WO2018128390A1 - 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2h)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법 - Google Patents

5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2h)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
WO2018128390A1
WO2018128390A1 PCT/KR2018/000126 KR2018000126W WO2018128390A1 WO 2018128390 A1 WO2018128390 A1 WO 2018128390A1 KR 2018000126 W KR2018000126 W KR 2018000126W WO 2018128390 A1 WO2018128390 A1 WO 2018128390A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
formula
dioxo
dihydro
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
PCT/KR2018/000126
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
이경재
국진철
안영천
이준원
Original Assignee
주식회사 팜한농
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 팜한농 filed Critical 주식회사 팜한농
Priority to CN201880005989.1A priority Critical patent/CN110167920A/zh
Publication of WO2018128390A1 publication Critical patent/WO2018128390A1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 5- (3,6-dihydro-2,6-dioxo-4-trifluoromethyl-1 (2H) -pyrimidinyl) phenylthiol compound represented by the following general formula (IV). It is about.
  • Korean Patent No. 1103840 (2012.01.02) has used the compound represented by Formula IV as an intermediate to synthesize a uracil compound having the following structure having herbicidal activity.
  • Korean Patent No. 1345394 discloses a method of synthesizing the compound represented by Chemical Formula IV by a one-pot reaction.
  • the present inventors have developed an improved manufacturing method capable of synthesizing the compound represented by Chemical Formula IV, which has various industrial uses, in a stable yield without safety problems, thereby completing the present invention.
  • the 5- (3,6-dihydro-2,6-dioxo-4-trifluoromethyl-1 (2H) -pyrimidinyl) phenylthiol compound can be safely produced in a stable yield.
  • a method is provided.
  • a catalyst mixture comprising a reducing agent, a catalyst and a reaction solvent
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen or alkyl of 1 to 4 carbon atoms; R 3 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • the preparation process according to the invention is carried out by the reaction rate in the synthesis of 5- (3,6-dihydro-2,6-dioxo-4-trifluoromethyl-1 (2H) -pyrimidinyl) phenylthiol compound.
  • preparing a catalyst mixture comprising a reducing agent, a catalyst and a reaction solvent
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, halogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably fluoro, chloro, bromo, or iodoyl, more preferably fluoro or chloro;
  • R 3 is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, preferably hydrogen, methyl, ethyl, or propyl, more preferably methyl or ethyl.
  • the compound of formula IV has herbicidal activity and can be suitably used as an active substance of the weed removal composition or as an intermediate thereof.
  • the compound of formula (IV) comprises the steps of forming a compound represented by formula (III) by a reduction reaction of the compound represented by formula (I) in a reaction solvent in the presence of a reducing agent and a catalyst (reduction reaction step); And forming a compound represented by Chemical Formula IV by the hydrolysis reaction of the compound represented by Chemical Formula III (hydrolysis reaction step).
  • the reaction proceeds by substantially adding all the raw materials necessary for the reaction such as a reducing agent, a catalyst, and a precursor (the compound of Formula I) in the reduction reaction step, the yield of the target product is not only lowered due to the runaway reaction, but also serious. Safety issues may arise.
  • the above-described problem may be solved by changing the order of adding reactants in the reduction reaction step.
  • the compound of formula (IV) comprises the steps of (i) preparing a catalyst mixture comprising a reducing agent, a catalyst and a reaction solvent; (ii) separately from the catalyst mixture, preparing a solution comprising the compound of formula (I), and dropwise adding it to the catalyst mixture to reduce the reaction; And (iii) hydrolysis reaction by adding hydrochloric acid to the reaction solution of the reduction reaction.
  • the type of reducing agent included in the catalyst mixture is not particularly limited.
  • the reducing agent lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ), red phosphorus (Red P), aluminum chloride (AlCl 3 ), tin (IV) chloride (SnCl 4 ), tin (II) chloride (SnCl 2 )
  • the reducing agent lithium aluminum hydride (LiAlH 4 ), red phosphorus (Red P), aluminum chloride (AlCl 3 ), tin (IV) chloride (SnCl 4 ), tin (II) chloride (SnCl 2 )
  • ZnCl 2 zinc metal
  • the reducing agent may be included in the catalyst mixture in a ratio of 1 to 10 mol, or 1 to 6 mol, or 1 to 4 mol based on 1 mol of the compound of Formula (I).
