合物を塩基性溶媒中、Ｒ4ＳＯ2－Ｘ又は（Ｒ4ＳＯ2）2Ｏと反応させることにより、式（１７）の化合物が得られる。
塩基性溶媒としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、２，４，６－テトラメチルピリジン等を使用することができる。
Ｒ4ＳＯ2－Ｘ又は（Ｒ4ＳＯ2）2ＯのＲ4及びＸは前記の定義と同義であり、例えば、メタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、p-トルエンスルホニルクロリド、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－５～４０℃の範囲であり、より好ましくは０～３０℃の範囲である。
Ｒ4ＳＯ2－Ｘ又は（Ｒ4ＳＯ2）2Ｏの使用量は、式（１６）の化合物に対して０．５～７モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～５モル当量の範囲であり、より好ましくは１～３モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１６）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～１０質量倍の範囲である。
式（１７）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　工程１０：式（１２）の化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、式（１７）の化合物と反応させることにより、式（１）の化合物が得られる。
不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ピリジン、２，４，６－テトラメチルピリジン又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ノルマルブチルリチウム、ノルマルヘキシルリチウム等を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－５～８０℃の範囲であり、より好ましくは０～７０℃の範囲である。
式（１７）の使用量は、式（１２）の化合物に対して０．５～７モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～５モル当量の範囲であり、より好ましくは１～３モル当量の範囲である。
塩基の使用量は、式（１２）の化合物に対して０．５～７モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～５モル当量の範囲であり、より好ましくは１～３モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１２）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～１０質量倍の範囲である。
式（１）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
　工程１′：式（２）の化合物を極性溶媒中、塩基の存在下、式（４）と反応させることにより、式（１８）を得ることができる。
極性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ－ル等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－１０～６０℃の範囲であり、より好ましくは０～３０℃の範囲である。
塩基の使用量は、式（２）の化合物に対して０．５～７モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～６モル当量の範囲であり、より好ましくは１～５モル当量の範囲である。
式（４）の使用量は、式（２）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～４モル当量の範囲であり、より好ましくは１～３モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（２）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（１８）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　工程２′：式（１８）の化合物を酸性溶媒中、グリオキシル酸と反応させることにより、式（５）を得ることができる。
酸性溶媒としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸等を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは０～７０℃の範囲であり、より好ましくは２０～６０℃の範囲である。
グリオキシル酸の使用量は、原料の式（１８）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～４モル当量の範囲であり、より好ましくは１～３モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（２）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（５）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
　工程１”：式（２）の化合物を不活性溶媒中、グリオキシル酸エステルと反応させることにより式（１９）を合成後、更に、不活性溶媒と塩基を加え、式（４）と反応させることにより、式（２０）を得ることができる。
不活性溶媒としては、式（１９）、（２０）合成時共に、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、２，４，６－テトラメチルピリジン等を使用することができる。
グリオキシル酸エステルとしては、グリオキシル酸メチル、グリオキシル酸エチル、グリオキシル酸プロピル、グリオキシル酸イソプロピル、グリオキシル酸ｎ－ブチル、グリオキシル酸ｔｅｒｔ－ブチル、グリオキシル酸アリル、グリオキシル酸ヘキシル、グリオキシル酸ベンジル、グリオキシル酸メンチル等のグリオキシル酸のアルキルエステル、アラルキルエステルを使用することができる。
反応温度は、式（１９）、（２０）合成時共に、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－１０～７０℃の範囲であり、より好ましくは０～６０℃の範囲である。
グリオキシル酸エステルの使用量は、式（２）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～３モル当量の範囲であり、より好ましくは１～１．５モル当量の範囲である。
