WO2018210633A1 - Verfahren zur herstellung von phenylguanidinen oder deren salze - Google Patents

Verfahren zur herstellung von phenylguanidinen oder deren salze Download PDF

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WO2018210633A1
WO2018210633A1 PCT/EP2018/061878 EP2018061878W WO2018210633A1 WO 2018210633 A1 WO2018210633 A1 WO 2018210633A1 EP 2018061878 W EP2018061878 W EP 2018061878W WO 2018210633 A1 WO2018210633 A1 WO 2018210633A1
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cyanamide
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aniline
formula
containing mixture
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PCT/EP2018/061878
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Inventor
Thomas GÜTHNER
Original Assignee
Alzchem Trostberg Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C277/00—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C277/08—Preparation of guanidine or its derivatives, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups of substituted guanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
    • C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of
  • Phenylguanidines or their salts by an electronegativly substituted aniline is reacted with a cyanamide-containing mixture.
  • Phenylguanidines find versatile use as intermediates in the synthesis of chemical agents, in particular for the production of
  • Phenylguanidines substituted with electronegative radicals. Examples are the published syntheses of the active pharmaceutical ingredients imatinib, nilotinib, dapivirin and etravirine.
  • Non-electronegative substituted phenylguanidines are relatively simple and unproblematic by reacting the corresponding aniline derivative with
  • aniline which is between the values pKs and (pKs -1) of the corresponding aniline, i. for reaction with cyanamide, the aniline is protonated to about 50 to 90% to an ammonium salt.
  • Phenylguanidine salts in aqueous or alcoholic-aqueous solution are suitable to produce the desired products in sufficient yield and - after most necessary recrystallization - of sufficient purity. Due to the high input costs of the respective Anilinderivate, the high cost of a large cyanamide excess and the need for disposal
  • the invention therefore an object of the invention to provide a process for the preparation of electronegativsubstituted Phenylguanidinsalzen which does not have the disadvantages of the prior art, but a high conversion and high yield based on the aniline derivative used, without a large excess of Cyanamide use.
  • a process for the preparation of a phenylguanidine according to formula (Ia) or a phenylguanidine salt according to formula (Ib) is the subject of the present invention in which an electronegatively substituted aniline according to formula (II) is reacted with a cyanamide-containing mixture, where for formulas (Ia), (Ib) and (II):
  • R 1 hydrogen or alkyl, independently of one another are hydrogen, nitro, cyano, methylsulfonyl or a radical of the formulas (III) or (IV), where at least one radical R 2 or R 3 does not denote hydrogen,
  • the electronegatively substituted aniline is reacted with a cyanamide-containing mixture consisting of cyanamide and chloroformamidine hydrochloride in a polar aprotic solvent.
  • a polar aprotic solvent is understood to mean a solvent which has a relative permittivity ⁇ ⁇ (also known as relative dielectric constant) greater than 5.0 (at 25 ° C.), preferably from 6.0 to 60 (at 25 ° C), most preferably from 7.0 to 40 (at 25 ° C), and that no acidic protons, ie, OH, NH or SH functions with an acidity constant pK s (at 25 ° C) with respect having the release of the proton in the range of 0 to 20.
  • ⁇ ⁇ also known as relative dielectric constant
  • the process according to the invention can preferably be carried out in an anhydrous, polar aprotic solvent. It is in the
  • an anhydrous polar aprotic solvent means any solvent or mixture of such solvents which falls within the above definition and which is substantially free of water and production-related less than 1.0% by weight of water, in particular less than 0.5% by weight of water, more preferably less than 0.2% by weight of water and most preferably no water.
  • an electronegatively substituted aniline of the formula (II) is to be understood as meaning an aniline derivative whose pK s value (at 25 ° C.) is in the range from -1 to 3.9, in particular in the range from 0 to 3.5, and most preferably in the range of 0 to 3.0, is located.
  • the pKs value of the aniline should be understood as meaning the pKs value which is the negative decadal
  • a linear or branched alkyl radical with a chain length of up to 10 is furthermore to be understood by alkyl
  • Carbon atoms, in particular of 1 to 6 carbon atoms, be understood, in particular the general formula C n H 2 n + i, wherein n an integer from 1 to 10, in particular an integer from 1 to 6, means.
  • alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, n-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3 Methylbutyl, 1, 1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl or 1-ethylpropyl or n-hexyl.
  • alkyl particularly preferably means methyl, ethyl, 1-methylethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methylbutyl or 1, 1-dimethylethyl. Most preferably, alkyl according to the present invention means methyl or ethyl.
  • aryl is a monovalent aromatic radical having in particular 3 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 20
  • Carbon atoms more preferably 6 carbon atoms, which may be monocyclic, bicyclic or polycyclic.
  • aryl according to the present Invention, in particular phenyl, naphthyl, anthryl, phenantryl, pyrenyl or perylenyl.
  • aryl particularly preferably denotes phenyl.
  • R 1 hydrogen or methyl
  • R 2 , R 3 independently of one another hydrogen, nitro or a radical of the formula
  • R 4 methyl, ethyl, 1-methylethyl, n-propyl, n-butyl, 2-methylbutyl or
  • Guanylating agents e.g., aqueous cyanamide solutions greatly facilitate the reaction of said electronegatively substituted aniline derivatives, such that high conversion rates and good yields are obtainable with low reagent excess and in a simple manner.
  • Aniline derivative in a polar, aprotic solvent, in particular in an anhydrous polar aprotic solvent, with a cyanamide-containing mixture consisting of chloroformamidine hydrochloride and cyanamide,
  • Chloroformamidine hydrochloride and cyanamide reacted Chloroformamidine hydrochloride and cyanamide reacted. Chloroformamidine hydrochloride, cyanamide, a reagent, solvent or mixture having a water content of less than 1% by weight, preferably less than 0.5% by weight, are to be used under anhydrous chloroformamidine hydrochloride, anhydrous cyanamide, anhydrous reagent, solvent or mixture. %, more preferably less than 0.2% by weight.
  • the resulting in high yield and purity electronegative substituted phenylguanidine hydrochloride is generally not crystallizable and therefore difficult to isolate or clean.
  • a guanidine base or by Umsalzen in a more suitable salt, preferably in a nitrate, sulfate, Hydogensulfat-, carbonate or bicarbonate salt in one or more protic or aprotic solvents, the product in a more manageable, in crystalline form isolatable and better to be purified derivative to be converted.
  • a method of the present invention in which the aniline and the cyanamide-containing mixture in the polar aprotic solvent, in particular in the anhydrous polar aprotic solvent, are reacted and subsequently the resulting reaction mixture i) with an alkali, alkaline earth or
  • Ammonium salt or ii) is added to an alkali or alkaline earth metal hydroxide.
  • the process can be carried out by the cyanamide-containing mixture in the polar aprotic solvent, in particular in the anhydrous polar aprotic solvent, submitted and / or the aniline of formula (II) dissolved in the polar aprotic solvent, in particular in the anhydrous polar aprotic solvent, is metered.
  • the process of the invention is suitable for converting electronegatively substituted aniline derivatives having a pKa of from -1 to 3.9, preferably from 0 to 3.5, into the corresponding phenylguanidine derivatives.
