WO2018164566A1 - Composición y método para el tratamiento tópico del acné severo - Google Patents
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-
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- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
Definitions
- P. acne Propionibacterium acnea
- keratinization of the follicular wall There are therapeutic agents that lead to these results, from Salicylic Acid, Sulfur (with or without Resorcin), retinoids such as fcrans-retinoic acid, Adapalene, Tazarotene and Retinol.
- Benzoyl Peroxide also has a minor keratolytic action.
- Reduction in bacterial flora This can be obtained either by oral or topical administration of antibiotics or by topical administration of some bactericidal compounds.
- the active compounds have a significant solubility (or partition coefficient) in sebaceous secretion since that is where P. acnes recides and multiplies. That is why tetracyclines are the antibiotics of choice (oral or topical) and Benzoyl Peroxide is the most potent bactericide for topical use.
- the invention described herein can provide for the first time an effective and simultaneous topical treatment against THREE PATHOGENIC FACTORS of acne.
- compositions and method of treatment result in high effectiveness with virtually no side effects and, since the application of 13-cis-retinoic acid (iso-tretinoin) is only topical and not systemic, this avoids possible teratogenic effects and significantly reduces the excessive dryness of mucous membranes and skin tissues.
- the invention consists of a topical formulation for the treatment of acne, in particular the most severe inflammatory acne.
- the formulation contains 13-cis-retinoic acid in concentrations from 0.001% to 0.25% (preferably between 0.005% to 0.15%) and another retinoid with keratolytic therapeutic action in acne, especially but not restricted to all-trans-acid.
- retinoic in concentrations from 0.001% to 0.25% (preferably between 0.025% at 0.10%) in a cosmetically acceptable aqueous vehicle and containing antioxidants and preservatives suitable to protect retinoids against oxidation.
- This second retinoid can also be substituted for Salicylic Acid in concentrations between 0.5 and 5%, preferably between 1 and 2%.
- the formulations described in the previous paragraph may also contain an antibiotic capable of controlling P.acnea, preferably clindamycin in concentrations of 0.5% to 3%, preferably between 1% and 2%.
- al-trans-rethionic acid is substituted by Adapalene or Tazarotene in concentrations between 0.001% and 0.5%, preferably between 0.025% and 0.3%.
- polymeric particles such as those described in US Patent No. 5,145,675 and in US Patent No. 9, 149,490 to obtain a slow and prolonged release of the principle ( s) active (s) included in the polymer system
- said polymer particles are mainly composed of crosslinked polystyrene or polymethacrylates, more commonly divinylbenzene for the polystyrene polymer and ethylene glycol dimethacrylate for polymethacrylates.
- Polymeric particles have a particle size in the range of 5 to 300 ⁇ , more commonly in the range of 10 to 25 Jim; and a pore diameter and volume between 0.3 to 4 cm 3 / g, most commonly 2.0 cm 3 / g. This results in superior therapeutic effects with a total reduction in many cases in the side effects, especially topical irritation. This also allows reducing the dosage since in many cases a daily application is sufficient.
- the formulation may also contain an antibiotic such as Clindamycin, Erythromycin, Tetracycline, etc. or a bactericidal agent such as Benzoyl Peroxide.
- One or more of the active ingredients may be included in a polymeric system suitable for obtaining a slow and prolonged release resulting in extended efficacy with less skin irritation.
- botretinoin 1 0.12%
- Tretinoin and isotretinoin can be dispersed in the vehicle or pre-incorporated into the acrylate polymer
- Tretinoin can be substituted for adapalene or tazarotene or salicylic acid
- Clindamycin may be substituted for erythromycin or tetracycline
- Retinoids are unstable in the presence of oxidizing agents such as Benzoyl Peroxide or acids such as Glycolic Acid or Salicylic Acid.
- these compounds can be administered together with retinoids as long as they are kept separate until they are dispensed on the skin of the acne affected area.
