WO2018181883A1 - ４－ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤 - Google Patents

４－ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤 Download PDF

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恵 大窪
慎一郎 関根
智之 益子
兵衛 河合
広文 福永
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Definitions

  • the present invention relates to 4-pyridone compounds having anti-hepatitis B virus activity or salts thereof, pharmaceutical compositions, anti-hepatitis B virus agents, hepatitis B virus DNA production inhibitors, and hepatitis B surface antigen production or It relates to a secretion inhibitor.
  • Hepatitis B virus belongs to the genus Hepadnavirus and is a spherical DNA virus having a diameter of about 42 nm.
  • the virus itself is a DNA virus consisting of a core with a diameter of 27 nm, including an envelope, an incomplete double-stranded DNA, a DNA polymerase, a reverse transcriptase, and the like, and is called a Dane particle. It is.
  • a double structure is formed, the outside is composed of HBs antigen (hepatitis B surface antigen, HBsAg), and the inside is composed of HBc antigen (hepatitis B core antigen, HBcAg) and gene DNA (Non-patent Document 1).
  • HBs antigens exist as hollow particles, small spherical particles, or rod-shaped particles.
  • ORFs open reading frames
  • the core promoter of the X gene region and the precore region of the C gene region are involved in the production of HBe antigen (hepatitis envelope antigen, HBeAg) constituent protein, and the HBe antigen constituent protein is not produced by the point mutation of this region. Negative.
  • cccDNA double-stranded DNA
  • cccDNA a completely closed double-stranded DNA
  • cccDNAs which are replication intermediates, exist as minichromosomes per hepatocyte.
  • mRNA transcribed from the cccDNA in the nucleus of the hepatocyte, and a polymerase and X protein, including structural proteins such as HBs antigen, HBc antigen, HBe antigen and reverse transcriptase, are translated.
  • mRNAs are incorporated into the core particle as pregenomic RNA, a minus-strand DNA is synthesized by the action of reverse transcriptase, and then a plus-strand DNA is synthesized into an incomplete circular double-stranded DNA. Furthermore, it is wrapped in an envelope formed from HBs antigens to become virus particles (Dane particles) and released into the blood.
  • virus particles virus particles
  • hollow particles particles without DNA nuclei
  • HBe antigen, HBc antigen and p22cr antigen are measurable as HBcr antigen (hepatitis B core-related antigen, HBcrAg) and are used as markers of virus replication.
  • Hepatitis B is one of viral hepatitis that develops by infection with hepatitis B virus, and it is considered that approximately 350 million people worldwide are infected with hepatitis B. Interferon and nucleic acid analogues are used for the treatment of hepatitis B, but the effect is not sufficient.
  • pyridonecarboxylic acid derivatives having antibacterial activity are known (for example, Patent Documents 1 and 2). However, it is not known that the pyridonecarboxylic acid derivatives described in Patent Documents 1 and 2 have antiviral activity.
  • An object of the present invention is to provide a compound having an anti-HBV activity or a salt thereof, a pharmaceutical composition, an anti-hepatitis B virus agent, an inhibitor of hepatitis B virus DNA production, and an inhibitor of hepatitis B surface antigen production or secretion. Is to provide.
  • the present inventors have found that the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof has excellent anti-HBV activity, and has completed the present invention. It was.
  • R 1 represents an optionally substituted benzothiazolyl group (wherein the carbon atom constituting the 6-membered ring of the benzothiazolyl group of R 1 is bonded to the nitrogen atom of the pyridone ring);
  • R 2 represents an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group or a substituent A heterocyclic group which may be substituted;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a carboxy protecting group.
  • ⁇ 2> The compound or a salt thereof according to ⁇ 1>, wherein the compound is a compound represented by the general formula [1-1]:
  • m R a1 s are independently the same or different and are each a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group.
  • R b1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted C 1-6 alkyl
  • R 2 represents an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group
  • R a1 s are each independently the same or different and are each a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group;
  • m is an integer of 0 or 1.
  • R b1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylamino group, optionally substituted ⁇ 2> or ⁇ 3> or a salt thereof, which is a di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted.
  • R 2 is an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted thienyl group, an optionally substituted thiazolyl group, or an optionally substituted benzooxazinyl group Or a salt thereof.
  • R 2 is, may have may have one or more substituents selected from Substituent Group A 1 phenyl group, one or more substituents selected from Substituent Group A 1 thienyl group, one or more substituents which may thiazolyl group which may have a selected from substituent group a 1, or a benzoxazinyl group represented by the general formula [2], ⁇ 1> to ⁇ 4> or a salt thereof according to any one of 4>:
  • R a2 represents a hydrogen atom, substituted with a C 1-6 alkyl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group or an optionally substituted arylsulfonyl Indicates a group
  • R b2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted carbamoy
  • Substituent group A 1 is Halogen atoms, A cyano group, A C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from substituent group A 2 ; A C 1-6 alkoxy group which may have one or more substituents selected from substituent group A 2 ; A C 1-6 alkylamino group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 2 ; A di (C 1-6 alkyl) amino group which may have one or more substituents selected from substituent group A 2 ; or It may have one or more substituents selected from the substituent group A 2 be a heterocyclic radical;
  • Substituent group A 2 is A C 1-6 alkoxy group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 3 ; It may have one or more substituents selected from substituent group A 3-acylamino group or a May have one or more substituents selected from substituent group A 3 be a carbamoyl group; Substituent
  • Substituent group A 1 is Halogen atoms, A cyano group, Nitro group, A C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from substituent group A 2 ; May have one or more substituents selected from the substituent group A 2 aryl groups, A C 1-6 alkoxy group which may have one or more substituents selected from substituent group A 2 ; A C 1-6 alkylamino group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 2 ; A di (C 1-6 alkyl) amino group optionally having one or more substituents selected from substituent group A 2 ; A carbamoyl group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 2 ; A sulfamoyl group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 2 ; It may have one or more substituents selected from the substituent group A 2 heterocyclic group, or, A carboxy group which may be protected; Sub
  • Substituent group A 1 is Halogen atoms, A cyano group, Nitro group, A C 1-6 alkyl group, An aryl group, A C 1-6 alkoxy group, A C 1-6 alkylamino group, A di (C 1-6 alkyl) amino group, A carbamoyl group, Sulfamoyl group, A heterocyclic group, or The compound or a salt thereof according to ⁇ 6>, which is a carboxy group.
  • R a2 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group
  • R b2 is a hydrogen atom
  • a pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10>.
  • An anti-hepatitis B virus agent comprising the compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10>.
  • hepatitis B virus also referred to as HBV
  • HBV hepatitis B virus
  • a hepatitis B surface antigen also referred to as HBs antigen or HBsAg
  • production or secretion inhibitor comprising the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> or a salt thereof.
  • the present invention also provides the following.
  • ⁇ a> The compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> or a salt thereof for use in the treatment or prevention of HBV infection.
  • ⁇ B> Use of the compound or a salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> for the treatment or prevention of HBV infection.
  • ⁇ C> Use of the compound or a salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of HBV infection.
  • ⁇ D> A method for treating or preventing HBV infection, comprising a step of administering to a subject an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10>.
  • ⁇ E> The compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> or a salt thereof for use in inhibiting HBsAg production or secretion.
  • ⁇ F> ⁇ 1> to ⁇ 10> or a salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> for use in the inhibition of HBV DNA production.
  • ⁇ G> A therapeutic agent for a disease associated with HBV infection, comprising the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> or a salt thereof.
  • ⁇ H> ⁇ 1> A method for treating or preventing HBV infection, comprising a step of administering the compound or a salt thereof according to any one of ⁇ 10> to a subject.
  • ⁇ I> A method for treating a disease associated with HBV infection, comprising a step of administering to the subject a compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10> or a salt thereof.
  • ⁇ J> ⁇ 1>- ⁇ 10> A method for inhibiting HBsAg production or secretion, comprising a step of administering the compound or salt thereof according to any one of ⁇ 10> to a subject.
  • ⁇ K> ⁇ 1>- ⁇ 10> A method for inhibiting HBV DNA production comprising the step of administering to a subject a compound or a salt thereof according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 10>.
  • the compound represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof has excellent anti-HBV activity and is useful as an anti-hepatitis B virus agent.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-3 alkyl group means a methyl, ethyl, propyl or isopropyl group.
  • the C 1-6 alkyl group is a linear or branched C 1-6 such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and hexyl groups.
  • An alkyl group is meant.
  • the C 2-6 alkenyl group means a linear or branched C 2-6 alkenyl group such as vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, 1,3-butadienyl, pentenyl and hexenyl groups.
  • the C 2-6 alkynyl group means a linear or branched C 2-6 alkynyl group such as an ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and hexynyl group.
  • C 3-8 cycloalkyl group means a C 3-8 cycloalkyl group such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups.
  • An aryl group means a C 6-18 aryl group such as phenyl, tolyl and naphthyl groups.
  • An aryl C 1-6 alkyl group means an aryl C 1-6 alkyl group such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, phenethyl and naphthylmethyl groups.
  • C 1-3 alkoxy group means a methoxy, ethoxy, propoxy or isopropoxy group.
  • the C 1-6 alkoxy group means a linear or branched C 1 -1 group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy and hexyloxy groups.
  • 6 means an alkoxy group.
  • a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group such as methoxymethyl, 2-methoxyethyl and 1-ethoxyethyl groups.
  • An aryl C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group means an aryl C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group such as benzyloxymethyl and phenethyloxymethyl groups.
  • the C 2-6 alkanoyl group is a linear, branched or cyclic C 2-6 alkanoyl group such as acetyl, propionyl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl and cyclopentylcarbonyl groups.
  • An aroyl group means a C 6-18 arylcarbonyl group such as benzoyl, toluoyl and naphthoyl groups.
  • the heterocyclic carbonyl group means nicotinoyl, thenoyl, pyrrolidinocarbonyl or furoyl group.
  • An acyl group means a formyl group, a C 2-6 alkanoyl group, an aroyl group, a heterocyclic carbonyl group, or the like.
  • the C 1-6 alkylsulfonyl group means a C 1-6 alkylsulfonyl group such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl and propylsulfonyl groups.
  • An arylsulfonyl group means a C 6-18 arylsulfonyl group such as benzenesulfonyl, p-toluenesulfonyl and naphthalenesulfonyl groups.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group means a C 1-6 alkylsulfonyloxy group such as methylsulfonyloxy, ethylsulfonyloxy and propylsulfonyloxy groups.
  • the arylsulfonyloxy group means a C 6-18 arylsulfonyloxy group such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy and naphthalenesulfonyloxy groups.
  • the C 1-3 alkylamino group means a methylamino, ethylamino, propylamino or isopropylamino group.
  • the C 1-6 alkylamino group is a linear or branched chain such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino groups.
  • -Like C 1-6 alkylamino group is a linear or branched chain such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sec-butylamino, tert-butylamino, pentylamino and hexylamino groups.
  • the di (C 1-3 alkyl) amino group is a linear or branched group such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, N-ethyl-N-methylamino and N-methyl-N-propylamino groups. It means a branched di (C 1-3 alkyl) amino group.
  • Di (C 1-6 alkyl) amino group means dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, di (tert-butyl) amino, dipentylamino, dihexylamino, N-ethyl-N-methylamino And a straight-chain or branched di (C 1-6 alkyl) amino group such as N-methyl-N-propylamino group.
  • An arylamino group means a C 6-18 arylamino group such as phenylamino, p-tolylamino and 2-naphthylamino groups.
  • Acylamino group includes, for example, formylamino, acetylamino, propionylamino, cyclopropylcarbonylamino, pivaloylamino, benzoylamino, toluylamino, naphthoylamino, furoylamino, thenoylamino, pyrrolidinylcarbonylamino, piperidinylcarbonylamino, pipepe Razinylcarbonylamino, morpholinylcarbonylamino, pyridinylcarbonylamino, pyrimidinylcarbonylamino, N-formyl-N-methylamino, N-acetyl-N-methylamino, N-acetyl-N-ethylamino, N- Benzoyl-N-methylamino, N-methyl-N-pyridinylcarbonylamino, N-methyl-N-pyrimidinylcarbonylamino, N-
  • Monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group includes azepanyl, 1,4-diazepanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, piperidyl, tetrahydropyridyl, pyridyl, homopiperidinyl, octahydroazosinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, pyrazolidinyl, It means a monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group containing only a nitrogen atom as a hetero atom forming the ring, such as pyrazolinyl, pyrazolyl, piperazinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, homopiperazinyl, triazolyl and tetrazolyl groups.
  • a monocyclic oxygen-containing heterocyclic group means a tetrahydrofuranyl, furanyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl or pyranyl group.
  • the monocyclic sulfur-containing heterocyclic group means a thienyl group.
  • the monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group is a monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic ring containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as the hetero atoms forming the ring, such as oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl and morpholinyl groups. Means a formula group.
  • Monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group is a heterocycle that forms the above ring such as thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, thiomorpholinyl, 1-oxidethiomorpholinyl and 1,1-dioxidethiomorpholinyl groups.
  • Monocyclic heterocyclic group means monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group, monocyclic oxygen-containing heterocyclic group, monocyclic sulfur-containing heterocyclic group, monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group It means a group or a monocyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • Bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups include indolinyl, indolyl, isoindolinyl, isoindolyl, pyrrolopyridinyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroquinolinyl, quinolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydro Heteromorphs forming the above rings such as isoquinolinyl, decahydroisoquinolinyl, isoquinolinyl, dihydroquinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, dihydroquinoxalinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl and quinuclidinyl groups
  • Bicyclic oxygen-containing heterocyclic groups are 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, chromanyl, chromenyl, isochromanyl, 1,3-benzodioxolyl, 1,3-benzodi It means a bicyclic oxygen-containing heterocyclic group containing only an oxygen atom as a hetero atom forming the ring, such as oxanyl and 1,4-benzodioxanyl group.
  • the bicyclic sulfur-containing heterocyclic group is a bicyclic sulfur-containing heterocyclic group containing only a sulfur atom as a hetero atom forming the ring, such as 2,3-dihydrobenzothienyl and benzothienyl groups. means.
  • Bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic groups include dihydrobenzoxazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzooxadiazolyl, benzomorpholinyl, dihydropyranopyridyl, dihydrodioxino It means a bicyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group containing only a nitrogen atom and an oxygen atom as the hetero atoms forming the ring, such as a pyridyl and dihydropyridoxazinyl group.
  • Bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group means nitrogen atom and sulfur atom as hetero atoms forming the above rings such as dihydrobenzothiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl and benzothiadiazolyl group. This means a bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group.
  • Bicyclic heterocyclic groups are bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups, bicyclic oxygen-containing heterocyclic groups, bicyclic sulfur-containing heterocyclic groups, bicyclic nitrogen-containing An oxygen heterocyclic group or a bicyclic nitrogen-containing / sulfur heterocyclic group is meant.
