WO2018149991A1 - Hydroxylated sulfonamide derivatives as inverse agonists of retinoid-related orphan receptor gamma, ror gamma (t) - Google Patents

Hydroxylated sulfonamide derivatives as inverse agonists of retinoid-related orphan receptor gamma, ror gamma (t) Download PDF

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Branislav Musicki
Gilles Ouvry
Etienne Thoreau
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Galderma Research & Development
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Definitions

  • the present invention relates to particular sulfonamide derivatives, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates, and their use as inverse agonists of the orphan gamma receptor associated with retinoids RORyt.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such compounds and its use for the topical and / or oral treatment of RORyt receptor - mediated inflammatory diseases, including acne, atopic dermatitis and / or psoriasis. .
  • Nuclear receptors form a large family (called superfamily) of transcription factors that correspond to ligand - activated proteins, bind to specific DNA sequences, and regulate target gene transcription. Thus, these receptors are involved in the regulation of a wide variety of bio logical functions, including growth, development, reproduction, differentiation and metabolism in a multitude of living organisms.
  • the first members of this superfamily to have been identified and described in the scientific literature are the nuclear receptors for steroid hormones such as glucocorticoid receptors and estrogen receptors. This superfamily also includes among its members numerous receptors for which no ligand has been identified. These nuclear receptors are called "orphan receptors”.
  • Orphan receptors associated with retinoids therefore constitute a sub-family of nuclear receptors.
  • This subfamily is composed of three members each having their own profile expression: ROR alpha (called RORa), ROR beta (called RORP) and ROR gamma (called RORy).
  • ROR alpha called RORa
  • RORP ROR beta
  • RORy ROR gamma
  • RORyl Two isoforms of RORy orphan receptors have already been identified, namely RORyl, which is expressed in a variety of tissues such as the thymus, kidneys, muscles and liver, and RORy2 (also called RORyt) which expresses exclusively in the cells of the immune system.
  • the RORyt receptor plays an important regulatory role in the cellular differentiation of Th17 lymphocytes which correspond to helper T lymphocytes whose function is to ensure the defense of the organism with respect to a large number of extracellular pathogens such as as bacteria and fungal infections.
  • Thl7 cells have also been shown to be involved in a wide variety of inflammatory disorders, such as acne, and autoimmune diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis and sclerosis. in plaques (Peck A, Mellins ED, Precarious balance, Thl7 cells in host defense, Infect Immun, 2010 Jan, 78 (1): 32-8, Suarez-Farinas: J. Allergy Clin Immunol 2014, J. Invest. Dermatol 2008, 128 (11), 2625).
  • Thl7 lymphocytes produce many cytokines with distinct profiles such as interleukin-17A (IL-17A), interleukin-17F (IL-17F), interleukin-26 (IL-26), l interleukin-21 (IL-21), interleukin-22 (IL-22), and TNF ⁇ , whose development, survival, and proliferation depend on interleukin-23 (IL-23).
  • cytokines are capable of activating different types of effector cells, such as keratinocytes, leading to their hyperproliferation and the additional production of pro-inflammatory cytokines, chemokines and antimicrobial peptides, which in turn recruit and activate other immune system cells in inflamed skin, which can lead to amplification of the inflammatory response.
  • Thl7 lymphocytes are responsible for the recruitment of cytokines, especially interleukin-17 (IL 17), and other types of pro-inflammatory cells that will lead to the mediation of inflammatory disorders such as acne and / or autoimmune diseases such as psoriasis.
  • cytokines especially interleukin-17 (IL 17)
  • IL 17 interleukin-17
  • other types of pro-inflammatory cells that will lead to the mediation of inflammatory disorders such as acne and / or autoimmune diseases such as psoriasis.
  • mice show that a decrease in the expression of the RORyt receptor leads to a decrease in the activity of Thl7 lymphocytes which consequently makes it possible to greatly reduce the expression of interleukin-17 (IL-17) (I vanov II, Mccnzic BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lcpellcy A, Lafaforementioned JJ, Cua DJ, Iittman DR: Cell 2006, 126, 1121-1133) and to effectively treat inflammatory disorders. and autoimmune diseases mediated by these cytokines, especially those for which high levels of interleukin-17 (IL-17) are detected.
  • IL-17 interleukin-17
  • patent application WO 2013/160418 describes sulfonamide compounds used as inverse agonists of the RORyt receptor in order to treat inflammatory disorders and autoimmune diseases.
  • patent applications WO2016 / 097389, WO2016 / 097394, WO2016 / 097391, WO2016 / 097393 and WO2016 / 097392 describe sulfonamide compounds used as inverse agonists of the RORyt receptor.
  • other compounds have also been developed as inverse agonists of the RORyt receptor as described in patent applications WO 2014/090712, WO 2014/008214, WO2013 / 169588, WO2013 / 160419, WO2013 1002027.
  • WO2013 / 092939 describes sulfonamide compounds used as inverse agonists of the RORyt receptor in order to treat inflammatory disorders and autoimmune diseases.
  • the subject of the present invention is therefore one or more compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates:
  • R 1 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical, a C 1 -C 5 cycloalkyl radical or a C 1 -C 5 alkoxy radical; C10, a cyano group -CN or a group - (CF m F2)
  • M 0, 1 or 2
  • N 0 or 1
  • R 2 and R 4 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 3 alkyl radical,
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a heterocycloalkyl radical;
  • X represents a group -NR 17 or a heteroatom chosen from oxygen or sulfur
  • Y represents an alkyne group, substituted or not by a C 1 -C 3 alkyl group; a C1-C3 alkoxy group; a hydroxy group; a C3-C5 heterocycloalkyl group; a C 5 -C 9 heterobicycloalkyl group; a C3-C5 cycloalkyl radical or a heteroaromatic group,
  • Rs and R9 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched C1-C10 alkyl radical, or
  • R8 and R9 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15 and R 16, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or
  • R12 and R13, R13 and R14 or R12 and R14 can together form a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R14 and R15 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R 7 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
  • alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl or heteroaromatic radicals may be optionally substituted by one or more halogen atoms, one or more hydroxyl radicals, one or more C1-C3 alkyl radicals, one or more alkoxy radicals, C1-C3, one or more carboxylic groups -COOH or one or more -C (O) alkyl groups in
  • the compounds according to the invention correspond to derivatives comprising in their structure at least one sulphonamide - S O2 - N group and at least one phenyl ring, attached to the sulfur atom of the sulphonamide group, substituted at least by a hydroxyl group. .
  • the compounds according to the invention make it possible to modulate, ie to inhibit, the activity of the RORyt receptor.
  • the present invention also relates to the compound (s) as defined above as a medicine and a cosmetic.
  • Another object of the invention relates to the compound (s) as defined above for their use in the treatment of diseases mediated by the RORyt receptor, in particular inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, one or more compounds of formula (I) as defined above, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates.
  • the present invention also relates to the pharmaceutical composition as described above for its use in the treatment of diseases mediated by the RORyt receptor, in particular inflammatory disorders and / or autoimmune diseases.
  • the invention relates to a method for treating diseases mediated by the RORyt receptor comprising administering, in particular topically or orally, a therapeutically effective amount of one or more compounds as defined above to a patient.
  • a C1-C10 alkyl radical is understood to mean a saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 10 carbon atoms.
  • the alkyl radicals of 1 to 10 carbon atoms are linear or branched chains, preferably selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, dodecyl.
  • the alkyl radicals of 1 to 3 carbon atoms are linear or branched chains chosen preferably methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl.
  • C1-C10 alkoxy radical means a saturated alkyl radical having from 1 to 10 carbon atoms connected to the remainder of the molecule by an oxygen atom.
  • a C 1 -C 10 alkoxy radical is understood to mean an oxygen atom substituted with a hydrocarbon radical containing from 1 to 10 carbon atoms.
  • the alkoxy radical is chosen from methoxy, ethoxy, isopropyloxy, tert-butoxy and hexyloxy radicals.
  • C 3 -C 5 cycloalkyl denotes a cyclic saturated hydrocarbon chain comprising from 3 to 5 carbon atoms.
  • C 3 -C 5 heterocycloalkyl denotes a cyclic saturated hydrocarbon chain comprising from 3 to 5 carbon atoms and comprising one or more heteroatoms.
  • heteroaromatic refers to an aromatic ring comprising one or more heteroatoms.
  • C 5 -C 9 heterobicycloalkyl denotes a saturated, bicyclic hydrocarbon-based chain comprising from 5 to 9 carbon atoms and comprising one or more heteroatoms.
  • R 1 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, a C 1 -C 3 alkoxy radical or a cyano group.
  • R 1 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical
  • R 1 and R 5 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a C 1 alkyl radical.
  • R 1 represents a linear or branched C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical, and R 5 represents a hydrogen atom.
  • R3 represents a group-SORi2.
  • R3 represents a group -SO2R12.
  • R3 represents a -CRi 4 Ri5NRi 3 C (O) Ri2 group.
  • R 2, R 4 and R 5 represent a hydrogen atom.
  • X represents an oxygen atom
  • Ri 6 represents a hydrogen atom.
  • Y denotes a heteroaromatic radical, in particular containing one or more oxygen atoms, more particularly an oxygen atom.
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular a branched radical.
  • R 7 represents a C 3 -C 5 cycloalkyl radical optionally substituted by one or more fluorine atoms.
  • R 7 represents an unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl radical.
  • R 7 represents a C 3 -C 5 heterocycloalkyl radical.
  • R 7 represents a branched alkyl radical C 4 .
  • R 7 represents a branched alkyl radical C 1 -
  • C5 especially C 4 , or an unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl radical.
  • Rs and R9 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 - alkyl radical.
  • Rs and R9 represent a hydrogen atom.
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular a branched radical, and R 5 and R 9 represent a hydrogen atom.
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom.
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom and R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4 .
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4
  • NR 10 R 1 and R 1 represents a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical.
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4
  • R 1 represents a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical
  • Ri6 represents a hydrogen atom and Y denotes a C3-C5 heterocycloalkyl, in particular containing one or more oxygen atoms, more particularly an oxygen atom.
  • Rio and Ru preferably denote a linear or branched C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical.
  • R3 represents a group SORi 2 or a group CRi 4 Ri 5 NRi 3 C (O) Ri 2 .
  • R 1 and R 9, which may be identical or different, represent a linear or branched C 1 -C 6, in particular C 1 -C 3, alkyl radical.
  • the compounds of formula (I) may be in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al., 1977, "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.
  • the electroneutrality of said compounds is ensured by an external cationic counterion W which can be organic or inorganic.
  • W may be chosen from suitable inorganic cations such as alkali metal ions, especially Na + , K + , alkaline earth metal ions, in particular Ca 2 + , Mg 2+ , or other cations such as aluminum ion Al 3+ .
  • alkali metal ions especially Na + , K + , alkaline earth metal ions, in particular Ca 2 + , Mg 2+ , or other cations such as aluminum ion Al 3+ .
  • W may be chosen from suitable organic cations such as ammonium ion NH 4 + , substituted ammonium ions such as NH 3 R + , NHPv 2 + , NR 4 + with R representing a C 1 -C 4 alkyl radical.
  • suitable organic cations such as ammonium ion NH 4 + , substituted ammonium ions such as NH 3 R + , NHPv 2 + , NR 4 + with R representing a C 1 -C 4 alkyl radical.
  • substituted ammonium ions are those chosen from ethylamine derivatives, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine, phenylbenzylamine, choline, meglumine, and tromethamine, amino acids such as lysine and arginine.
  • An example of a quaternary ammonium ion may be the N + ion
  • the compound (s) according to the invention may be in the form of their solvates.
  • solvate means a solute complex (that is to say the compound according to the invention or the salt of said compound) and solvent. If the solvent is water then the salate can be conveniently considered a hydrate, for example a hemihydrate, a monohydrate, a dihydrate, a trihydrate, etc.
  • the solvates and / or hydrates can be obtained directly at the end of the synthesis process, the target compound being isolated in the form of a hydrate, for example a monohydrate or hemihydrate, or in the form of a hydrate. a solution of the reaction solvent and / or the purification solvent.
  • reference to a compound according to the invention also includes the sovate or hydrate of the corresponding compound.
  • Hydrates and solvates can be isolated and characterized by methods known in the art such as thermogravimetric analysis (TGA), TGA-mass spectroscopy, TGA-infrared spectroscopy, X-ray powder diffraction, Karl Fisher titration, X-ray diffraction and the like.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • TGA-mass spectroscopy TGA-mass spectroscopy
  • TGA-infrared spectroscopy X-ray powder diffraction
  • Karl Fisher titration X-ray diffraction and the like.
  • the R 3 groups described in the invention made it possible to maintain a strong inverse agonism on RORyt while providing the benefits related to decreased lipophilicity (increased aqueous solubility and decreased hERG inhibition) (reference: Fauber, B Magnusson, SJ Chem Med 2014,57, 5871, Monique B van Niel, Benj amin P Fauber, Matthew Cartwright, Simon Gaines, Jonathan C. Killen, Olivier Rene, Stuart I. Ward , Gladys de Leon Boenig, Yuzhong Deng, Celine Eidenschenk, Christine Everett, Emanuela Gancia, Arunima Ganguli, Alberto Gobbi, Julie Hawkins, Adam R. Johnson, James R.
  • the compound according to the invention is a compound corresponding to formula (I) in which:
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical, a C 1 -C 5 cycloalkyl radical, a C 1 -C 10 alkoxy radical, a cyano -CN group, or a group - (CF m H 2 - m ) nCF 0 H 3 -O,
  • ⁇ M 0, 1 or 2
  • N 0 or 1
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a R 6 heterocycloalkyl radical represents a - (X) p (CHRi 6) q Y group,
  • X represents a group -NR17 or a heteroatom chosen from oxygen
  • Y represents an alkyne group, substituted or not by a C1-C3 alkyl group; a C1-C3 alkoxy group; a hydroxy group; a C3-C5 heterocycloalkyl group; a C 5 -C 9 heterobicycloalkyl group; a C3-C5 cycloalkyl radical or a heteroaromatic group, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 18 and R 16, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or
  • R12 and R13, R13 and R14 or R12 and R14 can together form a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R14 and R15 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R 17 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
  • the compound according to the invention is a compound corresponding to formula (I) in which:
  • R 2 , R 4, R 5, R 8 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 1 represents a linear or branched C 1 -C 6, preferably C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical,
  • ⁇ R3 is as defined previously,
  • R7 represents a branched C1-C5 alkyl radical or an unsubstituted C3-C5 cycloalkyl radical
  • R 6 represents a group (X) p (CHRi6) q Y
  • X represents an oxygen atom or a group -NR17, preferably an oxygen atom
  • Ri6 represents a hydrogen atom and Y denotes heteroaromatic ring
  • R17 represents a hydrogen atom
  • Y denotes a C 3 -C 5 heterocycloalkyl, preferably containing one or more hydrogen atoms, in particular an oxygen atom.
  • X corresponds to an oxygen atom.
  • the compound of formula (I) and their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates is chosen from the following compounds: Table I
  • R ' corresponds to the group - (CHR 1 ) qY with R 6 , the index q and Y as mentioned above.
  • Ri 6 is a hydrogen atom.
  • the compound of formula (I) is chosen from compounds 1 to 21, in particular compounds 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, 1 Od, 11, 15, 16, 18a, 18b, 18c, 18d, and 21.
  • the invention also relates to the compound (s) as described above as a drug and a cosmetic.
  • the invention also relates to the compound (s) as described above as a medicament.
  • the compounds according to the invention have interesting pharmacological properties because said compounds modulate, that is to say, inhibit, the activity of the RORyt receptor.
  • the compound (s) according to the invention are used in the treatment of inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
  • the compound (s) according to the invention are used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
  • compounds 1 to 21 are used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
  • the compounds 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, 1 Od, 1 1, 15, 16, 18a, 18b, 18c, 18d, and 21 are used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
  • the compounds are used for the cosmetic treatment of the skin.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, one or more compounds of formula (I) as defined above, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or or their solvates.
  • the administration of the pharmaceutical composition according to the invention may be carried out orally or topically.
  • the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application.
  • the composition may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid vesicles or polymers for controlled release.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
  • composition according to the invention comprises one or more compounds of formula (I) in which:
  • R-4, R-5, R-8 and P9 represent a hydrogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical, a C 1 -C 5 cycloalkyl radical, a C 1 -C 10 alkoxy radical, a cyano -CN group, or a group - (CF m H2- m ) nCFoH3-o,
  • ⁇ M 0, 1 or 2
  • N 0 or 1
  • R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a C 3 -C 5 heterocycloalkyl radical, • R 6 represents a group - (X) p (CHRi6) q Y
  • X represents a group -NR 17 or a heteroatom chosen from oxygen
  • Y represents an alkyne group, substituted or not by a C 1 -C 3 alkyl group; a C1-C3 alkoxy group; a hydroxy group; a C3-C5 heterocycloalkyl group; a C 5 -C 9 heterobicycloalkyl group; a C3-C5 cycloalkyl radical or a heteroaromatic group,
  • R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15 and R 16, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or
  • R12 and R13, R13 and R14 or R12 and R14 can together form a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R14 and R15 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl
  • R 17 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
  • composition according to the invention comprises one or more compounds of formula (I) in which:
  • R 2 , R 4, R 5, R 8 and R 9 represent a hydrogen atom
  • R 1 represents a linear or branched C 1 -C 6, preferably C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical,
  • ⁇ R3 is as defined previously,
  • R7 represents a branched C1-C5 alkyl radical or an unsubstituted C3-C5 cycloalkyl radical
  • R 6 represents a group (X) p (CHRi6) q Y
  • X represents an oxygen atom or a group -NR17, preferably an oxygen atom
  • Ri6 represents a hydrogen atom and Y denotes heteroaromatic ring
  • R17 represents a hydrogen atom
  • Y denotes a C 3 -C 5 heterocycloalkyl, preferably containing one or more hydrogen atoms, in particular an oxygen atom.
  • X corresponds to an oxygen atom.
  • the compound (s) of formula (I) may be present in the pharmaceutical composition in a content ranging from 0.01% to 10% by weight, preferably in a content ranging from 0.1% to 8% by weight. relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition is used for the treatment of inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
  • the pharmaceutical composition is used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
  • the pharmaceutical composition is used in the treatment of inflammatory disorders and / or RORyt receptor-mediated autoimmune diseases selected from acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
  • the invention also relates to a method for treating diseases mediated by the RORyt receptor comprising administering, in particular topically or orally, a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition as defined above to a patient.
  • the pharmaceutical composition is applied topically.
  • 1-iodo-2-methyl-propane (2.34 ml, 20.33 mmol) is added to a mixture comprising methyl 5- (4-dimethylcarbamoyl-2-methylphenylsulfamoyl) -2-fluoro-benzoate ester (2.66 g, 6.74 mmol) and cesium carbonate (2.00 ml, 10.12 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidone (27 ml).
  • the reaction medium is heated to a temperature of 100 ° C.
  • reaction medium is hydrolysed with a 1M aqueous solution of sodium dihydrogenphosphate and ethyl acetate is added.
  • organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated.
  • the crude product is chromatographed on silica gel (120 g, liquid deposit, eluent dichloromethane / ethanol from 0 to 15% ethanol).
  • the reaction medium is heated to a temperature of 40 ° C. and, after a period of 40 minutes, lithium borohydride (27.00 mg, 1.24 mmol), methanol (100.00 ⁇ M; 47 mmol) and diethyl ether (2.0 ml) are added. After 55 minutes, the reaction medium is hydrolysed with a 1M aqueous solution of hydrochloric acid and ethyl acetate is added.
  • the crude product is purified by preparative HPLC (Cl 8 column, eluent: acetonitrile in water / 0.1% formic acid). An impurity is present, a second purification by preparative HPLC in acidic condition is carried out.
  • the phases are separated, and the organic phase is then washed with brine.
  • the organic phases were combined and then dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product (2.20 g, 86%) as a colorless oil which solidifies on cooling.
  • Example 3a 4- ( ⁇ 3-Hydroxymethyl-4- [tetrahydro-pyran-4-yl] methyl) aminol-benzenesulfonyl ⁇ -isobutyl-amino) -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Example 3b 4- (3-Hydroxymethyl-4- [methyl - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methyl) -aminol-benzenesulfonyl) -isobutyl-amino) - 3,7V, 7-trimethylbenzamide
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4 - [(3-hydroxymethyl-4- (morpholin-4-yl) -benzenesulfonyl) -isobutylamino] -3, N, N -trimethyl benzamide, which makes it possible to obtain the desired product (8.3 mg, 9%) in the form of a white solid.
  • Example 3c 4 - ⁇ [4- (4-Acetyl-piperazin-1-yl) -3-hydroxy-methyl-benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4 - [(3-hydroxymethyl-4- (morpholin-4-yl) benzenesulfonyl) isobutylamino] -3, N, N-trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (16.4 mg, 17%) in the form of a white solid.
  • Example 3e 1- ⁇ 4 - [(4-dimethylcarbamoyl-2-methylphenyl) isobutylsulfamoyll-2-hydroxyethyl) phenyl ⁇ piperidine
  • the reaction mixture is then diluted with ethyl acetate (EtOAc), and the medium is acidified with 1N hydrochloric acid (1N HCl).
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc), dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is then purified by high performance liquid phase semi-preparative chromatography.
  • the desired product (8.3 mg, 27%) is in the form of a white solid.
  • Example 4a 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4 - ((4-methyl-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Example 4d 4 - ⁇ [4- (2-fluoro-pyridin-4-yl) -methoxy) -3-hydroxy-methyl-benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Example 4e 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4 - ((3-oxa-bicyclo [3.1.01-hex-6-yl] -methoxy) -benzenesulfonyl-3-methyl-N, N, V-trimethyl-benzamide
  • Example 4f 4-Q4- aR, 5S, 6r) -3-oxabicvclor3.1.01hexan-6-yl) methoxy) -3-fhvdroxymethyl) -V-isobutylphenyl) sulfonamido) - TV ⁇ TV ⁇ -trimethylbenzamid
  • Example 4h 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4 - ((4-methoxy-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutylamino ⁇ -3, N, V-trimethylbenzamide
  • Example 4i 4 - [(3-Hydroxymethyl-4 - ((prop-2-ynyl) oxy) benzenesulfonyl) isobutylaminol-3, N, N-trimethylbenzamide
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc), then the organic phases are combined, the combination of organic phases thus obtained is washed with brine and dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4). 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the pure product are combined and the resulting combination of fractions is concentrated by evaporation under reduced pressure to give the desired product (135 mg, 62%) as a white solid.
  • Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl-benzoate (178 mg, 355 ⁇ )
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro) 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which gives the desired product (83 mg, 49%) as a white solid.
  • Example 41 4- (4-Isobut-3-yn-2-yl) -oxy) -3-hydroxy-methyl-N-isobutylphenyl) -sulfonamido methyl-benzamide
  • Methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxybenzoate and but-3-yn-2-ol are prepared.
  • the desired product in the same manner as for the preparation of 4 - ((3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((prop-2-yn-1-yl) oxy) -phenyl) -sulfonamido) - N, N, 3-trimethylbenzamide, the expected product in the form of a white gum.
  • Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl-benzoate (170 mg, 336 ⁇ )
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro) 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which gives the desired product (15 mg, 7%) as a white solid.
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4 - ((3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((prop-2-yn-1 - yl) -oxy) -phenyl) -sulphonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, to give the expected product (80 mg, 31%) as a colorless oil.
  • Example 5c 3-hydroxymethyl-V-isobutyl-.V ⁇ - [2-methyl-4- (pyrrolidine-1 -Carbon yl) -phenyl-4 - ((tetrahydro-pyr an-4-yl) - methoxy) - benzenesulfonamide
  • Example 5d V- [4- (3,3-difluoroazetidine-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-3-hydroxy-methyl-7-yl-isobutyl-4 - ((tetrahydropyridine)
  • Example 5e 3-Hydroxymethyl-V-isobutyl-N- [4- (3-methoxy-azetidin-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzene sulfonamide
  • Example 5f N- [4-fazetidine-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-3-hydroxymethyl-N-isobutyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
  • Example 5h N- [4- (3-Hydroxyazetidine-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-3-hydroxy-6-isobutyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
  • Example 5g 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3-methyl-benzamide
  • Example 5i 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3,1-dimethylbenzamide
  • Example 6a 4 - [[3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-tetrahydro-furan-3-yl) -aminol-3, N, 7-trimethylbenzamide
  • Methyl salicylate (1.70 mL, 0.01 mol) and 4- (bromomethyl) tetrahydro-pyran (2.6 mL, 0.02 mol) are added to a suspension of cesium carbonate (CS2CO3, 8). 57 g, 0.03 mol) in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP, 70 mL).
  • NMP N-methyl-2-pyrrolidone
  • the reaction mixture was heated at 100 ° C for 2 hours and then warmed to room temperature.
  • the reaction medium is neutralized with water and then ethyl acetate is added thereto.
  • the organic phase is washed twice more with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the crude product is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: mixtures of heptane and ethyl acetate comprising from 10% to 40% of ethyl acetate), which provides the desired product ( 2.45 g, 74%) as a white solid.
  • methyl 2 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (2.42 g, 9.67 mmol) is introduced in portions into a mixture of chlorosulphonic acid (3). 26 mL, 48.96 mmol) and thionyl chloride (710 ⁇ M, 9.73 mmol).
  • the reaction mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture is then diluted with dichloromethane (DCM) and slowly poured into ice, stirring. Water, DCM and brine are then added. The organic phase is washed again with brine.
  • DCM dichloromethane
  • Example 6b 4- ⁇ sgc-butyl- (3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino ⁇ -3. 1 -trimethylbenzamide
  • Example 6c 4- (Cyclopentyl- (3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Example 6d 4 - [[3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-tetrahydro-thiophen-3-yl) -aminol-3, V., V-trimethylbenzamid
  • Methanesulfonyl chloride (MsCl, 395 ⁇ M, 5.11 mmol) is added to a solution of tetrahydro-thiophen-3-ol (266 mg, 2.55 mmol) and triethylamine (Et 3 N, 1.42 mL). 10.2 mmol) in dichloromethane (CH 2 Cl 2, 4 mL) at 0 ° C. After a lapse of one hour (1 hour) at 0 ° C, the reaction is stopped. The mixture is diluted well with water and then extracted with dichloromethane three times (CH 2 Cl 2, 3x).
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- methyl fluoro-benzoate, which makes it possible to obtain the desired product (50 mg, 27%) in the form of a colorless oil.
  • Example 6e 4- (Cyclobutyl- (3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Example 6f 4 - ⁇ (3,3-difluorocyclobutyl) - [3-hydroxymethyl-4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonylamino ⁇ -trimethylbenzamide
  • di-tert-butyl azodicarboxylate 176 mg, 764 ⁇
  • 3,3-difluorocyclobutan-1-ol 83 mg, 764 ⁇
  • triphenylphospine PPh 3 , 200 mg, 764 ⁇
  • DTAD 176 mg, 764 ⁇
  • the resulting mixture is then stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then heated to 40 ° C. and kept stirring for 12 hours.
  • reaction mixture is then cooled to room temperature, diluted with water, then extracted with ethyl acetate (EtOAc).
  • EtOAc ethyl acetate
  • the organic phases are combined, washed the combined organic layers thus obtained with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product as a white solid.
  • Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-Fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, to obtain the desired product (86.1 mg, 39%) under form of a white solid.
  • Example 6g 4- (cyclohexyl- [3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Tin (II) chloride (17.08 g, 90 mmol) was added in portions to concentrated hydrochloric acid (HCl, 32 mL) at room temperature. The mixture is then treated with a solution of 2-methyl-4- (methylthio) -1-nitrobenzene (5 g, 27.29 mmol) in ethanol (16 mL). The mixture is stirred and then heated at 80 ° C for 1.5 hours. The mixture is then cooled to room temperature, its pH is adjusted to about 10 with 10N sodium hydroxide (10N NaOH) (in an ice bath), and then extracted with ethyl acetate (EtOAc) (3 x 75 mL). During the extraction, the solids are removed by filtration on Celite ® .
  • the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane (DCM).
  • DCM dichloromethane
  • the organic phases are combined, then washed the combined organic layers thus obtained with a saturated solution of sodium bicarbonate (NaHC0 3 sat.), It is dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and the concentrated by evaporation under vacuum.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the pure product are pooled and the resulting combination of fractions is concentrated to give the expected product (60 mg, 75%) as a white solid.
  • Example 9c 4-Fe- ⁇ -C-butyl) -3-hydroxy (methyl) -4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulphonamido) -N, V-dimethyl-benzamide
  • Example 10a 3-Chloro-4 - ⁇ [3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -V, V-dimethyl-benzamide
  • ⁇ , ⁇ -Diisopropylethylamine (iPr 2 NEt, 16.2 mL, 93.2 mmol) was added to a suspension of dimethylamine hydrochloride (3.80 g, 46.6 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 80 mL). ), and the reaction mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes. In this suspension, 4-amino-3-chlorobenzoic acid (4.0 g, 23.3 mmol) and O- (7-aza-benzotriazol-1-yl) hexafluorophosphate are then separately added. 1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU, 11.5 g, 30.3 mmol).
  • HATU 1,1,3,3-tetramethyluronium
  • the reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure, and then the residue is partitioned between ethyl acetate (EtOAc, 40 mL) and water (20 mL).
  • the organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate (Na 2 S0 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product.
  • the fractions collected, however, are contaminated with residual 1, 1, 3,3-tetramethylurea.
  • the solids are then dissolved in ethyl acetate (EtOAc) and the organic phase is vigorously washed with water and brine.
  • the organic phases are combined and the combination of the organic phases thus obtained is dried over sodium sulfate. sodium (Na 2 SO 4), filtered and dried under reduced pressure to provide the desired product (3.04 g, 66%) as a white solid
  • Example 10b 3-Cyclo-4-fluoro-methyl) -V-isobutyl-4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulphonamido) -V, V-dimethyl-benzamide
  • the suspension thus obtained is treated with a 2M aqueous solution of sodium hydroxide (2M NaOH) and then separated with diethyl ether (Et 2 0).
  • the organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by silica gel chromatography to give the title compound (2.04 g, 97%) as a clear yellow oil, which is neutralized on cooling.
  • the crude mixture is then filtered through Celite ® .
  • the phases are separated, then the organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. We bring together fractions containing the pure product, and then the combination of fractions thus obtained is concentrated to give the expected product (209 mg, 64%) as a white solid.
  • Lithium hexamethyldisilazide LiHMDS [1 M solution in tetrahydrofuran (THF)], 1.38 mL, 1.38 mmol
  • LiHMDS Lithium hexamethyldisilazide
  • the organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. Fractions containing the pure product were pooled and the combined fractions thus obtained were concentrated under reduced pressure to give the expected product (80 mg, 17%) as a colorless oil.
  • Example 10c 4 - ⁇ [3-Hydroxymethyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -V, N-dimethyl-3-trifluoromethyl-benzamide
  • Example 10d 3-Fluoro-4 - ⁇ [3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -V, V-dimethyl-benzamide
  • ⁇ , ⁇ -Diisopropylethylamine (iPr 2 NEt, 11.2 mL, 64.5 mmol) was added to a suspension of dimethylamine hydrochloride (2.6 g, 32.2 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 55 mL). ), and the reaction mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes. In this suspension, 4-amino-3-fluoro-benzoic acid (2.5 g, 16.1 mmol) and 0- (7-aza-benzotriazol-1-yl) hexafluorophosphate are then separately introduced. ) - 1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU, 7.97 g, 20.9 mmol).
  • HATU 1,1,3,3-tetramethyluronium
  • the reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure, and then the residue is partitioned between ethyl acetate (EtOAc, 40 mL) and water (20 mL).
  • EtOAc ethyl acetate
  • the organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate (Na 2 S0 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product (1.17 g, 40%) as a colorless oil.
  • the reaction mixture is stirred and heated in the microwave at 160 ° C for 5 minutes.
  • the crude mixture is then filtered through Celite ® by interposing a thin layer of silica gel in the center.
  • the filtrate is concentrated by evaporation under reduced pressure, and then the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the expected product (19 mg, 56%) as a brown, sticky oil. .
  • the reaction medium then was cooled to 0 ° C and then neutralized with, in order, water (H 2 0, 1.5 mL), sodium hydroxide (NaOH) solution to 15% (1.5 mL) and water (H2O, 4.5 mL). After keeping the resulting suspension stirred for 15 minutes at room temperature, filtered through a celite ® pad and then washed with ethyl acetate (EtOAc). The filtrate is then concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product (45 mg, 25%) as a white solid.
  • Acetic anhydride (100 ⁇ l) is added to a solution of N- (4- (aminomethyl) -2-methyl-phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((tetrahydro-2H-pyran) 4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide (40.5 mg, 85 ⁇ ) in glacial acetic acid (300 ⁇ ), and the mixture thus obtained is stirred at 110 ° C. for 12 hours.
  • reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure, the crude residue is taken up in methanol (MeOH, 300 ⁇ l) before adding lithium hydroxide (LiOH, 10 mg, 425 ⁇ ), and then the mixture thus obtained is stirred for 12 hours at room temperature.
  • LiOH lithium hydroxide
  • the crude residue is purified by preparative HPLC to provide the expected product (40.5 mg, 48%) as a white solid.
  • a 5- (N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) mixture is degassed with argon (Ar).
  • Example 13 7 V- (4- (7V, S-dimethylsulfonimidoyl) -2-methyl-phenyl) -3-hydroxy-methyl-N-isobutyl-4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
  • the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate (EtOAc, 3x).
  • the organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and concentrated by evaporation in vacuo.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. Fractions containing the pure product were pooled, and the resulting combination of fractions was concentrated to give the expected product (100 mg, 56%) as a white solid.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is washed with brine and dried over sodium sulphate. (Na 2 SO 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product in admixture with its positional isomer as a white solid.
  • Methyl 5- (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (645 mg, 1.85 mmol) is then added and the mixture thus obtained is maintained under stirring at 100 ° C for a further 2 hours.
  • the reaction mixture is then diluted with ethyl acetate (EtOAc) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • EtOAc ethyl acetate
  • the crude residue is purified by silica gel column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate mixture (cHex / EtOAc, 100% to 50% in 25 minutes)) to provide the desired product (522). mg, 42%) as a white solid.
  • Cerium (IV) and ammonium nitrate (CAN, 743.38 mg, 1.36 ⁇ ) are added to a solution of N- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) -sulfamoyl) 2-methyl-phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide (130 mg, 169.50 ⁇ ) in the acetonitrile (MeCN, 2.5 mL) and water (600 ⁇ L), and the mixture thus obtained is stirred at room temperature for 3 hours.
  • MeCN acetonitrile
  • MeCN acetonitrile
  • water 600 ⁇ L
  • Example 15 4 - ⁇ [3- (1-hydroxyethyl) -4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino ⁇ -3. l V l V-trimethyl-benzamide
  • Methylmagnesium bromide (MeMgBr, 32.26 ⁇ M, 97 mmol) is added to a solution of 4 - ((3-formyl-N-isobutyl-4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 0.65 mL, 0.14 M solution) at 0 ° C, then the resulting mixture is placed with stirring at 0 ° C for 1 hour.
  • THF tetrahydrofuran
  • the reaction mixture is then quenched with saturated aqueous ammonium chloride (1N sodium azide), followed by addition of ethyl acetate (EtOAc).
  • EtOAc ethyl acetate
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel. We gather the fractions containing the pure product, and then the combination of the fractions thus obtained is concentrated by evaporation under reduced pressure, to give the expected compound (45 mg, 87%) in the form of a white solid.
  • Methylmagnesium bromide (MeMgBr, 46 ⁇ M, 137 ⁇ ⁇ ) is added to a solution of 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methylphenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- Methyl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (75 mg, 137.19 ⁇ ⁇ ) in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 1.0 mL) at -78 ° C, then place the resulting mixture with stirring at -78 ° C for 1 hour.
  • THF tetrahydrofuran
  • Methylmagnesium bromide (MeMgBr, 0.45 mL, 1.37 mmol) is then added thereto at -78 ° C, and the reaction mixture is then stirred at this temperature for 30 minutes.
  • the reaction mixture is then neutralized with ammonium chloride in saturated aqueous solution (NH 4 Cl aq, sat) and then ethyl acetate (EtOAc) is added.
  • the phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by chromatography on silica gel.
  • the organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure to give the expected compound (40 mg, 53%) as a white
  • Example 17 7- (2-Ethyl-4-methanesulfinyl-phenyl) -3-hydroxy-7-yl-isobutyl-4 - ((prop-2-ynyl) oxy) benzenesulfonamide
  • the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5 - Methyl (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl-2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate to obtain the product sought (530 mg, 55%) as a brown foam.
  • the phases are then separated before extracting the aqueous phase with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are then dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure to provide the desired product (211 mg, quantitative production) in the form of a brown-brown solid.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc), then the organic phases are combined, the combination of organic phases thus obtained is washed with brine and dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4). 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product (131 mg, 60%) as a white foam.
  • the organic phases are combined and the combination of the organic phases thus obtained is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (NaHCO 3 aq), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and the concentrated by evaporation reduced pressure.
  • the crude residue is purified by preparative HPLC to provide the expected compound (25 mg, 22%) as a white solid.
  • Di-tert-butyl azodicarboxylate (DTAD, 778 mg, 3.38 mmol) is then added to it, before the resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 7 minutes. hours.
  • Cyclohexanol (0.35 mL, 3.4 mmol)
  • triphenylphospine PPh 3 , 887 mg, 3.4 mmol
  • the phases are separated, and the organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product (1.15 g, 93%) as a brown solid.
  • the compound is diluted in ethyl acetate (EtOAc, about 20 mL) and then pentane (about 40 mL) is added to give a cloudy solution. The mixture is then allowed to stand overnight. The supernatant liquid is then removed, the solids are then washed twice with pentane and dried in vacuo to give the expected product (417 mg, 43%) as a solid. White.
  • EtOAc ethyl acetate
  • pentane about 40 mL
  • Example 18b N-Cyclopentyl-3-hydroxymethyl-N- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenyl) -4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonami
  • Example 18d N-Cyclobutyl-3-hydroxymethyl-N- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenyl) -4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
  • the fractions containing the pure product are pooled, and then the combination of the fractions thus obtained is concentrated before being taken up in ethyl acetate (EA). It is added pentane, which allows to obtain a precipitate. After one night, the desired product precipitated. The supernatant liquid is then removed, and the solids are washed with pentane and dried in vacuo to give the expected product (276 mg, 55%) as a white solid.
  • EA ethyl acetate
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), then the organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (NaHCO 3 aq. drying over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure.
  • the crude residue is purified by preparative HPLC to provide the expected product (200 mg, 47%) as a white solid.
  • the IC50 measurements are performed with the GAL4-RORy Transactivation and IL-17A Secretion tests.
  • the RORy transactivation model was developed from the HG5LN line which is a HeLa line stably expressing a pentamer-controlled luciferase reporter gene of the yeast GAL4 recognition domain and a ⁇ -globin promoter.
  • the HG5LN line was stably transfected with the DNA-binding domain (DBD) (or DNA binding domain) of GAL4 fused to ligand-binding domain (LBD) ROR gamma.
  • DBD DNA-binding domain
  • LBD ligand-binding domain
  • the cells are seeded in 384-well plates (5,000 cells in 45 ⁇ l / ⁇ g of culture medium containing 10% fetal calf serum) and incubated for a period of 4 hours at a temperature of 37 ° C., 5% CO 2 . 5 ⁇ l of the test molecules (compounds described in the tables described above) are then added to each well and the plates are incubated for 18 hours at a temperature of 37 ° C. under 5% of CO2. 20 ⁇ l of the luciferase substrate (Promega) are added to each well and the emitted luminescence is read by a microplate reader.
  • the IC50s are calculated from a 4-parameter logistic model using XLFit software (IDBS). Secretion IL-17A
  • This model makes it possible to measure the effect of inhibitors on the secretion of IL-17A by CD4 + cells.
  • the cells are frozen CD4 + (STEMCELL, # 70026), isolated from peripheral human blood and activated by anti-CD3 and anti-CD28 antibodies.
  • the amount of secreted IL-17A is measured by TR-FRET technology (HTRF® Human Interleukin 17A kit (Cisbio, # 64H17PEC)).
  • the cells are thawed rapidly, resuspended in their culture medium (RPMI 10% inactivated SVF) supplemented with soluble anti-CD28 antibodies and seeded (100,000 cells / well) in 96-well plates previously coated with anti-CD3 antibodies.
  • the cells are then treated with the ranges of inhibitors to be tested (from 1000 nM to 0.05 nM, 0.1% DMSO).
  • the ratios obtained (665/620) are normalized relative to the positive control (cells activated by anti-CD3 and anti-CD28, 0.1% DMSO).
  • the ICso are calculated from a 4-parameter logistic model using XLFit software (IDBS).
  • the hERG test makes it possible to study a gene that codes for a protein necessary for the functioning of the potassium channels of the cardiac tissue.
  • the patch clamp method on CHO-K cells (cells transfected with the hERG gene and exhibiting K + ion activity on the membranes) is used to predict the in vitro blocking of hERG (human Ether-a-go- go Related).
  • Cells Choinese Hamster Ovarian cells expressing the Human Ether-a-go-go Gene Related Gene
  • the cells are incubated for 5 minutes with the molecules from the lowest to the highest concentration at 0.6% final DMSO.
  • the compounds of the invention show a selectivity towards hERG channel proteins and a solubility in aqueous medium measured according to the above mentioned tests while maintaining a strong activity on the RORyt receptor. Because of these properties, the inverse agonists described differ from most of the inverse agonists described above.

Abstract

The present invention relates to particular sulfonamide derivatives, the pharmaceutically acceptable addition salts thereof, the hydrates thereof and/or the solvates thereof, and also the use thereof as inverse agonists of retinoid-related orphan receptor gamma RORγt. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such compounds and also the use thereof for the topical and/or oral treatment of inflammatory diseases mediated by RORγt receptors, especially acne, psoriasis and/or atopical dermatitis.

