WO2018203564A1 - リファガールの類縁体、及びリファガール又はその類縁体を含む多標的キナーゼ阻害剤 - Google Patents

リファガールの類縁体、及びリファガール又はその類縁体を含む多標的キナーゼ阻害剤 Download PDF

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group
general formula
same
represents hydrogen
hydroxyalkyl
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憲 西條
千加史 石岡
加藤　正
紘一 成田
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国立大学法人東北大学
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    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
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    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an analog of rifagar and a multi-target kinase inhibitor containing rifagirl or an analog thereof.
  • Molecular targeted therapeutic agents that target specific molecules (typically factors that activate in specific diseases) and control their functions can be expected to suppress side effects while providing therapeutic effects, such as cancer Research and development are underway in the field of treatment of these diseases, and many are on the market.
  • This invention is providing the inhibitor of the said kinase which uses the compound which was not known about inhibitory activity with respect to kinases other than PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase) until now as an active ingredient.
  • PI3K phosphatidylinositol 3 kinase
  • the present inventors have found that rifa girl inhibits many types of kinase activities.
  • the present inventors further found that various analogs such as rifa girl production intermediates also have inhibitory activity against many types of kinases.
  • the present invention is based on such novel findings.
  • the present invention provides the inhibitors, compounds or salts thereof, and methods described in the following sections: Item 1.
  • the following general formula (1) As an active ingredient, the following general formula (1)
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, or ⁇ O (oxo group).
  • R 5 and R 6 may be combined to form ⁇ O (oxo group).
  • A-1 represents A-1, A-2 or A-3 below:
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • Item 2 It is an inhibitor of at least one kinase selected from the group consisting of CDK7, CDK4, CDK6, PIM2, TSSK3, MST4, NEK6, MAP3K, MST3, DDR1, SPHK1, CaMK1, AurA, BRK, CaMK4 and PIM1, and PI3K.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • the inhibitor of claim item 1 or 2 containing the compound or its salt represented by these.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • PI3K phosphatidylinositol 3 kinase
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, or ⁇ O (oxo group).
  • R 5 and R 6 may be combined to form ⁇ O (oxo group).
  • A-1 represents A-1, A-2 or A-3 below:
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • CDK7, CDK4, CDK6, PIM2, TSSK3, MST4, NEK6, MAP3K, MST3, DDR1, SPHK1, CaMK1, comprising administering to a patient an effective amount of a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof: A method for preventing or treating a disease that can be treated by inhibiting at least one kinase selected from the group consisting of AurA, BRK, CaMK4, and PIM1.
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, or ⁇ O (oxo group).
  • R 5 and R 6 may be combined to form ⁇ O (oxo group).
  • A-1 represents A-1, A-2 or A-3 below:
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • a kinase inhibitor comprising as an active ingredient a compound that has not been known so far for inhibitory activity against kinases other than PI3K (phosphatidylinositol 3 kinase).
  • Example 2 The result of evaluation of PI3K (alpha) inhibitory activity in Example 1 is shown.
  • Example 2 the inhibitory activity (% inhibition) for each kinase was shown by the size of the bubble on the protein kinase tree.
  • the result of evaluation of PIK3CA / PIK3R1 inhibitory activity in Example 4 is shown.
  • the present invention has the following general formula (1) as an active ingredient.
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, or ⁇ O (oxo group).
  • R 5 and R 6 may be combined to form ⁇ O (oxo group).
  • A-1 represents A-1, A-2 or A-3 below:
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • Patent Documents 1 and 2 Is known to have phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K) inhibitory activity (Patent Documents 1 and 2, Non-Patent Document 1).
  • PI3K phosphatidylinositol 3 kinase
  • alkyl group examples include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms (preferably 1 to 3 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom). More specifically, alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, n-pentyl, n -Hexyl groups and the like are included.
  • acyl group examples include linear or branched acyl groups having 1 to 6 carbon atoms (preferably 1 to 3 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom). More specifically, the acyl group includes a formyl group, acetyl group, propionyl group, n-butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, n-hexanoyl group and the like.
  • hydroxyalkyl group for example, a straight chain having a hydroxyl group (for example, 1 to 3, preferably 1) and having 1 to 6 carbon atoms (preferably 1 to 3 carbon atoms, more preferably 1 carbon atom) or A branched alkyl group can be exemplified.
  • the hydroxyalkyl group include hydroxymethyl group, 2-hydroxyethyl group, 3-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 1-methyl-2-hydroxyethyl group, 4-hydroxybutyl group, 3,4- Dihydroxybutyl group, 5-hydroxypentyl group, 6-hydroxyhexyl group and the like are included.
  • At least one (preferably 1 to 3) of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group. At least one substituent is preferable, and at least one (preferably 1 to 3) of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is preferably a hydroxyl group. In the general formula (1), it is preferable that at least one (preferably one) of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is an acyl group.
  • At least one (preferably 1-2) of R 1 , R 2 and R 4 is a group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group.
  • At least one (preferably one) is an acyl group, the remaining of R 1 , R 2 and R 4 is hydrogen, and R 3 is a hydroxyl group or ⁇ O (oxo group) and R 5 is preferably hydrogen or R 5 and R 6 together form ⁇ O (oxo group);
  • R 1 , R 2 , and At least one (preferably 1 to 2) of R 4 is a hydroxyl group, at least one (preferably 1) is an acyl group, and the rest of R 1 , R 2 , and R 4 is hydrogen.
  • R 3 is a hydroxyl group or ⁇ O (oxo More preferably, R 5 is hydrogen, or R 5 and R 6 are combined to form ⁇ O (oxo group).
  • R 6 does not exist (when the carbon atom to which R 6 is bonded forms a double bond with another adjacent carbon atom), or R 5 Together with ⁇ O (oxo group).
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • the portion of the general formula A may have a structure represented by the A-1. That is, in one embodiment of the present invention, the compound represented by the general formula (1) includes the following general formula (1-1):
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same as those in General Formula (1).
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • the compound etc. which are represented by these are mentioned.
  • the compound represented by the general formula (1-1) or a salt thereof is preferable because it not only has an inhibitory activity against various kinases but also has a relatively high stability.
  • At least one (preferably 1 to 3, more preferably 3) of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group. It is preferably at least one substituent selected from the group consisting of groups, and is at least one of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 (preferably 1 to 3, more preferably 3) is preferably a hydroxyl group.
  • at least one (preferably one) of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is preferably an acyl group.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are used.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are preferably the remainder being hydrogen; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4, and R 5 is at least 1 (preferably 1 to 3, more preferably 3) is a hydroxyl group, at least 1 (preferably 1) is an acyl group, and a total of 4 hydroxyl groups and acyl groups is 4 Less than If) R 1, R 2, R 3, and more preferably the remainder of R 4 and R 5 are hydrogen.
  • At least one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group, and a carboxyl group is selected from R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group It is preferably at least one substituent (preferably a hydroxyl group).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 when at least one of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is an acyl group, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 Of these, at least R 2 is preferably an acyl group.
  • R 1 , R 3 and R 4 are at least one substituent (preferably a hydroxyl group) selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group, and R 2 is It is preferably an acyl group and R 5 is hydrogen.
  • the steric structure of the compound represented by the general formula (1-1) or a salt thereof is not particularly limited, but for example, the compound represented by the following general formula (1-1 ') or a salt thereof is preferable:
  • the portion of the general formula A may have a structure represented by the A-2. That is, in one embodiment of the present invention, the compound represented by the general formula (1) includes the following general formula (1-2):
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same as in the general formula (1).
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group. .
  • the compound etc. which are represented by these are mentioned.
  • At least one (preferably 1 to 3, more preferably 2) of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is composed of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group. It is preferably at least one substituent selected from the group, and at least one (preferably 1 to 3, more preferably 2) of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a hydroxyl group. Preferably there is.
  • at least one (preferably one) of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is preferably an acyl group.
  • At least one (preferably 1 to 3, more preferably 2) of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a hydroxyl group.
  • the remainder of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is hydrogen
  • at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are hydroxyl groups, at least 1 (preferably 1) is an acyl group (when the total of hydroxyl groups and acyl groups is 4 or less), R 1 , R 2 , More preferably, the remainder of R 3 and R 4 is hydrogen.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group (preferably In the case of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , at least R 2 and R 3 are preferably at least one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group (preferably (Hydroxyl group).
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 and R 3 are at least one substituent (preferably a hydroxyl group) selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group.
  • R 4 is preferably an acyl group.
  • the steric structure of the compound represented by the general formula (1-2) or a salt thereof is not particularly limited, but for example, the compound represented by the following general formula (1-2 ') or a salt thereof is preferable:
  • the portion of the general formula A may have a structure represented by the A-3. That is, in one embodiment of the present invention, the compound represented by the general formula (1) includes the following general formula (1-3):
  • At least one (preferably 1 to 3, more preferably 1) of R 1 , R 2 and R 4 is selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group And at least one of R 1 , R 2 and R 4 (preferably 1 to 3, more preferably 1) is preferably a hydroxyl group.
  • at least one (preferably one) of R 1 , R 2 and R 4 is preferably an acyl group.
  • one or two (preferably one) of R 1 , R 2 and R 4 is a group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group.
  • R 2 and R 4 are preferably the remaining hydrogen; 1 or 2 (preferably 1) of R 1 , R 2 and R 4 is a hydroxyl group, and 1 or 2 (preferably 1) Is an acyl group, and when the total number of hydroxyl groups and acyl groups is 2, it is more preferable that the remainder of R 1 , R 2 and R 4 is hydrogen.