- Double chamber double chamber in which the formulation is packed containing the retinoids in one chamber and the other containing the oxidizing agent or acid in the other.
- Each of these cameras is provided with a pump that can be operated independently or simultaneously to dispense the formulas.
- Participants with at least 30 non-inflammatory lesions and 30 inflammatory lesions were selected.
- Sebaceous excretion and injury count determinations were made at Time 0 (Base) and after 2, 4 and 8 weeks of medication use.
- the data obtained are attached tabulated as the average of each group to each observation plus or minus the standard deviation ( ⁇ SD).
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Abstract
La invención consiste en el uso simultáneo de las dos formas estereoisoméricas del ácido retinoico con o sin la adición de un agente antibacteriano eficaz contra el Propionibacterium acnes en una formulación tópica cosméticamente adecuada. Estas formulaciones pueden también contener un sistema polimérico que provea una liberación lenta de uno o más de los principios activos para obtener una terapéutica prolongada con menor irritación cutánea.
Description
COMPOSICIÓN Y MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO TÓPICO DEL ACNÉ
SEVERO
Antecedentes de la invención
Factores patogénicos del acné vulgar
Como es sabido, para que el acné ocurra deben existir simultáneamente tres factores anormales:
Una alta secreción de la glándula sebácea, una queratinización anormal de las paredes del folículo pilosebaceo y la presencia de una bacteria anaeróbica facultativa, el Propionibacterium acnea (P.acnés) que se multiplica en la glándula sebácea alimentándose de los triglicéridos y liberando ácidos grasos que generan un proceso inflamatorio.
Estrategias Terapéuticas
Todas las terapias tópicas eficaces están dirigidas al control de uno o más de estos factores ya que esto produce una mejoría en la condición del acné.
Reducción en la secreción sebácea: La glándula sebácea esta' bajo control hormonal; en particular de los andrógenos y en especial, la testosterona. Por lo tanto, una reducción en la secreción de andrógenos reduce la actividad de la glándula sebácea. La administración sistémica de estrógenos tiene este efecto, pero, por razones obvias, este tipo de medicación sólo es aceptable para tratar mujeres ya que en los hombres tiene efectos secundarios feminizantes inaceptables.
La administración oral del Ácido 13-cis- retinoico (Accutane en los EEUU) tiene un efecto profundo sobre la glándula sebácea ya que suprime casi totalmente esta secreción y de esta forma causa una mejoría notable prácticamente en el 100% de los pacientes.
Sin embargo, los efectos secundarios son severos y comprenden desde una sequedad intensa en la piel, labios y aún ojos hasta efectos teratogenicos agudos en mujeres embarazadas. Esto hace que esta terapia sea reservada para el acné muy severo (conglobata) y en casos en que otras formas terapéuticas no han dado resultado. Además, esta terapia requiere el uso simultáneo de dos formas de anticonceptivos para prevenir el embarazo lo cual no es aceptable para muchas mujeres por razones religiosas o psicológicas.
Normalización de la queratinización de la pared folicular: Existen agentes terapéuticos que conducen a estos resultados, desde el Ácido Salicílico, el Azufre (con o sin Resorcina) , retinoides como el Ácido fcrans-retinoico, el Adapaleno, el Tazaroteno y el Retinol.
El Peróxido de Benzoílo tiene también una acción queratolitica menor.
Reducción en la flora bacteriana; Esta se puede obtener ya sea por la administración oral o tópica de antibióticos o por la administración tópica de algunos compuestos bactericidas. Sin embargo es importante que los compuestos activos tengan una solubilidad (o coeficiente de partición) significativa en la secreción sebácea ya que ahí es donde el P.acnés recide y se multiplica. Por eso las tetraciclinas son los antibióticos de elección (oral o tópica) y el Peróxido de Benzoílo es el bactericida más potente de uso tópico.