Description

Dérivés sulfonamides hydroxylés en tant qu 'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ROR gamma (t)  Hydroxylated sulfonamide derivatives as inverse agonists of the orphan receptor gamma associated with retinoids ROR gamma (t)
La présente invention concerne des dérivés sulfonamides particuliers, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables leurs hydrates et/ou leurs so lvates ainsi que leur utilisation en tant qu' agoniste inverse du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes RORyt. The present invention relates to particular sulfonamide derivatives, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates, and their use as inverse agonists of the orphan gamma receptor associated with retinoids RORyt.
L 'invention est également relative à une composition pharmaceutique comprenant de tels composés ainsi que son utilisation pour le traitement par voie topique et/ou orale des maladies inflammatoires médiées par les récepteurs RORyt, notamment l ' acné, la dermatite atopique et/ou le psoriasis .  The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising such compounds and its use for the topical and / or oral treatment of RORyt receptor - mediated inflammatory diseases, including acne, atopic dermatitis and / or psoriasis. .
Les récepteurs nucléaires forment une grande famille (appelée superfamille) de facteurs de transcription qui correspondent à des protéines capables d' être activées par un ligand, de se fixer sur des séquences d'ADN spécifiques et de réguler la transcription de gènes cibles. Ainsi ces récepteurs se retrouvent impliqués dans la régulation d'une grande variété de fonctions bio logiques, dont la croissance, le développement, la reproduction, la différenciation et le métabo lisme dans une multitude d' organismes vivants .  Nuclear receptors form a large family (called superfamily) of transcription factors that correspond to ligand - activated proteins, bind to specific DNA sequences, and regulate target gene transcription. Thus, these receptors are involved in the regulation of a wide variety of bio logical functions, including growth, development, reproduction, differentiation and metabolism in a multitude of living organisms.
Les premiers membres de cette superfamille à avoir été identifiés et décrits dans la littérature scientifique sont les récepteurs nucléaires des hormones stéroïdes tels que les récepteurs aux glucocorticoïdes et les récepteurs œstrogènes. Cette superfamille comprend également parmi ses membres de nombreux récepteurs pour lesquels aucun ligand n' a été identifié. Ces récepteurs nucléaires sont appelés « récepteurs orphelins ».  The first members of this superfamily to have been identified and described in the scientific literature are the nuclear receptors for steroid hormones such as glucocorticoid receptors and estrogen receptors. This superfamily also includes among its members numerous receptors for which no ligand has been identified. These nuclear receptors are called "orphan receptors".
Les récepteurs orphelins associés aux rétinoïdes {Retinoid- related orphan receptors en langue anglaise) constituent donc une sous-famille des récepteurs nucléaires. Cette sous-famille est composée de trois membres ayant chacun leur propre profil d'expression : ROR alpha (dénommé RORa), ROR beta (dénommé RORP) et ROR gamma (dénommé RORy). Deux isoformes des récepteurs orphelins RORy ont déjà été identifiés, à savoir RORyl, qui s'exprime dans une variété de tissus tels que le thymus, les reins, les muscles et le foie, et RORy2 (aussi nommé RORyt) qui s'exprime exclusivement dans les cellules du système immunitaire. Orphan receptors associated with retinoids (Retinoid-related orphan receptors in English) therefore constitute a sub-family of nuclear receptors. This subfamily is composed of three members each having their own profile expression: ROR alpha (called RORa), ROR beta (called RORP) and ROR gamma (called RORy). Two isoforms of RORy orphan receptors have already been identified, namely RORyl, which is expressed in a variety of tissues such as the thymus, kidneys, muscles and liver, and RORy2 (also called RORyt) which expresses exclusively in the cells of the immune system.
En particulier, le récepteur RORyt joue un rôle important de régulateur dans la différenciation cellulaire des lymphocytes Thl7 qui correspondent à des lymphocytes T auxiliaires ayant pour fonction d'assurer la défense de l'organisme par rapport à un grand nombre d'agents pathogènes extracellulaires tels que les bactéries et les infections fongiques.  In particular, the RORyt receptor plays an important regulatory role in the cellular differentiation of Th17 lymphocytes which correspond to helper T lymphocytes whose function is to ensure the defense of the organism with respect to a large number of extracellular pathogens such as as bacteria and fungal infections.
Toutefois, il a été démontré que les lymphocytes Thl7 sont également impliqués dans une large variété de désordres inflammatoires, tels que l'acné, et de maladies auto-immunes telles que le psoriasis, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde ou encore la sclérose en plaques (Peck A, Mellins ED. Precarious balance; Thl7 cells in host défense. Infect Immun. 2010 Jan ; 78(1) :32-8 ; Suarez- Farinas: J. Allergy Clin. Immunol. 2014; J. Invest. Dermatol. 2008, 128(11), 2625).  However, Thl7 cells have also been shown to be involved in a wide variety of inflammatory disorders, such as acne, and autoimmune diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis and sclerosis. in plaques (Peck A, Mellins ED, Precarious balance, Thl7 cells in host defense, Infect Immun, 2010 Jan, 78 (1): 32-8, Suarez-Farinas: J. Allergy Clin Immunol 2014, J. Invest. Dermatol 2008, 128 (11), 2625).
En effet, les lymphocytes Thl7 produisent de nombreuses cytokines ayant des profils distincts telles que l'interleukine-17A (IL- 17A), l'interleukine-17F (IL-17F), l'interleukine-26 (IL-26), l'interleukine-21 (IL-21), l'interleukine-22 (IL-22) et le TNFa dont leur développement, leur survie et leur prolifération dépendent de l'interleukine-23 (IL-23). Ces cytokines sont capables d'activer différents types de cellules effectrices, telles que les kératinocytes, conduisant ainsi à leur hyperprolifération et à la production supplémentaire de cytokines pro-inflammatoires, de chimiokines et de peptides antimicrobiens, qui à leur tour recrutent et activent d'autres cellules du système immunitaire dans la peau enflammée, ce qui peut conduire à une amplification de la réponse inflammatoire.  Indeed, Thl7 lymphocytes produce many cytokines with distinct profiles such as interleukin-17A (IL-17A), interleukin-17F (IL-17F), interleukin-26 (IL-26), l interleukin-21 (IL-21), interleukin-22 (IL-22), and TNFα, whose development, survival, and proliferation depend on interleukin-23 (IL-23). These cytokines are capable of activating different types of effector cells, such as keratinocytes, leading to their hyperproliferation and the additional production of pro-inflammatory cytokines, chemokines and antimicrobial peptides, which in turn recruit and activate other immune system cells in inflamed skin, which can lead to amplification of the inflammatory response.
Ainsi l'activation des lymphocytes Thl7 est responsable du recrutement de cytokines, notamment d'interleukine- 17 (IL 17), et d'autres types de cellules pro-inflammatoires qui vont conduire à la médiation de désordres inflammatoires tels que l'acné et/ou de maladies auto-immunes telles que le psoriasis. Thus the activation of Thl7 lymphocytes is responsible for the recruitment of cytokines, especially interleukin-17 (IL 17), and other types of pro-inflammatory cells that will lead to the mediation of inflammatory disorders such as acne and / or autoimmune diseases such as psoriasis.
Des expériences menées sur des souris montrent qu'une diminution au niveau de l'expression du récepteur RORyt conduit à une baisse de l'activité des lymphocytes Thl7 ce qui permet, par conséquent, de fortement réduire l'expression d'interleukine- 17 (IL- 17 ) ( I vanov II, Mc cnzic BS, Zhou. L, Tadokoro CE, Lcpellcy A, Lafaiile JJ, Cua DJ, I.ittman DR : Cell 2006, 126, 1121-1133) et de traiter efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto- immunes médiées par ces cytokines, notamment celles pour lesquelles des taux importants en interlcukine- 17 (IL- 17) sont détectés.  Experiments carried out on mice show that a decrease in the expression of the RORyt receptor leads to a decrease in the activity of Thl7 lymphocytes which consequently makes it possible to greatly reduce the expression of interleukin-17 ( IL-17) (I vanov II, Mccnzic BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lcpellcy A, Lafaiile JJ, Cua DJ, Iittman DR: Cell 2006, 126, 1121-1133) and to effectively treat inflammatory disorders. and autoimmune diseases mediated by these cytokines, especially those for which high levels of interleukin-17 (IL-17) are detected.
A cet effet, la demande de brevet WO 2013/160418 décrit des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt a fi n de pouvoi traiter les désordres inflammatoires et les maladies auto-immunes. De même, les demandes de brevet WO2016/097389, WO2016/097394, WO2016/097391, WO2016/097393 et WO2016/097392 décrivent des composés sulfonamides utilisés comme agonistes inverses du récepteur RORyt. De la même façon, d'autres composés ont également été développés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt comme ceu décrits dans les demandes de brevet WO 2014/090712, WO 2014/008214, WO2013/169588, WO2013/160419, WO2013 1002027. WO2013/092939, For this purpose, the patent application WO 2013/160418 describes sulfonamide compounds used as inverse agonists of the RORyt receptor in order to treat inflammatory disorders and autoimmune diseases. Similarly, patent applications WO2016 / 097389, WO2016 / 097394, WO2016 / 097391, WO2016 / 097393 and WO2016 / 097392 describe sulfonamide compounds used as inverse agonists of the RORyt receptor. In the same way, other compounds have also been developed as inverse agonists of the RORyt receptor as described in patent applications WO 2014/090712, WO 2014/008214, WO2013 / 169588, WO2013 / 160419, WO2013 1002027. WO2013 / 092939,
WO2013092941, WO 2013085890 et WO2012 100732. WO2013092941, WO 2013085890 and WO2012 100732.
11 e iste donc un réel besoin de développer de nouveaux composés en tant qu'agonistes inverses du récepteur RORyt afin de pouvoir traiter efficacement les maladies médiées par un tel récepteur, notamment les désordres inflammatoires, tels que l'acné et/ou les maladies auto-immunes tels que le psoriasis ou la dermatite atopique.  There is therefore a real need to develop new compounds as inverse RORyt receptor agonists in order to effectively treat the diseases mediated by such a receptor, including inflammatory disorders, such as acne and / or autoimmune diseases. -immune such as psoriasis or atopic dermatitis.
D'autre part, il existe un réel besoin d'identifier des agonistes inverses du récepteur RORyt possédant une moins forte lypophilie. En effet, la plupart des agonistes inverses connus à ce jour, ont tendance à présenter une forte lipophilie (logD>4) les rendant très peu solubles dans des milieux aqueux et impactant leur sélectivité vis-à-vis d'autres protéines comme le canal hERG. On the other hand, there is a real need to identify inverse agonists of the RORyt receptor possessing less hypophilia. Indeed, most inverse agonists known today, tend to have a high lipophilicity (logD> 4) making them very insoluble in aqueous media and impacting their selectivity towards other proteins such as the hERG channel.
Ce but est atteint grâce à la mise en œuvre de dérivés sulfonamides particuliers tels que décrits ci-après qui permettent de moduler l'activité du récepteur RORyt et de traiter par conséquent efficacement les désordres inflammatoires et les maladies auto- immunes de certaines pathologies.  This goal is achieved through the implementation of particular sulfonamide derivatives as described below which can modulate the activity of the RORyt receptor and therefore effectively treat inflammatory disorders and autoimmune diseases of certain diseases.
La présente invention a donc notamment pour objet un ou des composés de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates :  The subject of the present invention is therefore one or more compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates:
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Figure imgf000005_0001
Formule (I) dans laquelle :  Formula (I) in which:
• Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyle en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmFÎ2-
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R 1 and R 5 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical, a C 1 -C 5 cycloalkyl radical or a C 1 -C 5 alkoxy radical; C10, a cyano group -CN or a group - (CF m F2)
Figure imgf000005_0002
• m désigne 0, 1 ou 2,  M is 0, 1 or 2,
• n désigne 0 ou 1,  N is 0 or 1,
• o désigne 1, 2 ou 3,  • o is 1, 2 or 3,
• R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alkyle en C1-C3, R 2 and R 4 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 3 alkyl radical,
• R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2, • R6 représente un groupement -(X)p(CHRi6)qY, R3 represents an amido group -C (= O) NRioRi 1, a group -SOR12, a group -SO2R12, a sulfoximine group -S (= O) (= NRi3) Ri2, a sulfonamide group -SO2NR10R11 or a group -CRi 4 Ri5NRi 3 C (O) R12, • R 6 represents a group - (X) p (CHRi6) q Y,
• p = 0 ou 1,  • p = 0 or 1,
• q = 0, 1 ou 2  Q = 0, 1 or 2
• R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a heterocycloalkyl radical;
• X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre, X represents a group -NR 17 or a heteroatom chosen from oxygen or sulfur,
• Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyle en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique,  Y represents an alkyne group, substituted or not by a C 1 -C 3 alkyl group; a C1-C3 alkoxy group; a hydroxy group; a C3-C5 heterocycloalkyl group; a C 5 -C 9 heterobicycloalkyl group; a C3-C5 cycloalkyl radical or a heteroaromatic group,
• Rs et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10, ou Rs and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched C1-C10 alkyl radical, or
• R8 et R9 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5, R8 and R9 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl,
• Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou  R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15 and R 16, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or
• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,  • Rio and Ru, R12 and R13, R13 and R14 or R12 and R14 can together form a C3-C5 heterocycloalkyl,
• R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,  R14 and R15 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl,
· Ri7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5, R 7 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
• étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux hydroxy, un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en Les composés selon l' invention correspondent à des dérivés comportant dans leur structure au moins un groupement sulfonamide - S O2-N et au mo ins un cycle phényle, rattaché à l ' atome de soufre du groupement sulfonamide, substitué au moins par un groupement hydroxy. It being understood that the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl or heteroaromatic radicals may be optionally substituted by one or more halogen atoms, one or more hydroxyl radicals, one or more C1-C3 alkyl radicals, one or more alkoxy radicals, C1-C3, one or more carboxylic groups -COOH or one or more -C (O) alkyl groups in The compounds according to the invention correspond to derivatives comprising in their structure at least one sulphonamide - S O2 - N group and at least one phenyl ring, attached to the sulfur atom of the sulphonamide group, substituted at least by a hydroxyl group. .
Les composés selon l' invention permettent de moduler, c ' est-à- dire d' inhiber, l ' activité du récepteur RORyt.  The compounds according to the invention make it possible to modulate, ie to inhibit, the activity of the RORyt receptor.
La présente invention a également pour obj et le ou les composés tels que définis précédemment en tant que médicament et cosmétique.  The present invention also relates to the compound (s) as defined above as a medicine and a cosmetic.
Un autre obj et de l' invention porte sur le ou les composés tels que définis précédemment pour leur utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt.  Another object of the invention relates to the compound (s) as defined above for their use in the treatment of diseases mediated by the RORyt receptor, in particular inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
Par ailleurs, l 'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates .  Furthermore, the invention also relates to a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, one or more compounds of formula (I) as defined above, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates.
La présente invention a aussi trait à la composition pharmaceutique telle que décrite précédemment pour son utilisation dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt, notamment les désordres inflammatoires et/ou les maladies auto- immunes.  The present invention also relates to the pharmaceutical composition as described above for its use in the treatment of diseases mediated by the RORyt receptor, in particular inflammatory disorders and / or autoimmune diseases.
Enfin, l 'invention est relative à une méthode de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l ' administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ou plusieurs composés tels que définis ci-avant à un patient.  Finally, the invention relates to a method for treating diseases mediated by the RORyt receptor comprising administering, in particular topically or orally, a therapeutically effective amount of one or more compounds as defined above to a patient.
D ' autres obj ets et caractéristiques, aspects et avantages de l' invention apparaîtront encore plus clairement à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Au sens de la présente invention, par radical alkyle en C1-C10, on entend une chaîne hydrocarbonée saturée comportant de 1 à 10 atomes de carbone. Other objects and features, aspects and advantages of the invention will emerge even more clearly upon reading the description and the examples which follow. For the purposes of the present invention, a C1-C10 alkyl radical is understood to mean a saturated hydrocarbon-based chain containing from 1 to 10 carbon atoms.
Les radicaux alkyles de 1 à 10 atomes de carbone sont des chaînes linéaires ou ramifiées, choisies de préférence parmi méthyle, éthyle, propyle, butyle, i-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, dodécyle.  The alkyl radicals of 1 to 10 carbon atoms are linear or branched chains, preferably selected from methyl, ethyl, propyl, butyl, i-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, dodecyl.
Conformément à l'invention, les radicaux alkyles de 1 à 3 atomes de carbone sont des chaînes linéaires ou ramifiée choisies de préférence méthyle, éthyle, i-propyle, n-propyle.  According to the invention, the alkyl radicals of 1 to 3 carbon atoms are linear or branched chains chosen preferably methyl, ethyl, i-propyl, n-propyl.
Au sens de la présente invention, par radical alcoxy en Ci-Cio, on entend un radical alkyle saturée ayant de 1 à 10 atomes de carbone relié au reste de la molécule par un atome d'oxygène. En d'autres termes, par radical alcoxy en Ci-Cio, on entend un atome d'oxygène substitué par un radical hydrocarboné comportant de 1 à 10 atomes de carbone.  For the purposes of the present invention, the term "C1-C10 alkoxy radical" means a saturated alkyl radical having from 1 to 10 carbon atoms connected to the remainder of the molecule by an oxygen atom. In other words, a C 1 -C 10 alkoxy radical is understood to mean an oxygen atom substituted with a hydrocarbon radical containing from 1 to 10 carbon atoms.
De préférence, le radical alkoxy est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, isopropyloxy, tertio-butoxy, hexyloxy.  Preferably, the alkoxy radical is chosen from methoxy, ethoxy, isopropyloxy, tert-butoxy and hexyloxy radicals.
Au sens de la présente invention, on désigne par cycloalkyle en C3-C5 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique comprenant de 3 à 5 atomes de carbone.  For the purposes of the present invention, the term C 3 -C 5 cycloalkyl denotes a cyclic saturated hydrocarbon chain comprising from 3 to 5 carbon atoms.
Au sens de la présente invention, on désigne par hétérocycloalkyle en C3-C5 une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique comprenant de 3 à 5 atomes de carbone et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.  For the purposes of the present invention, the term "C 3 -C 5 heterocycloalkyl" denotes a cyclic saturated hydrocarbon chain comprising from 3 to 5 carbon atoms and comprising one or more heteroatoms.
Au sens de la présente invention, on désigne par hétéroaromatique, un cycle aromatique comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.  For the purpose of the present invention, heteroaromatic refers to an aromatic ring comprising one or more heteroatoms.
Au sens de la présence invention, on désigne par hétérobicycloalkyle en C5-C9, une chaîne hydrocarbonée saturée, bicyclique comprenant de 5 à 9 atomes de carbones et comprenant un ou plusieurs hétéroatomes.  For the purposes of the present invention, the term "C 5 -C 9 heterobicycloalkyl" denotes a saturated, bicyclic hydrocarbon-based chain comprising from 5 to 9 carbon atoms and comprising one or more heteroatoms.
Au sens de la présente invention, l'expression « au moins un » est équivalente à l'expression « un ou plusieurs ». De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2-m)nCF0H3-o, avec les indices m, n et o ayant les mêmes significations que celles indiquées précédemment. For the purposes of the present invention, the expression "at least one" is equivalent to the expression "one or more". Preferably, R 1 and R 5 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, a C 1 -C 3 alkoxy radical or a cyano group. CN or a group - (CF m H2- m ) nCF 0 H3-o, with the indices m, n and o having the same meanings as those indicated previously.
Selon un mode de réalisation, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou un groupement -(CFmH2-m)nCF0FÎ3-o, avec m = 2, n= 0 et o = 3. According to one embodiment, R 1 and R 5, which are identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or a - (CF m H 2 - m) nCF 0 F 3 - o group. with m = 2, n = 0 and o = 3.
De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-  Preferably, R 1 and R 5, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl radical,
De préférence, Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Ci. Preferably, R 1 and R 5, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a C 1 alkyl radical.
Encore de préférence, Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, en particulier en Ci, et R5 représente un atome d'hydrogène.  Still more preferably, R 1 represents a linear or branched C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical, and R 5 represents a hydrogen atom.
Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1.  According to another embodiment, R3 represents an amido group -C (= O) NRioRi 1.
Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement-SORi2.  According to another embodiment, R3 represents a group-SORi2.
Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement -SO2R12.  According to another embodiment, R3 represents a group -SO2R12.
Selon un autre mode de réalisation, R3 représente un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2. According to another embodiment, R3 represents a -CRi 4 Ri5NRi 3 C (O) Ri2 group.
Plus préférentiellement, R3 représente un groupement amido - C(=0)NRioRn avec Rio et Ru désignant un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, en particulier en Ci.  More preferentially, R 3 represents an amido group - C (= O) NR 10 R 11 with R 10 and R 11 denoting a linear or branched C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical.
Selon un mode de réalisation, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. According to one embodiment, R 2, R 4 and R 5 represent a hydrogen atom.
Selon un mode de réalisation, R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un groupement amido - C(=0)NRioRn. De préférence, R6 représente un groupement (X)p(CHRi 6)qY avec p et q = 1 . According to one embodiment, R 2, R 4 and R 5 represent a hydrogen atom and R3 is an amido group - C (= 0) NRioRn. Preferably, R 6 represents a group (X) p (CHR 1) q Y with p and q = 1.
Selon un mode de réalisation, X représente un atome d' oxygène.  According to one embodiment, X represents an oxygen atom.
Selon un mode de réalisation, Ri 6 représente un atome d' hydrogène. According to one embodiment, Ri 6 represents a hydrogen atom.
Selon un mo de de réalisation, Y désigne un radical hétéroaromatique, en particulier contenant un ou plusieurs atomes d' oxygène, plus particulièrement un atome d'oxygène.  According to one embodiment, Y denotes a heteroaromatic radical, in particular containing one or more oxygen atoms, more particularly an oxygen atom.
Selon un mode de réalisation particulier, R6 représente un groupement (X)p(CHRi 6)qY avec p et q = 1 , Ri 6 représente un atome d' hydrogène, X représente un atome d' oxygène et Y représente un radical hétéroaromatique, de préférence contenant un ou plusieurs atomes d' oxygène, en particulier un atome d' oxygène. According to a particular embodiment, R 6 represents a group (X) p (CHRi 6) q Y with p and q = 1, Ri 6 represents a hydrogen atom, X represents an oxygen atom and Y represents a radical. heteroaromatic, preferably containing one or more oxygen atoms, in particular an oxygen atom.
Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C 1 - C5 , notamment ramifié. According to one embodiment, R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular a branched radical.
Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical cycloalkyle en C3 -C5 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor. De préférence, R7 représente un radical cycloalkyle en C3 -C5 non substitué. According to one embodiment, R 7 represents a C 3 -C 5 cycloalkyl radical optionally substituted by one or more fluorine atoms. Preferably, R 7 represents an unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl radical.
Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical hétérocycloalkyle en C3 - C5. According to one embodiment, R 7 represents a C 3 -C 5 heterocycloalkyl radical.
Selon un mode de réalisation particulier, R7 représente un radical alkyle ramifié en C4. According to a particular embodiment, R 7 represents a branched alkyl radical C 4 .
De préférence, R7 représente un radical alkyle ramifié en C i -Preferably, R 7 represents a branched alkyl radical C 1 -
C5 , notamment en C4 , ou un radical cycloalkyle en C3 -C5 non substitué. C5, especially C 4 , or an unsubstituted C 3 -C 5 cycloalkyl radical.
De préférence, Rs et R9 , identiques ou différents, représentent un atome d ' hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C i -  Preferably, Rs and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 - alkyl radical.
Selon un mode de réalisation, Rs et R9 représentent un atome d' hydrogène. Selon un mode de réalisation, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, et Rs et R9, représentent un atome d'hydrogène. According to one embodiment, Rs and R9 represent a hydrogen atom. According to one embodiment, R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular a branched radical, and R 5 and R 9 represent a hydrogen atom.
Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène. According to one embodiment, R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom.
Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène et R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4. According to one embodiment, R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom and R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4 .
Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4, et R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1. According to one embodiment, R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom, R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4 , and R3 represents an amido group -C (= O) NRioRi 1.
Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4, R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 et Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3. According to one embodiment, R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom, R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4 , R 3 represents an amido group -C (= O) NR 10 R 1 and R 1 represents a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical.
Selon un mode de réalisation, R2, R4, R5, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène, R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C5, notamment ramifié, en particulier ramifié en C4, R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3 et R6 représente un groupement (X)p(CHRi6)qY avec X représentant un atome d'oxygène, p = q=l, Ri6 représente un atome d'hydrogène et Y désigne un hétérocycloalkyle en C3-C5, en particulier contant un ou plusieurs atomes d'oxygène, plus particulièrement un atome d'oxygène. According to one embodiment, R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom, R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, in particular branched, in particular branched C 4 , R 3 represents an amido group -C (= O) NRioRi 1, R 1 represents a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical and R 6 represents a group (X) p (CHRi 6) q Y with X representing an atom of oxygen, p = q = 1, Ri6 represents a hydrogen atom and Y denotes a C3-C5 heterocycloalkyl, in particular containing one or more oxygen atoms, more particularly an oxygen atom.
Conformément à ces modes de réalisation, Rio et Ru désignent préférentiellement un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, en particulier en Ci.  According to these embodiments, Rio and Ru preferably denote a linear or branched C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical.
De manière alternative à ces modes de réalisation, R3 représente un groupement SORi2 ou un groupement CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2. Selon un mode de réalisation, R et R9, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- do, en particulier en C1-C3. As an alternative to these embodiments, R3 represents a group SORi 2 or a group CRi 4 Ri 5 NRi 3 C (O) Ri 2 . According to one embodiment, R 1 and R 9, which may be identical or different, represent a linear or branched C 1 -C 6, in particular C 1 -C 3, alkyl radical.
Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de sels pharmaceutiquement acceptables sont décrits dans Berge et al., 1977, «sels pharmaceutiquement acceptables», J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp 1 - 19.  The compounds of formula (I) may be in the form of pharmaceutically acceptable salts. Examples of pharmaceutically acceptable salts are described in Berge et al., 1977, "Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.
En particulier, lorsque que les composés de formule selon l'invention se présentent sous la forme de sels alors l'électroneutralité desdits composés est assurée par un contre ion cationique W externe pouvant être organique ou minérale.  In particular, when the compounds of the formula according to the invention are in the form of salts, the electroneutrality of said compounds is ensured by an external cationic counterion W which can be organic or inorganic.
W peut être choisi parmi les cations inorganiques appropriés tels que les ions de métaux alcalins, notamment Na+, K+, les ions métaux alcalino-terreux, notamment Ca2 + , Mg2+, ou encore d'autres cations tels que l'ion aluminium Al3 + . W may be chosen from suitable inorganic cations such as alkali metal ions, especially Na + , K + , alkaline earth metal ions, in particular Ca 2 + , Mg 2+ , or other cations such as aluminum ion Al 3+ .
W peut être choisi parmi les cations organiques appropriés tels que l'ion ammonium NH4 +, les ions ammonium substitués tels que NH3R+, NHPv2+, NR4 + avec R représentant un radical alkyle en Ci-C4. W may be chosen from suitable organic cations such as ammonium ion NH 4 + , substituted ammonium ions such as NH 3 R + , NHPv 2 + , NR 4 + with R representing a C 1 -C 4 alkyl radical.
En particulier, les ions ammonium substitués sont ceux choisis parmi les dérivés de l'éthylamine, la diéthylamine, la dicyclohexylamine, la triéthylamine, la butylamine, l'étylènediamine, l'éthanolamine, la diéthanolamine, la pipérazine, la benzylamine, la phénylbenzylamine, la choline, la meglumine, et trométhamine, les acides aminés tels que la lysine et l'arginine.  In particular, the substituted ammonium ions are those chosen from ethylamine derivatives, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine, phenylbenzylamine, choline, meglumine, and tromethamine, amino acids such as lysine and arginine.
Un exemple d'un ion ammonium quaternaire peut être l'ion N+ An example of a quaternary ammonium ion may be the N + ion
(CH3)4. (CH 3 ) 4 .
Le ou les composés selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de leurs solvates.  The compound (s) according to the invention may be in the form of their solvates.
Au sens de la présente invention, le terme « solvate » signifie un complexe de soluté (c'est-à-dire le composé selon l'invention ou le sel dudit composé) et de solvant. Si le so lvant est l ' eau alors le so lvate peut être commo dément considéré comme un hydrate, par exemple, un semi-hydrate, un monohydrate, un dihydrate, un trihydrate, etc. For the purpose of the present invention, the term "solvate" means a solute complex (that is to say the compound according to the invention or the salt of said compound) and solvent. If the solvent is water then the salate can be conveniently considered a hydrate, for example a hemihydrate, a monohydrate, a dihydrate, a trihydrate, etc.
Par exemple, les so lvates et/ou hydrates peuvent être obtenus directement à la fin du processus de synthèse, le composé cible étant iso lé sous la forme d'un hydrate, par exemple un monohydrate ou hémi-hydrate, ou sous la forme d'un so lvate du so lvant de réaction et/ou du solvant de purification.  For example, the solvates and / or hydrates can be obtained directly at the end of the synthesis process, the target compound being isolated in the form of a hydrate, for example a monohydrate or hemihydrate, or in the form of a hydrate. a solution of the reaction solvent and / or the purification solvent.
Sauf indication contraire, toute référence à un composé selon l' invention inclut également le so lvate ou l 'hydrate du composé correspondant.  Unless otherwise indicated, reference to a compound according to the invention also includes the sovate or hydrate of the corresponding compound.
Des procédures typiques pour la préparation et l 'identification des hydrates et des so lvates sont bien connus de l' homme du métier, voir par exemple, pages 202-209 de KJ Guillory, « Génération o f Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids » dans Polymorphism in Pharmaceutical Solids, édition. Harry G. Britain, Vol. 95 , Marcel Dekker, Inc . , New York, 1999.  Typical procedures for the preparation and identification of hydrates and soaps are well known to those skilled in the art, see for example, pages 202-209 of KJ Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids". In Polymorphism in Pharmaceutical Solids, edition. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc. , New York, 1999.
Les hydrates et les so lvates peuvent être iso lés et caractérisés par des méthodes connues dans l ' art telles que l ' analyse thermogravimétrique (TGA), la spectroscopie TGA-masse, la spectroscopie TGA-infrarouge, la diffraction de poudres aux rayons X, le titrage de Karl Fisher, la diffraction haute réso lution aux rayons X et analogue .  Hydrates and solvates can be isolated and characterized by methods known in the art such as thermogravimetric analysis (TGA), TGA-mass spectroscopy, TGA-infrared spectroscopy, X-ray powder diffraction, Karl Fisher titration, X-ray diffraction and the like.
De manière étonnante, les groupements R3 décrits dans l' invention ont permis de maintenir un fort agonisme inverse sur RORyt tout en apportant les bénéfices liés à une lipophilie diminuée (so lubilité aqueuse accrue et inhibition de hERG diminuée) (référence : Fauber, B . P . ; Magnusson, S . J. Med. Chem. 2014,57, 5871 ; Monique B . van Niel, Benj amin P . Fauber, Matthew Cartwright, Simon Gaines, Jonathan C . Killen, Olivier René, Stuart I . Ward, Gladys de Léon Boenig, Yuzhong Deng, Céline Eidenschenk, Christine Everett, Emanuela Gancia, Arunima Ganguli, Alberto Gobbi, Julie Hawkins, Adam R. Johnson, James R. Kiefer, Hank La, Peter Lockey, Maxine Norman, Wenjun Ouyang, Ann Qin, Nico le Wakes, Bohdan Waszkowycz, Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 5769 : Benjamin P. Fauber , Olivier René, Gladys de Léon Boenig , Brenda Burton , Yuzhong Deng , Céline Eidenschenk , Christine Everett , Alberto Gobbi , Sarah G. Hymowitz , Adam R. Johnson , Hank La , Marya Liimatta , Peter Lockey , Maxine Norman , Wenjun Ouyang , Weiru Wang , Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24, 3891). Surprisingly, the R 3 groups described in the invention made it possible to maintain a strong inverse agonism on RORyt while providing the benefits related to decreased lipophilicity (increased aqueous solubility and decreased hERG inhibition) (reference: Fauber, B Magnusson, SJ Chem Med 2014,57, 5871, Monique B van Niel, Benj amin P Fauber, Matthew Cartwright, Simon Gaines, Jonathan C. Killen, Olivier Rene, Stuart I. Ward , Gladys de Leon Boenig, Yuzhong Deng, Celine Eidenschenk, Christine Everett, Emanuela Gancia, Arunima Ganguli, Alberto Gobbi, Julie Hawkins, Adam R. Johnson, James R. Kiefer, Hank La, Peter Lockey, Maxine Norman, Wenjun Ouyang, Ann Qin, Nico the Wakes, Bohdan Waszkowycz, Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014,24,5769: Benjamin P. Fauber, Olivier Rene, Gladys de Leon Boenig, Brenda Burton, Yuzhong Deng, Céline Eidenschenk, Christine Everett, Alberto Gobbi, Sarah G. Hymowitz, Adam R. Johnson, Hank La, Marya Liimatta, Peter Lockey, Maxine Norman, Wenjun Ouyang, Wang Weiru, Harvey Wong Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 3891).
De préférence, le composé selon l'invention est un composé répondant à la formule (I) dans laquelle :  Preferably, the compound according to the invention is a compound corresponding to formula (I) in which:
· R2, R4, Rs, Rs et R9 représentent un atome d'hydrogène,· R 2 , R 4 , R 5 , R 5 and R 9 represent a hydrogen atom,
• Ri représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10, un radical cycloalkyl en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2-m)nCF0H3-o, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical, a C 1 -C 5 cycloalkyl radical, a C 1 -C 10 alkoxy radical, a cyano -CN group, or a group - (CF m H 2 - m ) nCF 0 H 3 -O,
· m désigne 0, 1 ou 2,  · M is 0, 1 or 2,
• n désigne 0 ou 1,  N is 0 or 1,
• o désigne 1, 2 ou 3,  • o is 1, 2 or 3,
• R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SORi2, un groupement -S02Ri2, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2, R3 represents an amido group -C (= O) NRioRi 1, a group -SORi 2 , a group -SO 2 Ri 2 , a sulphoximine group -S (= O) (= NRi3) Ri2, a sulphonamide group -SO2NR10R11 or a group -CRi 4 Ri 5 NRi 3 C (O) Ri 2,
• R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en · R6 représente un groupement -(X)p(CHRi6)qY, R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a R 6 heterocycloalkyl radical represents a - (X) p (CHRi 6) q Y group,
• p = 1,  • p = 1,
• q = 0, 1 ou 2  Q = 0, 1 or 2
• X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène,  X represents a group -NR17 or a heteroatom chosen from oxygen,
· Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique, • Rio, Ru, R12, R13, R14, Ris et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou Y represents an alkyne group, substituted or not by a C1-C3 alkyl group; a C1-C3 alkoxy group; a hydroxy group; a C3-C5 heterocycloalkyl group; a C 5 -C 9 heterobicycloalkyl group; a C3-C5 cycloalkyl radical or a heteroaromatic group, R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 18 and R 16, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or
• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,  • Rio and Ru, R12 and R13, R13 and R14 or R12 and R14 can together form a C3-C5 heterocycloalkyl,
• R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,  R14 and R15 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl,
• R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,  R 17 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
Plus préférentiellement, le composé selon l'invention est un composé répondant à la formule (I) dans laquelle :  More preferentially, the compound according to the invention is a compound corresponding to formula (I) in which:
• R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène,R 2 , R 4, R 5, R 8 and R 9 represent a hydrogen atom,
• Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- do, de préférence en C1-C3, en particulier en Ci, R 1 represents a linear or branched C 1 -C 6, preferably C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical,
· R3 est tel que défini précédemment,  · R3 is as defined previously,
• R7 représente un radical alkyle ramifié en C1-C5 ou un radical cycloalkyle en C3-C5 non substitué,  R7 represents a branched C1-C5 alkyl radical or an unsubstituted C3-C5 cycloalkyl radical,
• R6 représente un groupement (X)p(CHRi6)qY, • R 6 represents a group (X) p (CHRi6) q Y,
• X représente un atome d'oxygène ou un groupement -NR17, de préférence un atome d'oxygène,  X represents an oxygen atom or a group -NR17, preferably an oxygen atom,
• p = q=l,  • p = q = l,
• Ri6 représente un atome d'hydrogène et Y désigne cycle hétéro aromatique,  Ri6 represents a hydrogen atom and Y denotes heteroaromatic ring,
• R17 représente un atome d'hydrogène,  R17 represents a hydrogen atom,
· Y désigne un hétérocycloalkyle en C3-C5, de préférence contenant un ou plusieurs atomes d'hydrogène, en particulier un atome d'oxygène.  Y denotes a C 3 -C 5 heterocycloalkyl, preferably containing one or more hydrogen atoms, in particular an oxygen atom.
Encore plus préférentiellement, X correspond à un atome d'oxygène.  Even more preferably, X corresponds to an oxygen atom.
De préférence, le composé de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates est choisi parmi les composés suivants : Tableau I Preferably, the compound of formula (I) and their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates is chosen from the following compounds: Table I
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Composé 4a
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Compound 4a
Composé 4bCompound 4b
Composé 4c Compound 4c
Composé 4dCompound 4d
Composé 4e4th compound
Composé 4f Compound 4f
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ND : non déterminé ; A : IC50 < 100 nM ; IC50 = 100-ΙμΜ. C :IC50 > 1 μΜ  ND: not determined; A: IC50 <100 nM; IC50 = 100-ΙμΜ. C: IC50> 1 μΜ
Dans le tableau I décrit ci-avant, les concentrations inhibitrices médianes IC50 pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention ont été données selon les modèles de transactivation GAL4-RORyt et de sécrétion d'IL-17A, tels que décrits dans l'exemple 2. In Table I described above, the median IC50 inhibitory concentrations for the compounds belonging to the formula (I) according to the invention were given according to the GAL4-RORyt transactivation and IL-17A secretion models, such as described in Example 2.
Les composés de formule (I) selon l' invention peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants : The compounds of formula (I) according to the invention may be prepared according to the following reaction schemes:
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Schéma réactionnel 1 : synthèse chimique des composés de type (ei)  Reaction Scheme 1: Chemical Synthesis of Compounds of Type (ei)
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Schéma réactionnel Ibis : synthèse chimique des composés de type (hi) Reaction Scheme Ibis: chemical synthesis of compounds of type (hi)
OH OH
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Schéma réactionnel 2 : synthèse chimique des composés de type 2)  Reaction Scheme 2: Chemical Synthesis of Type 2 Compounds
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Schéma réactionnel 2bis : synthèse chimique des composés de type )  Reaction Scheme 2bis: Chemical Synthesis of Type Compounds
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Schéma réactionnel 2ter : synthèse chimique des composés de type (g 2)  Reaction Scheme 2b: Chemical Synthesis of Compounds of Type (g 2)
Conformément au schéma réactionnel Ibis mentionné ci-avant, R' correspond au groupement -(CHRi6)qY avec Ri6, l'indice q et Y tels que mentionnés précédemment. According to the above-mentioned reaction scheme R 1, R 'corresponds to the group - (CHR 1 ) qY with R 6 , the index q and Y as mentioned above.
De préférence, Ri6 est un atome d'hydrogène. Preferably, Ri 6 is a hydrogen atom.
De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi les composés 1 à 21, notamment les composés 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, l Od, 1 1 , 15 , 16, 1 8a, 1 8b, 1 8c, 1 8d, et 21 . Preferably, the compound of formula (I) is chosen from compounds 1 to 21, in particular compounds 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, 1 Od, 11, 15, 16, 18a, 18b, 18c, 18d, and 21.
L 'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament et cosmétique.  The invention also relates to the compound (s) as described above as a drug and a cosmetic.
De préférence, l 'invention concerne également le ou les composés tels que décrits précédemment en tant que médicament.  Preferably, the invention also relates to the compound (s) as described above as a medicament.
En effet, les composés selon l' invention présentent des propriétés pharmaco logiques intéressantes car lesdits composés modulent, c ' est-à-dire inhibent, l ' activité du récepteur RORyt.  Indeed, the compounds according to the invention have interesting pharmacological properties because said compounds modulate, that is to say, inhibit, the activity of the RORyt receptor.
Ainsi ces propriétés rendent le ou les composés de formule (I) telle que décrite précédemment utilisables en tant que médicament dans le traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt.  Thus, these properties make the compound (s) of formula (I) as described above usable as a medicament in the treatment of diseases mediated by the RORyt receptor.
De préférence, le ou les composés selon l' invention sont utilisés dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou des maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt.  Preferably, the compound (s) according to the invention are used in the treatment of inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
Plus préférentiellement, le ou les composés selon l 'invention sont utilisés dans le traitement de l' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.  More preferably, the compound (s) according to the invention are used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
Selon un mode de réalisation, les composés 1 à 21 sont utilisés dans le traitement de l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.  According to one embodiment, compounds 1 to 21 are used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
De préférence, les composés 1 , 2, 3 a, 3b, 3 d, 4a, 4f, 5 a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, l Od, 1 1 , 15 , 16, 1 8a, 1 8b, 1 8c, 1 8d, et 21 sont utilisés dans le traitement de l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.  Preferably, the compounds 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, 1 Od, 1 1, 15, 16, 18a, 18b, 18c, 18d, and 21 are used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
Selon un autre mode de réalisation, les composés sont utilisés pour le traitement cosmétique de la peau.  According to another embodiment, the compounds are used for the cosmetic treatment of the skin.
Comme indiqué ci-avant, la présente invention est aussi relative à une composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie précédemment, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates .  As indicated above, the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, one or more compounds of formula (I) as defined above, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or or their solvates.
L'administration de la composition pharmaceutique selon l'invention peut être effectuée par voie orale ou topique. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique. The administration of the pharmaceutical composition according to the invention may be carried out orally or topically. Preferably, the pharmaceutical composition is packaged in a form suitable for topical application.
Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée.  Orally, the composition may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, suspensions of microspheres or nanospheres or lipid vesicles or polymers for controlled release.
Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.  Topically, the pharmaceutical composition according to the invention is more particularly intended for the treatment of the skin and mucous membranes and may be in liquid, pasty or solid form, and more particularly in the form of ointments, creams, milks , ointments, powders, soaked swabs, syndets, solutions, gels, sprays, mousses, suspensions, sticks, shampoos, or washing bases. It may also be in the form of suspensions of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric or gelled patches allowing controlled release.