  • Spirocyclic heterocyclic groups include 2,6-diazaspiro [3.3] heptyl, 2,7-diazaspiro [3.5] nonyl, 2-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl, 1,4 Dioxaspiro [4.5] decyl, 1-oxa-8-azaspiro [4.5] decyl and 1-thia-8-azaspiro [4.5] decyl, 6-oxa-6-azaspiro [3.3] heptyl And a spirocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom as a hetero atom forming the ring, such as 2-oxa-5-azaspiro [3.4] octyl group.
  • the heterocyclic group means a monocyclic heterocyclic group, a bicyclic heterocyclic group or a spirocyclic heterocyclic group.
  • Substituent group ⁇ C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a nitro group, a cyano group, and substituent group ⁇ , and one selected from substituent group ⁇
  • a C 1-6 alkylamino group which may be substituted with a group, a di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted with one or more groups selected from substituent group ⁇ ,
  • a heterocyclic group optionally substituted by one or more selected groups, an oxo group.
  • Substituent group ⁇ halogen atom, nitro group, cyano group, C 1-6 alkyl group, aryl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylamino group, di (C 1-6 alkyl) amino group, Heterocyclic group, oxo group.
  • the carboxy protecting group includes all groups that can be used as protecting groups for ordinary carboxy groups.
  • Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 5th edition, No. 686-836, 2014, John Wiley & Sons, INC.
  • Specific examples include a C 1-6 alkyl group, an aryl C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, an aryl C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group, and the like. These groups may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a C 1-6 alkylsulfonyloxy group, or an arylsulfonyloxy group.
  • the C 1-6 alkylsulfonyloxy group and arylsulfonyloxy group may be substituted with one or more groups selected from the substituent group ⁇ .
  • Examples of alcohols include methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol or 2-methyl-2-propanol.
  • Examples of ethers include diethyl ether, diisopropyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, anisole, ethylene glycol dimethyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, and diethylene glycol diethyl ether.
  • Aromatic hydrocarbons include benzene, toluene or xylene.
  • preferable compounds include the following compounds.
  • R 1 is an optionally substituted benzothiazolyl group.
  • the carbon atom constituting the 6-membered ring of the benzothiazolyl group of R 1 is bonded to the nitrogen atom of the pyridone ring.
  • the benzothiazolyl group of R 1 may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A 1 .
  • the compound represented by the general formula [1] is represented by the general formula [1-1].
  • a compound represented by “wherein R a1 , R b1 , R 2 , R 3 and m have the same meaning as described above” is preferable.
  • the m R a1 are each independently the same or different, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, substituted a C 1-6 alkylamino group which may, optionally substituted di (C 1-6 alkyl) amino group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group or a protected may be carboxy group It is.
  • the C 1-6 alkyl group, the C 1-6 alkoxy group, the C 1-6 alkylamino group, the di (C 1-6 alkyl) amino group, the carbamoyl group and the sulfamoyl group of R a1 are selected from the substituent group A 1 May be substituted with one or more groups.
  • a compound in which R a1 is a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group is preferable.
  • R a1 is a fluorine atom, a chlorine atom, an optionally substituted C 1-3 alkyl group or an optionally substituted C 1-3 alkoxy group is more preferable, and a compound in which a methyl group is further preferable.
  • R b1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, optionally substituted C 1-6 alkyl
  • An amino group, an optionally substituted di (C 1-6 alkyl) amino group, an optionally substituted acylamino group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group, an optionally substituted heterocyclic ring A formula group or an optionally protected carboxy group.
  • the C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylamino group, di (C 1-6 alkyl) amino group, acylamino group, carbamoyl group, sulfamoyl group and heterocyclic group of R b1 are it may be substituted with one or more groups selected from substituent group a 1.
  • the substituent group A 1 in which R b1 is substituted may be substituted by one or more groups selected from substituent group A 2 C 1-3 alkyl groups are selected from substituent group A 2 A C 1-3 alkoxy group that may be substituted with one or more groups or a heterocyclic group that may be substituted with one or more groups selected from substituent group A 2 is preferred.
  • R b1 is a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an optionally substituted C 1-6 alkylamino group, optionally substituted
  • a compound that is a di (C 1-6 alkyl) amino group which may be substituted or a heterocyclic group which may be substituted is preferred.
  • R b1 is a hydrogen atom, fluorine element, a chlorine atom, an optionally substituted C 1-3 alkyl group, optionally substituted C 1-3 alkoxy group, optionally substituted C 1-3 alkylamino group, More preferred are compounds that are an optionally substituted di (C 1-3 alkyl) amino group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • R b1 is a hydrogen atom, a methyl group, a methoxy group, an optionally substituted C 1-3 alkylamino group, optionally substituted di (C 1-3 alkyl) amino group or an optionally substituted heterocyclic More preferred are compounds that are groups.
  • R b1 is if it is optionally substituted C 1-3 also alkylamino group, C 1-3 alkyl substituted with a heterocyclic group having one or more substituents selected from a pyridyl group and pyrimidyl group Particularly preferred are compounds that are amino groups.
  • R b1 is if it is optionally substituted di (C 1-3 alkyl) amino group, the compound is a C 1-3 been di (C 1-3 alkyl) amino group substituted with an alkoxy group is more preferred.
  • R b1 is an optionally substituted heterocyclic group
  • an optionally substituted monocyclic heterocyclic group is more preferred, and an optionally substituted monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group or substituted A monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group which may be further preferable.
  • R b1 is an optionally substituted heterocyclic group, a C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkoxy group, a C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl group and a di (C 1-3 alkyl)
  • Particularly preferred are heterocyclic groups having one or more substituents selected from amino groups.
  • the monocyclic nitrogen-containing heterocyclic group represented by R b1 is particularly preferably a pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, azetidinyl or 1,4-diazepanyl group.
  • the monocyclic nitrogen-containing / oxygen heterocyclic group represented by R b1 is particularly preferably a morpholinyl group.
  • n is an integer of 0 to 3.
  • a compound in which m is 0 or 1 is preferable, and a compound in which m is 0 is more preferable.
  • R 2 represents an optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl group, an optionally substituted aryl group or a substituent A heterocyclic group which may be The C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 3-8 cycloalkyl group, aryl group and heterocyclic group of R 2 are substituted with one or more groups selected from Substituent Group A 1 May be.
  • R 2 is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • the number of substituents for R 2 is preferably one or two.
  • R a2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, it is optionally substituted acyl group, the optionally substituted C 1-6 alkylsulfonyl group or an optionally substituted arylsulfonyl group .
  • C 1-6 alkyl group R a2 acyl group, C 1-6 alkylsulfonyl groups and arylsulfonyl groups may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A 1.
  • R a2 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group is preferable, and a compound in which R a2 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-3 alkyl group is more preferable.
  • R b2 represents a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted sulfamoyl group A heterocyclic group which may be substituted or a carboxy group which may be protected.
  • C 1-6 alkyl group R b2, an aryl group, an acyl group, a carbamoyl group, a sulfamoyl group and heterocyclic group may be substituted with one or more groups selected from Substituent Group A 1.
  • a compound in which R b2 is a hydrogen atom is preferable.
  • R a2 and R b2 together with the atoms to which they are attached may form an optionally substituted 5-membered heterocyclic ring or an optionally substituted 6-membered heterocyclic ring.
  • the 5-membered heterocyclic ring or 6-membered heterocyclic ring formed by R a2 , R b2 and the atoms to which they are bonded together may be substituted with one or more groups selected from the substituent group A 1 .
  • Examples of the 5-membered heterocyclic ring formed by R a2 , R b2 and the atoms to which they are bonded together include pyrrolidine, imidazolidine and pyrazolidine.
  • Preferable 5-membered heterocycle includes pyrrolidine and the like.
  • Examples of the 6-membered heterocyclic ring formed by R a2 , R b2 and the atom to which they are bonded together include piperidine, tetrahydropyridine, piperazine and morpholine. It is preferred that R a2 and R b2 together with the atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle that may be substituted.
  • R a2 is a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-6 alkyl group and R b2 is a hydrogen atom; or R a2 and R b2 together with the atoms to which they are bonded
  • R a2 and R b2 together with the atoms to which they are bonded are more preferable. More preferred are compounds in which R a2 and R b2 together with the atoms to which they are attached form an optionally substituted 5-membered heterocycle.
  • Substituent group A 1 Halogen atom, a cyano group, a nitro group, which may have one or more substituents selected from the substituent group A 2 C 1-6 alkyl groups, one or more selected from the substituent group A 2 an optionally substituted aryl group one of which may have one or more substituents selected from the substituent group a 2 C 1-6 alkoxy groups are selected from substituent group a 2 A C 1-6 alkylamino group optionally having one or more substituents, a di (C 1-6 alkyl) amino group optionally having one or more substituents selected from the substituent group A 2 ; one or more carbamoyl group which may have a substituent selected from substituent group a 2, which may have one or more substituents selected from the substituent group a 2 sulfamoyl group, a substituted group one or more may have a substituent group a heterocyclic group selected from the group a 2, a protected or good mosquito Bokishi group.
  • Substituent group A 2 Halogen atom, a cyano group, a nitro group, which may have one or more substituents selected from the substituent group A 3 C 1-6 alkyl groups, one or more selected from the substituent group A 3 an optionally substituted aryl group one of which may have one or more substituents selected from the substituent group a 3 C 1-6 alkoxy groups are selected from substituent group a 3 A C 1-6 alkylamino group optionally having one or more substituents, a di (C 1-6 alkyl) amino group optionally having one or more substituents selected from substituent group A 3 ; one or more substituents acylamino group which may have a selected from substituent group a 3, which may have one or more substituents selected from substituent group a 3-carbamoyl group, a substituted group sulfamoyl group which may have one or more substituents selected from the group a 3, or substituent group a 3 A heterocyclic group which may have
  • Substituent group A 3 Halogen atom, a cyano group, a nitro group, which may have one or more substituents selected from the substituent group A 4 C 1-6 alkyl groups, one or more selected from the substituent group A 4 an optionally substituted aryl group one of which may have one or more substituents selected from the substituent group a 4 C 1-6 alkoxy group, selected from substituent group a 4 A C 1-6 alkylamino group optionally having one or more substituents, a di (C 1-6 alkyl) amino group optionally having one or more substituents selected from substituent group A 4 ; one or more substituents carbamoyl group which may have a selected from substituent group a 4, which may have one or more substituents selected from substituent group a 4 sulfamoyl group, a substituted group one or more may have a substituent group a heterocyclic group selected from the group a 4, a carboxy group.
  • Substituent group A 4 Halogen atom, cyano group, nitro group, C 1-6 alkyl group, aryl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylamino group, di (C 1-6 alkyl) amino group, carbamoyl group, sulfamoyl group , Heterocyclic group, carboxy group.
  • R 2 is optionally have one or more substituents selected from Substituent Group A 1 is also a phenyl group, the substituent group A 1, Halogen atoms, A cyano group, A C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from substituent group A 2 ; A C 1-6 alkoxy group which may have one or more substituents selected from substituent group A 2 ; A C 1-6 alkylamino group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 2 ; A di (C 1-6 alkyl) amino group which may have one or more substituents selected from substituent group A 2 ; or It may have one or more substituents selected from the substituent group A 2 be a heterocyclic radical; Substituent group A 2 is A C 1-6 alkoxy group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 3 ; It may have one or more substituents selected from substituent group A 3-acylamino group or a May have one
  • Substituent group A 1 is Halogen groups, A cyano group, A C 1-3 alkoxy group, A di (C 1-3 alkyl) amino group, or A pyrrolidinyl group optionally having one or more substituents selected from Substituent Group A 2 ;
  • Substituent group A 2 is A C 1-3 alkoxy group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 3 ;
  • Substituent group A 3 is It may have one or more substituents selected from substituent group A 4-phenyl group, or A C 1-3 alkoxy group;
  • Substituent group A 4 is More preferred is a halogen group.
  • R 2 is optionally have one or more substituents selected from Substituent Group A 1 is also thienyl group, the substituent group A 1, Halogen atoms, A cyano group, Nitro group, A C 1-6 alkyl group which may have one or more substituents selected from substituent group A 2 ; May have one or more substituents selected from the substituent group A 2 aryl groups, A C 1-6 alkoxy group which may have one or more substituents selected from substituent group A 2 ; A C 1-6 alkylamino group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 2 ; A di (C 1-6 alkyl) amino group optionally having one or more substituents selected from substituent group A 2 ; A carbamoyl group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 2 ; A sulfamoyl group which may have one or more substituents selected from Substituent Group A 2 ; It may have one or more
  • R 2 is optionally have one or more substituents selected from Substituent Group A 1 is also good thiazolyl group, substituent group A 1, Halogen atoms, A cyano group, Nitro group, A C 1-6 alkyl group, An aryl group, A C 1-6 alkoxy group, A C 1-6 alkylamino group, A di (C 1-6 alkyl) amino group, A carbamoyl group, Sulfamoyl group, A heterocyclic group, or A carboxy group is preferred.
  • Substituent group A 1 is more preferably a heterocyclic group, and even more preferably a pyrrolidinyl group.
  • R 3 is a hydrogen atom or a carboxy protecting group.
  • a compound in which R 3 is a hydrogen atom is preferable.
  • the 4-pyridone compound of the present invention or a salt thereof is 6- (3-chloro-4- (pyrrolidin-1-yl) phenyl) -1- (2- (4- (2-methoxyethyl) piperazin-1-yl) ) Benzo [d] thiazol-6-yl) -4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-carboxylic acid, 1- (2-((R) -2- (methoxymethyl) pyrrolidin-1-yl) benzo [D] thiazol-6-yl) -6- (4-((R) -3-methoxypyrrolidin-1-yl) phenyl) -4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid, (S) -1- (2- (3- (dimethylamino) pyrrolidin-1-yl) benzo [d] thiazol-6-yl) -4-oxo-6- (4- (pyr
  • Examples of the salt of the compound represented by the general formula [1] include a salt of a commonly known basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxy or carboxy group.
  • salts in basic groups include salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid, Salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, aspartic acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; and salts with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid. Can be mentioned.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid and sulfuric acid
  • formic acid acetic acid, citric acid, oxalic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, malic acid
  • Salts with organic carboxylic acids
  • Salts in acidic groups include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, 4-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- ⁇ -phenethylamine, 1-ephenamine and N, N′-dibenzylethylenediamine And a salt thereof.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonium salts and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N— Nitrogen-containing organic bases such as dimethylaniline, N-methylpiperidine, 4-methylmorpholine, diethylamine
  • preferred salts include pharmacologically acceptable salts.
  • the present invention when isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers and the like) exist, the present invention includes those isomers, It includes solvates, hydrates and crystals of various shapes. Furthermore, this invention also includes the prodrug of the compound represented by General formula [1].