  • Electron-negative substituted aniline derivatives are those aniline derivatives which have one or two electron-withdrawing substituents on the benzene ring, namely nitro, cyano, alkylcarbonyl, arylcarbonyl,
  • Suitable polar aprotic solvents for the process of the invention are in particular solvents selected from the group of
  • Halocarbons, ethers, nitriles, ketones, esters, amides, sulfoxides, sulfones are, in particular, solvents from the group consisting of alkylcarboxylic acid esters, dialkyl carbonates, ⁇ , ⁇ -dialkylamides, N-alkyllactams, alkyl- or arylnitriles,
  • Dialkyl sulfoxides and dialkyl sulfones are particularly suitable solvents.
  • Particularly suitable solvents are ethyl acetate, n-butyl acetate, N-methylpyrrolidone, N-methylcaprolactam, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, benzonitrile, diethyl ether, diisopropyl ether, di-n-butyl ether, methyl t-butyl ether, ethyl t-butyl ether, Methyl cyclopentyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyl-tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, dichloromethane, trichloromethane, 1, 1, 2-trichloroethene, 1, 1, 2,2-tetrachloroethene,
  • the electronegatively substituted aniline of the formula (II) is selected from a cyanamide-containing mixture
  • a method of the invention comprises in which the cyanamide-containing mixture is used in an amount such that i) the molar ratio of aniline to cyanamide, in particular the molar ratio of aniline to anhydrous cyanamide, in the range from 1: 0.33 to 1: 1, 5, in particular in the range of 1: 0.33 to 1: 1, 2, in particular in the range of 1: 0.5 to 1: 1, 2, in particular in the range of 1 : 0.5 to 1: 1 and most preferably in the range of 1: 0.5 to 1: 0.9, and / or ii) the molar ratio of aniline to chloroformamidine hydrochloride, in particular the molar ratio of aniline to anhydrous chloroformamidine Hydrochloride, in the range from 1: 0.5 to 1: 1, 5, in particular in the range from 1: 0.5 to 1: 1, 2, in particular in the range from 1: 0.5 to 1: 1, 2, in particular in the range from 1: 0.5 to 1: 1 and very particularly
  • chloroformamidine hydrochloride and cyanamide especially the sum of anhydrous chloroformamidine hydrochloride and anhydrous
  • Cyanamide based on 1 mol of aniline, is preferably from 1.0 to 3.0 mol, in particular from 1.0 to 2.0 mol and very particularly preferably from 1.05 to 1.5 mol.
  • a method of the invention comprises in which the aniline of formula (II) with the cyanamide-containing mixture in a molar ratio of aniline to cyanamide-containing mixture in the range of 1: 1 to 1: 3 , in particular in the range of 1: 1 to 1: 2, preferably in the range of 1: 1 to 1: 1, 5, and most preferably in the range of 1: 1, 05 to 1: 1, 5 is reacted.
  • the molar ratio of chloroformamidine hydrochloride to cyanamide, in particular the molar ratio of anhydrous chloroformamidine hydrochloride to anhydrous cyanamide, in the cyanamide-containing mixture is preferably in the range from 2: 1 to 1: 2, particularly preferably from 2: 1 to 1: 2, more preferred from 1: 1, 4 to 1, 4: 1, more preferably from 1, 2: 1 to 1: 1, 2 and most preferably from 1, 1: 1 to 1: 1, 1.
  • a method of the invention comprises in which the cyanamide-containing mixture cyanamide and
  • Anhydrous cyanamide used preferably has a content of at least 98% by weight, at most 1% by weight of water and at most 1% by weight of dicyandiamide.
  • Chloroformamidine hydrochloride may be prepared by known methods, e.g. According to DE 1915668, be prepared from anhydrous cyanamide and anhydrous hydrogen chloride. It preferably has a content greater than 98% by weight and a water content of less than 1% by weight. More preferably, it has a content greater than 99 wt .-% and a water content less than 0.2 wt .-%.
  • chloroformamidine hydrochloride can be prepared from anhydrous cyanamide, this can also in situ by partial reaction of anhydrous
  • Cyanamid be prepared with hydrogen chloride gas in a suitable solvent.
  • a suitable solvent Particularly suitable is the respectively selected anhydrous, polar aprotic solvent, which was selected for the subsequent reaction with the aniline.
  • reaction of the electronegatively substituted aniline of formula (II) and the cyanamide-containing mixture consisting of chloroformamidine hydrochloride and cyanamide in a polar aprotic solvent can be carried out in a wide temperature and pressure range, the reaction times are chosen so that a possible complete reaction is achieved. Typically, the reaction is carried out at a temperature in the range of 0 to 180 ° C,
  • the electronegatively substituted phenyl guanidine hydrochlorides obtained from the reaction are not isolated according to the process of the invention, but further reacted by liberation of the guanidine base of the formula (Ia) or by salification to give a guanidine salt of the formula (Ib).
  • This has the advantage that only in this way well crystallizing, sufficiently poorly soluble products can be obtained, which allow filtration, washing and cleaning of the products, so that the guanidine derivatives to be produced can be obtained in sufficient purity.
  • the precipitation as Guanidinbase can be carried out in a protic solvent, preferred for this process step is water or C1 to C4 alcohols.
  • a protic solvent preferred for this process step is water or C1 to C4 alcohols.
  • the electronegatively substituted phenyl guanidine hydrochlorides prepared by the above process are reacted with an alkali metal hydroxide, the phenylguanidine crystallizing out as the free base and the alkali dissolving as the chloride.
  • this step is carried out in aqueous solution.
  • Preferred alkali metal hydroxides are NaOH or sodium hydroxide solution and KOH or potassium hydroxide solution.
  • the release as Guanidinbase is preferably carried out at a temperature of -10 to 100 ° C, more preferably at a temperature of 0 to 30 ° C.
  • the salification can be carried out in a protic solvent, preferably for this process step is water or C 1 - to C 4 -alcohols.
  • a protic solvent preferably for this process step is water or C 1 - to C 4 -alcohols.
  • the electronegatively substituted phenyl guanine hydrochlorides prepared by the above process are reacted with an ammonium, alkali metal or alkaline earth metal salt of the respectively desired anion for this purpose.
  • Salination are ammonium nitrate, ammonium sulfate, sodium nitrate, sodium sulfate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium nitrate, potassium sulfate,
  • Reaction mixture are left.
  • this step is carried out in aqueous or aqueous organic solution. The wished
  • Phenylguanidine salt precipitates from the reaction mixture in solid form and is separated by filtration, while the salt-coproduct (ammonium, alkali or alkaline earth chloride) remains in solution.
  • the salting is preferably carried out at temperatures of -10 to 100 ° C, more preferably at 10 to 70 ° C.
  • the inventive method thus makes it possible to produce the sparingly soluble, crystalline free base or well crystallizing salts of electronegativsubstituted phenylguanidines in high purity and high yield.
  • the following examples are intended to explain the invention in more detail.
  • Example 1 was repeated analogously, wherein the use ratios of 2-methyl-5-nitroaniline (educt) to chloroformamidine hydrochloride or solid cyanamide or else the solvent used were varied. The corresponding data can be found in Table 2.
  • acetonitrile water content ⁇ 0.1% by weight
  • di-n-butyl ether water content ⁇ 0.05% by weight
  • Example 1 was repeated analogously, wherein the use ratios of 2-methyl-5-nitroaniline (educt) to chloroformamidine hydrochloride or solid cyanamide, the solvent used and the water content of the reaction mixture were varied. The corresponding data can be found in Table 3.