  • At least one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group is selected from one or two of R 1 , R 2 and R 4
  • at least R 2 out of R 1 , R 2 and R 4 is preferably at least one substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group (preferably a hydroxyl group).
  • at least R 4 of R 1, R 2 and R 4 is an acyl group preferable.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is at least one substituent (preferably a hydroxyl group) selected from the group consisting of a hydroxyl group, a hydroxyalkyl group and a carboxyl group
  • R 4 is preferably an acyl group.
  • the steric structure of the compound represented by the general formula (1-3) or a salt thereof is not particularly limited, but for example, the compound represented by the following general formula (1-3 ') or a salt thereof is preferable:
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as those in the general formula (1-3). ].
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is the method described in Kamishima et al. European Journal Organic Chemistry, 3443-3450 (2014) (non-patent document 3), the method shown in FIG. It can be produced by a method described later or a method similar to these.
  • step (i) an adduct (III) can be obtained by reacting decalinaldehyde (I) prepared from (+)-sclareolide with arylcerium reagent (II).
  • step (ii) after the dehydration reaction of adduct (III), compound (A-1) can be obtained by introducing a substituent in the aromatic ring part, removing a protecting group, or the like.
  • step (iii) epoxide (IV) can be obtained by epoxidizing the double bond of compound (A-1).
  • a cycloheptanone derivative (V) can be obtained by performing a ring expansion reaction by cleavage of the epoxy ring of compound (IV) and subsequent semipinacol rearrangement.
  • step (v) a furan ring was formed on compound (V) to synthesize compound (A-2).
  • step (vi) a spiro ring was formed on compound (A-1) to synthesize compound (A-3).
  • the mixing ratio of the starting materials in each of the above steps; the type and amount of the solvent; the type and amount of the catalyst; the reaction time; the reaction temperature and the like can be appropriately set with reference to the description of the examples of the present application.
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is added to CDK7 (cyclin-dependent kinase 7), CDK4 (cyclin-dependent kinase 4), CDK6 (cyclin-dependent).
  • PIM2 Prival Integrations of Moloney virus 2
  • TSSK3 testis-specific serine kinase 3
  • MST4 mimmalian STE20-like Neminine Neine
  • MAP3K mitogen-activated protein kinase kinase kinase
  • M ST3 mimmalian STE20-like protein kinase 3
  • DDR1 discoidin domain receptor tyrosine kinase 1
  • SPHK1 sphingosine kinase 1
  • CaMK1 calcium / calmodulin-dependent protein kinase I
  • AurA aurora kinase A
  • BRK PTK6 selected from the group consisting of proteinatyrosine kinase 6
  • CaMK4 calcium / calmodulin-dependent protein kinase IV
  • PIM1 Provinal Integrations of Moloney virus 1). It is characterized by using
  • CDK7, CDK4 and CDK6 are known to be kinases associated with the cell cycle. It can be expected to inhibit the growth of tumor cells by inhibiting any point in the cell cycle. In a preferred embodiment of the present invention, among the aforementioned kinases, it can be used as an inhibitor of at least one kinase selected from the group consisting of CDK7, CDK4 and CDK6.
  • the inhibitor of the present invention can also be used as the aforementioned kinase inhibitor and PI3K inhibitor.
  • PI3K is a signal transduction pathway involved in cell survival and proliferation. It is a kinase involved in the PI3K / AKT pathway, and the PI3K / AKT pathway causes constant abnormal activation in various cancer types. It is a drug discovery target for cancer treatment. Therefore, at least selected from the group consisting of CDK7, CDK4, CDK6, PIM2, TSSK3, MST4, NEK6, MAP3K, MST3, DDR1, SPHK1, CaMK1, AurA, BRK, CaMK4, and PIM1, which are embodiments of the present invention.
  • kinase and an inhibitor of PI3K are preferred.
  • cells with high PIM2 kinase activity are known to exhibit high PI3K resistance. Therefore, an inhibitor showing not only PI3K but also PIM2 inhibitory activity can be expected to have an effect on cells having high resistance to PI3K. Therefore, in the present invention, at least the inhibitors of PIM2 and PI3K among the kinases described above. It is preferable to use as.
  • multi-targeted kinase inhibitors are used in clinical settings. Therefore, also in the present invention, multi-target kinase inhibitors, specifically, from CDK7, CDK4, CDK6, PIM2, TSSK3, MST4, NEK6, MAP3K, MST3, DDR1, SPHK1, CaMK1, AurA, BRK, CaMK4 and PIM1 2 or more (preferably 3 or more, more preferably 4 or more) of kinases selected from the group consisting of, or CDK7, CDK4, CDK6, PIM2, TSSK3, MST4, NEK6, MAP3K, MST3, DDR1, SPHK1, Inhibitors for kinases selected from the group consisting of CaMK1, AurA, BRK, CaMK4 and PIM1 and kinases of 2 or more types (preferably 3 types or more, more preferably 4 types or more,
  • the inhibitor of the present invention is at least one kinase selected from the group consisting of CDK7, CDK4, CDK6, PIM2, TSSK3, MST4, NEK6, MAP3K, MST3, DDR1, SPHK1, CaMK1, AurA, BRK, CaMK4 and PIM1. It can be used as a preventive or therapeutic agent for a disease (for example, cancer) that can be treated by inhibition of the above.
  • a disease for example, cancer
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention includes skin cancer, mesothelioma, lung cancer, stomach cancer, liver cancer, colon cancer, breast cancer, esophageal cancer, pancreatic cancer, uterine cancer (cervical cancer, internal cancer, etc.) Membrane cancer), ovarian cancer, skin cancer, urological cancer, head and neck cancer, cancer of unknown primary origin, hematopoietic tumor (leukemia, lymphoma), used for prevention and treatment of cancer such as bone soft tissue sarcoma obtain.
  • PI3K when used as an inhibitor of PI3K, in particular, mutations are frequently reported in the PIK3CA gene, such as breast cancer, endometrial cancer, urological cancer, colon cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, It can be used for prevention and treatment of lung cancer and the like. Moreover, in this embodiment, since the effect by what is called an intractable cancer can be anticipated, the effect by other treatment is not recognized or is low, it is preferable.
  • the compounds represented by the general formula (1-1) are CDK7, CDK4, CDK6, PIM2, TSSK3, MST4, NEK6, MAP3K, Not only the inhibitory activity of MST3, DDR1, SPHK1, CaMK1, AurA, BRK, CaMK4 and PIM1, but also the inhibitory activity of PI3K is not known.
  • the present invention also provides a phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor comprising the compound represented by the general formula (1-1) or a salt thereof.
  • PI3K inhibitor containing the compound represented by the general formula (1-1) or a salt thereof can be used as a preventive or therapeutic agent for a disease (for example, cancer) that can be treated by inhibition of PI3K.
  • a disease for example, cancer
  • it can be used for the prevention and treatment of breast cancer, endometrial cancer, urological cancer, colon cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, lung cancer, etc., in which mutations are frequently reported in the PIK3CA gene.
  • the effect by what is called an intractable cancer can be anticipated, the effect by other treatment is not recognized or is low, it is preferable.
  • a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof A compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group, a carboxyl group, or ⁇ O (oxo group).
  • R 5 and R 6 may be combined to form ⁇ O (oxo group).
  • A-1 represents A-1, A-2 or A-3 below:
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • R 1 , R 2 and R 4 are the same as above.
  • R 3 represents hydrogen, a hydroxyl group, an acyl group, a hydroxyalkyl group or a carboxyl group.
  • novel compounds are included in the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, they can be used in the same manner as the inhibitor of the present invention.
  • the preferred chemical structure of the novel compound is the same as described above for the compound represented by the general formula (1), which is an active ingredient in an inhibitor such as CDK7 of the present invention, except that the specific compound is excluded. Things can be mentioned.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) which is an active ingredient of the present invention, includes an acid addition salt and a base salt.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, succinic acid Salt, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethane
  • organic acid salts such as sulfonates, and acidic amino acid salts such as glutamates and aspartates.
  • salts with bases include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt or calcium salt, salts with organic bases such as pyridine salt and triethylamine salt, bases such as lysine and arginine. And salts with sexual amino acids.
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) which is the active ingredient of the present invention is a cation
  • the salt of the compound represented by the general formula (1) includes a halide (chloride, etc.). Is done.
  • the compound represented by the general formula (1) which is an active ingredient of the present invention, may exist in the form of a hydrate or a solvate, these hydrates and solvates are also present in the present invention. Included in compounds that are active ingredients.
  • Examples of the solvent for forming a solvate include alcohols such as ethanol and propanol, organic acids such as acetic acid, esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, ketones such as acetone, DMSO and the like.
  • alcohols such as ethanol and propanol
  • organic acids such as acetic acid
  • esters such as ethyl acetate
  • ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether
  • ketones such as acetone, DMSO and the like.
  • isotonic agents examples include sugars such as glucose, trehalose, lactose, fructose, mannitol, xylitol, and sorbitol, polyhydric alcohols such as glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, and calcium chloride. Examples include inorganic salts. These isotonic agents can be used alone or in combination of two or more.
  • chelating agents examples include edetate salts such as disodium edetate, disodium edetate, trisodium edetate, tetrasodium edetate, and calcium edetate, ethylenediaminetetraacetate, nitrilotriacetic acid or salts thereof, hexametalin Examples include acid soda and citric acid. These chelating agents can be used singly or in combination of two or more.
  • Examples of the stabilizer include sodium bisulfite.
  • Examples of the pH regulator include acids such as hydrochloric acid, carbonic acid, acetic acid, and citric acid, and further alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, or hydrogen carbonate. Salts, alkali metal acetates such as sodium acetate, alkali metal citrates such as sodium citrate, bases such as trometamol, and the like. These pH regulators can be used singly or in combination of two or more.