塩基の使用量は、式（２）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～４モル当量の範囲であり、より好ましくは１～３モル当量の範囲である。
式（４）の使用量は、式（２）の化合物に対して０．５～５モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～４モル当量の範囲であり、より好ましくは１～３モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（１９）、（２０）合成時共に、式（２）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（２０）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　工程２”：式（２０）の化合物を不活性溶媒中、塩基と水で反応させることにより、式（５）を得ることができる。
不活性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノ－ル等のアルコール系溶媒、トルエン、キシレン、ベンゼン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロベンゼン、１，２－ジクロロベンゼン、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエトキシメタン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒等を使用することができる。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の無機塩基等を使用することができる。
反応温度は、通常、－２０℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは－１０～７０℃の範囲であり、より好ましくは０～４０℃の範囲である。
塩基の使用量は、原料の式（２０）の化合物に対して０．５～７モル当量の範囲で使用することができ、好ましくは１～６モル当量の範囲であり、より好ましくは１～５モル当量の範囲である。
溶媒の使用量は、式（２０）の化合物に対して１～１００質量倍の範囲で使用することができ、好ましくは１～３０質量倍の範囲であり、より好ましくは１～２０質量倍の範囲である。
式（５）の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、リスラリー又は晶析等の方法による精製物、又は未精製物として得ることができる。
　以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく具体的に説明するが、本発明はこれらの記載により限定的に解釈されるものではない。下記実施例における収率は、反応条件により影響を受けているものがあり、最適化された反応条件を選択することによってさらに高い収率にすることが可能である。
　本実施例に記載した機器分析データは、以下の測定機器にて測定した。
質量分析（MS）：LCMS-IT-TOF（島津製作所）；イオン化法 ESI/APCI
CHN元素分析：vario MICRO cube（elementar）
イオンクロマト分析：XS-100（三菱化学）
赤外分光分析（IR）：Spectrum One（Perkin Elmer）
高速液体クロマトグラフ分析（HPLC）：Prominence（島津製作所）
　本明細書中で用いられている各略語を次に示す。
ＭＳ：質量分析（mass spectrometry）
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法（electrospray ionization）
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法（atomospheric pressure chemical ionization）
wt% ：重量パーセント濃度
　化合物の命名には、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ ２０１５　（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）等のソフトを使用している場合がある。
以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
実施例１
　（２Ｓ）－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－１，３－オキサジナン－２－カルボン酸・（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オール塩（２５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 　水酸化ナトリウム（29.30 g）の水溶液（250.09 g）に50%グリオキシル酸水溶液（108.43 g）を10℃以下で滴下し、水（50.00 g）で洗いこみを実施した。続いて、３－アミノプロパン－１－オール（２）（50.00 g）の水溶液（50.00 g）を10℃以下で滴下し、水（50.00 g）で洗いこみを行い、10℃以下で終夜攪拌した。その後、２－プロパノール（350 g）を滴下し、-10℃まで冷却後、50%水酸化ナトリウム水溶液で、反応液のpHを10.0に調整した。続いて、クロロギ酸ベンジル（２３）（136.27 g）の２－プロパノール溶液（500.00 g）を内温が0℃以下を保持するように滴下し、更にこの時、反応液のpHが9.5から10.5の範囲に収まるよう、50%水酸化ナトリウム水溶液を適宜滴下した。滴下後、２－プロパノール（50.00 g）で洗い込んだ。滴下終了後、-10℃で4時間攪拌した。減圧下712.42 gの反応液を留去し、メチルtert-ブチルエーテル（254.15 g）を加え、反応液を分液した。続いて、水層に10℃以下で濃塩酸を加えることで、pHを2.12に調整し、酢酸イソプロピル（250.47 g）と食塩（50.00 g）を加え、分液した。再度、水層を酢酸イソプロピル（250.27 g）で分液し、酢酸イソプロピル層を混合した。