  • the reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo and then taken up again in water. The precipitation as nitrate salt was carried out in a known manner.
  • Reaction mixture was stirred at 42 ° C for 16 hours. Then it was evaporated to dryness, taken up in 75 g of water and added dropwise at 57 ° C 22.0 g of a 55 wt .-% - solution of ammonium nitrate in water; The desired product precipitated.
  • the pH of the solution was 2.45 g 25 wt .-% -

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylguanidinen oder deren Salze, indem ein elektronegativ substituiertes Anilin mit einem Cyanamid-haltigem Gemisch zur Reaktion gebracht wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von Phenylguanidinen oder deren Salze
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
Phenylguanidinen oder deren Salze, indem ein elektronegativ substituiertes Anilin mit einem Cyanamid-haltigem Gemisch zur Reaktion gebracht wird.
Phenylguanidine finden vielseitige Verwendung als Zwischenprodukte in der Synthese von chemischen Wirkstoffen, insbesondere zur Herstellung von
Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln. In vielen Fällen sind diese
Phenylguanidine mit elektronegativen Resten substituiert. Beispiele sind die publizierten Synthesen der Pharmawirkstoffe Imatinib, Nilotinib, Dapivirin und Etravirin.
Nicht elektronegativ substituierte Phenylguanidine sind relativ einfach und unproblematisch durch Umsetzung des entsprechenden Anilinderivats mit
Cyanamid, beispielsweise in wässriger oder alkoholisch-wässriger Lösung, synthetisierbar. Beispielhaft sei die Synthese von Phenylguanidin-Carbonat oder - Hydrogencarbonat aus Anilin in EP 560 726 B1 genannt. Typischerweise wird die Umsetzung zwischen Anilinderivat und Cyanamid in einem pH-Bereich
durchgeführt, der zwischen den Werten pKs und (pKs -1 ) des entsprechenden Anilins liegt, d.h. zur Umsetzung mit Cyanamid wird das Anilin zu ca. 50 bis 90 % zu einem Ammoniumsalz protoniert. Bei nicht elektronegativ substituierten
Anilinderivaten mit einem typischen pKs-Wert zwischen 4,0 und 6,0 liegt der pH- Bereich für die Umsetzung mit Cyanamid somit im Bereich pH 3,0 bis 6,0. Beim Einsatz elektronegativ substituierter Anilinderivate mit einem pKs kleiner 3,9 ergeben sich Schwierigkeiten, die beim Einsatz nicht elektronegativ substituierter Anilinderivate mit einem pKs >= 4,0 nicht auftreten. Eingesetztes Cyanamid ist nämlich in wässriger Lösung bei einem pH-Wert < 3,9, insbesondere pH < 3,0 nicht stabil, sondern wird in einer Hydratisierungsreaktion zu basischem Harnstoff umgesetzt, ggf. auch unter weiterer Hydrolyse zu Ammonium (siehe H. Michaud et. al., Chemiker-Zeitung (1988), 1 12(10), 287). Auch in alkoholischer, wasserfreier Lösung ist Cyanamid bei pH-Werten < 3,0 nicht stabil, sondern setzt sich zu O- Alkylisoharnstoff-Salzen um (siehe z.B. US 3931316, DE 19719024).
Diese Nebenreaktion hat erheblichen Einfluss auf die Umsetzung elektronegativ substituierter Anilinderivate mit Cyanamid zu elektronegativ substituierten
Phenylguanidin-Salzen. Denn durch die oben genannte Nebenreaktion von
Cyanamid, die bei Anwesenheit von Wasser zu Harnstoff und/oder Ammonium, bei Anwesenheit von Alkoholen zu O-Alkylisoharnstoffsalzen führt, wird Säure verbraucht, so dass der pH steigt, die gewünschte Guanylierungsreaktion zwischen Anilinderivat und Cyanamid zum Erliegen kommt und nur geringe Ausbeuten erhalten werden (siehe z.B. US 2004/0248918 A1 , Absatz [0061]). Unreagiertes Anilin muss in z.T. aufwendigen Verfahren abgetrennt und recycliert werden (siehe z.B. WO 2004/108699 A1 , Example 1 , Step 1 ). Gemäß dem Stand der Technik kann dieses Problem auf folgende Weisen gelöst werden:
a) Es wird ein deutlicher Überschuß Cyanamid eingesetzt, typischerweise
mindestens 2 mol, bevorzugt mindestens 3 mol Cyanamid pro 1 mol
Anilinderivat,
b) Es wird ein deutlicher Überschuß Säure eingesetzt
c) Während der Umsetzung zwischen Anilinderivat und Cyanamid wird Säure nachdosiert, um den pH-Wert im optimalen Bereich zu halten, sowie
d) Kombination der Vorgehensweisen a), b) und c). Entsprechende Verfahren für elektronegativ substituierte Phenylguanidinsalze sind z.B. beschrieben in WO 2006/071 130 A12 Example 1 ; A. Kompella et. al., Org. Proc. Res. Dev. 2012, 16, 1794, Abschnitt 2.2; W. Dermaut et. al., IChemE
Symposium Series No. 153 (2007), 1 ; L. C. Chan et. al., Org. Proc. Rs. Dev. 1 1 (2007), 981.
Die beschriebenen Verfahren zur Herstellung elektronegativ substituierter
Phenylguanidinsalze in wässriger oder alkoholisch-wässriger Lösung sind geeignet, die gewünschten Produkte in ausreichender Ausbeute und - nach meist notwendiger Umkristallisation - ausreichender Reinheit herzustellen. Durch die hohen Einsatzkosten der jeweiligen Anilinderivate, die hohen Kosten für einen großen Cyanamid-Überschuss und die Notwendigkeit der Entsorgung
überschüssiger Cyanamid-Folgeprodukte leidet jedoch die Wirtschaftlichkeit der bekannten Verfahren. Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von elektronegativ substituierten Phenylguanidinsalzen bereit zu stellen, welches die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist, sondern einen hohen Umsatz und eine hohe Ausbeute bezogen auf das eingesetzte Anilinderivat ermöglicht, ohne einen großen Überschuss an Cyanamid einzusetzen.
Gelöst werden diese Aufgaben durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1. Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben, die wahlweise miteinander kombiniert werden können. Somit ist gemäß einer ersten Ausführung ein Verfahren zur Herstellung eines Phenylguanidins gemäß Formel (la) oder eines Phenylguanidinsalzes gemäß Formel (Ib) Gegenstand der vorliegenden Erfindung, in dem ein elektronegativ substituiertes Anilin gemäß Formel (II) mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch umgesetzt wird, wobei für Formeln (la), (Ib) und (II) gilt:
Figure imgf000004_0001
Formel (la) Formel (Ib)
Figure imgf000004_0002
Formel (II) wobei für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, Y unabhängig voneinander gilt:
R1 = Wasserstoff oder Alkyl, unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder ein Rest der Formeln (III) oder (IV), wobei mindestens ein Rest R2 oder R3 nicht Wasserstoff bedeutet,
Figure imgf000005_0001
Formel (III) Formel (IV) unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl,
N03, Cl, HCO3, 1/2 C03, HSO4 oder 1/2 S04, wobei das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in einem polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden und als Cyanamid-haltiges Gemisch ein Gemisch bestehend aus Cyanamid und Chlorformamidin-Hydrochlorid eingesetzt wird.