  • preservatives examples include paraoxybenzoic acid esters such as sorbic acid, potassium sorbate, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, and butyl paraoxybenzoate, chlorhexidine gluconate, benzalkonium chloride, chloride Quaternary ammonium salts such as benzethonium and cetylpyridinium chloride, alkyl polyaminoethylglycine, chlorobutanol, polyquad, polyhexamethylene biguanide, chlorhexidine and the like can be mentioned. These preservatives can be used alone or in combination of two or more.
  • antioxidants examples include sodium bisulfite, dry sodium sulfite, sodium pyrosulfite, concentrated mixed tocopherol and the like. These antioxidants can be used alone or in combination of two or more.
  • solubilizer examples include sodium benzoate, glycerin, D-sorbitol, glucose, propylene glycol, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, D-mannitol and the like. These solubilizers can be used alone or in combination of two or more.
  • thickening agent examples include polyethylene glycol, methylcellulose, ethylcellulose, carmellose sodium, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and polyvinyl alcohol. These thickening agents can be used alone or in combination of two or more.
  • the pharmaceutical composition may further include a compound that is supposed to have a preventive or therapeutic action for diseases such as cancer described above.
  • a preventive or therapeutic action for diseases such as cancer described above examples include PARP (poly ADP ribopolymer polymerase) inhibitors, HDAC (Histone deacetylase) inhibitors, and the like. These compounds can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the content of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof in the composition is not particularly limited, and in terms of the content of the compound represented by the general formula (1), For example, it can be set as appropriate based on conditions such as 90% by mass or more, 70% by mass or more, 50% by mass or more, 30% by mass or more, 10% by mass or more, 5% by mass or more, 1% by mass or more.
  • the form of the preparation is not particularly limited. For example, tablets, pills, capsules, powders, granules, syrups and the like orally administered; injections (intravenous injection, intramuscular injection, local injection, etc.), gargles, drops
  • various preparation forms such as external preparations (ointments, creams, patches, inhalants), parenteral agents such as suppositories, and the like can be mentioned.
  • oral preparations tablets, pills, capsules, powders, granules, syrups, etc.
  • injections intravenous injection, intramuscular injection, local injection, etc.
  • gargling Agents drops
  • external preparations ointments, creams, patches, inhalants
  • the dose of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof varies depending on the administration route, the patient's age, body weight, symptoms, etc., but cannot be defined unconditionally, but is represented by the general formula (1).
  • the dose of the compound may be such that the daily dose for an adult is usually about 5000 mg or less, preferably about 1000 mg or less, more preferably 500 mg or less.
  • the lower limit of the dose of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof is not particularly limited.
  • a daily dose for an adult is usually It can be appropriately set within the range of 1 mg or more, preferably 10 mg or more, more preferably 100 mg or more. When it is administered once a day, it is sufficient that this amount is contained in one preparation, and when it is administered three times a day, this one-third amount may be contained in one preparation.
  • the kinase inhibitor or preventive or therapeutic agent of the present invention is administered to a patient such as a mammal.
  • mammals include humans, monkeys, mice, rats, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep and the like.
  • the kinase inhibitor of the present invention can be used not only for the purpose of preventing or treating diseases but also for the purpose of research and development such as pharmaceutical development.
  • LG-5 is composed of (1S, 2R, 4aS, 8aS) -2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalene-1-carbaldehyde (I-1) and arylcerium reagent (II-1) was used as a starting material and synthesized according to a method described in the literature [Kamishima et al. European Journal of Organic Chemistry, 3443-3450 (2014) (Non-patent Document 3)].
  • LG-6 was synthesized by using (1S, 2R, 4aS, 8aS) -2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalene-1-carbaldehyde (I-1) as a starting material ( 1S, 2S, 4aS, 8aS) —Produced in the same way as the synthesis of LG-5 except that the isomer (I-2) was used.
  • ⁇ 18.8, 20.2, 21.9, 22.0, 24.1, 33.3, 33.7, 34.8, 35.0, 39.5, 40.2, 41.9, 53.6, 102.8, 106.0, 107.4, 122.0, 125.5, 144.0, 144.9, 148.0, 157.5, 185.9 ppm.
  • IR (neat): v 2929, 2868, 2356, 2343, 1693, 1626, 1606, 1500, 1405, 1379, 1157, 1129, 1102, 1030, 998, 971, 811, 714, 680, 654 cm ⁇ 1 .
  • ⁇ 15.0, 19.0, 22.0 (2C), 23.4, 25.6 (2C) , 28.7, 33.5, 33.8, 37.8, 39.1, 39.4, 42.3, 55.1, 56.0, 59.3, 67.2, 94.3, 107.7, 117.8, 126.9, 140.7, 146.0, 150.9 ppm.
  • n-butyllithium (2.6 M hexane solution, 0.43 mL) was added to a tetrahydrofuran solution (4 mL) of the olefin compound (A-1-1a) (148 mg, 0.49 mmol) at ⁇ 20 ° C. with stirring. 1.2 mmol) was added dropwise. After stirring for 30 minutes, N, N-dimethylformamide (0.29 mL, 3.85 mmol) was added dropwise at the same temperature, and the mixture was further stirred for 30 minutes. A saturated aqueous ammonium chloride solution (2 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether (2 x 25 mL).
  • the extract was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate 20: 1) to obtain the aldehyde form (A-1-1b) (151 mg, 95%) as a colorless amorphous.
  • N-Butyllithium (2.6 M hexane solution, 0.69 mL, 1.8 mmol) was added dropwise to a hexamethylphosphoric triamide solution (5 mL) in n-butanethiol (0.20 mL, 1.8 mmol) under argon atmosphere while stirring at room temperature. . After 15 minutes, the reaction mixture was cooled to 0 ° C., and a tetrahydrofuran solution (4 mL) of the aldehyde compound (A-1-1b) (148 mg, 0.49 mmol) was added. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for an additional hour.
  • SD-2 (8-Epi-Chifonodict Yard B) is based on (1S, 2R, 4aS, 8aS) -2,5,5,8a-tetramethyldecahydronaphthalene-1-carbaldehyde ( [Example 7] Synthesis of SD-3 and [Example 8] Synthesis of SD-1 except that (1S, 2S, 4aS, 8aS) -isomer (I-2) is used instead of I-1) The same method was used.
  • Example 1 Evaluation of PI3K ⁇ Inhibitory Activity The IC50 value for PIK3 ⁇ (PIK3CA / PIK3R1) in each compound obtained in the above production example was measured by Mobility shift assay.
  • the mobility shift assay is a method for separating and quantifying a substrate and a phosphorylated substrate based on the mobility in the capillary.
  • LG-1 IC50 in the previous report J ⁇ Anderson et. Al. Organic Letters, 2006, vol.8, No2, 321-324
  • the IC50 value in the previous report is 0.1 ⁇ M, but the IC50 value is completely different from this test by fluorescence polarization method. It is considered that the difference in assay method is involved.
  • PI3K ⁇ is a lipid kinase and is not included in the protein kinase phylogenetic tree. In addition to PI3K ⁇ , inhibitory activity against multiple kinases was observed, and liphagal was found to be a multitarget kinase inhibitor.
  • Table 1-1 shows excerpts of kinases (in which IC-1 value of LG-1 is predicted to be 10 ⁇ M or less) that showed an inhibition rate of 50% or more. Strong inhibitory activity was observed for multiple kinases including kinases related to cell cycle such as CDK7, CDK6, CDK4. A strong inhibitory activity against PIM2 was also observed.
  • Example 3 Inhibitory activity against kinase
  • the inhibitory activity against CDK7, PIM2 and PI3K of each compound prepared in the above production example was evaluated by mobility shift assay. The results are shown in Table 2 below. The combinations showing the highest inhibitory activity for each kinase were shaded.
  • Example 4 Using CD-3 produced as described above as a test substance, the IC50 value for PIK3CA / PIK3R1 was measured by ADP-Glo TM Kinase Assay. Specifically:
  • test substance solution The test substance was dissolved in dimethylsulfoxide (DMSO) and further diluted with DMSO to prepare a solution having a concentration 100 times the test concentration. The solution was further diluted 25 times with assay buffer to obtain a test substance solution. A positive control substance solution was prepared in the same manner as the positive control substance.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • ADP-Glo TM Kinase Assay 1 5 ⁇ L of 4 ⁇ test substance solution prepared in assay buffer (50 mM MOPS, 1 mM DTT, pH 7.2), 5 ⁇ L of 4 ⁇ substrate solution, 5 ⁇ L of 4 ⁇ ATP solution and 5 ⁇ L of 4 The double concentration kinase / metal solution was mixed in the well of a polystyrene 384 well black plate and allowed to react at room temperature for 1 hour. 2) 20 ⁇ L of ADP-Glo TM solution (Promega) was added and reacted at room temperature for 40 minutes or more. 3) 40 ⁇ L of Kinase Detection Reagent (Promega) was added and reacted at room temperature for 40 minutes or more. 4) Kinase reaction was evaluated by relative luminescence intensity (RLU).