  • the catalyst included in the catalyst mixture may be iodine (I 2 ).
  • the catalyst may be included in the catalyst mixture in an amount of 0.001 to 1 mol, or 0.005 to 1 mol, or 0.005 to 0.5 mol, or 0.005 to 0.1 mol based on 1 mol of the reducing agent.
  • the kind of reaction solvent contained in the catalyst mixture is not particularly limited.
  • the reaction solvent is selected from the group consisting of acetic acid, ethanol, methanol, tetrahydrofuran, 4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, dichloromethane, and chloroform
  • One or more compounds may be used.
  • the solution containing the compound of formula (I) is a solution in which the compound of formula (I) is completely dissolved in the same type of organic solvent as the reaction solvent included in the catalyst mixture.
  • the reduction reaction is carried out by dropwise addition of a solution comprising the compound of formula I to the catalyst mixture.
  • the dropping rate of the solution containing the compound of formula (I) can be adjusted in a range that can be suppressed runaway reaction according to the concentration change of the compound of formula (II) which is an intermediate of the reaction.
  • the concentration change of the compounds of Formulas (II) and (III) in the reduction reaction step can be confirmed through conventional methods such as HPLC, and if the compound of Formula (II) is not detected, the reduction reaction step is terminated.
  • This reduction reaction step may be advantageous in terms of securing the reaction efficiency is carried out at a temperature of 80 °C or more, or 80 to 200 °C, or 100 to 150 °C.
  • the reduction reaction step may be performed by dropwise adding a solution including the compound of formula I to the catalyst mixture heated to 100 to 150 °C.
  • a hydrolysis reaction step is performed in which hydrochloric acid is added to a solution containing the compound represented by Formula III obtained through the reduction reaction step to form a compound represented by the following Formula IV.
  • the hydrolysis reaction step may be performed by adding hydrochloric acid and stirring the reaction system at 80 to 120 °C.
  • the compound of Formula IV which is produced through the hydrolysis reaction step, may be recovered through a crystallization process. And, if necessary, a high purity compound can be obtained through a conventional separation and purification process, for example, washing with an organic solvent, fractional distillation, column chromatography, and the like.
  • Acetic acid (209.1 g), red phosphorus (30.8 g, 0.993 mol) and iodine (I 2 , 2.5 g, 10 mmol) were mixed and heated to 80-90 ° C. and stirred for 0.5 h.
  • acetic acid (627.4 g) was added to a compound of formula (I ') (2-chloro-4-fluoro-5- (3,6-dihydro-3-methyl-2,6-dioxo-4-trifluoro) Romethyl-1 (2H) -pyrimidinyl) phenylsulfonyl chloride; 209.1 g, 0.497 mol) was added to prepare a fully dissolved compound solution.
  • the compound solution was added dropwise to the catalyst mixture at a temperature of 105 to 115 ° C. for 4 hours. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 2 hours in the temperature range.
  • the production of the compound of formula III ' which is a reaction product
  • the generation and disappearance of the compound of formula II' which is an intermediate thereof
  • the reduction reaction was terminated. It was. At this time, by checking the concentration change of the compound of Formula (II ′) was carried out a reduction reaction while controlling the rate of dropping.
  • the reaction solution of the reduction reaction was cooled to 80 °C and filtered through a celite pad (residue of red phosphorus).
  • 10% HCl (72.4 g, 0.199 mol) was added dropwise at a temperature ranging from 100 to 110 ° C., followed by stirring at 105 to 110 ° C. for 2 hours, followed by hydrolysis.
  • the reaction mixture was added dropwise to water, followed by stirring to precipitate the product as a solid.
  • the precipitated solid was filtered and dried to obtain a compound of formula IV ′ as a white white solid (169.1 g, 96%).
  • reaction solution was filtered through a celite pad, and then the reaction solution was added to water and extracted with ethylene chloride.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제조 방법은 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 합성시 반응 속도의 제어를 통해 폭주 반응을 억제함으로써 제조 공정의 안전성과 안정된 수율의 확보를 가능케 한다.