Erfindungswesentlich wird das elektronegativ substituierte Anilin hierbei mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus Cyanamid und Chlorformamidin- Hydrochlorid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung soll dabei unter einem polaren aprotischen Lösungsmittel ein Lösungsmittel verstanden sein, das eine relative Permittivität εΓ (auch als relative Dielektrizitätskonstante bekannt) größer 5,0 (bei 25°C) aufweist, bevorzugt von 6,0 bis 60 (bei 25°C), ganz besonders bevorzugt von 7,0 bis 40 (bei 25°C) aufweist, und das keine aciden Protonen, d.h. O-H, N-H oder S-H-Funktionen mit einer Aciditätskonstante pKs (bei 25°C) bezüglich der Abgabe des betreffenden Protons von im Bereich von 0 bis 20 aufweist.
Weiterhin kann das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugt in einem wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Dabei ist im
Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter einem wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmittel jedwedes Lösungsmittel oder eine Mischung solcher Lösungsmittel zu verstehen, das bzw. die unter die oben genannte Definition fällt, und das bzw. die im Wesentlichen frei von Wasser ist und herstellungsbedingt weniger als 1 ,0 Gew.-% Wasser, insbesondere weniger als 0,5 Gew.-% Wasser, besonders bevorzugt weniger als 0,2 Gew.-% Wasser und ganz besonders bevorzugt kein Wasser enthält. Weiterhin ist im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung unter einem elektronegativ substituierten Anilin gemäß Formel (II) ein Anilinderivat zu verstehen, dessen pKs-Wert (bei 25 °C) im Bereich von -1 bis 3,9, insbesondere im Bereich von 0 bis 3,5, und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 0 bis 3,0, liegt. Dabei soll unter pKs-Wert des Anilins derjenige pKs-Wert verstanden sein, der dem negativen dekadisc
Figure imgf000006_0001
entspricht.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung soll weiterhin unter Alkyl ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit einer Kettenlänge bis zu 10
Kohlenstoffatomen, insbesondere von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, verstanden sein, der insbesondere die allgemeine Formel CnH2n+i aufweist, wobei n = eine ganze Zahl von 1 bis 10, insbesondere eine ganze Zahl von 1 bis 6, bedeutet. Dabei ist bevorzugt vorgesehen, dass Alkyl Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1 -Methylethyl, n-Butyl, 1 - Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1 -Dimethylethyl, n-Pentyl, 1 -Methylbutyl, 2- Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 ,1 -Dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl oder 1 -Ethylpropyl oder n-Hexyl bedeutet.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet Alkyl besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, 1 -Methylethyl, n-Propyl, n-Butyl, 2-Methylbutyl oder 1 ,1 -Dimethylethyl. Ganz besonders bevorzugt bedeutet Alkyl gemäß der vorliegenden Erfindung Methyl oder Ethyl.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet Aryl ein einwertiger aromatischer Rest mit insbesondere 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 6 bis 20
Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 6 Kohlenstoffatomen, der monocyclisch, bicyclisch oder polycyclisch sein kann. Somit kann Aryl gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenantryl, Pyrenyl oder Perylenyl bedeuten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung bedeutet Aryl besonders bevorzugt Phenyl.
Vorzugsweise gilt für die Reste R1, R2, R3 und R4 in den Formeln (la), (Ib), (II) und (III):
R1 = Wasserstoff oder Methyl,
R2, R3 = unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro oder ein Rest der Formel
(III), wobei mindestens ein Rest R2 oder R3 nicht Wasserstoff bedeutet,
R4 = Methyl, Ethyl, 1 -Methylethyl, n-Propyl, n-Butyl, 2-Methylbutyl oder
1 ,1 -Dimethylethyl
Y = N03, Cl, HC03, 1/2 C03, HSO4 oder 1/2 S04. Überraschenderweise wurde gefunden, dass durch Einsatz eines Cyanamid- haltigen Gemisches bestehend aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und festen Cyanamid im Vergleich zu gemäß dem Stand der Technik bekannte
Guanylierungsmitteln (z.B. wässrige Cyanamid-Lösungen) die Umsetzung der genannten elektronegativ substituierten Anilinderivate erheblich erleichtert wird, so dass hohe Umsatzraten und gute Ausbeuten mit geringem Reagenzüberschuss und auf einfache Weise erhältlich sind.
Weiterhin überraschend wurde gefunden, dass, durch die Verwendung von wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmitteln, Nebenreaktionen, die bei Verwendung polar protischer Lösungsmittel wie z.B. Wasser, Alkoholen oder Aminen oder nicht wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmitteln störend in Erscheinung treten (z.B. Bildung von Harnstoff, O-substituierten Isoharnstoffen, S- substituierten Isothioharnstoffen oder N-substituierten Guanidinen) nicht auftreten. Zugleich wurde beobachtet, dass bei Verwendung wasserfreier, polar aprotischer Lösungsmittel, die Reaktion erheblich beschleunigt werden kann, so dass gute Umsatzraten bereits bei relativ niedrigen Temperaturen von z.B. kleiner 50°C erreichbar sind. Dies kommt der Reinheit und Ausbeute der erhaltenen
elektronegativ substituierten Phenylguanidine sowie der Wirtschaftlichkeit des Verfahrens entgegen. Somit ist gemäß einer weiteren Ausführung auch ein Verfahren von der
vorliegenden Erfindung umfasst, in dem das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in einem wasserfreien, polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden.
Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird ein elektronegativ substituiertes
Anilinderivat, insbesondere ein wasserfreies, elektronegativ substituiertes
Anilinderivat, in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in einem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid,
insbesondere mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus wasserfreien Chlorformamidin-Hydrochlorid und wasserfreien Cyanamid, und somit insbesondere mit einem wasserfreien Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus
Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid, umgesetzt. Unter wasserfreien Chlorformamidin-Hydrochlorid, wasserfreiem Cyanamid, wasserfreien Reagenz, Lösungsmittel oder Gemisch soll dabei Chlorformamidin-Hydrochlorid, Cyanamid, ein Reaganz, Lösungsmittel oder Gemisch mit einem Wassergehalt von weniger als 1 Gew.-%, bevorzugt von weniger als 0,5 Gew.-%, besonders bevorzugt von weniger als 0,2 Gew.-%, verstanden sein.
Das dabei in hoher Ausbeute und Reinheit anfallende elektronegativ substituierte Phenylguanidin-Hydrochlorid ist im Allgemeinen nicht kristallisationsfähig und kann daher nur schwer isoliert bzw. gereinigt werden. Durch Freisetzen als Guanidinbase bzw. durch Umsalzen in ein geeigneteres Salz, bevorzugt in ein Nitrat-, Sulfat-, Hydogensulfat-, Carbonat- oder Hydrogencarbonat-Salz in einem oder mehreren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln kann das Produkt in ein besser handhabbares, in kristalliner Form isolierbares und besser zu reinigendes Derivat umgewandelt werden. Somit ist gemäß einer bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren Gegenstand der vorliegenden Erfindung, in dem das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in dem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in dem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, zur Reaktion gebracht werden und nachfolgend das somit entstandene Reaktionsgemisch i) mit einem Alkali-, Erdalkali- oder
Ammoniumsalz oder ii) einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid versetzt wird. Ganz besonders bevorzugt kann das Verfahren durchgeführt werden, indem das Cyanamid-haltige Gemisch in dem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in dem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, vorgelegt und/oder das Anilin gemäß Formel (II) gelöst in dem polaren aprotischen Lösungsmittel, insbesondere in dem wasserfreien polaren aprotischen Lösungsmittel, zudosiert wird.