  • RLU relative luminescence intensity

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Abstract

有効成分として、下記一般式（１） ［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に記載の通り］で表される化合物又はその塩を含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤。

Description

リファガールの類縁体、及びリファガール又はその類縁体を含む多標的キナーゼ阻害剤
　本発明は、リファガールの類縁体、及びリファガール又はその類縁体を含む多標的キナーゼ阻害剤に関する。
　ある特定の分子（典型的には特定の疾患において活性化する因子）を標的として、その機能を制御する分子標的治療剤は、治療効果をもたらしつつ副作用を抑えることが期待できるため、がん等の疾患の治療分野において、研究、開発が進められており、また上市されているものも多数ある。
　しかし一方で、がん細胞の増殖の機序は複雑であり、１つの分子の機能を抑制しても、充分な治療効果が得られないこともある。そのため、複数の標的分子を有する分子標的薬が有効であることがある。実際、多標的の分子標的治療薬が臨床の場で複数使用されている。しかし、さらなる多標的の分子標的治療薬の開発が熱望されている。
国際公開ＷＯ２００６／０８１６５９Ａ１ 特表２０１５－５１４７０１
Org.Lett. Vol. 8, No.2, 2006 p321-324 J.Med. Chem. 2010, 53, 8523-8533 Eur. J.Org. Chem. 2014, 3443-3450
　本発明は、これまでＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３キナーゼ）以外のキナーゼに対する阻害活性について知られていなかった化合物を有効成分とする、当該キナーゼの阻害剤を提供することにある。
　かかる状況の下、本発明者らは鋭意研究した結果、リファガールが、多数の種類のキナーゼ活性を阻害することを見出した。本発明者らはさらに、リファガールの製造中間体等、種々の類縁体も多数の種類のキナーゼに対し阻害活性を有することを見出した。本発明はかかる新規の知見に基づくものである。
　従って、本発明は以下の項に記載の阻害剤、化合物又はその塩、及び方法を提供する：
　項１．有効成分として、下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ－１、Ａ－２又はＡ－３を示す：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（一般式Ａ－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（一般式Ａ－２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（一般式Ａ－３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
で表される化合物又はその塩を含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤。
　項２．ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼ及びＰＩ３Ｋの阻害剤である、項１に記載の阻害剤。
　項３．下記一般式（１－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［一般式１－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。］
で表される化合物又はその塩を含む、項１又は２に記載の阻害剤。
　項４．下記一般式（１－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
［一般式１－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。］
で表される化合物又はその塩を含む、で表される化合物又はその塩を含む、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤。
　項５．下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ－１、Ａ－２又はＡ－３を示す：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（一般式Ａ－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（一般式Ａ－２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（一般式Ａ－３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
で表される化合物又はその塩［ただし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で表される化合物又はその塩を除く］。
　項６．患者に下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害により治療し得る疾患を予防又は治療する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ－１、Ａ－２又はＡ－３を示す：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（一般式Ａ－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（一般式Ａ－２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（一般式Ａ－３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］。
　本発明によれば、これまでＰＩ３Ｋ（ホスファチジルイノシトール３キナーゼ）以外のキナーゼに対する阻害活性について知られていなかった化合物を有効成分とするキナーゼ阻害剤を提供することができる。
実施例１におけるPI3Kα阻害活性の評価の結果を示す。 実施例２においてタンパクキナーゼ系統樹上に各キナーゼに対する阻害活性（%inhibition）を、バブルの大きさで示した。 一般式（１）で表される化合物又はその塩の製造方法の一例の概要を示す。 実施例４におけるPIK3CA/PIK3R1阻害活性の評価の結果を示す。
　本発明は、有効成分として、下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ－１、Ａ－２又はＡ－３を示す：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（一般式Ａ－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（一般式Ａ－２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（一般式Ａ－３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
で表される化合物又はその塩を含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤を提供する。
　一般式（１）で表される化合物のうち、下記構造を有するリファガール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
についてホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害活性を有することが知られている（特許文献１及び２、非特許文献１）。しかし、リファガールがＰＩ３Ｋ以外のキナーゼ活性を阻害することも、多数のキナーゼを標的とし得ることもこれまで一切報告されていない。従って、本発明の効果は、従来技術から予想し得ないものである。
　前記一般式（１）において示される各基は、具体的には次の通りである。
　アルキル基としては、例えば、炭素数１～６（好ましくは炭素数１～３、より好ましくは炭素数１）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等を挙げることができる。より具体的には、アルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル基等が包含される。
　アシル基としては、例えば、炭素数１～６（好ましくは炭素数１～３、より好ましくは炭素数１）の直鎖又は分枝鎖状のアシル基等を挙げることができる。より具体的には、アシル基には、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ｎ－ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ｎ－ヘキサノイル基等が包含される。
　ヒドロキシアルキル基としては、例えば、水酸基を（例えば、１～３個、好ましくは１個）有する、炭素数１～６（好ましくは炭素数１～３、より好ましくは炭素数１）の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等を挙げることができる。ヒドロキシアルキル基には、例えば、ヒドロキシメチル基、２－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、２－ヒドロキシプロピル基、１－メチル－２－ヒドロキシエチル基、４－ヒドロキシブチル基、３，４－ジヒドロキシブチル基、５－ヒドロキシペンチル基、６－ヒドロキシヘキシル基等が包含される。
　一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であることが好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個）が水酸基であることが好ましい。また、一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であることが好ましい。
　本発明の好ましい実施形態においては、一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１～２個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうち残りが水素であり、Ｒ３が水酸基又は＝Ｏ（オキソ基）であり、Ｒ５は水素であるか又はＲ５とＲ６とが一体となって＝Ｏ（オキソ基）を形成していることが好ましく；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１～２個）が水酸基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４のうち残りが水素であり、Ｒ３が水酸基又は＝Ｏ（オキソ基）であり、Ｒ５は水素であるか又はＲ５とＲ６とが一体となって＝Ｏ（オキソ基）を形成していることがより好ましい。
　尚、本発明において、一般式（１）中、Ｒ６は存在しないか（当該Ｒ６が結合する炭素原子が隣接する別の炭素原子と２重結合を形成している場合）、又はＲ５と一体となって＝Ｏ（オキソ基）を形成する。
　本発明において、一般式（１）中、下記一般式Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記一般式Ａ－１、一般式Ａ－２又は一般式Ａ－３で表される構造を示す：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（一般式Ａ－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
（一般式Ａ－２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（一般式Ａ－３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）。
　本発明の一実施形態において、一般式（１）中、前記一般式Ａの部分は前記Ａ－１で表される構造をとり得る。すなわち、本発明の一実施形態において、一般式（１）で表される化合物には、下記一般式（１－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
［一般式（１－１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記一般式（１）に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。］
で表される化合物等が挙げられる。一般式（１－１）で表される化合物又はその塩は、各種キナーゼに対する阻害活性を有するだけでなく、これらの化合物又はその塩の安定性が比較的高いため好ましい。
　一般式（１－１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは３個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であることが好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは３個）が水酸基であることが好ましい。また、一般式（１－１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であることが好ましい。
　本発明の好ましい実施形態においては、一般式（１－１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは３個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、（水酸基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基及びアシル基の合計が４個以下の場合）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち残りが水素であることが好ましく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは３個）が水酸基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、（水酸基及びアシル基の合計が４個以下の場合）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち残りが水素であることがより好ましい。
　一般式（１－１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくともＲ１、Ｒ３及びＲ４が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）であることが好ましい。一般式（１－１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくとも１個がアシル基である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５のうち少なくともＲ２がアシル基であることが好ましい。
　一般式（１－１）において、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）であり、Ｒ２がアシル基でありかつＲ５が水素であることが好ましい。
　本発明において一般式（１－１）で表される化合物又はその塩の立体構造は特に限定されないが、例えば、下記一般式（１－１’）で表される化合物又はその塩が好ましい：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
［一般式（１－１’）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記一般式（１－１）に同じ。］。
　本発明の一実施形態において、一般式（１）中、前記一般式Ａの部分は前記Ａ－２で表される構造をとり得る。すなわち、本発明の一実施形態において、一般式（１）で表される化合物には、下記一般式（１－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
（一般式（１－２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記一般式（１）に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
で表される化合物等が挙げられる。
　一般式（１－２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは２個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であることが好ましく、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは２個）が水酸基であることが好ましい。また、一般式（１－２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であることが好ましい。
　本発明の好ましい実施形態においては、一般式（１－２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは２個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、（水酸基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基及びアシル基の合計が３個以下の場合）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち残りが水素であることが好ましく；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは２個）が水酸基であり、少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であり、（水酸基及びアシル基の合計が４個以下の場合）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち残りが水素であることがより好ましい。