Description

5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법
본 출원은 2017년 01월 06일자 한국 특허 출원 제10-2017-0002309호에 기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용은 본 명세서의 일부로서 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 IV로 표시되는 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 IV]
Figure PCTKR2018000126-appb-I000001
(상기 화학식 IV에서, R1, R2 및 R3는 명세서에 기재된 바와 같다.)
상기 화학식 IV로 표시되는 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물 및 이의 염은 의약품 및 농약품 등의 유기합성분야에서 설파이드(-S-) 그룹 함유 화합물을 합성하는데 사용되는 중요한 중간체 화합물이다.
예를 들어, 대한민국 등록특허 제 1103840 호(2012.01.02)에서는 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 중간체로 사용하여 제초 활성을 가지는 하기 구조의 우라실계 화합물을 합성한 바 있다.
Figure PCTKR2018000126-appb-I000002
그리고, 대한민국 등록특허 제 1345394 호(2013.12.18)에서는 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 일용기 반응(one-pot reaction)에 의해 합성하는 방법을 개시한 바 있다.
그런데, 환원제, 촉매, 전구체 등 반응에 필요한 모든 원료를 실질적으로 일시에 투입하여 반응을 진행하는 상기 일용기 반응에 따를 경우 폭발적인 반응의 진행으로 인해 심각한 안전상의 문제가 발생할 수 있으며 목적 생성물의 손실로 인한 수율 저하가 발생할 수 있다.
이에 본 발명자들은 산업적으로 용도가 다양한 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 안전상의 문제 없이 안정된 수율로 합성할 수 있는 개선된 제조 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서는 안정된 수율로 안전하게 상기 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물을 제조할 수 있는 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면
환원제, 촉매 및 반응 용매를 포함한 촉매 혼합물을 준비하는 단계;
하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함한 용액을 상기 촉매 혼합물에 적가하여 반응 생성물인 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 생성 및 이의 중간체인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 생성과 소멸을 확인하는 환원 반응 단계; 및
상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 포함한 용액에 염산을 첨가하여 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하는 가수 분해 반응 단계를 포함하는, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2018000126-appb-I000003
[화학식 II]
Figure PCTKR2018000126-appb-I000004
[화학식 III]
Figure PCTKR2018000126-appb-I000005
[화학식 IV]
Figure PCTKR2018000126-appb-I000006
상기 화학식 I 내지 IV에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고; R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.
본 발명에 따른 제조 방법은 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 합성시 반응 속도의 제어를 통해 폭주 반응을 억제함으로써 제조 공정의 안전성과 안정된 수율의 확보를 가능케 한다.
이하, 발명의 구현 예에 따른 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법에 대해 상세히 설명하기로 한다.
그에 앞서, 본 명세서에서 명시적인 언급이 없는 한, 전문용어는 단지 특정 실시예를 언급하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하는 것을 의도하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 단수 형태들은 문구들이 이와 명백히 반대의 의미를 나타내지 않는 한 복수 형태들도 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 '포함'의 의미는 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소 및/또는 성분을 구체화하며, 다른 특정 특성, 영역, 정수, 단계, 동작, 요소, 성분 및/또는 군의 존재나 부가를 제외시키는 것은 아니다.
한편, 본 발명자들의 계속적인 연구 결과, 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 합성하기 위한 일련의 반응에서 반응물들의 투입 순서를 변경할 경우, 반응의 개시 직후에 폭발적으로 진행되는 폭주 반응을 억제할 수 있고, 이를 통해 제조 공정의 안전성과 안정된 수율의 확보가 가능함이 확인되었다.
이러한 발명의 일 구현 예에 따르면, 환원제, 촉매 및 반응 용매를 포함한 촉매 혼합물을 준비하는 단계;
하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함한 용액을 상기 촉매 혼합물에 적가하여 반응 생성물인 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 생성 및 이의 중간체인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 생성과 소멸을 확인하는 환원 반응 단계; 및
상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 포함한 용액에 염산을 첨가하여 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하는 가수 분해 반응 단계를 포함하는, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure PCTKR2018000126-appb-I000007
[화학식 II]
Figure PCTKR2018000126-appb-I000008
[화학식 III]
Figure PCTKR2018000126-appb-I000009
[화학식 IV]
Figure PCTKR2018000126-appb-I000010
상기 화학식 I 내지 IV에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로서, 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도일이고, 보다 바람직하게는 플루오로 또는 클로로일 수 있고; R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬로서, 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸일 수 있다.