  • the compound represented by the general formula [1] is produced by a combination of methods known per se, and can be produced, for example, according to the production method shown below.
  • X 1 is a halogen atom
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group
  • R 1 , R 2 , and R 3 have the same meaning as described above.
  • the halogen atom represented by X 1 is preferably a chlorine atom.
  • R 4 is preferably a methyl group.
  • the compound represented by the general formula [S4] is acidified after reacting the acid halide [S2] derived from the compound represented by the general formula [S1] with the compound represented by the general formula [S3]. It can be manufactured by subjecting to conditions.
  • the reaction between the compound represented by the general formula [S2] and the compound represented by the general formula [S3] is performed in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but preferred solvents are ethers.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but it is preferably 1 to 500 times (v / w), more preferably 1 to 100 times (v / w) with respect to the compound represented by the general formula [S3]. preferable.
  • An organic base such as lithium bis (trimethylsilyl) amide is preferred as the base used in this reaction as desired.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 5 times mol, and still more preferably 0.1 to 3 times mol based on the compound represented by the general formula [S3].
  • This reaction is preferably carried out in an inert gas (eg, nitrogen, argon) atmosphere at -78 to 0 ° C. for 1 minute to 1 week.
  • the compound represented by the general formula [1] can be produced by reacting the compound represented by the general formula [S4] and the compound represented by the general formula [S5] in the presence of an acid.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but preferred solvents are alcohols and aromatic hydrocarbons.
  • the amount of the solvent used is not particularly limited, but is preferably 1 to 500 times (v / w), more preferably 1 to 100 times (v / w) the compound represented by the general formula [S4]. preferable. Acids such as acetic acid and p-toluenesulfonic acid are preferred as the acid used as desired in this reaction.
  • the amount of the acid used is preferably 1 to 100 moles compared to the compound represented by the general formula [S4]. This reaction is preferably carried out at 0 to 150 ° C. for 1 minute to 1 week. This reaction may be performed under microwave irradiation.
  • the compound represented by the general formula [1a] can be produced by subjecting the compound represented by the general formula [1] to a deprotection reaction.
  • Deprotection is described, for example, in W.W. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 5th edition, pp. 686-836, 2014, John Wiley & Sons Sons, INC.) Or a method analogous thereto.
  • a base used for deprotection sodium hydroxide is preferred.
  • This reaction is preferably carried out at 0 to 150 ° C. for 1 minute to 1 week.
  • the compound obtained by the above-described production method is subjected to a reaction known per se such as condensation, addition, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis, or an appropriate combination of these reactions.
  • a reaction known per se such as condensation, addition, oxidation, reduction, rearrangement, substitution, halogenation, dehydration or hydrolysis, or an appropriate combination of these reactions.
  • the “medicament”, “agent” or “pharmaceutical composition” of the present invention includes formulation aids such as excipients, carriers and diluents used in the formulation, in addition to the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient. It can be set as the composition which mixed the agent suitably.
  • the “medicament”, “agent” or “pharmaceutical composition” may contain other active ingredients, and can be used together with a medicine containing other active ingredients.
  • a pharmacologically acceptable additive may be appropriately mixed.
  • the additive examples include an excipient, a disintegrant, a binder, a lubricant, a corrigent, a coloring agent, a flavoring agent, a surfactant, a coating agent, and a plasticizer.
  • Excipients include sugar alcohols such as erythritol, mannitol, xylitol and sorbitol; sugars such as sucrose, powdered sugar, lactose and glucose; ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, hydroxypropyl ⁇ - Cyclodextrins such as cyclodextrin and sulfobutyl ether ⁇ -cyclodextrin sodium; celluloses such as crystalline cellulose and microcrystalline cellulose; and starches such as corn starch, potato starch and pregelatinized starch.
  • Examples of the disintegrant include carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, and partially pregelatinized starch.
  • Examples of the binder include hydroxypropylcellulose, carmellose sodium and methylcellulose.
  • Examples of the lubricant include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, and sucrose fatty acid ester.
  • Examples of the corrigent include aspartame, saccharin, stevia, thaumatin and acesulfame potassium.
  • Examples of the colorant include titanium dioxide, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, black iron oxide, food red No. 102, food yellow No. 4, and food yellow No. 5.
  • Examples of flavoring agents include essential oils such as orange oil, lemon oil, peppermint oil and pine oil; essences such as orange essence and peppermint essence; flavors such as cherry flavor, vanilla flavor and fruit flavor; apple micron, banana micron, Powder fragrances such as peach micron, strawberry micron and orange micron; vanillin; and ethyl vanillin.
  • Examples of the surfactant include sodium lauryl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, polysorbate and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • the coating agent examples include hydroxypropyl methylcellulose, aminoalkyl methacrylate copolymer E, aminoalkyl methacrylate copolymer RS, ethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymer L, methacrylic acid copolymer LD, and methacrylic acid copolymer S.
  • the plasticizer include triethyl citrate, macrogol, triacetin, and propylene glycol. These additives may be used alone or in combination of two or more.
  • the blending amount is not particularly limited, and may be blended appropriately so that the effect is sufficiently exhibited according to each purpose.
  • tablets These are tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, eye drops, nasal drops, ear drops, patches in accordance with conventional methods. It can be administered orally or parenterally in the form of an agent, ointment or injection.
  • the administration method, the dosage, and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient. In general, for adults, oral administration or parenteral administration (for example, injection, infusion, administration to the rectal site, etc.), 0.01 to 1000 mg / kg daily may be divided into 1 to several doses. Good.
  • Prevention means inhibition of onset, reduction of onset risk or delay of onset.
  • Treatment means improvement of a target disease or condition or suppression of progression.
  • Treatment means prevention or treatment for various diseases.
  • the treatment agent means a substance provided for the purpose of prevention or treatment for various diseases.
  • the anti-hepatitis B virus agent of the present invention is useful in the treatment or prevention of HBV infection.
  • the compound represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof can inhibit HBsAg production or secretion and inhibit HBV gene expression (HBV DNA production). Therefore, the compound represented by the general formula [1] of the present invention or a salt thereof is useful for the treatment or prevention of HBV infection.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by the general formula [1] or a salt thereof for inhibition of HBsAg production or secretion.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by the general formula [1] or a salt thereof for the inhibition of HBV DNA production.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by the general formula [1] or a salt thereof for inhibiting gene expression of HBV.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by the general formula [1] or a salt thereof for the treatment or prevention of HBV infection.
  • the use of a compound represented by the general formula [1] or a salt thereof for the manufacture of a medicament useful in the treatment or prevention of diseases associated with HBV infection is an object of the present invention.
  • Diseases associated with HBV infection include progressive liver fibrosis, inflammation and necrosis, which progress to cirrhosis, end-stage liver disease and hepatocellular carcinoma.
  • the present invention particularly relates to the use of a compound represented by the general formula [1] or a salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of HBV infection.
  • Another embodiment includes a method for the treatment or prevention of HBV infection, wherein the method comprises an effective amount of a compound, stereoisomer, tautomer, prodrug, complex of the general formula [1] Administering the body or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An effective amount means a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount.
  • a therapeutically effective amount is an amount sufficient to stabilize HBV infection, reduce HBV infection or eradicate HBV infection in an infected subject.
  • a prophylactically effective amount is an amount sufficient to prevent HBV infection in a subject at risk of infection.
  • SNAP KP-NH Cartridge Biotage
  • CHROMATOREX NH60 Fluji Silysia
  • SNAP KP-Sil Cartridge Biotage
  • high flash column W001, W002, W003, W004 or W005 (Yamazen Co., Ltd.) was used as a carrier in silica gel column chromatography.
  • SNAP KP-NH Cartridge Biotage
  • the mixing ratio in the eluent is a volume ratio.
  • “100-0% hexane / ethyl acetate ⁇ 100-80% ethyl acetate / methanol” changes the eluent of 100% hexane / 0% ethyl acetate to the eluent of 0% hexane / 100% ethyl acetate. After that, the eluent of 100% ethyl acetate / 0% methanol was changed to the eluent of 80% ethyl acetate / 20% methanol.
  • MS spectrum is ACQUITY SQD LC / MS System (Waters, ionization method: ESI (ElectroSpray Ionization, Electrospray Ionization) method or LCMS-2010EV (Shimadzu, ionization method: ESI and APCI (Atomospheric Pressure Chemical Ionization, atmospheric pressure chemistry) Measurement was performed using an ionization method in which ionization is performed simultaneously. Unless otherwise specified, MS in the table means MS (ESI m / z) :( M + H).
  • the microwave reactor used was InitiatorTM (Biotage).
  • NMR spectra were measured using Bruker AV300 (Bruker) using tetramethylsilane as an internal standard, and all ⁇ values were shown in ppm.
  • DIEA (7.6 g) and 1,4-diiodobutane (9.44 g) were added to an NMP solution (15 mL) of methyl 4-amino-3-methoxybenzoate (5.42 g), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 5.5 hours.
  • DIEA (1.52 g) and 1,4-diiodobutane (1.89 g) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 4 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, saturated brine was added, and the mixture was extracted with a mixed solution of toluene and ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, and the aqueous layer was extracted with toluene.
  • the organic layer and the extraction layer were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a 25% aqueous sodium hydroxide solution was added to a methanol solution (50 mL) of the obtained residue, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • 3 mol / L hydrochloric acid (15.2 mL) was added to the reaction mixture under ice cooling, and the solvent was distilled off.
  • DIEA (7.4 g) and 1,4-diiodobutane (9.4 g) were added to an NMP solution (25 mL) of ethyl 4-aminobenzoate (3.0 g), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 11 hours.
  • DIEA (5.6 g) and 1,4-diiodobutane (7.1 g) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 6 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, water and saturated brine were added, and the mixture was extracted with a mixed solution of toluene and ethyl acetate.
  • Powdered zinc (3.05 g) was added to a mixture of the obtained residue, ethanol (12 mL) and acetic acid (4 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • the insoluble material of the reaction mixture was removed by filtration using Celite (registered trademark), and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2). 6- (4- (Dimethylamino) phenyl) -1- (2-morpholinobenzo [d] thiazol-6-yl) -4-oxo-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid MS (ESI m / z): 477 (M + H) RT (min): 1.31
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 8- The following compounds were obtained in the same manner as (1), (2) and (3).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • Example 1 The following compounds were obtained in the same manner as (1) and (2).
  • DMEM / F-12 GlutaMAX (Invitrogen) +5 ⁇ g / mL insulin (Wako) + 1% penicillin / streptomycin (Sigma) +10 mmol / L HEPES (Sigma) +50 ⁇ mol / L hydrocortisone (Sigma) +10 % FBS
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Test Example 1-1 (1) HepG2.2.15 cells were suspended in the above medium to prepare a 4 ⁇ 10 5 cells / mL HepG2.2.15 cell suspension. This suspension was used to inoculate a 96-well microtiter plate (100 ⁇ L / well) and incubated at 37 ° C. for 2 days in a 5% CO 2 incubator. (2) The culture supernatant was removed, and the cells were washed twice with PBS ( ⁇ ) (100 ⁇ L / well). (3) The test solution (200 ⁇ L / well) was added to the plate of (2) and incubated at 37 ° C. for 4 days in a 5% CO 2 incubator.
  • the relative virus amount (%) of the compound-added well relative to the compound-free well was calculated.
  • the logarithm of concentration and the relative viral load were plotted as real numbers, and the IC 50 of the compound was calculated using the FORECAST function (primary regression method) of Microsoft Office Excel 2007.
  • the IC 50 of HBV-DNA was defined as the compound concentration (or log dilution of the culture supernatant) at which the amount of HBV DNA was reduced by 50% compared to the control without compound.
  • the IC 50 of HBsAg was also defined as the compound concentration (or log dilution of the culture supernatant) at which HBsAg secretion was reduced by 50% compared to the control without compound. The results are shown in Table 20.
  • Test Example 1-2 The test was performed in the same manner as in Test Example 1-1 except that the amount of the test solution in Test Example 1-1 (3) and (4) was changed to 100 ⁇ L / well. The results are shown in Table 21.
  • DMEM (Sigma) +0.25 ⁇ g / mL insulin (Wako) + 1% penicillin / streptomycin (Sigma) +20 mmol / L HEPES (Sigma) +15 ⁇ g / mL L-proline (Sigma) +50 nmol / L Dexamethasone (Sigma) + 5 ng / mL EGF (Peprotech) + 0.1 mmol / L Ascorbic acid diphosphate (Wako) + 10% FBS + 2% DMSO Furthermore, each test compound was added to the medium to prepare test solutions having various concentrations of each compound.
  • Test Example 2-1 (1) PXB-cells seeded in a 96-well microtiter plate at a seeding density of 2.1 ⁇ 10 5 cells / cm 2 were incubated at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator until the day of infection. (2) PXB mouse serum-derived HBV (genotype AeUS) is suspended in the above medium containing 4% PEG-8000 and added to the plate of (1) to infect about 10 copies / cell (100 ⁇ L / well). Incubation was performed at 37 ° C. for 1 day in a 5% CO 2 incubator.
  • the above medium was added to the plate (100 ⁇ L / well) and incubated at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator for 5 days.
  • the above medium was added to the plate (100 ⁇ L / well) and incubated at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator for 5 days.
  • the amount of HBV-DNA in the obtained solution was absolutely quantified by a real-time PCR method.
  • the amount of HBsAg in the culture supernatant was absolutely quantified by chemiluminescence enzyme immunoassay using Lumipulse (registered trademark) HBsAg-HQ (Fujirebio Inc.).
  • Lumipulse registered trademark
  • HBsAg-HQ Flujirebio Inc.
  • the relative viral load (%) relative to the control with no compound added was calculated.
  • the logarithm of concentration and the relative viral load were plotted as real numbers, and the IC 50 of the compound was calculated using the FORECAST function (primary regression method) of Microsoft Office Excel 2007. The results are shown in Table 22.
  • Test Example 2-2 (1) PXB-cells seeded in a 96-well microtiter plate at a seeding density of 2.1 ⁇ 10 5 cells / cm 2 were incubated at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator until the day of infection. (2) HBV (genotype CAT) prepared by transfecting HBV plasmid into HepG2 cells is suspended in the above medium containing 4% PEG-8000, and added to the plate of (1) so that it becomes about 30 copies / cell. Infected (100 ⁇ L / well) and incubated for 1 day at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator.
  • HBV gene CAT
  • the above medium was added to the plate (100 ⁇ L / well) and incubated at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator for 5 days.
  • the above medium was added to the plate (100 ⁇ L / well) and incubated at 37 ° C. in a 5% CO 2 incubator for 5 days.
  • the amount of HBV-DNA in the obtained solution was absolutely quantified by a real-time PCR method.
  • the amount of HBsAg in the culture supernatant was absolutely quantified by chemiluminescence enzyme immunoassay using Lumipulse (registered trademark) HBsAg-HQ (Fujirebio Inc.).