Das Verfahren der Erfindung ist geeignet, elektronegativ substituierte Anilinderivate mit einem pKs-Wert von -1 bis 3,9, bevorzugt 0 bis 3,5 in die entsprechenden Phenylguanidinderivate umzuwandeln. Elektronegativ substituierte Anilinderivate sind solche Anilinderivate, die am Benzolring einen oder zwei elektronenziehende Substituenten, nämlich Nitro-, Cyano-, Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-,
Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, oder Methylsulfonyl-Substituenten, ggf. neben weiteren nicht elektronenziehenden Substituenten tragen. Im Zweifelsfall entscheidet der pKs-Wert des Anilins darüber, ob das erfindungsgemäße Verfahren anwendbar ist. Typische geeignete Edukte - ohne Anspruch auf Vollständigkeit - sowie die daraus entstehenden Produkte sind in nachfolgender Tabelle 1 genannt: Tabelle 1 : pKs-Werte für elektronegativ substituierte Aniline
pKs des
Edukt (Anilinderivat) Produkt (Phenylguanidin)
Aniliderivats
2-Nitroanilin -0,23 2-Nitrophenylguanidin
3-Nitroanilin 2,46 3-Nitrophenylguanidin
4-Nitroanilin 1 ,01 4-Nitrophenylguanidin
2-Methyl-5-nitroanilin 2,34 2-Methyl-5-nitrophenylguanidin
2-Aminobenzonitril 1 ,81 2-Cyanophenylguanidin
3-Aminobenzonitril 2,79 3-Cyanophenylguanidin
4-Aminobenzonitril 1 ,73 4-Cyanophenylguanidin
2-Aminoacetophenon 2,31 2-Acetylphenylguanidin
4-Aminoacetophenon 2,17 4-Acetylphenylguanidin
4-Methylsulfonylanilin 1 ,36 4-Methylsulfonylphenylguanidin
Phenylguanidin-2-carbonsäure-
Anthranilsäuremethylester 2,19
methylester
Anthranilsäureethylester 2,20 Phenylguanidin-2- pKs des
Edukt (Anilinderivat) Produkt (Phenylguanidin)
Aniliderivats
carbonsäureethylester
3- Phenylguanidin-3-carbonsäure-
3,45
Aminobenzoesäuremethylester methylester
Phenylguanidin-3-
3-Aminobenzoesäureethylester 3,50
carbonsäureethylester
4- Phenylguanidin-4-carbonsäure-
2,47
Aminobenzoesäuremethylester methylester
Phenylguanidin-4-
4-Aminobenzoesäureethylester 2,51
carbonsäureethylester
3-Amino-4-methyl- 2-Methyl-phenylguanidin-5-
3,31
benzoesäuremethylester carbonsäure-methylester
3-Amino-4-methyl- 2-Methyl-phenylguanidin-5-
3,35
benzoesäureeethylester carbonsäure-ethylester
Geeignete polare aprotische Lösungsmittel für das Verfahren der Erfindung sind insbesondere Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe der
Halogenkohlenwasserstoffe, Ether, Nitrile, Ketone, Ester, Amide, Sulfoxide, Sulfone. Besonders geeignete polare aprotische Lösungsmittel für das Verfahren der Erfindung sind insbesondere Lösungsmittel aus der Gruppe Alkyl-carbonsäureester, Dialkylcarbonate, Ν,Ν-Dialkylamide, N-Alkyllactame, Alkyl- oder Arylnitrile,
Dialkylether, chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe,
Dialkylsulfoxide und Dialkylsulfone. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Ethylacetat, n-Butylacetat, N-Methylpyrrolidon, N-Methylcaprolactam, Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Benzonitril, Diethylether, Di-isopropylether, Di-n-butylether, Methyl-t-butylether, Ethyl-t-butylether, Methyl-cyclopentylether, Tetrahydrofuran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Tetra hydropy ran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Dichlormethan, Trichlormethan, 1 ,1 ,2-Trichlorethen, 1 ,1 ,2,2-Tetrachlorethen,
Chlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon oder Sulfolan. Nicht geeignet sind Wasser, Alkohole, Amine, Aldehyde, Ketone und gesättigte, ungesättigte oder aromatische Kohlenwasserstoffe. Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird das elektronegativ substituierte Anilin gemäß Formel (II) mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus
Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid umgesetzt. Hierbei wird die
Stöchiometrie typischerweise so gewählt, dass auf 1 mol elektronegativ substituiertes Anilin gemäß Formel (II) 0,5 bis 1 ,5 mol, bevorzugt 0,5 bis 0,9 mol, Chlorformamidin-Hydrochlorid, insbesondere wasserfreies Chlorformamidin- Hydrochlorid, und 0,33 bis 1 ,5 mol, bevorzugt 0,5 bis 0,9 mol, Cyanamid, insbesondere wasserfreies Cyanamid, eingesetzt wird.
Damit ist gemäß einer weiter bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren von der Erfindung umfasst, in dem das Cyanamid-haltige Gemisch in einer Menge eingesetzt wird, so dass i) das molare Verhältnis Anilin zu Cyanamid, insbesondere das molare Verhältnis Anilin zu wasserfreiem Cyanamid, im Bereich von 1 :0,33 bis 1 :1 ,5, insbesondere im Bereich von 1 :0,33 bis 1 :1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :0,9, liegt und/oder ii) das molare Verhältnis Anilin zu Chlorformamidin-Hydrochlorid, insbesondere das molare Verhältnis Anilin zu wasserfreiem Chlorformamidin-Hydrochlorid, im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,5, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 : 1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,2, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :0,9 liegt.
Die Summe aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid, insbesondere die Summe aus wasserfreiem Chlorformamidin-Hydrochlorid und wasserfreiem
Cyanamid, bezogen auf 1 mol Anilin beträgt dabei bevorzugt 1 ,0 bis 3,0 mol, insbesondere 1 ,0 bis 2,0 mol und ganz besonders bevorzugt 1 ,05 bis 1 ,5 mol.
Damit ist gemäß einer weiter bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren von der Erfindung umfasst, in dem das Anilin gemäß Formel (II) mit dem Cyanamid-haltigen Gemisch in einem molaren Verhältnis Anilin zu Cyanamid-haltigen Gemisch im Bereich von 1 :1 bis 1 :3, insbesondere im Bereich von 1 :1 bis 1 :2, bevorzugt im Bereich von 1 :1 bis 1 :1 ,5, und ganz besonders bevorzugt im Bereich von 1 :1 ,05 bis 1 :1 ,5 umgesetzt wird.