상기 화학식 IV로 표시되는 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물 및 이의 염은 의약품, 농약품 등을 유기합성법으로 제조하는 분야에서 중요한 중간체로 사용될 수 있다.
특히, 상기 화학식 IV의 화합물은 제초 활성을 가지며 잡초 제거 조성물의 활성 물질 또는 그 중간체로서 적합하게 사용될 수 있다.
일반적으로, 상기 화학식 IV의 화합물은, 환원제 및 촉매의 존재 하에 반응 용매에서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 환원 반응에 의해 상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 형성하는 단계(환원 반응 단계); 및 상기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 가수 분해 반응에 의해 상기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하는 단계(가수 분해 반응 단계)를 포함하는 일련의 합성 과정을 통해 얻어질 수 있다.
그런데, 상기 환원 반응 단계에서 환원제, 촉매, 전구체(상기 화학식 I의 화합물) 등 반응에 필요한 모든 원료를 실질적으로 일시에 투입하여 반응을 진행할 경우 폭주 반응으로 인해 목적 생성물의 수율이 저하될 뿐만 아니라 심각한 안전상 문제가 발생할 수 있다.
발명의 구현 예에 따른 제조 방법에서는 상기 환원 반응 단계에서 반응물들의 투입 순서를 변경함으로써 상술한 문제를 해결할 수 있다.
구체적으로, 발명의 구현 예에 따르면, 상기 화학식 IV의 화합물은 (i) 환원제, 촉매 및 반응 용매를 포함한 촉매 혼합물을 준비하는 단계; (ii) 상기 촉매 혼합물과 별도로, 상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액을 준비하고, 이것을 상기 촉매 혼합물에 적가하여 환원 반응하는 단계; 및 (iii) 상기 환원 반응의 반응액에 염산을 첨가하여 가수 분해 반응하는 단계로 이루어진 방법으로 얻어질 수 있다.
상술한 폭주 반응의 경우 환원 반응이 폭발적으로 진행되어 목적 생성물과 부산물의 생성 속도를 제어하기 어렵다.
반면에, 발명의 구현 예에 따른 제조 방법에서는 상기 (i) 단계와 (ii) 단계가 나누어 수행됨에 따라, 상기 (ii) 단계의 반응 생성물인 상기 화학식 III의 화합물의 생성과 이의 중간체인 상기 화학식 II의 화합물의 생성 및 소멸을 확인할 수 있다.
즉, 상기 환원 반응에서 중간체인 상기 화학식 II의 화합물의 농도 변화를 확인하면서, 상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액을 상기 촉매 혼합물에 적가하는 속도를 조절함으로써 폭주 반응을 억제할 수 있고, 이를 통해 제조 공정의 안전성과 안정된 수율의 확보가 가능하다.
발명의 구현 예에 따르면, 상기 촉매 혼합물에 포함되는 환원제의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 다만 바람직하게는, 상기 환원제로 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 붉은 인(Red P), 알루미늄 클로라이드(AlCl3), 틴(IV) 클로라이드(SnCl4), 틴(II) 클로라이드(SnCl2), 징크 클로라이드(ZnCl2), 및 아연 금속(Zn)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물이 사용될 수 있다.
상기 환원제는 상기 화학식 I의 화합물 1 몰을 기준으로 1 내지 10 몰, 혹은 1 내지 6 몰, 혹은 1 내지 4 몰의 비율로 상기 촉매 혼합물에 포함될 수 있다.
그리고, 상기 촉매 혼합물에 포함되는 촉매는 아이오딘(I2)일 수 있다.
상기 촉매는 상기 환원제 1 몰을 기준으로 0.001 내지 1 몰, 혹은 0.005 내지 1 몰, 혹은 0.005 내지 0.5 몰, 혹은 0.005 내지 0.1 몰로 상기 촉매 혼합물에 포함될 수 있다.