En el Mercado Dermatológico mundial existe un gran número de productos tópicos para el tratamiento del acné que actúan sobre uno o dos de los factores patogénicos de esta condición. Es decir, tratan o la queratinización anormal del folículo pilosebáceo o la proliferación bacteriana o ambos, pero no tienen efecto sobre la secreción sebácea que es el
factor inicial y más importante en este proceso ya que esta secreción es la que resulta en la adherencia de las células de la pared del conducto pilosebaceo impidiendo la descamación normal. Esto resulta en el "taponamiento" del conducto generando los comedones (abiertos o cerrados) que son la lesión inicial del acné. Estos comedones proveen un campo propicio para el desarrollo del P. acnés, ya que ésta es una bacteria facultativamente anaeróbica, que se prolifera en el folículo cerrado y genera el proceso inflamatorio.
Descripción Detallada la Invención
La invención descrita en este documento puede proveer por primera vez un tratamiento tópico efectivo y simultáneo contra LOS TRES FACTORES PATOGÉNICOS del acné.
Estas composiciones y método de tratamiento resultan en una alta efectividad prácticamente sin efectos secundarios y, dado que la aplicación del ácido 13-cis- retinoico (iso-tretinoina) es solo tópica y no sistémica, esto evita los posibles efectos teratogenicós y reduce significativamente la sequedad excesiva de las mucosas y tejidos cutáneos.
Descripción de la Invención
La invención consiste en una formulación tópica para el tratamiento del acné, en particular el acné inflamatorio más severo.
La formulación contiene acido 13-cis-retinoico en concentraciones desde el 0.001% al 0.25% (preferiblemente entre el 0.005% al 0.15%) y otro retinoide con acción terapéutica queratolitica en el acné, en especial pero no restringido al ácido all-trans-retinoico en concentraciones desde el 0.001% al 0.25% (preferiblemente entre el 0.025% al
0.10%) en un vehículo acuoso cosméticamente aceptable y conteniendo antioxidantes y conservadores adecuados para proteger los retinoides contra la oxidación. Este segundo retinoide puede también ser substituido por Acido Salicílico en concentraciones entre el 0,5 y 5%, prefrentemente entre el 1 y el 2%
Las formulaciones descritas en el párrafo anterior pueden también contener un antibiótico capaz de controlar el P.acnea, preferentemente la clindamicina en concentraciones del 0.5% al 3%, preferentemente entre el 1% y el 2%.
Las formulaciones descritas en el párrafo anterior en las cuales el antibiótico usado es la eritromicina o alguna otra tetraciclina en concentraciones entre el 1% y el 5%.
Las formulaciones del párrafo anterior en las cuales el antibiótico es substituido por Peróxido de Benzoilo en concentraciones entre el 2.5% y el 10%.
Las formulaciones de los párrafos anteriores en las cuales al ácido alI-trans-retionoico es substituido por Adapaleno o Tazaroteno en concentraciones entre el 0.001% y el 0.5%, preferiblemente entre el 0.025% y el 0.3%.
Las formulaciones de los párrafos anteriores en los cuales uno o más de los principios activos están incluidos en partículas poliméricas como las descritas en la US Patent No. 5,145,675 y en US Patent No.9, 149,490 para obtener una liberación lenta y prolongada del principio (s) activo (s) incluidos en el sistema polimérico, dichas partículas poliméricas están compuestas principalmente de poliestireno o polimetacrilatos entrecruzados, más comúnmente divinilbenceno para el polímero de poliestireno y etilenglicol dimetacrilato para los polimetacrilatos. Las partículas poliméricas tienen un tamaño de partícula en el rango de 5 a 300 μιη, más comúnmente en el rango de 10 a 25
Jim; y un diámetro y volumen de poro de entre 0.3 a 4 cm3/g, más comúnmente de 2.0 cm3/g. Esto resulta en efectos terapéuticos superiores con una reducción en muchos casos total en los efectos secundarios, en especial la irritación tópica. Esto también permite reducir la dosificación ya que en muchos casos una aplicación diaria es suficiente.