De préférence, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs composés de formule (I) dans laquelle :  Preferably, the composition according to the invention comprises one or more compounds of formula (I) in which:
· P2, R-4, R-5, R-8 et P9 représentent un atome d'hydrogène, · P2, R-4, R-5, R-8 and P9 represent a hydrogen atom,
• Ri représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyl en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2-m)nCFoH3-o, R 1 represents a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical, a C 1 -C 5 cycloalkyl radical, a C 1 -C 10 alkoxy radical, a cyano -CN group, or a group - (CF m H2- m ) nCFoH3-o,
· m désigne 0, 1 ou 2,  · M is 0, 1 or 2,
• n désigne 0 ou 1,  N is 0 or 1,
• o désigne 1, 2 ou 3,  • o is 1, 2 or 3,
• P3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2, P3 represents an amido group -C (= O) NRioRi 1, a group -SOR12, a group -SO2R12, a sulfoximine group -S (= O) (= NRi3) Ri2, a sulphonamide group -SO2NR10R11 or a group -CRi 4 Ri5NRi 3 C (O) R12,
• R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en C3-C5, • R6 représente un groupement -(X)p(CHRi6)qYR 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a C 3 -C 5 heterocycloalkyl radical, • R 6 represents a group - (X) p (CHRi6) q Y
• p = 1, • p = 1,
• q = 0, 1 ou 2  Q = 0, 1 or 2
• X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène, X represents a group -NR 17 or a heteroatom chosen from oxygen,
• Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique,  Y represents an alkyne group, substituted or not by a C 1 -C 3 alkyl group; a C1-C3 alkoxy group; a hydroxy group; a C3-C5 heterocycloalkyl group; a C 5 -C 9 heterobicycloalkyl group; a C3-C5 cycloalkyl radical or a heteroaromatic group,
• Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou  R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15 and R 16, which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or
• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,  • Rio and Ru, R12 and R13, R13 and R14 or R12 and R14 can together form a C3-C5 heterocycloalkyl,
• R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,  R14 and R15 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl,
• R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,  R 17 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend un ou plusieurs composés de formule (I) dans laquelle :  More preferentially, the composition according to the invention comprises one or more compounds of formula (I) in which:
• R2, R4, R5, R8 et R9 représentent un atome d'hydrogène,R 2 , R 4, R 5, R 8 and R 9 represent a hydrogen atom,
• Ri représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- do, de préférence en C1-C3, en particulier en Ci, R 1 represents a linear or branched C 1 -C 6, preferably C 1 -C 3, in particular C 1, alkyl radical,
· R3 est tel que défini précédemment,  · R3 is as defined previously,
• R7 représente un radical alkyle ramifié en C1-C5 ou un radical cycloalkyle en C3-C5 non substitué,  R7 represents a branched C1-C5 alkyl radical or an unsubstituted C3-C5 cycloalkyl radical,
• R6 représente un groupement (X)p(CHRi6)qY, • R 6 represents a group (X) p (CHRi6) q Y,
• X représente un atome d'oxygène ou un groupement -NR17, de préférence un atome d'oxygène,  X represents an oxygen atom or a group -NR17, preferably an oxygen atom,
• p = q=l,  • p = q = l,
• Ri6 représente un atome d'hydrogène et Y désigne cycle hétéroaromatique,  Ri6 represents a hydrogen atom and Y denotes heteroaromatic ring,
• R17 représente un atome d'hydrogène, • Y désigne un hétérocycloalkyle en C 3 - C 5 , de préférence contenant un ou plusieurs atomes d ' hydrogène, en particulier un atome d' oxygène. R17 represents a hydrogen atom, Y denotes a C 3 -C 5 heterocycloalkyl, preferably containing one or more hydrogen atoms, in particular an oxygen atom.
Encore plus préférentiellement, X correspond à un atome d' oxygène.  Even more preferably, X corresponds to an oxygen atom.
Le ou les composés de formule (I) peu(ven)t être présents dans la composition pharmaceutique dans une teneur allant de 0.01 % à 10% en poids, de préférence dans une teneur allant de 0. 1 % à 8% en poids, par rapport au poids total de la composition.  The compound (s) of formula (I) may be present in the pharmaceutical composition in a content ranging from 0.01% to 10% by weight, preferably in a content ranging from 0.1% to 8% by weight. relative to the total weight of the composition.
La composition pharmaceutique est utilisée pour le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt.  The pharmaceutical composition is used for the treatment of inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORyt receptor.
Plus préférentiellement, la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement de l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.  More preferably, the pharmaceutical composition is used in the treatment of acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
Ainsi la composition pharmaceutique est utilisée dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto- immunes médiées par le récepteur RORyt choisis parmi l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.  Thus, the pharmaceutical composition is used in the treatment of inflammatory disorders and / or RORyt receptor-mediated autoimmune diseases selected from acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
L 'invention concerne aussi un procédé de traitement des maladies médiées par le récepteur RORyt comprenant l ' administration, notamment par voie topique ou orale, d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique telle que définie ci-avant à un patient.  The invention also relates to a method for treating diseases mediated by the RORyt receptor comprising administering, in particular topically or orally, a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition as defined above to a patient.
De préférence, la composition pharmaceutique est appliquée par voie topique.  Preferably, the pharmaceutical composition is applied topically.
Les exemples suivants servent à illustrer l' invention sans toutefois présenter un caractère limitatif. EXEMPLES The following examples serve to illustrate the invention without however being limiting in nature. EXAMPLES
Exemple I : synthèse des composés de l'invention Example I: Synthesis of the Compounds of the Invention
Exemple 1 Synthèse du 4-{[3-Hvdroxyméthyl-4-(tétrahvdro- pyran-4-ylméthoxy)-benzenesulfonyll-isobutyl-amino}-3.,N.lN- triméthyl-benzamide (Exemple 1) Example 1 Synthesis of 4 - {[3-hydroxymethyl-4- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -3, N. the N-trimethyl-benzamide (Example 1)
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A. Synthèse du 4-amino-3,N,N-triméthyl-benzamide  A. Synthesis of 4-amino-3, N, N-trimethylbenzamide
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Sur un mélange comprenant de l'acide 4-amino-3- méthylbenzoïque (5,00 g; 33,08 mmol, de la diméthylamine 2M dans THF (35 ml; 2,00 M; 70,12 mmol) et de la triéthylamine (9,4 ml; 67,81 mmol) dans du dichlorométhane (50 ml) à une température de 0°C est ajouté du 2,4,6-tripropyl-[l,3,5,2,4,6]trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide, 50% w/w dans CH2CI2 (22,31 g; 35,06 mmol). Le milieu réactionnel est agité pendant une durée de 17 heures à température ambiante et ensuite est hydrolysé avec une solution saturée de NaHC03 et extrait. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le composé attendu, 4-amino-3 ,N,N-triméthyl-benzamide, 5 ,03 g; 85 %, est obtenu sous la forme d'un solide orangé. On a mixture comprising 4-amino-3-methylbenzoic acid (5.00 g, 33.08 mmol, 2 M dimethylamine in THF (35 mL, 2.00 M, 70.12 mmol) and triethylamine (9.4 ml, 67.81 mmol) in dichloromethane (50 ml) at a temperature of 0 ° C is added 2,4,6-tripropyl- [1,3,5,2,4,6] trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide, 50% w / w in CH 2 Cl 2 (22.31 g, 35.06 mmol) The reaction mixture is stirred for 17 hours at room temperature and then is hydrolysed with a saturated solution of The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated. 4-amino-3, N, N-trimethylbenzamide, 5.03 g; 85%, is obtained in the form of an orange solid.
B . Synthèse de l ' ester 5 -(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle B. Synthesis of Ester Methyl 5- (4-dimethylcarbamoyl-2-methylphenylsulfamoyl) -2-fluoro-benzoate
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Une so lution de 5 -chlorosulfonyl-2-fluoro-benzoate de méthyle (2. 12 g; 8.39 mmol) et de 4-amino-3 ,N,N-triméthyl-benzamide ( 1 .50 g; 8.39 mmo l) dans de la pyridine ( 17 ml) est chauffée à une température de 100°C aux micro-ondes pendant une durée de 15 minutes. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec de l'eau puis de l'acétate d'éthyle et de la saumure sont rajoutés . La phase organique est à nouveau lavée avec de l'eau et de la saumure (NaCl aq. sat.). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée . Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200 grammes, dépôt solide, éluant heptane/acétate d'éthyle de 50 à 100% d'acétate d'éthyle, CCM : heptane/acétate d'éthyle 1 /9 Rf=0.48). L ' ester 5 -(4- diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,67 g; 80 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. A solution of methyl 5-chlorosulfonyl-2-fluoro-benzoate (2. 12 g, 8.39 mmol) and 4-amino-3, N, N-trimethylbenzamide (1.50 g, 8.39 mmol) in pyridine (17 ml) is heated at a temperature of 100 ° C in the microwaves for a period of 15 minutes. The reaction medium is hydrolysed with water and then ethyl acetate and brine are added. The organic phase is again washed with water and brine (NaCl sat). The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated. The crude product is chromatographed on silica gel (200 g, solid deposition, eluent heptane / ethyl acetate 50 to 100% ethyl acetate, TLC: heptane / ethyl acetate 1/9 Rf = 0.48) . Methyl 5- (4-dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenylsulfamoyl) -2-fluoro-benzoate ester (2.67 g, 80%) is obtained as a white solid.
C. Synthèse de l'ester 5-[(4-Dimethylcarbamoyl-2-methyl- phenyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-fluoro-benzoate de méthyle C. Synthesis of Ester Methyl 5 - [(4-Dimethylcarbamoyl-2-methylphenyl) -isobutyl-sulfamoyl] -2-fluoro-benzoate
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Du l-iodo-2-méthyl-propane (2,34 ml; 20,33 mmol) est ajouté à un mélange comprenant un ester 5-(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phénylsulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,66 g; 6,74 mmol) et du carbonate de césium (2,00 ml; 10,12 mmol) dans de la l-méthyl-2- pyrrolidone (27 ml). Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 100°C. 1-iodo-2-methyl-propane (2.34 ml, 20.33 mmol) is added to a mixture comprising methyl 5- (4-dimethylcarbamoyl-2-methylphenylsulfamoyl) -2-fluoro-benzoate ester (2.66 g, 6.74 mmol) and cesium carbonate (2.00 ml, 10.12 mmol) in 1-methyl-2-pyrrolidone (27 ml). The reaction medium is heated to a temperature of 100 ° C.
Après une durée de 40 minutes, du 1 -iodo-2-méthyl-propane est rajouté. Au bout de 15 minutes supplémentaires, le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé avec de l'eau. De l'acétate d'éthyle et un peu de saumure sont rajoutés. La phase organique est lavée une seconde fois avec de la saumure, séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée.  After a period of 40 minutes, 1-iodo-2-methyl-propane is added. After another 15 minutes, the reaction medium is then hydrolysed with water. Ethyl acetate and a little brine are added. The organic phase is washed a second time with brine, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated.
Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200 g, dépôt liquide, éluant heptane/acétate d'éthyle de 40 à 80% d'acétate d'éthyle, CCM : heptane/acétate d'éthyle 4/6 Rf=0,26). L'ester 5-[(4- diméthylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-fluoro- benzoate de méthyle (2,57 g; 84 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. D. Synthèse du 5-[(4-dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)- isobutyl-sulfamoyl]-2-(tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-benzoate de tétrahydropyran-4-ylméthyle The crude product is chromatographed on silica gel (200 g, liquid deposit, eluent heptane / ethyl acetate 40 to 80% ethyl acetate, TLC: heptane / ethyl acetate 4/6 Rf = 0, 26). Methyl 5 - [(4-dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl) -isobutyl-sulfamoyl] -2-fluorobenzoate ester (2.57 g, 84%) is obtained as a white solid. D. Synthesis of tetrahydropyran-4-ylmethyl 5 - [(4-dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl) -isobutyl-sulfamoyl] -2- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy) -benzoate
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Du (tétrahydro-pyran-4-yl)-méthanol (0,78 g; 6,71 mmol) puis, 5 minutes plus tard, une solution d'ester de méthyl 5-[(4- diméthylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-fluoro- benzoate (1,00 g; 2,22 mmol) dans du tétrahydrofurane (10 ml) sont ajoutés à une suspension d'hydride de sodium 60% (0,28 g; 7,00 mmol) dans du tétrahydrofurane (6 ml) à une température de 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite remis à température ambiante. Après une durée de 2 heures et 30 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 1 M de dihydrogénophosphate de sodium et de l'acétate d'éthyle est rajouté. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre, filtrée et concentrée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (120 g, dépôt liquide, éluant dichlorométhane/éthanol de 0 à 15% d'éthanol). (Tetrahydro-pyran-4-yl) -methanol (0.78 g, 6.71 mmol) then, 5 minutes later, a solution of methyl 5 - [(4-dimethylcarbamoyl-2-methylphenyl) ) -isobutyl-sulfamoyl] -2-fluorobenzoate (1.00 g, 2.22 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) are added to a suspension of 60% sodium hydride (0.28 g; 00 mmol) in tetrahydrofuran (6 ml) at a temperature of 0 ° C. The reaction medium is then returned to ambient temperature. After a period of 2 hours and 30 minutes, the reaction medium is hydrolysed with a 1M aqueous solution of sodium dihydrogenphosphate and ethyl acetate is added. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated. The crude product is chromatographed on silica gel (120 g, liquid deposit, eluent dichloromethane / ethanol from 0 to 15% ethanol).
Deux fractions non pures sont isolées : la fraction correspondant au produit le moins polaire est chromatographié sur gel de silice (40 g, dépôt liquide, éluant heptane/acétone de 10 à 50%> d'acétone). L'ester 5-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)- isobutyl-sulfamoyl]-2-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzoate de tétrahydropyran-4-ylméthyle (0,31 g; 22 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc.  Two non-pure fractions are isolated: the fraction corresponding to the least polar product is chromatographed on silica gel (40 g, liquid deposit, eluent heptane / acetone of 10 to 50%> acetone). Tetrahydropyran-4-ylmethyl 5 - [(4-dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl) -isobutyl-sulfamoyl] -2- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy) -benzoate ester (0.31 g, 22%) ) is obtained in the form of a white solid.
La seconde fraction correspondant aux deux produits les plus polaires (qui ont été élués en même temps) est purifiée par HPLC préparative (colonne Cl 8, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). L'ester 5-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)- isobutyl-sulfamoyl]-2-hydroxy-benzoate de méthyle (0,15 g; 15 %) est obtenu sous la forme d'une huile incolore. The second fraction corresponding to the two most polar products (which were eluted at the same time) is purified by preparative HPLC (Cl 8 column, eluent: acetonitrile in water / 0.1% of acid formic). Methyl 5 - [(4-dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl) isobutyl-sulfamoyl] -2-hydroxybenzoate ester (0.15 g, 15%) is obtained as a colorless oil.
L'acide 5-[(4-diméthylcarbamoyl-2-methyl-phenyl)-isobutyl- sulfamoyl]-2-(tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy)-benzoïque (0,23 g; 19 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc.  5 - [(4-Dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl) -isobutylsulfamoyl] -2- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy) -benzoic acid (0.23 g, 19%) is obtained in the form of of a white solid.
E. Synthèse du 4- {[3-hydroxyméthyl-4-(tétrahydro-pyran-4- ylméthoxy)-benzenesulfonyl]-isobutyl-amino } -3,N,N-triméthyl- benzamide E. Synthesis of 4- {[3-hydroxymethyl-4- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3, N, N-trimethylbenzamide
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Du méthanol (30,00 μΐ; 0,74 mmol) est ajouté à un mélange comprenant l'ester tétrahydropyran-4-ylméthyl 5-[(4- diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)-isobutyl-sulfamoyl]-2- (tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)-benzoate (0,29 g; 0,46 mmol) et du borohydride de lithium (16,00 mg; 0,73 mmol) dans du diéthyléther (4,0 ml). Methanol (30.00 μΐ, 0.74 mmol) is added to a mixture comprising tetrahydropyran-4-ylmethyl 5 - [(4-dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl) isobutyl-sulfamoyl] -2- ( tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy) -benzoate (0.29 g, 0.46 mmol) and lithium borohydride (16.00 mg, 0.73 mmol) in diethyl ether (4.0 ml).
Le milieu réactionnel est chauffé à une température de 40°C et, au bout d'une durée de 40 minutes, du borohydride de lithium (27,00 mg; 1,24 mmol), du méthanol (100,00 μΐ; 2,47 mmol) et du diéthyléther (2,0 ml) sont rajoutés. Au bout de 55 minutes, le milieu réactionnel est hydrolysé avec une solution aqueuse à 1 M d'acide chlorhydrique et de l'acétate d'éthyle est rajouté. Le produit brut est purifié par HPLC préparative (colonne Cl 8, éluant : acétonitrile dans eau/0.1% d'acide formique). Une impureté est présente, une seconde purification par HPLC préparative en condition acide est réalisée. Le 4- {[3-Hydroxymethyl-4-(tétrahydro-pyran-4-ylméthoxy)- benzenesulfonyl]-isobutyl-amino}-3,N,N-triméthyl-benzamide (6,90 mg; 3 %) est obtenu sous la forme d'un solide blanc. The reaction medium is heated to a temperature of 40 ° C. and, after a period of 40 minutes, lithium borohydride (27.00 mg, 1.24 mmol), methanol (100.00 μM; 47 mmol) and diethyl ether (2.0 ml) are added. After 55 minutes, the reaction medium is hydrolysed with a 1M aqueous solution of hydrochloric acid and ethyl acetate is added. The crude product is purified by preparative HPLC (Cl 8 column, eluent: acetonitrile in water / 0.1% formic acid). An impurity is present, a second purification by preparative HPLC in acidic condition is carried out. 4- {[3-Hydroxymethyl-4- (tetrahydro-pyran-4-ylmethoxy) benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3, N, N-trimethylbenzamide (6.90 mg, 3%) is obtained under the shape of a white solid.
1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.50 (m, 3H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 1.98 - 2.11 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 3.00 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 3H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 1H)  1H NMR (DMSO-d6) δ: 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.50 (m, 3H), 1.63 - 1.73 (m, 2H) , 1.98 - 2.11 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.88 - 2.94 (m, 3H), 2.94 - 3.00 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 3H), 3.86 - 3.94 (m, 2H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.64 (m, 1H)
Exemple 2 4-[(3-hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)- benzènesulfonyl)-isobutyl iméthyl-benzamide EXAMPLE 2 4 - [(3-Hydroxymethyl-4- (morpholin-4-yl) benzenesulfonyl) isobutyl imethylbenzamide
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A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle  A. Synthesis of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate
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A partir d'ester méthylique d'acide 5-chlorosulfonyl-2-fluoro- benzoïque (2,89 g, 11,44 mmoles) et de 4-amino-3,N,N-triméthyl- benzamide (2,0 g, 11,44 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation d'ester méthylique d'acide 5- ((4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-fluoro- benzoïque, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (2,25 g, 50 %) sous la forme d'un solide blanc. From 5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoic acid methyl ester (2.89 g, 11.44 mmol) and 4-amino-3, N, N-trimethylbenzamide (2.0 g, 11.44 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- ((4-dimethylcarbamoyl-2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2-fluorinated acid methyl ester. benzoic, which makes it possible to obtain the desired product (2.25 g, 50%) in the form of a white solid.
MS (M+H)  MS (M + H)
B. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-fluo -benzoate de méthyle B. Synthesis of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluo-benzoate
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A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,25 g, 5,70 mmoles) dans la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 22,5 mL), on ajoute du l-bromo-2-méthyl-propane (930 μΐ,, 8,56 mmoles), puis du carbonate de césium (CS2CO3, 2,79 g, 8,56 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 16 heures. On introduit ensuite de l'eau, puis de l'acétate d'éthyle (EtOAc) et de la saumure. On sépare les phases, puis on lave encore la phase organique avec de la saumure. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit le produit recherché (2,20 g, 86 %) sous la forme d'une huile incolore qui se solidifie en refroidissant. To a solution of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate (2.25 g, 5.70 mmol) in N-methyl- 2-pyrrolidone (NMP, 22.5 mL), 1-bromo-2-methyl-propane (930 μM, 8.56 mmol) is added, followed by cesium carbonate (CS 2 CO 3, 2.79 g, 56 mmol), before placing the mixture thus obtained with stirring at 100 ° C. for 16 hours. Water is then introduced, followed by ethyl acetate (EtOAc) and brine. The phases are separated, and the organic phase is then washed with brine. The organic phases were combined and then dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product (2.20 g, 86%) as a colorless oil which solidifies on cooling.
MS (M+H)+ : 451. C. Synthèse du 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N, 3-triméthyl-benzamide MS (M + H) + : 451. C. Synthesis of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutylphenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide
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A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (405 mg, 899 μηιοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 8 mL) à 0°C, on ajoute du borohydrure de lithium (LiBH4 [en solution 2 M dans le THF], 720 μΐ,, 1,44 mmole), puis du méthanol (MeOH, 55 μΐ,, 1,45 mmole), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 2 heures. On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec soin par addition d'eau, puis on introduit de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc, 3 x 30 mL), on réunit les phases organiques, puis on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l'eau et du chlorure de sodium en solution aqueuse saturée (NaCl aq. sat. appelée saumure). On fait sécher la phase organique sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. L'analyse par RMN du résidu brut désigne principalement le produit. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice , ce qui fournit le produit recherché (199 mg, 52 %) sous la forme d'une huile incolore. To a solution of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methylphenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate (405 mg, 899 μηιοΐεβ) in tetrahydrofuran (THF, 8 mL) at 0 ° C., lithium borohydride (LiBH 4 [in 2M solution in THF], 720 μΐ, 1.44 mmol), then methanol (MeOH, 55 μ -1, 1.45 mmol), before placing the mixture thus obtained with stirring at 0 ° C. for 2 hours. The reaction mixture is then carefully neutralized by the addition of water and then ethyl acetate (EtOAc) is added. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc, 3 x 30 mL), the organic phases are combined and the combination of the organic phases thus obtained is washed with water and sodium chloride in aqueous solution. saturated (NaCl aq sat, called brine). The organic phase is dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. NMR analysis of the crude residue refers primarily to the product. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product (199 mg, 52%) as a colorless oil.
(254 nm), MS (M+H)+ : 423. D. Synthèse du 4-f ( 3 -hy droxyméîhyl- 4 - (morpholin- 4 -yl) - benzènesulfonyD-isobutyl-amino] -3 ,Ν,Ν-triméthyl-benzamide (254 nm), MS (M + H) + : 423. D. Synthesis of 4-fluoro-4- (morpholin-4-yl) benzenesulfonyl-isobutylamino] -3, Ν, Ν-trimethylbenzamide
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A une solution de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide (50 mg, 118 μηιοΐεβ) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO, 1 mL), on ajoute de la N,N- diisopropyléthylamine (base de Hiinig, 41 μΐ,, 237 μηιοΐεβ), puis de la morpholine (15 μΐ,, 177 μmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 150°C pendant 12 heures. On purifie ensuite le mélange réactionnel par chromatographie semi-préparative en phase liquide à haute performance (HPLC semi-préparative), ce qui fournit le produit recherché (22 mg, 40 %) sous la forme d'un solide blanc.  To a solution of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutylphenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide (50 mg, 118 μηιοΐεβ) in dimethylsulfoxide (DMSO, 1 mL), N, N-diisopropylethylamine (Hiinig base, 41 μM, 237 μηιοΐεβ) is added, followed by morpholine (15 μM, 177 μmol), before the mixture thus obtained is stirred at 150 ° C. for 12 hours. hours. The reaction mixture is then purified by high performance semi-preparative liquid chromatography (semi-preparative HPLC) to provide the desired product (22 mg, 40%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 490. MS (M + H) + : 490.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,55 (tdd, J = 13,4, 9,2, 5,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,95 - 3,17 (m, 12H), 3,43 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,83 - 3,91 (m, 4H), 4,63 - 4,78 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,58 (m, 2H). NMR ! H (chloroform) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.55 (tdd, J = 13.4 , 9.2, 5.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.95 - 3.17 (m, 12H), 3.43 (dd, J = 13.0, 8.9; Hz, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.83-3.91 (m, 4H), 4.63-4.78 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.58 (m, 2H).
Exemple 3a : 4-( {3-hvdroxyméthyl-4-[fftétrahvdro-pyran-4- yl)-méthyl)-aminol-benzènesulfonyl}-isobutyl-amino)-3.lV.lV- triméthyl-benzamide Example 3a: 4- ({3-Hydroxymethyl-4- [tetrahydro-pyran-4-yl] methyl) aminol-benzenesulfonyl} -isobutyl-amino) -3. l V l V-trimethyl-benzamide
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A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de (tetrahydro-2H- pyran-4-yl)methanamine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation du 4-[(3-hydroxyméthyl-4- (morpholin-4-yl)-benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (16,5 mg, 27 %) sous la forme d'un solide blanc.
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From 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide and (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine, the following is prepared: product sought in the same manner as for the preparation of 4 - [(3-hydroxymethyl-4- (morpholin-4-yl) benzenesulfonyl) -isobutyl-amino] -3, N, N-trimethylbenzamide, which allows to obtain the desired product (16.5 mg, 27%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 518. MS (M + H) + : 518.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,41 (qd, J = 12,2, 4,6 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,15 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,96 - 3,15 (m, 8H), 3,36 - 3,48 (m, 3H), 4,01 (dd, J = 11 , 1 , 3,8 Hz, 2H), 4,57 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 5,51 (t, j = 5,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,05 - 7,16 (m, 5H), 7,27 - 7,29 (m, 1H), 7,47 (dd, J= 8,6, 2,2 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.41 (qd, J = 12, 2, 4.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 2, 41 (s, 3H), 2.96 - 3.15 (m, 8H), 3.36 - 3.48 (m, 3H), 4.01 (dd, J = 11, 1, 3.8 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.51 (t, j = 5.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.05 - 7.16 (m, 5H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H).
Exemple 3b : 4-( {3-hvdroxyméthyl-4-[méthyl-((tétrahvdro- pyran-4-yl)-méthyl)-aminol-benzènesulfonyl}-isobutyl-amino)- 3,7V,7V-triméthyl-benzamide Example 3b: 4- (3-Hydroxymethyl-4- [methyl - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methyl) -aminol-benzenesulfonyl) -isobutyl-amino) - 3,7V, 7-trimethylbenzamide
Figure imgf000043_0001
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A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de N-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanamine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-[(3- hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)-benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]- 3,N,N-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (8,3 mg, 9 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 4- (4-Fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide and N-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methanamine, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4 - [(3-hydroxymethyl-4- (morpholin-4-yl) -benzenesulfonyl) -isobutylamino] -3, N, N -trimethyl benzamide, which makes it possible to obtain the desired product (8.3 mg, 9%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 532. MS (M + H) + : 532.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,29 (ddd, J = 21,1, 11,0, 6,1 Hz, 2H), 1,59 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,85 (ddt, J = 11,2, 7,6, 3,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,89 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (dt, J = 10,1, 5,3 Hz, 4H), 3,36 (td, J = 11,8, 1,7 Hz, 2H), 3,44 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,2, 3,8 Hz, 2H), 4,74 (d, J= 2,6 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 2,1 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.29 (ddd, J = 21, 1, 11.0, 6.1 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.85 (ddt, J = 11.2, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 2, 38 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.10 (dt, J = 10); , 1, 5.3 Hz, 4H), 3.36 (td, J = 11.8, 1.7 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H) , 3.97 (dd, J = 11.2, 3.8 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.5). Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
Exemple 3c : 4-{[4-(4-acétyl-pipérazin-l-yl)-3- hvdroxyméthyl-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.lV.lV-triméthyl- benzamide Example 3c: 4 - {[4- (4-Acetyl-piperazin-1-yl) -3-hydroxy-methyl-benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -3. l V l V-trimethyl-benzamide
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A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de 1 -(piperazin- 1 - yl)ethan- 1 -one, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-[(3-hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)- benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (16,4 mg, 17 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide and 1- (piperazin-1-yl) ethan-1-one, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4 - [(3-hydroxymethyl-4- (morpholin-4-yl) benzenesulfonyl) isobutylamino] -3, N, N-trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (16.4 mg, 17%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 451. MS (M + H) + : 451.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,48 - 1,65 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,01 (dq, J= 15,6, 4,9 Hz, 7H), 3,08 (dd, J= 13,4, 8,3 Hz, 4H), 3,44 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 1H), 3,60 - 3,69 (m, 2H), 3,75 - 3,84 (m, 2H), 4,68 - 4,81 (m, 2H), 6,69 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 2H). Exemple 3d : 4-( {4-[f3-hvdroxy-cvclobutyl-méthyl)-aminol- 3-hvdroxyméthyl-benzènesulfonyl}-isobutyl-amino)-3,N,V- triméthyl-benzamide NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.48 - 1.65 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.01 (dq, J = 15.6, 4.9 Hz, 7H), 3.08 (dd, J = 13); , 4.38 Hz, 4H), 3.44 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 2H), 3.75 - 3, 84 (m, 2H), 4.68 - 4.81 (m, 2H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H); ), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H). Example 3d: 4- (4- (3-hydroxy-cyclobutyl-methyl) -aminol-3-hydroxymethyl-benzenesulfonyl-isobutylamino) -3, N, V-trimethylbenzamide
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A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de cis-3- (aminomethyl)cyclobutan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-[(3-hydroxyméthyl-4- (morpholin-4-yl)-benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (45,8 mg, 38 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethyl-benzamide and cis-3- (aminomethyl) cyclobutan-1-ol, the following is prepared: product sought in the same manner as for the preparation of 4 - [(3-hydroxymethyl-4- (morpholin-4-yl) -benzenesulfonyl) -isobutyl-amino] -3, N, N-trimethylbenzamide, which allows to obtain the desired product (45.8 mg, 38%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 504. MS (M + H) + : 504.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,54 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 1,70 (dq, J = 14,0, 8,6, 5,8 Hz, 2H), 2,05 - 2,22 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (dt, J= 10,9, 7,3 Hz, 2H), 2,95 - 3,14 (m, 7H), 3,24 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 12,9, 9,2 Hz, 1H), 4,18 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,6, 2,1 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.54 (dq, J = 13, 3, 6.6Hz, 1H), 1.70 (dq, J = 14.0, 8.6, 5.8Hz, 2H), 2.05-2.22 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (dt, J = 10.9, 7.3 Hz, 2H), 2.95 - 3.14 (m, 7H), 3.24 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 12.9, 9.2 Hz, 1H), 4.18 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8); , 1, 1.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H).
Exemple 3e : acide l-{4-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phényl)-isobutyl-sulfamoyll-2-hvdroxyméthyl-phényl}-pipéridine-Example 3e: 1- {4 - [(4-dimethylcarbamoyl-2-methylphenyl) isobutylsulfamoyll-2-hydroxyethyl) phenyl} piperidine
4-carboxylique 4-carboxylic acid
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A. Synthèse du l-(4-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(hydroxymèthyl)-phènyl)-pipèridine-4- carboxylate d'éthyle
Figure imgf000045_0002
A. Synthesis of ethyl 1- (4- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- (hydroxymethyl) -phenyl) -piperidine-4-carboxylate
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Figure imgf000046_0001
A partir de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide et de l'éthyl piperidine-4-carboxylate, on travaille de la même manière que pour la préparation du 4-[(3-hydroxyméthyl-4-(morpholin-4-yl)- benzènesulfonyl)-isobutyl-amino]-3,N,N-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (32 mg, 24 %) sous la forme d'un solide de couleur orange.  From 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulphonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide and ethylpiperidine-4-carboxylate, the procedure is the same as for the preparation of 4 - [(3-hydroxymethyl-4- (morpholin-4-yl) benzenesulfonyl) -isobutyl-amino] -3, N, N-trimethylbenzamide, thereby obtaining the desired product ( 32 mg, 24%) as an orange solid.
MS (M+H)+ : 560. MS (M + H) + : 560.
B. Synthèse de l'acide l-{4-[(4-diméthylcarbamoyl-2-méthyl- phènyl)-isobutyl-sulfamoyl]-2-hydroxy-mèthyl-phènyl}-pipèridine-4- carboxylique B. Synthesis of 1- {4 - [(4-dimethylcarbamoyl-2-methylphenyl) isobutyl-sulfamoyl] -2-hydroxy-methyl-phenyl} -piperidine-4-carboxylic acid
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0002
On place sous agitation une solution de l-(4-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- (hydroxyméthyl)-phényl)-pipéridine-4-carboxylate d'éthyle (32 mg, 57 μιηοΐεβ) dans un mélange de tétrahydrofurane et d'éthanol (THF/EtOH, 2/1, 1 mL), et on lui ajoute de l'hydroxyde de sodium (NaOH, 11,4 mg, 286 μιηοΐεβ) en solution dans l'eau (100 μί), puis on maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on acidifie le milieu avec de l'acide chlorhydrique en solution IN (HC1 IN). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie semi- préparative en phase liquide à haute performance. Le produit recherché (8,3 mg, 27 %) se présente sous la forme d'un solide blanc. A solution of 1- (4- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- (hydroxymethyl) -phenyl) -piperidine-4-carboxylate is stirred into place. of ethyl (32 mg, 57 μιηοΐεβ) in a mixture of tetrahydrofuran and ethanol (THF / EtOH, 2/1, 1 mL), and sodium hydroxide (NaOH, 11.4 mg, 286 μιηοΐεβ) in solution in water (100 μί), then the resulting mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is then diluted with ethyl acetate (EtOAc), and the medium is acidified with 1N hydrochloric acid (1N HCl). The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc), dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is then purified by high performance liquid phase semi-preparative chromatography. The desired product (8.3 mg, 27%) is in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 532. MS (M + H) + : 532.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,56 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 3H), 1,94 - 2,02 (m, 2H), 2,13 (d, J= 13,3 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,56 (dq, J= 10,7, 5,4, 4,3 Hz, 1H), 2,77 - 2,88 (m, 2H), 2,95 - 3,15 (m, 7H), 3,24 (dd, J= 10,9, 5,6 Hz, 2H), 3,44 (dd, J= 13,0, 8,9 Hz, 1H), 4,68 - 4,81 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,53 (dd, J= 11,2, 2,8 Hz, 2H). NMR ! H (chloroform) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.56 (dt, J = 13.7); , 6.8 Hz, 3H), 1.94 - 2.02 (m, 2H), 2.13 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.56. (dq, J = 10.7, 5.4, 4.3 Hz, 1H), 2.77 - 2.88 (m, 2H), 2.95 - 3.15 (m, 7H), 3.24 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.81 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H). ), 7.30 - 7.33 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 2H).
Exemple 4a : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((4-méthyl-tétrahvdro- Pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.lV.lV- triméthyl-benzamide Example 4a: 4 - {[3-Hydroxymethyl-4 - ((4-methyl-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -3. l V l V-trimethyl-benzamide
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle  A. Synthesis of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxy-benzoate
Figure imgf000047_0002
A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (2,2 g, 4,88 mmoles) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO, 63 mL), on ajoute de l'acétate de potassium (KOAc, 2,40 g, 24,42 mmoles), puis de l'éther 18-couronne-6 (2,58 g, 9,77 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant une durée de 4 heures. On verse ensuite le mélange brut dans de la glace pilée et on remue le tout. On récupère les matières solides par filtration et on les lave à l'eau. On reprend le résidu brut dans l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on lave le mélange avec de l'eau. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'un solide de couleur brun cassé (1,81 g, 4,04 mmoles, 83 %).
Figure imgf000047_0002
To a solution of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methylphenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate (2.2 g, 4.88 mmol) in the dimethylsulfoxide (DMSO, 63 mL) was added potassium acetate (KOAc, 2.40 g, 24.42 mmol), followed by 18-crown-6 ether (2.58 g, 9.77 mmol). before the mixture thus obtained is stirred at 100 ° C. for a period of 4 hours. The crude mixture is then poured into crushed ice and stirred. The solids are recovered by filtration and washed with water. The crude residue is taken up in ethyl acetate (EtOAc) and the mixture is then washed with water. The organic phases were combined and then dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure to provide the desired product as form of a brown-brown solid (1.81 g, 4.04 mmol, 83%).
MS (M+H)+ : 449. MS (M + H) + : 449.
B. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle B. Synthesis of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy ) - methyl benzoate
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle (50 mg, 111 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 1,2 mL), on ajoute du (4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthanol (18 mg, 139 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPh3, 29 mg, 111 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 26 mg, 111 μιηοΐεβ) en solution dans le THF (250 μΐ,), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à une température de 0°C pendant une durée 15 minutes, on le laisse ensuite se réchauffer jusqu' à la température ambiante et on le maintient encore sous agitation à 40° C pendant 36 heures . On lui ajoute alors du (4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthano l ( 1 8 mg, 139 μιηο ΐεβ) et de la triphénylphosphine (PPh3 , 29 mg, 1 1 1 μιηο ΐεβ), puis du DTAD (26 mg, 1 1 1 μιηο ΐεβ) en solution dans le THF (250 μί), après quoi on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 1 5 minutes, on le fait ensuite chauffer à une température de 40°C et on le maintient encore sous agitation à 40°C pendant une durée de 72 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l ' eau, puis on lui ajoute de l ' acétate d' éthyle (EtOAc). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l ' acétate d' éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice [colonne puriFlash 80g, mélange de cyclohexane et d' acétate d' éthyle (cHex/AE, de 50/50 à 0/ 100)] . On obtient le produit recherché (49 ,5 mg, 79 %) sous la forme d 'une huile incolore. To a solution of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxybenzoate (50 mg, 111 μιηοΐεβ) in tetrahydrofuran (THF, 1.2 mL), (4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methanol (18 mg, 139 μιηοΐεβ) is added, followed by triphenylphosphine (PPh 3 , 29 mg, 111 μιηοΐεβ), before to cool the resulting mixture to 0 ° C. It is then added di-tert-butyl azodicarboxylate (DTAD, 26 mg, 111 μιηοΐεβ) in solution in THF (250 μl), and then the resulting mixture is stirred with a temperature of 0 ° C. for a duration of 15 minutes, it is then allowed to warm to room temperature and further stirred at 40 ° C for 36 hours. It is then added (4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methanol (18 mg, 139 μιηο ΐεβ) and triphenylphosphine (PPh 3 , 29 mg, 1 1 1 μιηο ΐεβ), then DTAD (26 mg, 1 1 1 μιηο ΐεβ) dissolved in THF (250 μί), after which the mixture thus obtained is stirred at room temperature for 15 minutes, then heated to a temperature at 40 ° C and further stirred at 40 ° C for 72 hours. The reaction mixture is then diluted with water and then ethyl acetate (EtOAc) is added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc). The combined organic phases, washed the combined organic layers thus obtained with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by silica gel column chromatography [PuriFlash column 80g, cyclohexane-ethyl acetate mixture (cHex / AE, 50/50 to 0/100)]. The desired product (49.5 mg, 79%) is obtained in the form of a colorless oil.
MS (M+H)+ : 561 . MS (M + H) + : 561.
C. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4- ((4-méthyl-tétrahydro-pyran- 4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -i s obutyl-amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide C. Synthesis of 4- {[3-hydroxymethyl-4- (4-methyl-tetrahydro-pyran-4-yl) methoxy) -benzenesulfonyl] isobutylamino} - 3, Ν, Ν -trimethylbenzamide
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0001
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 356,7 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3 -(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 - triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (190 mg, 53 %) sous la forme d'un solide blanc. From 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) methyl benzoate (200 mg, 356.7 μιηο ΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N , N, 3 - trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (190 mg, 53%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 533. MS (M + H) + : 533.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,47 (s, 1H), 2,10 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,97 - 3,12 (m, 7H), 3,45 (dd, J= 13,0, 9,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,72 (m, 2H), 3,76 - 3,84 (m, 4H), 4,72 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,33 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J= 2,4 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1 , 43 (s, 3H), 1.47 (s, 1H), 2.10 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.97 - 3.12 ( m, 7H), 3.45 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.72 (m, 2H), 3.76 - 3.84 (m, 4H). , 4.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), , 11 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H). ), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Exemple 4d : 4-{[4-ff2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-3- hvdroxyméthyl-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.lV.lV-triméthyl- benzamide Example 4d: 4 - {[4- (2-fluoro-pyridin-4-yl) -methoxy) -3-hydroxy-methyl-benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -3. l V l V-trimethyl-benzamide
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle  A. Synthesis of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((2-fluoro-pyridin-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de (2- fluoropyridin-4-yl)methanol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((4- méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché sous la forme d'un solide blanc . From methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxybenzoate and (2-fluoropyridin-4-yl) methanol, prepares the desired product in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((4-methyl-tetrahydro-2H) Methylpyran-4-yl) -methoxy) -benzoate which makes it possible to obtain the desired product in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 560. MS (M + H) + : 560.
B. Synthèse du 4-{ [4-((2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-3- hydroxyméthyl-benzènesulfonyl] -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide B. Synthesis of 4- {[4 - ((2-fluoro-pyridin-4-yl) -methoxy) -3-hydroxymethyl-benzenesulfonyl] -isobutyl-amino-3, Ν, Ν-trimethylbenzamide
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((2-fluoro-pyridin-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (45,4 mg, 15 %) sous la forme d'un solide blanc.  From methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((2-fluoro-pyridin-4-yl) -methoxy) -benzoate the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutylphenylsulphonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which allows obtain the desired product (45.4 mg, 15%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 530. MS (M + H) + : 530.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,57 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,05 - 3,16 (m, 4H), 3,45 (dd, J= 13,0, 8,9 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d, J= 5,1 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform) δ: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.57 (dd, J = 6.8 , 1.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.05-3.16 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 13, 0, 8.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.23 ( d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7, 61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
Exemple 4e : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((3-oxa-bicvclo[3.1.01- hex-6-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl sobutyl-amino}-3,N,V- triméthyl-benzamide
Figure imgf000052_0001
Example 4e: 4 - {[3-Hydroxymethyl-4 - ((3-oxa-bicyclo [3.1.01-hex-6-yl] -methoxy) -benzenesulfonyl-3-methyl-N, N, V-trimethyl-benzamide
Figure imgf000052_0001
A . Synthèse du 2- ((3-oxa-bicyclo [3. 1. 0] -hexan-6-yl)-méthoxy)-5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)- benzoate de méthyle  AT . Synthesis of 2- ((3-oxa-bicyclo [3.1.1] hexan-6-yl) -methoxy) -5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N- isobutyl-sulfamoyl) - methyl benzoate
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de (3 - oxabicyclo [3. 1 .0]hexan-6-yl)methano l, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((4- méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché sous la forme d'un so lide blanc .  From 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxy-benzoate methyl and (3-oxabicyclo [3.1] hexanic] 6-yl) methano l, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- Methyl ((4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate, which provides the desired product as a white solid.