  • Lumipulse registered trademark
  • HBsAg-HQ Flujirebio Inc.
  • the relative viral load (%) relative to the control with no compound added was calculated.
  • the logarithm of concentration and the relative viral load were plotted as real numbers, and the IC 50 of the compound was calculated using the FORECAST function (primary regression method) of Microsoft Office Excel 2007.
  • IC 50 of was less than 0.5 [mu] mol / L in HBV-DNA amount and HBsAg. Further, IC 50 (HBV-DNA / HBsAg) in Examples 6-5, 19-2 and 20-2 were 0.076 / 0.061 ⁇ mol / L, 0.072 / 0.072 ⁇ mol / L and 0.068 / 0.050 ⁇ mol / L, respectively. It was.
  • Test Example 3 (In vivo drug efficacy test in human hepatocyte chimeric mice) Test Example 3-1 The in vivo efficacy test in PXB mice (human hepatocyte chimeric mice) was performed by Phoenix Bio. Mice that were 12 weeks after infection with HBV genotype C, males, 27 weeks of age or older, and weighing 15 g or more were assigned to 3 groups (2 mice each). The compounds of Examples 6-5 and 10-2 were orally administered at 100 mg / kg twice a day for 14 days. The remaining one group was a control group in which no administration was performed. The first administration day was day 0, and blood was collected from the orbital venous plexus using isoflurane anesthesia before administration on day 0, day 3, day 7, and day 10 and on day 14.
  • Serum was separated from the collected blood and purified with QIAamp (registered trademark) DNA Blood Mini Kit (manufactured by QIAGEN).
  • QIAamp registered trademark
  • DNA Blood Mini Kit manufactured by QIAGEN
  • the amount of HBV-DNA in the obtained solution was absolutely quantified by a real-time PCR method.
  • the amounts of HBsAg and HBcrAg in the serum were determined by chemiluminescence enzyme immunoassay using Lumipulse (registered trademark) HBsAg-HQ (produced by Fujirebio) and Lumipulse (registered trademark) HBcrAg (produced by Fujirebio), respectively. Absolute quantification.
  • Table 23 The results are shown in Table 23.
  • the compound administration decreased serum HBV-DNA, HBsAg and HBcrAg, and the drug efficacy was confirmed in human hepatocyte chimeric mice.
  • Test Example 3-2 The in vivo efficacy test in PXB mice (human hepatocyte chimeric mice) was performed by Phoenix Bio. Mice that had passed 13 weeks or more after infection with HBV genotype C and were male, 19 weeks of age or older, and weighing 10.5 g or more were assigned to each group. The dosing test was conducted twice, with a 21-day drug holiday between the first and second dosing tests. The first administration day of the first dosing test is day 0, and the compound of Example 6-5 is administered at 1 mg / kg, 3 mg / kg, 10 mg / kg and 30 mg / kg twice a day, or 0.5% methylcellulose (vehicle). It was orally administered once a day for 14 days.
  • Blood was collected from the orbital venous plexus using isoflurane anesthesia before Day 0, day 3, day 7, and day 10 and on day 14.
  • the first administration day of the second dosing test is day 35
  • the compounds of Examples 19-2 and 20-2 are each 3 mg / kg twice a day, or 0.5% methylcellulose (vehicle) once a day for 14 days. Orally administered.
  • Prior to Day 35, day 38, day 42, and day 45 administration blood was collected from the orbital venous plexus using isoflurane anesthesia.
  • On Day 49 blood was collected from the heart using isoflurane anesthesia. Serum was separated from the collected blood and purified with QIAamp (registered trademark) DNA Blood Mini Kit (manufactured by QIAGEN).
  • the amount of HBV-DNA in the obtained solution was absolutely quantified by a real-time PCR method.
  • the amount of HBsAg in the serum was absolutely quantified by chemiluminescence enzyme immunoassay using Lumipulse (registered trademark) HBsAg-HQ (manufactured by Fujirebio). The results are shown in Table 24 and Table 25.
  • serum HBV-DNA and HBsAg were also decreased after administration of 3 mg / kg twice a day.
  • Test Example 3-3 The in vivo efficacy test in PXB mice (human hepatocyte chimeric mice) was performed by Phoenix Bio. Mice with a weight of 15 g or more were assigned to each group after 8 weeks of infection with HBV genotype C.
  • Example 20-2 compound at 2 mg / kg, 6 mg / kg, and 20 mg / kg once daily, 1 mg / kg, 3 mg / kg, and 10 mg / kg twice daily or 0.5% methylcellulose (vehicle) was orally administered once a day for 14 days. The first administration day was day 0, and blood was collected from the orbital venous plexus using isoflurane anesthesia before administration on day 0, day 3, day 7, and day 10 and on day 14.
  • Serum was separated from the collected blood and purified with QIAamp (registered trademark) DNA Blood Mini Kit (manufactured by QIAGEN).
  • QIAamp registered trademark
  • DNA Blood Mini Kit manufactured by QIAGEN
  • the amount of HBV-DNA in the obtained solution was absolutely quantified by a real-time PCR method.
  • the amount of HBsAg in the serum was absolutely quantified by chemiluminescence enzyme immunoassay using Lumipulse (registered trademark) HBsAg-HQ (manufactured by Fujirebio). The results are shown in Table 26.
  • the 3 mg / kg twice daily group showed stronger anti-HBV activity than the 6 mg / kg 1 once daily group. It was considered important.
  • the compound of the present invention was shown to have excellent anti-HBV activity.
  • the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof exhibits excellent anti-HBV activity and is useful as an anti-hepatitis B virus agent.

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Abstract

本発明の課題は、抗ＨＢＶ活性を有する化合物またはその塩、医薬組成物、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡの産生阻害剤、およびＢ型肝炎表面抗原産生または分泌阻害剤を提供することである。本発明によれば、一般式［１］ （式中、Ｒ１は、置換されてもよいベンゾチアゾリル基を示し（ここで、Ｒ１のベンゾチアゾリル基の６員環を構成する炭素原子は、ピリドン環の窒素原子と結合する）；Ｒ２は、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基などを示し；Ｒ３は、水素原子などを示す。） で表される化合物またはその塩が提供される。

Description

４－ピリドン化合物またはその塩、それを含む医薬組成物および剤
　本発明は、抗Ｂ型肝炎ウイルス活性を有する４－ピリドン化合物またはその塩、医薬組成物、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡの産生阻害剤、およびＢ型肝炎表面抗原産生または分泌阻害剤に関する。
　Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｖｉｒｕｓ、ＨＢＶ）は、ヘパドナウイルス属に属するウイルスで、直径約４２ｎｍの球状のＤＮＡウイルスである。ウイルスそのものは、外被（エンベロープ、ｅｎｖｅｌｏｐｅ）、不完全二重鎖のＤＮＡ、ＤＮＡポリメラーゼおよび逆転写酵素などを含む、直径２７ｎｍの芯（コア、ｃｏｒｅ）からなるＤＮＡウイルスであり、Ｄａｎｅ粒子と呼ばれている。二重構造を形成し、外側はＨＢｓ抗原（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｓｕｒｆａｃｅ　ａｎｔｉｇｅｎ、ＨＢｓＡｇ）、内側はＨＢｃ抗原（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｃｏｒｅ　ａｎｔｉｇｅｎ、ＨＢｃＡｇ）と遺伝子ＤＮＡからなっている（非特許文献１）。
　ＨＢｓ抗原は、Ｄａｎｅ粒子以外に、中空粒子、小型球形粒子または桿状粒子として存在する。ＤＮＡには、ｐｒｅ－Ｓ／Ｓ遺伝子領域、Ｐ遺伝子領域、Ｘ遺伝子領域、ｐｒｅ－Ｃ／Ｃ遺伝子領域の４種類の転写解読枠（ｏｐｅｎ　ｒｅａｄｉｎｇ　ｆｒａｍｅ、ＯＲＦ）がある。Ｘ遺伝子領域のｃｏｒｅ　ｐｒｏｍｏｔｅｒ、Ｃ遺伝子領域のｐｒｅｃｏｒｅ領域は、ＨＢｅ抗原（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｅｎｖｅｌｏｐｅ　ａｎｔｉｇｅｎ、ＨＢｅＡｇ）構成蛋白の産生に関与し、この領域のｐｏｉｎｔ　ｍｕｔａｔｉｏｎによりＨＢｅ抗原構成蛋白が産生されなくなり、ＨＢｅ抗原陰性となる。
　ＨＢＶは肝細胞に侵入すると、ウイルス遺伝子が肝細胞の核内に移動し、不完全環状二本鎖ＤＮＡは完全閉鎖二本鎖ＤＮＡ（ｃｏｖａｌｅｎｔｙ　ｃｌｏｓｅｄ　ｃｉｒｃｕｌａｒ　ＤＮＡ、ｃｃｃＤＮＡ）に転換される。ＨＢＶの慢性感染状態では、複製中間体であるｃｃｃＤＮＡは肝細胞１個あたり５～５０個、ミニ染色体として存在する。肝細胞核内のｃｃｃＤＮＡからは４種のｍＲＮＡが転写され、それらより構造蛋白であるＨＢｓ抗原、ＨＢｃ抗原、ＨＢｅ抗原および逆転写酵素を含むポリメラーゼ、Ｘ蛋白が翻訳される。ｍＲＮＡの１つはｐｒｅｇｅｎｏｍｉｃ　ＲＮＡとしてコア粒子に取り込まれ、逆転写酵素の働きによりマイナス鎖ＤＮＡが合成され、次にプラス鎖ＤＮＡが合成され不完全環状二本鎖ＤＮＡとなる。さらに、ＨＢｓ抗原より形成されるエンベロープに包まれてウイルス粒子（Ｄａｎｅ粒子）となり血中に放出される。Ｄａｎｅ粒子の血中放出以外の増殖ルートとして、ｍＲＮＡにより翻訳されたＨＢｓ抗原、ＨＢｃ抗原およびｐ２２ｃｒ抗原を含む中空粒子（ＤＮＡの核が無い粒子）や肝細胞膜を通過するＨＢｅ抗原などは、Ｄａｎｅ粒子血中放出とは別ルートとして多量に血中に放出、分泌される。この作用は、ＨＢＶ感染における宿主免疫機構の攻撃から逃れている作用と考えられる。ＨＢｅ抗原、ＨＢｃ抗原およびｐ２２ｃｒ抗原は、ＨＢｃｒ抗原（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ　Ｂ　ｃｏｒｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　ａｎｔｉｇｅｎ、ＨＢｃｒＡｇ）として測定可能であり、ウイルス複製のマーカーとして使用されている。
　Ｂ型肝炎とは、Ｂ型肝炎ウイルスに感染することで発症するウイルス性肝炎の一つであり、全世界で約３億５０００万人がＢ型肝炎に感染していると考えられている。
　Ｂ型肝炎の治療には、インターフェロンおよび核酸アナログなどが使用されているが、その効果は十分ではない。
　一方、抗菌活性を有するピリドンカルボン酸誘導体が知られている（たとえば、特許文献１および２）。しかし、特許文献１および２に記載されているピリドンカルボン酸誘導体が、抗ウイルス活性を有することは知られていない。
特公平２－６１９４７号公報 特開昭６１－２４６１６３号公報
田中ら、モダンメディア、５４巻、１２号、３４７～３５２頁
　本発明の課題は、抗ＨＢＶ活性を有する化合物またはその塩、医薬組成物、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡの産生阻害剤、およびＢ型肝炎表面抗原産生または分泌阻害剤を提供することである。
　本発明者らは、上記課題に対し鋭意研究を重ねた結果、一般式［１］で表される化合物またはその塩が、優れた抗ＨＢＶ活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下を提供する。
＜１＞
　一般式［１］で表される化合物またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 式中、Ｒ１は、置換されてもよいベンゾチアゾリル基を示し（ここで、Ｒ１のベンゾチアゾリル基の６員環を構成する炭素原子は、ピリドン環の窒素原子と結合する）；
Ｒ２は、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシ保護基を示す。
＜２＞
　化合物が、一般式［１－１］で表される化合物である、＜１＞に記載の化合物またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 式中、ｍ個のＲａ１は、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換されてもよいアシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
Ｒ２は、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し；
Ｒ３は、水素原子またはカルボキシ保護基を示し；
ｍは、０～３の整数を示す。
＜３＞
　ｍ個のＲａ１が、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
ｍが、０または１の整数である、＜２＞に記載の化合物またはその塩。
＜４＞
　Ｒｂ１が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基または置換されてもよい複素環式基である、＜２＞または＜３＞に記載の化合物またはその塩。
＜５＞
　Ｒ２が、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいチアゾリル基または置換されてもよいベンゾオキサジニル基である、＜１＞～＜４＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜６＞
　Ｒ２が、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基、または、一般式［２］で表されるベンゾオキサジニル基である、＜１＞～＜４＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 式中、Ｒａ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基または置換されてもよいアリールスルホニル基を示し；
Ｒｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
あるいは、Ｒａ２とＲｂ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環または置換されてもよい６員複素環を形成してもよく；＊は、結合位置を示す：
ここで、上記置換基群Ａ１は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
上記置換基群Ａ２は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
上記置換基群Ａ３は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
上記置換基群Ａ４は、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１－６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１－６アルコキシ基、
Ｃ１－６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、
およびカルボキシ基で表される基からなる。
＜７＞
　置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、または、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基であり；
置換基群Ａ２が、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、または、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基であり；
置換基群Ａ３が、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、または、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
置換基群Ａ４が、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
Ｃ１－６アルキル基である、＜６＞に記載の化合物またはその塩。
＜８＞
　置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、または、
保護されてもよいカルボキシ基であり；
置換基群Ａ２が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１－６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１－６アルコキシ基、
Ｃ１－６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基である、＜６＞に記載の化合物またはその塩。
＜９＞
　置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１－６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１－６アルコキシ基、
Ｃ１－６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基である、＜６＞に記載の化合物またはその塩。
＜１０＞
　Ｒａ２が、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり；
Ｒｂ２が、水素原子であり；
または、Ｒａ２とＲｂ２が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環を形成していてもよい、＜６＞に記載の化合物またはその塩。
＜１１＞
　＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
＜１２＞
　＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
＜１３＞
　＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶとも表記する）のＤＮＡの産生阻害剤。
＜１４＞
　＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ抗原またはＨＢｓＡｇとも表記する）産生または分泌阻害剤。
　本発明はまた、下記を提供する。
＜ａ＞
　ＨＢＶ感染の治療または予防において使用するための、＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜ｂ＞
　ＨＢＶ感染の治療または予防のための、＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩の使用。
＜ｃ＞
　ＨＢＶ感染の治療または予防のための医薬の製造における、＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩の使用。
＜ｄ＞
　ＨＢＶ感染の治療または予防のための方法であって、＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩の有効量を、対象に投与する工程を含む方法。
＜ｅ＞
　ＨＢｓＡｇ産生または分泌の阻害において使用するための、＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜ｆ＞
　ＨＢＶのＤＮＡ産生の阻害において使用するための、＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩。
＜ｇ＞
　＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を含む、ＨＢＶ感染が関与する疾患の処置剤。
＜ｈ＞
　＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、ＨＢＶ感染の治療または予防方法。
＜ｉ＞
　＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、ＨＢＶ感染が関与する疾患の処置方法。
＜ｊ＞
　＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、ＨＢｓＡｇ産生または分泌の阻害方法。
＜ｋ＞
　＜１＞～＜１０＞のいずれか一に記載の化合物またはその塩を対象に投与する工程を含む、ＨＢＶのＤＮＡ産生の阻害方法。
　本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、優れた抗ＨＢＶ活性を有し、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤として有用である。
　本発明について以下に詳述する。
　本発明において、特に断らない限り、％は質量％である。
　本発明において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
　ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　Ｃ１－３アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，３－ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルケニル基を意味する。
　Ｃ２－６アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ２－６アルキニル基を意味する。
　Ｃ３－８シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ３－８シクロアルキル基を意味する。
　アリール基とは、フェニル、トリルおよびナフチル基などのＣ６－１８アリール基を意味する。
　アリールＣ１－６アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアリールＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ１－３アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルコキシ基を意味する。
　Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、メトキシメチル、２－メトキシエチルおよび１－エトキシエチル基などのＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　アリールＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基とは、ベンジルオキシメチルおよびフェネチルオキシメチル基などのアリールＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基を意味する。
　Ｃ２－６アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルおよびシクロペンチルカルボニル基などの直鎖状、分枝鎖状または環状のＣ２－６アルカノイル基を意味する。
　アロイル基とは、ベンゾイル、トルオイルおよびナフトイル基などのＣ６－１８アリールカルボニル基を意味する。