　酢酸イソプロピルで全体量を（1550.02 g）に調整し、濃縮を行い、全体量を（516.49 g）にした。再び、酢酸イソプロピルを加え、全体量を（1584.06 g）にした後、60℃まで加温した。（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オール（23.27 g）を加え攪拌した後、8時間攪拌した。その後、（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オール（23.27 g）を加え、-10℃まで冷却し、そのまま終夜攪拌し、ろ過、酢酸イソプロピル（500.00g）で3回洗浄することで（２Ｓ）－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－１，３－オキサジナン－２－カルボン酸・（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オール塩（２５）（99.22 g, 99.17%ee）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] ,288 [(M+Na)+] ,264 [(M－H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 3437, 2883, 1679, 1646, 1595, 1535, 1432, 1389, 1344, 1274, 1219, 1141, 1077, 1031, 752, 701. Anal. Calcd for C21H26N2O6 : C, 62.67; H, 6.51; N, 6.96. Found : C, 62.71; H, 6.48; N, 6.98.（２５）のHPLC保持時間は、約14.5 分。HPLC測定は、カラム；YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度：40℃、流速：0.7mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 0.1%v/v リン酸水溶液、Ｂ液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にて5分間保持、0.1分でＡ液／Ｂ液 ＝ 90／10に戻し、Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10を9.9分間保持する条件にて実施した。
実施例２
メチル（２Ｓ）－３－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］－１，３－オキサジナン－２－カルボキシレート（３０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　（２Ｓ）－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－１，３－オキサジナン－２－カルボン酸・（２Ｒ）－２－アミノ－２－フェニルエタン－１－オール塩（２５）（15.00 g）にメチルtert-ブチルエーテル（75.42 g）を加え、更に、10% 塩酸（20.45 g）を加え、0.5 時間攪拌した。静置し、水層を除去した後、メタノール（75.00 g）を加え、氷冷下、塩化チオニル（5.33 g）を滴下し、14 時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で2 mol/L水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（106.63 g）を加え濃縮し、全体量を91.48 gにした。再度、酢酸エチル（105.19 g）を加え、水層を除去した後、23.22 gまで濃縮し、テトラヒドロフラン（75.01 g）を加えた。この濃縮、テトラヒドロフランの追加を繰り返すことで、テトラヒドロフラン溶液に置換した。続いて、5%パラジウム炭素触媒（4.69 g）とトリエチルアミン（7.83 g）を加え、水素雰囲気下、4 時間攪拌した。反応液を粉末セルロースでろ過し、テトラヒドロフラン（31.42 g）で洗浄し、テトラヒドロフラン溶液Aを得た。別途、５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾル－２－イル）安息香酸（6.28 g）のトルエン（31.56 g）溶液にジメチルホルムアミド（0.02 g）と塩化チオニル（3.75 g）を加え、56℃で1.5 時間攪拌した。その後、濃縮し全体量を9.20 gにした後、トルエン溶液Aを得た。氷冷下、テトラヒドロフラン溶液Aにトルエン溶液Aを滴下し、トルエン（9.65 g）で洗いこんだ後、室温で12 時間攪拌した。その後、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（31.42 g）で洗浄し、水層をトルエン（31.42 g）で抽出した後、１０％食塩水（31.42 g）で洗浄した。濃縮し、全体量を18.86 gとした後、トルエン（20.72 g）を加え、再度濃縮し全体量を18.88 gとし、トルエン（20.73 g）を加え、更に再度濃縮し全体量を12.58 gにし、トルエンを加え、全体量を44.00 gとした。ヘプタン（20.85 g）を加え、65℃で攪拌した後、44℃まで冷却後、ヘプタン（49.01 g）を滴下した。氷冷下まで冷却し、 11 時間攪拌、ろ過、ヘプタン（43.98 ｇ）で洗浄することで（メチル（２Ｓ）－３－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］－１，３－オキサジナン－２－カルボキシレート（３０）（9.69 g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 331 [(M+H)+] , 353 [(M+Na)+]. IR ( KBr ) cm-1 : 2967, 1745, 1662, 1407, 1090, 1009.（３０）のHPLC保持時間は、約15.3 分［（２６）のHPLC保持時間は、約14.5分］［（２７）のHPLC保持時間は、約16.7 分］。HPLC測定は、カラム；YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度：40℃、流速：0.7mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 0.1%v/v リン酸水溶液、Ｂ液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にて5分間保持、0.1分でＡ液／Ｂ液 ＝ 90／10に戻し、Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10を9.9分間保持する条件にて実施した。
（２６）：MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] , 288 [(M+Na)+] , 264 [(M－H)-].
（２７）：MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 280 [(M+H)+] , 302 [(M+Na)+].