MS (M+H)+ : 545. MS (M + H) + : 545.
B. Synthèse du 2- ((3-oxa-bicyclo [3. 1. 0] -hexan-6-yl)-méthoxy)-5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)- benzoate de méthyle B. Synthesis of 2- ((3-oxa-bicyclo [3.1.1] hexan-6-yl) -methoxy) -5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) Methyl N-isobutyl-sulfamoyl) benzoate
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000052_0003
A partir de 2-((3 -oxa-bicyclo [3. 1 .0] -hexan-6-yl)-méthoxy)-5 - (N-(4-(diméthyl-carbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)- benzoate de méthyle, on travaille de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (21 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc. From 2 - ((3-oxa-bicyclo [3,1,0-hexan-6-yl) -methoxy) -5- (N- (4- (dimethyl-carbamoyl) -2-methyl-phenyl) Methyl-N-isobutyl-sulfamoyl) benzoate, the procedure is the same as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (21 mg, 7%) under the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 517. MS (M + H) + : 517.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,31 (dd, J= 6,8, 3,4 Hz, 1H), 1,56 (dd, J= 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,65 - 1,79 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,89 - 3,16 (m, 7H), 3,44 (dd, J = 13,0, 9,0 Hz, 1H), 3,73 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.31 (dd, J = 6, 8, 3.4 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.79 (m, 2H), 2.40 (s, 3H); ), 2.89-3.16 (m, 7H), 3.44 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H) , 3.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.01 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
Exemple 4f : 4-q4- aR,5S,6r)-3-oxabicvclor3.1.01hexan-6- yl)methoxy)-3-fhvdroxymethyl)-V-isobutylphenyl)sulfonamido)- TV^TV^-trimethylbenzamid Example 4f: 4-Q4- aR, 5S, 6r) -3-oxabicvclor3.1.01hexan-6-yl) methoxy) -3-fhvdroxymethyl) -V-isobutylphenyl) sulfonamido) - TV ^ TV ^ -trimethylbenzamid
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
A. Synthèse du 2-(((lR,5S,6r)-3-oxabicyclo [3.1.OJhexan-6- yl)methoxy)-5-(N-(4-(dimethylcarbamoyl)-2-methylphenyl)-N- isobutylsulfamoyDbenzoate de méthyle  A. Synthesis of 2 - (((1R, 5S, 6R) -3-oxabicyclo [3.1.0-hexan-6-yl] methoxy) -5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methylphenyl) -N- methyl isobutylsulfamoylbenzoate
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000053_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de From methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxybenzoate
((lR,5S,6s)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methanol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5- (N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2 ((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle ce qui permet d'obtenir le produit recherché sous la forme d'un solid blanc . ((1R, 5S, 6S) -3-oxabicyclo [3.1.0] hexan-6-yl) methanol, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- Methyl (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- (4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate Which allows to obtain the desired product in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 545. MS (M + H) + : 545.
B. Synthèse du 4-((4-((( lR,5S,6r)-3-oxabicyclo [3.1.OJhexan-6- yl)methoxy)-3-fhydroxymethyl)-N-isobutylphenyl)sulfonamido)-N,N, 3- trimethylbenzamide B. Synthesis of 4 - ((4 - (((1R, 5S, 6R) -3-oxabicyclo [3.1.0-O] hexan-6-yl) methoxy) -3-hydroxymethyl) -N-isobutylphenyl) sulfonamido) -N, N , 3-trimethylbenzamide
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
A partir de 2-(((lR,55)-3-oxa-bicyclo[3.1.0]-hexan-6-yl)- méthoxy)-5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (11,5 mg, 10 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 2 - (((1R, 55) -3-oxa-bicyclo [3.1.0] -hexan-6-yl) -methoxy) -5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl) Methyl phenyl) -N-isobutylsulfamoyl) benzoate, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide to obtain the desired product (11.5 mg, 10%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 517. MS (M + H) + : 517.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,26 - 1,36 (m, 1H), 1,50 - 1,59 (m, 1H), 1,65 - 1,75 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,91 - 3,16 (m, 7H), 3,44 (dd, J= 13,0, 9,0 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J= 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 - 1.36 (m, 1H) ), 1.50 - 1.59 (m, 1H), 1.65 - 1.75 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.91 - 3.16 (m, 7H), 3.44 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H). ), 4.01 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (d, J) = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd , J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H).
Exemple 4g 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((pyridazin-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.,V.lV-triméthyl- benzamide
Figure imgf000055_0001
Example 4g 4 - {[3-hydroxy-methyl-4 - ((pyridazin-4-yl) methoxy) benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -3. 1 -trimethylbenzamide
Figure imgf000055_0001
A . Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((pyridazin-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle  AT . Synthesis of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((pyridazin-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de pyridazin- 4-ylmethano l, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 87 mg, 62 %) sous la forme d'un solide de couleur orange.  From 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxy-benzoate methyl and pyridazin-4-ylmethano, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((4-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4) Methyl-methyl-methoxy) -benzoate, which gives the desired product (18 mg, 62%) as an orange solid.
MS (M+H)+ : 541 . MS (M + H) + : 541.
B. Synthèse du 4-{[3-hydroxyméthyl-4- ((pyridazin-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonyl] -isobutyl- thyl-benzamide B. Synthesis of 4 - {[3-hydroxymethyl-4- ((pyridazin-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-methylbenzamide
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000055_0003
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((pyridazin-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 87 mg, 346 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 -(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (15,8 mg, 9 %) sous la forme d'un solide blanc. From 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((pyridazin-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl (1 mg) , 346 μιηο ΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, what allows to obtain the desired product (15.8 mg, 9%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 513. MS (M + H) + : 513.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,83 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,48 - 1,68 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,98 - 3,14 (m, 7H), 3,45 (dd, J = 13,0, 8,9 Hz, 2H), 4,74 - 4,82 (m, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 - 7,12 (m, 1H), 7,30 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 7,61 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 9,26 (dd, J= 5,3, 1,1 Hz, 1H), 9,28 - 9,33 (m, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.48 - 1.68 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.98 - 3.14 (m, 7H), 3.45 (dd, J = 13.0, 8.9 Hz, 2H), 4.74-4. , 82 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), , 07 - 7.12 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.61 (d, J = 2). , 2 Hz, 1H), 9.26 (dd, J = 5.3, 1.1 Hz, 1H), 9.28 - 9.33 (m, 1H).
Exemple 4h : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((4-méthoxy- tétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl- amino}-3,N,V-triméthyl-benzamide Example 4h: 4 - {[3-Hydroxymethyl-4 - ((4-methoxy-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutylamino} -3, N, V-trimethylbenzamide
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthoxy-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle  A. Synthesis of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((4-methoxy-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy ) -methyl benzoate
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000056_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de (4- methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)methanol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((4- méthyl-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché sous la forme d'un solide blanc. MS (M+H)+ : 577. Starting from methyl 5- (4-methoxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxy-benzoate ) methanol, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((4-methyl) methyl tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate, which makes it possible to obtain the desired product in the form of a white solid. MS (M + H) + : 577.
B. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((4-méthoxy-tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -i s obutyl-amino}- 3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide B. Synthesis of 4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((4-methoxy-tetrahydropyran-4-yl) methoxy) benzenesulfonyl] isobutyl-amino} - 3, Ν, Ν- trimethylbenzamide
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0001
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((4-méthoxy-tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N, 3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (15,8 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((4-methoxy-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) methyl benzoate, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3 -trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (15.8 mg, 7%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 549. MS (M + H) + : 549.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,75 (ddd, J = 14,4, 9,9, 5,9 Hz, 2H), 1,84 - 1,92 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,94 - 3,17 (m, 7H), 3,26 (s, 3H), 3,37 - 3,48 (m, 2H), 3,77 (dt, J= 8,9, 2,5 Hz, 3H), 4,01 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,68 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 2,4 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.55 (m, 1H), 1 , 75 (ddd, J = 14.4, 9.9, 5.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.92 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.94 - 3 17 (m, 7H), 3.26 (s, 3H), 3.37 - 3.48 (m, 2H), 3.77 (dt, J = 8.9, 2.5 Hz, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.68 (d, J = 8.1Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.5, 2, 4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Exemple 4i : 4-[(3-hvdroxyméthyl-4-((prop-2-vnyl)-oxy)- benzènesulfonyl)-isobutyl-aminol-3,N,N-triméthyl-benzamide Example 4i: 4 - [(3-Hydroxymethyl-4 - ((prop-2-ynyl) oxy) benzenesulfonyl) isobutylaminol-3, N, N-trimethylbenzamide
Figure imgf000057_0002
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((prop- -yn- 1 -yl)-oxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000057_0002
A. Synthesis of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((prop--yn-1-yl) oxy) benzoate
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
Dans une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle (200 mg, 446 μιηοΐεβ) dans le diméthylformamide (DMF, 1,2 mL), on introduit du carbonate de potassium (K2CO3, 123 mg, 892 μιηοΐεβ), puis du bromure de propargyle (47 μΐ,, 580 μιηοΐεβ). On place le mélange sous agitation à 60°C jusqu'au lendemain. On dilue alors le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le lave avec de l'eau (H20). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit recherché (135 mg, 62 %) sous la forme d'un solide blanc. In a solution of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methylphenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxybenzoate (200 mg, 446 μιηοΐεβ) in dimethylformamide (DMF, 1.2 mL), potassium carbonate (K2CO3, 123 mg, 892 μιηοΐεβ) is introduced, followed by propargyl bromide (47 μΐ, 580 μιηοΐεβ). The mixture is stirred at 60 ° C overnight. The reaction medium is then diluted with ethyl acetate (EtOAc) and then washed with water (H 2 0). The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc), then the organic phases are combined, the combination of organic phases thus obtained is washed with brine and dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4). 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the pure product are combined and the resulting combination of fractions is concentrated by evaporation under reduced pressure to give the desired product (135 mg, 62%) as a white solid.
B. Synthèse du 4-[(3-hydroxyméthyl-4-((prop-2-ynyl)-oxy)- benzènesulfonyD-isobutyl-amino] -3 ,Ν,Ν-triméthyl-benzamide B. Synthesis of 4 - [(3-hydroxymethyl-4 - ((prop-2-ynyl) -oxy) benzenesulfonyl-isobutylamino] -3, Ν, Ν-trimethylbenzamide
Figure imgf000058_0002
A partir du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-benzoate de méthyle (135 mg, 277 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (75 mg, 59 %) sous la forme d'un solide blanc.
Figure imgf000058_0002
From methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((prop-2-yn-1-yl) -oxy) benzoate (135 mg, 277 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethyl- benzamide, which makes it possible to obtain the desired product (75 mg, 59%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 459. MS (M + H) + : 459.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,50 - 1,57 (m, 1H), 2,29 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,05 - 3,14 (m, 4H), 3,45 (dd, J = 13,1, 9,0 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,82 (d, J= 2,5 Hz, 2H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.50-1.57 (m, 1H), 2.29 (t, J = 6.6Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.45 (dd, J = 13.1, 9.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.82 (d, J = 2.5 Hz, 2H); ), 6.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz). , 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2, 4 Hz, 1H).
Exemple 4j : 4-[(4-((but-2-vnyl)-oxy)-3-hvdroxyméthyl- benzènesulfonyl)-isobutyl-a iméthyl-benzamide Example 4: 4 - [(4 - ((But-2-ynyl) -oxy) -3-hydroxymethyl-benzenesulfonyl) -isobutyl-a-imethyl-benzamide
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
A. Synthèse du 2 - ( (but-2 -yn- 1 -yl) -oxy) - 5 - CN - ( 4 - A. Synthesis of 2 - ((But-2-yn-1-yl) oxy) - CN - (4 -
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-benzoate de méthyle Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) benzoate
Figure imgf000059_0002
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A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de but-2-yn-l- ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)- oxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (178 mg, 80 %) sous la forme d'une huile de couleur blanche. From 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxy-benzoate methyl and but-2-yn-1- ol, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4 - ((3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((prop-2-yn-1-yl) oxy) -phenyl) -sulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which gives the expected product (178 mg, 80%) as a white oil.
MS (M+H)+ : 501. Synthèse du 4-[(4-((but-2-ynyl)-oxy)-3-hydroxyméthyl- benzènesulfonyD-isobutyl-amino] ' -3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide MS (M + H) + : 501. Synthesis of 4 - [(4 - ((but-2-ynyl) -oxy) -3-hydroxymethylbenzenesulfonyl-isobutylamino] -3, Ν, Ν-trimethyl- benzamide
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
A partir de 2-((but-2-yn- 1 -yl)-oxy)-5-(N-(4- Starting from 2 - ((but-2-yn-1-yl) -oxy) -5- (N- (4-
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)- benzoate de méthyle (178 mg, 355 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (83 mg, 49 %) sous la forme d'un solide blanc. Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl-benzoate (178 mg, 355 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro) 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which gives the desired product (83 mg, 49%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 473. MS (M + H) + : 473.
RMN !H (500 MHz, CDCb) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,26 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 3,45 (dd, J = 13,1, 9,1 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,77 (d, J= 2,4 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,59 (m, 2H). Exemple 4k : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-(2-méthoxy-éthoxy)- benzènesulfonyl sobuty éthyl-benzamide NMR ! H (500 MHz, CDCl3) δ: 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.10 (d, J); = 5.7 Hz, 3H), 3.45 (dd, J = 13.1, 9.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.77 (d, J = 2.4 Hz , 2H), 5.30 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd , J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 2H). Example 4k: 4 - {[3-Hydroxymethyl-4- (2-methoxyethoxy) benzenesulfonyl-sobutyethyl-benzamide
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-mèthoxy-èthoxy)-benzoate de méthyle  A. Synthesis of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- (2-methoxyethoxy) -benzoate
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de 2- methoxyethan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- 4-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (170 mg, 75 %) sous la forme d'une huile de couleur blanche.  Starting from 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxy-benzoate, methyl and 2-methoxyethan-1-ol, the product is prepared. investigated in the same manner as for the preparation of 4 - ((3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((prop-2-yn-1-yl) -oxy) -phenyl) -sulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which gives the expected product (170 mg, 75%) as a white oil.
MS (M+H)+ : 507. MS (M + H) + : 507.
B. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-(2-méthoxy-éthoxy)- benzènesulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide B. Synthesis of 4- {[3-hydroxymethyl-4- (2-methoxy-ethoxy) benzenesulfonyl] -isobutyl-amino] -3,3-trimethylbenzamide
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000061_0003
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-méthoxy-éthoxy)-benzoate de méthyle (170 mg, 336 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (83 mg, 49 %) sous la forme d'un solide blanc. From methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- (2-methoxy-ethoxy) -benzoate (170 mg, 336 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same way for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethyl-benzamide, which makes it possible to obtain the desired product (83 mg, 49% ) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 479. MS (M + H) + : 479.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,49 - 1,57 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,95 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 2,96 - 3,02 (m, 3H), 3,02 - 3,14 (m, 4H), 3,45 (s, 4H), 3,76 - 3,81 (m, 2H), 4,21 - 4,28 (m, 2H), 4,63 - 4,70 (m, 2H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J= 8,2, 2,0, 0,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,56 (m, 2H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.49-1.57 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.96 - 3.02 (m, 3H), 3.02 - 3.14 (m.p. , 4H), 3.45 (s, 4H), 3.76 - 3.81 (m, 2H), 4.21 - 4.28 (m, 2H), 4.63-4.70 (m, 2H). ), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 8.2, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.56 (m, 2H).
Exemple 41 : 4-ff4-ffbut-3-vn-2-yl)-oxy)-3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutylphényl)-sulfonami méthyl-benzamide Example 41: 4- (4-Isobut-3-yn-2-yl) -oxy) -3-hydroxy-methyl-N-isobutylphenyl) -sulfonamido methyl-benzamide
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0001
Synthèse du 2-((buî-3-yn-2-yl)-oxy)-5-(N-(4- Synthesis of 2 - ((1H-3-yn-2-yl) -oxy) -5- (N- (4-
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-benzoate (Dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) benzoate
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et du but-3-yn-2- ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)- oxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, le produit attendu sous la forme d'une gomme de couleur blanche.  Methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxybenzoate and but-3-yn-2-ol are prepared. the desired product in the same manner as for the preparation of 4 - ((3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((prop-2-yn-1-yl) oxy) -phenyl) -sulfonamido) - N, N, 3-trimethylbenzamide, the expected product in the form of a white gum.
MS (M+H)+ : 501. B. Synthèse du 4-((4-((but-3-yn-2-yl)-oxy)-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutylphényl)-sulfonamido)- -triméthyl-benzamide MS (M + H) + : 501. B. Synthesis of 4 - ((4 - ((But-3-yn-2-yl) -oxy) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutylphenyl) -sulfonamido) -trimethylbenzamide
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
A partir de 2-((but-3-yn-2-yl)-oxy)-5-(N-(4- Starting from 2 - ((but-3-yn-2-yl) -oxy) -5- (N- (4-
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)- benzoate de méthyle (170 mg, 336 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (15 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc. Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl-benzoate (170 mg, 336 μηιοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro) 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which gives the desired product (15 mg, 7%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 473. MS (M + H) + : 473.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (dd, J = 6,6, 1,1 Hz, 3H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,40 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,05 - 3,15 (m, 4H), 3,41 - 3,47 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,97 (qd, J = 6,6, 2,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,33 (m, 1H), 7,55 (dt, J= 8,6, 3,1 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 2.40 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 3.05 - 3.15 (m, 4H), 3.41 - 3.47 (m, 1H), 4.69 (s, 2H). ), 4.97 (qd, J = 6.6, 2.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 2H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.55 (dt, J = 8.6, 3.1 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6); , 8, 2.4 Hz, 1H).
Exemple 4m : 4-{[4-(2-hvdroxy-éthoxy)-3-hvdroxyméthyl- benzènesulfonyl sobutyl-amino}-3,N,N-triméthyl-benzamide Example 4m: 4 - {[4- (2-hydroxyethoxy) -3-hydroxymethylbenzenesulfonyl-3-methyl-amino} -N, N-trimethylbenzamide
Figure imgf000063_0002
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-((tè tra hydro-2H- pyra n-2-yl)- oxy) -éth oxy) - benzoate de méthyle
Figure imgf000063_0002
A. Synthesis of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyra-n-2-yl) - oxy) -ethoxy) - methyl benzoate
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0001
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle et de 2- ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)ethan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-((3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)-oxy)-phényl)- sulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (80 mg, 31 %) sous la forme d'une huile incolore.  From methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxybenzoate and 2- (tetrahydro-2H-pyran-2-one) yl) oxy) ethan-1-ol, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4 - ((3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((prop-2-yn-1 - yl) -oxy) -phenyl) -sulphonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, to give the expected product (80 mg, 31%) as a colorless oil.
(M-THP +H)+ : 493. (M-THP + H) + : 493.
B. Synthèse du 4-{ [4-(2-hydroxy-éthoxy)-3-hydroxyméthyl- benzène sulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl-benzamide B. Synthesis of 4- {[4- (2-hydroxyethoxy) -3-hydroxymethylbenzenesulfonyl] -isobutyl-amino] -3,3-trimethylbenzamide
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-(2-((tétrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy)-éthoxy)- benzoate de méthyle (80 mg, 139 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (25 mg, 38 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- (2 - ((tetrahydro-2H-pyran-2-yl) -oxy) - ethoxy) - methyl benzoate (80 mg, 139 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide to obtain the expected product (25 mg, 38%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 465. MS (M + H) + : 465.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d,NMR ! H (chloroform) δ: 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 1,51 - 1,57 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,96 - 3,14 (m, 6H), 3,45 (dd, J = 13,0, 9,0 Hz, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 4,21 (td, J = 4,6, 1,7 Hz, 2H), 4,62 (q, J = 12,9 Hz, 2H), 6,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,09 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 7,58 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H). J = 6.6Hz, 3H), 1.51-1.57 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.96-3.14 (m, 6H), 3.45 (dd). , J = 13.0, 9.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.21 (td, J = 4.6, 1.7 Hz, 2H), 4.62 (q, J = 12.9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6 , 92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H).
Exemple 5a : N,N-diéthyl-4-{f3-hvdroxyméthyl-4-Example 5a: N, N-diethyl-4- (3-hydroxyethyl) -4-
((tétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonylJ-isobutyl-amino}- 3-méthyl-benzatnide ((Tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutylamino} -3-methylbenzatide
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
A. Synthèse de l'acide 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- y l)-méthoxy) -benzène suif o ny l] -i s obutyl-amino}- 3 -méthyl-benzoïque  A. Synthesis of 4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutylamino} -3-methylbenzoic acid
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À 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} -3,N,N-triméthyl-benzamide (262 mg, 0,51 mmole) dans l'éthanol (1 mL), on ajoute de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse (1 mL, 6,00 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel à 50°C pendant 18 heures. On fait refroidir le mélange ainsi obtenu jusqu'à la température ambiante, on le neutralise avec de l'eau, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse IN (HCl IN), puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice, en utilisant un gradient d'élution de 0 % à 5 % de méthanol dans le dichlorométhane (MeOH/DCM), ce qui fournit le produit prévu (174,40 mg, 69 %) sous la forme d'un solide de couleur blanc cassé. (M-H)+ : 490. 4- {[3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3, N, N-trimethylbenzamide (262 mg, 0.51 mmol) ) in ethanol (1 mL), aqueous sodium hydroxide (1 mL, 6.00 mmol) was added. The reaction mixture was heated at 50 ° C for 18 hours. The mixture thus obtained is cooled to room temperature, neutralized with water, acidified with 1N aqueous hydrochloric acid (1N HCl) and extracted with water. ethyl acetate (EtOAc). The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated by evaporation in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel, using an elution gradient of 0% to 5% methanol in dichloromethane (MeOH / DCM), which provides the expected product (174.40 mg, 69%). in the form of an off-white solid. (MH) + : 490.
B. Synthèse du N,N-diéthyl-4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy)-benzène-sulfonyl] -isobutyl- amino}- 3 -méthyl- benzamide B. Synthesis of N, N-Diethyl-4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutylamino} -3-methylbenzamide
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À l'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl]- isobutyl- amino} -3-méthyl-benzoïque (30 mg, 0,06 mmole) dans le tétrahydrofurane (THF, 0,30 mL), on ajoute du chlorhydrate de 1 -éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide (14,04 mg, 0,07 mmole), puis du 1 -oxy-pyridin-2-ol (8,14 mg, 0,07 mmole). On place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on lui ajoute de la diéthylamine (4,91 mg, 0,07 mmole) et de la N,N- diisopropyléthylamine (DiPEA, 21,00 μί, 0,12 mmole). On maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant une durée de 18 heures, puis on le neutralise avec du chlorure d'ammonium (NH4C1) en solution aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie préparative en phase liquide à haute performance, puis par chromatographie sur gel de silice, ce qui fournit le produit attendu (20,10 mg, 60 %) sous la forme d'un solide blanc. 4- {[3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) methoxy) benzenesulfonyl] isobutylamino} -3-methyl-benzoic acid (30 mg, 0.06 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 0.30 mL), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (14.04 mg, 0.07 mmol) is added, followed by 1-oxy-pyridine. 2-ol (8.14 mg, 0.07 mmol). The mixture thus obtained is stirred at room temperature for 30 minutes and then diethylamine (4.91 mg, 0.07 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (DiPEA, 21.00 μM) are added thereto. 0.12 mmol). The mixture thus obtained is stirred at room temperature for a period of 18 hours, then neutralized with ammonium chloride (NH 4 Cl) in aqueous solution and extracted with ethyl acetate ( EtOAc). The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated by evaporation in vacuo. The residue is purified by preparative high performance liquid chromatography followed by silica gel chromatography to provide the expected product (20.10 mg, 60%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 547. MS (M + H) +: 547.
RMN !H (DMSO- e) δ : 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,83 - 0,90 (m, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 23,6 Hz, 6H), 1,30 -NMR ! H (DMSO-) δ: 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.83-0.90 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 23.6 Hz, 6H), 1.30 -
I, 50 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,7, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,04 (ddd, J =I, 50 (m, 3H), 1.68 (ddd, J = 12.7, 4.0, 1.8 Hz, 2H), 2.04 (ddd, J =
II, 4, 7,3, 5,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,18 (s, 1H), 3,35 - 3,48 (m, 4H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,53 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 5,25 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 2,2 Hz, 1H). Exemple 5b : V-f2-hvdroxy-éthyl)-4-{[3-hvdroxyméthyl-4-II, 4, 7.3, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.18 (s). , 1H), 3.35 - 3.48 (m, 4H), 3.85 - 3.99 (m, 4H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 2). , 1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6 , 2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H). Example 5b: V- (2-hydroxy-ethyl) -4 - {[3-hydroxy-4-methyl]
(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl- amino}-3.,V-diméthyl-benzamide (4-Tetahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutylamino} -3,8-dimethylbenzamide
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À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque et de 2-(methylamino)ethan- 1 -ol, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3- hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]- isobutyl-amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (20,03 mg, 59 %) sous la forme d'un solide jaune.  From 4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3-methyl-benzoic acid and 2- (methylamino) ethan 1 -ol, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of N, N-diethyl-4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl ] - isobutyl-amino} -3-methyl-benzamide, which gives the expected product (20.03 mg, 59%) as a yellow solid.
MS (M+H)+ : 549. MS (M + H) + : 549.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,78 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,22 - 1,30 (m, 1H), 1,40 (dqd, J = 25,0, 12,3, 11,9, 5,7 Hz, 3H), 1,63 - 1,73 (m, 2H), 2,00 - 2,11 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,95 (d, J = 12,5 Hz, 3H), 3,08 (dd, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 3,21 - 3,30 (m, 1H), 3,35 - 3,42 (m, 2H), 3,44 - 3,69 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,72 - 4,90 (m, 1H), 5,25 - 5,30 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 5,2 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 2,6 Hz, 1H). Exemple 5c : 3-hydroxyméthyl-V-isobutyl-.V~-[2-méthyl-4- ( pyrrolidine-1 -carbon yl)-phényll-4-(( tétrahydro-pyr an-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide NMR ! H (DMSO-d) δ: 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.40 (dqd, J = 25.0, 12.3, 11.9, 5.7 Hz, 3H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 2.00 - 2, 11 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.95 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.08 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H). ), 3.21 - 3.30 (m, 1H), 3.35 - 3.42 (m, 2H), 3.44 - 3.69 (m, 3H), 3.85 - 3.99 (m). , 4H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.72-4.90 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 6.71 (b.p. d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7, 44 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H). Example 5c: 3-hydroxymethyl-V-isobutyl-.V ~ - [2-methyl-4- (pyrrolidine-1 -Carbon yl) -phenyl-4 - ((tetrahydro-pyr an-4-yl) - methoxy) - benzenesulfonamide
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À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl-benzoïque et de pyrrolidine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} - Starting from 4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3-methyl-benzoic acid and pyrrolidine, the product is prepared. investigated in the same manner as for the preparation of N, N-diethyl-4- {[3-hydroxymethyl-4- ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -
3- méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (19,86 mg, 59 %) sous la forme d'un solide de couleur jaune. 3-methyl-benzamide, which allows to obtain the expected product (19.86 mg, 59%) in the form of a yellow solid.
MS (M+H)+ : 545. MS (M + H) + : 545.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,28 - 1,49 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,7, 3,9, 1,8 Hz, 2H), 1,77 - 1,92 (m, 4H), 2,00 - 2,12 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,34 - 3,40 (m, 4H), 3,45 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,53 (d, J= 5,6 Hz, 2H), 5,26 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,44 (dt, J= 5,6, 2,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 2,4 Hz, 1H). NMR ! H (DMSO-d) δ: 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.28-1.49 (m, 3H), 1.68 (ddd, J = 12.7, 3.9, 1.8 Hz, 2H), 1.77-1.92 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.34 - 3.40 (m, 4H), 3.45 (t. , J = 6.7 Hz, 2H), 3.85 - 3.99 (m, 4H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (t, J = 5, 5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 5.6, 2.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Exemple 5d : V-[4-(3.,3-difluoro-azétidine-l-carbonyl)-2- méthyl-phényll -3-hydroxy méthyl-7V-isobutyl-4-(( tétrahydro-pyr an-Example 5d: V- [4- (3,3-difluoroazetidine-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-3-hydroxy-methyl-7-yl-isobutyl-4 - ((tetrahydropyridine)
4- yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide 4-yl) -methoxy) -benzene sulfonamide
Figure imgf000068_0002
À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque et de 3,3-difluoroazetidine on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl- 4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl- amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (22,24 mg, 64 %) sous la forme d'un solide blanc.
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From 4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3-methyl-benzoic acid and 3,3-difluoroazetidine on preparing the desired product in the same manner as for the preparation of N, N-diethyl-4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutylamino} -3-methyl-benzamide, which gives the expected product (22.24 mg, 64%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 567. MS (M + H) +: 567.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,77 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,30 - 1,49 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,6, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,04 (tt, J = 11,5, 4,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,41 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (d, J= 5,4 Hz, 4H), 4,68 - 4,90 (m, 2H), 5,27 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J= 8,3, 6,0, 2,3 Hz, 2H), 7,59 - 7,67 (m, 2H). NMR ! H (DMSO-d) δ: 0.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.30 - 1.49 (m, 3H), 1.68 (ddd, J = 12.6, 4.0, 1.8 Hz, 2H), 2.04 (tt, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 3.33 - 3.41 (m, 3H), 3.85 - 3.99 (m, 4H). ), 4.54 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 4.68 - 4.90 (m, 2H), 5.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.3, 6.0, 2.3 Hz, 2H), 7.59-7.67 (m, 2H).
Exemple 5e : 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-V-[4-(3-méthoxy- azétidine-l-carbonyl)-2-méthyl-phényll-4-fftétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzène-sulfonamide Example 5e: 3-Hydroxymethyl-V-isobutyl-N- [4- (3-methoxy-azetidin-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzene sulfonamide
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl-benzoïque et de 3-methoxyazetidine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl- 4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl- amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (33,67 mg, 49 %) sous la forme d'un solide blanc.  Starting from 4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3-methyl-benzoic acid and 3-methoxyazetidine, the desired product in the same manner as for the preparation of N, N-diethyl-4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutylamino} - 3-methyl-benzamide, which makes it possible to obtain the expected product (33.67 mg, 49%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 561. MS (M + H) + : 561.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,38 (qd, J= 12,1, 4,5 Hz, 3H), 1,68 (ddd, J= 12,7, 3,9, 1,8 Hz, 2H), 1,94 - 2,12 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,08 (dd, J= 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,33 - 3,43 (m, 3H), 3,78 - 4,01 (m, 5H), 4,07 - 4,19 (m, 1H), 4,23 (t, J= 4,8 Hz, 2H), 4,37 - 4,49 (m, 1H), 4,53 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 5,27 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 30,1, 8,4, 2,3 Hz, 2H), 7,60 (dd, J= 20,6, 2,2 Hz, 2H). NMR ! H (DMSO-d) δ: 0.77 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38 (qd, J = 12, 1, 4.5 Hz, 3H), 1.68 (ddd, J = 12.7, 3.9, 1.8 Hz, 2H), 1.94-2.12 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.33 - 3.43 (m, 3H), 3.78 - 4.01 (m, 5H), 4.07 - 4.19 (m, 1H), 4, 23 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.49 (m, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.27 (t, J). = 5.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 30). , 1, 8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 20.6, 2.2 Hz, 2H).
Exemple 5f : V-[4-fazétidine-l-carbonyl)-2-méthyl-phényll- 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-4-fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide Example 5f: N- [4-fazetidine-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-3-hydroxymethyl-N-isobutyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
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À partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque et d'azetidine, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} - 3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit (16,55 mg, 50 %) sous la forme d'un solide blanc.  Starting from 4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3-methyl-benzoic acid and azetidine, the following is prepared: product sought in the same manner as for the preparation of N, N-diethyl-4- {[3-hydroxymethyl-4- ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} - 3 methyl-benzamide, which makes it possible to obtain the product (16.55 mg, 50%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 531. MS (M + H) + : 531.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,30 - 1,49 (m, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,6, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 1,99 - 2,10 (m, 1H), 2,17 - 2,32 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 3,07 (dd, J= 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J= 11,9, 2,2 Hz, 3H), 3,82 - 3,99 (m, 4H), 4,04 (td, J = 7,4, 3,1 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,27 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,74 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 2,4 Hz, 1H). Exemple 5h : V-[4-(3-hvdroxy-azétidine-l-carbonyl)-2- méthyl-phényll-3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-4-fftétrahvdro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide NMR ! H (DMSO-d) δ: 0.76 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6Hz, 3H), 1.30-1.49 (m, 3H), 1.68 (ddd, J = 12.6, 4.0, 1.8 Hz, 2H), 1.99 - 2.10 (m, 1H), 2.17 - 2.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 11.9, 2.2 Hz, 3H). ), 3.82 - 3.99 (m, 4H), 4.04 (td, J = 7.4, 3.1 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 2H) , 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), , 13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.5). Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H). Example 5h: N- [4- (3-Hydroxyazetidine-1-carbonyl) -2-methyl-phenyl-3-hydroxy-6-isobutyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
A partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl-benzoïque et de 3-hydroxyazetidine on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N,N-diéthyl-4- {[3-hydroxyméthyl- 4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl- amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (36,50 mg, 90 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 4 - {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3-methyl-benzoic acid and 3-hydroxyazetidine the following is prepared: the same product as for the preparation of N, N-diethyl-4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutylamino} -3 methyl-benzamide, which makes it possible to obtain the expected product (36.50 mg, 90%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 547. MS (M + H) + : 547.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 1,30 - 1,47 (m, 3H), 1,68 (ddd, J= 12,6, 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,00 - 2,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 3,09 (dd, J= 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,42 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 5,28 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 2,5, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,43 (q, J= 4,5 Hz, 1H). NMR ! H (DMSO-d) δ: 0.76 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6, 1 Hz, 2H), 1.30 - 1.47 (m, 3H), 1.68 (ddd, J = 12.6, 4.0, 1.8 Hz, 2H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.09 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H) , 3.33 - 3.42 (m, 3H), 3.85 - 3.99 (m, 4H), 4.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.28 (t, J). = 5.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8); , 6, 2.5 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H) , 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (q, J = 4.5 Hz, 1H).
Exemple 5g : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino} -3-méthyl- benzamide Example 5g: 4 - {[3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -3-methyl-benzamide
Figure imgf000071_0002
A de l'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} -3-méthyl-benzoïque (40 mg, 0,08 mmole) dans le dichlorométhane (DCM, 0,80 mL), on ajoute de l'hexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3- tétraméthyluronium (HATU, 43,31 mg, 0,11 mmole) et de la N,N- diisopropyléthylamine (DiPEA, 58,81 μΐ,, 0,34 mmole). On place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on lui ajoute de l'ammoniac en solution 0,40 M dans le THF (0,37 mL, 0,15 mmole). On maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 18 heures, puis on le neutralise avec de l'eau et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu par chromatographie préparative en phase liquide à haute performance ce qui donne le produit recherché (30,17 mg, 72 %) sous la forme d'un solide blanc.
Figure imgf000071_0002
To 4 - {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) methoxy) benzenesulfonyl] isobutyl-amino} -3-methyl-benzoic acid (40 mg, 0.08 mmol) ) in dichloromethane (DCM, 0.80 mL) was added O- (7-aza-benzotriazol-1-yl) -1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU, 43.31 mg) 0.11 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (DiPEA, 58.81 μM, 0.34 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, and then ammonia in 0.40 M solution in THF (0.37 mL, 0.15 mmol) was added. The mixture thus obtained was stirred at room temperature for 18 hours, then neutralized with water and extracted with ethyl acetate (EtOAc). The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated by evaporation in vacuo. The residue is purified by preparative high performance liquid chromatography to give the desired product (30.17 mg, 72%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 491. MS (M + H) + : 491.
RMN !H (DMSO- e) δ : 0,76 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,39 (dddd, J= 16,5, 12,3, 9,7, 5,6 Hz, 3H), 1,68 (ddd, J = 12,7, 4,1, 1,8 Hz, 2H), 1,98 - 2,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 13,1, 4,7 Hz, 1H), 3,30 - 3,39 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (s, 2H), 4,93 - 5,62 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,47 (m, 2H), 7,59 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H). NMR ! H (DMSO-) δ: 0.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.39 (dddd, J = 16, 5, 12.3, 9.7, 5.6 Hz, 3H), 1.68 (ddd, J = 12.7, 4.1, 1.8 Hz, 2H), 1.98-2.12 ( m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.09 (dd, J = 13.1, 4.7 Hz, 1H), 3.30 - 3.39 (m, 3H), 3.85. 3.99 (m, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.93 - 5.62 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7, 13 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34-7.47 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.2, 2.2Hz, 1H), 7.66; (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H).
Exemple 5i : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.,V-diméthyl- benzamide Example 5i: 4 - {[3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -3,1-dimethylbenzamide
Figure imgf000072_0001
A partir d'acide 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } -3-méthyl-benzoïque (50 mg, 0,10 mmole) et de methylamine (en solution dans le THF), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino} -3-méthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (31,90 mg, 61 %) sous la forme d'un solide blanc.
Figure imgf000072_0001
From 4 - {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3-methyl-benzoic acid (50 mg, 0.10 mmol) ) and methylamine (in solution in THF), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) - benzenesulphonyl] isobutylamino} -3-methyl-benzamide, which gives the expected product (31.90 mg, 61%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 505. MS (M + H) + : 505.
RMN !H (DMSO-de) δ : 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J =NMR ! H (DMSO-d) δ: 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J =
6,5 Hz, 3H), 1,30 - 1,47 (m, 3H), 1,64 - 1,73 (m, 2H), 1,96 - 2,12 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,77 (d, J= 4,5 Hz, 3H), 3,09 (dd, J= 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,33 - 3,41 (m, 3H), 3,85 - 3,99 (m, 4H), 4,54 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,28 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J= 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (q, J = 4,5 Hz, 1H). 6.5 Hz, 3H), 1.30 - 1.47 (m, 3H), 1.64 - 1.73 (m, 2H), 1.96 - 2.12 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.77 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.09 (dd, J = 13.2, 4.7 Hz, 1H), 3.33 - 3.41 ( m, 3H), 3.85 - 3.99 (m, 4H), 4.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H). ), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (q, J = 4.5 Hz, 1H).
Exemple 6a : 4-[[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-ftétrahydro-furan-3-yl)-aminol- 3,N,7V-triméthyl-benzamide Example 6a: 4 - [[3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-tetrahydro-furan-3-yl) -aminol-3, N, 7-trimethylbenzamide
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000073_0001
A. Synthèse de l'ester méthylique d'acide 2-((tétrahydro-pyran-4- yl) -méthoxy) -b enzoïque  A. Synthesis of 2 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -b enzoic acid methyl ester
Figure imgf000073_0002
Figure imgf000073_0002
On ajoute du salicylate de méthyle (1,70 mL, 0,01 mole) et du 4-(bromométhyl)-tétrahydro-pyrane (2,6 mL, 0,02 mole) à une suspension de carbonate de césium (CS2CO3, 8,57 g, 0,03 mole) dans la N-méthyl-2-pyrrolidone (NMP, 70 mL). On chauffe le mélange réactionnel à 100°C pendant 2 heures, puis on le fait revenir à la température ambiante. On neutralise le milieu réactionnel avec de l ' eau, puis on lui ajoute de l ' acétate d' éthyle. On lave la phase organique à deux reprises encore avec de l ' eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on la concentre. On purifie le produit brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice (éluant : mélanges d' heptane et d' acétate d' éthyle comprenant de 10 % à 40 % d' acétate d' éthyle), ce qui fournit le produit recherché (2,45 g, 74 %) sous la forme d'un solide blanc. Methyl salicylate (1.70 mL, 0.01 mol) and 4- (bromomethyl) tetrahydro-pyran (2.6 mL, 0.02 mol) are added to a suspension of cesium carbonate (CS2CO3, 8). 57 g, 0.03 mol) in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP, 70 mL). The reaction mixture was heated at 100 ° C for 2 hours and then warmed to room temperature. The reaction medium is neutralized with water and then ethyl acetate is added thereto. The organic phase is washed twice more with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated. The crude product is purified by chromatography on a silica gel column (eluent: mixtures of heptane and ethyl acetate comprising from 10% to 40% of ethyl acetate), which provides the desired product ( 2.45 g, 74%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 25 1 . MS (M + H) + : 1.