　複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基などを意味する。
　アシル基とは、ホルミル基、Ｃ２－６アルカノイル基、アロイル基または複素環式カルボニル基などを意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ１－６アルキルスルホニル基を意味する。
　アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルおよびナフタレンスルホニル基などのＣ６－１８アリールスルホニル基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などのＣ１－６アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
　アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシおよびナフタレンスルホニルオキシ基などのＣ６－１８アリールスルホニルオキシ基を意味する。
　Ｃ１－３アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたはイソプロピルアミノ基を意味する。
　Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ１－６アルキルアミノ基を意味する。
　ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノおよびＮ－メチル－Ｎ－プロピルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基を意味する。
　ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノおよびＮ－メチル－Ｎ－プロピルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基を意味する。
　アリールアミノ基とは、フェニルアミノ、ｐ－トリルアミノおよび２－ナフチルアミノ基などのＣ６－１８アリールアミノ基を意味する。
　アシルアミノ基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノ、ピバロイルアミノ、ベンゾイルアミノ、トルイルアミノ、ナフトイルアミノ、フロイルアミノ、テノイルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ、ピペラジニルカルボニルアミノ、モルホリニルカルボニルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ、ピリミジニルカルボニルアミノ、Ｎ－ホルミル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－アセチル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－アセチル－Ｎ－エチルアミノ、Ｎ－ベンゾイル－Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－ピリジニルカルボニルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－ピリミジニルカルボニルアミノ、Ｎ－ホルミル－Ｎ－フェニルアミノおよびＮ－アセチル－Ｎ－フェニルアミノ基などのアシル基で置換されたアミノ、Ｃ１－６アルキルアミノまたはアリールアミノ基を意味する。
　単環の含窒素複素環式基とは、アゼパニル、１，４－ジアゼパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、ピペリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジル、ホモピペリジニル、オクタヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ホモピペラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む単環の含窒素複素環式基を意味する。
　単環の含酸素複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニルまたはピラニル基を意味する。
　単環の含硫黄複素環式基とは、チエニル基を意味する。
　単環の含窒素・酸素複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む単環の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　単環の含窒素・硫黄複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、１－オキシドチオモルホリニルおよび１，１－ジオキシドチオモルホリニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子のみを含む単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　単環の複素環式基とは、単環の含窒素複素環式基、単環の含酸素複素環式基、単環の含硫黄複素環式基、単環の含窒素・酸素複素環式基または単環の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素複素環式基とは、インドリニル、インドリル、イソインドリニル、イソインドリル、ピロロピリジニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ジヒドロキナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ジヒドロキノキサリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニルおよびキヌクリジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子のみを含む二環式の含窒素複素環式基を意味する。
　二環式の含酸素複素環式基とは、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，３－ベンゾジオキサニルおよび１，４－ベンゾジオキサニル基などの上記環を形成する異項原子として酸素原子のみを含む二環式の含酸素複素環基を意味する。
　二環式の含硫黄複素環基とは、２，３－ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などの上記環を形成する異項原子として硫黄原子のみを含む二環式の含硫黄複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・酸素複素環式基とは、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および酸素原子のみを含む二環式の含窒素・酸素複素環式基を意味する。
　二環式の含窒素・硫黄複素環式基とは、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などの上記環を形成する異項原子として窒素原子および硫黄原子を含む二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　二環式複素環式基とは、二環式の含窒素複素環式基、二環式の含酸素複素環式基、二環式の含硫黄複素環式基、二環式の含窒素・酸素複素環式基または二環式の含窒素・硫黄複素環式基を意味する。
　スピロ環式複素環基とは、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシルおよび１－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、６－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプチルおよび２－オキサ－５－アザスピロ［３．４］オクチル基などの上記環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含むスピロ環式複素環基を意味する。
　複素環式基とは、単環の複素環式基、二環式複素環式基またはスピロ環式複素環基などを意味する。
　置換基群α：ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換基群βから選択される一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基、オキソ基。
　置換基群β：ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、アリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、複素環式基、オキソ基。
　カルボキシ保護基としては、通常のカルボキシ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、グリーンズ・プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第686～836頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ１－６アルキル基、アリールＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基またはアリールＣ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群αから選択される一つ以上の基で置換されてもよい。
　脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。Ｃ１－６アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基は、置換基群αから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノール、ブタノールまたは２－メチル－２－プロパノールなどが挙げられる。
　エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
　芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが挙げられる。
　本発明に使用される一般式［１］で表される化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
　Ｒ１は、置換されてもよいベンゾチアゾリル基である。ここで、Ｒ１のベンゾチアゾリル基の６員環を構成する炭素原子は、ピリドン環の窒素原子と結合する。
　Ｒ１のベンゾチアゾリル基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　一般式［１］で表される化合物が、一般式［１－１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　「式中、Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒ２、Ｒ３およびｍは、上記と同一の意味を有する。」で表される化合物であることが好ましい。
　ｍ個のＲａ１は、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基または保護されてもよいカルボキシ基である。
　Ｒａ１のＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、カルバモイル基およびスルファモイル基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒａ１が、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基である化合物が好ましい。
　Ｒａ１が、フッ素子、塩素原子、置換されてもよいＣ１－３アルキル基または置換されてもよいＣ１－３アルコキシ基である化合物がより好ましく、メチル基である化合物がさらに好ましい。
　Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換されてもよいアシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基である。
　Ｒｂ１のＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、アシルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基および複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒｂ１が置換される置換基群Ａ１としては、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－３アルキル基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の基で置換されてもよいＣ１－３アルコキシ基または置換基群Ａ２から選択される一つ以上の基で置換されてもよい複素環式基が好ましい。
　Ｒｂ１が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基または置換されてもよい複素環式基である化合物が好ましい。
　Ｒｂ１が、水素原子、フッ素子、塩素原子、置換されてもよいＣ１－３アルキル基、置換されてもよいＣ１－３アルコキシ基、置換されてもよいＣ１－３アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基または置換されてもよい複素環式基である化合物がより好ましい。
　Ｒｂ１が、水素原子、メチル基、メトキシ基、置換されてもよいＣ１－３アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基または置換されてもよい複素環式基である化合物がさらに好ましい。
　Ｒｂ１が、置換されてもよいＣ１－３アルキルアミノ基である場合、ピリジル基およびピリミジル基から選択される一つ以上の置換基を有する複素環式基で置換されたＣ１－３アルキルアミノ基である化合物が特に好ましい。
　Ｒｂ１が、置換されてもよいジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基である場合、Ｃ１－３アルコキシ基で置換されたジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基である化合物がさらに好ましい。
　Ｒｂ１が、置換されてもよい複素環式基である場合、置換されてもよい単環の複素環式基がさらに好ましく、置換されてもよい単環の含窒素複素環式基または置換されてもよい単環の含窒素・酸素複素環式基がよりさらに好ましい。
　Ｒｂ１が、置換されてもよい複素環式基である場合、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルコキシ基、Ｃ１－６アルコキシＣ１－６アルキル基およびジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基から選択される一つ以上の置換基を有する複素環式基が特に好ましい。
　Ｒｂ１である単環の含窒素複素環式基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼチジニルまたは１，４－ジアゼパニル基が特に好ましい。
　Ｒｂ１である単環の含窒素・酸素複素環式基としては、モルホリニル基が特に好ましい。
　ｍは、０～３の整数である。
　ｍが、０または１である化合物が好ましく、０である化合物がより好ましい。
　Ｒ２は、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基である。
　Ｒ２のＣ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基、Ｃ３－８シクロアルキル基、アリール基および複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒ２が、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基である化合物が好ましく、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいチアゾリル基または置換されてもよいベンゾオキサジニル基である化合物がより好ましく、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基、または、一般式［２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 「式中、Ｒａ２、Ｒｂ２および＊は、上記と同一の意味を有する。」で表されるベンゾオキサジニル基である化合物がさらに好ましい。
　Ｒ２の置換基の数は、一つまたは二つが好ましい。
　Ｒａ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基または置換されてもよいアリールスルホニル基である。
　Ｒａ２のＣ１－６アルキル基、アシル基、Ｃ１－６アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒａ２が、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基である化合物が好ましく、水素原子または置換されてもよいＣ１－３アルキル基である化合物がより好ましい。
　Ｒｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基である。
　Ｒｂ２のＣ１－６アルキル基、アリール基、アシル基、カルバモイル基、スルファモイル基および複素環式基は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒｂ２が、水素原子である化合物が好ましい。
　別の態様として、Ｒａ２とＲｂ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環または置換されてもよい６員複素環を形成してもよい。
　Ｒａ２、Ｒｂ２およびそれらが結合している原子が一緒になって形成する５員複素環または６員複素環は、置換基群Ａ１から選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
　Ｒａ２、Ｒｂ２およびそれらが結合している原子が一緒になって形成する５員複素環としては、たとえば、ピロリジン、イミダゾリジンおよびピラゾリジンなどが挙げられる。好ましい５員複素環としては、ピロリジンなどが挙げられる。
　Ｒａ２、Ｒｂ２およびそれらが結合している原子が一緒になって形成する６員複素環としては、たとえば、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジンおよびモルホリンなどが挙げられる。
　Ｒａ２とＲｂ２が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環を形成することが好ましい。
　Ｒａ２が、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり、Ｒｂ２が、水素原子である化合物；または、Ｒａ２とＲｂ２が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環を形成している化合物がより好ましい。
　Ｒａ２とＲｂ２が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環を形成している化合物がさらに好ましい。
　置換基群Ａ１：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、保護されてもよいカルボキシ基。
　置換基群Ａ２：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、保護されてもよいカルボキシ基。
　置換基群Ａ３：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、カルボキシ基。
　置換基群Ａ４：
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、アリール基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、複素環式基、カルボキシ基。
　Ｒ２が、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基である場合、置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、または、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基であり；
置換基群Ａ２が、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、または、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基であり；
置換基群Ａ３が、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、または、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
置換基群Ａ４が、
ハロゲン原子、
シアノ基、または、
Ｃ１－６アルキル基であることが好ましい。
　置換基群Ａ１が、
ハロゲン基、
シアノ基、
Ｃ１－３アルコキシ基、
ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基、または、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいピロリジニル基であり；
置換基群Ａ２が、
置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－３アルコキシ基であり；
置換基群Ａ３が、
置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、または、
Ｃ１－３アルコキシ基であり；
置換基群Ａ４が、
ハロゲン基であることがより好ましい。
　別の態様として、Ｒ２が、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基である場合、置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、または、
保護されてもよいカルボキシ基であり；
置換基群Ａ２が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１－６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１－６アルコキシ基、
Ｃ１－６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基であることが好ましい。
　置換基群Ａ１が、置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基であり；
置換基群Ａ２が、ハロゲン原子またはシアノ基であることがより好ましい。
　さらに、別の態様として、Ｒ２が、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基である場合、置換基群Ａ１が、
ハロゲン原子、
シアノ基、
ニトロ基、
Ｃ１－６アルキル基、
アリール基、
Ｃ１－６アルコキシ基、
Ｃ１－６アルキルアミノ基、
ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
カルバモイル基、
スルファモイル基、
複素環式基、または、
カルボキシ基であることが好ましい。
　置換基群Ａ１が、複素環式基であることがより好ましく、ピロリジニル基であることがさらに好ましい。
　Ｒ３は、水素原子またはカルボキシ保護基である。
　Ｒ３が、水素原子である化合物が好ましい。
　本発明の４－ピリドン化合物またはその塩は、６－（３－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、１－（２－（（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｓ）－１－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－６－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－１－（２－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－６－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｓ）－１－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－６－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－１－（２－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－６－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、１－（２－（（３Ｒ、４Ｒ）－３，４－ジメトキシピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－６－（（Ｓ）－２，３，３ａ、ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］　［１，４］オキサジン－７－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｓ）－１－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－６－（２，３，３ａ，４－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－７－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－６－（４－（３－（２－メトキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、６－（４－（（Ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（（Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－６－（３－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－６－（３－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、６－（３－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（（Ｓ）－３－モルホリノピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－１－（２－（３－（ジフルオロメトキシ）アゼチジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（３－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、６－（３－フルオロ－４－（（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－４－オキソ－１－（２－（３－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）アゼチジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－６－（３－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（３－フルオロエトキシ）アゼチジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－６－（３－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（３－メトキシプロポキシ）アゼチジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－１－（２－（３－エトキシアゼチジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（３－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－６－（３－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（３－イソプロポキシアゼチジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸、（Ｒ）－６－（３－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（３－メトキシ－３－メチルアゼチジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸および（Ｒ）－６－（３－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（３－（２－メトキシエトキシ）アゼチジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］ピリジン－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸からなる群より選択される少なくとも１種の化合物またはその塩であることが好ましい。