그리고, 상기 촉매 혼합물에 포함되는 반응 용매의 종류는 특별히 제한되지 않는다. 다만 바람직하게는, 상기 반응 용매로 아세트산, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세톤, 다이클로로메탄, 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물이 사용될 수 있다.
한편, 상기 촉매 혼합물과 별도로, 상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액이 준비된다.
상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액은 상기 촉매 혼합물에 포함된 반응 용매와 동일한 종류의 유기 용매에 상기 화학식 I의 화합물을 첨가하여 완전히 용해시킨 용액이다.
상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액을 상기 촉매 혼합물에 적가하여 상기 환원 반응이 수행된다. 이때, 상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액의 적가 속도는 반응의 중간체인 상기 화학식 II의 화합물의 농도 변화에 따라 폭주 반응이 억제될 수 있는 범위 내에서 조절될 수 있다.
구체적으로, 상기 환원 반응 단계에서 상기 화학식 II 및 III의 화합물의 농도 변화는 HPLC 등의 통상적인 방법을 통해 확인할 수 있으며, 화학식 II의 화합물이 검출되지 않으면 상기 환원 반응 단계를 종결한다.
이러한 환원 반응 단계는 80 ℃ 이상, 혹은 80 내지 200 ℃, 혹은 100 내지 150 ℃의 온도 하에서 수행되는 것이 반응 효율의 확보 측면에서 유리할 수 있다.
예를 들어, 상기 환원 반응 단계는, 100 내지 150 ℃로 가열된 상기 촉매 혼합물에 상기 화학식 I의 화합물을 포함한 용액을 적가하면서 수행될 수 있다.
이어서, 상기 환원 반응 단계를 통해 얻은 상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 포함한 용액에 염산을 첨가하여 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하는 가수 분해 반응 단계가 수행된다.
상기 가수 분해 반응 단계는 염산을 첨가하고 반응계를 80 내지 120 ℃에서 교반하는 방법으로 수행될 수 있다.
상기 가수 분해 반응 단계를 통해 생성되는 상기 화학식 IV의 화합물은 결정화 과정을 통해 회수될 수 있다. 그리고, 필요에 따라, 통상의 분리 정제 과정, 예를 들어 유기 용매를 사용한 세척, 분별증류, 컬럼 크로마토그래피 등을 통해 고순도의 화합물을 얻을 수 있다.
이하, 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
아세트산(209.1 g), 붉은 인(30.8 g, 0.993 mol) 및 아이오딘(I2, 2.5 g, 10 mmol)을 혼합 후 승온하여 80 내지 90 ℃를 유지하며 0.5 시간 동안 교반하였다.
이와 별도로, 아세트산(627.4 g)에 하기 화학식 I'의 화합물(2-클로로-4-플루오로-5-(3,6-다이하이드로-3-메틸-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐설포닐 클로라이드; 209.1 g, 0.497 mol)을 가하여 완전히 용해시킨 화합물 용액을 준비하였다.
[화학식 I']
Figure PCTKR2018000126-appb-I000011
105 내지 115 ℃의 온도에서 상기 화합물 용액을 상기 촉매 혼합물에 4 시간 동안 적가하였다. 적가 완료 후 해당 온도 범위에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 환원 반응의 진행시 반응 생성물인 하기 화학식 III'의 화합물의 생성 및 이의 중간체인 하기 화학식 II'의 화합물의 생성과 소멸을 확인하였고, 상기 화학식 II'의 화합물이 검출되지 않으면 상기 환원 반응을 종결하였다. 이때, 상기 화학식 II'의 화합물의 농도 변화를 확인하여 상기 적가의 속도를 조절하면서 환원 반응을 수행하였다.
[화학식 II']
Figure PCTKR2018000126-appb-I000012
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49~7.46 (m, 2H), 7.34~7.31 (m, 2H), 6.28 (s, 2H), 3.52 (s, 6H).
[화학식 III']
Figure PCTKR2018000126-appb-I000013
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
상기 환원 반응의 반응액을 80 ℃로 냉각시킨 후 셀라이트 패드 (celite pad)를 통해 여과 (잔류 붉은 인 제거)하였다. 100 내지 110 ℃ 온도 범위에서 10% HCl (72.4 g, 0.199 mol)을 적가 후 105 내지 110 ℃에서 2 시간 동안 교반하면서 가수분해 반응을 수행하였다. 반응 혼합물을 물에 적가한 후 교반하여 생성물을 고체로 석출시켰다. 석출된 고체를 여과한 후 건조하여 미백색 고체의 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(169.1 g, 96%).