B. Synthèse du 5- (chlorosulfonyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle B. Synthesis of methyl 5- (chlorosulfonyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
A 0° C, on introduit par fractions du 2-((tétrahydro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (2,42 g, 9,67 mmo les) dans un mélange d' acide chlorosulfonique (3 ,26 mL, 48 ,96 mmo les) et de chlorure de thionyle (710 μΐ,, 9,73 mmoles) . On place le mélange réactionnel sous agitation à 0° C pendant 1 heure, puis à la température ambiante pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec du dichlorométhane (DCM), avant de le verser lentement dans de la glace, en remuant le tout. On ajoute alors de l ' eau, du DCM et de la saumure. On lave à nouveau la phase organique avec de la saumure. On réunit les phases aqueuses, puis on extrait encore une fois la combinaison ainsi obtenue avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium anhydre, on la filtre et on la concentre, ce qui donne le composé attendu (2, 88 g, 85 %) sous la forme d'une huile de couleur brun clair. C. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle At 0 ° C., methyl 2 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (2.42 g, 9.67 mmol) is introduced in portions into a mixture of chlorosulphonic acid (3). 26 mL, 48.96 mmol) and thionyl chloride (710 μM, 9.73 mmol). The reaction mixture is stirred at 0 ° C for 1 hour and then at room temperature for 3 hours. The reaction mixture is then diluted with dichloromethane (DCM) and slowly poured into ice, stirring. Water, DCM and brine are then added. The organic phase is washed again with brine. The aqueous phases are combined and the combination thus obtained is extracted once more with dichloromethane. The organic phases are combined, the combination of organic phases thus obtained is dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated to give the expected compound (2.88 g, 85%) in the form of dichloromethane. 'a light brown oil. C. Synthesis of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
Pendant 30 minutes, on chauffe aux micro-ondes à 100°C une solution de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,45 g, 7,01 mmoles), de 4-amino- N,N,3-triméthyl-benzamide (1,0 g, 5,61 mmoles) et de N,N- diméthylaminopyridine (DMAP, 13,8 mg, 112 μιηοΐεβ) dans la pyridine anhydre (2,5 mL). On dilue le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché (1,72 g, 62 %) sous la forme d'un solide blanc.  For 30 minutes, a solution of methyl 5- (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) -benzoate (2.45 g) was heated in the microwave at 100 ° C. 7.01 mmol), 4-amino-N, N, 3-trimethylbenzamide (1.0 g, 5.61 mmol) and N, N-dimethylaminopyridine (DMAP, 13.8 mg, 112 μιηοΐεβ) in anhydrous pyridine (2.5 mL). The reaction mixture is diluted with ethyl acetate (EtOAc) and then concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product (1.72 g, 62%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 491. MS (M + H) + : 491.
D. Synthèse du 3-iodo-tétrahydrofurane
Figure imgf000075_0002
D. Synthesis of 3-iodo-tetrahydrofuran
Figure imgf000075_0002
A une solution de 3-hydroxy-tétrahydrofurane (0,50 g, 5,68 mmoles) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 50 mL), on ajoute, dans l'ordre, de la triphénylphosphine (2,98 g, 11,35 mmoles), du 1H- imidazole (772,68 mg, 11,35 mmoles) et de l'iode (2,88 g, 11,35 mmoles). Après avoir chauffé le milieu réactionnel à reflux sous argon jusqu'au lendemain, on le neutralise avec du thiosulfate de sodium en solution 0,2 M (Na2S2030,2 M, 60 mL). On sépare la phase organique, puis on extrait la phase aqueuse à trois reprises au dichlorométhane (CH2CI2). On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne un solide humide de couleur jaune. On lui ajoute du pentane ( 100 mL), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 2 heures. On élimine les matières so lides par filtration, puis on concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit recherché (700 mg, 62 %) sous la forme d'une huile j aune, que l'on utilise dans l ' étape suivante sans la purifier davantage. To a solution of 3-hydroxy-tetrahydrofuran (0.50 g, 5.68 mmol) in dichloromethane (CH 2 Cl 2, 50 mL), triphenylphosphine (2.98 g, 11.35 g) was added in the order of mmol), 1H-imidazole (772.68 mg, 11.35 mmol) and iodine (2.88 g, 11.35 mmol). After heating the reaction medium to reflux under argon overnight, it is neutralized with sodium thiosulfate in 0.2 M solution (Na 2 S 2 030.2 M, 60 ml). The organic phase is separated, and then the aqueous phase is extracted three times with dichloromethane (CH 2 Cl 2). The organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure, giving a wet yellow solid . We pentane (100 mL) is added thereto, and the mixture thus obtained is stirred for 2 hours. The solids were removed by filtration, and the filtrate was concentrated by evaporation under reduced pressure to give the desired product (700 mg, 62%) as a yellow oil, which was used in the reaction. next step without further purification.
E. Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tètrahydrofuran-3-yl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthy E. Synthesis of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N- (tetrahydrofuran-3-yl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) methyl benzoate
Figure imgf000076_0001
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A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du 3 -io do-tétrahydrofurane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 83 mg, 80 %) sous la forme d'une huile de couleur orange.  From 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl and 3 - The desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate. of methyl to obtain the desired product (118 mg, 80%) as an orange oil.
MS (M+H)+ : 561 . MS (M + H) + : 561.
F. Synthèse du 4-[[3-hydroxymèthyl-4- ((tètrahydro-pyran-4-yl)- mèthoxy)-benzènesulfonyl] - (tètr ahy dr o-fur an- 3 -yl) - amino] -3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide F. Synthesis of 4 - [[3-Hydroxymethyl-4- (tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] - (tetrahydryl-o-fur-3-yl) -amino] -3, Ν, Ν-trimethylbenzamide
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Figure imgf000076_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tétrahydrofuran-3 -yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle ( 175 mg, 3 12, 1 3 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (107 mg, 64 %) sous la forme d'un solide blanc. From 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N- (tetrahydrofuran-3-yl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) - methoxy) -benzoate (175 mg, 3 12, 1 3 μιηο ΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4- fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which gives the desired product (107 mg, 64%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 533. MS (M + H) + : 533.
RMN !H (chloroforme-d) rotamère δ : 1,51 (qd, J = 12,3, 4,5 Hz, 2H), 1,60 (dq, J= 12,6, 8,0 Hz, 1H), 1,69 - 1,91 (m, 3H), 2,13 (ddt, J= 11,8, 9,0, 4,6 Hz, 1H), 2,25 (dtd, J= 12,9, 7,9, 4,9 Hz, 1H), 2,32 (s, 1,5H), 2,35 (s, 1,5H), 2,99 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,46 (m, 2,5H avec recouvrement), 3,56 (td, J= 8,6, 4,9 Hz, 0,5H), 3,61 - 3,73 (m, 2,5H avec recouvrement), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 - 4,10 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 9,2, 6,9 Hz, 0,5H), 4,54 (p, J = 7,4 Hz, 0,5H), 4,69 (s, 2H), 4,71 - 4,78 (m, 0,5H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 0,5H), 6,82 (d, J= 8,1 Hz, 0,5H), 6,89 (dd, J= 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (td, J= 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,56 - 7,66 (m, 2H). NMR ! H (chloroform-d) rotamer δ: 1.51 (qd, J = 12.3, 4.5 Hz, 2H), 1.60 (dq, J = 12.6, 8.0 Hz, 1H), 1 , 69 - 1.91 (m, 3H), 2.13 (ddt, J = 11.8, 9.0, 4.6 Hz, 1H), 2.25 (dtd, J = 12.9, 7, 9, 4.9 Hz, 1H), 2.32 (s, 1.5H), 2.35 (s, 1.5H), 2.99 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.46 (m, 2.5H with overlap), 3.56 (td, J = 8.6, 4.9 Hz, 0.5H), 3.61 - 3.73 (m, 2.5H with overlap ), 3.92 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 - 4.10 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 0, 5H), 4.54 (p, J = 7.4 Hz, 0.5H), 4.69 (s, 2H), 4.71 - 4.78 (m, 0.5H), , J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 6.89 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H) , 7.13 (td, J = 7.8, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56-7.66 (m, 2H).
Exemple 6b : 4-{sgc-butyl-[3-hvdroxyméthyl-4-fftétrahvdro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}-3.,V.lV-triméthyl- benzamide Example 6b: 4- {sgc-butyl- (3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino} -3. 1 -trimethylbenzamide
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Figure imgf000077_0001
A. Synthèse du 5-(N-(sec-butyl)-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- mèthyl-phènyl)-sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzoate de mèthyle  A. Synthesis of 5- (N- (sec-butyl) -N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) ) - Methyl benzoate
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du 2-bromobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le composé prévu (138 mg, 61 %) sous la forme d'une huile incolore. From 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl and 2-bromobutane, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro methyl benzoate, which makes it possible to obtain the expected compound (138 mg, 61%) in the form of a colorless oil.
MS (M+H)+ : 547. MS (M + H) + : 547.
B. Synthèse du 4-{sec-butyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran- 4 -y l)-méthoxy) -benzène-sui Ν-triméthyl-benzamide B. Synthesis of 4- {sec-butyl- [3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzene-Ν-trimethylbenzamide
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Figure imgf000078_0001
A partir de 5-(N-(sec-butyl)-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (138 mg, 252,43 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (102 mg, 78 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5- (N- (sec-butyl) -N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) - methyl benzoate (138 mg, 252.43 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide to obtain the desired product (102 mg, 78%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 519. MS (M + H) + : 519.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,86 (dt, J = 50,9, 7,4 Hz, 3H), 1,02 (dd, J = 38,7, 6,8 Hz, 3H), 1,09 - 1,24 (m, 1H), 1,50 (qd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,71 - 1,79 (m, 2H), 2,07 - 2,22 (m, 2H), 2,36 (d, J = 22,3 Hz, 3H), 3,06 (d, J = 50,0 Hz, 6H), 3,41 - 3,50 (m, 2H), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 4,18 - 4,28 (m, 1H), 4,69 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 6,87 (ddd, J = 22,3, 17,9, 8,1 Hz, 2H), 7,13 (ddd, J = 10,3, 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,60 - 7,69 (m, 2H). Exemple 6c : 4- {cvclopentyl- [3-hvdroxyméthyl-4- fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll -amino}-3.l V.l V- triméthyl-benzamide NMR ! H (chloroform) δ: 0.86 (dt, J = 50.9, 7.4 Hz, 3H), 1.02 (dd, J = 38.7, 6.8 Hz, 3H), 1.09 - 1.24 (m, 1H), 1.50 (qd, J = 12.6, 4.5 Hz, 2H), 1.71 - 1.79 (m, 2H), 2.07-2.22 (m, 2H), 2.36 (d, J = 22.3 Hz, 3H), 3.06 (d, J = 50.0 Hz, 6H), 3.41 - 3.50 (m, 2H) , 3.92 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 2H), 4.18-4.28 (m, 1H), 4.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 6.87 (ddd, J = 22.3, 17.9, 8.1 Hz, 2H), 7.13 (ddd, J = 10, 3, 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H). Example 6c: 4- (Cyclopentyl- (3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino} -3. l V l V-trimethyl-benzamide
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0001
A . Synthèse du 5- (N-cyclopentyl-N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2- mèthyl-phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzoate de méthyle  AT . Synthesis of methyl 5- (N-cyclopentyl-N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) benzoate
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000079_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du bromocyclopentane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu ( 143 mg, 63 %) sous la forme d'une huile incolore .  From 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl and bromocyclopentane, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate, which allows to obtain the expected product (143 mg, 63%) in the form of a colorless oil.
MS (M+H)+ : 559. MS (M + H) + : 559.
B. Synthèse du 4-{cyclopentyl- [3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide B. Synthesis of 4- {cyclopentyl- [3-hydroxymethyl-4- (tetrahydropyran-4-yl) methoxy) benzenesulfonyl] amino} -3, Ν, Ν-trimethylbenzamide
Figure imgf000079_0003
A partir de 5-(N-cyclopentyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (143 mg, 255,96 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (93 mg, 68 %) sous la forme d'un solide blanc.
Figure imgf000079_0003
From methyl 5- (N-cyclopentyl-N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) benzoate (143 mg, 255.96 μηιοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3- trimethylbenzamide to obtain the desired product (93 mg, 68%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 531. MS (M + H) + : 531.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 1,16 - 1,29 (m, 3H), 1,51 (dd, J = 12,6, 4,5 Hz, 2H), 1,64 - 1,72 (m, 1H), 1,76 (d, J= 13,0 Hz, 2H), 1,99 (dt, J= 13,2, 6,9 Hz, 1H), 2,14 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,0 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 - 4,07 (m, 2H), 4,46 (tt, J= 10,1, 7,1 Hz, 1H), 4,70 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 2,4 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform) δ: 1.16 - 1.29 (m, 3H), 1.51 (dd, J = 12.6, 4.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.72 (m, 1H), 1.76 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.99 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.14 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.46 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H). ), 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 - 4.07 (m, 2H), 4.46 (tt, J = 10.1, 7.1 Hz, 1H) , 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), , 13 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.4). Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Exemple 6d : 4-[[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-ftétrahydro-thiophén-3-yl)-aminol- 3,V.,V-triméthyl-benzamid Example 6d: 4 - [[3-Hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-tetrahydro-thiophen-3-yl) -aminol-3, V., V-trimethylbenzamid
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Figure imgf000080_0001
A. Synthèse du tétrahydro-thiophén-3-ol
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A. Synthesis of tetrahydro-thiophen-3-ol
Figure imgf000080_0002
Avec du borohydrure de sodium (222,2 mg, 5,87 mmoles), on traite une solution de tétrahydro-thiophén-3-one (500 mg, 4,89 mmoles) dans l'éthanol (5 mL), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 2 heures à température ambiante. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite. On traite le résidu brut avec de l'eau, puis on l'extrait au dichlorométhane (CH2CI2). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique en solution IN (HC1 IN), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui fournit le produit attendu (266 mg, 52 %) sous la forme d'une huile limpide, que l'on utilise dans l'étape suivante sans la purifier davantage. With sodium borohydride (222.2 mg, 5.87 mmol), a solution of tetrahydro-thiophen-3-one (500 mg, 4.89 mmol) in ethanol (5 mL) is treated, followed by the mixture thus obtained with stirring for 2 hours at room temperature. The reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is treated with water and then extracted with dichloromethane (CH 2 Cl 2). The organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is washed with 1N hydrochloric acid (1N HCl), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ), filtered and filtered. concentrated by evaporation under reduced pressure to afford the expected product (266 mg, 52%) as a clear oil, which is used in the next step without further purification.
B. Synthèse du méthanesulfonate de tétrahydro-thiophén-3-yle
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B. Synthesis of tetrahydro-thiophen-3-yl methanesulfonate
Figure imgf000081_0001
On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (MsCl, 395 μΐ,, 5,11 mmoles) à une solution de tétrahydro-thiophén-3-ol (266 mg, 2,55 mmoles) et de triéthylamine (Et3N, 1,42 mL, 10,2 mmoles) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 4 mL) à 0°C. Au bout d'un laps de temps d'une heure (1 heure) à 0°C, on interrompt la réaction. On dilue soigneusement le mélange avec de l'eau, puis on l'extrait au dichlorométhane à trois reprises (CH2CI2, 3x). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l'acide chlorhydrique en solution aqueuse IN (HC1 IN), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le produit prévu (460 mg, 100 %) sous la forme d'une huile de couleur orange, que l'on utilise dans l'étape suivante sans la purifier davantage. Methanesulfonyl chloride (MsCl, 395 μM, 5.11 mmol) is added to a solution of tetrahydro-thiophen-3-ol (266 mg, 2.55 mmol) and triethylamine (Et 3 N, 1.42 mL). 10.2 mmol) in dichloromethane (CH 2 Cl 2, 4 mL) at 0 ° C. After a lapse of one hour (1 hour) at 0 ° C, the reaction is stopped. The mixture is diluted well with water and then extracted with dichloromethane three times (CH 2 Cl 2, 3x). The organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is washed with 1N aqueous hydrochloric acid (1N HCl), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and filtered. it is concentrated by evaporation under reduced pressure to give the expected product (460 mg, 100%) as an orange oil, which is used in the next step without further purification.
C. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tètrahydro-thiophèn-3-yl)-sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle C. Synthesis of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N- (tetrahydro-thiophen-3-yl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-) methyl yl) methoxy) benzoate
Figure imgf000081_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et de méthanesulfonate de tétrahydro-thiophén-3-yle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (50 mg, 27 %) sous la forme d'une huile incolore.
Figure imgf000081_0002
From 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl and methanesulphonate tetrahydro-thiophen-3-yl, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- methyl fluoro-benzoate, which makes it possible to obtain the desired product (50 mg, 27%) in the form of a colorless oil.
MS (M+H)+ : 577. MS (M + H) + : 577.
D. Synthèse du 4- [ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonylJ - (tétr ahy dr o-thiophén- 3 -yl) - amino] -3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide D. Synthesis of 4 - [[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) methoxy) benzenesulfonyl] - (tetrahydryl-o-thiophen-3-yl) amino] -3, Ν, Ν- trimethylbenzamide
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- (tétrahydro-thiophén-3-yl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (50 mg, 86,70 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (21 mg, 44 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N- (tetrahydro-thiophen-3-yl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methyl (methoxy) benzoate (50 mg, 86.70 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) ) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (21 mg, 44%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 549. MS (M + H) + : 549.
RMN !H (DMSO-de) rotamère δ : 1,38 (dtd, J= 16,5, 11,6, 6,3 Hz, 3H), 1,62 - 1,73 (m, 3H), 1,91 - 1,96 (m, 0,5H), 1,98 - 2,10 (m, 1H), 2,30 (d, J = 11,2 Hz, 3H), 2,36 - 2,46 (m, 1H), 2,53 - 2,60 (m, 1H), 2,64 - 2,76 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 3,04 - 3,07 (m, 0,5H), 3,35 (dd, J = 12,7, 10,8 Hz, 2H), 3,89 (dd, J = 11,4, 4,3 Hz, 2H), 3,96 (dd, J= 6,3, 2,5 Hz, 2H), 4,43 - 4,66 (m, 3H), 5,28 (dt, J = 6,6, 5,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J= 51,1, 8,1 Hz, 1H), 7,09 - 7,22 (m, 2H), 7,28 - 7,42 (m, 1H), 7,59 (ddd, J = 18,8, 8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H). NMR ! H (DMSO-de) rotamer δ: 1.38 (dtd, J = 16.5, 11.6, 6.3 Hz, 3H), 1.62 - 1.73 (m, 3H), 1.91 - 1.96 (m, 0.5H), 1.98 - 2.10 (m, 1H), 2.30 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.36 - 2.46 (m, 1H), 2.53 - 2.60 (m, 1H), 2.64 - 2.76 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 3.04. - 3.07 (m, 0.5H), 3.35 (dd, J = 12.7, 10.8 Hz, 2H), 3.89 (dd, J = 11.4, 4.3 Hz, 2H) ), 3.96 (dd, J = 6.3, 2.5 Hz, 2H), 4.43 - 4.66 (m, 3H), 5.28 (dt, J = 6.6, 5.7); Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 51.1, 8.1 Hz, 1H), 7.09-7.22 (m, 2H), 7.28-7.42 (m, 1H), 7.59 (ddd, J = 18.8, 8.6, 2.6Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 4.6, 1H NMR (CDCl3)? , 8 Hz, 1H).
Exemple 6e : 4-{cvclobutyl-[3-hvdroxyméthyl-4- fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}-3.lV.lV- triméthyl-benzamide Example 6e: 4- (Cyclobutyl- (3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino} -3. l V l V-trimethyl-benzamide
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0001
A. Synthèse du 5-(N-cyclobutyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phènyl)-sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de mèthyle  A. Synthesis of 5- (N-Cyclobutyl-N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methylphenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000083_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du bromocyclobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (165 mg, 74 %) sous la forme d'une huile incolore.  From methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate and bromocyclobutane, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate, which allows to obtain the expected product (165 mg, 74%) in the form of a colorless oil.
MS (M+H)+ : 545. MS (M + H) + : 545.
B. Synthèse du 4-{cyclobutyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide B. Synthesis of 4- {cyclobutyl- [3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -amino} - 3, Ν, Ν-trimethylbenzamide
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000084_0001
A partir de 5-(N-cyclobutyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (78 mg, 143,21 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (38 mg, 51 %) sous la forme d'un solide blanc.  From methyl 5- (N-cyclobutyl-N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) benzoate (78 mg, 143.21 μηιοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro- 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3- trimethylbenzamide to obtain the desired product (38 mg, 51%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 517. MS (M + H) + : 517.
RMN !H (chloroforme- d) rotamère δ : 1,45 - 1,57 (m, 3H), 1,65 - 1,73 (m, 1H), 1,73 - 1,78 (m, 2H), 1,84 - 1,94 (m, 1H), 2,08 - 2,22 (m, 2H), 2,22 - 2,30 (m, 1H), 2,40 (d, J= 44,6 Hz, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,14-3,18 (m, 0,5H), 3,46 (td, J= 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,51 - 3,56 (m, 0,5H), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,01 - 4,07 (m, 2H), 4,45 - 4,54 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 59,5, 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (dt, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, j = 4,6, 2,0 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J= 10,7, 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (t, J= 2,5 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) rotamer δ: 1.45 - 1.57 (m, 3H), 1.65 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.78 (m, 2H), 1, 84 - 1.94 (m, 1H), 2.08 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.40 (d, J = 44.6 Hz, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.14-3.18 (m, 0.5H), 3.46 (td, J = 11.9, 2, 1 Hz, 2H), 3.51-3.56 (m, 0.5H), 3.92 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.01-4.07 (m, 2H), 4.45 - 4.54 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.63 (dd, J = 59.5, 8.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (dt, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, j = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 7, 58 (ddd, J = 10.7, 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 2.5 Hz, 1H).
Exemple 6f : 4-{(3.,3-difluorocvclobutyl)-[3-hvdroxyméthyl- 4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}- -triméthyl-benzamide Example 6f: 4 - {(3,3-difluorocyclobutyl) - [3-hydroxymethyl-4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonylamino} -trimethylbenzamide
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
A. Synthèse du 5-(N-(3,3-difluorocyclobutyl)-N-(4- A. Synthesis of 5- (N- (3,3-difluorocyclobutyl) -N- (4-
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0002
A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (250 mg, 509 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 2,5 mL), on ajoute du 3,3-difluorocyclobutan-l-ol (83 mg, 764 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPI13, 200 mg, 764 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 176 mg, 764 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à 40°C pendant 12 heures. On lui ajoute ensuite du 3,3-difluorocyclobutan-l-ol (83 mg, 764 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh3, 200 mg, 764 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (176 mg, 764 μιηοΐεβ), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, on le chauffe ensuite à 40°C et on le maintient encore sous agitation pendant 12 heures. On fait alors refroidir le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, on le dilue avec de l'eau, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice , ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'un solide blanc. To a solution of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (250 mg , 509 μιηοΐεβ) in tetrahydrofuran (THF, 2.5 mL) is added 3,3-difluorocyclobutan-1-ol (83 mg, 764 μιηοΐεβ), then triphenylphosphine (PPI13, 200 mg, 764 μιηοΐεβ), before cooling the resulting mixture to 0 ° C. It is then added di-tert-butyl azodicarboxylate (DTAD, 176 mg, 764 μιηοΐεβ), before placing the mixture thus obtained with stirring at 0 ° C for 15 minutes, then at 40 ° C for 12 hours. 3,3-difluorocyclobutan-1-ol (83 mg, 764 μιηοΐεβ) is then added thereto, followed by triphenylphospine (PPh 3 , 200 mg, 764 μιηοΐεβ), before cooling the mixture thus obtained to 0 ° C. DTAD (176 mg, 764 μιηοΐεβ) is then added thereto, and the resulting mixture is then stirred at 0 ° C. for 15 minutes, then heated to 40 ° C. and kept stirring for 12 hours. The reaction mixture is then cooled to room temperature, diluted with water, then extracted with ethyl acetate (EtOAc). The organic phases are combined, washed the combined organic layers thus obtained with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product as a white solid.
B. Synthèse du 4-{(3 ,3-difluorocyclobutyl)- [3-hydroxyméthyl-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl] -aminoj-3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide B. Synthesis of 4 - {(3,3-difluorocyclobutyl) - [3-hydroxymethyl-4- ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] amino-3, Ν, Ν-trimethylbenzamide
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0001
A partir de 5-(N-(3,3-difluorocyclobutyl)-N-(4- From 5- (N- (3,3-difluorocyclobutyl) -N- (4-
(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (86,1 mg, 39 %) sous la forme d'un solide blanc. Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-Fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, to obtain the desired product (86.1 mg, 39%) under form of a white solid.
MS (M+H)+ : 553. MS (M + H) + : 553.
RMN !H (chloroforme- ) δ: 1,38 - 1,67 (m, 2H), 1,70 - 1,85 (m, 2H), 2,02 - 2,33 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,45 - 2,59 (m, 1H), 2,73 (dtd, J = 19,8, 12,7, 7,9 Hz, 1H), 2,90 - 3,22 (m, 7H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00 - 4,09 (m, 2H), 4,14 - 4,30 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,50 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,11 (dd, J= 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,56 (dq, J= 4,9, 2,4 Hz, 2H). Exemple 6g : 4-{cvclohexyl-[3-hvdroxyméthyl-4- fftétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}-3.lV.lV- triméthyl-benzamide NMR ! H (chloroform) δ: 1.38 - 1.67 (m, 2H), 1.70 - 1.85 (m, 2H), 2.02 - 2.33 (m, 2H), 2.38 ( s, 3H), 2.45 - 2.59 (m, 1H), 2.73 (dtd, J = 19.8, 12.7, 7.9 Hz, 1H), 2.90 - 3.22 ( m, 7H), 3.46 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.00 - 4.09 (m). , 2H), 4.14-4.30 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (dq, J = 4.9, 2.4 Hz, 2H). Example 6g: 4- (cyclohexyl- [3-hydroxy-methyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino} -3. l V l V-trimethyl-benzamide
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
A. Synthèse du 5-(N-cyclohexyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle  A. Synthesis of 5- (N-cyclohexyl-N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0002
A une solution de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 408 μιηοΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 2,0 mL), on ajoute du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphosphine (PPh3, 160 mg, 611 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant tout le week-end. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh3, 160 mg, 611 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 12 heures. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μιηοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh3, 160 mg, 611 μιηοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à 40°C pendant 12 heures. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (64 μΐ,, 611 μηιοΐεβ), puis de la triphénylphospine (PPh3, 160 mg, 611 μηιοΐεβ), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à 40°C pendant 12 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'un solide blanc. To a solution of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (200 mg , 408 μιηοΐεβ) in tetrahydrofuran (THF, 2.0 mL) is added cyclohexanol (64 μΐ, 611 μιηοΐεβ), then triphenylphosphine (PPh 3 , 160 mg, 611 μιηοΐεβ), before cooling the mixture thus obtained at 0 ° C. It is then added di-tert-butyl azodicarboxylate (DTAD, 141 mg, 661 μιηοΐεβ), before placing the mixture thus obtained with stirring at 0 ° C for 15 minutes, then at room temperature throughout the week -end. It is then added cyclohexanol (64 μΐ ,, 611 μιηοΐεβ), then triphenylphospine (PPh 3 , 160 mg, 611 μιηοΐεβ), before cooling the resulting mixture to 0 ° C. It is then added DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), before placing the mixture thus obtained with stirring at 0 ° C for 15 minutes, then at room temperature for 12 hours. It is then added cyclohexanol (64 μΐ ,, 611 μιηοΐεβ), then triphenylphospine (PPh 3 , 160 mg, 611 μιηοΐεβ), before cooling the resulting mixture to 0 ° C. DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ) is then added to it, before the mixture thus obtained is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at 40 ° C. for 12 minutes. hours. It is then added cyclohexanol (64 μΐ ,, 611 μηιοΐεβ), then triphenylphospine (PPh 3 , 160 mg, 611 μηιοΐεβ), before cooling the resulting mixture to 0 ° C. It is then added DTAD (141 mg, 661 μιηοΐεβ), before placing the mixture thus obtained with stirring at 0 ° C for 15 minutes, then at 40 ° C for 12 hours. The reaction mixture is then diluted with water and then ethyl acetate (EtOAc) is added. The phases are separated, and then the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc). The organic phases are combined, washed the combined organic layers thus obtained with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product as a white solid.
MS (M+H)+ : 573. MS (M + H) + : 573.
B. Synthèse du 4-{cyclohexyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -amino}- 3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide B. Synthesis of 4- {cyclohexyl- [3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -amino} - 3, Ν, Ν-trimethylbenzamide
Figure imgf000088_0001
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A partir de 5-(N-cyclohexyl-N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (18,2 mg, 7 %) sous la forme d'un solide blanc.  From methyl 5- (N-cyclohexyl-N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) benzoate the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which allows obtain the desired product (18.2 mg, 7%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 545. MS (M + H) + : 545.
RMN !H (chloroforme- ) rotamère δ : 0,77 - 0,90 (m, 1H), 0,99 (qd, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H), 1,12 (tt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 1,26 (qd, J= 13,1, 5,2 Hz, 2H), 1,36 (ddd, J= 16,6, 8,3, 3,3 Hz, 1H), 1,52 (td, J = 12,1, 4,2 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 14,6 Hz, 5H), 2,08 - 2,18 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,42 - 3,52 (m, 2H), 3,92 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 11,3, 3,6 Hz, 2H), 4,14 (td, J= 10,3, 8,6, 6,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 6,8 Hz, 2H). NMR ! H (chloroform-) rotamer δ: 0.77-0.90 (m, 1H), 0.99 (qd, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 1.12 (tt, J = 12) , 7.4 Hz, 1H), 1.26 (qd, J = 13.1, 5.2 Hz, 2H), 1.36 (ddd, J = 16.6, 8.3, 3.3). Hz, 1H), 1.52 (td, J = 12.1, 4.2Hz, 3H), 1.75 (d, J = 14.6Hz, 5H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.36 ( s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.42 - 3.52 (m, 2H), 3.92 (d, J = 6.3 Hz, 2H). ), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 2H), 4.14 (td, J = 10.3, 8.6, 6.0 Hz, 1H), 4.69 (FIG. s, 2H), 6.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.1, 1, 1H); , 9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
Exemple 7_j 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-V-f4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-fftétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonami EXAMPLE 7 3-Hydroxymethyl-N-isobutyl-N- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenyl) -4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonami
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A. Synthèse du 2-méthyl-4-(méthylthio)- 1-nitrobenzène
Figure imgf000089_0002
A. Synthesis of 2-methyl-4- (methylthio) -1-nitrobenzene
Figure imgf000089_0002
On traite une solution de 4-fluoro-2-méthyl- 1 -nitrobenzène (4,4 g, 28,36 mmoles) dans le diméthylformamide (DMF, 60 mL, solution 0,5 M) avec du thiométhylate de sodium (2,19 g, 31,2 mmoles), on place le mélange sous agitation, puis on le chauffe à 85°C pendant 1,5 heure. La couleur du mélange vire rapidement au brun foncé. On fait refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante, puis on le traite avec de l'eau (100 mL) et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc, 3 x 75 mL). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure (3 x 75 mL), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre, ce qui donne le produit recherché (5 g, 96 %) sous la forme d'une huile de couleur orange tirant sur le brun, que l'on utilise dans l'étape suivante sans la purifier davantage. B. Synthèse du 2-méthyl-4-(méthylthio)-aniline
Figure imgf000090_0001
A solution of 4-fluoro-2-methyl-1-nitrobenzene (4.4 g, 28.36 mmol) in dimethylformamide (DMF, 60 mL, 0.5M solution) is treated with sodium thiomethylate (2, 19 g, 31.2 mmol), the mixture is stirred, and then heated at 85 ° C for 1.5 hours. The color of the mixture turns quickly to dark brown. The mixture was cooled to room temperature, then treated with water (100 mL) and extracted with ethyl acetate (EtOAc, 3 x 75 mL). The organic phases are combined, the combination of organic phases thus obtained is washed with brine (3 × 75 ml), dried over sodium sulphate (Na 2 S0 4 ), filtered and concentrated, to give the desired product (5 g, 96%) as a brownish orange oil, which is used in the next step without further purification. B. Synthesis of 2-methyl-4- (methylthio) aniline
Figure imgf000090_0001
On ajoute par fractions du chlorure d'étain(II) (17,08 g, 90 mmoles) à de l'acide chlorhydrique concentré (HC1, 32 mL) à la température ambiante. On traite ensuite le mélange avec une solution de 2-méthyl-4-(méthylthio)- 1 -nitrobenzène (5 g, 27,29 mmoles) dans l'éthanol (16 mL). On place le mélange sous agitation, puis on le chauffe à 80°C pendant 1,5 heure. On fait ensuite refroidir le mélange jusqu'à la température ambiante, on ajuste son pH à une valeur d'environ 10 avec de l'hydroxyde de sodium en solution 10 N (NaOH 10N) (dans un bain de glace), puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (EtOAc) (3 x 75 mL). Au cours de l'extraction, on élimine les matières solides par filtration sur Célite®. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre, ce qui donne le produit recherché (3,59 g, 86 %) sous la forme d'une huile de couleur brune, que l'on utilise dans l'étape suivante. Tin (II) chloride (17.08 g, 90 mmol) was added in portions to concentrated hydrochloric acid (HCl, 32 mL) at room temperature. The mixture is then treated with a solution of 2-methyl-4- (methylthio) -1-nitrobenzene (5 g, 27.29 mmol) in ethanol (16 mL). The mixture is stirred and then heated at 80 ° C for 1.5 hours. The mixture is then cooled to room temperature, its pH is adjusted to about 10 with 10N sodium hydroxide (10N NaOH) (in an ice bath), and then extracted with ethyl acetate (EtOAc) (3 x 75 mL). During the extraction, the solids are removed by filtration on Celite ® . The organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated to give the desired product (3.59 g, 86% of theory). ) in the form of a brown oil, which is used in the next step.
MS (M+H)+ : 154. MS (M + H) + : 154.
C. Synthèse du 5-(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de mèthyle C. Synthesis of Methyl 5- (N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000090_0002
Figure imgf000090_0002
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (926 mg, 2,66 mmoles) et de 2-méthyl- 4-(méthylthio)-aniline (370 mg, 2,41 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché ( 1 ,654 g, 74 %) sous la forme d'un solide de couleur orange. From methyl 5- (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate (926 mg, 2.66 mmol) and 2-methyl-4- (methylthio) aniline (370 mg, 2.41 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate, which gives the desired product (1.654 g. , 74%) in the form of an orange solid.
MS (M+H)+ : 466. MS (M + H) + : 466.
D. Synthèse du 5- (N-isobutyl-N- (2-méthyl-4- (méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle D. Synthesis of 5- (N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
Figure imgf000091_0001
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A partir de 5 -(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)- 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (801 mg, 1 ,72 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (3 ,03 g, 93 %) sous la forme d'une huile de couleur j aune.  From methyl 5 - (N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (801 mg, 1.72 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro methyl benzoate, which makes it possible to obtain the desired product (3.03 g, 93%) in the form of a yellow-colored oil.
MS (M+H)+ : 522. E. Synthèse du 3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N- (2-méthyl-4-MS (M + H) + : 522. E. Synthesis of 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-N- (2-methyl-4-
(mèthylthio)-phènyl)-4- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide (Methylthio) -phenyl) -4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000091_0002
A partir de 5 -(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (300 mg, 575 ,06 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (303,8 mg, 53 %) sous la forme d'un solide blanc. From 5 - (Methyl-N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) sulfamoyl -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (300 mg, 575, 06 μιηο ΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3 - (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulphonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide to obtain the expected product (303.8 mg, 53%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 494. MS (M + H) + : 494.
F. Synthèse du 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2-méthyl-4- (méthyhulfinyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide F. Synthesis of 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (methylhulfinyl) -phenyl) -4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0001
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 28,6 mg, M-Chloroperbenzoic acid (m-CPBA, 28.6 mg,
127,61 μιηοΐεβ) à une solution de 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2- méthyl-4-(méthylsulfonyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (60 mg, 121,54 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 1 mL) à 0°C. On place le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit recherché (41 mg, 67 %) sous la forme d'un solide blanc. 127.61 μιηοΐεβ) to a solution of 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (methylsulfonyl) -phenyl) -4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) - methoxy) -benzenesulfonamide (60 mg, 121.54 μιηοΐεβ) in dichloromethane (DCM, 1 mL) at 0 ° C. The mixture is stirred at this temperature for 30 minutes. The reaction mixture is then concentrated by evaporation in vacuo. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the pure product are pooled and the resulting combination of fractions is concentrated to give the desired product (41 mg, 67%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 510. MS (M + H) + : 510.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,85 (dd, J = 6,6, 1,4 Hz, 3H), 1,05 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,79 (d, J= 13,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 1H), 2,52 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 2,78 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,03 - 3,17 (m, 1H), 3,50 (t, J = 11,5 Hz, 3H), 3,92 - 4,01 (m, 2H), 4,03 - 4,12 (m, 2H), 4,75 (d, J= 2,2 Hz, 2H), 6,78 - 6,96 (m, 2H), 7,41 (dd, J= 17,8, 8,3 Hz, 1H), 7,50 - 7,62 (m, 2H), 7,69 (d, J= 2,8 Hz, 1H). Exemple 8 : 3-hvdroxyméthyl-V-isobutyl-V-f4- méthanesulfonyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonami NMR ! H (chloroform) δ: 0.85 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H) ), 1.79 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.52 (d, J = 10.2 Hz, 3H), 2.78 (d, J); = 2.4 Hz, 3H), 3.03 - 3.17 (m, 1H), 3.50 (t, J = 11.5 Hz, 3H), 3.92 - 4.01 (m, 2H) , 4.03 - 4.12 (m, 2H), 4.75 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.78 - 6.96 (m, 2H), 7.41 (dd, J); = 17.8, 8.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H). Example 8: 3-Hydroxymethyl-V-isobutyl-N-4-methanesulfonyl-2-methyl-phenyl) -4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamines
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 74,90 mg, 334,23 μηιοΐεβ) à une solution de 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- N-(2-méthyl-4-(méthylsulfonyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide (75 mg, 151,92 μmoles) dans le dichlorométhane (DCM, 1 mL) à 0°C. On place ensuite le mélange sous agitation à une température allant de 0°C à température ambiante le lendemain matin. On lui ajoute alors de l'eau, puis on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec du dichlorométhane (DCM). On réunit les phases organiques, puis on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03 sat.), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit attendu (60 mg, 75 %) sous la forme d'un solide blanc. M-Chloroperbenzoic acid (m-CPBA, 74.90 mg, 334.23 μηιοΐεβ) is added to a solution of 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (methylsulfonyl) phenyl) -4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide (75 mg, 151.92 μmol) in dichloromethane (DCM, 1 mL) at 0 ° C. The mixture is then stirred at a temperature of 0 ° C to room temperature the next morning. Water is then added to it, and the two phases are separated. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane (DCM). The organic phases are combined, then washed the combined organic layers thus obtained with a saturated solution of sodium bicarbonate (NaHC0 3 sat.), It is dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and the concentrated by evaporation under vacuum. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the pure product are pooled and the resulting combination of fractions is concentrated to give the expected product (60 mg, 75%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 526. MS (M + H) + : 526.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,52 (td, J = 12,1, 7,7 Hz, 3H), 1,71 - 1,83 (m, 2H), 2,06 - 2,20 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 3,08 (m, 4H), 3,40 - 3,53 (m, 3H), 3,94 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,01 - 4,10 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,71 (m, 2H), 7,86 (d, J= 2,2 Hz, 1H). Exemple 9c : 4-ff V-fsgc-butyl)-3-fhvdroxyméthyl)-4- fftétrahvdro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)- V., V- diméthyl-benzamide NMR ! H (chloroform) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.52 (td, J = 12.1); , 7.7 Hz, 3H), 1.71 - 1.83 (m, 2H), 2.06 - 2.20 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 3.40 - 3.53 (m, 3H), 3.94 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.01 - 4.10 (m, 2H), 4.73 (s. , 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2, 4 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H). Example 9c: 4-Fe-α-C-butyl) -3-hydroxy (methyl) -4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulphonamido) -N, V-dimethyl-benzamide
Figure imgf000094_0001
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A . Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de mèthyle  AT . Synthesis of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) sulfamoyl -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate
Figure imgf000094_0002
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A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,90 mg, 8 ,3 1 mmo les) et de 4-amino- N,N-diméthyl-benzamide ( 1 ,05 g, 6,39 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit prévu ( 1 , 8 g, 59 %) sous la forme d'un solide blanc.  Starting from methyl 5 - (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) -benzoate (2.90 mg, 8.31 mmol) and 4-amino-N , N-dimethylbenzamide (1.05 g, 6.39 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) Methyl 2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate, to give the expected product (1.8 g, 59%) as a reaction product. a white solid.
MS (M+H)+ : 477.  MS (M + H) +: 477.
B. Synthèse du 5- (N- (sec-butyl)-N- (4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate d_e_ méthyle B. Synthesis of 5- (N- (sec-butyl) -N- (4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
Figure imgf000094_0003
Figure imgf000094_0003
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du 2- bromobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (265 mg, 73 %) sous la forme d'un solide blanc. From 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl and 2-bromobutane are prepared the desired product in the same way as for the preparation of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate, thereby obtaining the desired product (265 mg , 73%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 543. MS (M + H) + : 543.
C. Synthèse du 4-((N-(sec-butyl)-3-(hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro- 2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N-diméthyl- benzamide C. Synthesis of 4 - ((N- (sec-butyl) -3- (hydroxymethyl) -4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulfonamido) -N, N- dimethylbenzamide
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
A partir de 5-(N-(sec-butyl)-N-(4-(diméthylcarbamoyl)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (245 mg, 459,97 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (187 mg, 81 %) sous la forme d'un solide blanc.  From methyl 5- (N- (sec-butyl) -N- (4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate (245 mg, 459.97 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3- trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (187 mg, 81%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 505. MS (M + H) + : 505.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,95 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,31 - 1,16 (m, 1H), 1,60 - 1,35 (m, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,0 Hz, 2H), 4,09 - 3,96 (m, 2H), 3,91 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 4,30 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 2,3 Hz, 1H). Exemple 10a : 3-chloro-4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro- Pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-V,V- diméthyl-benzamide NMR ! H (chloroform) δ: 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.31 - 1.16 (m, 1H) ), 1.60 - 1.35 (m, 3H), 1.81 - 1.69 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.46 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.91 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.30 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8, 6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H). Example 10a: 3-Chloro-4 - {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -V, V-dimethyl-benzamide
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0001
A. Synthèse du 4-amino-3-chlo -diméthyl-benzamide
Figure imgf000096_0002
A. Synthesis of 4-amino-3-chloro-dimethyl-benzamide
Figure imgf000096_0002
On ajoute de la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (iPr2NEt, 16,2 mL, 93,2 mmoles) à une suspension de chlorhydrate de diméthylamine (3,80 g, 46,6 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 80 mL), puis on place le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans cette suspension, on introduit ensuite séparément de l'acide 4-amino-3-chlorobenzoïque (4,0 g, 23,3 mmoles) et de l'hexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-l-yl)- 1 , 1 ,3,3-tétraméthyluronium (HATU, 11,5 g, 30,3 mmoles). On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, puis on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle (EtOAc, 40 mL) et l'eau (20 mL). On lave la phase organique avec de l'eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), puis on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché. Les fractions recueillies sont toutefois contaminées par de la 1 , 1 ,3,3-tétraméthylurée résiduelle. On dissout alors les matières solides dans de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on lave énergiquement la phase organique avec de l'eau et de la saumure. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la fait sécher sous pression réduite, ce qui fournit le produit recherché (3 ,04 g, 66 %) sous la forme d'un so lide blanc. Ν, Ν-Diisopropylethylamine (iPr 2 NEt, 16.2 mL, 93.2 mmol) was added to a suspension of dimethylamine hydrochloride (3.80 g, 46.6 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 80 mL). ), and the reaction mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes. In this suspension, 4-amino-3-chlorobenzoic acid (4.0 g, 23.3 mmol) and O- (7-aza-benzotriazol-1-yl) hexafluorophosphate are then separately added. 1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU, 11.5 g, 30.3 mmol). The reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature. The reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure, and then the residue is partitioned between ethyl acetate (EtOAc, 40 mL) and water (20 mL). The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate (Na 2 S0 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product. The fractions collected, however, are contaminated with residual 1, 1, 3,3-tetramethylurea. The solids are then dissolved in ethyl acetate (EtOAc) and the organic phase is vigorously washed with water and brine. The organic phases are combined and the combination of the organic phases thus obtained is dried over sodium sulfate. sodium (Na 2 SO 4), filtered and dried under reduced pressure to provide the desired product (3.04 g, 66%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 5 13. MS (M + H) + : 13.