　一般式［１］で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシもしくはカルボキシ基などの酸性基における塩を挙げることができる。
　塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
　酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、４－メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ－ベンジル－β－フェネチルアミン、１－エフェナミンおよびＮ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
　上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
　一般式［１］で表される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
　さらに、本発明は、一般式［１］で表される化合物のプロドラッグも包含する。
　次に一般式［１］で表される化合物の製造法について説明する。
　一般式［１］で表される化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、たとえば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
［製造法１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｘ１は、ハロゲン原子であり、Ｒ４はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記と同一の意味を有する。）
　Ｘ１で表されるハロゲン原子は、塩素原子が好ましい。
　Ｒ４は、メチル基が好ましい。
　一般式［Ｓ４］で表される化合物は、一般式［Ｓ１］で表される化合物から導かれる酸ハロゲン化物［Ｓ２］と一般式［Ｓ３］で表される化合物とを反応させたのち、酸性条件下へと付すことにより製造できる。
　一般式［Ｓ２］で表される化合物と一般式［Ｓ３］で表される化合物との反応は塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、好ましい溶媒としては、エーテル類が好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ｓ３］で表される化合物に対して、1～500倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1～100倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。
　この反応に所望により用いられる塩基としては、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの有機塩基が好ましい。
　塩基の使用量は、一般式［Ｓ３］で表される化合物に対して、1～10倍モルが好ましく、1～5倍モルがより好ましく、0.1～3倍モルがさらに好ましい。
　この反応は、好ましくは、不活性気体（たとえば、窒素、アルゴン）雰囲気下－78～0℃で、1分間～1週間実施すればよい。
　一般式［１］で表される化合物は、一般式［Ｓ４］で表される化合物と一般式［Ｓ５］で表される化合物を酸の存在下で反応させることにより製造できる。
　この反応に用いられる溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、好ましい溶媒としては、アルコール類および芳香族炭化水素類が好ましい。
　溶媒の使用量は、特に限定されないが、一般式［Ｓ４］で表される化合物に対して、1～500倍量（ｖ/ｗ）が好ましく、1～100倍量（ｖ/ｗ）がより好ましい。
　この反応に所望により用いられる酸としては、酢酸およびp-トルエンスルホン酸などの酸が好ましい。
　酸の使用量は、一般式［Ｓ４］で表される化合物に対して、1～100倍モルが好ましい。
　この反応は、好ましくは、0～150℃で、1分間～1週間実施すればよい。
　この反応は、マイクロウェーブ照射下で行ってもよい。
　一般式［１ａ］で表される化合物は一般式［１］で表される化合物を脱保護反応に付すことにより、製造することができる。
　脱保護は、たとえば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第5版、第686～836頁、2014年、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
　脱保護に使用される塩基としては、水酸化ナトリウムが好ましい。
　この反応は、好ましくは、0～150℃で、1分間～1週間実施すればよい。
　上記した製造法で使用される化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
　上記した製造法で使用される化合物およびそれらの中間体において、保護し得る置換基（たとえば、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基など）を有している化合物は、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
　上記した製造法で得られる化合物は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水または加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、またはそれらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物またはその塩に誘導することができる。
　本発明の「医薬」、「剤」または「医薬組成物」は、有効成分である本発明の化合物またはその塩以外に、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合した組成物とすることができる。「医薬」、「剤」または「医薬組成物」は、他の有効成分を含んでいてもよく、また他の有効成分を含む医薬と共に用いることができる。
　本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩を医薬、剤または医薬組成物として用いる場合、通常、薬理学的に許容される添加物を適宜混合してもよい。
　添加物としては、たとえば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、コーティング剤および可塑剤が挙げられる。
　賦形剤としては、エリスリトール、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；ならびにトウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよびアルファー化デンプンなどのでんぷん類などが挙げられる。
　崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよび部分α化デンプンが挙げられる。
　結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウムおよびメチルセルロースが挙げられる。
　滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸およびショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
　矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
　着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
　着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
　界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベートおよびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
　可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
　これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。
　配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。
　これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01～1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
　予防とは、発症の阻害、発症リスクの低減または発症の遅延などを意味する。
　治療とは、対象となる疾患または状態の改善または進行の抑制などを意味する。
　処置とは、各種疾患に対する予防または治療などを意味する。
　処置剤とは、各種疾患に対して予防または治療などの目的で供せられる物質を意味する。
　本発明の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤は、ＨＢＶ感染の治療または予防において有用である。
　本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、ＨＢｓＡｇ産生または分泌を阻害し、ＨＢＶ遺伝子発現（ＨＢＶのＤＮＡ産生）を阻害することができる。したがって、本発明の一般式［１］で表される化合物またはその塩は、ＨＢＶ感染の治療または予防のために有用である。
　本発明は、ＨＢｓＡｇ産生または分泌の阻害のための、一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
　本発明は、ＨＢＶのＤＮＡ産生の阻害のための、一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
　本発明は、ＨＢＶの遺伝子発現の阻害のための、一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
　本発明は、ＨＢＶ感染の治療または予防のための、一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
　ＨＢＶ感染に関連する疾病の治療または予防において有用な医薬の製造のための一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用は、本発明の目的である。
　ＨＢＶ感染に関連する疾病には、進行性肝線維症、炎症および壊死が含まれ、これらは肝硬変、末期肝疾患および肝細胞癌に進行する。
　本発明は、特に、ＨＢＶ感染の治療または予防のための医薬の製造のための一般式［１］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
　もう一つの態様は、ＨＢＶ感染の治療または予防のための方法を含み、この方法は、有効量の一般式［１］で表される化合物、立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、複合体または医薬的に受容可能なこれらの塩を投与することを含む。
　有効量とは、治療有効量または予防有効量を意味する。治療有効量とは、感染した対象におけるHBV感染の安定化、HBV感染の低減またはHBV感染の根絶に十分な量である。予防有効量とは、感染するリスクのある対象におけるHBV感染の予防に十分な量である。
　次に、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　特に記載のない場合、カラムクロマトグラフィーによる精製は、自動精製装置ISOLERA（Biotage社）または中圧液体クロマトグラフYFLC W-prep 2XY（山善株式会社）を使用した。
　特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP-Sil Cartridge（Biotage社）、CHROMATOREX Q-PACK SI50（富士シリシア社）、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005（山善株式会社）を使用した。
　ＮＨシリカは、SNAP KP-NH Cartridge（Biotage社）または、CHROMATOREX NH60（富士シリシア社）を使用した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、SNAP KP-Sil Cartridge（Biotage社）、ハイフラッシュカラムW001、W002、W003、W004またはW005（山善株式会社）を使用した。
　ＮＨシリカは、SNAP KP-NH Cartridge（Biotage社）を使用した。
　溶離液における混合比は、容量比である。
　たとえば、「100-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-80％酢酸エチル／メタノール」は、「100％ヘキサン／0%酢酸エチルの溶離液を0％ヘキサン／100%酢酸エチルの溶離液へ変化させた後、100％酢酸エチル／0%メタノールの溶離液を80％酢酸エチル／20%メタノールの溶離液へ変化させたことを意味する。
　ＭＳスペクトルは、ACQUITY SQD LC/MS System（Waters社、イオン化法：ESI（ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化）法またはLCMS-2010EV（島津製作所、イオン化法：ESIおよびAPCI（Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化）を同時に行うイオン化法を用いて測定した。
　特に記載のない場合、表中のMSは、MS(ESI m/z):(M+H)を意味する。
　マイクロウェーブ反応装置は、InitiatorTM（Biotage社）を使用した。
　NMRスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AV300（Bruker社）を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
　ＮＭＲ測定における略号は、以下の意味を有する。
　　s：シングレット
　　brs：ブロードシングレット
　　d：ダブレット
　　dd：ダブルダブレット
　　t：トリプレット
　　q：クアルテット
　　m：マルチプレット
　　DMSO-D6：重ジメチルスルホキシド
　　MeOD：重メタノール(MD3OD)
　保持時間(RT)は、SQD（Waters社）を用いて測定し、分（min）で示した。
カラム：Waters社製BEHC 18 1.7μm、2.1x30 mm
溶媒：A液：0.1％ギ酸－水
　　　B液：0.1％ギ酸－アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00min（A液/B液＝95/5）、2.00min（A液/B液＝5/95）、3.00min（A液/B液＝5/95）
流速：0.5 mL/min
カラム温度：室温
検出波長:254nm
　各参考例と実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＲＴ，　ｒｔ：ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
［参考例１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　1.3mol/Lリチウムビス(トリメチルシリル)アミド－ＴＨＦ溶液（23mL）を-60℃まで冷却後、４－（ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリド（2.73g)およびエチル＝２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソブタノアート（2.50g）のＴＨＦ溶液（40mL）を滴下した。室温まで昇温し、1時間攪拌した。反応混合物を-60℃まで冷却後、3mol/L塩酸、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をエタノールおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させ、析出物をろ取し褐色固体の６－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－カルボン酸エチル（0.89g）を得た。
MS(ESI m/z):288(M+H)
RT(min):1.29
［参考例２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　４－（ピロリジン－１－イル）安息香酸（4.88g)のトルエン（60mL）懸濁液に、ＤＭＦ2滴および二塩化オキザリル（5.47mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を留去し、残留物を得た。1.3mol/Lリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／ＴＨＦ（43.1mL)を-60℃まで冷却後、残留物およびエチル＝２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－３－オキソブタノアート（4.73g）のＴＨＦ溶液（40mL）を滴下した。室温まで昇温し、30分間攪拌した。反応混合物を-60℃まで冷却後、3mol/L塩酸（90mL）および酢酸エチル（20mL）を加え、析出物をろ取した。ろ液の有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物とろ取した析出物を併せ、エタノールおよびヘキサンの混合溶媒に懸濁させ、析出物をろ取し、淡褐色固体の４－オキソ－６－（４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－４Ｈ－ピラン－３－カルボン酸エチル（5.69g）を得た。
MS(ESI m/z):314(M+H)
RT(min):1.49
［参考例３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　４－アミノ－３－メトキシ安息香酸メチル（5.42g）のＮＭＰ溶液（15mL）にＤＩＥＡ（7.6g）および１，４－ジヨードブタン（9.44g）を加え、90℃で5.5時間撹拌した。ＤＩＥＡ（1.52g）および１，４－ジヨードブタン（1.89g）を追加して90℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和食塩水を加え、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶液で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、水層をトルエンで抽出した。有機層および抽出層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
　得られた残留物のメタノール溶液（50mL）に25%水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷冷下で3mol/L塩酸（15.2mL）を加え、溶媒を留去した。析出物をろ取し、得られた固体を水で洗浄し、アセトニトリルで共沸して褐色固体の３－メトキシ－４－（ピロリジン－１－イル）安息香酸（2g）を得た。
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):0.95
［参考例４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　４－アミノ安息香酸エチル（3.0g）のＮＭＰ溶液（25mL）にＤＩＥＡ（7.4g）および１，４－ジヨードブタン（9.4g）を加え、100℃で11時間撹拌した。ＤＩＥＡ（5.6g）、１，４－ジヨードブタン（7.1g）を追加して100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および飽和食塩水を加え、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶液で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
　得られた残留物のアセトニトリル溶液（100mL）にＮ－ブロモスクシンイミド（2.7g）を加え、室温で2時間撹拌した。Ｎ－ブロモスクシンイミド（2.4g）を追加して室温で2時間撹拌した。反応混合物に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液（20mL）を加えた後、溶媒を留去した。得られた混合物に水を加え、トルエンおよび酢酸エチルの混合溶液で抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。
　得られた残留物のメタノール溶液（100mL）に5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12mL）を加え、室温で一晩撹拌した。5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12mL）を加え、氷冷下で4時間撹拌した。反応混合物に塩酸水を加え、溶媒を留去した。析出物をろ取し、得られた固体を水およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで洗浄し、淡褐色固体の３－ブロモ－４－（ピロリジン－１－イル）安息香酸（6.00g）を得た。
MS(ESI m/z):270(M+H)
RT(min):1.46
［参考例５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　参考例３と同様にして、以下の化合物を得た。
３－クロロ－４－（ピロリジン－１－イル）安息香酸
MS(ESI m/z):226(M+H)
RT(min): 1.43
［参考例６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　参考例３と同様にして、以下の化合物を得た。
３－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）安息香酸
MS(ESI m/z):210(M+H)
RT(min):1.35
［参考例７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（１）
　４－ブロモ安息香酸エチル（1.0g）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（173mg）、炭酸セシウム（4.27g）、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（1.14g）および１，２－ジメトキシエタン（15mL）の混合物にマイクロ波を照射(InitiatorTM、120℃、30分間、2.45GHz、0－240W)した。同様の反応を3回繰り返し、室温まで冷却後、得られた反応混合物を併せて減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；80-30％ｎ－ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色固体の（Ｒ）－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（3.80g）を得た。
MS(ESI m/z):236(M+H)
RT(min):1.17
（２）
　（１）で得られた（Ｒ）－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（4.06g）、ｐ－トルエンスルホン酸メチル（6.43g）、ＤＭＦ（20mL）およびＴＨＦ（40mL）の混合物に、氷冷下で水素化ナトリウム（1.38g、60%、流動パラフィンに分散）を加えた。室温まで昇温して1時間攪拌後、1mol/L塩酸（15mL）および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-60％ｎ－ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、黄色油状物の（Ｒ）－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）安息香酸エチルを得た。
MS(ESI m/z):250(M+H)
RT(min):1.48
（３）
　得られた（Ｒ）－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）安息香酸エチルのメタノール（30mL）の混合溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15mL）を加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物にメタノール（10mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15mL）を加え、80℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、3mol/L塩酸を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物を水に懸濁させ、析出物をろ取し、白色固体の（Ｒ）－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）安息香酸（3.42g）を得た。
MS(ESI m/z):222(M+H)
RT(min):1.04
［参考例８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（１）
　４－ブロモ－３－クロロ安息香酸エチル（4.78g）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（342mg）、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（699mg）、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（2.52g）、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（3.16g）およびトルエン（150mL）の混合物を加熱還流下で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；50-0％ｎ－ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、褐色油状物の（Ｒ）－３－クロロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（982mg）を得た。
MS(ESI m/z):270(M+H)
RT(min):1.35
（２）
　参考例７－（２）、（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）－３－クロロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）安息香酸
MS(ESI m/z):256(M+H)
RT(min):1.22
［参考例９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　４－フルオロ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル（3.25g）、（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（5.0g）、トリフェニルホスフィン（6.52g）およびＴＨＦ（60mL）の混合物に、氷冷下で2.2mol/Lアゾジカルボン酸ジエチル-トルエン溶液（11.3mL）を加えた。室温まで昇温して1晩攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に水（20mL）および酢酸エチル（70mL）を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた有機層に塩化マグネシウム（6.4g）を室温で加え、昇温して50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ去し、減圧下で溶媒を留去した。
　得られた残留物に5～10w/w%塩酸-メタノール（30mL）を室温で加え5日間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、酢酸エチル（80mL）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）および炭酸ナトリウムを加えた。有機層を分取後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
　得られた残留物とジメチルスルホキシド（33mL）および炭酸カリウム（2.64g）の混合物を80℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和食塩水（75mL）を加え、固形物をろ取し、水で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、トルエンで抽出した。得られた固形物と抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