実施例３
［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（１２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　メチル（２Ｓ）－３－［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）ベンゾイル］－１，３－オキサジナン－２－カルボキシレート（３０）（30.00 g）のメタノール溶媒（240.00 g）に水冷下、水素化ホウ素ナトリウム（6.872 g）を加え、2時間攪拌した後、更に水素化ホウ素ナトリウム（6.872 g）を加え、2.5 時間攪拌した。その後、2 mol/L 塩酸でpHを4に調整し終夜攪拌した後、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液でpH7に調整、濃縮を行い、全体量を246.42 gとした。２－メチルテトラヒドロフラン（450.03 g）を加え、分液を行い、食塩（15.05 g）を溶解させた2 mol/L 水酸化ナトリウム（151.58 g）と20% 食塩水（151.43 g）で洗浄した。20%食塩水で洗浄する際に2 mol/L 塩酸で水層のpHを7に調整した。続いて濃縮を行い、全体量を90.01 gとした後、40 ℃で攪拌した。-10℃まで冷却し、ヘプタン（60.00 g）を加え6 時間攪拌した後、 ２－メチルテトラヒドロフラン/ヘプタン（1:9 v/v）混合液（60.01 g）で洗浄し、［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（１２）（24.94 g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 303 [(M+H)+] ,325 [(M+Na)+]. IR ( KBr ) cm-1 : 3467, 1649, 1637, 1416, 1058. Anal. Calcd for C15H18N4O3 : C, 59.59; H, 6.00; N, 18.53. Found : C, 59.60; H, 5.97; N, 18.65. （１２）のHPLC保持時間は、約12.9 分。HPLC測定は、カラム；YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度：40℃、流速：0.7mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 0.1%v/v リン酸水溶液、Ｂ液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にて5分間保持、0.1分でＡ液／Ｂ液 ＝ 90／10に戻し、Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10を9.9分間保持する条件にて実施した。
実施例４
５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾル－３－イル）ピリジン（１６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　窒素雰囲気下、１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３１）（23.2 g）のテトラヒドロフラン（121 g）溶液を5℃に冷却したのち、1.6mol/L n-ブチルリチウムのn-ヘキサン溶液（100 mL）を滴下し、50分間撹拌することで、スラリー液Aを調製した。
窒素雰囲気下、臭化亜鉛（37.3 g）のテトラヒドロフラン（83.8 g）溶液に、30℃未満で、スラリー液Aを加えた。テトラヒドロフラン（6.16 g）で洗い込み、1時間撹拌したのち、得られた２層の溶液（上層A及び下層A）を17時間静置保管した。
窒素雰囲気下、２－クロロ－５－フルオロピリジン（３２）（13.4 g）をN-メチル-2-ピロリドン（124 g）に溶かし、トリフェニルホスフィン（0.537 g）、酢酸パラジウム（0.231 g）を加え、61℃に加熱した。静置保管していた溶液中の下層Aを2時間かけて滴下し、N-メチル-2-ピロリドン（13.8 g）で洗い込みを行った。5時間撹拌後、10℃に冷却し、20wt%塩化アンモニウム水溶液（135 g）、トルエン（58.9 g）を加えた。粉末セルロース （13.7 g）でろ過を行ったのち、トルエン（12.0 g）で洗い込みを行った。ろ液を分液し、水層をトルエン（58.1 g）にて抽出した。合わせた有機層を10wt%食塩水（67.4 g, 67.0 g）にて2回洗浄した。その後、NHシリカゲル（13.6 g）を加え、1時間撹拌後、ろ過を行った。メタノール（32.3 g）で洗浄後、ろ洗液を濃縮し、濃縮物（34.4 g）を得た。
得られた濃縮物に対し、メタノール（53.1 g）、濃塩酸（2.24 g）を加え、2時間撹拌した。15mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（3.74 g）、水（108 g）を加えた後、濃縮することで、濃縮物（107 g）を得た。続いて、濃塩酸（13.0 g）、トルエン（29.4 g）を加え、分液を行った。得られた水層に対し、15mol/L水酸化ナトリウム水溶液（9.75 g）を滴下し、pH=2.3に調整した。17.5時間撹拌した後、ろ過を実施し、水（41.0 g）で洗い込んだ。得られた湿結晶を50℃設定にて、減圧乾燥することで、５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（１６）（12.8 g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 164 [(M+H)+] , 186 [(M+Na)+]. IR ( KBr ) cm-1 : 3201, 1491, 1232, 1104, 927.（１６）のHPLC保持時間は、約4.6 分［（３３）のHPLC保持時間は、約11.4 分］HPLC測定は、カラム；YMC Triart C18 (4.6 mmφ×150 mm, 5μm)、カラム温度：40℃、流速：1.0 mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 0.1%v/v リン酸水溶液、Ｂ液 アセトニトリル、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 74／26 を1分間保持後、10分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 29／71 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 29／71 にて2分間保持、0.1分でＡ液／Ｂ液 ＝ 74／26に戻し、Ａ液／Ｂ液 ＝ 74／26を4.9分間保持する条件にて実施した。