B. Synthèse du 5- (N- (2-chloro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle B. Synthesis of methyl 5- (N- (2-chloro-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 ,76 g, 5 ,03 mmo les) et de 4-amino-3 - chloro-N,N-diméthyl-benzamide ( 1 ,0 g, 5 ,03 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 - (N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (640 mg, 25 %) sous la forme d'un solide blanc.  Starting from methyl 5 - (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) -benzoate (1.76 g, 5.03 mmol) and 4-amino-3 - chloro-N, N-dimethylbenzamide (1.0 g, 5.03 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2- Methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate affording the desired product (640 mg, 25%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 399. MS (M + H) + : 399.
C. Synthèse du 5- (N- (2-chloro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle C. Synthesis of 5- (N- (2-chloro-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0002
A partir de 5 -(N-(2-chloro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (250 mg, 489 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (205 mg, 74 %) sous la forme d'un solide blanc. From 5 - (N- (2-chloro-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl (250 mg, 489 μιηο ΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5 - (N- (4- Methyl (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate affording the desired product (205 mg, 74%) as a white solid .
MS (M+H)+ : 569. MS (M + H) + : 569.
D. Synthèse du 3-chloro-4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-N.N-diméthyl- benzamide D. Synthesis of 3-Chloro-4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino-N, N-dimethylbenzamide
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
A partir de 5-(N-(2-chloro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (205 mg, 361 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (89,1 mg, 48 %) sous la forme d'un solide blanc.  From methyl 5- (N- (2-chloro-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (205 mg, 361 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethyl- benzamide, which makes it possible to obtain the desired product (89.1 mg, 48%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 539-541. MS (M + H) + : 539-541.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,84 - 0,98 (m, 4H), 1,22 - 1,30 (m, 1H), 1,50 (dtd, J= 13,3, 11,9, 4,5 Hz, 2H), 1,61 (dt, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 1,73 (dd, J = 4,0, 1,8 Hz, 2H), 2,08 - 2,18 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 3,47 (dd, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,92 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,98 - 4,07 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 1,1 Hz, 2H), 7,44 (t, J= 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,65 (dd, J= 1,9, 1,1 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.84-0.98 (m, 4H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.50 (dtd, J = 13.3, 11.9, 4.5 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 4.0, 1.8 Hz, 2H), 2, 08 - 2.18 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 2H), 3 , 47 (dd, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.98 - 4.07 (m, 2H), 4, 69 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H).
Exemple 10b' : 3-cvano-4-ff3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-4- fftétrahvdro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-V.,V- diméthyl-benzamide Example 10b ': 3-Cyclo-4-fluoro-methyl) -V-isobutyl-4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulphonamido) -V, V-dimethyl-benzamide
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
A. Synthèse du 4-amino-3-iodo-benzoate de méthyle
Figure imgf000099_0002
A. Synthesis of methyl 4-amino-3-iodo-benzoate
Figure imgf000099_0002
Pendant 12 heures, on maintient sous agitation à la température ambiante une suspension de 4-aminobenzoate de méthyle (2,50 g, 16,54 mmoles) et de N-iodosuccinimide (3,72 g, 16,54 mmoles) dans le diméthylformamide (28 mL). On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, puis on le lave avec de l'eau et du thiosulfate de sodium en solution à 5 %. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice ce qui permet de récupérer le composé recherché (3,87 g, 13,97 mmoles, 84 %) sous la forme d'un solide de couleur orange clair. For 12 hours, a suspension of methyl 4-aminobenzoate (2.50 g, 16.54 mmol) and N-iodosuccinimide (3.72 g, 16.54 mmol) in dimethylformamide is stirred at room temperature. (28 mL). The reaction mixture is then diluted with ethyl acetate and then washed with water and sodium thiosulfate in 5% solution. The organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography on silica gel, which makes it possible to recover the desired compound (3.87 g, 13.97 mmol, 84%) in the form of a light orange solid.
MS (M+H)+ : 278. MS (M + H) + : 278.
B. Synthèse du 4-amino-3-iodo- -diméthyl-benzamide
Figure imgf000099_0003
B. Synthesis of 4-amino-3-iodo-dimethyl-benzamide
Figure imgf000099_0003
On place sous agitation une solution de diméthylamine ([solution 2 M dans le tétrahydrofurane (THF)], 6,97 mL, 13,93 mmoles) à 0°C, on lui ajoute ensuite du triméthylaluminium ([solution 2 M dans le toluène] , 5 , 16 mL, 10,3 mmo les), puis on maintient la so lution ainsi obtenue sous agitation à 0°C pendant 10 minutes, avant de lui ajouter du 4-amino-3 -iodo-benzoate de méthyle (2,0 g, 7,22 mmo les) dans le THF (6 mL), après quoi on chauffe à reflux le mélange ainsi obtenu pendant 6 heures. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, puis on le verse sur de la glace. On traite la suspension ainsi obtenue avec une so lution aqueuse 2 M d' hydroxyde de sodium (NaOH 2 M), puis on la sépare avec de l ' éther diéthylique (Et20) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S 04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne le composé prévu (2,04 g, 97 %) sous la forme d 'une huile de couleur j aune clair, qui se so lidifie en refroidissant. A solution of dimethylamine ([2M solution in tetrahydrofuran (THF)], 6.97 mL, 13.93 mmol) is placed under stirring at 0 ° C., then trimethylaluminum ( 2 M in toluene], 5, 16 mL, 10.3 mmol), and the solution thus obtained is stirred at 0 ° C. for 10 minutes, before adding 4-amino-3-iodine to it. methyl benzoate (2.0 g, 7.22 mmol) in THF (6 mL), after which the mixture thus obtained was refluxed for 6 hours. The reaction mixture is then allowed to warm to room temperature and then poured onto ice. The suspension thus obtained is treated with a 2M aqueous solution of sodium hydroxide (2M NaOH) and then separated with diethyl ether (Et 2 0). The organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by silica gel chromatography to give the title compound (2.04 g, 97%) as a clear yellow oil, which is neutralized on cooling.
MS (M+H)+ : 291 . MS (M + H) + : 291.
C. Synthèse du 4-amino-3-cyan -N,N-diméthyl-benzamide
Figure imgf000100_0001
C. Synthesis of 4-amino-3-cyan-N, N-dimethylbenzamide
Figure imgf000100_0001
A une so lution de 4-amino-3 -iodo-N,N-diméthyl-benzamide (500 mg, 1 ,72 mmo les) dans le diméthylformamide (DMF, 35 mL), on ajoute du cyanure de cuivre(I) (CuCN, 309 mg, 3 ,45 mmo les), du tétrakis(triphénylphosphine)-palladium [Pd(PPh3)4, 996 mg, 862 μιηο ΐεβ] et de l' iodure de cuivre(I) (Cul, 230 mg, 1 ,21 mmo le) . On dégaze le mélange pendant 10 minutes, puis on le chauffe à 80°C pendant 2 heures. On fait refroidir le mélange réactionnel jusqu ' à la température ambiante, puis on le dilue avec de l ' eau et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On filtre ensuite le mélange brut sur Célite®. On sépare les phases, puis on lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit attendu (209 mg, 64 %) sous la forme d'un solide blanc. To a solution of 4-amino-3-iodo-N, N-dimethylbenzamide (500 mg, 1.72 mmol) in dimethylformamide (DMF, 35 mL) is added copper (I) cyanide ( CuCN, 309 mg, 3, 45 mmo les), tetrakis (triphenylphosphine) palladium [Pd (PPh3) 4, 996 mg, 862 μιηο ΐεβ] and the copper (I) iodide (CuI, 230 mg, 1 , 21 mm the). The mixture was degassed for 10 minutes and then heated at 80 ° C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and then diluted with water and ethyl acetate (EtOAc). The crude mixture is then filtered through Celite ® . The phases are separated, then the organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. We bring together fractions containing the pure product, and then the combination of fractions thus obtained is concentrated to give the expected product (209 mg, 64%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 190. MS (M + H) + : 190.
D. Synthèse du 5- (N- (2-cyano-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate d_e_ méthyle D. Synthesis of methyl 5- (N- (2-cyano-4- (dimethylcarbamoyl) phenyl) sulfamoyl -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate
Figure imgf000101_0001
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On ajoute de l 'hexaméthyldisilazoture de lithium (LiHMDS [so lution 1 M dans le tétrahydrofurane (THF)] , 1 ,38 mL, 1 ,38 mmo le) à une so lution de 4-amino-3 -cyano-N,N-diméthyl-benzamide ( 174 mg, 919 μιηο ΐεβ) dans le tétrahydrofurane (THF, 1 ,5 mL) à 0°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 20 minutes. On lui ajoute ensuite une solution de 5 -(chlorosulfonyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (385 mg, 1 , 10 mmo le) dans le THF (0,5 mL), puis on maintient le mélange sous agitation jusqu' au lendemain à la température ambiante. On lui ajoute alors du chlorure d ' ammonium en solution aqueuse saturée (NH4C1 aq. sat.), puis de l ' eau (5 mL) et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc, 5 mL). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l ' acétate d' éthyle (EtOAc, x3) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S 04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre sous pression réduite la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu (80 mg, 1 7 %) sous la forme d'une huile inco lore. Lithium hexamethyldisilazide (LiHMDS [1 M solution in tetrahydrofuran (THF)], 1.38 mL, 1.38 mmol) was added to a solution of 4-amino-3-cyano-N, N -dimethylbenzamide (174 mg, 919 μιηο ΐεβ) in tetrahydrofuran (THF, 1.5 mL) at 0 ° C, and then the resulting mixture is stirred at 0 ° C for 20 minutes. A solution of methyl 5 - (chlorosulfonyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (385 mg, 1.10 mmol) in THF ( 5 mL) and the mixture was stirred overnight at room temperature. It is then added ammonium chloride in saturated aqueous solution (NH 4 C1 aq.), Then water (5 mL) and ethyl acetate (EtOAc, 5 mL). The phases are separated and the aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate (EtOAc, x3). The organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. Fractions containing the pure product were pooled and the combined fractions thus obtained were concentrated under reduced pressure to give the expected product (80 mg, 17%) as a colorless oil.
MS (M+H)+ : 502. E. Synthèse du 5- (N- (2-cyano-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle MS (M + H) + : 502. E. Synthesis of 5- (N- (2-cyano-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
Figure imgf000102_0001
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A partir de 5 -(N-(2-cyano-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (80 mg, 1 59,50 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu (44 mg, 50 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5 - (N- (2-cyano-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl (80 mg, 1 59.50 μιηο ΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- methyl fluoro-benzoate, which makes it possible to obtain the expected product (44 mg, 50%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 558. F. Synthèse du 3-cyano-4- ((3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-MS (M + H) + : 558. F. Synthesis of 3-cyano-4- ((3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4-
((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N- diméthyl-benzamide ((Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulfonamido) -N, N-dimethyl-benzamide
Figure imgf000102_0002
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A partir de 5 -(N-(2-cyano-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (44,0 mg, 78 ,9 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 12 mg, 29 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5 - (N- (N- (2-Cyano-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl (44.0 mg, 78, 9 μιηο ΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3 - (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N , 3-trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (12 mg, 29%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 530. RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,92 (d, J= 6,6 Hz, 6H), 1,50 (qd, J = 12,3, 4,6 Hz, 2H), 1,58 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 2H), 1,71 - 1,77 (m, 2H), 2,07 - 2,22 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,40 - 3,47 (m, 3H), 3,92 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,98 - 4,08 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,67 (m, 2H), 7,69 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 2,4 Hz, 1H). MS (M + H) + : 530. NMR ! H (chloroform) δ: 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.50 (qd, J = 12.3, 4.6 Hz, 2H), 1.58 (dt, J) = 13.3, 6.5 Hz, 2H), 1.71 - 1.77 (m, 2H), 2.07 - 2.22 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 3, 12 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 3H), 3.92 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 2H), 4 , 70 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Exemple 10c : 4-{[3-hvdroxyméthyl-4-fftétrahvdro-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-V,V-diméthyl-3- trifluorométhyl-benzamide Example 10c: 4 - {[3-Hydroxymethyl-4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -V, N-dimethyl-3-trifluoromethyl-benzamide
Figure imgf000103_0001
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A. Synthèse du 4-amino-N,N-diméthyl-3-(trifluorométhyl)-benzamide  A. Synthesis of 4-amino-N, N-dimethyl-3- (trifluoromethyl) benzamide
Figure imgf000103_0002
Figure imgf000103_0002
On ajoute de la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (iPr2NEt, 8,5 mL, 48,7 mmoles) à une suspension de chlorhydrate de diméthylamine (1,99 g, 24,4 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 42 mL), puis on place le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans cette suspension, on introduit ensuite séparément de l'acide 4-amino-3-(trifluorométhyl)-benzoïque (2,5 g, 12,1 mmoles) et de l'hexafluorophosphate de O-(7-aza-benzotriazol-l- yl)-l,l,3,3-tétraméthyluronium (HATU, 6,0 g, 15,8 mmoles). On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, puis on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle (EtOAc, 40 mL) et l'eau (20 mL). On lave la phase organique avec de l'eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), puis on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (2,75 g, 97%) sous la forme d'une huile de couleur j aune. Ν, Ν-Diisopropylethylamine (iPr 2 NEt, 8.5 mL, 48.7 mmol) was added to a suspension of dimethylamine hydrochloride (1.99 g, 24.4 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 42 mL). ), and the reaction mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes. In this suspension, 4-amino-3- (trifluoromethyl) -benzoic acid (2.5 g, 12.1 mmol) and O- (7-aza-benzotriazol-1) hexafluorophosphate are then separately introduced. (1H) -1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU, 6.0 g, 15.8 mmol). The reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature. The reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure, and then the residue is partitioned between ethyl acetate (EtOAc, 40 mL) and water (20 mL). The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate (Na 2 S0 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography on a gel column. silica, which provides the desired product (2.75 g, 97%) as a yellow-colored oil.
MS (M+H)+ : 233. B. Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2- (trifluorométhyl)- phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle MS (M + H) + : 233. B. Synthesis of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-) methyl yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,25 g, 6,45 mmo les) et de 4-amino- N,N-diméthyl-3 -(trifluorométhyl)-benzamide ( 1 ,50 g, 6,46 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (620 mg, 1 8 %) sous la forme d'un solide blanc.  From methyl 5 - (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate (2.25 g, 6.45 mmol) and 4-amino-N, N-dimethyl-3 - (trifluoromethyl) -benzamide (1.50 g, 6.46 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) Methyl 2-methyl-phenyl) sulfamoyl -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate, which gives the desired product (620 mg, 18%) the shape of a white solid.
MS (M+H)+ : 545. MS (M + H) + : 545.
C. Synthèse du 5- (N- (4- (diméthylcarbamoyl)-2- (trifluorométhyl)- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthy C. Synthesis of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) methyl benzoate
Figure imgf000104_0002
Figure imgf000104_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-(trifluorométhyl)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (633 mg, 1 , 16 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (520 mg, 74 %) sous la forme d'un solide blanc. From 5 - (N - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate mg, 1.16 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - methyl fluoro-benzoate, which makes it possible to obtain the desired product (520 mg, 74%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 601. D. Synthèse du 4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-N -diméthyl-S- trifluorométhyl-benzamide MS (M + H) + : 601. D. Synthesis of 4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino-N-dimethyl- S-trifluoromethylbenzamide
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0001
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-(trifluorométhyl)- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 333 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (64,8 mg, 34 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) -benzoate of methyl (200 mg, 333 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3- trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (64.8 mg, 34%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 573. MS (M + H) + : 573.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,99 - 0,81 (m, 6H), 1,50 (qd, J = 12,4, 4,5 Hz, 2H), 1,61 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,85 - 1,67 (m, 2H), 2,18 - 2,06 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 2H), 3,46 (td, J= 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,92 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,06NMR ! H (chloroform) δ: 0.99 - 0.81 (m, 6H), 1.50 (qd, J = 12.4, 4.5 Hz, 2H), 1.61 (hept, J = 6, 8 Hz, 1H), 1.85 - 1.67 (m, 2H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 2H), 3.46 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 6, 4 Hz, 2H), 4.06
- 4,01 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 1,1 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,67- 4.01 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 2H) , 7.44 (t, J = 1.1Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.5Hz, 1H), 7.67;
- 7,63 (m, 1H). 7.63 (m, 1H).
Exemple lOd : 3-fluoro-4-{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro- Pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-V,V- diméthyl-benzamide Example 10d: 3-Fluoro-4 - {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -V, V-dimethyl-benzamide
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000106_0001
A. Synthèse du 4-amino-3-fluo -N,N-diméthyl-benzamide A. Synthesis of 4-amino-3-fluo-N, N-dimethylbenzamide
Figure imgf000106_0002
Figure imgf000106_0002
On ajoute de la Ν,Ν-diisopropyléthylamine (iPr2NEt, 11,2 mL, 64,5 mmoles) à une suspension de chlorhydrate de diméthylamine (2,6 g, 32,2 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 55 mL), puis on place le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. Dans cette suspension, on introduit ensuite séparément de l'acide 4-amino-3-fluoro-benzoïque (2,5 g, 16,1 mmoles) et de l'hexafluorophosphate de 0-(7-aza-benzotriazol-l-yl)- 1 , 1 ,3,3-tétraméthyluronium (HATU, 7,97 g, 20,9 mmoles). On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, puis on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle (EtOAc, 40 mL) et l'eau (20 mL). On lave la phase organique avec de l'eau, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), puis on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (1,17 g, 40 %) sous la forme d'une huile incolore. Ν, Ν-Diisopropylethylamine (iPr 2 NEt, 11.2 mL, 64.5 mmol) was added to a suspension of dimethylamine hydrochloride (2.6 g, 32.2 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 55 mL). ), and the reaction mixture is then stirred at room temperature for 30 minutes. In this suspension, 4-amino-3-fluoro-benzoic acid (2.5 g, 16.1 mmol) and 0- (7-aza-benzotriazol-1-yl) hexafluorophosphate are then separately introduced. ) - 1,1,3,3-tetramethyluronium (HATU, 7.97 g, 20.9 mmol). The reaction mixture is stirred for 12 hours at room temperature. The reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure, and then the residue is partitioned between ethyl acetate (EtOAc, 40 mL) and water (20 mL). The organic phase is washed with water, dried over sodium sulphate (Na 2 S0 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product (1.17 g, 40%) as a colorless oil.
MS (M+H)+ : 365. B. Synthèse du 5- (N- (2-fluoro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle MS (M + H) + : 365. B. Synthesis of Methyl 5- (N- (2-fluoro-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2,24 g, 6,42 mmo les) et de 4-amino-3 - fluoro-N,N-diméthyl-benzamide ( 1 , 17 g, 6,42 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 - (N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 ,78 g, 56 %) sous la forme d'un solide blanc.  Starting from methyl 5 - (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate (2.24 g, 6.42 mmol) and 4-amino-3 - Fluoro-N, N-dimethylbenzamide (1.17 g, 6.42 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2- Methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate affording the desired product (1.78 g, 56%) as the desired product. form of a white solid.
MS (M+H)+ : 495. C. Synthèse du 5- (N- (2-fluoro-4- (diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle MS (M + H) + : 495 ° C. Synthesis of 5- (N- (2-fluoro-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- (tetrahydro-2H-pyran) Methyl 4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000107_0002
A partir de 5 -(N-(2-fluoro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (500 mg, 1 ,01 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (465 mg, 83 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5 - (N- (2-fluoro-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl (500 mg, 1.01 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro methyl benzoate, which makes it possible to obtain the desired product (465 mg, 83%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 55 1 . D. Synthèse du 3-fluoro-4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonyl] ' -isobutyl-aminoj-N.N-diméthyl- benzamide MS (M + H) + : 55 1. D. Synthesis of 3-Fluoro-4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino-N, N-dimethylbenzamide
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000108_0001
A partir de 5-(N-(2-fluoro-4-(diméthylcarbamoyl)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 363 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (52 mg, 27 %) sous la forme d'un solide blanc.  From methyl 5- (N- (2-fluoro-4- (dimethylcarbamoyl) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (200 mg, 363 μηιοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethyl- benzamide, which makes it possible to obtain the desired product (52 mg, 27%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 523. MS (M + H) + : 523.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,49 (ddd, J= 13,3, 11,8, 4,6 Hz, 2H), 1,57 - 1,61 (m, 1H), 1,72 - 1,78 (m, 2H), 2,08 - 2,17 (m, 1H), 3,01 (d, J= 2,9 Hz, 3H), 3,11 (s, 3H), 3,34 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 3,46 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,91 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,01 - 4,07 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 10,6, 1,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,20 (m, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.49 (ddd, J = 13.3, 11.8, 4.6 Hz, 2H), 1, 57 - 1.61 (m, 1H), 1.72 - 1.78 (m, 2H), 2.08-2.17 (m, 1H), 3.01 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.34 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.46 (td, J = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 3, 91 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 - 4.07 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ), 7.10 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.20 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.56 - 7.61 (m, 2H).
Exemple 11 : N-( -{[3-hvdroxyméthyl-4-((tétrahvdro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3-méthyl-benzyl)- acétamide Example 11 N- (- {[3-hydroxy-4-methyl-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutylamino} -3-methyl-benzyl) -acetamide
Figure imgf000108_0002
A . Synthèse du 5- (N- (4-iodo-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000108_0002
AT . Synthesis of Methyl 5- (N- (4-iodo-2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000109_0001
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (4, 13 g, 1 1 , 84 mmo les) et de 4-iodo-2- méthyl-aniline (2,3 g, 9, 87 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (2,75 g, 49 %) sous la forme d'un solide blanc.  Starting from methyl 5 - (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate (4.13 g, 11.84 mmol) and 4-iodo-2 - methyl-aniline (2.3 g, 9.87 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) - methyl sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate to give the expected product (2.75 g, 49%) as a solid White.
MS (M+H)+ : 546. MS (M + H) + : 546.
B. Synthèse du 5- (N- (4-iodo-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate d_e_ méthyle B. Synthesis of Methyl 5- (N- (4-iodo-2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000109_0002
Figure imgf000109_0002
A partir de 5 -(N-(4-iodo-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (2, 15 g, 3 ,94 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché ( 1 ,53 g, 65 %) sous la forme d 'un solide blanc.  From methyl 5- (N- (4-iodo-2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (2.15 g, 3.94 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro methyl benzoate to obtain the desired product (1.53 g, 65%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 602. C. Synthèse du 5- (N- (4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000110_0001
MS (M + H) + : 602. C. Synthesis of Methyl 5- (N- (4-cyano-2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000110_0001
A une so lution de 5 -(N-(4-iodo-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (408 mg, 678 μιηο ΐεβ) dans le diméthylformamide (DMF, 650 μΐ,), on ajoute du cyanure de zinc [Zn(CN)2, 48 mg, 407 μιηο ΐεβ] , du tris(dibenzylidène-acétone)-dipalladium [Pd2(dba)3 , 3 1 mg, 33 ,9 μιηο ΐεβ] , du 4,5 -bis(diphénylphosphino)-9,9-diméthyl-xanthène (Xantphos, 39 mg, 67, 8 μιηο ΐεβ) et de la Ν,Ν,Ν',Ν'- tétraméthyléthylènediamine (TMEDA, 20 μΐ^, 136 μιηο ΐεβ). On place le mélange réactionnel sous agitation et on le chauffe aux micro-ondes à 160° C pendant 5 minutes. On filtre ensuite le mélange brut sur Célite® en intercalant au centre une fine couche de gel de silice. On concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite, puis on purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit prévu ( 19 1 mg, 56 %) sous la forme d' une huile collante de couleur brune. To a solution of methyl 5- (N- (4-iodo-2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (408 mg, 678 μιηο ΐεβ) in dimethylformamide (DMF, 650 μl) was added zinc cyanide [Zn (CN) 2 , 48 mg, 407 μιηο ΐεβ], tris (dibenzylidene-acetone) -dipalladium [ Pd 2 (dba) 3 , 3 1 mg, 33, 9 μιηο ΐεβ], 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethyl-xanthene (Xantphos, 39 mg, 67, 8 μιηο ΐεβ) and Ν, Ν, Ν ', Ν'-tetramethylethylenediamine (TMEDA, 20 μΐ ^ , 136 μιηο ΐεβ). The reaction mixture is stirred and heated in the microwave at 160 ° C for 5 minutes. The crude mixture is then filtered through Celite ® by interposing a thin layer of silica gel in the center. The filtrate is concentrated by evaporation under reduced pressure, and then the crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the expected product (19 mg, 56%) as a brown, sticky oil. .
MS (M+H)+ : 501 . MS (M + H) + : 501.
D. Synthèse du N - ( 4 - ( aminométhyl) -2 -méthyl-phényl) - 3 -D. Synthesis of N - (4 - (aminomethyl) -2-methylphenyl) - 3 -
(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) benzenesulfonamide
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000110_0002
A une so lution de tétrahydruroaluminate de lithium (LiAlH4 [so lution 2 M dans le tétrahydrofurane (THF)] , 572 μΐ,, 1 , 14 mmole) dans le THF (2,0 mL) à 0°C, on ajoute une solution de 5-(N- (4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (191 mg, 381 μηιοΐεβ) dans le THF (500 μί). On laisse le mélange ainsi obtenu revenir à la température ambiante, puis on le place sous agitation à cette température pendant 2 heures. On fait ensuite refroidir le milieu réactionnel à 0°C, puis on le neutralise avec, dans l'ordre, de l'eau (H20, 1,5 mL), de l'hydroxyde de sodium (NaOH) en solution à 15 % (1,5 mL) et de l'eau (H2O, 4,5 mL). Après avoir maintenu la suspension ainsi obtenue sous agitation pendant 15 minutes à la température ambiante, on la filtre sur un tampon de Célite®, puis on la lave à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On concentre ensuite le filtrat par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (45 mg, 25 %) sous la forme d'un solide blanc. To a solution of lithium tetrahydruroaluminate (LiAlH 4 [2 M solution in tetrahydrofuran (THF)], 572 μΐ ,, 1, 14 mmol) in THF (2.0 mL) at 0 ° C, a solution of 5- (N- (4-cyano-2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro) is added. Methyl 2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (191 mg, 381 μηιοΐεβ) in THF (500 μί). The resulting mixture is allowed to warm to room temperature and then stirred at this temperature for 2 hours. The reaction medium then was cooled to 0 ° C and then neutralized with, in order, water (H 2 0, 1.5 mL), sodium hydroxide (NaOH) solution to 15% (1.5 mL) and water (H2O, 4.5 mL). After keeping the resulting suspension stirred for 15 minutes at room temperature, filtered through a celite ® pad and then washed with ethyl acetate (EtOAc). The filtrate is then concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product (45 mg, 25%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 477. MS (M + H) + : 477.
E. Synthèse du N-(4-{ [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy) -benzène suif o ny Ί] ' -i s obutyl-amino}- 3 -mèthyl-b enzyl) - acétamide E. Synthesis of N- (4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutylamino} -3-methyl-b enzyl) - acetamide
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
On ajoute de l'anhydride acétique (100 μί) à une solution de N-(4-(aminométhyl)-2-méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- 4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide (40,5 mg, 85 μιηοΐεβ) dans l'acide acétique glacial (300 μί), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 110°C pendant 12 heures. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous pression réduite, on reprend le résidu brut dans le méthanol (MeOH, 300 μί) avant de lui ajouter de l'hydroxyde de lithium (LiOH, 10 mg, 425 μηιοΐεβ), puis on maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On purifie le résidu brut par HPLC préparative, ce qui fournit le produit prévu (40,5 mg, 48 %) sous la forme d'un solide blanc. Acetic anhydride (100 μl) is added to a solution of N- (4- (aminomethyl) -2-methyl-phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((tetrahydro-2H-pyran) 4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide (40.5 mg, 85 μιηοΐεβ) in glacial acetic acid (300 μί), and the mixture thus obtained is stirred at 110 ° C. for 12 hours. The reaction mixture is then concentrated by evaporation under reduced pressure, the crude residue is taken up in methanol (MeOH, 300 μl) before adding lithium hydroxide (LiOH, 10 mg, 425 μηιοΐεβ), and then the mixture thus obtained is stirred for 12 hours at room temperature. The crude residue is purified by preparative HPLC to provide the expected product (40.5 mg, 48%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 519. MS (M + H) + : 519.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,80 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,46 - 1,56 (m, 2H), 1,72 - 1,79 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,14 (ddt, J = 15,6, 7,9, 4,1 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 3,04 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H), 3,38 - 3,52 (m, 3H), 3,93 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,04 (dd, J= 11,1, 3,4 Hz, 2H), 4,30 - 4,43 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,84 (s, 1H), 6,87 - 6,91 (m, 1H), 6,96 (dd, J= 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 7,5 Hz, 2H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.80 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.46 - 1.56 (m, 2H), 1.72 - 1.79 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.14 (ddt, J = 15.6, 7.9, 4.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 3.04 (dd, J = 13.0, 4.9 Hz, 1H), 3.38 - 3.52 (m, 3H), 3.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 11.1, 3.4 Hz, 2H), 4.30 - 4.43 (m, 2H), 4 , 69 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.87-6.91 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H).
Exemple 12 : 3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-V-f2-méthyl-4-Example 12: 3-Cyclo (methyl) -V-isobutyl-V-2-methyl-4-
(^-méthyl-sulfonimidoyl)-phényl)-4-((tétrahvdro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzène-sulfonamide (4-Methylsulfonimidoyl) phenyl) -4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzenesulfonamide
Figure imgf000112_0001
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A. Synthèse du (E)-5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S-méthyl-N-(2.2.2- trifluoroacétyl)-sulfinimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoat de méthyle  A. Synthesis of (E) -5- (N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (S-methyl-N- (2,2,2-trifluoroacetyl) -sulfinimidoyl) -phenyl) -sulfamoyl) -2- Methyl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000112_0002
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On dégaze à l'argon (Ar) un mélange àQ5-(N-isobutyl-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle sulfure (3,03 g, 5,81 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 85 mL), puis on lui ajoute, dans l'ordre, du 2,2,2-trifluoroacétamide (1,64 g, 14,52 mmoles), de l'oxyde de magnésium (1,17 mg, 29,04 mmoles), de l'acétate de rhodium(II) dimère (256,71 mg, 0,58 mmole) et du diacétoxy-iodosylbenzène [PhI(OAc)2, 3,55 g, 11,04 mmoles]. Le mélange se transforme en une suspension de couleur verte. Au bout d'un laps de temps de 2,5 heures, on filtre le mélange sur Célite®, puis on chasse le solvant. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu (1,93 g, 52 %) sous la forme d'une huile de couleur bleue. A 5- (N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) mixture is degassed with argon (Ar). methyl sulfide (3.03 g, 5.81 μιηοΐεβ) in dichloromethane (DCM, 85 mL) and then added, in order, 2,2,2-trifluoroacetamide (1). , 64 g, 14.52 mmol), magnesium (1.17 mg, 29.04 mmol), dimeric rhodium (II) acetate (256.71 mg, 0.58 mmol) and diacetoxy-iodosylbenzene [PhI (OAc) 2, 3.55 g , 11.04 mmol]. The mixture is transformed into a green suspension. After a lapse of 2.5 hours, the mixture is filtered through Celite ® and the solvent is removed. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. Fractions containing the pure product were pooled, and the resulting combination of fractions was concentrated to give the expected product (1.93 g, 52%) as a blue oil.
MS (M+H)+ : 633. MS (M + H) + : 633.
B. Synthèse du 5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S-méthyl-N-(2 ,2 ,2- trifluoroacétyl)-sulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoat de méthyle B. Synthesis of 5- (N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (S-methyl-N- (2,2,2-trifluoroacetyl) -sulfonimidoyl) -phenyl) -sulfamoyl) -2 - ( methyl tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
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On ajoute lentement de l'acide m-chloroperbenzoïque (m- CPBA, 1,37 g, 6,10 mmoles) à un mélange de (E)-5-(N-isobutyl-N-(2- mét hy 1-4- (S-méthyl-N- (2,2,2 -trifluoroacéty l)-sulfinimidoy l)-phényl) - sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (1,93 g, 3,05 mmoles) dans le dichlorométhane (DCM, 50 mL) et de carbonate de potassium (K2CO3, 1,26 g, 9,15 mmoles) à 0°C. On maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation pendant 5 jours. On lui ajoute ensuite 3 équivalents (éq.) de m-CPBA pour atteindre 70 % de transformation. On interrompt alors la réaction. On ajoute au milieu une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03). On place ensuite le mélange sous agitation à la température ambiante pendant 20 minutes. On lui ajoute alors de l'eau et du DCM, puis on sépare les phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises au chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de l' hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S 04) et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit attendu (900 mg, 45 %) sous la forme d'un solide blanc. M-Chloroperbenzoic acid (m-CPBA, 1.37 g, 6.10 mmol) was slowly added to a mixture of (E) -5- (N-isobutyl-N- (2-methanediol) Methyl (S-methyl-N- (2,2,2-trifluoroacetyl) -sulfinimidoyl) -phenyl) sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (1.93 g, 3.05 mmol) in dichloromethane (DCM, 50 mL) and potassium carbonate (K2CO3, 1.26 g, 9.15 mmol) at 0 ° C. The mixture thus obtained is stirred for 5 days. It is then added 3 equivalents (eq.) Of m-CPBA to achieve 70% transformation. The reaction is then interrupted. A saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (NaHCO 3 ) is added to the medium. The mixture is then stirred at room temperature for 20 minutes. Water and DCM are then added, and the phases are separated. The aqueous phase is extracted twice with methylene chloride. We combine the organic phases, wash the combination of the organic phases and obtained with sodium hydrogencarbonate (NaHCO 3 ), dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4 ) and concentrated by evaporation in vacuo. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the pure product are pooled and the resulting combination of fractions is concentrated to give the expected product (900 mg, 45%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 649. MS (M + H) + : 649.
méthylsulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4- yl) -méthoxy) -b enzoate de méthyle Methylsulfonimidoyl) -phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoic acid methyl ester
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On dilue du 5 -(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(5-méthyl-N-(2,2,2- trifluoroacétyl)-sulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (200 mg, 308 ,30 μιηο ΐεβ) dans du méthanol (MeOH, 5 mL) . On ajoute du carbonate de potassium (K2C03 , 24,93 mg, 3 éq.), puis on place le mélange sous agitation pendant 5 heures à la température ambiante. On lui ajoute ensuite une so lution aqueuse saturée de chlorure d' ammonium (NH4C1), puis de l ' eau et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises à l ' acétate d' éthyle . On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous vide, ce qui donne le produit prévu ( 150 mg, 88 %) sous forme de résidu brut. 5 - (N-Isobutyl-N- (2-methyl-4- (5-methyl-N- (2,2,2-trifluoroacetyl) -sulfonimidoyl) -phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro) is diluted Methyl 2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (200 mg, 308, 30 μιηο ΐεβ) in methanol (MeOH, 5 mL). Potassium carbonate (K 2 CO 3 , 24.93 mg, 3 eq) was added, and the mixture was stirred for 5 hours at room temperature. A saturated aqueous solution of ammonium chloride (NH 4 Cl) and then water and ethyl acetate (EtOAc) are then added thereto. We separate the two phases. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. The organic phases are combined, washed the combined organic layers thus obtained with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and concentrated by evaporation under vacuum to give the expected product (150 mg, 88%) as a crude residue.
MS (M+H)+ : 521 . D. Synthèse du 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S- méthyhulfonimidoyl)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonami MS (M + H) + : 521. D. Synthesis of 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (S-methylsulfonimidoyl) -phenyl) -4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) - benzènesulfonami
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A partir de 5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S- méthylsulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (50 mg, 90,46 μηιοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4- (4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le composé recherché (31 mg, 65 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5- (N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (S-methylsulfonimidoyl) -phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate of methyl (50 mg, 90.46 μηιοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3- trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired compound (31 mg, 65%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 525. MS (M + H) + : 525.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,86 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,04 (dd, J = 6,5, 2,3 Hz, 3H), 1,49 - 1,63 (m, 3H), 1,82 (s, 2H), 2,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 3,10 (dd, J= 13,1, 5,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,54 (m, 6H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,03 - 4,11 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,5, 4,7 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,64 - 7,77 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 36,1, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (dd, J = 6.5, 2.3 Hz, 3H), 1.49-1, 63 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 2.19 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 13); , 5.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.54 (m, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4 , 03 - 4.11 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 8.5, 4.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H) ), 7.64 - 7.77 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 36.1, 2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.5, 2.5); Hz, 1H).
Exemple 13 : 7V-(4-(7V,S-diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl- phényl)-3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-4-fftétrahvdro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide Example 13: 7 V- (4- (7V, S-dimethylsulfonimidoyl) -2-methyl-phenyl) -3-hydroxy-methyl-N-isobutyl-4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
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A. Synthèse de l'acide 5-(N-(4-(N,S-diméthylsulfonimidoyl)-2- méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy) -b enzoïque
Figure imgf000115_0002
A. Synthesis of 5- (N- (4- (N, S-dimethylsulfonimidoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ) - methoxy) -b enzoic
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A une solution de 5-(N-isobutyl-N-(2-méthyl-4-(S- méthylsulfonimidoyl)-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (170 mg, 307,58 μηιοΐεβ) dans l'éther diméthylique (DME, 2 mL), on ajoute de l'hydrure de sodium (NaH, 18,45 mg, 60 % en poids, 0,46 mmole) à une température de 0°C. Au bout d'un laps de temps de 2 heures à 0°C, on ajoute de l'iodométhane (Mel, 38,30 μΐ,, 0,615 mmole). On place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 60 heures. On lui ajoute ensuite de l'eau et du dichlorométhane (DCM). On ajuste le pH du mélange (pH=l) avec une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique (HC1 IN). On sépare les deux phases, puis on extrait la phase aqueuse à deux reprises au dichloroméhtane (DCM). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé brut prévu (175 mg, 100 %). To a solution of 5- (N-isobutyl-N- (2-methyl-4- (S-methylsulfonimidoyl) -phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) - methyl benzoate (170 mg, 307.58 μηιοΐεβ) in dimethyl ether (DME, 2 mL) is added sodium hydride (NaH, 18.45 mg, 60% by weight, 0.46 mmol) at a temperature of 0 ° C. After 2 hours at 0 ° C., iodomethane (Mel, 38.30 μM, 0.615 mmol) is added. The resulting mixture is stirred at room temperature for 60 hours. Water and dichloromethane (DCM) are then added. The pH of the mixture (pH = 1) is adjusted with a 1N aqueous solution of hydrochloric acid (1N HCI). The two phases are separated, and then the aqueous phase is extracted twice with dichloromethane (DCM). The organic phases are combined, the combination of organic phases thus obtained is washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure to give the compound Expected gross (175 mg, 100%).
MS (M+H)+ : 553. MS (M + H) + : 553.
B. Synthèse du 5-(N-(4-(N,S-diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle B. Synthesis of 5- (N- (4- (N, S-dimethylsulfonimidoyl) -2-methylphenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy ) -methyl benzoate
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On ajoute quelques gouttes d' acide sulfurique concentré (H2 S O4 conc .) à une so lution d' acide 5 -(N-(4-(N,S- diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoïque dans le méthano l anhydre (MeOH, 4 mL), On place le mélange sous agitation et on le chauffe à reflux pendant 2,5 heures. On lui ajoute ensuite une so lution saturée d' hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03), puis de l ' eau et de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l ' acétate d' éthyle (EtOAc, 3x) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2 S04) et on la concentre par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui donne le produit prévu ( 100 mg, 56 %) sous la forme d'un solide blanc.
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A few drops of concentrated sulfuric acid (conc. H.sub.2 SO.sub.4) are added to a solution of 5 - (N- (4- (N, S-dimethylsulfonimidoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl- sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoic acid in anhydrous methanol (MeOH, 4 mL). The mixture is stirred and refluxed for 2.5 minutes. hours. It is then added a saturated solution of sodium hydrogen carbonate (NaHCO 3 ), followed by water and ethyl acetate (EtOAc). The aqueous phase is extracted three times with ethyl acetate (EtOAc, 3x). The organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and concentrated by evaporation in vacuo. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. Fractions containing the pure product were pooled, and the resulting combination of fractions was concentrated to give the expected product (100 mg, 56%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 567. MS (M + H) + : 567.