　得られた残留物にメタノール（60mL）および5mol/L水酸化ナトリウム水溶液（20mL）を加え、室温で5日間攪拌した。反応混合物を昇温して50℃で2時間攪拌後、加熱還流下で6時間撹拌した。反応混合物を氷冷下まで冷却後、濃塩酸（12.1mL）を加えた。析出物をろ取し、水で洗浄した。得られた析出物を酢酸エチルで洗浄して、黄色固体の（Ｒ）－２，３，３ａ，４－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－７－カルボン酸（3.34g）を得た。
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):1.15
［参考例１０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　２－ブロモチアゾール－５－カルボン酸（0.5g）、ピロリジン（2mL）、炭酸カリウム（1.66g）および１，２－ジメトキシエタン（15mL）の混合物にマイクロ波を照射（InitiatorTM、130℃、1時間、2.45GHz、0－240W）した。反応混合物を室温まで冷却後、固形物をろ取した。得られた固形物を水に溶解させ、3mol/L塩酸を加えた。析出物をろ取し、黄色固体の２－（ピロリジン－１－イル）チアゾール－５－カルボン酸（229mg）を得た。
MS(ESI m/z):199(M+H)
RT(min):0.59
［参考例１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（１）
　（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（250mg）、１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼン（1.08g）、ＤＭＦ（0.5mL）およびＴＨＦ（2.5mL）の混合物に、水素化ナトリウム（230mg、60%、流動パラフィンに分散）を室温で加えた。室温で1時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-60％ｎ－ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、（Ｒ）－３－（（４－フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（381mg）を得た。
MS(ESI m/z):296(M+H)
RT(min):1.68
（２）
　（１）で得られた（Ｒ）－３－（（４－フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（381mg）およびシクロペンチルメチルエーテル（4mL）の混合物に、4.0mol/L塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル（4mL）を室温で加え、30分間撹拌した。昇温して50℃で1時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；99-80％酢酸エチル／メタノール　ＮＨシリカ］で精製し、黄色油状物の（Ｒ）－３－（（４－フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン（314mg）を得た。
MS(ESI m/z):196(M+H)
RT(min):0.74
［参考例１２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　参考例１１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）ピロリジン
［参考例１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（１）
　参考例７－（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（２）
　（１）で得られた（Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（487mg）およびシクロペンチルメチルエーテル（5mL）の混合物に、4.0mol/L塩化水素/シクロペンチルメチルエーテル（5mL）を室温で加えた。昇温して50℃で30分間攪拌後、分離した溶媒を除去し、油状物（370mg）を得た。得られた油状物および１，２－ジメトキシエタン（10mL）の混合物にダウエックス（登録商標） モノスフィアー（登録商標）５５０Ａ（1g）を加え、中和した。反応混合物に無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、不溶物をろ去し、ろ滓を１，２－ジメトキシエタン（5mL）で洗浄した。ろ液と洗液を併せ、（Ｒ）－３－メトキシピロリジンの１，２－ジメトキシエタン溶液を得た。
［参考例１４－１～１４－１１］
　参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
［参考例１５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（１）
　ビス（２－メトキシエチル）アミン（190mg）、トリエチルアミン（142mg）、およびジクロロメタン（2mL）の混合物に、２－クロロ－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（100mg）のＤＭＦ（1mL）溶液を氷冷下で加えた。室温まで昇温して1時間攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去して、褐色油状物のＮ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミンを得た。
MS(ESI m/z):312(M+H)
RT(min):1.46
（２）
　（１）で得られたＮ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－アミン、粉末亜鉛（244mg）およびエタノール(3mL)の混合物に酢酸（1mL）を加え、30分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）を用いて不溶物をろ去した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-80％酢酸エチル／メタノール　ＮＨシリカ］で精製し、Ｎ２，Ｎ２－ビス（２－メトキシエチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２，６－ジアミン（127mg）を得た。
MS(ESI m/z):282(M+H)
RT(min):0.67
［参考例１６－１～１６－９］
　参考例１５と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
［参考例１７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（１）
　２－アミノ－５－ニトロベンゼンチオール（500mg）のＮＭＰ（2mL）溶液に、メトキシアセチルクロリド（381mg）を加え、室温で20分間攪拌した。昇温して100℃で20分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加えた。析出物をろ取して、２－（メトキシメチル）－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（583mg）を得た。
MS(ESI m/z):225(M+H)
RT(min):1.27
（２）
　参考例１５－（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
２－（メトキシメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミン
MS(ESI m/z):195(M+H)
RT(min):0.62
［参考例１８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　参考例９と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）－２，３，３ａ，４－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－７－カルボン酸
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):1.13
［参考例１９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　参考例７－（２）、（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）－４－（３－（２－メトキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）安息香酸
MS(ESI m/z):266(M+H)
RT(min):1.04
［参考例２０］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（１）
　４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸エチル（500 mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（94mg）、（Ｒ）－（＋）－（１，１′－ビナフタレン－２，２′－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（189mg）、炭酸セシウム（1.98g）、（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（353mg）およびトルエン（5mL）の混合物を加熱還流下で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；70-30％ｎ－ヘキサン／酢酸エチル］で精製し、褐色油状物の（Ｒ）－３－フルオロ－４－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）安息香酸エチル（390mg）を得た。
MS(ESI m/z):254(M+H)
RT(min):1.41
（２）
　参考例７－（２）、（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）－３－フルオロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）安息香酸
MS(ESI m/z):240(M+H)
RT(min):1.14
［参考例２１－１～２１－３］
　参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
［参考例２２－１～２２－６］
　参考例１５と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
［参考例２３－１～２３－８］
　参考例１５と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
［参考例２４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　（Ｒ）－ピロリジン－３－オール（1.08g）、トリエチルアミン（2.41g）、およびＮＭＰ（10mL）の混合物に、２－クロロ－６－ニトロベンゾ［ｄ］チアゾール（2.02g）を氷冷下で加えた。室温まで昇温して1時間攪拌後、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取後、水層をクロロホルムで抽出した。有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
　得られた残留物にピリジン（10mL）を加え、氷冷下まで冷却後、クロロメチルスルホニルクロリド（1.25mL）を加えた。反応混合物を昇温して室温で１時間攪拌後、氷冷下でクロロメチルスルホニルクロリド（0.2mL）を追加した。反応混合物を昇温して室温で１時間攪拌後、水を加えた。減圧下で溶媒を留去後、酢酸エチル、および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。水層をトルエンで抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムを加え乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。
　得られた残留物とＤＭＦ（6mL）、モルホリン（2.5mL）および炭酸カリウム（1.93g）の混合物を110℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水と酢酸エチルを加えた。析出物をろ取し、ろ液の有機層を分取し、水層を酢酸エチルで抽出した。ろ取した析出物と有機層および抽出液を併せ、減圧下で溶媒を留去した。
　得られた残留物とエタノール（12mL）および酢酸（4mL）の混合物に粉末亜鉛（3.05g）を氷冷下で加え、1時間攪拌した。反応混合物の不溶物を、セライト（登録商標）を用いてろ去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-90％酢酸エチル／メタノール　ＮＨシリカ］で精製し、褐色固体の（Ｓ）－２－（３－モルホリノピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－アミン（1.02g）を得た。
MS(ESI m/z):305(M+H)
RT(min):0.20
［参考例２５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　参考例７および参考例２と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｓ）－６－（４－（３－（２－メトキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):388(M+H)
RT(min):1.29
［実施例１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（１）
　参考例１で得られた６－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－カルボン酸エチル（40mg）、６－アミノ－２－メチルベンゾチアゾール（46mg）、エタノール（3mL）および酢酸（1mL）の混合物にマイクロ波を照射(InitiatorTM、150℃、30分間、2.45GHz、0－240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；50-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-75％酢酸エチル／メタノール］で精製し、褐色油状物の６－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（14mg）を得た。
MS(ESI m/z):434(M+H)
RT(min):1.24
（２）
　(１)で得られた得られた６－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－４－オキソ－４Ｈ－ピラン－３－カルボン酸エチルに、メタノール（1mL）および1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、1mol/L塩酸を加え、析出物をろ取し、淡黄色固体の６－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸（8.9mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.82 (1H, s), 6.46 (2H, d, J = 9.2 Hz), 2.93 (6H, s), 2.87 (3H, s).
MS(ESI m/z):406(M+H)
RT(min):1.28
［実施例２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):1.31
［実施例３－１～３－２０］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
［実施例４－１～４－５］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
［実施例５－１～５－６］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
［実施例６－１～６－５］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
［実施例７］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６－（３－フルオロ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.76-6.69 (2H, m), 6.39 (1H, t, J = 8.6 Hz), 3.90-3.79 (4H, m), 3.71-3.60 (4H, m), 3.44-3.32 (4H, m), 1.98-1.86 (4H, m).
MS(ESI m/z):521(M+H)
RT(min):1.53
［実施例８］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（１）
　実施例１－（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
６－（４－ブロモフェニル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):471(M+H)
RT(min):1.32
（２）
　参考例７－（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）－６－（４－（３－（（４－フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):584(M+H)
RT(min):1.61
（３）
　実施例１－（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）－６－（４－（３－（（４－フルオロベンジル）オキシ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.31-7.24 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.05-6.97 (2H,m), 6.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, s), 6.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.32-4.20 (1H, m), 3.48-3.23 (4H, m), 2.87 (3H, s), 2.28-2.00 (2H, m).
MS(ESI m/z):556(M+H)
RT(min):1.65
［実施例９］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例８－（１）、（２）、（３）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）－６－（４－（３－（２－メトキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, s), 6.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.26-4.16 (1H, m), 3.69-3.47 (4H, m), 3.47-3.33 (5H, m), 3.33-3.21 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.26-1.97 (2H, m).
MS(ESI m/z):506(M+H)
RT(min):1.28
［実施例１０－１～１０－４］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
［実施例１１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（１）
　実施例１－（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
６－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):576(M+H)
RT(min):1.39
（２）
　（１）で得られた６－（４－ブロモ－３－クロロフェニル）－１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（50mg）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（7mg）、炭酸セシウム（113mg）、参考例１３で得られた（Ｒ）－３－メトキシピロリジンの１，２－ジメトキシエタン溶液（2mL）および１，２－ジメトキシエタン（2mL）の混合物にマイクロ波を照射（InitiatorTM、120℃、1時間、2.45GHz、0－240W）した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；50-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-75％酢酸エチル／メタノール］で精製し、（Ｒ）－６－（３－クロロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（16.4mg）を得た。
MS(ESI m/z):595(M+H)
RT(min):1.35
（３）
　実施例１－（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）－６－（３－クロロ－４－（３－メトキシピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.78 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.05-3.97 (1H, m), 3.90-3.80 (4H, m), 3.75 (1H, dd, J = 10.9, 5.0 Hz), 3.71-3.60 (4H, m), 3.59-3.48 (1H, m), 3.46-3.27 (5H, m), 2.15-1.91 (2H, m).
MS(ESI m/z):567(M+H)
RT(min):1.42
［実施例１２－１～１２－４］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
［実施例１３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
（Ｒ）－１－（２－モルホリノベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－６－（２，３，３ａ，４－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］ピロロ［１，２－ｄ］［１，４］オキサジン－７－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.26 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21-7.10 (1H, br m), 6.69-6.60 (2H, m), 6.37 (2H, d, J = 7.9 Hz), 4.42-4.35 (1H, m), 3.78-3.00 (12H, m), 2.10-1.80 (4H, m).
MS(ESI m/z):531(M+H)
RT(min):1.39
［実施例１４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（１）
　実施例１－（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):461(M+H)
RT(min):1.21
（２）
　（１）で得られた１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（20mg）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（9.1mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（5.0mg）、2mol/L炭酸ナトリウム水溶液(54.2uL)および1，２-ジメトキシエタン（4mL）の混合物にマイクロ波を照射(InitiatorTM、120℃、30分間、2.45GHz、0－240W)した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；50-0％ヘキサン／酢酸エチル→100-80％酢酸エチル／メタノール］で精製し、褐色固体の１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（9.4mg）を得た。
MS(ESI m/z):477(M+H)
RT(min):1.37
（３）
　実施例１－（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
１－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（５－（４－フルオロフェニル）チオフェン－２－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.19 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.46-7.33 (3H, m), 7.09-6.96 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 4.0 Hz).
MS(ESI m/z):449(M+H)
RT(min):1.44
［実施例１５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－６－（２－（ピロリジン－１－イル）チアゾール－５－イル）－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.87 (2H, s), 3.40-3.26 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.07-1.97 (4H, m).
MS(ESI m/z):439(M+H)
RT(min):1.10
［実施例１６］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（１）
　実施例１－（１）と同様にして、以下の化合物を得た。
６－（３－ブロモ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル
MS(ESI m/z):(M+H)540
RT(min):1.50
（２）
　（１）で得られた６－（３－ブロモ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（200mg）、シアン化銅（Ｉ）（128mg）およびＤＭＦ（3mL）をAce高耐圧ガラスチューブに入れ、150℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウ水溶液（9mL）を加え、固形物をろ取した。得られた固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；100-50％酢酸エチル／メタノール］で精製し、黄色固体の６－（３－シアノ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸エチル（150mg）を得た。
MS(ESI m/z):485(M+H)
RT(min):1.32
（３）
　実施例１－（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６－（３－シアノ－４－（ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
MS(ESI m/z):457(M+H)
RT(min):1.34
［実施例１７－１～１７－５］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
［実施例１８－１～１８－２］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
［実施例１９－１～１９－２］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
［実施例２０－１～２０－２］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
［実施例２１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
６－（４－（（Ｒ）－３－（２－メトキシエトキシ）ピロリジン－１－イル）フェニル）－１－（２－（（Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－４－オキソ－１，４－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.79 (1H, s), 6.31 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.25-4.18 (1H, m), 4.17-4.10 (1H, m), 3.73-3.25 (18H, m), 2.28-2.00 (4H, m).