[화학식 IV']
Figure PCTKR2018000126-appb-I000014
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.58 (s, 3H).
비교예 1
아세트산(30 mL), 붉은 인(2.21 g, 71.2 mmol), 및 아이오딘(I2, 0.181 g, 0.712 mmol)을 혼합 교반한 후, 상기 화학식 I'의 화합물(15.0 g, 35.6 mmol)을 가하고 120 ℃로 가열하면서 2 시간 동안 가열 환류하였다.
반응이 개시됨에 따라 폭발적으로 반응이 진행되었으며 급격한 발열과 함께 일부 반응 혼합물 및 아세트산 증기 등이 누출된 후 종료되었다.
이와 같이 폭발적인 환원 반응 과정에서 중간체인 상기 화학식 II'의 화합물의 생성과 소멸은 확인이 불가능하였고, 최종적으로 상기 화학식 III'의 화합물의 생성을 확인하였다.
반응액을 100 ℃로 냉각시킨 후 1N HCl (6 mL)를 천천히 가한 후 110 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다.
반응기를 상온으로 냉각시킨 후, 반응액을 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과한 다음, 반응액을 물에 가한 후 염화에틸렌으로 추출하였다.
모은 유기층을 물과 소금물로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하여 감압 조건에서 농축하였다. 농축된 화합물을 염화에틸렌/헥산으로 고체화한 후 건조하여 미백색의 상기 화학식 IV'의 화합물을 얻었다(10.5 g, 83%).

Claims (6)

  1. 환원제, 촉매 및 반응 용매를 포함한 촉매 혼합물을 준비하는 단계;
    하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 포함한 용액을 상기 촉매 혼합물에 적가하여 반응 생성물인 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 생성 및 이의 중간체인 하기 화학식 II로 표시되는 화합물의 생성과 소멸을 확인하는 환원 반응 단계; 및
    상기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 포함한 용액에 염산을 첨가하여 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물을 형성하는 가수 분해 반응 단계
    를 포함하는, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure PCTKR2018000126-appb-I000015
    [화학식 II]
    Figure PCTKR2018000126-appb-I000016
    [화학식 III]
    Figure PCTKR2018000126-appb-I000017
    [화학식 IV]
    Figure PCTKR2018000126-appb-I000018
    상기 화학식 I 내지 IV에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고,
    R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 환원제는 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4), 붉은 인(Red P), 알루미늄 클로라이드(AlCl3), 틴(IV) 클로라이드(SnCl4), 틴(II) 클로라이드(SnCl2), 징크 클로라이드(ZnCl2), 및 아연 금속(Zn)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물인, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 촉매는 아이오딘(I2)인, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 반응 용매는 아세트산, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 4-다이옥산, N,N-다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세톤, 다이클로로메탄, 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물인, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 환원 반응 단계는 80 내지 200 ℃의 온도 하에서 수행되는, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도이고; 상기 R3는 수소, 메틸, 에틸, 또는 프로필인, 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2H)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법.