Método para el tratamiento tópico del acné, en especial el acné inflamatorio severo con formulaciones tópicas conteniendo ácido 13-cis- retinoico, y otro retinoide con acción queratolitica que puede ser el acido all-trans-retinoico, Adapaleno, Tazaroteno u otro o Acido Salicílico. La formulación puede contener también un antibiótico como Clindamicina, Eritromicina, Tetraciclina, etc o un agente bactericida como el Peróxido de Benzoilo.
Uno o más de los principios activos pueden estar incluidos en un sistema polimérico adecuado para obtener una liberación lenta y prolongada que resulte en eficacia extendida con menor irritación cutánea. Formulaciones
Formula 1 a
TretinoinaUSP u 0.12%
botretinoina 1 0.12%
Clindamicina3 1.20%
Carbomer934P,NF 0.80%
GlicerinaUSP 12.50 %
Propilenglicol 4.60%
PPG-20Metilglucosaesterdiestearato 4.75%
CiclometiconayDimeticonaCopoliol 2.30%
Polímerode acrilatoentrecruzados(Microsponge) 8.85%
TrolaminaNF 0.40%
BHT 0.02%
Edetatodisódico 0.01 %
AlcoholBencílico 0.90 %
Aguadeionizada 63.48%
Notas;
1. La tretinoina y la isotretinoina pueden ser dispersas en el vehículo o pre-incorporadas en el polímero de acrilato
2. La tretinoina puede ser substituida por adapaleno o tazaroteno o ácido salicílico
3. La clindamicina puede ser substituida por eritromicina o tetraciclina
Fórmulas de control
Formula 2 ; Idéntica a la Formula 1 pero sin la isotretinoina Formula 3 ; Idéntica a la Fórmula 1 pero sin la tretinoín Formula 4 : Idéntica a la Fórmula 1 pero sin el antibiótico
Fórmulas alternativas en envases de cámara doble:
Todos los Retinoides son inestables en presencia de agentes oxidantes como el Peróxido de Benzoílo u ácidos como el Acido Glicólico o Acido Salicílico.
Sin embargo, estos compuestos pueden ser administrados junto con retinoides siempre que se mantengan separados hasta el momento de dispensarlo sobre la piel de la zona afectada por el acné.
Existen nuevos envases dobles (cámara doble) en los cuales se envasa la formulación conteniendo los retinoides en una cámara y la otra conteniendo el agente oxidante o ácido en la otra. Cada una de estas cámaras está provista con una bomba que puede ser actuada independientemente o simultáneamente para dispensar las fórmulas.
El diseño mecánico de estos envases requiere que
para su funcionamiento óptimo los compuestos activos deben ser formulados en vehículos de la misma composición o muy similares para que las fórmulas en cada cámara tengan la misma viscosidad o densidad específica.
Ejemplos de Realización
Las siguientes fórmulas son ejemplos de este tipo de formulaciones que pueden usarse en envases dobles.
Fórmula 5
Principios Activos:
TretinoínaUSP 0.12%
Isotretinoína 0.12%
Vehículo
AlmidónFosfato 14.40%
Bentonita 7.75%
Óxido deZinc 4.25%
Polietileneglicol400 5.00%
Oleth-10 2.20%
Mentol 0.15%
Hexametafosfato de Sodio 0.03%
Metilparabeno 0.18%
Propilparabeno 0.02%
Aguadeionizada c.s.p. 100.00% Fórmula 1 b
Principios Activos
PeróxidodeBenzoflohidratado(70%) 8.57 % (en lugar del antibiótico)
Nota: Esto resulta en una concentración final del PBO del 6.00 % (5% nominal más el 20% de sobrecarga) . Asimismo, puede usarse el BPO al 4.2 % para obtener una concentración final nominal del 2.5% o al 15.5% para obtener una concentración final nominal del 10%}
Vehículo: Como en la Fórmula 1.