実施例５
　５－フルオロ－２－［１―（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピリジン（３４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　５－フルオロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（１６）（5.00 g）にピリジン（17 mL）を加え、更に1℃下でメタンスルホニルクロリド（3.690 g）加えた。室温で7時間攪拌した後、冷却し、15 ℃以下で水（30 mL）を加え、5℃以下で2時間攪拌した。反応液をろ過し、水（15 mL）で洗浄し、５－フルオロ－２－［１―（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］ピリジン（３４）（6.51 g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 242 [(M+H)+].  IR ( KBr ) cm-1 : 3000, 1378, 1184, 1153, 1037, 772, 557. Anal. Calcd for C9H8FN3O2S : C, 44.81; H, 3.34; N, 17.42. Found : C, 44.79; H, 3.37; N, 17.46. （３４）のHPLC保持時間は、約13.0分。HPLC測定は、カラム；YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度：40℃、流速：0.7mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 0.1%v/v リン酸水溶液、Ｂ液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にて5分間保持、0.1分でＡ液／Ｂ液 ＝ 90／10に戻し、Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10を9.9分間保持する条件にて実施した。
実施例６
　（２Ｓ）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン　水和物（１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－オキサジナン－３－イル］［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン（１２）（5.00 g）のテトラヒドロフラン溶液（25 mL）に、５－フルオロ－２－［１―（メタンスルホニル）－１Ｈ－ピラゾル－３－イル］ピリジン（３４）（4.79 g）とアセトニトリル（10 mL）を加え、1℃まで冷却した。その後、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド（39.8% テトラヒドロフラン溶液、10.0 mL）を加え、1時間攪拌した。続いて、アセトニトリル（7.5 mL）を加え、64℃まで加熱し、2.5時間攪拌した。室温まで冷却後、水（10 mL）を加え分液後、反応液の異物ろ過を行い、メタノール（10.01 g）で洗浄した。20.88 gまで減圧濃縮し、メタノール（25.00 g）を加え、17.80 gまで再度減圧濃縮した。再度、メタノール（27.20 g）を加え、25.33 gまで減圧濃縮後、メタノールを加え全体量42.00 gに調整した。60℃まで昇温し、水（6.00 g）を加えた後、0℃まで冷却し、更に水（30.03 g）を加え、0℃で終夜攪拌した。ろ過を行い、冷却したメタノール：水の混合溶液（3:2 v/v, 14.00 g）で洗浄し、（２Ｓ）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン　水和物（１）（6.45 g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 448 [(M+H)+] ,470 [(M+Na)+] ,446 [(M－H)-]. IR ( KBr ) cm-1 :3453, 1629, 1505, 1457, 1445, 1431, 1407, 1226, 1077, 1005, 783. Anal. Calcd for C23H22.5FN7O2.25 : C, 61.12; H, 5.02; N, 21.69. Found : C, 61.08; H, 4.96; N, 21.76. （１）のHPLC保持時間は、約17.9 分。HPLC測定は、カラム；YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度：40℃、流速：0.7mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 0.1%v/v リン酸水溶液、Ｂ液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にて5分間保持、0.1分でＡ液／Ｂ液 ＝ 90／10に戻し、Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10を9.9分間保持する条件にて実施した。
実施例７