PCT/KR2018/000126 2017-01-06 2018-01-03 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2h)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법 WO2018128390A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201880005989.1A CN110167920A (zh) 2017-01-06 2018-01-03 制备5-(3,6-二氢-2,6-二氧-4-三氟甲基-1(2h)-嘧啶基)苯硫酚化合物的方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2017-0002309 2017-01-06
KR1020170002309A KR20180081276A (ko) 2017-01-06 2017-01-06 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2h)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018128390A1 true WO2018128390A1 (ko) 2018-07-12

Family

ID=62789365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2018/000126 WO2018128390A1 (ko) 2017-01-06 2018-01-03 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2h)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR20180081276A (ko)
CN (1) CN110167920A (ko)
WO (1) WO2018128390A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024104956A1 (de) 2022-11-16 2024-05-23 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte cycloalkylsulfanylphenyluracile sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006962A1 (en) * 1990-10-18 1992-04-30 Monsanto Company Herbicidal substituted aryl-haloalkylpyrazoles
EP1122244A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Uracil compounds and their use
WO2003029226A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-10 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclyl substituted phenoxyalkyl-, phenylthioalkyl-, phenylaminoalkyl- and phenylalkyl-sulfamoylcarboxamides
KR20100038052A (ko) * 2008-10-02 2010-04-12 한국화학연구원 우라실계 화합물 및 이를 포함하는 제초제
KR101345394B1 (ko) * 2012-07-13 2013-12-24 동부팜한농 주식회사 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2ｈ)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조방법

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992006962A1 (en) * 1990-10-18 1992-04-30 Monsanto Company Herbicidal substituted aryl-haloalkylpyrazoles
EP1122244A1 (en) * 2000-02-04 2001-08-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Uracil compounds and their use
WO2003029226A1 (en) * 2001-09-26 2003-04-10 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclyl substituted phenoxyalkyl-, phenylthioalkyl-, phenylaminoalkyl- and phenylalkyl-sulfamoylcarboxamides
KR20100038052A (ko) * 2008-10-02 2010-04-12 한국화학연구원 우라실계 화합물 및 이를 포함하는 제초제
KR101345394B1 (ko) * 2012-07-13 2013-12-24 동부팜한농 주식회사 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2ｈ)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024104956A1 (de) 2022-11-16 2024-05-23 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte cycloalkylsulfanylphenyluracile sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180081276A (ko) 2018-07-16
CN110167920A (zh) 2019-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1456183B1 (en) Process for preparing 1-(carboxymethyl)-and 1-(aminocarbonyl)-pyrimidin-4-one derivates
AU2018308038B2 (en) Improved process for preparing aminopyrimidine derivatives
AU2018308164B2 (en) Intermediates useful for the synthesis of a selective inhibitor against protein kinase and processes for preparing the same
WO2017023123A1 (ko) 크로마논 유도체의 신규한 제조방법
AU2018385820B2 (en) Intermediates for optically active piperidine derivatives and preparation methods thereof
WO2013111946A1 (ko) 로수바스타틴의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 화합물
WO2012148148A2 (en) Novel zinc azide complex and a process for preparing tetrazole derivatives using the same
WO2018128390A1 (ko) 5-(3,6-다이하이드로-2,6-다이옥소-4-트리플루오로메틸-1(2h)-피리미디닐)페닐싸이올 화합물의 제조 방법
AU2018308039B2 (en) Novel intermediates useful for the synthesis of aminopyrimidine derivatives, process for preparing the same, and process for preparing aminopyrimidine derivatives using the same
WO2021230691A1 (ko) 친환경 용매를 이용한 아질사탄의 제조방법 및 이에 관한 핵심 중간체 화합물
JP4026233B2 (ja) ４，５−ジクロロ−６−（α−フルオロアルキル）ピリミジンの製法
WO2013141437A1 (ko) 고순도 에스 메토프롤롤의 제조방법
WO2017023124A1 (ko) 크로마놀 유도체의 신규한 제조방법
US20220204455A1 (en) A process for the synthesis of lofexidine
AU2019268945B2 (en) Novel processes for preparing a diaminopyrimidine derivative or acid addition salt thereof
US6897309B2 (en) Process for hydroxyazapirones
WO2020085616A1 (ko) 아픽사반의 제조방법
WO2024024766A1 (ja) アルキルハライド、それを用いたアルキル化剤及びヌクレオシド誘導体の製造方法
WO2013172687A1 (ko) 신규한 스타틴 중간체 및 이를 이용한 피타바스타틴, 로수바스타틴, 세리바스타틴 및 플루바스타틴의 제조 방법
WO2023200189A1 (ko) 3-페닐-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 유도체의 합성 방법
KR100382715B1 (ko) 4-히드록시티오쿠마린 및 그의 질소 유사체의 제조방법
GB2037740A (en) Benzamide derivatives
WO2013151250A1 (ko) 고순도 메티오졸린의 공업적 제조방법
CN116836141A (zh) 新的贝派度酸中间体及其制备方法和应用其合成贝派度酸的方法
CN112250557A (zh) 一种高效合成1,6-二烯-3-酮衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18736657

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18736657

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1