Estudio Clínico
La eficacia de estas formulaciones fue estudiada en un estudio clínico en el cual se enrrolaron 30 pacientes de acné entre los 18 y 30 años de edad (12 mujeres y 18 hombres)
Todos ellos fueron calificados como de acné moderado o severo en base al número de lesiones de acné presentes al enrrolarlos.
Se contaron las lesiones en la cara y cuello clasificándolas en Comedones abiertos y cerrados (lesiones no inflamatorias) y en Pápulas y Pústulas (lesiones inflamatorias) .
Se seleccionaron participantes con al menos 30 lesiones no inflamatorias y 30 lesiones inflamatorias.
La excreción sebácea se determinó en todos los participantes en cada observación utilizando el método descripto por Harris, Downing, Stewart y Strauss 1
Los participantes se dividieron en cinco grupos de
6 individuos c/u a los que se les asignaron las Formulas 1, 2, 3, 4 y 5 (5a + 5b) . Se les indicó a los participantes que se aplicaran la fórmula asignada dos veces al día, a la mañana y a la noche, luego de lavarse la cara y cuello con un jabón suave asignado (Dove) .
Las determinaciones de excreción sebácea y conteo de lesiones se hicieron al Tiempo 0 (Base) y luego de 2, 4 y 8 semanas de uso de la medicación.
Los datos obtenidos se adjuntan tabulados como el promedio de cada grupo a cada observación más o menos la desviación standard (±SD) .
Notas
1. Los datos están expresados como mg/ 10 cm2 / 3 horas
2. Fórmulas 1, 3, 4 y 5 vs Fórmula 2: p < 0.01 (paired T test)
Nota: Todos los datos están expresados como Promedio ± SD
1. Fórmulas la y 5 vs 2,3 y 4: p < 0.01 (Student t test) . 2. Fórmula la vs 5: p < 0.05 (Student t test)
Claims
1. Una formulación que contiene acido 13-cis- retinoico en concentraciones desde el 0.001% al 0.25% y otro retinoide con acción terapéutica gueratolitica en el acné en un vehículo acuoso cosméticamente aceptable y conteniendo antioxidantes y conservadores adecuados para proteger los retinoides contra la oxidación para usarse en el tratamiento tópico del acné.
2. La formulación para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ácido 13-cis-retinoico está en concentraciones preferiblemente entre el 0.005% al 0.15%.
3. La formulación para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el otro retinoide con acción terapéutica gueratolitica en el acné es ácido all-trana- retinoico en concentraciones desde el 0.001% al 0.25%.
4. La formulación para usarse de conformidad con la reivindicación 3, en donde el ácido all-trane-retinoico en concentraciones desde está en concentraciones de 0.025% al 0.10%.
5. La formulación para usarse de conformidad con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un antibiótico capaz de controlar P. acnés.
6. La formulación para usarse de conformidad con la reivindicación 5, en donde el antibiótico capaz de controlar P. acnés es clindamicina en concentraciones del 0.5% al 3%.
7. La formulación para usarse de conformidad con la reivindicación 6, en donde la clindamicina está en concentraciones del entre el 1% y el 2%.
8. La formulación para usarse de conformidad con
la reivindicación 5, en donde el antibiótico capaz de controlar P. acnés es eritromicina o alguna otra tetraciclina en concentraciones entre el 1% y el 5%.
9. La formulación para usarse de conformidad con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un agente bactericida.
10. La formulación para usarse de conformidad con la reivindicación 9, en donde el agente bactericida es peróxido de benzoilo.
11. La formulación para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde uno o más de los principios activos están incluidos en partículas poliméricas para obtener una liberación lenta y prolongada del principio (s) activo (s) incluidos en el sistema polimérico.
12. La formulación para usarse de conformidad con las reivindicaciones 1 a 11, en donde el acné es acné inflamatorio severo.
13. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, en donde el retinoide con acción queratolítica es substituido por ácido salicílico u otro ácido con acción queratolítica.
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