　ベンジル（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート（３５）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　炭酸ナトリウム（26.50 g）の水（150.22 g）水溶液に、室温にて３－アミノプロパン－１－オール（２）（15.22 g）を加え、その後10℃以下でクロロギ酸ベンジル（２３）（37.53 g）のテトラヒドロフラン溶液（60.09 g）を加え、室温にて終夜攪拌した。その後、10℃以下で、濃塩酸を用いpHを7.0に調整後、テトラヒドロフランを減圧濃縮にて留去し、メチルtert-ブチルエーテル（150.12 g）を加え、分液した。続いて、酢酸エチル（60.01 g）と硫酸ナトリウム（15.01 g）を加え攪拌後、ろ過、酢酸エチル（30.03 g）で洗浄後、濃縮した。メチルtert-ブチルエーテル（150.01 g）とヘプタン（37.51 g）で結晶化後、ろ過、メチルtert-ブチルエーテル（25.00 g）とヘプタン（5.00 g）の混合溶媒で洗浄しベンジル（３－ヒドロキシプロピル）カルバメート（３５）（35.26 g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 210 [(M+H)+] ,232 [(M+Na)+]. IR ( KBr ) cm-1 : 3326, 1684, 1534, 1262, 697. Anal. Calcd for C11H15NO3 : C, 63.14; H, 7.23; N, 6.69. Found : C, 63.02; H, 7.18; N, 6.64. （３５）のHPLC保持時間は、約12.2 分。HPLC測定は、カラム；YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100 mm, 3 μm)、カラム温度：40℃、流速：0.7mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 0.1%v/v リン酸水溶液、Ｂ液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にて5分間保持、0.1分でＡ液／Ｂ液 ＝ 90／10に戻し、Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10を9.9分間保持する条件にて実施した。
実施例８
　［（ベンジルオキシ）カルボニル］―１，３－オキサジナン－２－カルボン酸（２４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　50%グリオキシル酸水溶液（2.960 g）に酢酸（7.41 g）と化合物（３５）（4.18 g）を加え、60℃で17時間攪拌した。その後、濃縮し、1 mol/L NaOH水溶液（70 mL）とメチルtert-ブチルエーテル（50 mL）を加え分液し、続いて、水層に10 ℃以下で濃塩酸を加えることで、pHを2.00に調整、酢酸エチル（50 mL）で分液した。クロロホルムとメタノールでカラム精製を行い、［（ベンジルオキシ）カルボニル］―１，３－オキサジナン－２－カルボン酸（２４）（2.78 g）を得た。
MS ( ESI / APCI Dual ) m/z : 266 [(M+H)+] ,288 [(M+Na)+] ,264 [(M－H)-]. IR ( KBr ) cm-1 : 2960, 1751, 1636, 1458, 1450, 1147, 1091, 968. Anal. Calcd for C13H15NO5 : C, 58.86; H, 5.70; N, 5.28. Found : C, 58.83; H, 5.73; N, 5.32.（２４）のHPLC保持時間は、約14.5 分。HPLC測定は、カラム；YMC Triart C18 (3.0 mmφ×100mm, 3 μm)、カラム温度：40℃、流速：0.7mL / min、検出波長：230 nm ( UV ) 、移動相；Ａ液 0.1%v/v リン酸水溶液、Ｂ液 メタノール/アセトニトリル = 3 / 1 (v/v)、グラジエント条件；Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10 を20分間かけてＡ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にした後、Ａ液／Ｂ液 ＝ 10／90 にて5分間保持、0.1分でＡ液／Ｂ液 ＝ 90／10に戻し、Ａ液／Ｂ液 ＝ 90／10を9.9分間保持する条件にて実施した。
実施例９
　［（ベンジルオキシ）カルボニル］－１，３－オキサジナン－２－カルボン酸（２４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　グリオキシル酸エチルのトルエン溶液（47%, 16.10 g）にテトラヒドロフラン（55.00 g）と３－アミノプロパン－１－オール（２）（5.20 g）のテトラヒドロフラン（5.01 g）溶液を加え、51℃で3時間攪拌した。濃縮した後、テトラヒドロフラン（26.00 g）とトリエチルアミン（15.41 g）を加え、4℃でクロロギ酸ベンジル（２３）（12.99 g）を加えた。室温で2時間攪拌した後、10℃以下で10%水酸化ナトリウム水溶液（55.00 g）を加え、室温で終夜攪拌した。続いて、濃縮でテトラヒドロフランを留去した後、濃塩酸でpHを1.23に調整し、クロロホルム（25 mL）で４回抽出、水（10 mL）で洗浄した。硫酸ナトリウム（10.00 g）を加え攪拌し、ろ過、クロロホルム（25 mL）で洗浄後、濃縮した。その後、テトラヒドロフラン（25.00 g）、10%水酸化ナトリウム水溶液（25.00 g）、メタノール（10.00 g）を加え、室温で1時間攪拌した。クロロホルム（25 mL）で２回分液を行った後、水層を濃塩酸でpHを1.21に調整し、クロロホルム（25 mL）で４回抽出、水（10 mL）で洗浄した。硫酸ナトリウム（10.01 g）を加え攪拌し、ろ過、クロロホルム（10 mL）で洗浄後、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、［（ベンジルオキシ）カルボニル］―１，３－オキサジナン－２－カルボン酸（２４）（8.120 g）を得た。
各種スペクトルデータは、実施例８のものと一致した。
　本発明により、式（１）で示される（２Ｓ）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン　水和物の製造方法に関して、安価で容易にスケールアップでき、大量生産に適した製造法を提供することが可能となった。

Claims (5)