MS(ESI m/z):(M+H)591
RT(min):1.31
［実施例２２－１～２２－２］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
［実施例２３－１～２３－９］
　実施例１－（１）、（２）と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
［試験例１］
　（抗HBVアッセイ）
　肝芽細胞腫（hepatoblastoma）細胞株HepG2にHBVゲノムが導入された、持続的にウイルスを産生する細胞であるHepG2.2.15細胞（Proc. Natl. Acad. Sci. USA、84、1005-1009、1987）を用いて、代表的化合物の抗HBV活性を以下の手順で評価した。
　培地として、以下を用いた。
DMEM/F-12、GlutaMAX（Invitrogen社製）＋5μg/mLインスリン（Wako社製）＋1％ペニシリン/ストレプトマイシン（Sigma社製）＋10mmol/L HEPES（Sigma社製）＋50μmol/Lヒドロコルチゾン（Sigma社製）＋10％FBS
　さらに上記培地に、試験化合物のジメチルスルホキシド（DMSO）混合物をDMSOの終濃度が0.25％（v/v）となるようを加え、各化合物の種々濃度の試験液を調製した。また、薬物非添加の対照として上記培地にDMSOのみを終濃度0.25％（v/v）となるよう加えた試験液を調製した。
試験例１－１
（１）HepG2.2.15細胞を上記培地に懸濁し、4×105cells/mLのHepG2.2.15細胞懸濁液を調製した。この懸濁液を用いて、96穴マイクロタイタープレートに播種し（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で2日間インキュベートした。
（２）培養上清を除き、細胞をPBS（-）（100μL/ウェル）で2回洗浄した。
（３）試験液（200μL/ウェル）を（２）のプレートに加え、5％CO2インキュベーターにて37℃で4日間インキュベートした。
（４）培養上清を除き、再度試験液（200μL/ウェル）をプレートに加え、5％CO2インキュベーターにて37℃で3日間インキュベートした。
（５）培養上清を回収し、Buffer AL（QIAGEN社製）およびProteinase K（Invitrogen社製）の混合物で処理した。得られた溶液中のHBVのDNA（HBV-DNA）量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また培養上清中のHBsAg（hepatitis B surface antigen）を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。それぞれについて、化合物非添加ウェルに対する化合物添加ウェルの相対ウイルス量(％)を算出した。濃度を対数、相対ウイルス量を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2007のFORECAST関数（1次回帰法）を用いて化合物のIC50を算出した。
　HBV-DNAのIC50は、HBVのDNA量が、化合物非添加の対照と比較して５０％減少した化合物濃度（または培養上清の対数希釈）と定義した。
　また、HBsAgのIC50は、HBsAgの分泌が、化合物非添加の対照と比較して５０％減少した化合物濃度（または培養上清の対数希釈）と定義した。
　結果を表２０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
試験例１－２
　試験例１－１の（３）および（４）の試験液量を100μL/ウェルに変更した以外は、試験例１－１と同一の方法で行った。
　結果を表２１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
　本発明の代表的な化合物は、HBVのDNA量を減少させることが見出された。また、HBsAgを阻害することが見出された。
［試験例２］
　（PXB-cellsでの抗HBVアッセイ）
　PXBマウス（ヒト肝細胞キメラマウス）から採取した新鮮肝細胞（PXB-cells、フェニックスバイオ社製）を用いて、代表的化合物の抗HBV活性を以下の手順で評価した。
　培地として、以下を用いた。
DMEM（Sigma社製）＋0.25μg/mLインスリン（Wako社製）＋1％ペニシリン/ストレプトマイシン（Sigma社製）＋20mmol/L HEPES（Sigma社製）＋15μg/mL L-プロリン（Sigma社製）＋50nmol/Lデキサメタゾン（Sigma社製）＋5ng/mL EGF（Peprotech社製）＋0.1mmol/L アスコルビン酸２リン酸（Wako社製）＋10％FBS＋2％DMSO
　さらに上記培地に試験化合物をそれぞれ加え、各化合物の種々濃度の試験液を調製した。
試験例２－１
（１）2.1×105cells/cm2の播種密度で96穴マイクロタイタープレートに播種されたPXB-cellsを、5％CO2インキュベーターにて37℃で感染日までインキュベートした。
（２）PXBマウス血清由来HBV（genotype AeUS）を、4％PEG-8000含上記培地に懸濁し、約10 copies/cellとなるよう（１）のプレートに加えて感染させ（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
（３）感染後1日目の培養上清を除き、細胞を10％FBS 1％ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
（４）感染後２日目の培養上清を除き、細胞を10％FBS 1％ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（５）感染後7日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（６）感染後12日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（７）感染後17日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（８）感染後22日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（９）感染後27日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（１０）感染後32日目の培養上清を回収した。
（１１）回収した感染後32日目の培養上清を、QIAamp（登録商標） DNA Blood Mini Kit（QIAGEN社製）で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また培養上清中のHBsAg量を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。それぞれについて化合物非添加の対照に対する相対ウイルス量(％)を算出した。濃度を対数、相対ウイルス量を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2007のFORECAST関数（1次回帰法）を用いて化合物のIC50を算出した。
　結果を表２２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
試験例２－２
（１）2.1×105cells/cm2の播種密度で96穴マイクロタイタープレートに播種されたPXB-cellsを、5％CO2インキュベーターにて37℃で感染日までインキュベートした。
（２）HBVプラスミドをHepG2細胞にトランスフェクションして調製したHBV（genotype CAT）を、4％PEG-8000含上記培地に懸濁し、約30 copies/cellとなるよう（１）のプレートに加えて感染させ（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
（３）感染後1日目の培養上清を除き、細胞を10％FBS 1％ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で1日間インキュベートした。
（４）感染後２日目の培養上清を除き、細胞を10％FBS 1％ペニシリン/ストレプトマイシン含DMEMで3回洗浄した後、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（５）感染後7日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（６）感染後12日目の培養上清を除き、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（７）感染後17日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（８）感染後22日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（９）感染後27日目の培養上清を除き、試験液をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。化合物非添加の対照には、上記培地をプレートに加え（100μL/ウェル）、5％CO2インキュベーターにて37℃で5日間インキュベートした。
（１０）感染後32日目の培養上清を回収した。
（１１）回収した感染後32日目の培養上清を、Buffer AL（QIAGEN社製）およびProteinase K（Invitrogen社製）の混合物で処理した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また培養上清中のHBsAg量を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。それぞれについて化合物非添加の対照に対する相対ウイルス量(％)を算出した。濃度を対数、相対ウイルス量を実数でプロットし、Microsoft Office Excel 2007のFORECAST関数（1次回帰法）を用いて化合物のIC50を算出した。
　本発明の代表的化合物（例えば、実施例３－４、１７－１、１７－２、１７－３、１８－１、１８－２、１９－１、１９－２、２０－１および２０－２）のIC50は、HBV-DNA量およびHBsAgで0.5μmol/L未満であった。
　さらに実施例６－５、１９－２および２０－２でのIC50（HBV-DNA／HBsAg）は、それぞれ0.076／0.061μmol/L、0.072／0.072μmol/Lおよび0.068／0.050μmol/Lであった。
［試験例３］
（ヒト肝細胞キメラマウスでのin vivo薬効試験）
試験例３－１
　PXBマウス（ヒト肝細胞キメラマウス）でのin vivo薬効試験はフェニックスバイオ社にて実施した。HBV genotype Cに感染後12週が経過した、雄性、27週齢以上、体重15g以上のマウスを3群（各2匹）に振り分け使用した。
　実施例６－５および１０－２の化合物をそれぞれ100mg/kgで1日2回、14日間経口投与した。残り1群については、投与を行わないコントロール群とした。初回投与日をday0とし、day0、day3、day7、day10の投与前およびday14に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。採取した血液から血清を分離し、QIAamp（登録商標） DNA Blood Mini Kit（QIAGEN社製）で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また血清中のHBsAg量およびHBcrAg量を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）およびルミパルス（登録商標）HBcrAg（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にてそれぞれ絶対定量した。
結果を表２３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
　化合物投与により、血清中HBV-DNA、HBsAgおよびHBcrAgが減少し、ヒト肝細胞キメラマウスにおいても薬効が確認された。
試験例３－２
　PXBマウス（ヒト肝細胞キメラマウス）でのin vivo薬効試験はフェニックスバイオ社にて実施した。HBV genotype Cに感染後13週以上経過した、雄性、19週齢以上、体重10.5g以上のマウスを各群に振り分け使用した。投薬試験は2回実施し、第１回目投薬試験と第2回目投薬試験の間に21日間の休薬期間を設けた。
　第1回目投薬試験の初回投与日をday0とし、実施例６－５の化合物を1mg/kg、3mg/kg、10mg/kgおよび30mg/kgで1日2回、または0.5％メチルセルロース（媒体）を1日1回、14日間経口投与した。Day0、day3、day7、day10の投与前およびday14に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。
　第2回目投薬試験の初回投与日をday35とし、実施例１９－２および２０－２の化合物をそれぞれ3mg/kgで1日2回、または0.5％メチルセルロース（媒体）を1日1回、14日間経口投与した。Day35、day38、day42およびday45の投与前に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。Day49にイソフルラン麻酔を使用し心臓より採血を実施した。
　採取した血液から血清を分離し、QIAamp（登録商標） DNA Blood Mini Kit（QIAGEN社製）で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また血清中のHBsAg量を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。
結果を表２４および表２５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
　本化合物群は3mg/kgの1日2回投与においても、血清中HBV-DNAおよびHBsAgの低下が認められた。
試験例３－３
　PXBマウス（ヒト肝細胞キメラマウス）でのin vivo薬効試験はフェニックスバイオ社にて実施した。HBV genotype Cに感染後8週経過した、雄性、体重15g以上のマウスを各群に振り分け使用した。
　実施例２０－２の化合物を2mg/kg、6mg/kg、および20mg/kgで1日1回、1mg/kg、3mg/kg、および10mg/kgで1日2回または0.5％メチルセルロース（媒体）を1日1回、14日間経口投与した。初回投与日をday0とし、day0、day3、day7、day10の投与前およびday14に、イソフルラン麻酔を使用し、眼窩静脈叢より採血を実施した。
　採取した血液から血清を分離し、QIAamp（登録商標） DNA Blood Mini Kit（QIAGEN社製）で精製した。得られた溶液中のHBV-DNA量を、リアルタイムPCR法にて絶対定量した。また血清中のHBsAg量を、ルミパルス（登録商標）HBsAg-HQ（富士レビオ社製）を用いた化学発光酵素免疫測定法にて絶対定量した。
結果を表２６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
　3mg/kg 1日2回投与群の方が6mg/kg 1日1回投与群よりも強い抗HBV活性を示したことから、化合物血中濃度を長時間維持することが、本化合物の薬効に重要であると考えられた。
　本発明の化合物は、優れた抗ＨＢＶ活性を有することが示された。
　一般式［１］で表される化合物またはその塩は、優れた抗ＨＢＶ活性を示し、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤として有用である。

Claims (14)

  1. 　一般式［１］で表される化合物またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     式中、Ｒ１は、置換されてもよいベンゾチアゾリル基を示し（ここで、Ｒ１のベンゾチアゾリル基の６員環を構成する炭素原子は、ピリドン環の窒素原子と結合する）；
    Ｒ２は、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し；
    Ｒ３は、水素原子またはカルボキシ保護基を示す。
  2. 　化合物が、一般式［１－１］で表される化合物である、請求項１に記載の化合物またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     式中、ｍ個のＲａ１は、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
    Ｒｂ１は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、置換されてもよいアシルアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
    Ｒ２は、置換されてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されてもよいＣ２－６アルキニル基、置換されてもよいＣ３－８シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよい複素環式基を示し；
    Ｒ３は、水素原子またはカルボキシ保護基を示し；
    ｍは、０～３の整数を示す。
  3. 　ｍ個のＲａ１が、それぞれ独立に同一または異なって、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基または置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
    ｍが、０または１の整数である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
  4. 　Ｒｂ１が、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいＣ１－６アルコキシ基、置換されてもよいＣ１－６アルキルアミノ基、置換されてもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基または置換されてもよい複素環式基である、請求項２または３に記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｒ２が、置換されてもよいフェニル基、置換されてもよいチエニル基、置換されてもよいチアゾリル基または置換されてもよいベンゾオキサジニル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
  6. 　Ｒ２が、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいフェニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチエニル基、置換基群Ａ１から選択される一つ以上の置換基を有してもよいチアゾリル基、または、一般式［２］で表されるベンゾオキサジニル基である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     式中、Ｒａ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基または置換されてもよいアリールスルホニル基を示し；
    Ｒｂ２は、水素原子、置換されてもよいＣ１－６アルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアシル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいスルファモイル基、置換されてもよい複素環式基または保護されてもよいカルボキシ基を示し；
    あるいは、Ｒａ２とＲｂ２は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環または置換されてもよい６員複素環を形成してもよく；＊は、結合位置を示す：
    ここで、前記置換基群Ａ１は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    ニトロ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
    および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
    前記置換基群Ａ２は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    ニトロ基、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
    および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
    前記置換基群Ａ３は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    ニトロ基、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、
    および保護されてもよいカルボキシ基で表される基からなり；
    前記置換基群Ａ４は、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    ニトロ基、Ｃ１－６アルキル基、
    アリール基、
    Ｃ１－６アルコキシ基、
    Ｃ１－６アルキルアミノ基、
    ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    カルバモイル基、
    スルファモイル基、
    複素環式基、
    およびカルボキシ基で表される基からなる。
  7. 　置換基群Ａ１が、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、または、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基であり；
    置換基群Ａ２が、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアシルアミノ基、または、
    置換基群Ａ３から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基であり；
    置換基群Ａ３が、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、または、
    置換基群Ａ４から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基であり；
    置換基群Ａ４が、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、または、
    Ｃ１－６アルキル基である、請求項６に記載の化合物またはその塩。
  8. 　置換基群Ａ１が、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    ニトロ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキル基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいアリール基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルコキシ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいＣ１－６アルキルアミノ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいカルバモイル基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよいスルファモイル基、
    置換基群Ａ２から選択される一つ以上の置換基を有してもよい複素環式基、または、
    保護されてもよいカルボキシ基であり；
    置換基群Ａ２が、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    ニトロ基、
    Ｃ１－６アルキル基、
    アリール基、
    Ｃ１－６アルコキシ基、
    Ｃ１－６アルキルアミノ基、
    ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    カルバモイル基、
    スルファモイル基、
    複素環式基、または、
    カルボキシ基である、請求項６に記載の化合物またはその塩。
  9. 　置換基群Ａ１が、
    ハロゲン原子、
    シアノ基、
    ニトロ基、
    Ｃ１－６アルキル基、
    アリール基、
    Ｃ１－６アルコキシ基、
    Ｃ１－６アルキルアミノ基、
    ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ基、
    カルバモイル基、
    スルファモイル基、
    複素環式基、または、
    カルボキシ基である、請求項６に記載の化合物またはその塩。
  10. 　Ｒａ２が、水素原子または置換されてもよいＣ１－６アルキル基であり；
    Ｒｂ２が、水素原子であり；
    または、Ｒａ２とＲｂ２が、それらが結合している原子と一緒になって、置換されてもよい５員複素環を形成していてもよい、請求項６に記載の化合物またはその塩。
  11. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、医薬組成物。
  12. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
  13. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、Ｂ型肝炎ウイルスのＤＮＡの産生阻害剤。
  14. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含む、Ｂ型肝炎表面抗原産生または分泌阻害剤。
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