　一般式（１－２）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくとも１個が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくともＲ２及びＲ３が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）であることが好ましい。一般式（１－１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ及びＲ４のうち少なくとも１個がアシル基である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４のうち少なくともＲ４がアシル基であることが好ましい。
　一般式（１－２）において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２及びＲ３が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）でありかつＲ４がアシル基であることが好ましい。
　本発明において一般式（１－２）で表される化合物又はその塩の立体構造は特に限定されないが、例えば、下記一般式（１－２’）で表される化合物又はその塩が好ましい：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
［一般式（１－２’）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記一般式（１－２）に同じ。］。
　本発明の一実施形態において、一般式（１）中、前記一般式Ａの部分は前記Ａ－３で表される構造をとり得る。すなわち、本発明の一実施形態において、一般式（１）で表される化合物には、下記一般式（１－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（一般式（１－３）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記一般式（１）に同じ。）
で表される化合物等が挙げられる。
　一般式（１－３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であることが好ましく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１～３個、より好ましくは１個）が水酸基であることが好ましい。また、一般式（１－３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくとも１個（好ましくは１個）がアシル基であることが好ましい。
　本発明の好ましい実施形態においては、一般式（１－３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち１又は２個（好ましくは１個）が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基であり、１又は２個（好ましくは１個）がアシル基であり、かつ水酸基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基及びアシル基が合計２個の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち残りが水素であることが好ましく；Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち１又は２個（好ましくは１個）が水酸基であり、１又は２個（好ましくは１個）がアシル基であり、かつかつ水酸基及びアシル基が合計２個の場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち残りが水素であることがより好ましい。
　一般式（１－３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち１又は２個が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）である場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくともＲ２が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）であることが好ましい。一般式（１－３）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち１又は２個がアシル基である場合、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のうち少なくともＲ４がアシル基であることが好ましい。
　一般式（１－３）において、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水酸基、ヒドロキシアルキル基及びカルボキシル基からなる群より選択される少なくとも１種の置換基（好ましくは水酸基）であり、かつＲ４がアシル基であることが好ましい。
　本発明において一般式（１－３）で表される化合物又はその塩の立体構造は特に限定されないが、例えば、下記一般式（１－３’）で表される化合物又はその塩が好ましい：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
［一般式（１－３’）中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記一般式（１－３）に同じ。］。
　前記一般式（１）で表される化合物又はその塩は、Kamishima et al. European Journal of Organic Chemistry, 3443-3450 (2014) (非特許文献３)に記載の方法、図３に記載の方法、後述するに記載の方法、又はこれらと同様の方法により製造することができる。
　以下、図３を参照して説明する。図３中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、一般式（１）に関して前述した通りである。但し、各反応を進行させるために、適宜、有機合成の分野で知られている保護基等により、各基を保護、脱保護してもよい。まず、工程(ｉ)において、(+)-スクラレオリドから調製したデカリンアルデヒド(Ｉ)に対して、アリールセリウム試薬(ＩＩ)を反応させて、付加体(ＩＩＩ)を得ることができる。工程(ｉｉ)において、付加体(ＩＩＩ)の脱水反応を行った後、芳香環部の置換基導入や保護基の除去等を行い、化合物(A-1)を得ることができる。工程(ｉｉｉ)において、化合物(A-1)の二重結合に対してエポキシ化を行い、エポキシド(ＩＶ)を得ることができる。工程(ｉｖ)において、化合物(ＩＶ)のエポキシ環の開裂とそれに続くセミピナコール転位による環拡大反応を行い、シクロヘプタノン誘導体(Ｖ)を得ることができる。工程(ｖ)において、化合物(Ｖ)に対してフラン環の形成を行い、化合物(A-2)の合成を行った。一方、工程(ｖｉ)において、化合物(A-1)に対してスピロ環の形成を行い、化合物(A-3)の合成を行った。上記各工程における、出発原料の配合比；溶媒の種類、量；触媒の種類、量；反応時間；反応温度等は、本願実施例の記載を参照して、適宜設定することができる。
　本発明の典型的な実施形態においては、前記一般式（１）で表される化合物又はその塩を、ＣＤＫ７（サイクリン依存性キナーゼ７）、ＣＤＫ４（サイクリン依存性キナーゼ４）、ＣＤＫ６（サイクリン依存性キナーゼ６）、ＰＩＭ２（Ｐｒｏｖｉｒａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｌｏｎｅｙ ｖｉｒｕｓ ２）、ＴＳＳＫ３（ｔｅｓｔｉｓ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｅｒｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ３）、ＭＳＴ４（ｍａｍｍａｌｉａｎ ＳＴＥ２０－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ４）、ＮＥＫ６（ＮＩＭＡ （ｎｅｖｅｒ ｉｎ ｍｉｔｏｓｉｓ ｇｅｎｅ ａ）－ｒｅｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ６）、ＭＡＰ３Ｋ（ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ｋｉｎａｓｅ）、ＭＳＴ３（ｍａｍｍａｌｉａｎ ＳＴＥ２０－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ３）、ＤＤＲ１（ｄｉｓｃｏｉｄｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ １）、ＳＰＨＫ１（ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ １）、ＣａＭＫ１（ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ Ｉ）、ＡｕｒＡ（ａｕｒｏｒａ ｋｉｎａｓｅ Ａ）、ＢＲＫ（ＰＴＫ６ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ６）、ＣａＭＫ４（ｃａｌｃｉｕｍ／ｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ＩＶ）及びＰＩＭ１（Ｐｒｏｖｉｒａｌ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｍｏｌｏｎｅｙ ｖｉｒｕｓ １）からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤として用いることを特徴とする。
　これらのうち、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６は、細胞周期に関連するキナーゼであることが知られている。細胞周期をいずれかの点を阻害することにより、腫瘍細胞の増殖を抑制すること等が期待できる。本発明の好ましい実施形態においては、前述のキナーゼのうち、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤として用い得る。
　また、好ましい実施形態において、本発明の阻害剤は、前述のキナーゼの阻害剤かつＰＩ３Ｋの阻害剤として用いることもできる。ＰＩ３Ｋは、細胞の生存と増殖に関わるシグナル伝達経路ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路に関与するキナーゼであり、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路は多様ながん種において、恒常的な異常活性化が生じていることから、がん治療の創薬標的とされている。従って、当該本発明の実施形態である、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼ及びＰＩ３Ｋの阻害剤は好ましい。また、上記キナーゼのうち、ＰＩＭ２のキナーゼ活性が高い細胞が高いＰＩ３Ｋ抵抗性を示したことが知られている。従って、ＰＩ３ＫだけでなくＰＩＭ２の阻害活性を示す阻害剤は、ＰＩ３Ｋに対する抵抗性が高い細胞に対しても効果が期待できるため、本発明においては、上記キナーゼのうち、少なくともＰＩＭ２及びＰＩ３Ｋの阻害剤として用いることが好ましい。
　またがん細胞の増殖の機序は複雑であり、複数の標的分子を有することが薬剤としての効果に寄与することがある。実際に、多標的キナーゼ阻害剤が臨床の場で使用されている。従って、本発明においても、多標的キナーゼ阻害剤、具体的には、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択されるキナーゼのうち２種類以上（好ましくは３種類以上、より好ましくは４種類以上）、又はＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択されるキナーゼ及びＰＩ３Ｋのうち２種類以上（好ましくは３種類以上、より好ましくは４種類以上、さらに好ましくは５種類以上）のキナーゼに対する阻害剤として用いることが好ましい。
　本発明の阻害剤は、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害により治療し得る疾患（例えば、がん）の予防又は治療剤として用いることができる。本発明の予防又は治療剤は、特に、皮膚がん、中皮腫、肺がん、胃がん、肝がん、大腸がん、乳がん、食道がん、膵臓がん、子宮がん（頚がん、内膜がん）、卵巣がん、皮膚がん、泌尿器がん、頭頚部がん、原発不明がん、造血器腫瘍(白血病、リンパ腫）、骨軟部肉腫等のがんの予防、治療に用いられ得る。
　また、ＰＩ３Ｋの阻害剤としても用いる場合、特にＰＩＫ３ＣＡ遺伝子に高頻度で変異が報告されている、乳がん、子宮内膜がん、泌尿器がん、大腸がん、卵巣がん、頭頚部がん、肺がん等の予防、治療に用いられ得る。また、かかる実施形態においては他の治療による効果が認められない又は低い、いわゆる難治性のがんに対する治療効果が期待できるため好ましい。
　さらに、一般式（１）で表される化合物又はその塩のうち、前記一般式（１－１）で表される化合物については、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１の阻害活性だけでなく、ＰＩ３Ｋの阻害活性についても知られていない。
　従って、本発明は、前記一般式（１－１）で表される化合物又はその塩を含むホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤も提供する。前記一般式（１－１）で表される化合物又はその塩を含むＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋの阻害により治療し得る疾患（例えば、がん）の予防又は治療剤として用いることができる。特にＰＩＫ３ＣＡ遺伝子に高頻度で変異が報告されている、乳がん、子宮内膜がん、泌尿器がん、大腸がん、卵巣がん、頭頚部がん、肺がん等の予防、治療に用いられ得る。また、かかる実施形態においては他の治療による効果が認められない又は低い、いわゆる難治性のがんに対する治療効果が期待できるため好ましい。
　さらに、本発明は、下記新規化合物又はその塩をも提供する：
下記一般式（１）で表される化合物又はその塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
は、一重結合又は二重結合を示す。
下記一般式Ａ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
で表される部分は、下記Ａ－１、Ａ－２又はＡ－３を示す：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
（一般式Ａ－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（一般式Ａ－２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（一般式Ａ－３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
で表される化合物又はその塩［ただし、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
で表される化合物又はその塩を除く］。
　これらの新規化合物は、一般式（１）で表される化合物又はその塩に包含されるものであるため、本発明の阻害剤と同様に用いることができる。上記新規化合物の好ましい化学構造としては、上記特定の化合物を除くこと以外、本発明のＣＤＫ７等の阻害剤における有効成分である、一般式（１）で表される化合物について前述したのと同様のものを挙げることができる。
　本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物又はその塩が、光学異性体、立体異性体、位置異性体等の異性体を有する場合には、いずれの異性体であるか明記がない限り、いずれの異性体を用いた発明も、種々の異性体の混合物を用いた発明も本発明に包含され得る。
　本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物の塩は、酸付加塩と塩基との塩を包含する。酸付加塩の具体例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。また、本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物がカチオンである場合、一般式（１）で表される化合物の塩には、ハロゲン化物（塩化物等）等も包含される。
　本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の有効成分である化合物に包含される。
　溶媒和物を形成する溶媒としては、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ＤＭＳＯ等が例示される。
　本発明においては、本発明の有効成分である一般式（１）で表される化合物又はその塩そのものをキナーゼ阻害剤として用いても、薬学的に許容される各種担体（例えば、例えば等張化剤、キレート剤、安定化剤、ｐＨ調節剤、防腐剤、抗酸化剤、溶解補助剤、粘稠化剤等）と組み合わせた医薬組成物として用いてもよい。
　等張化剤としては、例えば、グルコース、トレハロース、ラクトース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール等の糖類、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム等の無機塩類等が挙げられる。これらの等張化剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　キレート剤としては、例えば、エデト酸二ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム等のエデト酸塩類、エチレンジアミン四酢酸塩、ニトリロ三酢酸又はその塩、ヘキサメタリン酸ソーダ、クエン酸等が挙げられる。これらのキレート剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　安定化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム等が挙げられる。
　ｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸、炭酸、酢酸、クエン酸等の酸が挙げられ、さらに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩、酢酸ナトリウム等のアルカリ金属酢酸塩、クエン酸ナトリウム等のアルカリ金属クエン酸塩、トロメタモール等の塩基等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　防腐剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第４級アンモニウム塩、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノール、ポリクォード、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン等が挙げられる。これらの防腐剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、濃縮混合トコフェロール等が挙げられる。これらの抗酸化剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、グリセリン、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。これらの溶解補助剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　粘稠化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。これらの粘稠化剤は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　また、上記医薬組成物は、一般式（１）で表される化合物又はその塩以外に、前述したがん等の疾患の予防又は治療作用を有するとされている化合物をさらに含んでいてもよい。前述したがん等の疾患の予防又は治療作用を有するとされている化合物としては、例えば、ＰＡＲＰ（ｐｏｌｙ　ＡＤＰ　ｒｉｂｏｓｅ　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ）阻害剤、ＨＤＡＣ（Ｈｉｓｔｏｎｅ　ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）阻害剤、等が挙げられる。これらの化合物は、１種単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
　医薬組成物の実施形態において、組成物中の一般式（１）で表される化合物又はその塩の含有量は特に限定されず、一般式（１）で表される化合物の含有量換算で、例えば、９０質量％以上、７０質量％以上、５０質量％以上、３０質量％以上、１０質量％以上、５質量％以上、１質量％以上等の条件から適宜設定できる。
　製剤形態は、特に限定されず、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等の経口投与剤；注射剤（静脈注射、筋肉注射、局所注射等）、含嗽剤、点滴剤、外用剤（軟膏、クリーム、貼付薬、吸入薬）、座剤等の非経口投与剤等の各種製剤形態を挙げることができる。上記製剤形態のうち、好ましいものとしては、例えば、経口投与剤（錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等）、注射剤（静脈注射、筋肉注射、局所注射等）、含嗽剤、点滴剤、外用剤（軟膏、クリーム、貼付薬、吸入薬）等が挙げられる。
　本発明において、一般式（１）で表される化合物又はその塩の投与量は、投与経路、患者の年齢、体重、症状等によって異なり一概に規定できないが、一般式（１）で表される化合物の投与量として、成人に対する１日投与量が通常、約５０００ｍｇ以下、好ましくは約１０００ｍｇ以下、より好ましくは５００ｍｇ以下になる量とすればよい。一般式（１）で表される化合物又はその塩の投与量の下限も特に限定されず、例えば、一般式（１）で表される化合物の投与量として、成人に対する１日投与量が通常、１ｍｇ以上、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上の範囲で適宜設定できる。１日１回投与する場合は、１製剤中にこの量が含まれていればよく、１日３回投与する場合は、１製剤中にこの３分の１量が含まれていればよい。
　本発明のキナーゼ阻害剤又は予防若しくは治療剤は、哺乳動物等の患者に投与される。哺乳動物としては、ヒト、サル、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ等が挙げられる。本発明のキナーゼ阻害剤は、疾患の予防又は治療目的だけでなく、医薬開発等の研究開発目的等にも用いることができる。
　以下に、以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
　［製造例１］LG-5の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　化合物(LG-5)は、（1S,2R,4aS,8aS）-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-カルボアルデヒド(I-1)とアリールセリウム試薬(II-1)を出発原料として用い、文献記載の方法[Kamishima et al. European Journal of Organic Chemistry, 3443-3450 (2014)(非特許文献３)]に従って合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.94 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.20-1.28 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44-1.53 (m, 4H), 1.57-1.86 (m, 4H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.56 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.12 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.8, 20.0, 22.0, 22.1, 24.1, 33.3, 33.6, 34.8, 35.1, 39.5, 40.1, 42.0, 53.6, 92.8, 101.0, 101.3, 121.4, 125.6, 143.1, 144.4, 148.7, 156.2 ppm. IR (KBr): v = 2927, 2867, 2359, 2335, 1500, 1463, 1339, 1312, 1290, 1280, 1123, 1099, 1079, 999, 978, 904, 840, 787, 754, 713, 698, 668 cm-1. HRMS (EI): calcd for C22H28O3[M]+ 340.2038; found 340.2042.
　［製造例２］LG-6の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　化合物(LG-6)の合成は、出発原料として（1S,2R,4aS,8aS）-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-カルボアルデヒド(I-1)の代わりに（1S,2S,4aS,8aS）-異性体(Ｉ-2)を用いる以外、LG-5の合成と同様にして行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.16-1.30 (m, 2H), 1.33 (d, J = 12.2 Hz, 3H), 1.38(s, 3H), 1.41-1.56 (m, 2H), 1.62-1.94 (m, 6H), 2.52 (d, J = 37.6 Hz, 1H), 3.18-3.33 (m, 1H), 5.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.07 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.7, 18.9, 20.1, 22.4, 22.8, 31.0, 33.8, 34.5, 36.0, 39.3, 40.0, 42.1, 50.2, 93.1, 100.9, 101.0, 121.6, 125.0, 143.1, 144.3, 148.6, 155.0 ppm. IR (neat): 2931, 2360, 2341, 1541, 1507, 1460, 1289, 1220, 1153, 1040948, 844, 772, 668 cm-1. HRMS (EI): calcd for C24H34O4[M]+ 340.20; found 340.2047。
　［製造例３］LG-3の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　化合物(LG-3)は文献記載の方法[Kamishima et al. European Journal of Organic Chemistry, 3443-3450 (2014)(非特許文献３)]に従って合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.50-1.89 (m, 8H), 2.15-2.21 (m, 1H), 2.50 (br d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.22-3.30 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 10.47 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.8, 20.2, 21.9, 22.0, 24.1, 33.3, 33.7, 34.8, 35.0, 39.5, 40.2, 41.9, 53.6, 102.8, 106.0, 107.4, 122.0, 125.5, 144.0, 144.9, 148.0, 157.5, 185.9 ppm. IR (neat): v = 2929, 2868, 2356, 2343, 1693, 1626, 1606, 1500, 1405, 1379, 1157, 1129, 1102, 1030, 998, 971, 811, 714, 680, 654 cm-1. HRMS (EI): calcd for C23H28O4[M]+ 368.1988; found 368.2005。
　［製造例４］LG-4の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
化合物(LG-4)の合成は、出発原料として化合物(LG-5)の代わりに化合物(LG-6)を用いる以外、LG-3の合成と同様にして行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.90-0.92 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.11-1.28 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.40-1.94 (m, 7H), 2.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.29-3.34 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 10.48 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.6, 18.9, 20.3, 22.3, 22.8, 31.1, 33.7, 34.5, 35.8, 39.2, 40.2, 42.0, 50.2, 102.8, 106.2, 106.9, 122.1, 124.9, 144.0, 144.8, 147.8, 156.2, 185.8 ppm. IR (neat): v = 2928, 2353, 1692, 1624, 1458, 1369, 1294, 1186, 1100, 1068, 1005, 929, 844, 754, 661, 632, 607 cm-1. HRMS (EI): calcd for C24H34O4 [M]+ 368.20; found 368.1989。
　［製造例５］LG-1の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
化合物(LG-1)は文献記載の方法[Kamishima et al. European Journal of Organic Chemistry, 3443-3450 (2014) (非特許文献３)]に従って合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.17-1.25 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.35 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.38-1.80 (m, 8H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.46 (br s, 1H), 3.10-3.19 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 10.40 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ = 18.3, 19.9, 21.6, 21.7, 23.5, 32.9, 33.0, 34.4, 34.7, 38.9, 39.7, 41.3, 53.4, 107.9, 114.9, 119.2, 124.4, 140.8, 145.8, 147.2, 155.2, 189.7 ppm. IR (neat): v = 2929, 2867, 2359, 2341, 1684, 1623, 1576, 1521, 1418, 1297, 1157, 1094, 1004, 945, 806, 757, 721, 644, 605 cm-1. HRMS (EI): calcd for C22H28O4[M]+ 356.1988; found 356.1994。
　［製造例６］LG-2の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
化合物(LG-2)の合成は、出発原料として化合物(LG-3)の代わりに化合物(LG-4)を用いる以外、LG-1の合成と同様にして行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.95 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.19-1.27 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.42-1.93 (m, 8H), 2.50 (dd, J = 1.5, 13.4 Hz, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.22 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 18.7, 18.8, 20.4, 22.3, 22.7, 31.1, 33.7, 34.5, 35.9, 39.1, 40.2, 42.0, 50.3, 106.4, 115.5, 120.4, 124.9, 139.5, 145.3, 147.7, 155.3, 192.4 ppm. IR (neat): v = 3445, 2926, 2864, 2329, 1868, 1771, 1733, 1716, 1698, 1684, 1653, 1558, 1541, 11521, 507, 1456, 1376, 1330, 1300, 1187, 1146, 1119, 992, 875, 756, 736, 618, 607cm-1. HRMS (EI): calcd for C24H34O4 [M]+356.20; found: 356.1977。
　［製造例７］SD-3の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
（1S,2R,4aS,8aS）-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-カルボアルデヒド(I-1)(312 mg, 1.4 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(2 mL)をアリールセリウム試薬(II-2)(1.3 g,5.0 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(12 mL)に-78℃で加え、同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 50:1)で精製し、付加体(III-1)(548 mg,97%)を無色アモルファスとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.84 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 0.98-1.08 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.25-1.46 (m, 4H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 2H), 2.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 5.26 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.91 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 15.0, 19.0, 22.0 (2C), 23.4, 25.6 (2C), 28.7, 33.5, 33.8, 37.8, 39.1, 39.4, 42.3, 55.1, 56.0, 59.3, 67.2, 94.3, 107.7, 117.8, 126.9, 140.7, 146.0, 150.9 ppm. IR (neat): v = 3461, 2989, 2933, 2868, 2843, 1627, 1493, 1464, 1418, 1385, 1375, 1345, 1298, 1268, 1244, 1216, 1191, 1156, 1124, 1081, 1065, 1009, 980, 958, 934, 886, 844, 820, 802, 788, 758, 667 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C25H38O4[M] +402.2770; found 402.2773.