Das molare Verhältnis Chlorformamidin-Hydrochlorid zu Cyanamid, insbesondere das molare Verhältnis von wasserfreiem Chlorformamidin-Hydrochlorid zu wasserfreiem Cyanamid, in dem Cyanamid-haltigem Gemisch liegt bevorzugt im Bereich von 2:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt von 2:1 bis 1 :2, besonders bevorzugt von 1 :1 ,4 bis 1 ,4:1 , besonders bevorzugt von 1 ,2:1 bis 1 :1 ,2 und ganz besonders bevorzugt von 1 ,1 :1 bis 1 : 1 , 1.
Damit ist gemäß einer weiter bevorzugten Ausführung auch ein Verfahren von der Erfindung umfasst, in dem das Cyanamid-haltige Gemisch Cyanamid und
Chlorformamidin-Hydrochlorid in einem molaren Verhältnis Cyanamid zu
Chlorformamidin-Hydrochlorid im Bereich von 2:1 bis 1 :2, vorzugsweise im Bereich von 1 ,5:1 bis 1 :1 ,5, vorzugsweise im Bereich von 1 ,2:1 bis 1 :1 ,2, enthält. Eingesetztes wasserfreies Cyanamid hat vorzugsweise einen Gehalt von mind. 98 Gew.-%, maximal 1 Gew.-% Wasser und maximal 1 Gew.-% Dicyandiamid.
Besonders bevorzugt ist Cyanamid mit einem Wassergehalt < 0,2 Gew.-% und einem Dicyandiamid-Gehalt < 0,5 Gew.-%. Chlorformamidin-Hydrochlorid kann nach bekannten Verfahren, z.B. gemäß DE 1915668, aus wasserfreiem Cyanamid und wasserfreiem Chlorwasserstoff hergestellt werden. Bevorzugt hat es einem Gehalt größer 98 Gew.-% und einen Wassergehalt kleiner 1 Gew.-%. Besonders bevorzugt hat es einen Gehalt größer 99 Gew.-% und einen Wassergehalt kleiner 0,2 Gew.-%.
Da Chlorformamidin-Hydrochlorid aus wasserfreiem Cyanamid hergestellt werden kann, kann dieses auch in-situ durch partielle Umsetzung von wasserfreiem
Cyanamid mit Chlorwasserstoffgas in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt werden. Besonders geeignet ist das jeweils gewählte wasserfreie, polar aprotische Lösungsmittel, welches für die nachfolgende Umsetzung mit dem Anilin ausgewählt wurde.
Die Umsetzung des elektronegativ substituierten Anilin gemäß Formel (II) und dem Cyanamid-haltigen Gemisch bestehend aus Chlorformamidin-Hydrochlorid und Cyanamid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, kann in einem weiten Temperatur- und Druckbereich erfolgen, wobei die Reaktionszeiten so gewählt werden, dass eine möglichst vollständige Ausreaktion erreicht wird. Typischerweise erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 180 °C,
insbesondere im Bereich von 20 bis 120 °C, bevorzugt im Bereich von 30 bis 90 °C, und/oder einem Druck im Bereich von 2.000 bis 1.000.000 Pa, insbesondere einem Druck im Bereich von 10.000 bis 300.000 Pa, und/oder einer Reaktionszeit von 0,1 bis 100 Stunden, insbesondere von 1 bis 20 Stunden.
Die aus der Reaktion erhaltenen elektronegativ substituierten Phenylguandin- Hydrochloride werden gemäß dem Verfahren der Erfindung nicht isoliert, sondern durch Freisetzung der Guanidinbase der Formel (la) bzw. durch Umsalzung zu einem Guanidinsalz der Formel (Ib) weiter umgesetzt. Dies hat den Vorteil, dass nur auf diese Weise gut kristallisierende, ausreichend schwerlösliche Produkte erhalten werden können, die eine Filtration, Wäsche und Reinigung der Produkte erlauben, so dass die herzustellenden Guanidinderivate in ausreichender Reinheit erhalten werden können.
Die Ausfällung als Guanidinbase kann in einem protischen Lösungsmittel erfolgen, bevorzugt für diesen Verfahrensschritt ist Wasser bzw. C1 - bis C4-Alkohole. Die nach obigem Verfahren hergestellten elektronegativ substituierten Phenylguandin- Hydrochloride werden hierzu mit einem Alkalimetall-Hydroxid umgesetzt, wobei das Phenylguanidin als freie Base auskristallisiert und das Alkali als Chlorid in Lösung geht. Bevorzugt wird dieser Schritt in wässriger Lösung durchgeführt. Bevorzugte Alkalimetall-Hydroxide sind NaOH bzw. Natronlauge und KOH bzw. Kalilauge. Die Freisetzung als Guanidinbase wird bevorzugt bei einer Temperatur von -10 bis 100°C durchgeführt, besonders bevorzugt bei einer Temperatur von 0 bis 30°C.
Für eine Umsalzung werden aus den genannten Zwischenprodukten
(Phenylguanidin-Hydrochloride) die schwerer löslichen und gut kristallisierenden Nitrate, Sulfate, Carbonate und Hydrogencarbonate der elektronegativ substituierten Phenylguandine hergestellt.
Die Umsalzung kann in einem protischen Lösungsmittel erfolgen, bevorzugt für diesen Verfahrensschritt ist Wasser bzw. C1 - bis C4-Alkohole. Die nach obigem Verfahren hergestellten elektronegativ substituierten Phenylguandin Hydrochloride, werden hierzu mit einem Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalisalz des jeweils gewünschten Anions zur Reaktion gebracht. Bevorzugte Reagentien für die
Umsalzung sind Ammoniumnitrat, Ammoniumsulfat, Natriumnitrat, Natriumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumnitrat, Kaliumsulfat,
Kaliumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat. Das für den Guanylierungsschritt verwendete aprotische Lösungsmittel kann dabei entfernt oder in der
Reaktionsmischung belassen werden. Bevorzugt wird dieser Schritt in wässriger oder wasserhaltiger organischer Lösung durchgeführt. Das gewünschte
Phenylguanidinsalz fällt hierbei aus der Reaktionsmischung in fester Form aus und wird durch Filtration abgetrennt, während das Salz-Koppelprodukt (Ammonium-, Alkali- oder Erdalkalichlorid) in Lösung verbleibt. Die Umsalzung erfolgt bevorzugt bei Temperaturen von -10 bis 100°C, besonders bevorzugt bei 10 bis 70°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht somit, die schwerlösliche, kristalline freie Base bzw. gut kristallisierende Salze der elektronegativ substituierten Phenylguanidine in hoher Reinheit und hoher Ausbeute herzustellen. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.
Beispiele Beispiel 1
Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat
13,81 g (0,12 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid mit 0,1 Gew-% Wassergehalt und 5,05 g (0,12 mol) festes Cyanamid mit einem Wassergehalt von 0,05 Gew-% wurden in 100,8 g Dichlormethan (Wassergehalt < 0,02 Gew-%) vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2- Methyl-5-nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurden 150,5 g Wasser zugegeben und das Dichlormethan bis zu einer Sumpftemperatur von 65°C abdestilliert. Zu der erhaltenen gelbbraunen Lösung wurde bei 60°C eine Lösung von 24,05 g (0,3 mol) Ammoniumnitrat in 20,9 g Wasser getropft. Dabei entstand eine dicke Suspension. Diese wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 48,73 g (94,7 % bezogen auf eingesetztes Anilin) reines, nahezu farbloses 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat mit einem Gehalt von 97,6 Gew.-% erhalten. Das Produkt enthielt 0,72 Gew-% des nicht umgesetzten Edukts 2-Methyl- 5-nitroanilin. Dicyandiamid und Melamin waren nicht nachweisbar (< 0,1 Gew.-%), der Chloridgehalt betrug 0,2 Gew.-%.