  1. 式（１）に示される（２Ｓ）－（２－｛［３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル｝－１，３－オキサジナン－３－イル）［５－メチル－２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル］メタノン　水和物の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （ａ）式（２）に示される化合物及びグリオキシル酸を反応させることにより式（３）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （ｂ）前記式（３）に示される化合物と式（４）に示される化合物を縮合して式（５）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ1は、水素原子、置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基、置換基を有してもよいＣ2-6アルケニル基、置換基を有してもよいＣ2-6アルキニル基、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルケニル基、置換基を有してもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ2-6アルケニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ2-6アルキニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルコキシ基、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルケニルオキシ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいヘテロアリール基、置換基を有してもよい飽和又は部分飽和のヘテロシクリル基、置換基を有してもよいＣ7-12アラルキルオキシ基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
    （ｃ）前記式（５）に示される化合物を式（６）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。Ｃｈｉｒａｌ　ａｍｉｎｅ は、カルボン酸と塩を形成する光学活性なアミンを表す。）
    （ｄ）前記式（６）に示される化合物を式（７）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
    （ｅ）前記式（７）に示される化合物を式（８）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。Ｒ2はカルボン酸の保護基を表す。）
    （ｆ）前記式（８）に示される化合物を式（９）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
    （ｇ）前記式（９）に示される化合物および式（１０）に示される化合物を縮合して式（１１）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
    （ｈ）前記式（１１）に示される化合物を式（１２）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （ｉ）式（１３）に示される化合物を式（１４）に示される化合物と反応させることにより式（１５）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （式中、Ｒ3はピラゾールの保護基を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、Ｘは前記と同じ意味を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、Ｒ3は前記と同じ意味を示す。）
    （ｊ）前記式（１５）に示される化合物を式（１６）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （ｋ）前記式（１６）に示される化合物をＲ4ＳＯ2－Ｘ又は（Ｒ4ＳＯ2）2Ｏと反応させ、式（１７）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、Ｒ4は、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基を表す。）
    （ｌ）式（１２）に示される化合物を式（１７）に示される化合物と反応させることにより前記式（１）に示される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする製造方法。
  2. 式（５）に示される化合物の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
    （ｍ）式（２）に示される化合物と式（４）に示される化合物を縮合して式（１８）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
    （ｎ）式（１８）に示される化合物及びグリオキシル酸を反応させることにより式（５）に示される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする前記式（５）に示される化合物の製造方法。
  3. 　式（５）に示される化合物の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     （式中、Ｒ1は前記と同じ意味を示す。）
    （ｏ）式（２）に示される化合物とグリオキシル酸エステルを反応させることにより式（１９）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （式中、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
    （ｐ）式（１９）に示される化合物と式（４）に示される化合物を縮合して式（２０）に示される化合物に変換する工程と、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     （式中、Ｒ1、Ｒ2は前記と同じ意味を示す。）
    （ｑ）式（２０）に示される化合物を式（５）に示される化合物に変換する工程を含むことを特徴とする前記式（５）に示される化合物の製造方法。
  4. 光学活性なオキサジナン環誘導体の合成に有用な原料あるいは中間体であって、
    式（２１）に示される化合物又はそのエナンチオマー、又はそれらの塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     （式中、Ｒ5は、置換基を有してもよいＣ7-12アラルキル基を示す。）
  5. 式（２２）に示される化合物又はそのエナンチオマー。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     （式中、Ｒ2、Ｒ5は前記と同じ意味を示す。）
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