C. Synthèse du N- (4- (N,S-diméthyhulfonimidoyl)-2-méthyl-phényl)- 3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide C. Synthesis of N- (4- (N, S-dimethylsulfonimidoyl) -2-methyl-phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy ) benzenesulfonamide
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A partir de 5 -(N-(4-(N,5'-diméthylsulfonimidoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 00 mg, 1 76,45 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4- fluoro-3 -(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 - triméthyl-benzamide, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (65 mg, 68 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5- (N- (4- (N, 5'-dimethylsulfonimidoyl) -2-methylphenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy ) -methyl benzoate (100 mg, 76.45 μιηο ΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3 - (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) ) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (65 mg, 68%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 539. RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,53 (td, J = 13,1, 12,4, 4,6 Hz, 3H), 1,76 (ddd, J = 13,0, 4,1, 2,0 Hz, 2H), 2,17 (t, J= 11,5 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,68 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,08 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 3,40 - 3,53 (m, 3H), 3,93 (dd, J = 6,4, 1,2 Hz, 2H), 4,04 (ddd, J = 11,6, 4,7, 1,7 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,83 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 9,0, 6,7, 2,5 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 9,6, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J= 9,3, 2,2 Hz, 1H). MS (M + H) + : 539. NMR ! H (chloroform) δ: 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.53 (td, J = 13.1); , 12.4, 4.6 Hz, 3H), 1.76 (ddd, J = 13.0, 4.1, 2.0 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.68 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.08 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.40 - 3, 53 (m, 3H), 3.93 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 11.6, 4.7, 1.7 Hz, 2H) , 4.71 (s, 2H), 6.83 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), ddd, J = 9.0, 6.7, 2.5 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 7.8, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9, 6, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.3, 2.2 Hz, 1H).
Exemple 14 : 3-fhvdroxyméthyl)-V-isobutyl-V-f2-méthyl-4- sulfamoyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide Example 14: 3-Hydroxymethyl) -V-isobutyl-N- (2-methyl-4-sulfamoyl-phenyl) -4- (4-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
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A. Synthèse du N-(o-tolyl)-acétamide
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A. Synthesis of N- (o-tolyl) acetamide
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On place sous agitation une solution d'o-toluidine (10 g, 93,3 mmoles) dans le dichlorométhane (150 mL) à 0°C, puis on lui ajoute de l'anhydride acétique (11,0 mL, 116,7 mmoles). On laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante, puis on le maintient sous agitation pendant 6 heures. On répartit le mélange réactionnel entre le dichlorométhane (CH2CI2) et l'eau. On lave la phase organique avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On place le résidu sous agitation dans l'hexane à 0°C pendant 1 heure, puis on filtre le mélange. On lave le précipité avec de l'hexane, puis on le fait sécher sous vide, ce qui fournit le produit recherché (13,1 g, 94 %) sous la forme d'un solide blanc. B. Synthèse du chlorure de 4-acétamido-3-méthylbenzène- 1- sulfonyle
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A solution of o-toluidine (10 g, 93.3 mmol) in dichloromethane (150 mL) was stirred at 0 ° C and then acetic anhydride (11.0 mL, 116.7 mL) was added. mmol). The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then stirred for 6 hours. The reaction mixture is partitioned between dichloromethane (CH 2 Cl 2) and water. The organic phase is washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The residue is stirred in hexane at 0 ° C for 1 hour and then the mixture is filtered. The precipitate was washed with hexane and dried in vacuo to provide the desired product (13.1 g, 94%) as a white solid. B. Synthesis of 4-acetamido-3-methylbenzene-1-sulfonyl chloride
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On introduit au goutte-à-goutte de l'acide chlorosulfonique (14,5 mL, 217,8 mmoles) dans du N-(o-tolyl)-acétamide (6,5 g, 43,6 mmoles) placé sous agitation à 0°C. Au bout d'une heure (1 heure), on chauffe le mélange réactionnel à 60°C et on le maintient sous agitation à cette température pendant encore 1 heure, puis on le fait refroidir jusqu'à la température ambiante et on le verse sur de la glace pilée. On récupère les matières solides par filtration, on les lave à l'eau froide, puis on les fait sécher sous vide, ce qui fournit le produit recherché en mélange avec son isomère de position sous la forme d'un solide blanc.  Chlorosulfonic acid (14.5 mL, 217.8 mmol) in N-α-tolyl acetamide (6.5 g, 43.6 mmol) is added dropwise with stirring at room temperature. 0 ° C. After one hour (1 hour), the reaction mixture is heated to 60 ° C. and stirred at this temperature for a further hour, then cooled to room temperature and poured onto crushed ice. The solids are recovered by filtration, washed with cold water, and then dried under vacuum to provide the desired product in admixture with its positional isomer as a white solid.
C. Synthèse du N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényD-acétamide C. Synthesis of N- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) -sulfamoyl) -2-methyl-phenyl-acetamide
Figure imgf000119_0002
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On ajoute au goutte-à-goutte une solution de chlorure de 4- acétamido-3-méthylbenzène- 1 -sulfonyle (mélange de 2 isomères, 4,0 g, 26,8 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 11 mL) à un mélange de bis(4-méthoxybenzyl)-amine ((PMB)2NH) (5,0 g, 19,4 mmoles) et de triéthylamine (4,48 mL, 32,2 mmoles) dans le THF (16 mL), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 2 heures. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché en mélange avec son isomère de position sous la forme d'un solide de couleur blanche. A solution of 4-acetamido-3-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (mixture of 2 isomers, 4.0 g, 26.8 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 11 mL) was added dropwise to a mixture of bis (4-methoxybenzyl) -amine ((PMB) 2 NH) (5.0 g, 19.4 mmol) and triethylamine (4.48 mL, 32.2 mmol) in THF (16 mL) then the resulting mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is then diluted with water and then ethyl acetate (EtOAc) is added. The aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is washed with brine and dried over sodium sulphate. (Na 2 SO 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product in admixture with its positional isomer as a white solid.
D. Synthèse du 4-amino-N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-3-méthyl- benzènesulfonamide
Figure imgf000120_0001
D. Synthesis of 4-amino-N, N-bis (4-methoxybenzyl) -3-methylbenzenesulfonamide
Figure imgf000120_0001
On ajoute de l ' acide chlorhydrique (HC1, so lution 2 M, 30 mL) à une so lution de N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-acétamide (mélange de 2 isomères, 4,0 g, 8 ,54 mmo les) dans l ' éthanol (EtOH, 37 mL), puis on chauffe à reflux le mélange ainsi obtenu pendant 16 heures. On basifie ensuite le mélange réactionnel avec de l ' ammoniac en so lution aqueuse (NH3 aq.) et on l ' extrait à l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite . On purifie le résidu brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice , ce qui fournit deux produits sous la forme de mousses de couleur blanche : le composé recherché (71 7 mg, 20 %) et l ' autre isomère (973 mg, 27 %) . Hydrochloric acid (HCl, 2M solution, 30 mL) is added to a solution of N- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) -sulfamoyl) -2-methyl-phenyl) - acetamide (mixture of 2 isomers, 4.0 g, 8.54 mmol) in ethanol (EtOH, 37 mL), and the mixture thus obtained is refluxed for 16 hours. The reaction mixture is then basified with ammonia in aqueous solution (NH 3 aq.) And extracted with ethyl acetate (EtOAc). The organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel, which gives two products in the form of white foams: the desired compound (71 mg, 20%) and the other isomer (973 mg, 27%). %).
E. Synthèse du 5- (N- (4- (N,N-bis (4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- mèthyl-phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzoate de mèthyle E. Synthesis of 5- (N- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) -sulfamoyl) -2-methylphenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) ) -methoxy) - methyl benzoate
Figure imgf000120_0002
Dans un tube scellé, on chauffe à 100° C pendant 2 heures une so lution de 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (645 mg, 1 , 85 mmo le), de 4-amino- N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-3 -méthyl-benzène-sulfonamide (717 mg, 1 ,68 mmo le) et de N,N-diméthylaminopyridine (DMAP, 10,3 mg, 84 μιηο ΐεβ) dans la pyridine anhydre (3 ,3 mL) . On ajoute ensuite du 5 -(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (645 mg, 1 , 85 mmo le), puis on maintient le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100° C pendant encore 2 heures. On dilue alors le mélange réactionnel avec de l ' acétate d' éthyle (EtOAc), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite . On purifie le résidu brut par chromatographie sur co lonne de gel de silice [mélange de cyclohexane et d' acétate d' éthyle (cHex/EtOAc, de 100 % à 50 % en 25 minutes)] , ce qui fournit le produit recherché (522 mg, 42 %) sous la forme d'un solide blanc.
Figure imgf000120_0002
In a sealed tube, a solution of methyl 5 - (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzoate (645 mg, 1H) was heated at 100 ° C for 2 hours. 85 mmol), 4-amino-N, N-bis (4-methoxybenzyl) -3-methylbenzenesulfonamide (717 mg, 1.68 mmol) and N, N-dimethylaminopyridine (DMAP, , 3 mg, 84 μιηο ΐεβ) in anhydrous pyridine (3.3 mL). Methyl 5- (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (645 mg, 1.85 mmol) is then added and the mixture thus obtained is maintained under stirring at 100 ° C for a further 2 hours. The reaction mixture is then diluted with ethyl acetate (EtOAc) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by silica gel column chromatography (cyclohexane / ethyl acetate mixture (cHex / EtOAc, 100% to 50% in 25 minutes)) to provide the desired product (522). mg, 42%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 739. MS (M + H) + : 739.
F. Synthèse du 5- (N- (4- (N,N-bis (4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle F. Synthesis of 5- (N- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) -sulfamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran) Methyl 4-yl) methoxy) benzoate
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0001
A partir de 5 -(N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzoate de méthyle (522 mg, 706 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (363 mg, 65 %) sous la forme d'un solide blanc. G. Synthèse du N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2- méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzènesulfonamide From 5 - (N- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) -sulfamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) -methyl benzoate (522 mg, 706 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N- methyl isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate, which makes it possible to obtain the desired product (363 mg, 65%) in the form of a white solid. G. Synthesis of N- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) -sulfamoyl) -2-methyl-phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((tetrahydro-2H-pyran -4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0001
A partir de 5-(N-(4-(N,N-bis(4-méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2 méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (290 mg, 364,79 μηιοΐεβ), on prépare 1 produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4 fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3- triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherch (293 mg, 95 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5- (N- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) -sulfamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4) Methyl-methyl-methoxy) -benzoate (290 mg, 364.79 μηιοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl- phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which gives the desired product (293 mg, 95%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 767. H. Synthèse du 3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-N-(2-méthyl-4- sulfamoyl-phènyl)-4-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide MS (M + H) + : 767. H. Synthesis of 3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-N- (2-methyl-4-sulfamoyl-phenyl) -4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-) yl) -methoxy) - benzenesulfonamide
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0002
On ajoute du nitrate de cérium(IV) et d'ammonium (CAN, 743,38 mg, 1,36 μιηοΐε) à une solution de N-(4-(N,N-bis(4- méthoxybenzyl)-sulfamoyl)-2-méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N- isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzène-sulfonamide (130 mg, 169,50 μιηοΐεβ) dans l'acétonitrile (MeCN, 2,5 mL) et l'eau (600 μί), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à la température ambiante pendant 3 heures. On lui ajoute ensuite de l'eau et de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On extrait la phase aqueuse à deux reprises à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (30,9 mg, 35 %) sous la forme d'un solide jaune/blanc. Cerium (IV) and ammonium nitrate (CAN, 743.38 mg, 1.36 μιηοΐε) are added to a solution of N- (4- (N, N-bis (4-methoxybenzyl) -sulfamoyl) 2-methyl-phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide (130 mg, 169.50 μιηοΐεβ) in the acetonitrile (MeCN, 2.5 mL) and water (600 μL), and the mixture thus obtained is stirred at room temperature for 3 hours. Water and ethyl acetate (EtOAc) are then added thereto. The aqueous phase is extracted twice with ethyl acetate. We combine the organic phases, we wash the combination of organic phases thus obtained with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. Fractions containing the pure product were pooled, and the resulting combination of fractions was concentrated by evaporation under reduced pressure to give the expected compound (30.9 mg, 35%) as a yellow / white solid.
MS (M+H)+ : 527. MS (M + H) + : 527.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,82 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d,NMR ! H (chloroform) δ: 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d,
J = 6,6 Hz, 3H), 1,52 (qd, J = 12,2, 4,6 Hz, 3H), 1,75 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,14 (dtd, J = 17,1, 9,1, 4,9 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 13,0, 4,9 Hz, 1H), 3,47 (ddd, J= 12,1, 10,5, 2,2 Hz, 3H), 3,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,05 (dd, J= 11,9, 4,3 Hz, 2H), 4,70 (d, J= 2,9 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 1,9, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 8,3, 2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 2,4 Hz, 1H). J = 6.6 Hz, 3H), 1.52 (qd, J = 12.2, 4.6 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.14 ( dtd, J = 17.1, 9.1, 4.9 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 3.05 (dd, J = 13.0, 4.9 Hz, 1H), 3 , 47 (ddd, J = 12.1, 10.5, 2.2 Hz, 3H), 3.94 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 11.9 , 4.3 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.9, 1, 2 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J = 8.3, 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Exemple 15 : 4-{[3-(l-hvdroxy-éthyl)-4-((tétrahvdro-pyran- 4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl-amino}-3.lV.lV-triméthyl- benzamide Example 15: 4 - {[3- (1-hydroxyethyl) -4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutyl-amino} -3. l V l V-trimethyl-benzamide
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000123_0001
A. Synthèse du 4-((3-formyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4- yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N, 3-triméthyl-benzamide  A. Synthesis of 4 - ((3-formyl-N-isobutyl-4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide
Figure imgf000123_0002
Pendant 4 heures, on maintient sous agitation une suspension de 4- { [3 -hydroxyméthyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonyl] -isobutyl-amino } -3 ,N,N-triméthyl-benzamide ( 125 mg, 0,241 mmo le) et de dioxyde de manganèse (Mn02, 482 mg, 5 ,54 mmo les) dans l ' acétone (0,72 mL, so lution 0,34 M). On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Célite®, puis on concentre le filtrat par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (93 mg, 75 %) sous la forme d'un solide blanc.
Figure imgf000123_0002
For 4 hours, a suspension of 4 - {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino} -3, N, N-trimethyl is maintained under stirring. benzamide (125 mg, 0.241 mmol) and manganese dioxide (MnO 2 , 482 mg, 5.54 mmol) in acetone (0.72 mL, 0.34 M solution). Then filter the reaction mixture through Celite ® and the filtrate was concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography. Fractions containing the pure product were pooled, and the resulting combination of fractions was concentrated by evaporation under reduced pressure to give the expected compound (93 mg, 75%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 5 17. MS (M + H) + : 17.
B. Synthèse du 4-{ [3- (l-hydroxy-éthyl)-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonyl] -isobutyl-aminoj-3 ,Ν,Ν-triméthyl- benzamide B. Synthesis of 4- {[3- (1-hydroxyethyl) -4- ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl] -isobutyl-amino] -3,4-trimethylbenzamide
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0001
On ajoute du bromure de méthylmagnésium (MeMgBr, 32 ,26 μΣ,, 97 mmo les) à une so lution de 4-((3 -formyl-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-phényl)-sulfonamido)-N,N,3 - triméthyl-benzamide dans le tétrahydrofurane anhydre (THF, 0,65 mL, so lution 0, 14 M) à 0°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 1 heure. On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec du chlorure d ' ammonium en so lution aqueuse saturée (NH4CI aq. sat.), puis on lui ajoute de l' acétate d' éthyle (EtOAc) . On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l ' acétate d' éthyle. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (45 mg, 87 %) sous la forme d'un solide blanc. Methylmagnesium bromide (MeMgBr, 32.26 μM, 97 mmol) is added to a solution of 4 - ((3-formyl-N-isobutyl-4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -phenyl) -sulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 0.65 mL, 0.14 M solution) at 0 ° C, then the resulting mixture is placed with stirring at 0 ° C for 1 hour. The reaction mixture is then quenched with saturated aqueous ammonium chloride (1N sodium azide), followed by addition of ethyl acetate (EtOAc). The phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. We gather the fractions containing the pure product, and then the combination of the fractions thus obtained is concentrated by evaporation under reduced pressure, to give the expected compound (45 mg, 87%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 532. MS (M + H) + : 532.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (dd, J = 6,7, 1,2 Hz, 3H), 1,01 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 3H), 1,17 - 1,31 (m, 4H), 1,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 1,41 - 1,45 (m, 4H), 1,76 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 2,14 (s, 1H), 2,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,93 - 3,19 (m, 7H), 3,39 - 3,45 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 2H), 5,12 (dt, J= 12,7, 6,3 Hz, 1H), 6,66 (t, J= 8,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 8,6, 3,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,53 - 7,58 (m, 1H), 7,61 (dd, J= 21,2, 2,3 Hz, 1H). Exemple 16_j 4-{r3-(l-hvdroxy-l-méthyl-éthyl)-4-NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.81 (dd, J = 6.7, 1.2 Hz, 3H), 1.01 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 3H), 1, 17 - 1.31 (m, 4H), 1.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.41 - 1.45 (m, 4H), 1.76 (d, J = 12, 9 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 2.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 - 3.19 (m, 7H), 3.39 - 3, 45 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 6.4, 3.4 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 2H), 5.12 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 6.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 3.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 21); , 2, 2.3 Hz, 1H). Example 16 4- {R3- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -4-
(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-isobutyl- amino}-3,N,V-triméthyl-benzamide (4-Tetahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-isobutylamino} -3, N, V-trimethylbenzamide
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000125_0001
A. Synthèse du 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle  A. Synthesis of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
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Figure imgf000125_0002
A partir de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl) sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate d méthyle (924 mg, 1,88 mmole), on prépare le produit recherché de 1 même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le composé prévu (848 mg, 82 %) sous la forme d'une huile incolore . From methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (924 mg, 1H). 88 mmol), the desired product of 1 is prepared same manner as for the preparation of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate, thereby obtaining the expected compound (848 mg, 82%) as a colorless oil.
MS (M+H)+ : 547. MS (M + H) + : 547.
B. Synthèse du 4-{ [3- (l-hydroxy- l-méthyl-éthyl)-4- ((tétrahydro- py ran-4 -y l)-méthoxy) -benzène-suif ony l] -i s obutyl-amino}- 3 ,Ν,Ν- triméthyl-benzamide B. Synthesis of 4- {[3- (1-hydroxy-1-methyl-ethyl) -4- ((tetrahydropyran-4-yl) methoxy) benzenesulfonyl] isobutylamino } - 3, Ν, Ν- trimethylbenzamide
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
On ajoute du bromure de méthylmagnésium (MeMgBr, 46 μΐ,, 137 μιηο ΐεβ) à une so lution de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl- phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (75 mg, 137, 19 μιηο ΐεβ) dans le tétrahydrofurane anhydre (THF, 1 ,0 mL) à -78°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à -78°C pendant 1 heure. On lui ajoute ensuite du bromure de méthylmagnésium (MeMgBr, 0,45 mL, 1 ,37 mmo le) à -78° C, puis on maintient le mélange réactionnel sous agitation à cette température pendant 30 minutes . On neutralise ensuite le mélange réactionnel avec du chlorure d' ammonium en so lution aqueuse saturée (NH4C1 aq. sat.), puis on lui ajoute de l ' acétate d' éthyle (EtOAc) . On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l ' acétate d' éthyle . On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S 04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S 04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui donne le composé prévu (40 mg, 53 %) sous la forme d'un solide blanc. Methylmagnesium bromide (MeMgBr, 46 μM, 137 μιηο ΐεβ) is added to a solution of 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methylphenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- Methyl ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (75 mg, 137.19 μιηο ΐεβ) in anhydrous tetrahydrofuran (THF, 1.0 mL) at -78 ° C, then place the resulting mixture with stirring at -78 ° C for 1 hour. Methylmagnesium bromide (MeMgBr, 0.45 mL, 1.37 mmol) is then added thereto at -78 ° C, and the reaction mixture is then stirred at this temperature for 30 minutes. The reaction mixture is then neutralized with ammonium chloride in saturated aqueous solution (NH 4 Cl aq, sat) and then ethyl acetate (EtOAc) is added. The phases are separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate. The organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. The organic phases are combined, dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure to give the expected compound (40 mg, 53%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 547. MS (M + H) + : 547.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 2H),1,79 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 2,04 (s, 1H), 2,17 (s, 6H), 2,30 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 13,0, 5,0 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,41 - 3,45 (m, 1H), 4,02 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 6,64 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 10,47 (s, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7, 0 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.04 (s, 1H), 2.17 (s, 6H), 2.30 (s, 1H), 2 , 41 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.41 - 3.45 (m, 1H), 4.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8); , 2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0). Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.47 (s, 1H).
Exemple 17 : 7V-(2-éthyl-4-méthanesulfinyl-phényl)-3- hvdroxyméthyl-7V-isobutyl-4-((prop-2-vnyl)-oxy)- benzènesulfonamide Example 17: 7- (2-Ethyl-4-methanesulfinyl-phenyl) -3-hydroxy-7-yl-isobutyl-4 - ((prop-2-ynyl) oxy) benzenesulfonamide
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000127_0001
A. Synthèse du (3-bromo-4-nitr -phényl)-(méthyl)-sulfane
Figure imgf000127_0002
A. Synthesis of (3-bromo-4-nitr-phenyl) - (methyl) -sulfane
Figure imgf000127_0002
En 1 heure et 30 minutes, on ajoute du thiométhylate de sodium (1,59 g, 22,7 mmoles) dans le DMF (15 mL) à une solution de 2-bromo-4-fluoro-l-nitro-benzène (5,0 g, 22,7 mmoles) dans le diméthylformamide (DMF, 45 mL) à -20°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à -20°C pendant 3 heures et 30 minutes. On laisse le mélange revenir à la température ambiante, on lui ajoute de l'eau, puis on extrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice ce qui fournit le produit recherché (1,77 g, 31 %) sous la forme d'un solide jaune. In 1 hour and 30 minutes, sodium thiomethoxide (1.59 g, 22.7 mmol) in DMF (15 mL) was added to a solution of 2-bromo-4-fluoro-1-nitro-benzene (5 mL). 0 g, 22.7 mmol) in dimethylformamide (DMF, 45 mL) at -20 ° C, and the resulting mixture is stirred at -20 ° C for 3 hours and 30 minutes. The mixture is allowed to warm to room temperature, water is added, and the reaction mixture is extracted with ethyl acetate (EtOAc). The organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by chromatography on silica gel column which provides the desired product (1.77 g, 31%) as a yellow solid.
B. Synthèse du méthyl-(4-nitro-3-vinyl-phényl)-sulfane
Figure imgf000128_0001
B. Synthesis of methyl- (4-nitro-3-vinyl-phenyl) -sulfane
Figure imgf000128_0001
A une solution de (3-bromo-4-nitro-phényl)-(méthyl)-sulfane (1,77 g, 7,13 moles) dans le dioxane dégazé (7,0 mL), on ajoute, dans l'ordre, du tributyl-(vinyl)-stannane (2,28 mL, 7,85 mmoles), puis du tris(dibenzylidène-acétone)-dipalladium [Pd2(dba)3, 326 mg, 357 μιηοΐεβ] et de la tri-tert-butyl-phosphine (P'Bm, 346 μί, 1,43 mmole), puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 12 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Célite®, on le lave à l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit prévu (1,22 g, 88 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune. To a solution of (3-bromo-4-nitro-phenyl) - (methyl) -sulfane (1.77 g, 7.13 mol) in degassed dioxane (7.0 mL) was added, in the order , tributyl- (vinyl) -stannane (2.28 mL, 7.85 mmol), followed by tris (dibenzylidene-acetone) -dipalladium [Pd 2 (dba) 3 , 326 mg, 357 μιηοΐεβ] and tert-butyl-phosphine (P'Bm, 346 μl, 1.43 mmol), and the mixture thus obtained is stirred at 100 ° C. for 12 hours. Then filter the reaction mixture through Celite ®, washed with ethyl acetate (EtOAc), then concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the expected product (1.22 g, 88%) as a yellow oil.
C. Synthèse du 2-éthyl-4-(méthylthio)-aniline
Figure imgf000128_0002
C. Synthesis of 2-ethyl-4- (methylthio) aniline
Figure imgf000128_0002
On dégaze à l'azote (N2) une solution de méthyl-(4-nitro-3- vinyl-phényl)-sulfane (1,22 g, 6,25 mmoles) dans l'éthanol (EtOH, 45 mL), puis on lui ajoute du palladium sur charbon (Pd/C, 333 mg). On dégaze à l'azote le mélange ainsi obtenu, puis on le place sous une atmosphère d'hydrogène (H2) et on le maintient sous agitation à la température ambiante pendant 5 heures. On filtre ensuite le mélange réactionnel sur Célite®, puis on le concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit prévu (745 mg, 71 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune. A solution of methyl- (4-nitro-3-vinyl-phenyl) -sulfane (1.22 g, 6.25 mmol) in ethanol (EtOH, 45 mL) was degassed with nitrogen (N 2 ), then palladium on charcoal (Pd / C, 333 mg) is added. The mixture thus obtained is degassed with nitrogen, then placed under an atmosphere of hydrogen (H 2 ) and kept stirring at room temperature for 5 hours. Then filter the reaction mixture through celite ®, then concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the expected product (745 mg, 71%) as a yellow oil.
MS (M+H)+ : 168. D. Synthèse du 5- (N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle
Figure imgf000129_0001
MS (M + H) + : 168. D. Synthesis of Methyl 5- (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate
Figure imgf000129_0001
A partir de 5 -(chlorosulfonyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle From 5 - (chlorosulfonyl) -2-fluoro-benzoate methyl
(793 mg, 3 , 13 mmo les) et de 2-éthyl-4-(méthylthio)-aniline (420 mg, 2,52 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (530 mg, 55 %) sous la forme d 'une mousse de couleur brune. (793 mg, 3.13 mmol) and 2-ethyl-4- (methylthio) aniline (420 mg, 2.52 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5 - Methyl (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl-2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate to obtain the product sought (530 mg, 55%) as a brown foam.
MS (M+H)+ : 384. MS (M + H) + : 384.
E. Synthèse du 5- (N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle
Figure imgf000129_0002
E. Synthesis of Methyl 5- (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate
Figure imgf000129_0002
A partir de 5 -(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle (540 mg, 1 ,4 1 mmo le) dans la N-méthyl-2- pyrrolidone (NMP, 6,0 mL), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit recherché (439 mg, 71 %) sous la forme d'une mousse de couleur brune.  From 5 - (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2-fluoro-benzoic acid methyl ester (540 mg, 1.4 mmol) in N-methyl-2 pyrrolidone (NMP, 6.0 mL), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) Methyl 2-fluorobenzoate, which makes it possible to obtain the desired product (439 mg, 71%) in the form of a brown-colored foam.
MS (M+H)+ : 440. F. Synthèse du 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle MS (M + H) + : 440. F. Synthesis of Methyl 5- (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxy-benzoate
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000130_0001
A une solution de 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle (200 mg, 455 μηιοΐεβ) dans le diméthylsulfoxyde (DMSO, 5,8 mL), on ajoute de l'acétate de potassium (KOAc, 224 mg, 2,28 mmoles), puis de l'éther 18-couronne-6 (241 mg, 910 μιηοΐεβ), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 100°C pendant 2 heures. On verse ensuite le mélange brut dans de la glace pilée, puis on remue le tout. On ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc) au mélange. On sépare alors les phases, avant d'extraire la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, puis on fait sécher la combinaison des phases organiques ainsi obtenue sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite, ce qui fournit le produit recherché (211 mg, production quantitative) sous la forme d'un solide de couleur brun cassé. To a solution of methyl 5- (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate (200 mg, 455 μηιοΐεβ) in dimethylsulfoxide (DMSO, 5.8 mL), potassium acetate (KOAc, 224 mg, 2.28 mmol) and then 18-crown-6 ether (241 mg, 910 μιηοΐεβ) are added, before placing the mixture thus obtained with stirring at 100 ° C for 2 hours. The crude mixture is then poured into crushed ice and stirred. Ethyl acetate (EtOAc) is added to the mixture. The phases are then separated before extracting the aqueous phase with ethyl acetate. The combined organic phases are then dried the combined organic phases thus obtained over sodium sulfate (Na 2 S0 4), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure to provide the desired product (211 mg, quantitative production) in the form of a brown-brown solid.
MS (M+H)+ : 440. MS (M + H) + : 440.
G. Synthèse du 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000130_0002
G. Synthesis of 5- (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((prop-2-yn-1-yl) -oxy) benzoate methyl
Figure imgf000130_0002
Dans une solution de 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N- isobutyl-sulfamoyl)-2-hydroxy-benzoate de méthyle (200 mg, 457 μιηοΐεβ) dans le diméthylformamide (DMF, 2,0 mL), on introduit du carbonate de potassium (K2C03, 126 mg, 914 μιηοΐεβ), puis du bromure de propargyle ([solution à 80 % dans le toluène], 66 μΐ,, 594 μηιοΐεβ), avant de placer le mélange réactionnel sous agitation à 60°C jusqu'au lendemain. On dilue ensuite le milieu réactionnel avec de l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on le lave avec de l'eau (H20). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc), puis on réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04), on la filtre et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui donne le produit recherché (131 mg, 60 %) sous la forme d'une mousse de couleur blanche. In a solution of methyl 5- (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-hydroxybenzoate (200 mg, 457 μιηοΐεβ) in dimethylformamide (DMF, 2.0 mL), potassium carbonate (K 2 CO 3 , 126 mg, 914 μιηοΐεβ) is introduced, followed by propargyl bromide ([80% toluene solution], 66 μΐ, 594 μηιοΐεβ), before stirring the reaction mixture at 60 ° C overnight. The reaction medium is then diluted with ethyl acetate (EtOAc) and then washed with water (H 2 0). The aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc), then the organic phases are combined, the combination of organic phases thus obtained is washed with brine and dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4). 4 ), filtered and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to give the desired product (131 mg, 60%) as a white foam.
MS (M+H)+ : 476. MS (M + H) + : 476.
H. Synthèse du N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-3-H. Synthesis of N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -3-
(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)-oxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000131_0001
(hydroxymethyl) -N-isobutyl-4 - ((prop-2-yn-1-yl) oxy) benzenesulfonamide
Figure imgf000131_0001
A partir de 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((prop-2-yn-l-yl)-oxy)-benzoate de méthyle (130 mg, 273 μιηοΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl- phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl-benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (110 mg, 90 %) sous la forme d'un solide blanc.  From methyl 5- (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((prop-2-yn-1-yl) -oxy) benzoate (130 mg, 273 μιηοΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutylphenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethyl- benzamide, which makes it possible to obtain the desired product (110 mg, 90%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 448. MS (M + H) + : 448.
I. Synthèse du N-(2-éthyl-4-méthanesulfinyl-phényl)-3- hydroxyméthyl-N-isobutyl- 4- ((prop-2-ynyl)-oxy) -benzènesulfonamide I. Synthesis of N- (2-ethyl-4-methanesulphinyl-phenyl) -3-hydroxymethyl-N-isobutyl-4 - ((prop-2-ynyl) -oxy) -benzenesulfonamide
Figure imgf000131_0002
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 57,8 mg, 258 μηιοΐεβ) à une solution de N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((prop-2-yn- 1 -yl)-oxy)-benzène- sulfonamide (110 mg, 246 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 2,5 mL) à 0°C. On place ensuite le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On lui ajoute alors de l'eau, puis on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec du dichlorométhane (CH2CI2). On réunit les phases organiques, puis on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03 aq. sat.), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation pression réduite. On purifie le résidu brut par HPLC préparative, ce qui fournit le composé prévu (25 mg, 22 %) sous la forme d'un solide blanc.
Figure imgf000131_0002
M-Chloroperbenzoic acid (m-CPBA, 57.8 mg, 258 μηιοΐεβ) is added to a solution of N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N- isobutyl-4 - ((prop-2-yn-1-yl) oxy) -benzenesulfonamide (110 mg, 246 μιηοΐεβ) in dichloromethane (CH 2 Cl 2, 2.5 mL) at 0 ° C. The mixture is then stirred at this temperature for 30 minutes. Water is then added to it, and the two phases are separated. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane (CH 2 Cl 2). The organic phases are combined and the combination of the organic phases thus obtained is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (NaHCO 3 aq), dried over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and the concentrated by evaporation reduced pressure. The crude residue is purified by preparative HPLC to provide the expected compound (25 mg, 22%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 464 MS (M + H) + : 464
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,82 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,27 (td, J= 7,5, 3,3 Hz, 4H), 2,59 (t, J= 2,3 Hz, 1H), 2,76 (d, J= 2,0 Hz, 3H), 2,90 (d, J= 7,5 Hz, 2H), 3,10 (dd, J = 13,1, 3,9 Hz, 1H), 3,41 - 3,50 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 4,83 (t, J= 2,0 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 11,7, 8,3 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 17,6, 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 22,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 - 7,70 (m, 1H). NMR ! H (chloroform) δ: 0.82 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.27 (td, J); = 7.5, 3.3 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.90 (d , J = 7.5 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 13.1, 3.9 Hz, 1H), 3.41 - 3.50 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.83 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.7 , 2.3 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 17.6, 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 22.6, 2.0Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H).
Exemple 18a : 7V-cvclohexyl-3-hvdroxyméthyl-7V-(4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide Example 18a 7H-cyclohexyl-3-hydroxy-7-methyl-4- (4-methanesulphinyl-2-methyl-phenyl) -4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) benzenesulfonamide
Figure imgf000132_0001
A. Synthèse du 5-(N-cyclohexyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle
Figure imgf000132_0001
A. Synthesis of 5- (N-cyclohexyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000133_0001
A une solution de 5-(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (1,05 g, 2,2 mmoles) dans le tétrahydrofurane (THF, 12 mL), on ajoute du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphosphine (PPh3, 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors de l'azodicarboxylate de di-tert-butyle (DTAD, 778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant 7 heures. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphospine (PPh3, 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant la semaine. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphospine (PPh3, 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant la journée. On lui ajoute ensuite du cyclohexanol (0,35 mL, 3,4 mmoles), puis de la triphénylphosphine (PPh3, 887 mg, 3,4 mmoles), avant de faire refroidir le mélange ainsi obtenu à 0°C. On lui ajoute alors du DTAD (778 mg, 3,38 mmoles), avant de placer le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 15 minutes, puis à la température ambiante pendant la nuit. On dilue alors le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'acétate d'éthyle (EtOAc). On sépare les phases, puis on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle (EtOAc). On réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec de la saumure, on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On dilue le résidu brut avec de l'eau, puis on lui ajoute de l'éther. On sépare les phases, puis on lave les phases organiques avec de la saumure, on les fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on les concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché (1,15 g, 93 %) sous la forme d'un solide brun. To a solution of methyl 5- (N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (1, 0.5 g, 2.2 mmol) in tetrahydrofuran (THF, 12 mL) was added cyclohexanol (0.35 mL, 3.4 mmol), followed by triphenylphosphine (PPh 3 , 887 mg, 3.4 mmol). before cooling the resulting mixture to 0 ° C. Di-tert-butyl azodicarboxylate (DTAD, 778 mg, 3.38 mmol) is then added to it, before the resulting mixture is stirred at 0 ° C. for 15 minutes and then at room temperature for 7 minutes. hours. Cyclohexanol (0.35 mL, 3.4 mmol), followed by triphenylphospine (PPh 3 , 887 mg, 3.4 mmol) was then added and the resulting mixture cooled to 0 ° C. DTAD (778 mg, 3.38 mmol) was then added, followed by stirring at 0 ° C for 15 minutes and then at room temperature during the week. Cyclohexanol (0.35 mL, 3.4 mmol), followed by triphenylphospine (PPh 3 , 887 mg, 3.4 mmol) was then added and the resulting mixture cooled to 0 ° C. DTAD (778 mg, 3.38 mmol) is then added before the resulting mixture is stirred at 0 ° C for 15 minutes and then at room temperature during the day. Cyclohexanol (0.35 mL, 3.4 mmol), followed by triphenylphosphine (PPh 3 , 887 mg, 3.4 mmol) was then added and the resulting mixture cooled to 0 ° C. DTAD (778 mg, 3.38 mmol) was then added, followed by stirring at 0 ° C for 15 minutes and then at room temperature overnight. The reaction mixture is then diluted with water and then added to it. ethyl acetate (EtOAc). The phases are separated, and then the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (EtOAc). The organic phases are combined, washed the combined organic layers thus obtained with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 S0 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is diluted with water and then ether is added. The phases are separated, and the organic phases are washed with brine, dried over sodium sulfate (Na 2 SO 4) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product (1.15 g, 93%) as a brown solid.
MS (M+H)+ : 548. MS (M + H) + : 548.
B. Synthèse du N-cyclohexyl-3-(hydroxyméthyl)-N-(2-méthyl-4- (méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide B. Synthesis of N-cyclohexyl-3- (hydroxymethyl) -N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) benzenesulfonamide
Figure imgf000134_0001
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A partir de 5-(N-cyclohexyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (1,2 g, 2,19 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3-triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (1,13 g, 95 %) sous la forme d'un solide de couleur jaune.  From methyl 5- (N-cyclohexyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (1.2 g, 2.19 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide to obtain the desired product (1.13 g, 95%) as a yellow solid.
MS (M+H)+ : 492. C. Synthèse du N-cyclohexyl-3-hydroxyméthyl-N-(4-méthanesulfinyl- 2 -mèthyl-phènyl) - 4 - ( (tètr ahy dr o-pyr an- 4 -yl) -mèthoxy) - benzène suif onamide MS (M + H) + : 492. C. Synthesis of N-cyclohexyl-3-hydroxymethyl-N- (4-methanesulfinyl-2-methylphenyl) -4- ((tetrahydryl-o-pyran-4-yl) methoxy) benzene tallowamide
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Figure imgf000135_0001
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 467 mg, 2,09 mmoles) à une solution de N-cyclohexyl-3-(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (1,13 g, 2,09 mmoles) dans le dichlorométhane (DCM, 18 mL) à 0°C. On place le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice, ce qui fournit le produit recherché sous la forme d'une huile de couleur orange. On dilue le composé dans l'acétate d'éthyle (EtOAc, environ 20 mL), puis on lui ajoute du pentane (environ 40 mL), ce qui donne une solution trouble. On laisse alors le mélange au repos jusqu'au lendemain. On élimine ensuite le liquide surnageant, puis on lave les matières solides à deux reprises avec du pentane et on les fait sécher sous vide, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (417 mg, 43 %) sous la forme d'un solide blanc.  M-Chloroperbenzoic acid (m-CPBA, 467 mg, 2.09 mmol) is added to a solution of N-cyclohexyl-3- (hydroxymethyl) -N- (2-methyl-4- (methylthio) phenyl) 4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzenesulfonamide (1.13 g, 2.09 mmol) in dichloromethane (DCM, 18 mL) at 0 ° C. The mixture is stirred at this temperature for 30 minutes. The reaction mixture is then concentrated by evaporation in vacuo. The crude residue is purified by column chromatography on silica gel to provide the desired product as an orange oil. The compound is diluted in ethyl acetate (EtOAc, about 20 mL) and then pentane (about 40 mL) is added to give a cloudy solution. The mixture is then allowed to stand overnight. The supernatant liquid is then removed, the solids are then washed twice with pentane and dried in vacuo to give the expected product (417 mg, 43%) as a solid. White.
MS (M+H)+ : 536. MS (M + H) + : 536.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,88 (m, 1H), 0,99 (m, 1H), 1,10 (dd, J= 12,6, 3,9 Hz, 1H), 1,23 - 1,37 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,56 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,77 (s, 2H), 2,07 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 2,16 (s, 1H), 2,48 (d, J= 10,0 Hz, 3H), 2,80 (d, J= 1,7 Hz, 3H), 3,49 (td, J= 11,8, 2,0 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 2H), 4,02 -4,12 (m, 2H), 4,18 (s, 1H), 4,74 (dd, J= 6,2, 2,6 Hz, 2H), 6,88 - 7,03 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,8, 2,1 Hz, 2H), 7,77 (t, J= 3,0 Hz, 1H). Exemple 18b : N-cvclopentyl-3-hvdroxyméthyl- V-(4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonami
Figure imgf000136_0001
NMR ! H (chloroform) δ: 0.88 (m, 1H), 0.99 (m, 1H), 1.10 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 1.23-1 , 37 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.77 (s, 2H), 2.07 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 1H), 2.48 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 1.7 Hz, 3H), , 49 (td, J = 11.8, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 6.3, 1.6 Hz, 2H), 4.02 -4.12 (m, 2H) ), 4.18 (s, 1H), 4.74 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 2H), 6.88 - 7.03 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 3.0 Hz, 1H). Example 18b: N-Cyclopentyl-3-hydroxymethyl-N- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenyl) -4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonami
Figure imgf000136_0001
A . Synthèse du 5- (N-cyclopentyl-N- (2-méthyl-4- (méthylthio)- phènyl)-sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle  AT . Synthesis of methyl 5- (N-cyclopentyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
Figure imgf000136_0002
Figure imgf000136_0002
A partir de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et de bromocyclopentane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2- fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu ( 1 g, 55 %) sous la forme d'un so lide de couleur j aune pâle.  From 5 - (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl and bromocyclopentane, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate, which allows the expected product (1 g, 55%) to be obtained in the form of a pale yellow solid.
MS (M+H)+ : 534. MS (M + H) + : 534.
B. Synthèse dy N-cyclopentyl-3- (hydroxyméthyl)-N- (2-méthyl-4- (mèthylthio)-phènyl)-4- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide B. Synthesis of N-Cyclopentyl-3- (hydroxymethyl) -N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
Figure imgf000136_0003
Figure imgf000136_0003
A partir de 5 -(N-cyclopentyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (980 mg, 1 , 84 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (832 m 90 %) sous la forme d'un solide de couleur jaune pâle. From 5 - - (N-Cyclopentyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl (980 mg, 1.84 mmol), the desired product of the same way as for the preparation of 4- (4-fluoro- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3-trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (832 m 90% ) in the form of a pale yellow solid.