　付加体(III-1)(189 mg,0.47 mmol)のジクロロメタン(4 mL)及び無水酢酸 (1 mL)の混合溶液に室温にて撹拌下、臭化マグネシウム (432 mg, 2.4 mmol)を加えた。30分間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン(20 mL)で希釈した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 100:1)で精製し、オレフィン体(A-1-1a)(148 mg,82%)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.87 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.18-1.26 (m, 2H), 1.32-1.57 (m, 6H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.66-2.70 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 6.14 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.52 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 19.6, 19.9, 21.7, 22.1, 23.1, 25.7 (2 C), 31.7, 32.2, 33.2, 34.0, 39.7, 40.8, 42.4, 49.5, 56.9, 95.2, 110.0, 115.4, 117.6, 121.3, 140.6, 146.0, 151.6, 156.9 ppm. IR (neat): v = 2989, 2932, 2869, 2844, 1615, 1492, 1463, 1416, 1385, 1374, 1349, 1268, 1247, 1216, 1190, 1158, 1067, 1013, 980, 888, 842, 828, 818, 789, 759 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C25H36O3[M]+ 384.2665; found 384.2663。
　アルゴン雰囲気下、オレフィン体(A-1-1a)(148 mg,0.49 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)に、-20℃にて撹拌下、n-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、0.43 mL, 1.2 mmol)を滴下した。30分間撹拌した後、同温度にてN,N-ジメチルホルムアミド(0.29 mL, 3.85 mmol)を滴下し、さらに30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(2 mL)を加え、ジエチルエーテル(2 x 25 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 20:1)で精製し、アルデヒド体(A-1-1b)(151 mg,95%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.15-1.23 (m, 1H), 1.31 (dd, J = 4.9, 12.2 Hz, 1H) 1.36-1.59 (m, 6H), 1.73 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.65-1.81 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.66-2.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 6.17 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 10.27 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 19.5, 20.1, 21.7, 22.1, 22.8, 25.9 (2C), 32.1, 32.5, 33.2, 34.0, 39.7, 41.0, 42.4, 49.9, 62.2, 113.9, 114.0, 115.4, 120.6, 125.8, 143.8, 146.3, 152.9, 158.5, 188.8 ppm. IR (neat): v = 2931, 2868, 1689, 1616, 1599, 1469, 1386, 1282, 1225, 1202, 1088, 1048, 1004, 978, 883, 836, 790, 756, 712 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C26H36O4 [M]+412.2613; found 412.2604。
　アルゴン雰囲気下、n-ブタンチオール(0.20 mL,1.8 mmol)のヘキサメチルリン酸トリアミド溶液(5 mL)に室温撹拌下、n-ブチルリチウム(2.6 M ヘキサン溶液、0.69 mL、1.8 mmol)を滴下した。15分後に反応混合物を０℃に冷却し、アルデヒド体(A-1-1b)(148 mg,0.49 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4 mL)を加えた。反応混合物を室温まで昇温させて、さらに1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(3 mL)を加え、ジエチルエーテル(2 x 25 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 100:1)で精製し、フェノール誘導体(SD-3)(133 mg,91%)を黄橙色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.87 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.91 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.19-1.23 (m, 1H), 1.30-1.57 (m, 7H), 1.71 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.63-1.79 (m, 2H), 1.85 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.64-2.70 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.59 (s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 19.5, 20.0, 21.7, 22.1, 23.1, 25.7 (2C), 32.0, 32.5, 33.2, 34.0, 39.6, 41.0, 42.4, 49.8, 106.5, 113.4, 118.1, 119.1, 120.4, 139.4, 148.4, 151.5, 158.9, 191.5 ppm. IR (KBr): v = 3435, 2930, 2869, 1655, 1639, 1610, 1475, 1467, 1459, 1397, 1377, 1300, 1253, 1221, 1200, 1163, 1162, 1020, 1002, 701 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C25H34O4[M]+ 398.2457; found 398.2464。
　［製造例８］SD-1の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
アルゴン雰囲気下、SD-3(49.7 mg,0.13 mmol)のジクロロメタン溶液(2 mL)に-40℃にて撹拌下、三塩化ホウ素 (1.0 M ジクロロメタン溶液、0.62 mL, 0.62 mmol)を滴下した。30分間撹拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2 mL)を加え、ジクロロメタン(2 x 25 mL)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をゲル濾過クロマトグラフィー(セファデックス LH-20、メタノール)で精製し、シフォノディクトヤールB(SD-1) (33.4 mg,75%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.11-1.30 (m, 3H), 1.41-1.82 (m, 8H), 2.52-2.61 (m, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 5.41 (br. s, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 11.45 (br. s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 19.4, 21.1, 21.2, 21.7, 22.6, 33.2, 33.9, 34.1, 34.7, 39.3, 41.9, 42.3, 52.3, 109.1, 109.5, 116.9, 123.7, 136.9, 147.6, 148.5, 165.8, 194.5 ppm; IR (KBr): v = 3383, 2929, 2870, 1644, 1458, 1389, 1375, 1306, 1270, 938, 757 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C22H30O4[M]+ 358.2144; found 358.2159。
　［製造例９］SD-2の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
SD-2(8-エピ-シフォノディクトヤールB)の合成は、出発原料として（1S,2R,4aS,8aS）-2,5,5,8a-テトラメチルデカヒドロナフタレン-1-カルボアルデヒド(I-１)の代わりに（1S,2S,4aS,8aS）-異性体(I-2)を用いる以外、［実施例7］SD-3の合成及び［実施例8］SD-1の合成と同様な方法で行った。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 0.88 (s, 6H), 1.93-1.96 (m, 1H), 1.09 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.14-1.22 (m, 1H), 1.40-1.76 (m, 8H), 1.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.66-2.73 (m, 1H), 5.08 (br. s, 1H), 5.51 (br. s, 1H), 5.83 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.35 (br. s, 1H) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ = 17.7, 18.8, 21.8, 22.5, 22.7, 31.6, 33.4, 34.0, 34.1, 38.0, 41.3, 42.0, 55.0, 109.4, 110.7, 115.7, 123.7, 137.0, 147.6, 148.9, 165.6, 194.6 ppm. IR (KBr): v = 3398, 2921, 2869, 1655, 1638, 1609, 1459, 1439, 1399, 1388, 1254, 1204, 1018, 947 cm-1. HRMS (EI): calcd. for C22H30O4 [M]+358.2144; found 358.2146.
　［製造例１０］コラリディクトヤールA,B(CD-1, CD-2)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
シフォノディクトヤール B(SD-１)(13.0 mg, 36 μmol)の酢酸エチル(3.6 mL)溶液に、室温撹拌下、シリカゲル(260 mg)を加え、同温度で20時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 3:1)で精製し、コラリディクトヤール A(CD-１)及びコラリディクトヤール B(CD-２)の混合物(CD-1/CD-2 = 1:2.7)(10.1 mg, 78%)を黄色油状物質として得た。本混合物は分離困難であった。
IR (neat): v = 3325, 3078, 2932, 2870, 1692, 1643, 1619, 1598, 1583, 1566, 1458, 1390, 1309, 1271, 1232, 1199, 1178, 1122, 1070, 1010, 982, 939, 910, 876, 794, 755, 722 cm-1. HRMS (EI) calcd for C22H28O4[M]+ 356.1988; found 356.1992.コラリディクチヤール A(CD-１)
1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ = 0.54 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.90 (s, 3 H), 0.93 (s, 3 H), 1.35 (s, 3 H), 0.77-1.84 (m, 10 H), 1.98-2.03 (m, 1 H), 2.60-2.66 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 7.42 (br. s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 10.27 (s, 1 H) ppm. 13C NMR (100 Hz, CDCl3): δ = 15.5, 16.5, 18.25, 21.52, 21.88, 33.5, 33.6, 33.7, 33.9, 35.6, 41.7, 44.9, 52.4, 98.4, 107.7, 113.1, 131.8, 147.7, 150.3, 175.8, 180.3, 186.6 ppm.