Beispiel 2
Variationen zur Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat
Beispiel 1 wurde analog wiederholt, wobei die Einsatzverhältnisse von 2-Methyl-5- nitroanilin (Edukt) zu Chlorformamidin-Hydrochlorid bzw. festem Cyanamid oder aber das eingesetzte Lösungsmittel variiert wurden. Die entsprechenden Daten sind Tabelle 2 zu entnehmen. Bei Einsatz von Acetonitril (Wassergehalt < 0,1 Gew-%) bzw. Di-n-butylether (Wassergehalt < 0,05 Gew-%) wurde abweichend von Beispiel 1 die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und dann in Wasser wieder aufgenommen. Die Fällung als Nitratsalz erfolgte in bekannter Weise. Beispiel 3
Variationen zur Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat (Vergleich, nicht erfindungsgemäß)
Beispiel 1 wurde analog wiederholt, wobei die Einsatzverhältnisse von 2-Methyl-5- nitroanilin (Edukt) zu Chlorformamidin-Hydrochlorid bzw. festem Cyanamid, das eingesetzte Lösungsmittel bzw. der Wassergehalt der Reaktionsmischung variiert wurden. Die entsprechenden Daten sind Tabelle 3 zu entnehmen. Bei Einsatz von n-Butanol bzw. Toluol wurde abweichend von Beispiel 1 die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene eingedampft und dann in Wasser wieder aufgenommen. Die Fällung als Nitratsalz erfolgte in bekannter Weise.
Tabelle 2: Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat
Figure imgf000016_0001
Tabelle 3: Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Nitrat (Vergl
Einsatzmenge [mol] erhaltenes Produkt
Chlorform- verwendetes
Nr. Gehalt Gehalt
2-Methyl-5- wasserfreies
amidin- Lösungsmittel Ausbeute
Produkt Edukt nitroanilin Cyanamid %
hydrochlorid Gew.-% Gew.-%
3a 0,20 0,22 — Dichlormethan 64,5 64,6 28,5
3b 0,20 0,24 — Dichlormethan 68,4 62,8 26,2
3c 0,20 0,28 — Dichlormethan 64,2 64,6 25,8 d 0,20 0,24 — Dichlormethan ** 50,5 47,9 50,2e 0,20 0, 12 0,12 Dichlormethan ** 85,9 89,2 6,3f 0,20 0, 12 0,12 n-Butanol 56,4 37,8 53,6g 0,20 0, 12 0,12 Toluol 45,7 12,4 80,4 keine Reaktion; erhalten wurde:h 0,20 — 0,24 Dichlormethan
2-Methyl-5-nitroanilin und Dicyandiamidj 0,20 * — 0,24 Dichlormethan 68,3 44,3 54, 1
* als Hydrochlorid
mit Zusatz von 0,10 mol Wasser Beispiel 4
Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidinhvdrochlorid
13,81 g (0,12 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,05 g (0,12 mol) festes, wasserfreies Cyanamid wurden in 100,8 g Dichlormethan vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2-Methyl-5- nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel komplett abgezogen. Es wurde eine gelbbraune, klebrige Masse erhalten, die keinerlei Kristallisationstendenz zeigte. Auch durch Aufnehmen in Wasser, Einengen bzw. Abkühlen konnte kein festes Produkt erhalten werden. Das Produkt wurde
schließlich bei 80°C und 20 mbar komplett eingedampft und der Rückstand analysiert. Auswaage: 46,2 g, was einer quantitativen Ausbeute entspräche. Der Gehalt war mit 91 ,8 Gew-% 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidinhydrochlorid und 1 ,57 Gew-% 2-Methyl-5-nitroanilin relativ gut, eine weitere Aufreinigung war wegen der fehlenden Kristallisationstendenz nicht möglich.
Beispiel 5
Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Sulfat (2:1 )
13,81 g (0,12 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,05 g (0,12 mol) festes, wasserfreies Cyanamid wurden in 100,8 g Dichlormethan vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2-Methyl-5- nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurden 150,5 g Wasser zugegeben und das Dichlormethan bis zu einer Sumpftemperatur von 65°C abdestilliert. Zu der erhaltenen gelbbraunen Lösung wurde bei 60°C eine Lösung von 22,7 g (0,16 mol) Natriumsulfat in 50 g Wasser getropft. Dabei entstand eine dicke Suspension. Diese wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 44,4 g (91 ,7 %, bezogen auf eingesetztes Anilin) reines 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin-Sulfat (2:1 ) mit einem Gehalt von 96,4 Gew.-% erhalten. Das Produkt enthielt 1 ,77 Gew-% 2- Methyl-5-nitroanilin.
Beispiel 6
Herstellung von 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin als freie Base
16,09 g (0,14 mol) Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,88 g (0,14 mol) festes, wasserfreies Cyanamid wurden in 100,8 g Dichlormethan vorgelegt und auf 42°C erwärmt. Über 100 Minuten wurde eine Lösung von 30,43 g (0,20 mol) 2-Methyl-5- nitroanilin in 30,4 g Dichlormethan zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurden 150,5 g Wasser zugegeben und das Dichlormethan bis zu einer Sumpftemperatur von 65°C abdestilliert. Die gelbbraune Lösung wurde auf 10°C abgekühlt und mit 48,0 g (0,3 mol) 25%iger Natronlauge versetzt. Dabei entstand eine dicke Suspension. Diese wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 37,2 g (95,8 %, bezogen auf eingesetztes Anilin) reines 2-Methyl-5-nitro-phenylguanidin als freie Base mit einem Gehalt von 96,8 Gew.-% erhalten. Das Produkt enthielt 0,64 Gew-% 2-Methyl-5- nitroanilin.