MS (M+H)+ : 506. Synthèse du N-cyclopenîyl-3-hydroxyméîhyl-N- (4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4- ((tétrahydro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamid
Figure imgf000137_0001
MS (M + H) + : 506. Synthesis of N-cyclopenyl-3-hydroxymethyl-N- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenyl) -4- ((tetrahydro-pyran-4-yl) methoxy) benzènesulfonamid
Figure imgf000137_0001
On ajoute de l ' acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 358 mg, 1 ,6 mmo le) à une so lution de N-cyclopentyl-3 -(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (808 mg, 1 ,6 mmo le) dans le dichlorométhane (DCM, 13 ,3 mL) à 0°C . On place ensuite le mélange sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue . On reprend le résidu dans du pentane, puis on chasse les matières vo latiles par évaporation à trois reprises (3 x), ce qui permet d' obtenir un so lide. On reprend ce so lide dans du pentane, puis on place la suspension sous agitation à la température ambiante jusqu' au lendemain. On élimine ensuite le liquide surnageant, puis on fait sécher sous vide les matières so lides, ce qui permet d' obtenir le composé attendu (470 mg, 56 %) sous la forme d'un solide blanc.  M-Chloroperbenzoic acid (m-CPBA, 358 mg, 1.6 mmol) is added to a solution of N-cyclopentyl-3- (hydroxymethyl) -N- (2-methyl-4- (methylthio) phenyl) -4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzenesulfonamide (808 mg, 1.6 mmol) in dichloromethane (DCM, 13.3 mL) at 0 ° C. The mixture is then stirred at this temperature for 30 minutes. The reaction mixture is then concentrated by evaporation under vacuum. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the pure product are combined and the combination of the fractions thus obtained is concentrated. The residue is taken up in pentane and the volatile materials are then removed by evaporation three times (3 ×) to obtain a solid. This solid was taken up in pentane and the suspension was stirred at room temperature overnight. The supernatant liquid is then removed and the solids are dried in vacuo to give the expected compound (470 mg, 56%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 522. MS (M + H) + : 522.
RMN ! H (chloroforme- ) δ : 1 ,24 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1 ,44 - 1 ,63 (m, 6H), 1 ,67 - 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,77 (s, 2H), 2,02 - 2,22 (m, 3H), 2,47 (d, J = 8 ,7 Hz, 3H), 2,79 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 3 ,50 (td, J = 1 1 ,9, 2,0 Hz, 2H), 3,96 (dd, J= 6,4, 1,9 Hz, 2H), 4,04 - 4,12 (m, 2H), 4,48 (s, 1H), 4,76 (d, J= 2,6 Hz, 2H), 6,92 (dt, J= 11,2, 8,3 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 1H), 7,79 (dd, J= 3,4, 2,4 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform) δ: 1.24 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.44 - 1.63 (m, 6H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.77 (s, 2H), 2.02-2.22 (m, 3H), 2.47 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 2.79 (d, J = 2.0 Hz). , 3H), 3, 50 (td, J = 1 1, 9, 2.0 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 6.4, 1.9 Hz, 2H), 4.04-4.12 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.76 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 6.92 (dt, J = 11.2, 8.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.3, 2, 2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61-7.68 ( m, 1H), 7.79 (dd, J = 3.4, 2.4 Hz, 1H).
Exemple 18d : N-cvclobutyl-3-hvdroxyméthyl-V-(4- méthanesulfinyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide Example 18d: N-Cyclobutyl-3-hydroxymethyl-N- (4-methanesulfinyl-2-methyl-phenyl) -4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
A. Synthèse du 5-(N-cyclobutyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulfamoyl)-2-((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de mèthyle  A. Synthesis of 5- (N-Cyclobutyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
Figure imgf000138_0002
Figure imgf000138_0002
A partir de 5-(N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)- 2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle et du bromocyclobutane, on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2- méthyl-phényl)-N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui fournit le produit attendu (1,07 g, 64 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune.  From methyl 5- (N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate and bromocyclobutane, the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of methyl 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro-benzoate, which provides the expected product (1.07 g, 64%) as a yellow oil.
MS (M+H)+ : 520. B. Synthèse du N-cyclobutyl-3- (hydroxyméthyl)-N- (2-méthyl-4- (mèthylthio)-phènyl)-4- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)- benzènesulfonamide MS (M + H) + : 520. B. Synthesis of N-Cyclobutyl-3- (hydroxymethyl) -N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0001
A partir de 5 -(N-cyclobutyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)- phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle ( 1 ,07 g, 3 ,29 mmo les), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (776 mg, 77 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5 - (Methyl-N-cyclobutyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) phenyl) -sulfamoyl -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (1. 07 g, 3.29 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N , 3-trimethylbenzamide, which makes it possible to obtain the desired product (776 mg, 77%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 492. MS (M + H) + : 492.
C. Synthèse du N-cyclobutyl-3-hydroxyméthyl-N- (4-méthanesulfinyl- 2 -mèthyl-phènyl) - 4 - ( (tètr ahy dr o-pyr an- 4 -yl) -mèthoxy) - benzène suif onamide C. Synthesis of N-Cyclobutyl-3-hydroxymethyl-N- (4-methanesulphinyl-2-methylphenyl) -4- ((tetrahydryl-o-pyran-4-yl) methoxy) benzene tallowamide
Figure imgf000139_0002
Figure imgf000139_0002
On ajoute de l ' acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 221 mg, 990 μιηο ΐεβ) à une so lution de N-cyclobutyl-3 -(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (487 mg, 990 μιηο ΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 8 ,2 mL) à 0° C . On maintient ensuite le mélange sous agitation à cette température pendant 45 minutes. On concentre alors le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, avant de la reprendre dans l'acétate d'éthyle (EA). On lui ajoute du pentane, ce qui permet d'obtenir un précipité. Au bout d'une nuit, le produit recherché a précipité. On élimine ensuite le liquide surnageant, puis on lave les matières solides avec du pentane et on les fait sécher sous vide, ce qui permet d'obtenir le produit prévu (276 mg, 55 %) sous la forme d'un solide blanc. M-Chloroperbenzoic acid (m-CPBA, 221 mg, 990 μιηο ΐεβ) is added to a solution of N-cyclobutyl-3 - (hydroxymethyl) -N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) 4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) -benzenesulfonamide (487 mg, 990 μιηο ΐεβ) in dichloromethane (DCM, 8, 2 mL) at 0 ° C. The mixture is then stirred at this temperature for 45 minutes. The reaction mixture is then concentrated by evaporation under vacuum. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. The fractions containing the pure product are pooled, and then the combination of the fractions thus obtained is concentrated before being taken up in ethyl acetate (EA). It is added pentane, which allows to obtain a precipitate. After one night, the desired product precipitated. The supernatant liquid is then removed, and the solids are washed with pentane and dried in vacuo to give the expected product (276 mg, 55%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 508. MS (M + H) + : 508.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 1,48 - 1,65 (m, 3H), 1,68 (qd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,91 (s, 2H), 2,06 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J= 14,7 Hz, 1H), 2,27 - 2,35 (m, 1H), 2,47 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,75 - 2,83 (m, 3H), 3,50 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 2H), 4,08 (dd, J = 11,7, 4,4 Hz, 2H), 4,45 - 4,55 (m, 1H), 4,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 6,72 (dd, J = 18,4, 8,2 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,7, 3,6 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J = 47,9, 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,66 (m, 2H), 7,72 - 7,81 (m, 1H). NMR ! H (chloroform) δ: 1.48 - 1.65 (m, 3H), 1.68 (qd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13, 0 Hz, 2H), 1.91 (s, 2H), 2.06 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.27 - 2.35 (m, 1H), 2.47 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.75 - 2.83 (m, 3H), 3.50 (t, J = 11.4; Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 6.6, 2.4 Hz, 2H), 4.08 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 2H), 4.45-4. , 55 (m, 1H), 4.76 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.72 (dd, J = 18.4, 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 3.6Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 47.9, 8.1, 2.2Hz, 1H), 7.51-7.66 (m, 2H); 7.72 - 7.81 (m, 1H).
Exemple 19 : V-(4-{cvclohexyl-[3-hvdroxyméthyl-4-Example 19: V- (4- (cyclohexyl) -3-hydroxy-methyl-4-
(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyll-amino}-3- méthyl-benzyD-acétamide (4-Tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonyl-amino} -3-methyl-benzyl-acetamide
Figure imgf000140_0001
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A. Synthèse du 5-(N-(4-cyano-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-y -méthoxy)-benzoate de méthyle  A. Synthesis of Methyl 5- (N- (4-cyano-2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-y-methoxy) benzoate
Figure imgf000140_0002
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A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (2 g, 5,73 mmoles) et de 4-amino-3- méthyl-benzonitrile (606 mg, 5,73 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (2,05 g, 50 %) sous la forme d'un so lide de couleur j aune. From methyl 5- (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) -benzoate (2 g, 5.73 mmol) and 4-amino-3-methyl-benzonitrile (606 mg, 5.73 mmol), the product is prepared investigated in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) - methyl benzoate, which makes it possible to obtain the desired product (2.05 g, 50%) in the form of a yellow-colored liquid.
MS (M+H)+ : 445. MS (M + H) + : 445.
B. Synthèse du 5- (N- (4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-cyclohexyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle B. Synthesis of Methyl 5- (N- (4-cyano-2-methyl-phenyl) -N-cyclohexyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate
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A partir de 5 -(N-(4-cyano-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (2,05 g, 4,61 mmo les), on prépare de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-cyclohexyl-N-(2-méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d 'obtenir le produit recherché ( 1 ,6 g, 66 %) sous la forme d'un so lide.  From methyl 5- (N- (4-cyano-2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate (2.05 g, 4.61 mmol) was prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N-cyclohexyl-N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2- (tetrahydro) Methyl 2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate to obtain the desired product (1.6 g, 66%) as a solid.
MS (M+H)+ : 527. MS (M + H) + : 527.
C. Synthèse du N- (4- (aminométhyl)-2-méthyl-phényl)-N-cyclohexyl- 3- (hydroxyméthyl)-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide C. Synthesis of N- (4- (aminomethyl) -2-methyl-phenyl) -N-cyclohexyl-3- (hydroxymethyl) -4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
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A partir de 5 -(N-(4-cyano-2-méthyl-phényl)-N-cyclohexyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (760 mg, 1,44 mmole), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N-(4-(aminométhyl)-2- méthyl-phényl)-3-(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (510 mg, 70 %) sous la forme d'une mousse de couleur jaune. From 5 - (N- (4-cyano-2-methyl-phenyl) -N-cyclohexyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl (760 mg, 1.44 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of N- (4- (aminomethyl) -2-methyl-phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N-isobutyl 4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide, to obtain the desired product (510 mg, 70%) as a yellow foam.
MS (M+H)+ : 503. MS (M + H) + : 503.
D. Synthèse du N-(4-{cyclohexyl- [3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- pyr -an- 4 ' -yl) -méthoxy) -b enzènesulfonyl] ' - amino} - 3 -méthyl-b enzyl) - acétamide D. Synthesis of N- (4- {cyclohexyl- [3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydro-pyr 4 -an- yl) methoxy) -b enzènesulfonyl] '- amino} - 3 -methyl-b enzyl ) - acetamide
Figure imgf000142_0001
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A partir de N-(4-(aminométhyl)-2-méthyl-phényl)-N- cyclohexyl-3-(hydroxyméthyl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (255 mg à 70 % de pureté, 0,355 mmole), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de N-(4- {[3-hydroxyméthyl-4-((tétrahydro- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzènesulfonyl]-isobutyl-amino } - 3-méthyl- benzyl)-acétamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (107 mg, 55 %) sous la forme d'une huile incolore.  From N- (4- (aminomethyl) -2-methyl-phenyl) -N-cyclohexyl-3- (hydroxymethyl) -4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) -benzenesulfonamide (255 mg at 70% purity, 0.355 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of N- (4- {[3-hydroxymethyl-4 - ((tetrahydropyran-4-yl) -methoxy) ) -benzenesulfonyl] -isobutylamino} -3-methyl-benzyl) -acetamide, to obtain the desired product (107 mg, 55%) as a colorless oil.
MS (M+H)+ : 545. MS (M + H) + : 545.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,84 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 0,99 (dd, J = 12,5, 3,8 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,50 (dd, J = 13,3, 8,7 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 13,1 Hz, 3H), 1,71 - 1,80 (m, 2H), 2,03 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,08 (t, J= 6,5 Hz, 1H), 2,13 (s, 1H), 2,34 (s, 3H), 3,47 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 2H), 3,93 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 4,00 - 4,08 (m, 2H), 4,13 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 5,7, 4,1 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,79 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 - 6,91 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,15 - 7,22 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 2H). NMR ! H (chloroform) δ: 0.84 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.50 (dd, J = 13). , 3, 8.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.71 - 1.80 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 2 , Δ (s, 3H), 2.08 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.13 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 3.47 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.00 - 4.08 (m, 2H), 4.13 (t, J = 3). , 4 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 5.7, 4.1 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H). ), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 - 6.91 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.1Hz, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.9Hz, 2H).
Exemple 20 : V-(2-éthyl-4-méthanesulfonyl-phényl)-3- hvdroxyméthyl-N-isobutyl-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide Example 20: V- (2-Ethyl-4-methanesulfonyl-phenyl) -3-hydroxy-N-isobutyl-4- (N-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0001
A. Synthèse du 5-(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)- sulf amoyl) -2 - ( (îéîr ahy dr o-2H-pyr an- 4 -yl) -méîhoxy) - b enzo aïe de méthyle  A. Synthesis of 5- (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2- ((1-thiyl-o-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -b enzo ouch of methyl
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000143_0002
A partir de 5-(chlorosulfonyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzoate de méthyle (1,85 g, 5,20 mmoles) et de 2-éthyl-4- (méthylthio)-aniline (805 mg, 4,81 mmoles), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5-(N-(4- (diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)-sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H- pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle, ce qui permet d'obtenir le produit attendu (1,49 g, 70 %) sous la forme d'un solide blanc.  From methyl 5- (chlorosulfonyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) -benzoate (1.85 g, 5.20 mmol) and 2-ethyl-4- ( methylthio) -aniline (805 mg, 4.81 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -sulfamoyl) Methyl 2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate, which gives the expected product (1.49 g, 70%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 480. MS (M + H) + : 480.
B. Synthèse du 5- (N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2- ((tètrahydro-2H-pyran-4-yl)-mèthoxy)-benzoate de méthyle B. Synthesis of 5- (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl
Figure imgf000144_0001
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A partir de 5 -(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-sulfamoyl)-2- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (500 mg, 1 ,04 mmo le), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 5 -(N-(4-(diméthylcarbamoyl)-2-méthyl-phényl)- N-isobutyl-sulfamoyl)-2-fluoro-benzoate de méthyle, ce qui permet d' obtenir le produit attendu (472 mg, 85 %) sous la forme d'un so lide blanc.  From 5 - (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -sulfamoyl) -2- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl (500 mg, 1.04 mmol), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 5- (N- (4- (dimethylcarbamoyl) -2-methyl-phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2-fluoro methyl benzoate, which makes it possible to obtain the expected product (472 mg, 85%) in the form of a white solid.
MS (M+H)+ : 536. Synthèse du N- (2-éthyl-4- (méthylthio)-phényl)-3-MS (M + H) + : 536. Synthesis of N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -3-
(hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4- ((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide
Figure imgf000144_0002
(hydroxymethyl) -N-isobutyl-4- ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) benzenesulfonamide
Figure imgf000144_0002
A partir de 5 -(N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-N-isobutyl- sulfamoyl)-2-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)-benzoate de méthyle (472 mg, 88 1 μιηο ΐεβ), on prépare le produit recherché de la même manière que pour la préparation de 4-(4-fluoro-3 - (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-phénylsulfonamido)-N,N,3 -triméthyl- benzamide, ce qui permet d'obtenir le produit recherché (404 mg, 90 %) sous la forme d'un solide blanc.  From 5 - (N- (N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -N-isobutyl-sulfamoyl) -2 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) -benzoate methyl (472 mg, 88 μιηο ΐεβ), the desired product is prepared in the same manner as for the preparation of 4- (4-fluoro-3 - (hydroxymethyl) -N-isobutyl-phenylsulfonamido) -N, N, 3 - trimethylbenzamide to obtain the desired product (404 mg, 90%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 508. D. Synthèse du N-(2-éthyl-4-méthanesulfonyl-phényl)-3- hydroxyméthyl-N-isobutyl-4-((tétrahydro-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide MS (M + H) + : 508. D. Synthesis of N- (2-ethyl-4-methanesulfonyl-phenyl) -3-hydroxymethyl-N-isobutyl-4 - ((tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000145_0001
On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 352 mg, l,58 mmole) à une solution de N-(2-éthyl-4-(méthylthio)-phényl)-3- (hydroxyméthyl)-N-isobutyl-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)-méthoxy)- benzènesulfonamide (400 mg, 788 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (CH2CI2, 7,8 mL) à 0°C, puis on place le mélange ainsi obtenu sous agitation à 0°C pendant 2 heures. On lui ajoute alors de l'eau, puis on sépare les deux phases. On extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (CH2CI2), puis on réunit les phases organiques, on lave la combinaison des phases organiques ainsi obtenue avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (NaHC03 aq. sat.), on la fait sécher sur du sulfate de sodium (Na2S04) et on la concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le résidu brut par HPLC préparative, ce qui fournit le produit prévu (200 mg, 47 %) sous la forme d'un solide blanc. M-Chloroperbenzoic acid (m-CPBA, 352 mg, 1.58 mmol) is added to a solution of N- (2-ethyl-4- (methylthio) -phenyl) -3- (hydroxymethyl) -N- isobutyl-4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -methoxy) benzenesulfonamide (400 mg, 788 μιηοΐεβ) in dichloromethane (CH 2 Cl 2, 7.8 mL) at 0 ° C., and the mixture is obtained with stirring at 0 ° C for 2 hours. Water is then added to it, and the two phases are separated. The aqueous phase is extracted with dichloromethane (CH 2 Cl 2 ), then the organic phases are combined, the combination of the organic phases thus obtained is washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (NaHCO 3 aq. drying over sodium sulphate (Na 2 SO 4 ) and concentrated by evaporation under reduced pressure. The crude residue is purified by preparative HPLC to provide the expected product (200 mg, 47%) as a white solid.
MS (M+H)+ : 540. MS (M + H) + : 540.
RMN !H (chloroforme- ) δ : 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,00 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 1,30 (t, J= 7,6 Hz, 3H), 1,51 (td, J= 12,7, 11,8, 4,6 Hz, 3H), 1,76 (dd, J= 13,1, 3,2 Hz, 2H), 2,00 (t, J= 6,3 Hz, 1H), 2,14 (td, J = 7,9, 7,1, 3,9 Hz, 1H), 2,95 (q, J= 7,6 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,41 - 3,52 (m, 3H), 3,94 (dd, J= 6,3, 0,9 Hz, 2H), 4,02 - 4,08 (m, 2H), 4,73 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J= 2,3 Hz, 1H). Exemple 21 : N-cvclobutyl-3-hvdroxyméthyl-V-(4- méthanesulfonyl-2-méthyl-phényl)-4-(Ytétrahvdro-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide NMR ! H (chloroform) δ: 0.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.51 (td, J = 12.7, 11.8, 4.6 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 13.1, 3.2 Hz, 2H), 2 , 00 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.14 (td, J = 7.9, 7.1, 3.9 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 13.1, 4.8 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.41 - 3.52 (m, 3H), 3.94 (dd, J = 6.3, 0.9 Hz, 2H), 4.02 - 4.08 (m, 2H), 4.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 6.84 ( d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7, 63 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz). , 1H). Example 21: N-Cyclobutyl-3-hydroxymethyl-N- (4-methanesulfonyl-2-methyl-phenyl) -4- (4-tetrahydro-pyran-4-yl) -methoxy) -benzenesulfonamide
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On ajoute de l'acide m-chloroperbenzoïque (m-CPBA, 221 mg, 990 μηιοΐεβ) à une solution de N-cyclobutyl-3-(hydroxyméthyl)-N-(2- méthyl-4-(méthylthio)-phényl)-4-((tétrahydro-2H-pyran-4-yl)- méthoxy)-benzènesulfonamide (487 mg, 990 μιηοΐεβ) dans le dichlorométhane (DCM, 8,2 mL) à 0°C. On place le mélange sous agitation à cette température pendant 45 minutes. On concentre ensuite le mélange réactionnel par évaporation sous vide. On purifie le résidu brut par chromatographie sur gel de silice. On réunit les fractions contenant le produit pur, puis on concentre la combinaison des fractions ainsi obtenue, ce qui fournit le produit attendu (84,7 mg, 16 %).  M-Chloroperbenzoic acid (m-CPBA, 221 mg, 990 μηιοΐεβ) is added to a solution of N-cyclobutyl-3- (hydroxymethyl) -N- (2-methyl-4- (methylthio) -phenyl) - 4 - ((tetrahydro-2H-pyran-4-yl) methoxy) benzenesulfonamide (487 mg, 990 μιηοΐεβ) in dichloromethane (DCM, 8.2 mL) at 0 ° C. The mixture is stirred at this temperature for 45 minutes. The reaction mixture is then concentrated by evaporation in vacuo. The crude residue is purified by chromatography on silica gel. Fractions containing the pure product are pooled and the resulting combination of fractions is concentrated to give the expected product (84.7 mg, 16%).
MS (M+H)+ : 524. MS (M + H) + : 524.
RMN !H (chloroforme-d) δ : 1,51 - 1,64 (m, 5H), 1,76 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,90 (s, 2H), 2,15 (s, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 3,09 (d, J= 4,9 Hz, 3H), 3,47 (td, J= 11,8, 2,1 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,99 - 4,10 (m, 2H), 4,44 (m, 1H), 4,74 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 6,72 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,65 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J= 2,4 Hz, 1H). NMR ! H (chloroform-d) δ: 1.51 - 1.64 (m, 5H), 1.76 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.90 (s, 2H), 2.15 ( s, 1H), 2.25 - 2.35 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 3.09 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.47 (td, J), = 11.8, 2.1 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.99 - 4.10 (m, 2H), 4.44 (m, 1H) , 4.74 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), , 56 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J). = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
Exemple II : mesure des IC50 des composés de l'invention Example II: Measurement of IC50 of the Compounds of the Invention
Les mesures des IC50 sont effectuées avec les tests de Transactivation GAL4-RORy et de Sécrétion d'IL-17A. The IC50 measurements are performed with the GAL4-RORy Transactivation and IL-17A Secretion tests.
Transactivation GAL4-RORy Transactivation GAL4-RORy
Le modèle de transactivation RORy a été développé à partir de la lignée HG5LN qui est une lignée HeLa exprimant stablement un gène reporter luciférase contrôlé par un pentamère du domaine de reconnaissance GAL4 de levure et d'un promoteur β-globine. La lignée HG5LN a été transfectée stablement par le DNA-binding domain (DBD) (ou domaine de liaison à l'ADN) de GAL4 fusionné au ligand- binding domain (LBD) ROR gamma. Les molécules inhibant l'activité constitutive ROR gamma réduisent l'expression de la luciférase induisant ainsi une baisse de la luminescence émise. The RORy transactivation model was developed from the HG5LN line which is a HeLa line stably expressing a pentamer-controlled luciferase reporter gene of the yeast GAL4 recognition domain and a β-globin promoter. The HG5LN line was stably transfected with the DNA-binding domain (DBD) (or DNA binding domain) of GAL4 fused to ligand-binding domain (LBD) ROR gamma. The molecules inhibiting the constitutive ROR gamma activity reduce the expression of luciferase thus inducing a decrease in the emitted luminescence.
Les cellules sont ensemencées en plaques 384 puits (5 000 cellules dans 45μί/ρυίί8 de milieu de culture contenant 10% de sérum de veau fœtal) et incubées pendant une durée de 4 heures à une température de 37°C, 5% C02. 5μί des molécules à tester (composés décrits dans les tableaux décrits ci-avant) sont ensuite ajoutées à chaque puits et les plaques sont incubées pendant 18 heures à une température de 37°C sous 5% de CO2. 20μΙ, du substrat de la luciférase (Promega) sont ajoutés à chaque puits et la luminescence émise est lue par un lecteur de microplaques. The cells are seeded in 384-well plates (5,000 cells in 45 μl / μg of culture medium containing 10% fetal calf serum) and incubated for a period of 4 hours at a temperature of 37 ° C., 5% CO 2 . 5 μl of the test molecules (compounds described in the tables described above) are then added to each well and the plates are incubated for 18 hours at a temperature of 37 ° C. under 5% of CO2. 20 μl of the luciferase substrate (Promega) are added to each well and the emitted luminescence is read by a microplate reader.
Les unités de luminescence ('RLU') sont normalisées par des contrôles positifs ('POS' contenant une concentration saturante de benzène sulfonamide, N-(2,2,2-trifluoroéthyl)-N-[4-[2,2,2-trifluoro- 1 - hydroxy- 1 -(trifluorométhyl)éthyl]phényl]) et des contrôles négatifs ('NEG'contenant du DMSO) : % inhibition=((RLU-NEG)* 100)/(POS- NEG). Les IC50 sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDBS). Sécrétion IL-17A The luminescence units ('RLU') are normalized by positive controls ('POS' containing a saturating concentration of benzene sulfonamide, N- (2,2,2-trifluoroethyl) -N- [4- [2,2,2 -trifluoro- 1-hydroxy-1- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl]) and negative controls ('NEG'containing DMSO):% inhibition = ((RLU-NEG) * 100) / (POS-NEG). The IC50s are calculated from a 4-parameter logistic model using XLFit software (IDBS). Secretion IL-17A
Ce modèle permet de mesurer l'effet d'inhibiteurs sur la sécrétion d'IL-17A par des cellules CD4+. Les cellules sont des CD4+ congelées (STEMCELL, # 70026), isolées de sang humain périphérique et activées par les anticorps anti-CD3 et anti-CD28. La quantité d'IL-17A sécrété est mesurée par la technologie TR-FRET (kit HTRF® Human Interleukin 17A (Cisbio, #64H17PEC)). This model makes it possible to measure the effect of inhibitors on the secretion of IL-17A by CD4 + cells. The cells are frozen CD4 + (STEMCELL, # 70026), isolated from peripheral human blood and activated by anti-CD3 and anti-CD28 antibodies. The amount of secreted IL-17A is measured by TR-FRET technology (HTRF® Human Interleukin 17A kit (Cisbio, # 64H17PEC)).
Les cellules sont décongelées rapidement, resuspendues dans leur milieu de culture (RPMI 10% SVF inactivé) supplémenté avec des anticorps anti-CD28 solubles et ensemencées (100 000 cellules/puits) dans des plaques 96 puits préalablement coatées avec des anticorps anti-CD3. Les cellules sont ensuite traitées par les gammes des inhibiteurs à tester (de lOOOnM à 0.05nM, 0.1% DMSO). Après 4 jours d'incubation, le signal HTRF est mesuré à l'aide d'un lecteur de microplaque ( excitation=337nm, émission = 620/665nm) . Les ratios obtenus (665/620) sont normalisés par rapport au contrôle positif (cellules activées par anti-CD3 et anti-CD28, 0.1% DMSO). Les ICso sont calculées à partir d'un modèle logistique à 4 paramètres à l'aide du logiciel XLFit (IDBS).  The cells are thawed rapidly, resuspended in their culture medium (RPMI 10% inactivated SVF) supplemented with soluble anti-CD28 antibodies and seeded (100,000 cells / well) in 96-well plates previously coated with anti-CD3 antibodies. The cells are then treated with the ranges of inhibitors to be tested (from 1000 nM to 0.05 nM, 0.1% DMSO). After 4 days of incubation, the HTRF signal is measured using a microplate reader (excitation = 337nm, emission = 620 / 665nm). The ratios obtained (665/620) are normalized relative to the positive control (cells activated by anti-CD3 and anti-CD28, 0.1% DMSO). The ICso are calculated from a 4-parameter logistic model using XLFit software (IDBS).
Les concentrations inhibitrices médianes IC50 (hRORg) et IC50 hCD4/IL17 pour les composés appartenant à la formule (I) selon l'invention sont présentées dans le tableau I ci-avant. The median inhibitory concentrations IC50 (hRORg) and IC50 hCD4 / IL17 for the compounds belonging to the formula (I) according to the invention are presented in Table I above.
Exemple III : mesure des concentrations inhibitrices médianes (IC50) sur le gène hERG et de la solubilité aqueuse Example III Measurement of Median Inhibitory Concentrations (IC50) on the hERG Gene and Aqueous Solubility
Inhibition de hERG Inhibition of hERG
Le test hERG permet d' étudier un gène qui code pour une protéine nécessaire au fonctionnement des canaux potassium du tissu cardiaque. La méthode du patch clamp sur les cellules CHO-K 1 (cellules transfectées avec le gène hERG et qui présente une activité des ions K+ sur les membranes) est utilisée pour prédire in vitro le blo cage de hERG (human Ether-a-go-go Related) . The hERG test makes it possible to study a gene that codes for a protein necessary for the functioning of the potassium channels of the cardiac tissue. The patch clamp method on CHO-K cells (cells transfected with the hERG gene and exhibiting K + ion activity on the membranes) is used to predict the in vitro blocking of hERG (human Ether-a-go- go Related).
La so lution extracellulaire (contrôle) est appliquée en premier. Extracellular solution (control) is applied first.
Les cellules (cellules ovariennes de Hamster Chinois exprimant le gène Human Ether-a-go-go Related Gene) sont stabilisées avec la so lution extracellulaire pendant 5 minutes. Les cellules sont incubées pendant 5 minutes avec les mo lécules de la plus faible à la plus forte concentration à 0.6 % DMSO final. Cells (Chinese Hamster Ovarian cells expressing the Human Ether-a-go-go Gene Related Gene) are stabilized with the extracellular solution for 5 minutes. The cells are incubated for 5 minutes with the molecules from the lowest to the highest concentration at 0.6% final DMSO.
La méthode de calcul de l' inhibition pour chaque concentration : % inhibition = 100 x (amplitude Tail current de la mo lécule incubée - amplitude tail current du véhicule contrôle) . Le résultat est exprimé sous la forme d'un IC 50 en μΜ.  The method of calculating the inhibition for each concentration:% inhibition = 100 x (amplitude Tail current of the incubated molecule - amplitude tail current of the vehicle control). The result is expressed as an IC 50 in μΜ.
Mesure de la solubilité aqueuse Measurement of aqueous solubility
5 d'une so lution de l ' actif à l OmM dans le DMSO est dilué dans 495 μί d'une so lution tampon PB S (pH=7.4) . Après agitation 1 8H à 20°C et filtration, la partie soluble est dosée par UHPLC-UV contre un standard de référence The dilution of the active ingredient with OmM in DMSO is diluted in 495 μl of a PB S buffer solution (pH = 7.4). After stirring for 18 h at 20 ° C. and filtration, the soluble part is assayed by UHPLC-UV against a reference standard.
Les concentrations inhibitrices médianes IC50 et la so lubilité aqueuse pour les composés appartenant à la formule (I) selon l' invention sont présentées dans le tableau II suivant : Tableau II hERG SolubilitéThe median inhibitory concentrations IC 50 and the aqueous solubility for the compounds of formula (I) according to the invention are presented in the following Table II: Table II hERG Solubility
ID IC50 μΜ aqueuse μΜID IC50 μΜ aqueous μΜ
Composé 1 >30 62Compound 1> 30 62
Composé 2 >30 80Compound 2> 30 80
Composé 3a >30 56Compound 3a> 30 56
Composé 3b >30 59Compound 3b> 30 59
Composé 3c >30 87Compound 3c> 30 87
Composé 3d >30 773d compound> 30 77
Composé 3e >30 913rd compound> 30 91
Composé 4a 28 47Compound 4a 28 47
Composé 4d 14 37Compound 4d 14 37
Composé 4e ND 61Compound 4th ND 61
Composé 4f ND 62Compound 4f ND 62
Composé 4g >30 75Compound 4g> 30 75
Composé 4h ND 81Compound 4h ND 81
Composé 4i >30 54Compound 4i> 30 54
Composé 4j ND 21Compound 4j ND 21
Composé 4k ND 83Compound 4k ND 83
Composé 41 ND 0.5Compound 41 ND 0.5
Composé 4m ND 83Compound 4m ND 83
Composé 5a 7 13Compound 5a 7 13
Composé 5b >30 82Compound 5b> 30 82
Composé 5c 24 46Compound 5c 24 46
Composé 5d 10 1Compound 5d 10 1
Composé 5e 17 49Compound 5th 17 49
Composé 5f 11 49Compound 5f 11 49
Composé 5g 24 32Compound 5g 24 32
Composé 5h >30 67Compound 5h> 30 67
Composé 5i >30 31Compound 5i> 30 31
Composé 6a >30 86Compound 6a> 30 to 86
Composé 6b >30 80Compound 6b> 30 80
Composé 6c 18 70Compound 6c 18 70
Composé 6d 27 77Compound 6d 27 77
Composé 6e >30 78Compound 6e> 30 78
Composé 6f ND 20Compound 6f ND 20
Composé 6g ND 1Compound 6g ND 1
Composé 7 >30 75 Composé 8 5 15 Compound 7> 30 to 75 Compound 8 5 15
Composé 9c >30 85  Compound 9c> 30 85
Composé 10a >30 47  Compound 10a> 30
Composé 1 0b ' >30 78  Compound 1 0b '> 30 78
Composé 10c >30 25  Compound 10c> 30 25
Composé l Od ND 6  Compound l Od ND 6
Composé 1 1 >30 55  Compound 1 1> 30 55
Composé 12 >30 78  Compound 12> 30 to 78
Composé 13 ND 38  Compound 13 ND 38
Composé 14 ND 1  Compound 14 ND 1
Composé 15 ND 42  Compound 15 ND 42
Composé 16 >30 0.5  Compound 16> 30 0.5
Composé 17 ND 50  Compound 17 ND 50
Composé 1 8a ND 12  Compound 1 8a ND 12
Composé 1 8b >30 79  Compound 1 8b> 30 79
Composé 1 8d ND 95  Compound 1 8d ND 95
Composé 19 >30 0.5  Compound 19> 30 0.5
Composé 20 24 0.5  Compound 20 24 0.5
Composé 21 19 32  Compound 21 19 32
ND : non déterminé  ND: not determined
Les composés de l' invention montrent une sélectivité vis à vis des protéines du canal hERG et une so lubilité en milieu aqueux mesurées selon les tests mentionnés précédemment tout en maintenant une forte activité sur le récepteur RORyt. De part ces propriétés les agonistes inverses décrits se démarquent de la plupart des agonistes inverses décrits précédemment. The compounds of the invention show a selectivity towards hERG channel proteins and a solubility in aqueous medium measured according to the above mentioned tests while maintaining a strong activity on the RORyt receptor. Because of these properties, the inverse agonists described differ from most of the inverse agonists described above.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I), leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates : 1. Compound of formula (I), their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates:
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Figure imgf000152_0001
(I)  (I)
Formule (I) dans laquelle :  Formula (I) in which:
• Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci-Cio, un radical cycloalkyl en C1-C5, un radical alcoxy en C1-C10, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmFÎ2- m)nCFoFÎ3-0, R 1 and R 5 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical, a C 1 -C 5 cycloalkyl radical or a C 1 -C 5 alkoxy radical; C10, a cyano group -CN or a group - (CF m Fn2- m ) nCFoFi3-0,
• m désigne 0, 1 ou 2,  M is 0, 1 or 2,
• n désigne 0 ou 1,  N is 0 or 1,
• o désigne 1, 2 ou 3,  • o is 1, 2 or 3,
• R2 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C3, R 2 and R 4 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 3 alkyl radical;
• R3 représente un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 , un groupement -SOR12, un groupement -SO2R12, un groupement sulfoximine -S(=0)(=NRi3)Ri2, un groupement sulfonamide - SO2NR10R11 ou un groupement -CRi4Ri5NRi3C(0)Ri2, R3 represents an amido group -C (= O) NRioRi 1, a group -SOR12, a group -SO2R12, a sulfoximine group -S (= O) (= NRi3) Ri2, a sulfonamide group -SO2NR10R11 or a group -CRi 4 Ri5NRi 3 C (O) R12,
• R6 représente un groupement -(X)p(CHRi6)qY, • R 6 represents a group - (X) p (CHRi6) q Y,
• p = 0 ou 1,  • p = 0 or 1,
• q = 0, 1 ou 2 • R7 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en Ci- C5, un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un radical hétérocycloalkyle en Q = 0, 1 or 2 R 7 represents a linear or branched C 1 -C 5 alkyl radical, a C 3 -C 5 cycloalkyl radical or a heterocycloalkyl radical;
• X représente un groupement -NR17 ou un hétéroatome choisi parmi l'oxygène ou le soufre, X represents a group -NR17 or a heteroatom chosen from oxygen or sulfur,
• Y représente un groupement alcyne, subsitué ou non par un groupement alkyl en C1-C3 ; un groupement alcoxy en C1-C3 ; un groupement hydroxy ; un groupement hétérocycloalkyle en C3-C5 ; un groupement hétérobicycloalkyle en C5-C9 ; un radical cycloalkyle en C3-C5 ou un groupement hétéroaromatique,  Y represents an alkyne group, substituted or not by a C 1 -C 3 alkyl group; a C1-C3 alkoxy group; a hydroxy group; a C3-C5 heterocycloalkyl group; a C 5 -C 9 heterobicycloalkyl group; a C3-C5 cycloalkyl radical or a heteroaromatic group,
• Rs et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10, ou  Rs and R9, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched C1-C10 alkyl radical, or
• R8 et R9 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5,  R8 and R9 may together form a C3-C5 cycloalkyl ring or a C3-C5 heterocycloalkyl,
· Rio, R11, R12, R13, R14, R15 et Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, ou · R 10, R 11, R 12, R 13, R 14, R 15 and R 16 , which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical, or
• Rio et Ru, R12 et R13, R13 et R14 ou R12 et R14 peuvent former ensemble un hétérocycloalkyle en C3-C5,  • Rio and Ru, R12 and R13, R13 and R14 or R12 and R14 can together form a C3-C5 heterocycloalkyl,
· R14 et R15 peuvent former ensemble un cycle cycloalkyle en · R14 and R15 may together form a cycloalkyl ring in
C3-C5 ou un hétérocycloalkyle en C3-C5, C3-C5 or a C3-C5 heterocycloalkyl,
• R17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C3 ou un radical cycloalkyle en C3-C5,  R 17 represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 3 -C 5 cycloalkyl radical,
• étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou hétéroaromatique peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux hydroxy, un ou plusieurs radicaux alkyle en C1-C3, un ou plusieurs radicaux alcoxy en C1-C3, un ou plusieurs groupements carboxyliques -COOH ou un ou plusieurs groupements -C(0)alkyle en  It being understood that the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl or heteroaromatic radicals may be optionally substituted by one or more halogen atoms, one or more hydroxyl radicals, one or more C1-C3 alkyl radicals, one or more alkoxy radicals, C1-C3, one or more carboxylic groups -COOH or one or more -C (O) alkyl groups in
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, un radical alcoxy en C1-C3, un groupement cyano -CN ou un groupement -(CFmH2-m)nCF0H3-o, avec les indices m, n et o tels que définis selon la revendication 1. 2. Compound according to claim 1, characterized in that R 1 and R 5, which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a halogen atom, a linear or branched C 1 -C 3 alkyl radical or a C 1 -C 3 alkoxy radical. C1-C3, a cyano group -CN or a group - (CF m H2- m ) nCF 0 H3-o, with the indices m, n and o as defined according to claim 1.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que Ri et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C3, de préférence en Ci. 3. Compound according to claim 1 or 2, characterized in that R 1 and R 5 , which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched C 1 -C 3, preferably C 1, alkyl radical.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R3 représente :  4. Compound according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R3 represents:
un groupement amido -C(=0)NRioRi 1 ,  an amido group -C (= O) NRioRi 1,
- un groupement -SOR12 ou  - a group -SOR12 or
un groupement -CRi4RisNRi3C(0)Ri2.  a group -CRi4RisNRi3C (O) Ri2.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2, R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène. 5. Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that R 2 , R 4 and R 5 represent a hydrogen atom.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R6 représente un groupement (X)P(CHRi6)qY avec p et q = 1. 6. Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that R 6 represents a group (X) P (CHRi 6 ) qY with p and q = 1.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R7 représente un radical alkyle ramifié en C1-C5.  7. Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that R7 represents a branched alkyl radical C1-C5.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente un atome d'oxygène.  8. Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that X represents an oxygen atom.
9. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Ri6 représente un atome d'hydrogène. 9. Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that Ri 6 represents a hydrogen atom.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que Rs et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C10.  10. Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that Rs and R9, identical or different, represent a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 10 alkyl radical.
11. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants :
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Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
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Composé 5f 11. Compound according to any one of the preceding claims, characterized in that it is chosen from the following compounds:
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
Figure imgf000159_0001
Compound 5f
Composé 5g Compound 5g
Composé 5h Compound 5h
Composé 5i  Compound 5i
Composé 6aCompound 6a
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ainsi que leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates as well as their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates
12. Composé selon la revendication 1 1 , caractérisé en ce qu' il est choisi parmi les composés 1 , 2, 3 a, 3b, 3 d, 4a, 4f, 5 a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a, 9b, 9c, 10a, 10c, l Od, 1 1 , 15 , 1 6, 1 8a, 1 8b, 1 8c, 1 8d et 21 .  12. Compound according to claim 1 1, characterized in that it is chosen from compounds 1, 2, 3a, 3b, 3d, 4a, 4f, 5a, 6b, 6c, 6e, 6g, 7, 9a. , 9b, 9c, 10a, 10c, 1 Od, 11, 15, 16, 18a, 18b, 18c, 18d and 21.
13. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes en tant que médicament.  13. A compound according to any one of the preceding claims as a medicament.
14. Composé pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORyt choisis parmi l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.  A compound for use as claimed in any one of the preceding claims in the treatment of inflammatory disorders and / or RORyt receptor-mediated autoimmune diseases selected from acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
15. Composition pharmaceutique comprenant, dans un milieu pharmaceutiquement acceptable, un ou plusieurs composés de formule (I) telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, leurs sels d' addition pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates et/ou leurs solvates.  15. A pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable medium, one or more compounds of formula (I) as defined according to any one of claims 1 to 12, their pharmaceutically acceptable addition salts, their hydrates and / or their solvates. .
16. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 5 , pour son utilisation dans le traitement des désordres inflammatoires et/ou les maladies auto-immunes médiées par le récepteur RORy choisis parmi l ' acné, le psoriasis et/ou la dermatite atopique.  16. Pharmaceutical composition according to claim 1, for its use in the treatment of inflammatory disorders and / or autoimmune diseases mediated by the RORy receptor selected from acne, psoriasis and / or atopic dermatitis.
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