コラリディクチヤール B(CD-２)
1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ = 0.55 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.87 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 0.77-1.84 (m, 11 H), 2.39-2.48 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.43 (br. s, 1 H), 10.30 (s, 1 H) ppm. 13C NMR (100 Hz, CDCl3): δ = 15.6, 18.21, 19.4, 21.49, 21.90, 32.0, 32.9, 33.3, 33.8, 34.2, 41.2, 44.0, 47.4, 98.2, 117.8, 111.2, 130.9, 149.7, 150.4, 177.0, 180.0, 186.2 ppm。
　［製造例１１］8-エピ-コラリディクトヤールBの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
8-エピ-シフォノディクトヤール B(SD-2)(10.8 mg, 30 μmol) の酢酸エチル溶液(3 mL)に、室温撹拌下、シリカゲル(216 mg)を加え、同温度で20時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル 3:1)で精製し、8-エピ-コラリディクトヤール B(CD-3)(9.3 mg, 87%)を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 Hz, CDCl3): δ = 0.88 (s, 3 H), 0.97 (s, 3 H), 0.83-1.03 (m, 1 H), 1.31 (s, 3 H), 1.14-1.39 (m, 7 H), 1.50-1.81 (m, 6 H), 2.15-2.24 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H) ppm. 13C NMR (100 Hz, CDCl3): δ = 17.1, 17.6, 19.6, 19.9, 21.7, 30.9, 32.7, 33.3, 33.7, 40.5, 41.3, 43.7, 48.6, 98.4, 108.2, 111.8, 130.8, 149.8, 150.4, 175.7, 179.9, 186.2 ppm. IR (neat): v = 3323, 2938, 1692, 1619, 1598, 1583, 1456, 1393, 1313, 1271, 1183, 1141, 1004, 940, 794, 755, 722, 655 cm-1. HRMS (EI) calcd for C22H28O4[M]+ 356.1988; found 356.1997。
　実施例１　PI3Kα阻害活性の評価
　上記製造例で得られた各化合物におけるPIK3α（PIK3CA/PIK3R1）に対するIC50値の測定をMobility shift assayで行った。mobility shift assayとは、基質とリン酸化基質をキャピラリー中の移動度で分離・定量する方法である。化合物を、種々の濃度で、21nM PI3K, 1000nM phosphatidyl inositol, 50μM ATP, 5mM MgClとともにアッセイバッファー(20mM HEPES, 2mM DTT, 25μM sodium cholate, 75mM NaCl, 20μM cantharidine) に混和し、室温で5時間反応させ、mobility shift assayを行った。試験は2回繰り返して行われた。酵素反応は基質ペプチドピークの高さ (S) とリン酸化ペプチドピークの高さ (P) から計算される生成物比 (P/(P+S)) にて評価した。全ての反応成分を含んだコントロールの平均シグナルを0%阻害、バックグランド (酵素非添加) の平均シグナルを100%阻害として、各化合物添加時のシグナルから阻害率を計算した。結果を図１に示す。
　図１に示されるように、すべての化合物でPI3Kαの阻害活性を認めた。既報告(J Anderson et. al. Organic Letters,2006, vol.8, No2, 321-324)でのLG-1のIC50は0.1μMであるが、本試験とは全く異なる蛍光偏光法でIC50値の測定を行っており、アッセイ方法の違いが関与していると考えられる。
　実施例２　キナーゼ阻害プロファイルの検討
　LG-1(liphgal)の10μMでの313種類のキナーゼに対する阻害活性をMobility shift assay又はIMAP assay TM (Carna Biosciences)で評価した。具体的には、313種類のキナーゼのうち、SPRK1、PLK2、PKR、PKN1、PEK、IRAK1、及びEKKαについてはIMAP assay TM (Carna Biosciences)により評価し、これら以外のキナーゼについては、全てMobility shift assayにより評価した。各キナーゼに対する阻害活性（%inhibition）を図２に、タンパクキナーゼ系統樹上のバブルの大きさで示した。バブルの大きさが各キナーゼの阻害活性を示しており、バブルが大きいほど阻害活性が強い。PI3Kαは脂質キナーゼでありタンパクキナーゼ系統樹に含まれないため、別枠でバブルを示している。PI3Kα以外にも複数のキナーゼに対する阻害活性が認められ、liphagalは多標的キナーゼ阻害剤であることが見出された。
　また、Liphagal　10μMにおける313種類のキナーゼに対する阻害活性の具体的な数値を下記表１－１に示した。表１－２においては、５０％以上の阻害率を示したキナーゼ（LG-1のIC50値が10μM以下になると予測されるもの）を抜粋し示している。CDK7、CDK6、CDK4等細胞周期に関連するキナーゼを含む複数のキナーゼ対して強い阻害活性が認められた。また、ＰＩＭ２に対する強い阻害活性も認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
　実施例３　キナーゼに対する阻害活性
　前記製造例で作製した各化合物について、CDK7、PIM2及びPI3Kに対する阻害活性をmobility shift assayで評価した。結果を下記表２に示す。また、各キナーゼに対し最も高い阻害活性を示した組み合わせについては網かけ表示をした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
　上記表２に示されるように、いずれの化合物もCDK7、PIM2及びPI3Kに対する阻害活性を示した。
　次に、前記製造例で作製した各化合物について、CDK4に対する阻害活性をmobility shift assayで評価した。結果を下記表３に示す。また、最も高い阻害活性を示した組み合わせについては網かけ表示をした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
　上記表３に示されるように、いずれの化合物もCDK7、PIM2及びPI3Kに対する阻害活性を示した。
　次に、前記製造例で作製した各化合物について、CDK6に対する阻害活性をmobility shift assayで評価した。結果を下記表４に示す。また、最も高い阻害活性を示した組み合わせについては網かけ表示をした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
　上記表４に示されるように、いずれの化合物もCDK7、PIM2及びPI3Kに対する阻害活性を示した。
　細胞周期関連のキナーゼに対する阻害作用は、LG-1で強い傾向にあった。
類縁体における各キナーゼに対する阻害活性は、ばらつきはあるが、5種類の類縁体すべてにおいても、細胞周期に関連するキナーゼに対する阻害作用を有することが示された。PIM2はPI3K阻害剤への潜在的耐性に関与することが報告されているキナーゼであり、SD-2、LG-2で強い阻害作用が見られた。
　実施例４
　前記で製造したCD-3を被験物質とし、PIK3CA/PIK3R1に対するIC50値の測定をADP-GloTM Kinase Assay で行った。具体的には以下の通り：
4-1. 被験物質溶液の調製
被験物質はdimethylsulfoxide (DMSO)に溶解し、さらにDMSOにて希釈して試験濃度の100倍濃度の溶液を調製した。その溶液をさらにアッセイバッファーにて25倍希釈して被験物質溶液とした。陽性対照物質もこれと同様にして陽性対照物質溶液を調製した。
4-2. キナーゼ
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
4-3. 試薬および試験方法　　
ADP-GloTM Kinase Assay
1)アッセイバッファー(50mM MOPS, 1mMDTT, pH7.2)にて調製した5 μLの4倍濃度被験物質溶液、5 μLの4倍濃度基質溶液, 5 μLの4倍濃度ATP溶液および5 μLの4倍濃度キナーゼ/金属溶液をポリスチレン製384ウェル黒色プレートのウェル内で混合し、室温にて1時間反応させた。
2)20μLのADP-GloTM溶液(Promega)を添加し、室温にて40分以上反応させた。
3)40μLのKinase Detection Reagent(Promega)を添加し、室温にて40分以上反応させた。
4)キナーゼ反応は相対発光強度(RLU)にて評価した。
4-4. 反応条件
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
4-5. データ解析
全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを0% Inhibition、バックグランドウェル（酵素非添加）の平均シグナルを100% Inhibitionとし、各被験物質試験ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。
IC50値は被験物質濃度と阻害率によるプロットを非線形最小二乗法により4パラメータのロジスティック曲線に近似させて求めた。
結果を図４に示す。IC50は、8.20μＭであった。当該結果から明らかなように、CD-3もキナーゼ活性を示した。

Claims (6)

  1. 有効成分として、下記一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　　（１）
    ［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は、一重結合又は二重結合を示す。
    下記一般式Ａ
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
    で表される部分は、下記Ａ－１、Ａ－２又はＡ－３を示す：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （一般式Ａ－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （一般式Ａ－２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （一般式Ａ－３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
    で表される化合物又はその塩を含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害剤。
  2. 　ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼ及びＰＩ３Ｋの阻害剤である、請求項１に記載の阻害剤。
  3. 下記一般式（１－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［一般式１－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。］
    で表される化合物又はその塩を含む、請求項１に記載の阻害剤。
  4. 下記一般式（１－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［一般式１－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。］
    で表される化合物又はその塩を含む、で表される化合物又はその塩を含む、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤。
  5. 下記一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     は、一重結合又は二重結合を示す。
    下記一般式Ａ
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
    で表される部分は、下記Ａ－１、Ａ－２又はＡ－３を示す：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （一般式Ａ－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     （一般式Ａ－２中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （一般式Ａ－３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］
    で表される化合物又はその塩［ただし、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     で表される化合物又はその塩を除く］。
  6. 患者に下記一般式（１）で表される化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、ＣＤＫ７、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＰＩＭ２、ＴＳＳＫ３、ＭＳＴ４、ＮＥＫ６、ＭＡＰ３Ｋ、ＭＳＴ３、ＤＤＲ１、ＳＰＨＫ１、ＣａＭＫ１、ＡｕｒＡ、ＢＲＫ、ＣａＭＫ４及びＰＩＭ１からなる群より選択される少なくとも１種のキナーゼの阻害により治療し得る疾患を予防又は治療する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシル基又は＝Ｏ（オキソ基）を示す。Ｒ５とＲ６とが一体となって、＝Ｏ（オキソ基）を形成してもよい。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     は、一重結合又は二重結合を示す。
    下記一般式Ａ
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     （一般式Ａ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記に同じ。）
    で表される部分は、下記Ａ－１、Ａ－２又はＡ－３を示す：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     （一般式Ａ－１中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （一般式Ａ－２中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｒ３は、水素、水酸基、アシル基、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     （一般式Ａ－３中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記に同じ。）］。
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