Beispiel 7
Herstellung von 2-Methyl-phenylguanidin-5-carbonsäureethylester-Nitrat
5,0 g 2-Methyl-anilin-carbonsäureethylester wurden in 21 ,2 g Dichlormethan gelöst. 1 ,93 g Chlorformamidin-Hydrochlorid und 0,72 g festes Cyanamid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 14 g Wasser aufgenommen und bei 63°C 6,2 g einer 55 Gew.-%-igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft. Dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 2,45 g 25 Gew.- %-iger Ammoniaklösung von 1 ,2 auf pH 3,9 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 7,41 g 2-Methyl-phenylguanidin-5- carbonsäureethylester-Nitrat mit einem Gehalt von > 99 Gew.-% erhalten. H-NMR- Daten in d6-DMSO: 9,44 (s, NH), 7,86 (d, CH), 7,73 (s, CH), 7,49 (d, CH), 7,35 (b, NH2) ppm. Beispiel 8
Herstellung von 4-Methylsulfonyl-phenylguanidin-Nitrat
6,92 g Chlorformamidin-Hydrochlorid und 2,52 g festes Cyanamid wurden in 100 g Dichlormethan vorgelegt und 17,12 g 4-Methylsulfonylanilin zugegeben. Die
Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42°C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 75 g Wasser aufgenommen und bei 57 °C 22,0 g einer 55 Gew.-%- igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft; dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 2,45 g 25 Gew.-%-iger
Ammoniaklösung von 1 ,2 auf pH 3,9 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 22,9 g 4-Methylsulfonyl-phenylguanidin- Nitrat mit einem Gehalt von > 99 Gew.-% erhalten. 1H-NMR-Daten in d6-DMSO: 10,10 (s, NH), 7,95 (d, 2 CH), 7,74 (s, NH2), 7,46 (d, 2 CH), 3,20 (s, CH3) ppm. Beispiel 9
Herstellung von 2-Nitro-phenylguanidin-Nitrat
27,66 g 2-Nitroanilin wurden in wurden in 150 g Dichlormethan gelöst. 13,84 g Chlorformamidin-Hydrochlorid und 5,04 g festes Cyanamid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42 °C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 100 g Wasser aufgenommen und bei 58°C 44,0 g einer 55 Gew.- %-igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft, dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 5,5 g 25 Gew.-%-iger Ammoniaklösung von 0,3 auf pH 4,0 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 22,9 g 2-Nitro-phenylguanidin-Nitrat mit einem Gehalt von 95 Gew.-% erhalten. 1H-NMR-Daten in d6-DMSO: 10,06 (s, NH), 7,88 (d, CH), 7,86 (d, CH), 7,75 (s, NH2), 7,40 (dd,CH), 7,36 (dd, CH) ppm.
Beispiel 10
Herstellung von 4-Cvano-phenylguanidin-Nitrat
23,63 g 4-Aminobenzonitril wurden in 150 g Dichlormethan gelöst. 5,05 g festes Cyanamid und 13,84 g Chlorformamidin-Hydrochlorid wurden zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden bei 42 C gerührt. Dann wurde zur Trockene eingedampft, in 100 g Wasser aufgenommen und bei 58 °C 44,0 g einer 55 Gew.- %-igen Lösung von Ammoniumnitrat in Wasser zugetropft, dabei fiel das gewünschte Produkt aus. Der pH-Wert der Lösung wurde mit 5,5 g 25 Gew.-%-iger Ammoniaklösung von 0,3 auf pH 4,0 gestellt. Es wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Ethanol wurden 33,39 g 4- Cyano-phenylguanidin-Nitrat mit einem Gehalt > 99 Gew.-% erhalten. 1H-NMR- Daten in d6-DMSO: 10,01 (s, NH), 7,89 (d, CH), 7,86 (d, CH), 7,73 (s, NH2), 7,39 (dd,CH) ppm. 13C-NMR: 155,4 (Guanidin-C), 140,7 (C4), 133,8 (C3/5), 123,4 (C2/6), 1 18,6 (C1 ), 107,5 (CN) ppm.

Claims

Ansprüche
Verfahren zur Herstellung eines Phenylguanidins gemäß Formel (la) oder eines Phenylguanidinsalzes gemäß Formel (Ib) in dem ein elektronegativ substituiertes Anilin gemäß Formel (II) mit einem Cyanamid-haltigen Gemisch umgesetzt wird, wobei für die Formeln (la), (Ib) und (II) gilt:
Figure imgf000021_0001
Formel (la) Formel (Ib)
Figure imgf000021_0002
wobei für die Reste R1, R2, R3, R4, R5, Y unabhängig voneinander gilt:
R1 = Wasserstoff oder Alkyl,
R2 ,R3 = unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro, Cyano, Methylsulfonyl oder ein Rest der Formeln (III) oder (IV), wobei mindestens ein Rest R2 oder R3 nicht Wasserstoff bedeutet, o o
R4 C R5 O C
Formel (III) Formel (IV)
R4, R5 = unabhängig voneinander Alkyl oder Aryl,
Y = N03, Cl, HCO3, 1/2 C03, HSO4 oder 1/2 S04, dadurch gekennzeichnet, dass das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in einem polaren aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden und als Cyanamid-haltiges Gemisch ein Gemisch bestehend aus Cyanamid und Chlorformamidin-Hydrochlorid eingesetzt wird.
Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in den Formeln (la), (Ib), (II) und (III) für die Reste R1, R2, R3, R4 und Y gilt:
R1 = Wasserstoff oder Methyl,
R2, R3 = unabhängig voneinander Wasserstoff, Nitro oder ein Rest der
Formel (III), wobei mindestens ein Rest R2 oder R3 nicht
Wasserstoff bedeutet,
R4 = Methyl, Ethyl, 1 -Methylethyl, n-Propyl, n-Butyl, 2-Methylbutyl oder
1 ,1 -Dimethylethyl
Y = N03, Cl, HC03, 1/2 C03, HSO4 oder /2 S04.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in einem wasserfreien, polaren
aprotischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Anilin und das Cyanamid-haltige Gemisch in dem Lösungsmittel zur Reaktion gebracht werden und nachfolgend das somit entstandene Reaktionsgemisch i) mit einem Alkali-, Erdalkali- oder
Ammoniumsalz oder ii) einem Alkali- oder Erdalkalihydroxid versetzt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyanamid-haltige Gemisch in dem polaren aprotischen Lösungsmittel vorgelegt und/oder das Anilin gemäß Formel (II) gelöst in dem polaren aprotischen Lösungsmittel zudosiert wird.
Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe der
Halogenkohlenwasserstoffe, Ether, Nitrile, Ketone, Ester, Amide, Sulfoxide, Sulfone.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyanamid-haltige Gemisch in einer Menge eingesetzt wird, dass i) das molaren Verhältnis Anilin zu Cyanamid im Bereich von 1 :0,33 bis 1 :1 ,5, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :0,9, liegt und/ oder ii) das molaren Verhältnis Anilin zu Chlorformamidin-Hydrochlorid im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :1 ,5, insbesondere im Bereich von 1 :0,5 bis 1 :0,9, liegt.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Anilin gemäß Formel (II) mit dem Cyanamid- haltigen Gemisch in einem molaren Verhältnis Anilin zu Cyanamid-haltigen Gemisch im Bereich von 1 :1 bis 1 :3, insbesondere im Bereich von 1 :1 ,05 bis 1 :1 ,5, umgesetzt wird.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyanamid-haltige Gemisch Cyanamid und
Chlorformamidin-Hydrochlorid in einem molaren Verhältnis Cyanamid zu Chlorformamidin-Hydrochlorid im Bereich von 2:1 bis 1 :2, vorzugsweise im Bereich von 1 ,5:1 bis 1 :1 ,5, vorzugsweise im Bereich von 1 ,2: 1 bis 1 :1 ,2, enthält.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das eingesetzte Anilin einen pKs-Wert im Bereich von -1 bis 3,9, insbesondere einen pKs-Wert im Bereich von 0 bis 3,5, aufweist.
Verfahren nach einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel eine relative Permittivität εΓ größer 5,0 bei einer Temperatur von 25 °C aufweist.
Verfahren nach mindestens einem der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung des Anilins gemäß Formel (II) mit dem Cyanamid-haltigen Gemisch bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 180°C, insbesondere bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 120 °C, und/oder einem Druck im Bereich von 2.000 bis 1.000.000 Pa, insbesondere einem Druck im Bereich von 10.000 bis 300.000 Pa, erfolgt.
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